EA018657B1 - Соединения с семичленным кольцом и их применение для предупреждения и лечения диабета и метаболического синдрома - Google Patents

Соединения с семичленным кольцом и их применение для предупреждения и лечения диабета и метаболического синдрома Download PDF

Info

Publication number
EA018657B1
EA018657B1 EA200971106A EA200971106A EA018657B1 EA 018657 B1 EA018657 B1 EA 018657B1 EA 200971106 A EA200971106 A EA 200971106A EA 200971106 A EA200971106 A EA 200971106A EA 018657 B1 EA018657 B1 EA 018657B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dimethyl
oxo
methoxy
carboxylic acid
hydroxy
Prior art date
Application number
EA200971106A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200971106A1 (ru
Inventor
Цзяньхуа Шэнь
Ин Лэн
Хуалян Цзян
Цзюньхуа Чэнь
Original Assignee
Шангхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Акэдеми Оф Сайнсиз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шангхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Акэдеми Оф Сайнсиз filed Critical Шангхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Акэдеми Оф Сайнсиз
Publication of EA200971106A1 publication Critical patent/EA200971106A1/ru
Publication of EA018657B1 publication Critical patent/EA018657B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D497/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение раскрывает новое применение класса соединений с семичленным кольцом для получения композиций для предупреждения и лечения диабета и метаболических синдромов; новый класс соединений с семичленным кольцом; способ получения соединений и содержащие их композиции. Соединения изобретения могут быть применены для эффективного предотвращения или лечения таких заболеваний, как диабет и метаболический синдром.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение имеет отношение к области фармацевтики. В особенности, настоящее изобретение имеет отношение к классу новых соединений с семичленным кольцом, их фармацевтическому применению для предупреждения и лечения диабета и метаболического синдрома и к композициям, содержащим указанные соединения.
Уровень техники
Сахарный диабет (ΌΜ) представляет собой метаболическое заболевание, вызываемое многими факторами с различной этиологией, которое характеризуется хронической гипогликемией, сопровождаемой нарушениями метаболизма глюкозы, липидов и белков, вызываемыми дефицитом секреции и/или действия инсулина. Он представляет собой клинический синдром (хроническое, системное или метаболическое заболевание), который возникает в результате взаимодействия наследственных факторов и факторов окружающей среды. Основное количество сахарных диабетов представляют собой диабеты, которые вызываются абсолютным или относительным дефицитом инсулина в организме человека и характеризуются, главным образом, гипергликемией. Диабет представляет собой пожизненное заболевание.
Сахарный диабет можно подразделить на два подкласса: I типа и II типа. Диабет II типа более опасен и включает свыше 90% лиц, страдающих от диабета. Поскольку диабет I типа представляет собой заболевание, которое часто вызывается ожирением и отсутствием физической нагрузки, случаи появления диабета II типа быстро увеличиваются в развивающихся странах. Ожидается, что число пациентов с диабетом превысит 200 млн в мире в 2010 и 300 млн в 2025.
В общем, диабет I типа характеризуется гипогликемией, которая вызывает метаболические нарушения ίη νίνο, и затем развивается в осложнения, обозначаемые как метаболические синдромы, такие как заболевание нервной системы, заболевания почек, ретинопатия, гипертриглицеридемия, ожирение и сердечно-сосудистые заболевания. Диабет рассматривают как пятое смертельное заболевание в мире, поскольку он часто вызывает осложнения в системе кровообращения и нервной системе. 5 мая 2004 года ВОЗ сообщила, что в настоящее время примерно 3,2 млн смертей в год в мире - это смерти, к которым привели диабет-индуцированные осложнения. Во многих странах диабет стал одной из основных причин ранней смерти.
Диабет представляет собой клинический синдром, вызываемый взаимодействием наследственных факторов и факторов окружающей среды, таких как рацион с высоким содержанием жира, отсутствие физической нагрузки, ожирение, старение и им подобные. Он вызывается двумя патогенными факторами: резистентностью к инсулину и недостатком островковых β-клеток. Было найдено множество молекул, нацеленных на лечение связанных с диабетом проблем, и для клинического лечения были разработаны некоторые лекарственные препараты. Например, (1) сульфонилмочевины, которые деполяризуют βклетки панкреатических островков путем ингибирования АТР-зависимого калиевого канала, что приводит к открытию кальциевых каналов, увеличению поглощение Са2+ β-клетками и индукции секреции инсулина; (2) бигуаниды, которые могут способствовать поглощению глюкозы мышечными тканями, усиливают анаэробный гликолиз, ингибируют глюконеогенез и снижают выработку сахара печенью; (3) ингибиторы α-глюкозидазы, которые лечат диабет путем ингибирования активности α-глюкозидазы в пищеварительном тракте и замедляют переваривание и поглощение углеводов; (4) тиазолидиндионы (ΤΖΌ), которые способны активировать ядерный рецептор ΡΡΑΚγ, регулировать дифференциацию апоптозных клеток, увеличивать чувствительность к инсулину и тому подобное. Однако все эти лекарственные препараты нацелены на разные мишени и имеют некоторые ограничения.
В настоящее время пероральные гипогликемические лекарственные препараты для лечения диабета II типа обычно представляют собой комбинированное введение сульфонилмочевины и бигуанидов. Однако прием сульфонилмочевины может быть связан с первичными или вторичными расстройствами в ходе курса лечения и иногда приводит к гипогликемии и ожирению. Бигуаниды имеют тенденцию индуцировать гиперпродукцию молочной кислоты, тошноту и диарею. Противодиабетические лекарственные препараты ΤΖΌ регулируют метаболизм глюкозы в крови путем активирования ΡΡΆΚγ и, следовательно, имеют некоторые преимущества при лечении диабета. Однако при применении в клинической практике постепенно выявляют многочисленные нежелательные побочные эффекты лекарственных препаратов ΤΖΌ, такие как увеличение сердца, гемоделюция и токсическое действие на печень. Сообщалось о множестве неправильных лечений, при которых могло происходить повреждение печени или даже наступала смерть, связанная с применением лекарственных препаратов ΤΖΌ. Следовательно, существует необходимость найти один безопасный и более эффективный противодиабетический лекарственный препарат.
Метаболический синдром представляет собой заболевание, которое вызывается патологическим обменом веществ. Патофизиологическая основа метаболического синдрома представляет собой нарушения метаболизма углеводов, липидов и белков. С точки зрения клинической ситуации у пациентов наблюдают в основном повышенное кровяное давление, гипогликемию или резистентность к инсулину (хотя содержание глюкозы в крови невысокое), гиперинсулинемию, гиперлипемию, микроальбуминурию, ожирение, в особенности центральный тип ожирения. Пациенты могут также страдать от жирной печени, камня желчного пузыря, гиперурикемии, артролитиаза, остеопороза, артросклероза и им подоб- 1 018657 ных заболеваний по причине перечисленных выше трех типов патологического обмена веществ. Хотя метаболический синдром напрямую не представляет опасности для жизни, он может привести к другим серьезным опасным для жизни заболеваниям, таким как кровоизлияние в мозг и ишемическая болезнь сердца. Следовательно, он представляет собой заболевание, которым нельзя пренебрегать. Уровни глюкозы, триглицерида, общего холестерина (ТС), ненасыщенных свободных жирных кислот (ΝΕΤΑ) и мочевой кислоты в крови представляют собой основные показатели для диагностики метаболического синдрома. Если вышеперечисленные показатели превышают нормальный уровень, то можно диагностировать метаболический синдром.
Метаболический синдром тесно коррелирует с диабетом II типа и может рассматриваться как одна из важных форм предшественников диабета. Метаболический синдром, главным образом, включает резистентность к инсулину, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение, гиперхолестеринемию, нарушение метаболизма липидов, ангиосклероз, заболевание коронарной артерии, повышенное кровяное давление, гиперурикемию и артролитиаз, клинические ситуации, которые представляют собой, главным образом, абдоминальное отложение жира, склератеромальную дислипидемию, повышенное кровяное давление, резистентность к инсулину (которая сопровождает или не сопровождает аномальной толерантностью к глюкозе), закупорку кровеносных сосудов и воспаление. Развитие метаболического синдрома тесно связано с появлением сердечно-сосудистых заболеваний и диабетом II типа, что серьезно угрожает здоровью людей. Терапевтическая схема метаболического синдрома в большинстве случаев представляет собой такую схему, которая включает подходящие лекарственные препараты, которые выбирают в соответствии с клиническими симптомами, например ингибиторы липазы и ингибиторы обратного захвата серотонина (88^0 могут быть применены для снижения массы тела; фибраты и никотинамиды могут быть применены для снижения уровня липидов; бигуаниды, тиазолидиндионы, ингибиторы α-глюкозидазы могут быть применены для улучшения резистентности к инсулину или аномальной толерантности к глюкозе; ингибиторы АСЕ и блокатор αΐ-рецептора могут быть применены для лечения повышенного кровяного давления. Однако поскольку метаболический синдром обычно связан с несколькими клиническими ситуациями, лекарственный препарат, обладающий гипогликемическими, гиполипидемическими эффектами, а также улучшающий резистентность к инсулину, может обладать значительными терапевтическими эффектами в отношении метаболического синдрома.
Таким образом, срочно необходимо разработать новый лекарственный препарат, которые обладает хорошими эффектами для предотвращения и лечения диабета или метаболического синдрома и, следовательно, улучшает качество жизни многих пациентов.
Сущность изобретения
Одна из целей настоящего изобретения заключается в обеспечении применения соединений с семичленным кольцом для предупреждения и лечения диабета и метаболического синдрома.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в обеспечении нового класса соединений с семичленным кольцом.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции, продукта, укрепляющего здоровье, или пищевой композиции, которые содержат соединения с семичленным кольцом.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в обеспечении способа получения соединений с семичленным кольцом.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в обеспечении способа предупреждения и лечения диабета и метаболического синдрома.
В первом аспекте настоящего изобретения оно обеспечивает применение соединения формулы (I)
или его изомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей и их смесей для получения лекарственного препарата для предупреждения и лечения диабета и метаболического синдрома, в котором Аг1 и Аг2 выбирают из бензола или гетероцикла;
X представляет собой О и
Υ выбирают из О, Ν, 8 или 8О2;
К1, К2, Яд, К5, Кб и К8 независимо выбирают из водорода, незамещенного или замещенного С1-С10алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10алкинила, где заместители выбирают из С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, галогена, -СООКа, -ΝΡ,Κι,. -ОКа, -СОК,,. ^ΟΝΚΚβ, =О, -8Ка. -8О3Ка. -8Ο2ΝΡηΡι, -8ОКа, -8О2Яа, -ΝΟ2 или -СЛ; где Яа и Яь независимо представляют собой водород, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил или С2-С10-алкинил; галогена, -СООК', -ΝΚ'Κ, -ОК', -СОК', -ί.ΌΝΡ'Ρ. =О, -8К', -8О3К', -8Ο2ΝΚ'Κ, -8ОК', -8О2Я', -ΝΟ2 или <Ν;
К3 независимо выбирают из незамещенного или замещенного С1-С10-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, где заместители выби
- 2 018657 рают из С1-Сю-алкила, С2-Сю-алкенила, С2-Сю-алкинила, галогена, -СООК,, -ΝΚ.,,Κ.|:ι. -ОКа, -СОК,, -СОХКаКь, =О, -8Ка, -8О3Ка, -8О2ХКаКь, -8ОКа, -8О2Ка, -ΝΟ2 или -ΟΝ; где К, и Кь независимо представляют собой водород, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил или С2-С10-алкинил; галогена, -СООК', -ΝΚΉ, -ОК', -СОК', -СОЯК'К, =О, -8К', -8О3К', -8О2ЯК'К, -8ОК', -8О2К', -ΝΟ- или -ΟΝ;
К7 независимо выбирают из незамещенного или замещенного С1-С10-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, где заместители выбирают из С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, галогена, -СООК,, -ХК,Кь, -ОК,, -СОК,, -СОХКаКь, =О, -8К, -8О3Ка, -8Ο;ΝΚιΚ|:ι· -8ОК, -8О;КН, -ΝΟ2 или -ΟΝ; где Ка и Кь независимо представляют собой водород, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил или С2-С10-алкинил; галогена, -СООК', -ΝΚ'Κ, -ОК', -СОК', =О, -8К', -8О3К', -8Ο2ΝΚΚ, -8ОК', -8О2К', -ΝΟ2 или -СК; где
К' и К независимо выбирают из водорода, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного бензила, незамещенного или замещенного С1-С10-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, где заместители выбирают из С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, галогена, -СООКа, -ЫКаКь, -ОК* -СОКа, -ΟΟΝΚΗΚ|:„ =О, -8 К, -8О3Ка, -8Ο2ΝΚιΚ|, -8ОКа, -8О;КН, -ΝΟ2 или -ΟΝ; где Ка и Кь независимо представляют собой водород, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил или С2-С10-алкинил; или К' и К, взятые вместе, образуют 4-7членное кольцо. К' и К могут быть одинаковыми или различными.
В другом предпочтительном примере К3 представляет собой -ОК'; более предпочтительно К3 представляет собой -ОН.
В другом предпочтительном примере К1, К2 и К8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного С1-С10-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, и галогена; К4, К5 и К6 независимо выбирают из водорода, -СООК', -ХК'К, -ОК', -СОК', -СО1МК'К, =О, -8К', -8О3К', ^ККК, -8ОК', -8О2К', -ΝΟ2 или -ΟΝ.
В другом предпочтительном примере заместители представляют собой 1-3 группы, которые выбирают из группы, состоящей из С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, галогена, -СООК,, -ХКаКь, -ОКа, -СОКа, -СОХКаКь, =О, -8К,, -8О3К,, -8О2ХКаКь, -8ОК,, -8О2Ка, -ΝΟ2 или -ΟΝ; в которой Ка и Кь независимо могут быть выбраны из водорода, С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила или С2-С10-алкинила.
В другом предпочтительном примере К2 представляет собой Н; К3 представляет собой -ОН; К4 представляет собой -СНО; К5 выбирают из Н, метила или карбоксила; Кб выбирают из Н или карбоксила; К7 представляет собой -ОН или -ОСН3; К1 и К8 выбирают из Н, метила или -СН2ОС2Н5, алкоксигруппы.
В другом предпочтительном примере млекопитающее представляет собой человека.
В другом предпочтительном примере изомеры включают, но не ограничиваются, геометрические изомеры, энантиомеры и диастереоизомеры.
В другом предпочтительном примере Аг1 и/или Аг2 представляет собой бензол.
В другом предпочтительном примере метаболический синдром включает, но не ограничивается, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию, аномальную толерантность к глюкозе, ожирение, ожирение печени, гиперурикемию, артролитиаз, гиперлипемию, гиперхолестеринемию, артросклероз или повышенное кровяное давление.
Во втором аспекте настоящего изобретения оно обеспечивает соединение формулы (I)
или его изомеры, рацематы или фармацевтически приемлемые соли, в котором Аг1 и Аг2 выбирают из бензола;
X представляет собой О и
Υ выбирают из О;
К3 представляет собой -ОК';
К1 и К8 независимо выбирают из Н или незамещенного С1-С10-алкила;
К5 независимо выбирают из Н, незамещенного или замещенного С1-С10-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, где заместители выбирают из С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10алкинила, галогена, -СООК, -ХКаКь, -ОК,, -СОК,, -СОЫКаКь, =О, -8К,, -8О3К, -8О2ХКаКь, -8ОКа, -8О2К,, -ΝΟ2 или -ΟΝ; где К, и Кь независимо представляют собой водород, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил или С2С10-алкинил; галогена, -СООК', -ЫК'К, -ОК', -СОК', -СОХК'К, =О, -8К', -8О3К', ^О^К'К, -8ОК', -8О2К', -ΝΟ2 или -ΟΝ;
К2 независимо выбирают из водорода или галогена;
К4, К6 независимо выбирают из водорода, незамещенного или замещенного С1-С10-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, где заместители выбирают из С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, галогена, -СООК,, -ХКаКь, -ОКа, -СОК,, -сОжКь, =О, -8Ка, -8О3Ка, -8О2ХКаКь, -8ОКа, -8О2Ка, -ΝΟ2 или -ΟΝ; где К, и Кь незави
- 3 018657 симо представляют собой водород, О-Сю-алкил, С2-С1о-алкенил или С2-С10-алкинил; галогена, -СООК', -ЫК'К, -ОК', -СОК', -СОЫК'К, =О, -8К', -8О3К', -8О2ЫК'К, -8ОК', -8О2К', -ΝΟ2 или -СЫ;
К7 независимо выбирают из незамещенного или замещенного С1-С10-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, где заместители выбирают из С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, галогена, -СООК.,. -ЫКаКЬ, -ОК.,. -СОК.,. -СОЫКК =О, -8К,, -8О3Ка, -8О2ЫККЬ, -8ОКа, -8О2Ка, -ЫО2 или -СЫ; где Ка и КЬ независимо представляют собой водород, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил или С2-С10-алкинил; галогена, -СООК', -ЫК'К, -ОК', -СОК', =О, -8К', -8О3К', -8О2ЫК'К, -8ОК', -8О2К', -\О; или -СЫ; где
К' и К независимо выбирают из водорода, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного бензила, незамещенного или замещенного С1-С10-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, или К' и К, взятые вместе, образуют 4-7-членное кольцо.
В другом предпочтительном примере заместители представляют собой 1-3 группы, которые выбирают из группы, состоящей из С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, галогена, -СООКа, -ЫКаКЬ, -ОКа, -СОКа, -СОЫКаКЬ, =О, -8Ка, -8О3Ка, -8О2ЫКаКь, -8ОКа, -8О2Ка, -ЫО2 или -СЫ; в которой Ка и КЬ независимо представляют собой водород, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил, С2-С10-алкинил.
В другом предпочтительном примере соединение имеет структуру формулы (II)
К о
в которой К1, К2, К3, К5, Кб, К7, К8 такие же, как были определены выше;
К9 и К10 независимо представляют собой водород, незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный бензил, незамещенный или замещенный С1-С10-алкил, незамещенный или замещенный С2-С10-алкенил, незамещенный или замещенный С2-С10-алкинил, незамещенную или замещенную аминогруппу, -СОК., -СОЫККь или К9 и К10, взятые вместе, с прилегающим атомом азота образуют 4-7-членное кольцо;
в которой Кс и К4 независимо представляют собой водорода, незамещенный или замещенный С1С10-алкил, незамещенный или замещенный С2-С10-алкенил, незамещенный или замещенный С2-С10алкинил или Кс и Ка, взятые вместе, образуют 4-7-членное кольцо.
В другом предпочтительном примере, если представляет собой > то К10 отсутствует; если ) представляет собой х > то присутствуют оба как К9, так и К10.
В другом предпочтительном примере соединение выбирают из следующих соединений:
4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты этиловый эфир (А2);
4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты пропиловый эфир (А4);
3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-фениламинометил-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновая кислота (В9);
-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-4-[(2-пиррол-1 -илэтиламино)метил]-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (С1);
-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)аминометил] -11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (С3);
-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил] -11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (С7);
3- гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (01);
4- (трет-бутиламинометил)-3 -гидрокси-8-метокси- 1,9-диметил-11 -оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (03);
4-(4-бензилпиперазин-1 -илметил)-3 -гидрокси-8-метокси- 1,9-диметил-11 -оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (04);
4-[(4-ацетиламинофенил)аминометил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (08);
3- гидрокси-4-гидроксиметил-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновая кислота (Е9);
4- [(4-фторфениламино)метил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (АА7);
4-формил-3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-11Н-дибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты метиламид (АВ2);
- 4 018657
4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты этиламид (АВ4);
4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты диэтиламид (АВ5);
4-(бензилиминометил)-3 -гидрокси-8-метокси- 1,9-диметил-11 -оксо-11Н-дибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин6-карбоновой кислоты бензиламид (АВ6);
-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)иминометил] -11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-[карбокси-(4-сульфамоил)фениламид] (АВ9);
4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты бутиловый эфир (А6);
4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты пентиловый эфир (А8);
-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)аминометил] -11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты пропиловый эфир (АА5);
-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил] -11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты пропиловый эфир (АА6);
4-[(4-фторфениламино)метил] -3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (АА7).
Более предпочтительно соединение выбирают из группы, состоящей из А0, А2, С1, С3, С7, Ό1, Ό8, АВ5, С0, ВТ5, Ви0 и Б7. Наиболее предпочтительно соединение выбирают из группы, состоящей из А2, С1, С3, С7, Ό1, Ό8, АВ5, С0 и ВТ5.
В третьем аспекте настоящего изобретения оно обеспечивает композицию, включающую:
(а) эффективное количество соединения формулы (I), его изомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей или их смесей
в которой Агь Аг2, X, Υ, К1, В2. В3. К4, К5, Кб, К-, К8 такие же, как были определены выше;
(b) броматологически или фармацевтически приемлемую основу или эксципиент.
В предпочтительном примере композиция дополнительно включает (c) один или несколько лекарственных препаратов, которые выбирают из группы, состоящей из противодиабетических лекарственных препаратов, гиполипидемических лекарственных препаратов, лекарственных препаратов для снижения массы тела, гипотензивных лекарственных препаратов и лекарственных препаратов, препятствующих образованию тромбов.
В другом предпочтительном примере 1 г композиции содержит 10-200 мг компонента (а).
В другом предпочтительном примере 1 г композиции содержит 1-500 мг компонента (с).
В другом предпочтительном примере противодиабетические лекарственные препараты выбирают из бигуанидов, сульфонилмочевин, глинидов, ингибиторов α-глюкозидазы, эугликемических средств (таких как лекарственные препараты группы тиазолидинедиона), ингибиторов аР2, ингибиторов ΌΡΡΙν, ингибиторов 8СБТ2, инсулина, глюкагоноподобного пептида-1 (СЬР-1) или его аналога; или гиполипидемические лекарственные препараты выбирают из ингибиторов МТР, ингибиторов НМС-СоА редуктазы, ингибиторов сквален-синтетазы, фибратов, ингибиторов ацил-СоА-холестеролацилтрансферазы (АСАТ), ингибиторов липооксигеназы, ингибиторов поглощения холестерина, ингибиторов транспорта холевой кислоты/холата натрия, активаторов рецептора липопротеинов низкой плотности, веществ, усиливающих секрецию холевой кислоты, никотиновой кислоты или их производных; или лекарственные средства, способствующие снижению массы тела, выбирают из в3-адренергических агонистов, ингибиторов липазы, ингибиторов обратного захвата серотонина, аР2-ингибиторов, агонистов тироидного рецептора, антагониста каннабиноидного рецептора СВ-1 или их производных; или гипотензивные лекарственные препараты выбирают из ингибиторов АСЕ, антагониста ангиотензинового ΙΙ-рецептора, средств, блокирующих кальциевый канал, блокаторов бета-адренергических рецепторов или диуретиков; или лекарственные препараты-антикоагулянты выбирают из ингибиторов агрегации тромбоцитов.
В другом предпочтительном примере лекарственные формы композиции выбирают из таблеток, капсул, порошков, гранул, сиропов, растворов, суспензий или аэрозолей.
- 5 018657
В четвертом аспекте настоящего изобретения оно обеспечивает способ получения соединения формулы (I)
в которой Агь Аг2, X, Υ, К1у К2, К3, К4, К5, К.,·, В-. К8 такие же, как были определены выше;
Способ включает следующие стадии:
(а) конденсацию соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) с образованием соединения формулы (VI)
в которой К выбирают из С3-6-алкоксигруппы, аминогруппы, незамещенной или замещенной арилоксигруппы или незамещенной или замещенной бензилоксигруппы;
Ь выбирают из галогенов, С3-6-алкоксигруппы, аминогруппы, незамещенной или замещенной арилоксигруппы или незамещенной или замещенной бензилоксигруппы, тиоловой группы;
М выбирают из С3-6-алкоксигруппы, аминогруппы, незамещенной или замещенной арилоксигруппы или незамещенной или замещенной бензилоксигруппы, тиоловой группы; Ζ выбирают из галогенов, С3-6алкоксигруппы, аминогруппы, незамещенной или замещенной арилоксигруппы или незамещенной или замещенной бензилоксигруппы, тиоловой группы;
(Ь) удаление защитных групп и/или дегидратацию соединений формулы (VI) с образованием желаемых соединений посредством внутримолекулярной циклизации.
В другом предпочтительном примере защитные группы включают, но не ограничиваются, метил, изопропил, бензил, тетрагидропиранил, ацетил, метоксиметил, ΐ-бутоксиметил, триметилсилил.
В пятом аспекте настоящего изобретения оно обеспечивает способ предупреждения или лечения диабета и метаболических синдромов у млекопитающих, который включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или его изомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей или их смесей.
В другом предпочтительном примере эффективное количество находится в диапазоне 10-1000 мг/день/персону.
В другом предпочтительном примере метаболические синдромы включают, но не ограничиваются, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию, аномальную толерантность к глюкозе, ожирение, ожирение печени, гиперурикемию, артролитиаз, гиперлипемию, гиперхолестеринемию, артросклероз или повышенное кровяное давление. Другие аспекты настоящего изобретения станут понятны специалистам в этой области техники из раскрытия настоящей заявки.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1-5 показывают влияние некоторых соединений с семичленным кольцом на фосфорилирование белков АСС и АМРК в НерС2 клетке, **Р<0,01; *Р<0,05, против ДМСО.
Фиг. 6 показывает влияние некоторых соединений с семичленным кольцом на фосфорилирование белков АСС и АМРК в НерО2 клетке, *Р<0,05, против ДМСО.
Осуществление изобретения
После интенсивных и обширных исследований и экспериментов авторы неожиданно обнаружили новый класс соединений с семичленным кольцом, которые обладали великолепными эффектами в отношении предупреждения и лечения диабета и метаболического синдрома. На основании этого исследования настоящее изобретение было завершено.
Так как применено в настоящем документе, термин алкильная группа включает неразветвленные или разветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода; более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода). Например, алкильные группы включают, но не ограничиваются, метальную, этильную, нпропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, трет-бутильную группу. Термин алкоксигруппа означает алкильную группу, содержащую атом кислорода.
Так как применено в настоящем документе, термин алкенильная группа включает неразветвленные или разветвленные углеводородные группы, включающие по меньшей мере одну углеродуглеродную двойную связь и от 2 до 10 атомов углерода (предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода; более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода).
Так как применено в настоящем документе, термин алкинильная группа включает неразветвленные или разветвленные углеводородные группы, включающие по меньшей мере одну углеродуглеродную тройную связь и от 2 до 10 атомов углерода (предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода;
- 6 018657 более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода).
Так как применено в настоящем документе, термин гетероцикл означает стабильный 4-7-членный одноядерный или стабильный многоядерный гетероцикл (предпочтительно он представляет собой одноядерный гетероцикл), в котором гетероцикл может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным и включает атомы углерода и 1-4 гетероатома, которые выбирают из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Атом азота и серы может быть окисленным. Гетероцикл может также включать любой многоядерный гетероцикл, имеющий любой гетероцикл, конденсированный с арильным кольцом.
Так как применено в настоящем документе, термин галоген или галогенный означает Р, С1, Вг или I.
Так как применено в этом документе, алкильные, алкенильные, алкинильные, фенильные, гетероциклические, алкоксигруппы могут иметь или могут не иметь заместители. Например, они могут быть замещены от 1 до 6 (предпочтительно от 1 до 3) заместителями, которые выбирают из, но не ограничиваются, С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, галогена, -СООВ.,, -ЫВаВь -ОВ,,, -СОВ,,, -СОЫВаВь, =О, -8Ва, -8О3Ва, -8О2ЫВаВь, -8ОВа, -8О2Ва, -ЫО2 или -СЫ; в которых Ва и Вь независимо представляют собой водород, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил, С2-С10-алкинил. Специалисту в этой области техники понятно, что алкил, алкенил, алкинил, алкоксигруппы, фенил могут быть дополнительно замещены.
Так как применено в настоящем документе, термин изомеры включает, но не ограничивается, геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры (такие как цис- и транс-изомеры, конформационные изомеры).
Так как применено в этом документе, символ означает, что химическая связь в этом положении может быть одиночной связью или двойной связью; символ «.......« означает, что химическая связь или группа в этом положении или присутствует, или отсутствует.
Соединения
Во-первых, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I)
в которой Аг1 и Аг2 могут быть выбраны из фенила;
X представляет собой О и
Υ может быть выбран из О;
В3 представляет собой -ОВ';
В1 и В8 независимо выбирают из Н или незамещенного С1-С10-алкила;
В5 независимо выбирают из Н, незамещенного или замещенного С1-С10-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, где заместители выбирают из С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10алкинила, галогена, -СООВа, -ЫВ,,В|:, -ОВа, -СОВ,,, -СОЫВ,,В|:, =О, -8В,,, -8О3Ва, -8О2ЫВаВь, -8ОВа, -8О2Ва, -ЫО2 или -СЫ; где Ва и В|:, независимо представляют собой водород, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил или С2-С10-алкинил; галогена, -СООВ', -ЫВ'В, -ОВ', -СОВ', -СОЫВ'В, =О, -8В', -8О3В', -8О2ЫВ'В, -8ОВ', -8О2В', -ЫО2 или -СЫ;
В2 независимо выбирают из водорода или галогена;
В4, В6 независимо выбирают из водорода, незамещенного или замещенного С1-С10-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, где заместители выбирают из С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, галогена, -СООВа, -ЫВаВь, -ОВа, -СОВа, -СОыВаВь, =О, -8Ва, -8О3Ва, -8О2ЫВаВь, -8ОВа, -8О2Ва, -ЫО2 или -СЫ; где Ва и Вь независимо представляют собой водород, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил или С2-С10-алкинил; галогена, -СООВ', -ЫВ'В, -ОВ', -СОВ', -СОЫВ'В, =О, -8В', -8О3В', -8О2ЫВ'В, -8ОВ', -8О2В', -ЫО2 или -СЫ;
В7 независимо выбирают из незамещенного или замещенного С1-С10-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, где заместители выбирают из С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, галогена, -СООВа, -ЫВаВь, -ОВа, -СОВа, -СОЫВаВ|, =О, -8Ва, -8О3Ва, -8О2ЫВаВь, -8ОВа, -8О2Ва, -ЫО2 или -СЫ; где Ва и Вь независимо представляют собой водород, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил или С2-С10-алкинил; галогена, -СООВ', -ЫВ'В, -ОВ', -СОВ', =О, -8В', -8О3В', -8О2ЫВ'В, -8ОВ', -8О2В', -ЫО2 или -СЫ; где
В' и В независимо выбирают из водорода, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного бензила, незамещенного или замещенного С1-С10-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, или В' и В, взятые вместе, образуют 4-7-членное кольцо.
В качестве предпочтительного воплощения соединения формулы (I) В3 представляет собой -ОН.
В качестве предпочтительного воплощения соединения формулы (I), если как X, так и Υ представляют собой атомы кислорода, то соединение имеет структуру формулы (II)
- 7 018657
ι и в которой К,9 и К10 такие же, как были определены выше; в которой, если представляет собой , то К10 отсутствует; если представляет собой то оба и В9. и К10 присутствуют.
В качестве наиболее предпочтительного воплощения настоящего изобретения К2 представляет собой Н; К3 представляет собой -ОН; Кд представляет собой -СНО; К5 представляет собой Н, метил или карбоксил; Кб представляет собой Н или карбоксил; К7 представляет собой -ОН или -ОСН3; К1 и К8 выбирают из Н, метила.
Настоящее изобретение также имеет отношение к изомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, сольватам и пролекарствам вышеуказанного соединения. Термин фармацевтически приемлемая соль означает соль, которая образуется в реакции между соединением с семичленным кольцом и неорганической кислотой, органической кислотой, щелочным металлом или щелочно-земельным металлом. Соли включают, но не ограничиваются: (1) соль, получаемую в реакции с неорганическими кислотами, включая соляную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту; (2) соль, получаемую в реакции с органическими кислотами, включая уксусную кислоту, щавелевую кислоту, бутандионовую кислоту, винно-каменную кислоту, метансульфоновую кислоту, малеиновую кислоту или аргинин. Другие соли включают соль, получаемую в реакции со щелочным металлом или щелочноземельным металлом (таким как натрий, калий, кальций или магний), существующую в форме эфиров, карбаматов или других общепринятых пролекарственных форм. Поскольку соединения содержат один или несколько асимметрических центров, они могут присутствовать в форме рацемической смеси, един ственного энантиомера, единственного диастереомера, цис- или транс-изомера.
Термин пролекарство соединения означает соединение, которое может быть превращено в соединение формулы (I), или соль или раствор, включающий соединение формулы (I), в процессе метаболизма или в химических реакциях ίη νίνο, если его правильно вводят.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль соединения с семичленным кольцом представляет собой аргининовую соль соединений с семичленным кольцом, которая может быть синтезирована из аргинина и соединений с семичленным кольцом.
Следует понимать, что после раскрытия структуры соединения в соответствии с настоящим изобретением соединения настоящего изобретения могут быть получены с помощью множества способов, хорошо известных в этой области техники, с применением общепринятых источников материалов, например с помощью способов химического синтеза или экстракции из растений, все они включены в настоящее изобретение.
В качестве предпочтительного воплощения настоящего изобретения оно обеспечивает способ получения соединений с семичленным кольцом. Способ включает конденсацию, дегидратацию, внутримолекулярную циклизацию и тому подобное. Соединение может быть получено следующим образом: соединение формулы (IV) и соединение формулы (V) вступают в реакцию конденсации с образованием соединения формулы (VI), затем у соединения формулы (VI) удаляют защитные группы (например, защитная группа может быть выбрана из группы, состоящей из метила, изопропила, бензила, тетрагидрофурила, ацетила, метоксиметила, трет-бутоксиметила и триметилсилила), дегидратируют и подвергают внутримолекулярной циклизации для получения желаемого соединения.
в которой Аг1, Аг2, X, Υ, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 и Υ такие же, как были определены выше; К может быть выбрана из С3-6-алкоксигруппы, аминогруппы, незамещенной или замещенной арилоксигруппы, незамещенной или замещенной бензилоксигруппы; Ь может быть выбрана из галогенов, С3-6алкоксигруппы, аминогруппы, незамещенной или замещенной арилоксигруппы или незамещенной или замещенной бензилоксигруппы, тиоловой группы; М может быть выбрана из С3-6-алкоксигруппы, аминогруппы, незамещенной или замещенной арилоксигруппы, незамещенной или замещенной бензилоксигруппы, тиоловой группы; Ζ может быть выбрана из галогенов, С3-6-алкоксигруппы, аминогруппы, незамещенной или замещенной арилоксигруппы, незамещенной или замещенной бензилоксигруппы, тиоловой группы.
В качестве предпочтительного воплощения настоящего изобретения соединение имеет структуру формулы (Ша). Предпочтительно К1' и К8' представляют собой метил, К3' представляет собой гидроксил, К4' представляет собой альдегидную группу, К5' представляет собой карбоксил, К7' представляет собой
- 8 018657 метоксигруппу. Химическое название - 4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (псоромовая кислота, Р7); в которой К1', К3', К4', К5', Ки К8' могут быть превращены в другие функциональные группы с помощью способов, хорошо известных в этой области техники.
Альтернативно, соединение имеет структуру формулы (Уа), в которой К! и К5 представляют собой метил, К3 и К- представляют собой гидроксил, К.4 представляет собой альдегидную группу, К6 представляет собой карбоксил, К8 представляет собой этоксиметил. Химическое название - 9этоксиметил-4-формил-3,8-диметокси-1,6-диметил-11 -оксо-11Н-дибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (С0); в которой Κι, К3, К4, К5, К- и К8 могут быть превращены в другие функциональные группы с помощью способов, хорошо известных в этой области техники.
Соединение формулы (1Уа) или (Уа) может быть применено в качестве исходного материала и превращено в другие функциональные группы в таких реакциях, как алкилирование, ацилирование, замещение, присоединение, удаление, перегруппировка, окисление, восстановление и свободнорадикальные реакции. Соединение может также реагировать с соединением формул (IX), (X) или (XI)
К-1) (IX), в которой К представляет собой ту же группу, как определено для вышеуказанной группы К|-К8. за исключением Н, Ό представляет собой уходящую группу, такую как С1, Вг, I, -8О2-СН3 или -8О2-(С6Н5)п-СН3;
ΝΗΚ'Κ (X), в которой К' и К представляют собой тот же заместитель, как определено выше, за исключением Н, К' и К могут быть одинаковыми или различными группами;
К-Мд-Вг (XI), в которой К имеет то же значение, как определено для вышеуказанной группы Κι-Κ8, за исключением Н.
Любое из синтезированных соединений может быть дополнительно очищено с помощью колоночной хроматографии, ВЭЖХ или перекристаллизации.
Методики синтеза с применением химической трансформации и защиты функциональной группы (защита и удаление защитных групп) полезны для синтеза и применения соединений и хорошо известны в этой области техники, например, такие методики, как опубликованные в К. Ьагоск, Сошргейепзтуе Огдап1с Ттапк£огта1юпк, УСН РиЬйкйетк (1989); Т.^. Сгеепе апй Р.С.М. ^и!к, Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к, У1 ЕД, 1ойп \УПеу апй 8опк (1999); Ь. Иекет апй М. Иекет, Некет апй Пекет'к КеадеШк £ог Огдашс 8уп1йек1к, 1о11п \УПеу апй 8опк (1994) и Ь. Рациейе, ей., Епсус1ореФа о£ Кеадепй £ог Огдашс 8уп1йек1к, 1ойп \УПеу апй 8опк (1995).
Некоторые из соединений с семичленным кольцом также могут быть экстрагированы, выделены и очищены из растений. Растения включают, но не ограничиваются, Раттейасеае, С1айошасеае, Ьесапогасеае, Рипапасеае, 81егеосаи1асеае, Икпеасеае и им подобные. Предпочтительно соединения с семичленным кольцом выделяют из Тйатпо1а уег-пйсЫапк (Асй.) АкаЫпа или Бе(11аг1е11а с1айопю1йек.
В качестве предпочтительного воплощения настоящего изобретения соединение настоящего изобретения представляет собой псоромовую кислоту, Р7, белые игольчатые кристаллы, без запаха, слегка горькие, с температурой плавления, равной 265-266°С. Они плохо растворимы в воде, кислые с рН, равным 3-4, и растворимы в органических растворителях, таких как ДМСО, этанол, ацетон и этилацетат. Соединение стабильно при комнатной температуре и поглощает влагу на воздухе.
- 9 018657
Специальный способ синтеза псоромовой кислоты показан ниже
Рыжотк асМ где: гапеу Νϊ - Νί Ренея; асетопе - ацетон; ЧК-(йте1Ьу1усп1е - М.Ы.диметилглицин; й|сЫоготе(11у| те1Ьу| с1ьег. дихлорметил-метиловый >фир, _ гзогогтс аск] - псоромовая кислота
В дополнение к химическому синтезу псоромовая кислота может быть выделена из лишайников, таких как Рагшейасеае, Ье1йаие11а С1абошо1бе8 (ΝΥΙ.) кгод., С1абошасеае С1абоша шй18, Ьесаиогасеае, Ьееаиога ше1аиорй1йа1ша, Ьееаиога гиЬшк, Рииапа йудгошейтс, Ьесаиогасеае, Ьееаиога те1аиорййа1та, ЬесаиогагиЫик, 81егеосаи1асеа 81егеосаи1ои уе8иу1апит, Икиеасеае, Икиеа §р [Кеодй, Му1е§ Р. РНуЮсНетЬ1гу, 15(11), 1801, 1976].
В другом предпочтительном примере настоящего изобретения оно обеспечивает способ экстрагирования псоромовой кислоты из Ье1йапе11а с1абошо1бе8: Ье111апе11а с1абошо1бе8 (25 кг) измельчают на кусочки и затем экстрагируют три раза путем нагревания в колбе с обратным холодильником в 75%-ном этаноле. Экстрактивное вещество фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до экстракта. Экстракт ресуспендируют в воде, экстрагируют этилацетатом с получением органической фазы и водной фазы. Этилацетатную фазу растворяют в органическом растворителе и тщательно перемешивают с силикагелем (200-300 меш) и затем досуха концентрируют при пониженном давлении. Колонку заполняют силикагелем и СН2С12 с помощью влажного метода и последовательно элюируют СН2С12 и СН2С12/МеОН. Элюат конденсируют при пониженном давлении досуха и затем растворяют в метаноле и несколько раз фильтруют. Фильтраты перекристаллизовывают из СН2С12/Е1ОН и получают очищенное соединение, которое согласно спектральным характеристикам представляет собой псоромовую кислоту.
В другом предпочтительном примере настоящего изобретения оно обеспечивает способ получения соединений с семичленным кольцом и их фармацевтически приемлемых солей при использовании в качестве исходного материала псоромовой кислоты Р7 или С0. Пример получения представлен далее
Псоромовую кислоту (1 ммоль) растворяют в безводном ДМФА (10 мл), добавляют КНСО3 (2,4 ммоль) и перемешивают в течение нескольких минут при комнатной температуре. Затем добавляют К! или КВг (1,2 ммоль). Температуру реакционной смеси поддерживают равной 40°С и протекание реакции контролируют с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь приливают к 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным солевым раствором, высушивают над безводным Мд8О4, испаряют с помощью роторного испарителя, затем очищают с помощью колоночной хроматографии и получают белое твердое вещество.
- 10 018657
Псоромовую кислоту (1 ммоль) растворяют в безводном ДМФА (10 мл), добавляют К2С03 (2,4 ммоль) и перемешивают в течение нескольких минут при комнатной температуре. Затем добавляют К! или КВг (2,4 ммоль). Температуру реакционной смеси поддерживают равной 40°С и протекание реакции контролируют с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь приливают к 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным раствором №1НС03 и насыщенным солевым раствором, высушивают над безводным Мд§04, испаряют с помощью роторного испарителя, затем очищают с помощью колоночной хроматографии и получают белое твердое вещество.
Псоромовую кислоту (1 ммоль) растворяют в этаноле (25 мл), добавляют ΝΗΚΚ' (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Борогидрид натрия (4 ммоль) добавляют на ледяной бане и смесь перемешивают на ледяной бане дополнительно в течение 15 мин, а затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду (3 мл) и смесь закисляют с помощью разбавленной НС1 до рН 6. Весь растворитель удаляют с помощью испарения на роторном испарителе. Осадок повторно растворяют в этаноле, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют, испаряют с помощью роторного испарителя, очищают с помощью колоночной хроматографии и получают продукт.
Псоромовую кислоту (1 ммоль) растворяют в этаноле (25 мл), добавляют ΝΗ2-ΝΚΚ' (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Протекание реакции контролируют с помощью ТСХ. После завершения реакции весь растворитель удаляют с помощью испарения на роторном испарителе. Осадок повторно растворяют в этаноле, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют, испаряют с помощью роторного испарителя и получают продукт.
Псоромовую кислоту (1 ммоль), ΕΌΟΙ (1,5 ммоль) и Η0Β1 (1,5 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл) на ледяной бане и раствор перемешивают в течение 0,5 ч. В вышеуказанный раствор добавляют по каплям раствор ΝΗΚΚ' (1 ммоль) и триэтиламина (1 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл). Протекание реакции контролируют с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь приливают к 60 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором №1НСО3 и насыщенным солевым раствором соответственно, высушивают над безводным Мд§04, фильтруют, испаряют с помощью роторного испарителя, очищают с помощью колоночной хроматографии и получают продукт.
Диметиловый эфир псоромовой кислоты (0,15 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране. На ледяной бане добавляют 2 М реагента Гриньяра (0,7 мл, 1,4 ммоль) в тетрагидрофуране и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют 2 мл 1н. соляной кислоты и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, высушивают над безводным Мд§04, фильтруют и испаряют с помощью роторного испарителя, очищают с помощью колоночной хроматографии и получают продукт.
ί 'а | ,0 /пмпфифн [ У\ О-.
° ί (7)
Диметиловый эфир псоромовой кислоты (0,24 ммоль) и илид фосфора (0,48 ммоль) растворяют в 3 мл толуола. Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 14 ч в атмосфере азота. После завершения
- 11 018657 реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют метиленхлорид. Реакционную смесь промывают 0,1н. разбавленной соляной кислотой, высушивают над безводным Мд§О4, фильтруют, испаряют с помощью роторного испарителя, очищают с помощью колоночной хроматографии и получают продукт.
С0 (1 ммоль) растворяют в безводном ДМФА (10 мл), добавляют КНСО3 (2,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение нескольких минут при комнатной температуре. Затем добавляют ΚΙ или КВг (1,2 ммоль). Температуру реакционной смеси поддерживают равной 40°С и протекание реакции контролируют с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь приливают к 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным раствором NаΗСО3 и насыщенным солевым раствором, высушивают над безводным Мд§О4, испаряют с помощью роторного испарителя, очищают с помощью колоночной хроматографии и получают белое твердое вещество
С0 (1 ммоль) растворяют в ДМФА (10 мл), добавляют К2СО3 (2,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение нескольких минут при комнатной температуре Затем добавляют К! или КВг (2,4 ммоль). Температуру реакционной смеси поддерживают равной 40°С и протекание реакции контролируют с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь приливают к 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным раствором NаΗСО3 и насыщенным солевым раствором, высушивают над безводным Мд§О4, испаряют с помощью роторного испарителя, очищают с помощью колоночной хроматографии и получают белое твердое вещество
С0 (1 ммоль) растворяют в этаноле (25 мл), добавляют ΝΗΚΚ' (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч. На ледяной бане добавляют борогидрид натрия (4 ммоль), смесь дополнительно перемешивают на ледяной бане в течение 15 мин и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду (3 мл) и смесь закисляют с помощью разбавленной НС1 до рН 6. Весь растворитель удаляют с помощью испарения на роторном испарителе. Осадок повторно растворяют в этаноле, высушивают над сульфатом магния, фильтруют, испаряют с помощью роторного испарителя, очищают с помощью колоночной хроматографии и получают продукт
С0 (1 ммоль), ЕЭС1 (1,5 ммоль) и НОВ! (1,5 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл) на ледяной бане и раствор перемешивают в течение 0,5 ч. Раствор ΝΗΚΚ' (1 ммоль) и триэтиламина (1 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) добавляют по каплям к вышеуказанному раствору. Реакцию протекания реакции контролируют с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь приливают к 60 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором NаΗСО3 и насыщенным солевым раствором соответственно, высушивают над безводным Мд§О4, фильтруют, испаряют с помощью роторного испарителя, очищают с помощью колоночной хроматографии и получают продукт.
В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения оно обеспечивает способ получения соединения с семичленным кольцом и их фармацевтически приемлемых солей из соответствующих бромидов и фенолов с помощью реакции Ульмана и реакции внутримолекулярной циклизации.
Применение
На основе нового открытия авторов настоящего изобретения изобретение обеспечивает применение соединения формулы (Ι) или его изомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного препарата для предупреждения и лечения диабета или метаболического синдрома у млекопитающих. Метаболический синдром включает, но не ограничивается, диабет, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию, аномальную толерантность к глюкозе, ожирение, ожирение печени, гиперурикемию, артролитиаз, гиперлипемию, гиперхолестеринемию, артросклероз или повышенное кровяное давление. Нарушение метаболизма глюкозы, липидов и белков представляет собой характерную особенность этих заболеваний.
- 12 018657
Композиции
Так как применено в настоящем документе, термин композиция настоящего изобретения включает (но не ограничивается) фармацевтические композиции, пищевые добавки или продукты, укрепляющие здоровье, содержащие в качестве активных ингредиентов соединения с семичленным кольцом настоящего изобретения для предупреждения и лечения диабета и метаболического синдрома.
Настоящее изобретение также обеспечивает композицию, включающую (а) эффективное количество соединения формулы (I) или его изомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей или их смесей; и (Ь) броматологически или фармацевтически приемлемую основу или эксципиент.
Так как применено в настоящем документе, термин содержат или включают означает, что каждый компонент может входить в состав смеси или композиции настоящего изобретения. Следовательно, термин главным образом, состоящий из и состоящий из включают в термин содержат или включают.
Термин фармацевтически приемлемый означает вещество, которое может быть введено людям и/или животным без неоправданных побочных эффектов, таких как токсичность, облучение, аллергическая реакция и им подобные, соразмерно с обоснованным соотношением польза/риск.
Так как применено в этом документе, фармацевтически приемлемая основа или броматологически приемлемая основа означает фармацевтически или броматологически приемлемый растворитель, суспендирующее средство или эксципиент, который может доставить соединение с семичленным циклом настоящего изобретения, или его изомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли или их смеси животным или людям. Основа может быть жидкой или твердой.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением включает 1-200 мас.ч. соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и 10-5000 мас.ч. фармацевтически приемлемых основ или эксципиентов. Предпочтительно композиция включает 5-150 мас.ч. соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и 30-2000 мас.ч. фармацевтически приемлемых основ или эксципиентов.
Композиция настоящего изобретения может быть применена в комбинации с одним или несколькими другими веществами, которые эффективны в отношении диабета или метаболического синдрома. Следовательно, композиция может дополнительно включать (с) один или несколько лекарственных препаратов, которые выбирают из группы, состоящей из противодиабетических лекарственных препаратов, гиполипидемических лекарственных препаратов, средства, способствующего снижению веса, гипотензивного лекарственного препарата и антитромботического лекарственного препарата. Если два или несколько лекарственных препарата вводят в комбинации, то, в целом, достигают лучшего эффекта по сравнению с введением единственного лекарственного препарата.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения противодиабетические лекарственные препараты могут быть выбраны из бигуанидов, сульфонилмочевин, глинидов, ингибиторов αглюкозидазы, эугликемических средств (таких как тиазолидиндионы), ингибиторов аР2, ингибиторов ΌΡΡίν, ингибиторов 8ОЬТ2, инсулина, глюкагоноподобного пептида-1 (ОЬР-1) или их аналогов; или гиполипидемические лекарственные препараты могут быть выбраны из ингибиторов МТР, ингибиторов НМО-СоА-редуктазы, ингибиторов сквален-синтетазы, фибратов, ингибиторов ацил-СоА-холестерол ацилтрансферазы (АСАТ), ингибиторов липооксигеназы, ингибитора поглощения холестерина, ингибиторов транспорта холевой кислоты/холата натрия, стимуляторов активности рецептора липопротеинов низкой плотности, вещества, усиливающего экскрецию холевой кислоты, никотиновой кислоты или их производных; или лекарственные средства, способствующие снижению массы тела, могут быть выбраны из в3-адренергических агонистов, ингибиторов липазы, ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов аР2, агонистов тироидного рецептора, антагониста каннабиноидного рецептора СВ-1 или их производных; или гипотензивные лекарственные препараты могут быть выбраны из ингибиторов АСЕ, антагониста рецептора ангиотензина II, средств, блокирующих кальциевый канал, бета-адренергических блокаторов или диуретиков; или лекарственные препараты, действующие как антикоагулянты, могут быть выбраны из ингибиторов агрегации тромбоцитов.
Если композиция включает два или несколько активных ингредиента, то она может включать 1-200 мас.ч. соединения формулы (I), или его изомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей или их смесей; 1-500 мас.ч. одно или нескольких лекарственных препаратов, которые выбирают из противодиабетических лекарственных препаратов, гиполипидемических лекарственных препаратов, лекарственных средств для снижения массы тела, гипотензивных лекарственных препаратов, антитромботических лекарственных препаратов и 10-5000 мас.ч. фармацевтически приемлемых основ или эксципиентов. Предпочтительно композиция включает 5-150 мас.ч. соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей; 5-250 мас.ч. одного или нескольких лекарственных препаратов, которые выбирают из противодиабетических лекарственных препаратов, гиполипидемических лекарственных препаратов, лекарственных средств для снижения массы тела, гипотензивных лекарственных препаратов, антитромботических лекарственных препаратов и 30-2000 мас.ч. фармацевтически приемлемых основ или эксципиентов.
- 13 018657
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может находиться в разнообразных лекарственных формах, при условии, что эти формы могут эффективно доставлять активные ингредиенты млекопитающим. Лекарственная форма может быть выбрана из таблеток, капсул, порошков, гранул, сиропов, растворов, суспензий или аэрозолей. Соединения с семичленным кольцом могут находиться в подходящих основах или разбавителях, и основы или разбавители могут быть твердыми или жидкими.
С точки зрения легкости получения и введения предпочтительная фармацевтическая композиция представляет собой твердую композицию, в особенности таблетки и капсулы, наполненные твердым веществом или жидкостью. Предпочтительно пероральное введение фармацевтической композиции.
Соединение с семичленным циклом и его композиция может также храниться в стерильном приспособлении, подходящем для инъекции или инфузии. В фармацевтической композиции настоящего изобретения активный ингредиент обычно составляет 1-50% (предпочтительно 2-40%, более предпочтительно 3-30%) по отношению к общей массе композиции, остальное представляет собой фармацевтически приемлемые основы или другие добавки.
Если соединение или композицию применяют для вышеперечисленных целей, то они могут быть перемешаны с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми основами или эксципиентами, такими как растворители, разбавители или им подобные, и могут быть введены перорально в форме таблеток, капсул, диспергируемых порошков, гранул или суспензий (содержащих, например, 0,05-5% суспендирующего средства), сиропов (содержащих, например, 10-50% сахара), эликсиров (содержащих, например, 20-50% этанола), или могут быть введены парентерально в форме стерильных подходящих для инъекции растворов или суспензий (содержащих примерно 0,05-5% суспендирующего средства в изотонической среде). Например, фармацевтические композиции могут включать 1-50 мас.%, обычно 240 мас.% активного ингредиента, смешанного с основами.
Эффективное количество активного ингредиента может изменяться в зависимости от конкретного применения соединения, способа введение и тяжести заболевания, которое предстоит лечить. Однако удовлетворительный эффект может быть получен, если соединение настоящего изобретения вводят в дозе, равной от примерно 0,1 до примерно 1000 мг на 1 кг массы тела животного в день. Предпочтительно соединение настоящего изобретения вводят в виде отдельных доз 1-3 раза в день или вводят в виде композиции с замедленным высвобождением. Для большинства крупных млекопитающих общая суточная доза представляет собой примерно от 5 до 6000 мг, предпочтительно примерно от 10 до 1000 мг. Лекарственные формы, подходящие для внутреннего применения, содержат примерно от 1 до 200 мг активного соединения, тщательно смешанного с твердыми или жидкими основами. Эта схема приёма лекарственного средства может быть подобрана так, чтобы обеспечить наилучший результат лечения. Например, в соответствии с назревшими потребностями состояний, которые будут подвергнуты лечению, доза может быть разделена на несколько отдельных частей для ежедневного введения или доза может быть пропорционально уменьшена.
Соединение или его фармацевтически приемлемые соли так же, как и композиции, содержащие то же самое, могут быть введены перорально, внутривенно, внутримышечно, подкожно и тому подобное. Пероральное введение предпочтительно. Твердые основы включают крахмал, лактозу, фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, сахарозу и белую глину, тогда как жидкие основы включают стерильную воду, полиэтиленгликоль, неионное поверхностно-активное соединение и пищевое масло (такое как кукурузное масло, арахисовое масло и кунжутное масло), при условии, что они подходят по свойствам для активных ингредиентов и для определенного способа введение. Вспомогательные средства, которые обычно применяют для получения фармацевтической композиции, могут также успешно включать, например, ароматизирующее средство, краситель, антисептик и антиоксидант, такой как витамин Е, витамин С, ВНТ и ВНА.
Активное соединение или его фармацевтически приемлемые соли, а также композиции, содержащие то же самое, также могут быть введены парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии этих активных соединений (в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли) также могут быть получены в воде, могут быть смешаны с подходящими поверхностно-активными соединениями (такими как гидроксипропилцеллюлоза). Могут быть также получены дисперсии в глицерине, жидкости, полиэтиленгликоле и в смеси полиэтиленгликоля в масле. В обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консерванты для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, подходящие для инъекции, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки (для экстемпорального приготовления стерильных пригодных для инъекции растворов или дисперсии). Во всех случаях формы должны быть стерильными и должны быть текучими для того, чтобы легко выходили из шприца. Формы должны быть стабильны в условиях производства и хранения и должны быть защищены от любого загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Основа может представлять собой растворитель или диспергирующую среду, содержащую, например, воду, спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла.
Основные преимущества изобретения заключаются в следующем: авторы настоящего изобретения впервые обнаружили новое применение соединения формулы (I) для лечения диабета или метаболиче
- 14 018657 ского синдрома, в котором соединение не только обладает сильным фармакологическим действием, демонстрирует хороший гипогликемический, гиполипидемический эффект, а также препятствует ожирению, но также может заметно улучшать жирную печень и артролитиаз, следовательно, имеет великолепную перспективу в качестве лекарственного средства.
Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами. Понятно, что эти примеры предназначены только для того, чтобы проиллюстрировать изобретение, но не для того, чтобы ограничить объем изобретения. Что касается экспериментальных методов, примененных в следующих примерах, то эксперименты были проведены в общепринятых условиях или согласно инструкции производителя, если не оговорено иное.
Пример 1. 4-Формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е]1,4]диоксепин-6карбоновая кислота (псоромовая кислота) (соединение Νο: Р7).
ммоль 2,4-дигидроксибензойной кислоты берут в 2 мл хлороформа и добавляют раствор 2 ммоль брома в 0,5 мл хлороформа из делительной воронки с выровненным давлением при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Наверху дополнительной воронки устанавливают улавливающую систему, содержащую ΝαΟΗ. Смесь затем перемешивают в течение 5 ч и фильтруют. Отфильтрованный осадок промывают хлороформом и затем водой. Осадок представляет собой 2,6-дибром-3,5-дигидроксибензойную кислоту (97%): Ή ΝΜΚ (ДМСО-Д6) δ 6,69 (8, 1Н).
К перемешиваемой смеси 7%-ного водного раствора формальдегида (2 ммоль), абсолютного этанола (0,4 мл) и ледяной уксусной кислоты (0,8 мл) добавляют 40%-ный водный раствор диметиламина (2 ммоль) на ледяной бане (25°С). Ледяную баню убирают и в течение 2 мин добавляют 2,6-дибром-3,5дигидроксибензойную кислоту (1 ммоль). Смесь становится темной и через 5 мин начинает появляться белое твердое вещество. Смесь перемешивают при 25°С в течение 24 ч и затем при 0°С в течение 2 ч до полного формирования осадка продукта. Осадок промывают ледяным ацетоном (2x0,5 мл), высушивают в установке с масляным насосом и получают 2,6-дибром-3,5-дигидрокси-4[(диметиламино)метилен]бензойную кислоту (98%): 1Н ΝΜΚ (ДМСО-й6) δ 3,92 (8, 2Н), 2,41 (8, 6Н).
К перемешиваемому раствору 2,6-дибром-3,5-дигидрокси-4[(диметиламино)метилен]бензойной кислоты (1 ммоль) в 2,5 мл 3н. №1ОН под азотом порциями в течение 1 ч добавляют 0,345 г никелевого катализатора Ренея. Смесь затем перемешивают при 25°С в течение примерно 12 ч и фильтруют. Отфильтрованный осадок промывают водой (2x5 мл), объединенные фильтраты закисляют до рН 1 концентрированной НС1 и получают бледно-желтый или светло-пурпурный раствор. Раствор экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором №1С1 (2x0,2 мл), высушивают над сульфатом натрия, испаряют с помощью роторного испарителя и получают 3,5дигидрокси-4-метилбензойную кислоту (70%) в виде белого твердого вещества: 1Н ΝΜΚ (ДМСО-й6) δ 6,90 (8, 2Н), 1,95 (8, 3Н).
ммоль 3,5-дигидрокси-4-метилбензойной кислоты растворяют в 3 мл ацетона и затем добавляют 3,6 ммоль К2СО3 и 3,6 ммоль СН3Г Смесь оставляют для прохождения реакции при 40°С и протекание реакции контролируют с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь фильтруют для удаления К2СО3 и испаряют с помощью роторного испарителя для удаления ацетона. Смесь затем очищают с помощью колоночной хроматографии и получают 3,5-диметокси-4-метилбензойной кислоты метиловый эфир (90%): !Н ΝΜΚ (СОС13) δ 3,97 (8, 3Н), 3,79 (8, 6Н), 2,32 (8, 3Н).
3,5-Диметокси-4-метилбензойной кислоты метиловый эфир (1 ммоль) берут в 2 мл дихлорметана и добавляют раствор брома (1 ммоль) в 0,5 мл дихлорметана из делительной воронки с выравненным давлением при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Наверху дополнительной воронки устанавливают улавливающую систему, содержащую №1ОН. Смесь затем перемешивают в течение 5 ч, растворитель испаряют и получают 2-бром-3,5-диметокси-4-метилбензойной кислоты метиловый эфир (95%).
ммоль 3,5-дигидрокситолуола берут в 3 мл ацетона, затем добавляют 3 ммоль К2СО3 и перемешивают в течение нескольких минут. Затем раствор СНД (3 ммоль) в 10 мл ацетона добавляют из делительной воронки с выравненным давлением и за реакцией следят с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь фильтруют для удаления К2СО3 и испаряют с помощью роторного испарителя для удаления ацетона. Смесь затем очищают с помощью колоночной хроматографии и получают 5метил-3-метоксифенол (80%).
Смесь 1 ммоль 2-бром-3,5-диметокси-4-метилбензойной кислоты метилового эфира, 1,5 ммоль 3метокси-5-метилфенола, 2 ммоль С82СО3, 1 ммоль Си! и 1 ммоль Ν,Ν-диметилглицина добавляют к 4 мл диоксана под атмосферой азота, затем смесь нагревают до 90°С и протекание реакции контролируют с помощью ТСХ. После завершения реакции добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, высушивают над №ь8О4 и испаряют с помощью роторного испарителя. Осадок очищают с помощью колоночной хроматографии и получают 3,5диметокси-2-(5-метил-3-метоксифенокси)-4-метилбензойной кислоты метиловый эфир (50%): 1Н ΝΜΚ (ДМСО-Д6) δ 7,18 (8, 1Н), 6,35 (8, 1Н), 6,22 (ΐ, 1Н, 1=2 Гц), 6,18 (Ь8, 1Н), 3,88 (8, 3Н), 3,75 (8, 6Н), 3,73 (8, 3Н), 2,24 (8, 3Н), 2,18 (8, 3Н).
Смесь 1 ммоль 3,5-диметокси-2-(5-метил-3-метоксифенокси)-4-метилбензойной кислоты метилово
- 15 018657 го эфира и 6 ммоль метилового эфира дихлорметила берут в 8 мл дихлорметана. Смесь охлаждают до -78°С при перемешивании и затем по каплям в течение 0,5 ч добавляют тетрахлорид титана (6 ммоль) в дихлорметане (4 мл). После завершения реакции реакционную смесь приливают к ледяной воде и дожидаются разделения на слои. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивают над Мд804 и растворитель испаряют с помощью роторного испарителя. Осадок очищают с помощью колоночной хроматографии и получают 2-(3-метил-2-формил-5метоксифенокси)-3,5-диметокси-4-метилбензойной кислоты метиловый эфир (60%).
Раствор 2-(3-метил-2-формил-5-метоксифенокси)-3,5-диметокси-4-метилбензойной кислоты метилового эфира (1 ммоль) и сульфаминовой кислоты (3 ммоль) в 7 мл Н2О:ТГФ:ДМСО (20:10:1) при 0°С обрабатывают ЫаС102 (3 ммоль) в 1 мл Н2О. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при 0°С. Реакционную смесь разбавляют Е!0Ас (30 мл), промывают насыщенным водным ИН4С1 (2x15 мл) и насыщенным солевым раствором и высушивают (Ыа2804). Испарение растворителей при пониженном давлении и дополнительная очистка с помощью колоночной хроматографии дает 2-(3-метил-2карбоксил-5-метоксифенокси)-3,5-диметокси-4-метилбензойной кислоты метиловый эфир (85%).
2-(3-Метил-2-карбоксил-5-метоксифенокси)-3,5-диметокси-4-метилбензойной кислоты метиловый эфир (1 ммоль) и дихлорметила метиловый эфир (2 ммоль) берут в безводном дихлорметане (2 мл). Смесь перемешивают и охлаждают до -10°С в льдосоляной бане. Затем по каплям в течение 0,5 ч добавляют тетрахлорид титана (2,5 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Перемешивание продолжают дополнительно в течение 1,5 ч при -10°С и затем в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют холодную, разбавленную соляную кислоту и реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, солевым раствором и затем высушивают (Мд804). Растворитель испаряют с помощью роторного испарителя, осадок очищают с помощью колоночной хроматографии и получают 2-(3-метил-6-формил-2-карбоксил-5-метоксифенокси)-3,5-диметокси4-метилбензойной кислоты метиловый эфир (63%).
Раствор треххлористого бора (3 ммоль) в дихлорметане (0,4 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 2-(3 -метил-6-формил-2-карбоксил-5 -метоксифенокси) -3,5 -диметокси-4 метилбензойной кислоты метилового эфира (1 ммоль) в дихлорметане (3 мл) на ледяной бане. Смесь перемешивают на ледяной бане в течение 20 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции смесь приливают к ледяной воде и экстрагируют дихлорметаном, осадок очищают с помощью колоночной хроматографии и получают 2-(3-метил-6-формил-2-карбоксил-5гидроксифенокси)-3,5-дигидрокси-4-метилбензойной кислоты метиловый эфир (87%).
Сухой 2-(3-метил-6-формил-2-карбоксил-5-гидроксифенокси)-3,5-дигидрокси-4-метилбензойной кислоты метиловый эфир (1 ммоль) добавляют к ангидриду уксусной кислоты (15 мл) и полученную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 5 ч при 145°С. Избыток ангидрида уксусной кислоты отгоняют. Осадок добавляют с дробленым льдом и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают последовательно насыщенным раствором ИН4С1 и водой, высушивают над безводным №ь804. концентрируют, очищают с помощью колоночной хроматографии и получают 4формил-3,8-дигидрокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир (30%).
ммоль 4-формил-3,8-дигидрокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты метилового эфир растворяют в 3 мл ацетона, добавляют 1 ммоль К2С03 и перемешивают в течение нескольких минут. Затем добавляют 1 ммоль СНзI в ацетоне из делительной воронки с выравненным давлением. За протеканием реакции контролируют с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь фильтруют для удаления К2С03 и испаряют с помощью роторного испарителя для удаления ацетона. Осадок очищают с помощью колоночной хроматографии и получают 4формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир (84%).
4-Формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир (42,0 мг) и иодид лития (250 мг) берут в триамиде гексаметилфосфорной кислоты (5 мл). Смесь перемешивают при 90°С в течение 5 ч и затем снова добавляют иодид лития (250 мг). Смесь нагревают при 90°С в течение 21 ч. Если реакция завершена, то смесь охлаждают и приливают к соляной кислоте, охлажденной с помощью ледяной бани. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают последовательно водой, насыщенным водным тиосульфатом натрия и, наконец, насыщенным солевым раствором и высушивают над безводным сульфатом магния. Неочищенный продукт кристаллизуют из диметилсульфоксида и получают псоромовую кислоту, т.р. 264-265°С, 1ΗΝΜΒ (300 МГц, б6-ДМСО): δ 2,20 (8, 3Н), 2,46 (8, 3Н), 3,83 (8, 3Н), 6,83 (8, 1Н), 7,08 (8, 1Н), 10,46 (8, 1Н).
Пример 2. 4-Формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты метиловый эфир (соединение Νο: А0).
Псоромовую кислоту (1 ммоль) растворяют в ДМФА (10 мл), добавляют КНС03 (2,4 ммоль) и перемешивают в течение нескольких минут при комнатной температуре. Затем добавляют СНД (1,2
- 16 018657 ммоль). Реакционную смесь поддерживают при температуре, равной 40°С, и протекание реакции контролируют с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь приливают к 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, высушивают над безводным Мд§О4, фильтруют и испаряют с помощью роторного испарителя. Осадок очищают с помощью колоночной хроматографии и обеспечивают продукт в виде белого твердого вещества.
ΉΝΜΒ (300 МГц, б6-ДМСО): δ 2,29 (8, 3Н), 2,52 (8, 3Н), 3,85 (8, 3Н), 3,92 (8, 3Н), 6,67 (8, 1Н), 7,04 (8, 1Н), 10,51 (8, 1Н), 12,38 (8, 1Н).
Пример 3. 4-Формил-3,8-диметокси- 1,9-диметил-11 -оксо-11Н-дибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты метиловый эфир (соединение Νο: А1).
Псоромовую кислоту (1 ммоль) растворяют в ДМФА (10 мл), добавляют К2СО3 (2,4 ммоль) и перемешивают в течение нескольких минут при комнатной температуре. Затем добавляют СН31 (2,4 ммоль). Реакционную смесь поддерживают при температуре, равной 40°С, и протекание реакции контролируют с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь приливают к 50 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным солевым раствором, высушивают над безводным Мд§О4, испаряют с помощью роторного испарителя, очищают с помощью колоночной хроматографии и получают продукт в виде белого твердого вещества.
ΉΝΜΒ (300 МГц, б6-ДМСО): δ 2,20 (8, 3Н), 2,45 (8, 3Н), 3,30 (8, 3Н), 3,83 (8, 3Н), 3,85 (8, 3Н), 6,86 (8, 1Н), 7,11 (8, 1Н), 10,33 (8, 1Н).
Пример 4. 4-Формил-3 -гидрокси-8-метокси- 1,9диметил-11 -оксо-11Н-дибензо[Ь,е] [ 1,41диоксепин-6карбоновой кислоты этиловый эфир (соединение Νο: А2).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 2, за исключением того, что СН31 был заменен СН3СН21.
ΉΝΜΒ (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1,37 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц), 2,28 (8, 3Н), 2,51 (8, 3Н), 3,85 (8, 3Н), 4,38 (ф 2Н, 1=7,2 Гц), 6,67 (8, 1Н), 7,00 (8, 1Н), 10,52 (8, 1Н), 12,39 (8, 1Н).
Пример 5. 3-Этокси-4-формил-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты этиловый эфир (соединение Νο: А3).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 3, за исключением того, что СН31 был заменен СН3СН21.
ΉΝΜΒ (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1,34-1,45 (т, 6Н), 2,24 (8, 3Н), 2,50 (8, 3Н), 3,81 (8, 3Н), 4,20 (ф 2Н), 4,38 (ф 2Н), 6,91 (8, 1Н), 6,97 (8, 1Н), 10,40 (8, 1Н).
Пример 6. 4-Формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты пропиловый эфир (соединение Νο: А4).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 2, за исключением того, что СН31 был заменен йодистым пропилом.
ΉΝΜΒ (300 МГц, б6-ДМСО): δ 0,97 (ΐ, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,72 (т, 2Н), 2,28 (8, 3Н), 2,51 (8, 3Н), 3,83 (8, 3Н), 4,29 (ΐ, 2Н, 1=6,9 Гц), 6,67 (8, 1Н), 7,00 (8, 1Н), 10,51 (8, 1Н), 12,40 (8, 1Н).
Пример 7. 4-Формил-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-3-пропокси-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксенин6-карбоновой кислоты пропиловый эфир (соединение Νο: А5).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 3, за исключением того, что СН31 был заменен йодистым пропилом.
Пример 8. 4-Формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты бутиловый эфир (соединение Νο: А6).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 2, за исключением того, что СН31 был заменен йодистым бутилом.
ΉΝΜΒ (300 МГц, б6-ДМСО): δ 0,97 (ΐ, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,42 (т, 2Н), 1,72 (т, 2Н), 2,28 (8, 3Н), 2,51 (8, 3Н), 3,83 (8, 3Н), 4,29 (ΐ, 2Н, 1=6,9 Гц), 6,67 (8, 1Н), 7,00 (8, 1Н), 10,51 (8, 1Н), 12,40 (8, 1Н).
Пример 9. 3-Бутокси-4-формил-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты бутиловый эфир (соединение Νο: А7).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 3, за исключением того, что СН31 был заменен йодистым бутилом.
ΉνΜΒ (300 МГц, б6-ДМСО): δ 0,87-0,92 (ΐ, б, 6Н), 1,34-1,44 (т, 4Н), 1,63-1,71 (т, 4Н), 2,17 (8, 3Н), 2,47 (8, 3Н), 3,80 (8, 3Н), 4,12 (ΐ, 2Н), 4,23 (ΐ, 2Н), 6,78 (8, 1Н), 7,07 (8, 1Н), 10,31 (8, 1Н).
Пример 10. 4-Формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин6-карбоновой кислоты пентиловый эфир (соединение Νο: А8).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 2, за исключением того, что СН31 был заменен йодистым пентилом.
ΉΝΜΒ (300 МГц, б6-ДМСО): δ 0,85 (ΐ, 3Н), 1,25-1,35 (т, 4Н), 1,68 (ΐ, 2Н), 2,19 (8, 3Н), 2,44 (8, 3Н), 3,83 (8, 3Н), 4,26 (ΐ, 2Н), 6,86 (8, 1Н), 7,07 (8, 1Н), 10,32 (8, 1Н).
Пример 11. 4-Формил-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-3-пентилокси-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксе
- 17 018657 пин-6-карбоновой кислоты пентиловый эфир (соединение Νο: А9).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 3, за исключением того, что СН31 был заменен йодистым пентилом.
'НХМК (300 МГц, б6-ДМСО): δ 0,83-0,89 (т, 6Н), 1,27-1,42 (т, 8Н), 1,62-1,78(т, 4Н), 2,17 (5, 3Н), 2,44 (5, 3Н), 3,80 (5, 3Н), 4,11 (ΐ, 2Н), 4,22 (ΐ, 2Н), 6,97 (5, 1Н), 7,05 (5, 1Н), 10,31 (5, 1Н).
Пример 12. 4-Формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (соединение Νο: В0).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 2, за исключением того, что СН31 был заменен бромистым бензилом.
'НХМК (300 МГц, б6-ДМСО): δ 2,19 (5, 3Н), 2,44 (5, 3Н), 3,81 (5, 3Н), 5,34 (5, 2Н), 6,84 (5, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 7,20-7,51 (т, 5Н), 10,29 (5, 1Н).
Пример 13. 3-Бензилокси-4-формил-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (соединение Νο: В1).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 3, за исключением того, что СН31 был заменен бромистым бензилом.
Пример 14. 4-Формил-3-гидрокси-8-мстокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин6-карбокси-(1-этоксикарбоксил)этилацетат (соединение Νο: В2).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 2, за исключением того, что СН31 был заменен этил-2-бромпропионатом.
'НХМК (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ 1,22 (ΐ, 3Н), 1,51 (б, 3Н), 2,22 (5, 3Н), 2,45 (5, 3Н), 3,84 (5, 3Н), 4,18 (φ 2Н), 5,21 (д, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 10,25 (5, 1Н).
Пример 15. 3-(1-Этоксикарбоксилэтокси)-4-формил-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбокси-(1-этоксикарбоксил)этилацетат (соединение Νο: В3).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 3, за исключением того, что СН31 был заменен этил-2-бромпропионатом.
'НХМК (300 МГц, б6-ДМСО): δ 1,19-1,24 (ΐ, 6Н), 1,53 (б, 6Н), 2,22 (5, 3Н), 2,45 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 4,14-4,20 (т, 4Н), 5,17-5,26 (т, 2Н), 6,86 (5, 1Н), 7,13 (5, 1Н), 10,24 (5, 1Н).
Пример 16. 4-Формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин6-карбокси-(3-этоксикарбоксил)этилпропионат (соединение Νο: В4).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 2, за исключением того, что СН31 был заменен этил-4-бромбутиратом.
'НХМК (300 МГц, б6-ДМСО): δ 1,11 (ΐ, 3Н), 1,51 (б, 3Н), 1,96 (ΐ, 3Н), 2,20 (5, 3Н), 2,41 (ΐ, 2Н), 2,45 (5, 3Н), 3,84 (5, 3Н), 4,00 (ΐ, 2Н), 4,29 (ΐ, 2Н), 6,89 (5, 1Н), 7,10 (5, 1Н), 10,33 (5, 1Н).
Пример 17. 3-(3-Этоксикарбоксилпропокси)-4-формил-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбокси-(3-этоксикарбоксил)этилпропионат (соединение Νο: В5).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 3, за исключением того, что СН31 был заменен этил-4-бромбутиратом.
'НХМК (300 МГц, б6-ДМСО): δ 1,12 (ΐ, 3Н), 1,17 (ΐ, 3Н), 1,96-2,06 (т, 4Н), 2,19 (5, 3Н), 2,38-2,44 (т, 7Н), 3,53 (ΐ, 2Н), 3,83 (5, 3Н), 3,96-4,03 (д, 2Н), 4,03-4,09 (д, 2Н), 4,28 (ΐ, 2Н), 6,85 (5, 1Н), 7,09 (5, 1Н), 10,32 (5, 1Н).
Пример 18. 3-Гидрокси-4-[(2-гидроксиэтиламино)метил]-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: В6).
К перемешиваемому раствору псоромовой кислоты (1 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляют 2аминоэтанол (1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч. К реакционной смеси на ледяной бане добавляют борогидрид натрия (4 ммоль), перемешивают дополнительно в течение 15 мин на ледяной бане и затем оставляют для прохождения реакции в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду (3 мл), раствор закисляют до рН 6 с помощью разбавленной НС1. Весь растворитель удаляют с помощью испарения на роторном испарителе. Осадок повторно растворяют в этаноле и высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют, испаряют с помощью роторного испарителя и получают продукт в виде белого твердого вещества.
'НХМК (300 МГц, б6-ДМСО): δ 2,06 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н), 2,81 (ΐ, 2Н), 3,56 (ΐ, 2Н), 3,70 (5, 3Н), 4,12 (5, 2Н), 4,44 (5, 2Н), 6,40 (5, 1Н), 6,58 (5, 1Н).
Пример 19. 4-(Бензиламинометил)-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: В7).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют бензиламином.
1НЦМК (300 МГц, СЭ3ОЭ): δ 2,14 (5, 3Н), 2,37 (5, 3Н), 3,83 (5, 3Н), 4,32 (5, 2Н), 4,44 (5, 2Н), 6,55 (5, 1Н), 6,89 (5, 1Н), 7,41-7,43 (т, 3Н), 7,57-7,61 (т, 2Н).
Пример 20. 4-[(2-Диэтиламиноэтиламино)метил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: В8).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для
- 18 018657 примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют Ν,Ν-диэтилэтилендиамином.
1ΗΝΜΚ (300 МГц, 66-ДМСО): δ 1,02 (ΐ, 6Н), 2,07 (8, 3Н), 2,23 (8, 3Н), 2,67 (д, 4Н), 2,83 (ΐ, 2Н), 3,05 (ΐ, 2Н), 3,73 (8, 3Н), 4,10 (8, 2Н), 6,27 (8, 1Н), 6,61 (8, 1Н).
ΕΣ: 458, 441, 344, 272, 116, 107, 86.
Пример 21. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-фениламинометил-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: В9).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют анилином.
^ΝΜΠ (300 МГц, 66-ДМСО): δ 2,06 (8, 3Н), 2,13 (8, 3Н), 3,74 (8, 3Н), 4,41 (8, 2Н), 6,39-6,43 (т, 2Н), 6,57 (6, 2Н), 6,77 (8, 1Н), 6,96 (ΐ, 2Н).
Пример 22. 3-Гидрокси-8-метокси-4-[(2-метоксиэтиламино)метил]-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: С0).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 2-метоксиэтиламином.
'НИМИ (300 МГц, 66-ДМСО): δ 2,10 (8, 3Н), 2,35 (8, 3Н), 3,20 (ΐ, 2Н), 3,30 (8, 3Н), 3,68 (ΐ, 2Н), 3,76 (8, 3Н), 4,18 (8, 2Н), 6,71 (8, 1Н), 6,83 (8, 1Н).
Пример 23. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(2-пиррол-1-илэтиламино)метил]-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: С1).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 2-пиррол-1-илэтиламином.
^ΝΜ^ (300 МГц, 66-ДМСО): δ 1,96 (т, 6Н), 2,17 (8, 3Н), 2,39 (8, 3Н), 3,22 (ΐ, 2Н), 3,40-3,68 (т, 6Н), 3,61 (8, 3Н), 4,37 (8, 2Н), 6,87 (8, 1Н), 7,10 (8, 1Н).
Пример 24. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-(проп-2-иниламинометил)-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: С2).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют пропинил-2-амином.
^ΝΜ^ (300 МГц, 66-ДМСО): δ 2,10 (8, 3Н), 2,34 (8, 3Н), 3,76 (8, 3Н), 3,85 (6, 2Н), 4,16 (8, 2Н), 6,71 (8, 1Н), 6,85 (8, 1Н).
Пример 25. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)аминометил]-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: С3).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют сульфаниламидом.
^ΝΜ^ (300 МГц, 66-ДМСО): δ 2,05 (8, 3Н), 2,17 (8, 3Н), 3,73 (8, 3Н), 4,46 (8, 2Н), 6,47 (8, 1Н), 6,63 (6, 2Н), 6,78 (8, 1Н), 7,40 (6, 2Н).
Пример 26. 4-[(3,3-Диметиламинопропиламино)аминометил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: С4).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют Ν,Ν-диметилпропилендиамином.
ΉΝΜΚ (300 МГц, 66-ДМСО): δ 1,85 (т, 2Н), 2,10 (8, 3Н), 2,34 (8, 3Н), 2,65 (8, 6Н), 2,78-2,82 (ΐ, 2Н), 3,01-3,09 (ΐ, 2Н), 3,75 (8, 3Н), 4,17 (8, 2Н), 6,71 (8, 1Н), 6,77 (8, 1Н).
Пример 27. 4-Циклопропиламинометил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: С5).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют аминоциклопропаном.
ΉΝΜΚ (300 МГц, 66-ДМСО): δ 0,56-0,85 (т, 7Н), 2,17 (8, 3Н), 2,37 (8, 3Н), 2,65 (8, 6Н), 3,82 (8, 3Н), 4,40 (8, 2Н), 6,82 (8, 1Н), 7,07 (8, 1Н).
Пример 28. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(1-фенилэтиламино)метил]-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: С6).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 2-метилфенилэтиламином.
Пример 29. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]-11-оксо11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: С7).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 2-морфолин-4-илэтиламином.
^ΝΜ^ (300 МГц, СЭзОЭ): δ 2,19 (8, 3Н), 2,42 (8, 3Н), 2,50-2,54 (т, 4Н), 2,79-2,84 (ΐ, 2Н), 3,31-3,35 (ΐ, 2Н), 3,69-3,75 (т, 4Н), 3,84 (8, 3Н), 4,47 (8, 2Н), 6,70 (8, 1Н), 6,95 (8, 1Н).
Пример 30. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-4-метиламинометил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: С8).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют метиламином.
^ΝΜ^ (300 МГц, 66-ДМСО): δ 2,24 (8, 3Н), 2,45 (8, 3Н), 2,82 (8, 3Н), 3,87 (8, 3Н), 4,46 (8, 2Н), 6,74
- 19 018657 (5, 1Н), 7,21 (5, 1Н).
Пример 31. 3-Гидрокси-4-(изопропиламинометил)-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: С9).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют изопропиламином.
1ΗΝΜΚ (300 МГц, б6-ДМСО): δ 1,31 (б, 6Н), 2,05 (5, 3Н), 2,17 (5, 3Н), 2,36 (5, 1Н), 3,71 (5, 3Н), 4,02 (5, 2Н), 5,96 (5, 1Н), 6,58 (5, 1Н).
Пример 32. 4-Этиламинометил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: Ό0).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют этиламином.
ΉΝΜΕ (300 МГц, СЭзОЭ): δ 1,36 (ΐ, 3Н), 2,24 (5, 3Н), 2,44 (5, 3Н), 3,23 (ф 2Н), 3,87 (5, 3Н), 4,48 (5, 2Н), 6,75 (5, 1Н), 7,22 (5, 1Н).
Пример 33. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: Ό1).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют пиперазином.
ΉΝΜΕ (300 МГц, СП3ОЭ): δ 2,12 (5, 3Н), 2,30 (5, 3Н), 2,67 (т, 4Н), 3,05 (т, 4Н), 3,78 (5, 3Н), 3,89 (5, 2Н), 4,48 (5, 2Н), 6,69 (5, 1Н), 6,91 (5, 1Н).
Пример 34. 4-Диэтиламинометил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: Ό2).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют диэтиламином.
ΉΝΜΕ (300 МГц, СП3ОЭ): δ 1,34-1,39 (ΐ, 6Н), 2,18 (5, 3Н), 2,39 (5, 3Н), 3,21 (ф 4Н), 3,83 (5, 3Н), 4,58 (5, 2Н), 6,56 (5, 1Н), 6,87 (5, 1Н).
Пример 3 5. 4-(трет-Бутиламинометил)-3 -гидрокси-8-метокси- 1,9-диметил-11 -оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: Ό3).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют трет-бутиламином.
ΉΝΜΕ (300 МГц, б6-ДМСО): δ 1,52 (5, 9Н), 2,19 (5, 3Н), 2,41 (5, 3Н), 3,83 (5, 3Н), 4,31 (5, 2Н), 6,66 (5, 1Н), 6,86 (5, 1Н).
Пример 36. 4-(4-Бензилпиперазин-1-илметил)-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,41диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: Ό4).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют бензилпиперазином.
ΉΝΜΕ (300 МГц, б6-ДМСО): δ 2,07 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н), 2,52 (ΐ, 4Н), 3,02 (ΐ, 4Н), 3,47 (5, 2Н), 3,73 (5, 3Н), 4,16 (5, 2Н), 6,52 (5, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 7,21-7,31 (т, 5Н).
Пример 37. 4-[(Циклогексиламино)метил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: Ό5).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют циклогексилметиламином.
ΉΝΜΕ (300 МГц, СП3ОЭ): δ 1,04-1,32 (т, 4Н), 1,36-1,87 (т, 7Н), 2,25 (5, 3Н), 2,45 (5, 3Н), 3,00 (б, 2Н), 3,87 (5, 3Н), 4,48 (5, 2Н), 6,76 (5, 1Н), 7,27 (5, 1Н).
Пример 38. 4-[(3,4-Диметоксифениламино)метил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: Ό6).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 3,4-диметоксифениламином.
ΉΝΜΕ (300 МГц, б6-ДМСО): δ 2,16 (5, 3Н), 2,31 (5, 3Н), 3,68 (5, 3Н), 3,78 (5, 3Н), 3,82 (5, 3Н), 4,57 (5, 2Н), 6,32-6,38 (б, б, 1Н), 6,52 (5, 1Н) 6,61 (б, 1Н), 6,69-6,72 (т, 1Н), 6,92 (5, 1Н).
Пример 39. 4-[(2-Карбокси-4,5-диметоксифениламино)метил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: Ό7).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 2-амино-4,5-диметоксибензойной кислотой.
ΉΝΜΕ (300 МГц, б6-ДМСО): δ 2,23 (5, 3Н), 2,41 (5, 3Н), 3,86 (5, 3Н), 3,88 (5, 3Н), 3,96 (5, 3Н), 5,05 (5, 2Н), 6,67 (5, 1Н), 7,22 (б, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 7,58 (5, 1Н).
Пример 40. 4-[(4-Ацетиламинофениламино)метил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Νο: Ό8).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют п-ацетиламинофениламином.
ΉΝΜΕ (300 МГц, б6-ДМСО): δ 2,14 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н), 2,46 (5, 3Н), 3,87 (5, 3Н), 4,89 (5, 2Н), 6,74 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 7,50 (б, 2Н), 7,74 (б, 2Н).
- 20 018657
Пример 41. 4-[(3-Цианофениламино)метил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение N0: Ό9).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 3-цианофениламином.
ΉΝΜΚ (300 МГц, а6-ДМСО): δ 2,19 (8, 3Н), 2,34 (8, 3Н), 3,85 (8, 3Н), 4,54 (8, 2Н), 6,59 (8, 1Н), 6,84 (ά, 1Н), 6,99-7,02 (т, 2Н), 7,17 (т, 1Н).
Пример 42. 4-[(5-Карбокси-2-метоксифениламино)метил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение N0: Е0).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 3-амино-4-метоксибензойной кислотой.
'Н\\П1 (300 МГц, а6-ДМСО): δ 2,24 (8, 3Н), 2,42 (8, 3Н), 3,86 (8, 3Н), 4,01 (8, 3Н), 4,93 (8, 2Н), 6,68 (8, 1Н), 7,19 (8, 1Н), 7,24 (а, 1Н), 7,97 (8, 1Н), 8,04 (ά, 1Н).
Пример 43. 4-Гидразонометил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение N0: Е1).
К перемешиваемому раствору псоромовой кислоты (1 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляют гидразин гидрат (1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч и протекание реакции контролируют с помощью ТСХ. После завершения реакции весь растворитель удаляют с помощью испарения на роторном испарителе. Осадок повторно растворяют в этаноле и высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют, испаряют с помощью роторного испарителя и получают продукт в виде белого твердого вещества.
'Н\\П1 (300 МГц, а6-ДМСО): δ 2,08 (8, 3Н), 2,34 (8, 3Н), 3,74 (8, 3Н), 6,54 (8, 1Н), 6,76 (8, 1Н), 8,82 (8, 1Н).
Пример 44. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-(фенилгидразонометил)-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение N0: Е2).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 43, за исключением того, что гидразин гидрат заменяют фенилгидразином.
'ННМК. (300 МГц, а6-ДМСО): δ 2,19 (8, 3Н), 2,40 (8, 3Н), 3,82 (8, 3Н), 6,80 (8, 1Н), 6,85 (1, 1Н), 6,93 (а, 2Н), 7,05 (8, 1Н), 7,30 (1, 2Н), 8,69 (8, 1Н).
Пример 45. 3-Гидрокси-4-[(4-метансульфонилфенил)гидразонометил]-8-метокси-1,9-диметил-11оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение N0: Е3).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 43, за исключением того, что гидразин гидрат заменяют п-метансульфонилфенилгидразином.
'ННМК. (300 МГц, а6-ДМСО): δ 2,19 (8, 3Н), 2,42 (8, 3Н), 3,11 (8, 3Н), 3,82 (8, 3Н), 6,84 (8, 1Н), 7,10 (т, 3Н), 7,80 (а, 2Н), 8,76 (8, 1Н).
Пример 46. 4-[(3-Фторбензоил)гидразонометил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение N0: Е4).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 43, за исключением того, что гидразин гидрат заменяют 3-фторбензоилгидразином.
ΉΜΜΗ (300 МГц, а6-ДМСО): δ 2,20 (8, 3Н), 2,42 (8, 3Н), 3,11 (8, 3Н), 3,84 (8, 3Н), 6,84 (8, 1Н), 7,09 (т, 3Н), 7,36-7,86 (т, 5Н), 9,14 (8, 1Н).
Пример 47. 4-[(Фуран-2-карбонил)гидразонометил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение N0: Е5).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 43, за исключением того, что гидразин гидрат заменяют 2-фуранформилгидразином.
ΉΜΜΗ (300 МГц, а6-ДМСО): δ 2,19 (8, 3Н), 2,42 (8, 3Н), 3,82 (8, 3Н), 6,73 (8, 1Н), 6,81 (8, 1Н), 7,06 (8, 1Н), 7,38 (1, 1Н), 7,97 (1, 1Н), 9,12 (8, 1Н).
Пример 48. 4-[(4-Хлорбензоил)гидразонометил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение N0: Е6).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 43, за исключением того, что гидразин гидрат заменяют п-хлорбензоилгидразином.
ΉΜΜΗ (300 МГц, а6-ДМСО): δ 2,20 (8, 3Н), 2,42 (8, 3Н), 3,83 (8, 3Н), 6,80 (8, 1Н), 7,07 (8, 1Н), 7,55 (а, 2Н), 7,98 (а, 2Н), 9,12 (8, 1Н).
Пример 49. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(тиофен-2-карбонил)гидразонометил]11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение N0: Е7).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 43, за исключением того, что гидразин гидрат заменяют 2-тиофенформилгидразином.
ΉΜΜΗ (300 МГц, а6-ДМСО): δ 2,19 (8, 3Н), 2,42 (8, 3Н), 3,82 (8, 3Н), 6,83 (8, 1Н), 7,07 (8, 1Н), 7,27 (1, 1Н), 7,92 (а, а, 1Н), 8,00 (а, а, 1Н), 9,10 (8, 1Н).
Пример 50. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-(изоникотинилгидразонометил)-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение N0: Е8).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для
- 21 018657 примера 43, за исключением того, что гидразин гидрат заменяют изониазидом.
ΉΝΜΕ (300 МГц, й6-ДМСО): δ 2,19 (к, 3Н), 2,42 (к, 3Н), 3,82 (к, 3Н), 6,84 (к, 1Н), 7,07 (к, 1Н), 7,90 (й, 2Н), 8,84 (й, 2Н), 9,16 (к, 1Н).
Пример 51. 3-Гидрокси-4-гидроксиметил-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е] [1,4]диоксепин6-карбоновая кислота (соединение Ио: Е9).
К перемешиваемому раствору псоромовой кислоты (1 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляют борогидрид натрия (4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду (3 мл). Раствор закисляют до рН 6 с помощью разбавленной НС1. Весь растворитель удаляют с помощью испарения на роторном испарителе. Осадок повторно растворяют в этаноле и высушивают над сульфатом магния, фильтруют, выпаривают с помощью роторного испарителя и получают продукт в виде белого твердого вещества.
ΉΝΜΕ (300 МГц, й6-ДМСО): δ 2,09 (к, 3Н), 2,40 (к, 3Н), 3,28 (к, 2Н), 3,82 (к, 3Н), 6,59 (к, 1Н), 6,97 (к, 1Н).
Пример 52. 2-Бром-4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е] [1,4]диоксепин6-карбоновая кислота (соединение Ио: Р0).
К раствору псоромовой кислоты (1 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) по каплям добавляют раствор брома (3 ммоль, 0,15 мл) в ледяной уксусной кислоте (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение нескольких часов красно-коричневую реакционную смесь приливают к воде (50 мл), экстрагируют этилацетатом (100 мл), высушивают с помощью Мд§О4, фильтруют, испаряют с помощью роторного испарителя и получают красно-коричневое твердое вещество.
1НИМК (300 МГц, й6-ДМСО): δ 1,90 (к, 3Н), 2,20 (к, 3Н), 3,83 (к, 3Н), 7,12 (к, 1Н).
Пример 53. 3-Ацетил-4-формил-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты.
Псоромовую кислоту (1 ммоль) растворяют в пиридине (2 мл) и ледяной уксусной кислоте (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Большую часть растворителя удаляют с помощью испарения на роторном испарителе. Берут осадок в метиленхлориде, промывают водой и насыщенным солевым раствором, высушивают с помощью безводного Мд§О4, испаряют с помощью роторного испарителя и очищают с помощью колоночной хроматографии.
Пример 55. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4-сульфамоилфениламино)метил]-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты пропиловый эфир (соединение Ио: АА5).
Это соединение получают из соединения по примеру 8 с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют сульфаниламидом.
1НИМК (300 МГц, й6-ДМСО): δ 0,84 (ΐ, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,59 (д, 2Н, 1=6,9 Гц), 2,16 (к, 3Н), 2,33 (к, 3Н), 3,82 (к, 3Н), 3,98 (ΐ, 2Н), 4,52 (к, 2Н), 6,60 (й, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,72 (т, 2Н), 7,02 (к, 1Н), 7,48 (т, 2Н). Е8РМ8: т/ζ 579 |М+№1| +
Пример 56. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]-11-оксо11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты пропиловый эфир (соединение Ио: АА6).
Это соединение получают из соединения по примеру 8 с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 2-морфолин-4илэтиламином.
1НИМК (300 МГц, й6-ДМСО): δ 0,97 (ΐ, 3Н, 1=7,5Гц), 1,76 (д, 2Н, 1=6,9Гц), 2,16 (к, 3Н), 2,25 (к, 3Н), 2,37 (т, 4Н), 2,46 (т, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 3,69 (т, 4Н), 3,81 (к, 3Н), 4,06 (к, 2Н), 4,28 (ΐ, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,25 (к, 1Н), 6,92 (к, 1Н). Е8БМ8: т/ζ 537 [М+Иа]+.
Пример 57. 4-[(4-Фторфениламино)метил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Ио: АА7).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют п-фторфениламином.
УИМК. (300 МГц, й6-ДМСО): δ 2,07 (к, 3Н), 2,12 (к, 3Н), 3,75 (к, 3Н), 4,41 (к, 2Н), 6,35 (к, 1Н), 6,60 (т, 2Н), 6,82 (т, 3Н). Е8РМ8: т/ζ 498[М+Иа]+.
Пример 58. 4-[(4-Аминофениламино)метил]-3-гидрокси-8-мстокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты (соединение Ио: АА8).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют п-фенилендиамином.
1НИМК (300 МГц, й6-ДМСО): δ 2,07 (к, 3Н), 2,10 (к, 3Н), 3,75 (к, 3Н), 4,38 (к, 2Н), 6,34 (й, 2Н), 6,37 (к, 1Н), 6,46 (й, 2Н), 6,76 (к, 1Н).
Пример 59. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-(пиримидин-2-иламинометил)-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновая кислота (соединение Ио: АА9).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 2-аминопиримидином.
1НИМК (300 МГц, й6-ДМСО): δ 2,14 (к, 3Н), 2,33 (к, 3Н), 3,80 (к, 3Н), 4,65 (к, 2Н), 6,70 (к, 1Н), 6,94
- 22 018657 (ΐ, 1Н, 1=5,1 Гц), 6,99 (8, 1Н), 8,57 (б, 2Н, 1=51 Гц).
Пример 60. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(2-пиперидин-1-илэтиламино)метил]11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты (соединение Νο: АВ0).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 2-пиперидин-1-илэтиламином.
Е81-М8: т/ζ 471 (М-Н-).
Пример 61. 4-Формил-3 -гидрокси-8-метокси- 1,9-диметил-11 -оксо-11Н-дибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин6-карбоновой кислоты диметиламид (соединение Νο: АВ3).
Псоромовую кислоту (35 мг, 1 ммоль), ЕЭС1 (20 мг, 1,5 ммоль) и НОВ! (23 мг, 1,5 ммоль) добавляют в ДМФА (5 мл) на ледяной бане. Раствор перемешивают в течение 0,5 ч и затем к реакционной смеси добавляют по каплям раствор диметиламина гидрохлорида (8,7 мг, 1 ммоль) и триэтиламина (0,014 мл, 1 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл). Протекание реакции контролируют с помощью ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь приливают к 60 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным раствором ЫаНСОз, насыщенным солевым раствором, высушивают над безводным Мд8О4, фильтруют, испаряют с помощью роторного испарителя, очищают с помощью колоночной хроматографии и получают продукт в виде белого твердого вещества.
’НЫМК (300 МГц, СЭС13): δ 2,20 (8, 3Н), 2,49 (8, 3Н), 2,88 (8, 3Н), 3,13 (8, 3Н), 3,80 (8, 3Н), 6,48 (8, 1Н), 6,63 (8, 1Н), 10,07 (8, 1Н), 12,12 (8, 1Н). Е81-М8: т/ζ 386 (МН4).
Пример 62. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-фенилиминометил-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты фениламид (соединение Νο: АВ1).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 61, за исключением того, что диметиламин гидрохлорид заменяют анилином.
'НХМК (300 МГц, б6-ДМСО): δ 2,27 (8, 3Н), 2,47 (8, 3Н), 3,90 (8, 3Н), 6,64 (8, 1Н), 6,84 (8, 1Н), 7,17 (т, 7Н), 7,48 (т, 2Н), 7,83 (т, 1Н), 9,20 (8, 1Н). Е81-М8: т/ζ 507 (М-Н-).
Пример 63. 4-Формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин6-карбоновой кислоты диэтиламид (соединение Νο: АВ5).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 61, за исключением того, что диметиламин гидрохлорид заменяют диэтиламин гидрохлоридом.
’НММК (300 МГц, СЭС13): δ 1,10 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,22 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц), 2,22 (8, 3Н), 2,46 (8, 3Н), 3,23 (д, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,48 (т, 1Н), 3,79 (т, 4Н), 6,45 (8, 1Н), 6,64 (8, 1Н), 10,14 (8, 1Н), 12,17 (8, 1Н). Ε8ΙМ8: т/ζ 436 [М+№]+.
Пример 64. 4-Формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин6-карбоновой кислоты этиламид (соединение Νο: АВ4).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 61, за исключением того, что диметиламин гидрохлорид заменяют этиламин гидрохлоридом.
’НММК (300 МГц, СЭС13): δ 1,26 (ΐ, 3Н, 1=5,7 Гц), 2,21 (8, 3Н), 2,48 (8, 3Н), 3,50 (д, 2Н, 1=5,7 Гц), 3,80 (8, 3Н), 6,48 (8, 1Н), 6,67 (8, 1Н), 10,32 (8, 1Н), 12,22 (8, 1Н). Е81-М8: т/ζ 408 |М'\а| +
Пример 65. 4-Формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин6-карбоновой кислоты метиламид (соединение Νο: АВ2).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 61, за исключением того, что диметиламин гидрохлорид заменяют метиламин гидрохлоридом.
’НММК (300 МГц, СЭС13): δ 2,24 (8, 3Н), 2,48 (8, 3Н), 3,03 (б, 2Н, 1=4,8 Гц), 3,80 (8, 3Н), 6,66 (8, 1Н), 6,69 (8, 1Н), 10,29 (8, 1Н), 12,21 (8, 1Н). Е81-М8: т/ζ 372 (МН4).
Пример 66. 4-(Бензилиминометил)-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты бензиламид (соединение Νο: АВ6).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 61, за исключением того, что диметиламин гидрохлорид заменяют бензиламином.
Ί|\\1Η (300 МГц, б6-ДМСО): δ 2,20 (8, 3Н), 2,47 (8, 3Н), 3,79 (8, 3Н), 4,47 (8, 2Н), 4,61 (б, 2Н, 1=5,7 Гц), 6,48 (8, 1Н), 6,69 (т, 2Н), 7,29 (т, 9Н), 8,93 (8, 1Н). Е81-М8: т/ζ 538 (МН+).
Пример 67. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)иминометил]-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-[карбокси-(4-сульфамоил)фениламид] (соединение Νο: АВ9).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 61, за исключением того, что диметиламин гидрохлорид заменяют сульфаниламидом.
Пример 68. 4-Формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин6-карбоновой кислоты(2-морфолин-4-илэтил)амид (соединение Νο: АВ8).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 61, за исключением того, что диметиламин гидрохлорид заменяют 2-морфолин-4илэтиламином.
’НММК (300 МГц, СЭС13): δ 2,15 (8, 3Н), 2,47 (8, 3Н), 2,96 (т, 2Н), 3,04 (т, 2Н), 3,72 (8, 3Н), 3,82 (т, 8Н), 6,64 (8, 1Н), 8,00 (8, 1Н), 10,31 (8, 1Н). Е81-М8: т/ζ 471 (МН+).
- 23 018657
Пример 69. 4-Формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепинб-(карбоксилметилпиперазинамид) (соединение Νο: АВ7).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 61, за исключением того, что диметиламин гидрохлорид заменяют метилпиперазином.
'Н\МИ (300 МГц, б6-ДМСО): δ 2,02 (8, 3Н), 2,30 (т, 5Н), 2,48 (8, 3Н), 2,53 (т, 2Н), 3,24 (!, 2Н, 1=5,1 Гц), 3,80 (8, 3Н), 3,86 (т, 2Н), 6,48 (8, 1Н), 6,66 (8, 1Н), 10,19 (8, 1Н). ΕδΣ-Μδ: т/ζ 441 (МН+).
Пример 70. 4-Формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин6-амид.
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 61, за исключением того, что диметиламин гидрохлорид заменяют бикарбонатом аммония.
'НИМК. (300 МГц, б6-ДМСО): δ 2,25 (8, 3Н), 2,50 (т, 5Н), 3,83 (8, 3Н), 6,69 (8, 1Н), 6,80 (8, 1Н), 10,51 (8, 1Н), 12,32 (8, 1Н). Ε8ΓΜ8: т/ζ 358 (МН+).
Пример 71. 6-Метил-3 -формил-4-гидрокси-2-(3 -метил-6-карбокси-2-гидрокси-4-метоксифенокси)бензойная кислота (соединение Νο: АА3).
Псоромовую кислоту (35 мг, 1 ммоль) растворяют в 1 моль/л водного гидроксида лития (3 мл) и реакционную смесь оставляют на ночь. Раствор закисляют до рН 4 с помощью 1 моль/л разбавленной НС1, фильтруют, собирают и получают продукт в виде белого твердого вещества.
'Н\МИ (300 МГц, СЭС13): δ 2,16 (8, 3Н), 2,20 (8, 3Н), 3,78 (8, 3Н), 6,64 (8, 1Н), 7,07 (8, 1Н), 10,35 (8, 1Н). ΕΣ-Μδ: т/ζ 376 (М+).
Пример 72. 4-(1-Гидроксипропил)-3,8-диметокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты метиловый эфир.
Соединение по примеру 3 (0,15 ммоль) растворяют в абсолютном тетрагидрофуране. На ледяной бане добавляют раствор 2 М реагента Гриньяра (0,7 мл, 1,4 ммоль) в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакции добавляют 2 мл 1н. соляной кислоты и смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным солевым раствором, высушивают над безводным М^О4, фильтруют и испаряют с помощью роторного испарителя. После хроматографической очистки на силикагеле получают соединение, указанное в подзаголовке.
Пример 73. 4-(2-Этоксикарбоксиметилен)-3,8-диметокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир.
Соединение по примеру 3 (0,24 ммоль) и желаемый илид фосфора (168 мг, 0,48 ммоль) добавляют в 3 мл толуола. Раствор нагревают при 80°С в течение 14 ч под защитой азота. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют метиленхлорид и смесь промывают с помощью 0,1н. разбавленной соляной кислоты, высушивают над безводным М^О4, фильтруют и испаряют с помощью роторного испарителя. После хроматографической очистки на силикагеле получают соединение, указанное в подзаголовке.
Пример 74. Дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-11-он (соединение Νο: АА0).
Раствор 2-бромбензойной кислоты (4,02 г, 20 ммоль) и карбоната калия (3,0 г, 22 моль) в ацетоне (50 мл) добавляют к бромистому бензилу (3,42 г, 2,4 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют, испаряют с помощью роторного испарителя и получают бесцветное масло.
К раствору бензол-1,2-диола (2,2 г, 20 ммоль) и карбоната калия (3,0 г, 22 моль) в ацетоне (50 мл) добавляют бромистый бензил (3,42 г, 2,4 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют, испаряют с помощью роторного испарителя и получают бесцветное масло. 'Н\\1И (300 МГц, СПС13): δ 5,11 (8, 2Н), 6,50 (т, 1Н), 6,95 (т, 3Н), 7,40 (т, 5Н).
2-Бензилоксифенол (200 мг, 1 ммоль), 2-бромбензойной кислоты бензиловый эфир (291 мг, 1 ммоль) и карбонат калия (201 мг, 1,8 ммоль) загружают в трехгорлую круглодонную колбу, содержащую 2 мл сухого пиридина. Реакционную смесь нагревают при 130°С в течение 0,5 ч под защитой азота. К смеси добавляют СиО (16 мг, 0,2 ммоль). Температуру повышают до 150°С и реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 20 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем ее приливают к ледяной воде, закисляют до рН 6 с помощью 2н. НС1. Раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, высушивают над безводным М^О4, фильтруют и испаряют с помощью роторного испарителя. После хроматографической очистки на силикагеле, получают бесцветное масло.
'НИМК. (300 МГц, СЭС13): δ 5,04 (8, 2Н), 5,33 (8, 2Н), 6,81 (б, 1Н), 7,03 (т, 7Н), 7,18 (т, 4Н), 7,25 (т, 3Н), 7,37 (т, 2Н), 7,93 (б, 1Н, Σ=7,8 Гц).
2-(2-Бензилоксифенокси)бензойной кислоты бензиловый эфир (440 мг, 1 ммоль) растворяют в этаноле (30 мл) и добавляют 10% палладия на углероде (44 мг). Смесь перемешивают в течение ночи под защитой азота. Суспензию фильтруют, испаряют с помощью роторного испарителя и получают 2-(2гидроксифенокси)бензойную кислоту.
'И\\1И (300 МГц, СЭС13): δ 6,85 (т, 2Н), 6,95 (т, 2Н), 7,05 (!б, 1Н, Σ=7,2 1,5 Гц), 7,13 (!б, 1Н, Σ=7,5 1,2 Гц), 7,42 (!б, 1Н, Σ=7,8 1,8 Гц), 7,93 (бб, 1Н, Σ=7,8 1,8 Гц).
- 24 018657
2-(2-Гидроксифенокси)бензойную кислоту (200 мг) растворяют в ангидриде уксусной кислоты (10 мл) и кипятят в колбе с обратным холодильником при 145-148°С в течение 8 ч. Избыток ангидрида уксусной кислоты испаряют с помощью роторного испарителя и остаток приливают к ледяной воде. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой последовательно промывают насыщенным №1НС03 и насыщенным хлоридом аммония, высушивают над безводным Мд§04, фильтруют и испаряют с помощью роторного испарителя. После сушки и очистки с помощью колоночной хроматографии получают конечный продукт.
'НХМК (300 МГц, СЭС13): δ 7,18 (т, 2Η), 7,28 (т, 4Η), 7,54 (ΐ, 1Η, 1=7,2 Гц), 7,93 (бб, 1Η, 1=7,8, 1,2 Гц), Е1-М8, т/ζ 212.
Пример 82. 4-Формил-3-гидрокси-8-метокси-9-метил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновая кислота (соединение Νο: ΒΙ4).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 74, в других реакционных условиях, следуя методикам, известным в этой области техники.
Пример 84. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновая кислота (соединение Νο: ΒΙ7).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 74, в других реакционных условиях, следуя методикам, известным в этой области техники.
Пример 85. 4-Формил-3-гидрокси-8-метокси-1-метил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновая кислота (соединение Νο: Β10).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 74, в других реакционных условиях, следуя методикам, известным в этой области техники.
Пример 87. 3-Гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-4карбальдегид (соединение Νο: Β12).
Это соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 74, в других реакционных условиях, следуя методикам, известным в этой области техники.
Пример 99. 9-Этоксиметил-4-формил-3,8-диметокси-1,6-диметил-1-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновой кислоты метиловый эфир (соединение Νο: ΒМ0).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 2, за исключением того, что псоромовая кислота заменена 9-этоксиметил-4-формил-3,8-диметокси1,6-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновой кислотой.
'НХМК (300 МГц, СЭС13): δ 1,19 (ΐ, 3Н, 1=7,5 Гц), 2,21 (5, 3Н), 2,51 (5, 3Η), 3,57 (ф 2Н, 1=7,5 Гц), 3,81 (5, 3Н), 3,88 (5, 3Н), 3,93 (5, 3Н), 4,57 (5, 2Η), 6,69 (5, 1Η), 10,61 (5, 1Η).
Пример 100. 3,8-Диэтокси-9-этоксиметил-4-формил-1,6-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е] [1,4]диоксепин7-карбоновой кислоты этиловый эфир (соединение Νο: ΒМ2).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 2, за исключением того, что иодометан заменяют иодоэтаном.
'НХМК (300 МГц, СЭС13): δ 1,19 (ΐ, 3Н, 1=6,9 Гц), 1,32 (т, 6Η), 1,47 (ΐ, 3Н, 1=6,9 Гц), 2,22 (5, 3Н), 2,49 (5, 3Н), 3,57 (φ 2Η, 1=7,2 Гц), 3,97 (φ 2Η, 1=6,9 Гц), 4,17 (φ 2Η, 1=6,9 Гц), 4,33 (φ 2Η, 1=7,2 Гц), 4,56 (5, 2Η), 6,66 (5, 1Η), 10,58 (5, 1Η).
Пример 101. 9-Этоксиметил-4-формил-1,6-диметил-11-оксо-3,8-дипропокси-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновой кислоты пропиловый эфир (соединение Νο: ВМ7).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 2, за исключением того, что иодометан заменяют иодопропаном.
'НХМК (300 МГц, СЭС13): δ 0,98 (т, 6Η), 1,18 (т, 6Η), 1,72 (т, 6Н), 2,22 (5, 3Н), 2,49 (5, 3Н), 3,57 (ф 2Н, 1=6,9 Гц), 3,87 (ΐ, 2Η, 1=6,3 Гц), 4,03 (ΐ, 2Η, 1=6,0 Гц), 4,33 (ΐ, 2Η, 1=6,6 Гц), 4,56 (5, 2Η), 6,66 (5, 1Η), 10,58 (5, 1Η).
Пример 102. 3,8-Дибутокси-9-этоксиметил-4-формил-1,6-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновой кислоты бутиловый эфир (соединение Νο: ΒΝ0).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 2, за исключением того, что иодометан заменяют иодобутаном.
'НХМК (300 МГц, СЭС13): δ 0,96 (т, 6Η), 1,21 (ΐ, 6Η, 1=6,9 Гц), 1,38 (т, 6Η), 1,75 (т, 6Η), 2,22 (5, 3Н), 2,50 (5, 3Н), 3,57 (φ 2Η, 1=6,9 Гц), 3,91 (ΐ, 2Η, 1=6,3 Гц), 4,09 (ΐ, 2Η, 1=6,3 Гц), 4,33 (ΐ, 2Η, 1=6,6 Гц), 4,56 (5, 2Η), 6,66 (5, 1Η), 10,59 (5, 1Η).
Пример 103. 9-Этоксиметил-4-формил-1,6-диметил-11-оксо-3,8-бис-пентилокси-11Ηдибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновой кислоты пентиловый эфир (соединение Νο: ΒΝ1).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 2, за исключением того, что иодометан заменяют иодопентаном.
Пример 104. 9-Этоксиметил-4-формил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновой кислоты метиловый эфир (соединение Νο: ΒΝ2).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 3, в других реакционных условиях, следуя методикам, известным в этой области техники.
- 25 018657 1НЫМВ (300 МГц, СЭС13): δ 1,20 (ΐ, 3Н, 1=7,5 Гц), 2,49 (8, 3Н), 2,55 (8, 3Н), 3,60 (φ 2Н, 1=7,5 Гц), 3,93 (8, 3Н), 4,71 (8, 2Н), 6,68 (8, 1Н), 10,68 (8, 1Н), 11,22 (8, 1Н), 12,18 (8, 1Н).
Пример 105. 9-Этоксиметил-4-формил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновой кислоты этиловый эфир (соединение Ыо: ВЫ3).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 3, за исключением того, что иодометан заменяют иодометаном.
’НЫМВ (300 МГц, СЭС13): δ 1,20 (ΐ, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,47 (ΐ, 3Н, 1=6,9 Гц), 2,49 (8, 3Н), 2,55 (8, 3Н), 3,60 (ф 2Н, 1=7,5 Гц), 3,97 (ф 2Н, 1=6,9 Гц), 4,71 (8, 2Н), 6,68 (8, 1Н), 10,68 (8, 1Н), 11,32 (8, 1Н), 12,18 (8,1Н).
Пример 106. 9-Этоксимегил-4-формил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновой кислоты пропиловый эфир (соединение Ыо: ВЫ4).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 3, за исключением того, что иодометан заменяют иодопропаном.
’НЫМВ (300 МГц, СЭС13): δ 0,99 (ΐ, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,20 (ΐ, 3Н, 1=6,9 Гц), 1,78 (т, 2Н), 2,49 (8, 3Н), 2,57 (8, 3Н), 3,59 (ф 2Н, 1=6,9 Гц), 4,33 (ΐ, 2Н, 1=6,6 Гц), 4,70 (8, 2Н), 6,68 (8, 1Н), 10,69 (8, 1Н), 11,38 (8, 1Н), 12,18 (8, 1Н).
Пример 107. 9-Этоксиметил-4-формил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновой кислоты бутиловый эфир (соединение Ыо: ВЫ5).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 3, за исключением того, что иодометан заменяют иодобутаном.
Пример 108. 9-Этоксиметил-4-формил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновой кислоты пентиловый эфир (соединение Ыо: ВЫ6).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 3, за исключением того, что иодометан заменяют иодопентаном.
Пример 109. 9-Этоксиметил-3,8-дигидрокси-4-гидроксиметил-1,6-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Ыо: ВЫ9).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 51, в других реакционных условиях, следуя методикам, известным в этой области техники.
’НЫМВ (300 МГц, а6-ДМСО): δ 1,16 (ΐ, 3Н, 1=7,5 Гц), 2,37 (8, 3Н), 2,79 (8,3Н), 3,55 (ф 2Н, 1=7,5 Гц), 4,66 (ά, 4Н), 6,49 (8, 1Н).
Пример 110. 9-Этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-4-фениламинометил-11Ндибензо[Ь,с][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Ыо: ВО1).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют анилином.
Пример 111. 4-(Бензиламинометил)-9-этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Ыо: ВО2).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют бензиламином.
Пример 112. 9-Этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-4-[(2-пирролидин-1-илэтиламино)метил]-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Ыо: ВО3).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 2-пиррол-1-илэтиламином.
Пример 113. 9-Этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-4-[(4-сульфамоилфениламино)метил]-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Ыо: ВО4).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют сульфаниламидом.
’НЫМВ (300 МГц, а6-ДМСО): δ 1,06 (ΐ, 3Н, 1=6,9 Гц), 2,31 (8, 3Н), 2,57 (8, 3Н), 3,40 (ф 2Н, 1=6,9 Гц), 4,38 (8, 2Н), 4,49 (8, 2Н), 6,75 (т, 3Н), 7,52 (а, 2Н, 1=8,7 Гц).
Пример 114. 9-Этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]-11оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Ыо: ВО7).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 2-морфолин-4-илэтиламином.
Пример 115. 9-Этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-4-(морфолин-4-илметил)-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Ыо: ВР0).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют морфолином.
’НЫМВ (300 МГц, а6-ДМСО): δ 1,06 (ΐ, 3Н, 1=6,9 Гц), 2,35 (8, 3Н), 2,59(8, 3Н), 3,06 (ΐ, 4Н), 3,40 (φ 2Н, 1=6,9 Гц), 3,80 (ΐ, 4Н), 4,47 (8, 2Н), 4,52 (8, 2Н), 6,95 (8, 1Н).
Пример 116. 9-Этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Ыо: ВР2).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для приме
- 26 018657 ра 18, за исключением того, что этаноламин заменяют пиперазином.
ΉΝΜΚ (300 МГц, а6-ДМСО): δ 1,16 (ΐ, 3Н, 1=6,9 Гц), 2,38 (8, 3Н), 2,72 (8, 3Н), 2,90 (ΐ, 4Н), 3,49 (ц, 2Н, 1=6,9 Гц), 4,18 (ΐ, 4Н), 4,55 (8, 2Н), 4,68 (8, 2Н), 6,63 (8, 1Н).
Пример 117. 4-(трет-Бутиламинометил)-9-этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Νο: ВР3).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют трет-бутиламином.
Пример 118. 4-(4-Бензилпиперазин-1-илметил)-9-этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Νο: ВР6).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют бензилпиперазином.
^ΝΜΠ. (300 МГц, а6-ДМСО): δ 1,06 (ΐ, 3Н, 1=6,9 Гц), 2,30 (8, 3Н), 2,58 (8, 3Н), 3,40 (т, 10Н), 3,80 (ΐ, 4Н), 4,32 (8, 2Н) 4,52 (8, 2Н), 4,68 (8, 2Н), 6,77 (8, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,62 (т, 3Н).
Пример 119. 4-[(Циклогексилметиламино)метил]-9-этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Νο: ВР7).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют циклогексанметиламином.
Пример 120. 4-[(4-Ацетиламинофениламино)метил]-9-этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Νο: ВР9).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют п-ацетиламинофениламином.
Пример 121. 4-[(3-Цианофениламино)метил]-9-этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Νο: ВО1).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 3-цианофениламином.
Пример 122. 9-Этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-4-[(2-пиперидин-1илэтиламино)метил]-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Νο: ВО2).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 2-пиперидин-1-илэтиламином.
'НИМИ (300 МГц, а6-ДМСО): δ 1,16 (ΐ, 3Н, 1=6,9 Гц), 1,93 (т, 6Н), 2,42 (8, 3Н), 2,75 (8, 3Н), 3,49 (ц, 2Н, 1=6,9 Гц), 4,62 (8, 2Н), 4,68 (8, 2Н), 6,77 (8, 1Н).
Пример 123. 9-Этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-4-(пиридин-2-иламинометил)11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Νο: ВО4).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 2-аминопиридином.
Пример 124. 9-Этоксиметил-4-[(4-фторфениламино)метил]-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Νο: ВО6).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют п-фторфениламином.
Пример 125. 4-[(4-Аминофениламино)метил]-9-этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Νο: ВО7).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют п-фенилендиамином.
Пример 126. 9-Этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-4-(пиримидин-2-иламинометил)11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Νο: ВО9).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют 2-аминопиримидином.
ΉΝΜΚ (300 МГц, а6-ДМСО): δ 1,16 (ΐ, 3Н, 1=7,5 Гц), 2,37 (8, 3Н), 2,84 (8, 3Н), 3,55 (ц, 2Н, 1=7,5 Гц), 4,55 (8, 2Н), 4,66 (8, 2Н), 6,65 (т, 2Н), 8,26 (т, 2Н).
Пример 127. 9-Этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-4-(пиперидин-1-илметил)-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновая кислота (соединение Νο: ВИ1).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 18, за исключением того, что этаноламин заменяют пиперидином.
ΉΝΜΚ (300 МГц, а6-ДМСО): δ 1,16 (ΐ, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,80 (т, 6Н), 2,46 (8, 3Н), 2,76(8, 3Н), 3,11 (ΐ, 4Н, 1=5,1 Гц), 3,55 (ц, 2Н, 1=7,5 Гц), 4,62 (8, 2Н), 4,67 (8, 2Н), 6,77 (8, 1Н).
Пример 128. 9-Этоксиметил-4-формил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновой кислоты диметиламид (соединение Νο: ВИ3).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 61, в других реакционных условиях, следуя методикам, известным в этой области техники.
Пример 129. 9-Этоксиметил-4-формил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновой кислоты диэтиламид (соединение Νο: ВИ6).
- 27 018657
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 61, за исключением того, что диметиламин гидрохлорид заменяют диэтиламин гидрохлоридом.
Пример 130. 9-Этоксиметил-4-формил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновой кислоты этиламид (соединение №: ВК8).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 61, за исключением того, что диметиламин гидрохлорид заменяют этиламин гидрохлоридом.
Пример 131. 9-Этоксиметил-4-формил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновой кислоты метиламид (соединение №: В80).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 61, за исключением того, что диметиламин гидрохлорид заменяют метиламин гидрохлоридом.
Пример 132. 9-Этоксиметил-4-формил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновой кислоты(2-морфолин-4-илэтил)амид (соединение №: В82).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 61, за исключением того, что диметиламин гидрохлорид заменяют 2-морфолин-4-илэтиламином.
Пример 133. 9-Этоксиметил-3,8-дигидрокси-1,6-диметил-7-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-11оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-4-карбальдегид (соединение №: В85).
Соединение получают с помощью методики, аналогичной той, которая была применена для примера 61, за исключением того, что диметиламин гидрохлорид заменяют 4-метилпиперазином.
Пример 138. Соединение 60, выделенное из С1абоша дгасШк (Ь) \УП1б.
С1абоша цгас1118 (Ь) \УП1б перколируют с помощью 75%-ного этанола три раза. Экстрагированные вещества концентрируют до экстракта (230 г), затем перемешивают с силикагелем (200 г) и очищают на колонке с силикагелем, элюируют с помощью градиента СН2С12 МеОН (100:2) и обеспечивают твердое вещество в виде белого порошка. Твердое вещество перекристаллизовывают из ацетона и получают соединение 60 (примерно 10 г). Структура 60 представляет собой 9-этоксиметил-4-формил-3,8дигидрокси-1,6-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоновую кислоту, которая характеризуется следующими свойствами: 'Н-ΝΜΚ, Ι3’ί.’-ΝΜΚ, НМВС и ΕΙ, молекулярная формула которой представляет собой С20Н18О9. Структура представляет собой следующее:
Ή-ΝΜΕ: 1,11(3Н), 3,45(2Н), 4,53(2Н), 6,82(1Н), 10,59(1Н); 13С-ММК: 14,5(СН3), 15,2(СН3), 21,3(СН3), 60,4(СН2), 65,1(СН2), 111,9, 112,1, 116,1, 116,3, 117,1(СН), 130,7, 142,3, 145,5, 151,8, 154,7, 161,0, 163,7, 164,1, 170,2, 191,6; ΕΙ: 402(12), 358(12), 356(100), 338(28), 326(20), 310(40), 300(8), 285(40), 268(12), 258(24), 230(20), 217(12), 179(20), 151(8), 150(20), 77(12), 67(12), 59(16).
Пример 139. Соединение Р7, выделенное из Ье1йапе11а с1абошоИе8.
Ье111апе11а с1абошоИе8 (25 кг) измельчают на кусочки и затем три раза экстрагируют в колбе с обратным холодильником 75%-ным этанолом в течение 3, 2 и 2 ч соответственно. Общее количество использованного 75%-ного этанола равно 500 кг. Экстрагированные вещества фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до экстракта (9,2 кг). Экстракт ресуспендируют в воде, экстрагируют этилацетатом три раза и получают органическую порцию (1,5 кг) и водную порцию. Этилацетатную фазу (250 г) растворяют в органическом растворителе и тщательно перемешивают с силикагелем (250 г, 200300 меш), затем концентрируют при пониженном давлении досуха. Колонку набивают силикагелем (1,2 г, 200-300 меш) и СН2С12 (12x150 см) с помощью влажного способа. После уравновешивания образец наносят на колонку с помощью влажного способа. Колонку элюируют СН2С12 (3 л), СН2С12:МеОН (100:1, 3 л; 100:3, 6 л; 100:5, 9 л; 100:10, 6 л) соответственно и получают пять фракций Р-1, Р-2, Р-3, Р-4 и Р-5. Фракцию Р-5, содержащую желаемое соединение, конденсируют при пониженном давлении досуха, растворяют в метаноле и фильтруют повторно. Отфильтрованное вещество перекристаллизовывают из СН2С12/Е1ОН и получают чистое соединение (3,6 г), которое согласно спектральным характеристикам представляет собой псоромовую кислоту.
Ή-ΝΜΚ. (СБС13): δ 11,83 (1Н, 8, ОН-3), 10,09 (1Н, 8, 4-СНО), 6,60 (1Н, 8, Н-7), 6,20 (1Н, 8, Н-2), 3,36 (3Н, 8, 8-ОСН3), 2,08 (3Н, 8, 1-СН3), 1,77 (3Н, 8, 9-СН3).
13С-ММК (СОС13)^ 152,8 (С-1), 117,1 (С-2), 164,9 (С-3), 110,5 (С-4), 122,3 (С-6), 107,6 (С-7), 154,5 (С-8), 123,3 (С-9), 165,1 (С-11), 111,5 (С-1а), 161,0 (С-4а), 143,1 (С-5а), 143,3 (С-9а), 21,9 (1-ОСН3), 195,1 (4-СНО), 165,9 (6-СООН), 9,5 (9-СН3).
- 28 018657
Пример 140. Методика получения аргининовой соли соединения Р7.
Следующее уравнение показывает способ получения аргининовой соли соединения Р7
Способ получения приведен далее: 358 мг Р7 (1 ммоль) помещают в 100-мл круглодонную колбу и добавляют подходящее количество этанола. Смесь при необходимости нагревают до тех пор, пока соединение Р7 полностью не раствориться. Добавляют раствор Ь-аргинина в воде (содержащий 348 мг Ьаргинина, 2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 1 ч. После этого колбу помещают в ледяную баню, при перемешивании добавляют по каплям 3-кратное количество диэтилового эфира до тех пор, пока не произойдет осаждение продукта. Осадок фильтруют и получают соль.
Пример 141. Получение таблеток и капсул, включающих соединение Р7.
1. Таблетки, включающие соединение Р7.
Количество: соединение Р7 25 г, крахмал 250 г, крахмальная паста 50 г, тальковая пудра 15 г, жидкий парафин (светлый) 0,25 г, всего 1000 таблеток.
Далее приведена методика получения: соединение Р7 растирают в тонкий порошок и перемешивают с 1/3 крахмала до гомогенности. Крахмальную пасту добавляют для того, чтобы изготовить мягкий материал. Гранулы получают путем пропускания мягкого материала через сито 14 меш. Гранулы высушивают при 70°С и сухие массы пропускают через сито 12 меш для придания гранулам определенного размера. Гранулы тщательно перемешивают с оставшимся крахмалом (предварительно высушенным при 100~105°С) и с тальковой пудрой с адсорбированным жидким парафином. Смесь пропускают через сито 12 меш, таблетируют и получают изделия.
Таблетку применяют для лечения диабета. Содержание активного ингредиента равно 25 мг на таблетку.
2. Капсулы, включающие соединение Р7.
Количество: соединение Р7 25 г, крахмал 250 г, тальковая пудра 15 г, всего 1000 капсул.
Далее приведена методика получения: соединение Р7 растирают в тонкий порошок и перемешивают с 1/3 крахмала до гомогенности. Смесь пропускают через сито 80 меш, затем тщательно перемешивают с остальным крахмалом и тальковой пудрой. Полученную смесь пропускают через нейлоновое сито 14 меш, высушивают при 70°С до тех пор, пока содержание воды не станет ниже 3%. Твердым веществом заполняют двуцветные прозрачные капсулы и получают изделие.
Капсулу применяют для лечения диабета. Содержание активного ингредиента равно 25 мг на капсулу.
Пример 142. Гипогликемические эффекты экстрактов псоромовой кислоты.
Ес111апс11а с1айошоИе8 (25кг) измельчают на кусочки, экстрагируют раствором этанола в различных концентрациях в течение 48 ч или нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Экстракты объединяют и концентрируют при пониженном давлении досуха, получают неочищенные экстракты. Неочищенные экстракты ресуспендируют в воде, экстрагируют этилацетатом (ЕЮАс) и получают этилацетатную фазу и водную фазу.
Мышей оЬ/оЬ с генетически запрограммированным спонтанным диабетом получали от фирмы 1аск5οη (И8А) и помещали в устройство для содержания животных 8РР (температура: 22-24°С, влажность: 45-80%, освещенность: 150-300 Ьх, 12/12-часовой цикл свет/темнота). После достижения мышами возраста 7 недель постоянно в течение 3 дней определяли уровень глюкозы в крови натощак. Мыши были разбиты на группы: группа, получавшая лечение, и контрольная группа (8 животных на группу) в соответствии с полученными результатами. Двум группам вводили перорально этилацетатную фазу (500 мг/кг) и 0,1% раствор Т\\ееп 80 (в качестве пустого контроля) соответственно один раз в сутки в течение 3 недель. Регулярно измеряли уровень глюкозы в крови мышей натощак, результаты приведены в табл. 1. Через 18 дней уровень глюкозы натощак в крови мышей в группе, получавшей лечение, значительно снизился на 20,4% по сравнению с уровнем у мышей в контрольной группе.
Таблица 1
0 день 4 день 8 день 15 день 18 день
Уровень глюкозы в крови натощак (мМ) Контрольная группа 11,6+1,6 12,4±2,3 12,8±3,2 11,4+1,5 12,1±1,4
Группа, получавшая лечение 11,6+2,4 10,2+1,7* 10,2±1,9 9,5±1,1* 9,6+2,3 *
* Р<0,05, по сравнению с контрольной группой.
- 29 018657
Пример 143. Эффекты соединений с семичленным кольцом на поглощение глюкозы в 3Т3-Ь1 адипоцитах.
Влияние соединений на базовое или инсулин-стимулированное поглощение глюкозы оценивали, применяя модель поглощение глюкозы в 3Т3-Ь1 адипоцитах.
Жировая ткань представляет собой место протекания метаболизма глюкозы ίη νίνο. Чувствительность к инсулину и доступность глюкозы в жировых тканях тесно связаны с резистентностью к инсулину. Транспорт глюкозы в адипоциты представляет собой скорость-лимитирующую стадию метаболизма глюкозы, и также важный критерий оценки чувствительности к инсулину в жировой ткани. 3Т3-Ь1 представляет собой разновидность предшественника адипоцига и может превратиться в адипоцит после завершения дифференцировки. Следовательно, 3Т3-Ь1 представляет собой подходящую модель для изучения транспорта глюкозы.
В некоторых условиях происходит индукция дифференцировки предшественника адипоцита, 3Т3Ь1. После того как 3Т3-Ь1 будет дифференцирован в адипоцит, представляющие интерес соединения и ДМСО (применяемый в качестве контроля) могут быть добавлены в разной концентрации и адипоциты можно инкубировать с ними в течение различных периодов времени, затем может быть проведено определение поглощения глюкозы. Для оценки способности соединения стимулировать поглощение глюкозы определяют базовое и инсулин-индуцированное поглощение глюкозы, и затем на основании измерения 3Н-меченной 2-дезоксиглюкозы внутри клеток рассчитывают увеличение базового и инсулининдуцированного поглощения глюкозы после обработки соединениями по сравнению с контрольной группой (с 0,1%-ным ДМСО):3Т3-Ь1 клетки, полученные из КагоШъка Ιη8ΐί(υΙο (Елусбсп), культивировали в ΌΜΕΜ-среде, содержавшей 10% фетальной телячьей сыворотки при 37°С, в атмосфере 5%-ного СО2. Клетки пересевали каждые 3-4 дня. Клетки переносили в 12-луночный планшет. После прикрепления клеток добавляют культуральную среду, содержавшую 0,5 мМ 3-изобутил-1-метилксантина, 0,25 мкМ дексаметазона и 5 мкг/мл инсулина, и культивируют в течение 3 дней. Затем культуральную среду заменяют средой, содержавшей 5 мкг/ мл инсулина, и дополнительно культивируют в течение 3 дней. Инсулин удаляют, и клетки, через 2 дня полностью дифференцировавшие в зрелые адипоциты, могут быть применены для определения поглощения глюкозы.
Выбранные авторами 23 соединения добавляли в среду культивирования адипоцитов в дозе, равной 10 мкМ. После инкубации в течение 2 ч регистрировали эффект соединений на поглощение глюкозы в 3Т3-Ь1 клетках. Культуральную среду без соединений применяли в качестве негативного контроля. Эффекты соединений на поглощение глюкозы также регистрировали в контрольной группе, к которой добавляли только инсулин, и в экспериментальной группе, к которой добавляли соединения плюс инсулин.
Результаты экспериментов представлены в табл. 2. Данные показывают, что проанализированные соединения с семичленным кольцом могут стимулировать поглощение глюкозы в 3Т3-Ь1 клетках. При этом поглощение глюкозы в 3Т3-Ь1 клетках, к которым был добавлен инсулин плюс соединения с семичленным кольцом в соответствии с изобретением, было значительно улучшено по сравнению с клетками, к которым был добавлен только инсулин.
- 30 018657
Таблица 2
Среднее 8Э
Номер соединения Контрольная группа/Группа, получавшая соединение Контроль + Группа, получавшая инсулин /Группа, получавшая соединение + инсулин Контрольная группа/Группа, получавшая соединение Контроль + Группа, получавшая инсулин/Группа, получавшая соединение + инсулин
Контроль 1,000 3,152 0,000 0,591
Р7 1,188 3,788 0,282 0,407
Контроль 1,000 2,986 0,000 0,194
АО 1,334 2,710 0,227 0,406
А2 1,366 3,138 0,133 0,283
А4 1,182 3,449 0,344 0,371
Контроль 1,000 2,479 0,000 0,747
В9 1,157 2,824 0,192 1,132
Контроль 1,000 4,160 0,000 0,884
С1 1,213 4,059 0,436 1,184
сз 1,316 4,834 0,106 1,223
Контроль 1,000 2,872 0,000 0,677
С7 1,222 3,610 0,292 1,211
Контроль 1,000 3,257 0,000 0,376
Р1 1,284 3,673 0,223 1,111
ОЗ 1,116 3,001 0,075 0,664
04 1,189 3,717 0,314 1,222
Контроль 1,000 3,645 0,000 1,114
Э8 1,206 3,877 0,276 1,430
Контроль 1,000 2,665 0,000 0,280
Е9 1,100 2,965 0,093 0,206
Контроль 1,000 1,947 0,000 0,275
АА0 1,118 2,130 0,227 0,454
Контроль 1,000 1,604 0 0.32
АА7 1,129 1,786 0,058 0,13
Контроль 1,000 1,548 0,000 0,290
АВ2 1,179 1,639 0,175 0,281
Контроль 1,000 1,776 0,000 0,540
АВ4 1,109 1,837 0,164 0,389
АВ5 1,286 1,755 0,184 0,350
Контроль 1,000 1,531 0,000 0,691
АВ6 1.143 1,432 0,504 0,630
Среднее 8Р
Номер соединения Контрольная группа/Группа, получавшая соединение Контроль + Группа, получавшая инсулин /Группа, получавшая соединение + инсулин Контрольная группа/Группа, получавшая соединение Контроль + Группа, получавшая инсулин/Группа, получавшая соединение + инсулин
Контроль 1,000 1,431 0,000 0,016
АВ9 1,150 1,555 0,089 0,189
СО 1,221 1,297 0,088 0,091
Контроль 1,000 1,784 0,000 0,597
ВТ5 1,230 1,728 0,199 0,412
Контроль 1,000 2,033 0,000 0,365
вио 1,428 2,147 0,257 0,440
Пример 144. Эффект соединений с семичленным кольцом на фосфорилирование ацетил-СоАкарбоксилазы (АСС), АМР-активируемой протеинкиназы (АМРК) в НерС2 клетке.
Применяли линию клеток карциномы печени человека (НерС2, получены из банка клеток Шанхайского Института клеточной биологии Китайской Академии). Клетки карциномы печени человека пересевали с помощью разрушения в присутствии 0,1% панкреатин/0,02% БЭТА и культивировали в инкубаторе при 37°С в культуральной среде МЕМ, содержавшем 10% ЕВ8, в атмосфере 5% СО2/95%.
НерС2 клетки культивировали в 6-луночных планшетах в течение 48 ч до 70-80% слияния. Истощение по сыворотке начинали с замены среды культивирования средой МЕМ, содержавшей 0,5%-ный БСА. После истощения в течение 6 ч клетки обрабатывали соединениями (конечная концентрация равна 50 мкМ, содержавшими 0,25% ДМСО) в течение 5 мин. Культуральную среду отбрасывали, клетки собирали и промывали дважды предварительно охлажденным РВ8. Промывную жидкость отбрасывали и любой остаточный РВ8 убирали с помощью промокательной бумаги. ДМСО без соединений с семичленным кольцом применяли в качестве контроля.
Экстракция общего клеточного белка: добавляют 150 мкл буфера для гомогенизирования (137 мМ ЫаС1, 2,7 мМ КС1, 1 мМ МдС12, 0,5 мМ №3^4, 1% Τηίοη Х-100, 10% глицерин, 20 мМ ТП8-НС1 рН 7,8, 1 мкг/мл леупептин, 0,2 мМ РМ8Е, 10 мМ ЫаР, 1 мкг/мл апротинин, 1 мМ ЕЭТА, 1 мМ ΌΤΤ, 5 мМ фосфат натрия, 1 мМ бензамидин) на лунку. Клетки собирают в 1,5-мл центрифужную пробирку с помощью скребка для клеток. Клетки гомогенизируют с помощью ультразвукового дезинтегратора (мощность - 5 Вт) 2 раза (по 3 с) и встряхивают на качалке в течение 1 ч. Супернатант (т.е. общий клеточный белок) собирают центрифугированием при 14000 грт в течение 15 мин при 4°С и хранят при -70°С до применения. Затем определяют концентрацию белка методом Брэдфорд, в качестве образца для анализа применяли супернатант с конечной концентрацией, равной 0,6 мг/мл. Весь процесс получения проводят при 4°С.
Анализ препарата белка методом электрофореза: после обработки при 95°С в течение 5 мин наносят образец для анализа (15 мкг белка/дорожку). Белок разделяют в 7,5%-ном δΌδ-акриламидном геле в те
- 31 018657 чение 1-2 ч при напряжении 80-120 V.
Электроблоттинг белка и блокирование мембраны: после завершения электрофореза белок переносят на РУЭЕ-мембрану с помощью полусухого слот-блоттинга (режим 0,8 мА/см2 поверхности мембраны) при силе тока, равной 80 мА в течение 2 ч. После этого мембрану инкубируют на качалке в течение 2 ч с 7,5%-ным обезжиренным молоком/ТТВ8 для блокировки мембраны.
Взаимодействие антиген-антитело: после завершения процесса блокировки мембрану инкубируют с первичными антителами (антитела против фосфорилированной АСС (Р-АСС) и антителами против фосфорилированной АМРК (Р-АМРК), все получено от фирмы Се11 8щпа1ищ (И8А), с рабочей концентрацией, равной 1:1000) в течение ночи при 4°С. Мембрану удаляют и первичные антитела извлекают. Мембрану промывают 5 раз, каждый раз в течение 10 мин в ТТВ8. Мембрану инкубируют на качалке в течение 2 ч с вторичными антителами (конъюгированные с пероксидазой хрена козьи антитела к !§С кролика, полученные от фирмы Вю-габ (И8А), с рабочей концентрацией, равной 1:5000) при комнатной температуре. Вторичные антитела отбрасывали. Мембрану промывали 5 раз, каждый раз в течение 10 мин в ТТВ8 для удаления несвязавшихся вторичных антител.
Воздействие ЕСЬ и проявление: люминесцентные вещества, ЕСЬ 1, 2, перемешивают до гомогенности и инкубируют с мембраной в течение 3-5 мин. Мембрану извлекают, упаковывают в защитную пленку и помещают в темную комнату для проявления. После взаимодействия с рентгеновской пленкой пленку проявляют, промывают, фиксируют и консервируют.
Проводят полуколичественный анализ с помощью сканирования оптической плотности, применяя компьютерную систему анализа изображения. Рассчитывают серый уровень экспрессии белка. Серый уровень мишени делят на серый уровень внутреннего стандарта и строят гистограмму, принимая нормальную группу в качестве 1 единицы.
Экспериментальные данные показывают, что уровень фосфорилирования для АСС белка в группах, содержавших соединение А0, А2, А4, А6, В9, Ό8, Е9 и Р7, значительно улучшается (Р<0,01, Р<0,05) по сравнению с уровнем контрольной ДМСО-группой; и наблюдается существенная стимуляция уровня фосфорилирования для АМРК белка в группах, содержавших соединение А2, А4, А6, Е9 и Р7 (Р<0,01, Р<0,05). Результаты приведены на фиг. 1 и 2.
Уровень фосфорилирования для белка АСС в группах, содержавших соединение В9, С1, С7, Ό8, Е9 и С0, был значительно улучшен (Р<0,01, Р<0,05) по сравнению с контрольной ДМСО-группой; и уровень фосфорилирования для АМРК-белка в группах, содержавших соединение В9, С1, С7, Ό1, Е9, 60 и Р7, значительно вырос (Р<0,01, Р<0,05). Результаты показаны на фиг. 3 и 4.
Уровень фосфорилирования для белка АСС в группах, содержавших соединение АВ5, АВ6, ВТ5, ВТ7, АА6, АА7 и Р7, был значительно улучшен (Р<0,01, Р<0,05) по сравнению с контрольной ДМСОгруппой; и уровень фосфорилирования для АМРК-белка в группах, содержавших соединение АВ5, АВ6, ВТ7, АА5, АА6, ВИ0 и Р7, значительно вырос (Р<0,01, Р<0,05). Результаты показаны на фиг. 5 и 6.
Пример 145. Эффект некоторых соединений с семичленным кольцом на уровень глюкозы в крови натощак у оЬ/оЬ мышей.
Мышей оЬ/оЬ с генетически запрограммированным спонтанным диабетом получали от фирмы 1аск8οη (И8А) и помещали в устройство для содержания животных 8РР (температура: 22-24°С, влажность: 45-80%, освещенность: 150-300 Ьх, 12/12-часовой цикл свет/темнота). Уровень глюкозы в крови натощак определяли постоянно в течение 3 дней после того, как мыши достигали 7-недельного возраста. Мыши были разбиты на группы: группу, получавшую лечение, и контрольную группу (по 6 животных на группу) в соответствии с полученными результатами. Группе, получавшей лечение, вводили перорально соединение Е9, 60 и Р7 (псоромовую кислоту) (100 мг/кг), и контрольной группе вводили перорально раствор 0,1% Т\тееп 80 (пустой контроль), один раз в сутки в течение 8 дней. Уровень глюкозы в крови мышей натощак определяли в конце эксперимента.
Результаты представлены в табл. 3. Уровень глюкозы в крови мышей натощак после постоянного получения дозы в течение 8 дней в группе, получавшей соединения Р7, Е9 и 60, был статистически значительно снижен (Р<0,05).
Таблица 3
До введения После 8’МИ дней лечения
Уровень глюкозы в крови натощак (мМ) Контрольная группа 12,27+1,53 11,50+1,73
Е9 11,99±1,48 8,68+1,32*
СО 11,95±1,49 8,07+1,07**
Р7 11,94±1,50 8,12+1,04**
Метформин 12,27±2,69 8,13±2,76*
* Р<0,05 ** Р<0,01, против контрольной группы.
Пример 146. Гипогликемический эффект соединения Р7.
Мышей оЬ/оЬ с генетически запрограммированным спонтанным диабетом получали от фирмы 1аск8оп (И8А) и помещали в устройство для содержания животных 8РР (температура: 22-24°С, влажность: 45-80%, освещенность: 150-300 Ьх, 12/12-часовой цикл свет/темнота). Уровень глюкозы в крови натощак
- 32 018657 определяли постоянно в течение 3 дней после того, как мыши достигали 7-недельного возраста. Мыши были разбиты на группы: группу, получавшую лечение, и контрольную группу (8 животных на группу) в соответствии с полученными результатами. Двум группам вводили перорально соединение Е7 (50 мг/кг) и раствор 0,1% Τ\νοοη 80 соответственно один раз в сутки в течение 3 недель. Регулярно измеряли уровень глюкозы в крови мышей натощак.
Результаты представлены в табл. 4. Уровень глюкозы в крови мышей натощак после постоянного получения дозы в течение 4 дней в группах, получавших лечение, был статистически значимо снижен (Р<0,05). На день 15 после введения уровень глюкозы в крови мышей натощак в группе, получавшей лечение, был снижен на 42%. На день 21 после введения уровень глюкозы в крови мышей натощак в группе, получавшей лечение, был снижен до нормального уровня (7,4 мМ).
Таблица 4
0 день 4 день Вдень 11 день 15 день 21 день
Уровень глюкозы в крови натощак (мМ) Контрольная группа 14,2±1,7 17,6+3,1 14,9+2,4 13,5+2,3 14,5+4,4 13,7+3,7
Г руппа, получавшая лечение 14,0+1,8 11,3+2,5** 11,1±2,0** 8,8±1,5** 8,5+2,5** 7,4±1,3**
* Р<0,05.
** Р<0,01, против контрольной группы.
Пример 147. Влияние соединения Е7 на нарушения метаболизма глюкозы и липидов.
Мышей οЬ/οЬ с генетически запрограммированным спонтанным диабетом получали от фирмы 1аск8οη (И8Л) и помещали в устройство для содержания животных 8ΡΕ (температура: 22-24°С, влажность: 45-80%, освещенность: 150-300 Ьх, 12/12-часовой цикл свет/темнота). Уровень глюкозы в крови натощак определяли постоянно ежедневно в течение 3 дней после того, как мыши достигали 7-недельного возраста. Мыши были разбиты на группы: группу, получавшую лечение, и контрольную группу (8 животных на группу) в соответствии с полученными результатами. Двум группам вводили перорально соединение Е7 (50 мг/кг) и раствор 0,1% Τ\νοοη 80 соответственно один раз в сутки в течение 3 недель. Другую группу С57 мышей применяли в качестве нормального контроля. В конце введения собирали образцы крови у каждой группы, отделяли сыворотку и определяли биохимические показатели в сыворотке.
Результаты, приведенные в табл. 5, показывают, что Е7 может значительно снижать фруктозамин (ЕКИ), а также триглицериды (ТГ), общий холестерин (ТС), ненасыщенные свободные жирные кислоты (ΝΕΕΑ) и мочевую кислоту (ИЛ) у οЬ/οЬ мышей, следовательно, можно предположить, что Е7 может существенно воздействовать на метаболические нарушения в обмене глюкозы и липидов у диабетических мышей.
Следовательно, соединение Е7 может лечить или предупреждать диабет, повышенное кровяное давление, нарушение толерантности к глюкозе (№Τ), гиперурикемию, артролитиаз, гиперлипемию, гиперхолестеринемию или артросклероз, которые связаны с нарушением метаболизма глюкозы и липидов.
Таблица 5
Группа тки СНО1. тс ΝΡΓΑ ил
(мкмоль/л) (ммоль/л) (мгУдл) (ммоль/л) (ммоль/л)
Контроль 364,2 ±68,8 8,1 + 1,0 97,9+20,2 1,36+0,26 576,4+171,9
Лечение 225,0+40,4*** 6,0+0,8*** 72,1 + 11,1** 1,15+ 0,17* ** *** 316,5+109,4**
Норма 174.1+24,8*** 2,6+0,5*** 45,4+8,9*** 0,97+0,24** 259,1+25,8**
* Р<0,05.
** Р<0,01.
*** Р<0,001, против контрольной группы.
Пример 148. Влияние соединения Е7 на уровень триглицеридов в печени.
Мышей οЬ/οЬ с генетически запрограммированным спонтанным диабетом получали от фирмы 1аск8οη (И8Л) и помещали в устройство для содержания животных 8ΡΕ (температура: 22-24°С, влажность: 45-80%, освещенность: 150-300 Ьх, 12/12-часовой цикл свет/темнота). После того как мыши достигали 7недельного возраста, οЬ/οЬ мыши были разбиты на группы: группу, получавшую лечение, и контрольную группу (9 животных на группу) в соответствии с уровнем глюкозы в крови натощак. Двум группам вводили перорально соединение Е7 (50 мг/кг) и раствор 0,1% Τ\νοοη 80 соответственно один раз в сутки в течение 3 недель. Через 3 недели животных забивали, печень извлекали и взвешивали.
Результаты, приведенные в табл. 6, показывают, что масса печени в группе, получавшей Е7, была значительно снижена (Р<0,05) по сравнению с контрольной группой; но Е7 не влиял на массу других органов или их отношения к массе тела. Измеряли уровень триглицерида в печени.
Результаты указывают на то, что уровень триглицерида в печени группы, получавшей Е7, был значительно снижен по сравнению с контрольной группой. При этом результаты биохимического анализа крови показывают, что уровень аланинаминотрансферазы (ΛΕΤ) и аспартатаминотрансферазы (Ά8Τ) в группе, получавшей Е7, был незначительно снижен, по сравнению с контрольной группой, в которой уровень ΑΕΤ был снижен статистически значимо (Р<0,05).
Следовательно, соединение Е7 может лечить и предупреждать ожирение и ожирение печени, которое возникает из-за повышения уровня триглицеридов в печени.
- 33 018657
Таблица 6
Г руппа Масса печени (г) Тб печени (мкмоль/г) Аьт(и/ь) А8Т(и/Ь)
Контрольная группа 3,40+0,45 157,8±11.7 288,5+51,6 222,4+22,8
Группа.. получавшая лечение 2,67+0,57 * 106,9+35,6 *** 161,5+28,4 * 197,3+24,6
* Р<0,05.
*** Р<0,001, против контрольной группы.
Пример 149. Влияние соединения Е7 на массу тела.
Мышей-самцов С57ВЬ/61 помещали в устройство для содержания животных 8РЕ (температура: 2224°С, влажность: 45-80%, освещенность: 150-300 Ьх, 12/12-часовой цикл свет/темнота). После достижения мышами 4-недельного возраста их начинали содержать на диете с высоким содержанием жира (получаемой из Кс5сагсН Όίβΐ5 Шс. (И8А), Ό124921, содержание жира равно 60%). Через 12 недель развивалась индуцированная диетой модель ожирения (ЭЮ) мыши. Другую группу мышей, содержавшуюся на нормальной диете (Ό12450Β1, содержание жира равно 10%), применяют в качестве нормальной контрольной группы. Мышей ЭЮ разделяли на две группы в соответствии с массой тела и вводили перорально Ε7 (50 мг/кг) или 0,1% Т\\ееп 80 (контрольная группа модели) соответственно каждый полдень в течение 5 недель вплоть до момента забоя. Массу тела мышей измеряли ежедневно и регистрировали влияние соединения Ε7 на массу тела.
Результаты, приведенные в табл. 7, показывают, что масса тела мышей ЭЮ возросла на 11 г по сравнению с нормальной контрольной группой. После перорального введения 50 мг/кг соединение Ε7 масса тела мышей ЭЮ значительно снизилась. Через 1 неделю после начала введения масса тела мышей, получавших соединение Ε7, была снижена на 2 г по сравнению с контрольной группой модели. Через 5 недель после начала введения масса тела мышей, получавших соединение Ε7, была снижена на 4,5 г по сравнению с контрольной группой модели.
Следовательно, соединение Ε7 может значительно снижать массу тела.
Таблица 7
Группа График введение
0 день 7 день 14 день 21 день 28 день 35 день
Нормальная контрольная группа 28,1+0,9 27,9+1,0 28,4+1,3 28,4+1,0 27,8+1,0 27,6+1,3
Модельная контрольная группа 39,1+3,2 38,4+3,7 38,1+3,8 39,4+4,3 40,1+4,3 40,3+4,9
Группа, получавшая лечение 39,2+3,8 36,4+3,8 36,5+4,2 36,2+3,9 36,1+2,6* 35,8+2,0**
* Р<0,01.
** Р<0,01, против модельной контрольной группы.
Пример 150. Гипогликемический эффект комбинации Ε7 с инсулином или глибенкламидом.
Мышей οЬ/οЬ с генетически запрограммированным спонтанным диабетом получали от фирмы 1аск5οη (И8А) и помещали в устройство для содержания животных 8РЕ (температура: 22-24°С, влажность: 45-80%, освещенность: 150-300 Ьх, 12/12-часовой цикл свет/темнота). Уровень глюкозы в крови натощак определяли ежедневно в течение 3 дней постоянно после того, как мыши достигали 7-недельного возраста. Мыши были разбиты на две группы: группа, предварительно получавшая лечение соединением Ε7, и группа, предварительно не получавшая лечение (16 животных на группу) в соответствии с полученными результатами. Группам перорально вводили соединение Е7 (50 мг/кг) или раствор 0,1% Т\\ееп 80 соответственно один раз в сутки в течение 10 дней. Группу, предварительно получавшую лечение, и группу, предварительно не получавшую лечение, разделяли на две подгруппы (8 животных на подгруппу) соответственно и им подкожно вводили инъекцию инсулина (0,6 и/кг) или перорально вводили глибенкламид (25 мг/кг) соответственно. Затем в различных временных точках измеряли уровень глюкозы в крови и рассчитывали процентное изменение уровня глюкозы в крови. Результаты, приведенные в табл. 8 и 9, показывают, что после подкожной инъекции инсулина уровень глюкозы в крови мышей в группе, предварительно не получавшей лечение, снизился незначительно, тогда как тот же параметр у мышей в группе, предварительно получавшей лечение, был снижен значительно. Среди этих результатов процентное изменение уровня глюкозы в крови на 15, 40 и 90 мин представляет собой статистически значимые величины. После перорального введения глибенкламида уровень глюкозы в крови мышей в группе, предварительно не получавшей лечение, снизился слабо, тогда как тот же параметр у мышей в группе, предварительно получавшей лечение, был снижен значительно. Среди этих результатов уровень глюкозы в крови на 1, 2 и 3 ч представлял собой статистически значимую величину.
Следовательно, οЬ/οЬ мыши, обработанные с помощью Е7, показали лучшую реакцию на инсулин или глибенкламид, следовательно, соединение Ε7 может быть скомбинировано с этими лекарственными препаратами для создания мощного гипогликемического эффекта.
- 34 018657
Таблица 8
Группа Процентное изменение уровня глюкозы в крови, измеренное на разных временах после введения (%)
15 минут 40 минут 90 минут 120 минут
Инсулин 113,9±8,3 96,3±18,0 90,6±14,7 101,6±11,2
Комбинация Е7 с инсулином 86,9+21,0* 71,8±15,6* 73,8±11,5* 91,8±17,2
* Р<0,05, против инсулиновой группы.
Таблица 9
Г руппа Процентное изменение уровня глюкозы в крови, измеренное на разных временах после введения (%)
1 час 2 часа 3 часа
Глибенкламид 90,2±7,3 76,7±10,2 68,0+7,3
Комбинация Р7 с гл иб е н кл ам и дом 79,9±9,4* 60,1 + 17,3* 58,0+10,9*
* Р<0,05, против инсулиновой группы.
Как показано выше οЬ/οЬ мыши, обработанные Р7, показали лучшую реакцию на инсулин или глибенкламид, что указывает на то, что соединение Р7 может быть скомбинировано с этими лекарственными препаратами (или составлено в виде смешанного лекарственного препарата или фармацевтической композиции, содержащих активный ингредиент) для создания мощного гипогликемического эффекта.
Все ссылки на литературу, упомянутые в настоящей заявке, включены в этот документ путем отсылок, как если бы они были включены путем отсылок в индивидуальном порядке. К тому же, следует понимать, что после прочтения приведенного выше описания специалистами в этой области техники могут быть выполнены многочисленные вариации и модификации, и эти эквиваленты также попадают в объем изобретения, который определен прилагаемой формулой изобретения.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы (I) или его геометрических изомеров, энантиомеров или диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей или их смесей для получения лекарственного препарата для предупреждения и лечения диабета и метаболических синдромов у млекопитающих, в которой Αγι и Аг2 выбирают из бензола или стабильного 4-7-членного одноядерного или многоядерного гетероцикла, который может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным и содержит атомы углерода и 1-4 гетероатома, которые выбирают из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
    X представляет собой О и
    Υ выбирают из О, Ν, 8 или 8О2;
    К1, К2, К4, К5, К6 и К8 независимо выбирают из водорода, незамещенного или замещенного С1-С10алкила, незамещенного или замещенного С2-С!0-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С|0алкинила, где заместители выбирают из С1-С10-алкила, С2-С!0-алкенила, С2-С!0-алкинила, галогена, -СООК,, -ИКаКЬ, -ОКа, -СОК,,. -СОИКаКь, =0, -8К,, -8О3К,, -8О2ИКаКЬ, -8ОКа, -8О2Ка, -ΝΟ2 или -СИ; где Ка и КЬ независимо представляют собой водород, С1-С10-алкил, С2-С!0-алкенил или С2-С!0-алкинил; галогена, -СООК', -ΝΚ'Κ, -ОК', -СОК', -СОХК'К, =0, -8К', -8О3К', -8Ο2ΝΚ'Κ, -8ОК', -8О2К', -\О; или -СЫ;
    К3 независимо выбирают из незамещенного или замещенного С1-С10-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, где заместители выбирают из С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-Сю-алкинила, галогена, -СООКа, -ХКаКЬ, -ОКа, -СОКа, -СОХКаКЬ, =0, -8Ка, -8О3Ка, -8О2ХКаКЬ, -8ОКа, -8О2Ка, -ΝΟ2 или -СН; где Ка и КЬ независимо представляют собой водород, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил или С2-Сю-алкинил; галогена, -СООК', -ΝΚ'Κ, -ОК', -СОК', -СОХК'К, =0, -8К', -8О3К', -8Ο2ΝΚ'Κ, -8ОК', -8О2К', -ΝΟ2 или -СЦ;
    К7 независимо выбирают из незамещенного или замещенного С1-С10-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, где заместители выбирают из С1-С10-алкила, С2-С!0-алкенила, С2-С!0-алкинила, галогена, -СООК,, -ХКаКЬ, -ОК,, -СОК,, -СОХКаКЬ, =0, -8К,, -8О3Ка, -8О2ХКаКЬ, -80Ка, -8О2К,, -Ν02 или -ΟΝ; где Ка и КЬ независимо представляют собой водород, С1-С10-алкил, С2-С!0-алкенил или С2-С!0-алкинил; галогена, -СООК', -ΝΚ'Κ, -ОК', -СОК', =0, -8К', -8О3К', -8Ο2ΝΚΚ, -80К', -8О2К', -ΝΟ2 или -СМ; где
    К' и К независимо выбирают из водорода, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного бензила, незамещенного или замещенного С1-Сю-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, где заместители выбирают из Сз-Сю-алкила, С2-Сю-алкенила, С2-С10-алкинила, галогена, -СООКа, -ΝΚ,Κι,, -0Ка, -СОКа, -СОХКаКЬ,
    - 35 018657 =0, -8Ка, -8О3Ка, -8О2ПКаКЬ, -80Ка, -8О2Ка, -Ы02 или -СК; где Ка и КЬ независимо представляют собой водород, С1-Сю-алкил, С2-Сю-алкенил или С2-С10-алкинил; или К' и К, взятые вместе, образуют 4-7членное кольцо.
  2. 2. Применение по п.1, в котором Άη и/или Аг2 представляет собой бензол.
  3. 3. Применение по п.1, в котором метаболические синдромы выбирают из резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, аномальной толерантности к глюкозе, ожирения, ожирения печени, гиперурикемии, артролитиаза, гиперлипемии, гиперхолестеринемии, артросклероза или повышенного кровяного давления.
  4. 4. Применение по п.1, в котором соединение формулы (I) или его изомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли или их смеси производят эффект путем стимуляции фосфорилирования ацетилСоА-карбоксилазы и/или АМР-активируемой протеинкиназы в клетках.
  5. 5. Применение по п.1, в котором соединение выбирают из группы, состоящей из 4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6- карбоновой кислоты этилового эфира;
    4-формил-3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-11Н-дибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты пропилового эфира;
    3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-фениламинометил-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты;
    3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(2-пиррол-1-илэтиламино)метил]-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;
    3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)аминометил] -11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;
    3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил] -11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;
    3- гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;
    4- (трет-бутиламинометил)-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;
    4-(4-бензилпиперазин-1 -илметил)-3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;
    4-[(4-ацетиламинофенил)аминометил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;
    3- гидрокси-4-гидроксиметил-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты;
    4- [(4-фторфениламино)метил] -3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;
    4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты метиламида;
    4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты этиламида;
    4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты диэтиламида;
    4-(бензилиминометил)-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин6-карбоновой кислоты бензиламида;
    3- гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)иминометил]-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-[карбокси-(4-сульфамоил)фениламида];
    4- формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты бутилового эфира;
    4-формил-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты пентилового эфира;
    3- гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)аминометил]-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты пропилового эфира;
    3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил] -11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты пропилового эфира и
    4- [(4-фторфениламино)метил] -3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты.
    - 36 018657
  6. 6. Соединение формулы (I) о
    или его геометрические изомеры, энантиомеры или диастереомеры, рацематы, фармацевтически приемлемые соли;
    в которой АГ1 и Аг2 выбирают из бензола;
    X представляет собой О;
    Υ представляет собой О;
    К3 представляет собой -ОК';
    К1 и К8 независимо выбирают из Н или незамещенного С3-С30-алкила;
    К5 независимо выбирают из Н, незамещенного или замещенного С1-Сю-алкила, незамещенного или замещенного С2-Сю-алкинила, где заместители выбирают из С1-С10-алкила, С2-С!0-алкенила, С2-С10алкинила, галогена, -СООК,, -ΝΚ,Κη- -ОК,, -СОК,, -ί,ΌΝΚ,Κι, =О, -8Κ, -8О3К„ -8О2МКаКЬ, -8ОК„ -8О2К, -МО2 или -СМ; где К, и КЬ независимо представляют собой водород, С1-Сю-алкил, С2-С!0-алкенил или С2-С10-алкинил; галогена, -СООК', -ΝΚ'Κ, -ОК', -СОК', -СОМК'К, =О, -8К', -8О3К', -8О2МК'К, -8ОК', -8О2К', -МО2 или -СМ;
    К2 независимо выбирают из водорода или галогена;
    К4, К6 независимо выбирают из водорода, незамещенного или замещенного С1-С10-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-Сю-алкинила, где заместители выбирают из С1-С10-алкила, С2-Сю-алкенила, С2-С10-алкинила, галогена, -СООК,, -МКаКЬ, -ОК„ -СОК, Α,ΌΝΚ,,Κη· =О, -8К„ -8О3К„ -8О2МКаКЬ, -8ОК„ -8О2К„ -МО2 или -СМ; где К„ и КЬ независимо представляют собой водород, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил или С2-С10-алкинил; галогена, -СООК', -ΝΚ'Κ, -ОК', -СОК', -СОМК'К, =О, -8К', -8О3К', -8О2МК'К, -8ОК', -8О2К', -МО2 или -СМ;
    К- независимо выбирают из незамещенного или замещенного С1-С10-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, где заместители выбирают из С1-С10-алкила, С2-С!0-алкенила, С2-Сю-алкинила, галогена, -СООК, -МКаКЬ, -ОК, -СОК, -СОМК,КЬ, =О, -8Κ, -8О3К„ -8О2МКаКЬ, -8ОК„ -8О2К„ -МО2 или -СМ; где К, и КЬ независимо представляют собой водород, С1-С10-алкил, С2-С10-алкенил или С2-Сю-алкинил; галогена, -СООК', -ΝΚ'Κ, -ОК', -СОК', =О, -8К', -8О3К', -8О2МК'К, -8ОК', -8О2К', -МО2 или -СМ; где
    К' и К независимо выбирают из водорода, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного бензила, незамещенного или замещенного С1-Сю-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, где заместители выбирают из С1-Сю-алкила, С2-Сю-алкенила, С2-С!0-алкинила, галогена, -СООК,, -МКаКЬ, -ОК, -СОК, -СОМКаКЬ, =О, -8 К, -8О3К„ -8О2МКаКЬ, -8ОК„ -8О2К„ -МО2 или -СМ; где К, и КЬ независимо представляют собой водород, С1-Сю-алкил, С2-С10-алкенил или С2-С!0-алкинил; или К' и К, взятые вместе, образуют 4-7членное кольцо;
    при условии, что когда К3 представляет собой ОН, то Кд представляет собой Кю ;
    К9 и К10 независимо выбирают из Н, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного бензила, незамещенного или замещенного С1-Сю-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, незамещенной или замещенной аминогруппы, где заместители выбирают из С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, галогена, -СООК,, -МКаКЬ, -ОК,, -СОК,, -СОМКаКЬ, =О, -8К, -8О3К,, -8О2МКаКЬ, -8ОК,, -8О2Ка, -МО2 или -СМ; где к, и КЬ независимо представляют собой водород, С1-Сю-алкил, С2-Сю-алкенил или С2-С10-алкинил; -СОКс, ΑΌΝΚ,Κ,ι, где
    К и К,| независимо выбирают из водорода, незамещенного или замещенного С1-Сю-алкила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкенила, незамещенного или замещенного С2-С10-алкинила, где заместители выбирают из С1-Сю-алкила, С2-С!0-алкенила, С2-Сю-алкинила, галогена, -СООКа, -МКаКЬ, -ОКа, -СОК,, -СОМКаКЬ, =О, -8Κ, -8О3Ка, -8О2МКаКЬ, -8ОКа, -8О2К„ -МО2 или -СМ; где К, и КЬ независимо представляют собой водород, С1-Сю-алкил, С2-С10-алкенил или С2-С!0-алкинил; или Кс и К,,, взятые вместе, образуют 4-7-членное кольцо;
    при этом исключаются следующие соединения:
    9-формил-8-гидрокси-3-метокси-4,6-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-1карбоновая кислота лобаровая кислота
    - 37 018657 метил 3,8-диметокси-1,4,6,9-тетраметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-7-карбоксилат
  7. 7. Соединение по п.6 формулы (II) в которой К.1, К2, К3, К5, Кб, К7, К8, К9 и К10 имеют значения, определенные в п.6.
  8. 8. Соединение по п.6, в котором соединение выбирают из группы, состоящей из
    4-формил-3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-11 Н-дибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты этилового эфира;
    4-формил-3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-11 Н-дибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты пропилового эфира;
    3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-фениламинометил-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты;
    3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-4-[(2-пиррол-1 -илэтиламино)метил] -11Ндибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;
    3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)аминометил] -11Ндибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;
    3- гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]-11Ндибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;
    3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-4-(пиперазин-1 -илметил)- 11Ндибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;
    4- (трет-бутиламинометил)-3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо- 11Н- дибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;
    4-(4-бензилпиперазин-1 -илметил)-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо- 11Ндибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;
    4-[(4-ацетиламинофенил)аминометил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;
    3- гидрокси-4-гидроксиметил-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты;
    4- [(4-фторфениламино)метил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты;
    4-формил-3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-11 Н-дибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты метиламида;
    4-формил-3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-11 Н-дибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты этиламида;
    4-формил-3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-11 Н-дибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты диэтиламида;
    4-(бензилиминометил)-3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-11 Н-дибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин6-карбоновой кислоты бензиламида;
    3- гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)иминометил]-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-[карбокси-(4-сульфамоил)фениламида];
    4- формил-3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-11 Н-дибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты бутилового эфира;
    4-формил-3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-11 Н-дибензо[Ь,е] [ 1,4]диоксепин-6карбоновой кислоты пентилового эфира;
    3 -гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-4-[(4-сульфамоилфенил)аминометил] -11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты пропилового эфира;
    3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11 -оксо-4-[(2-морфолин-4-илэтиламино)метил]-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты пропилового эфира и
    - 38 018657
    4-[(4-фторфениламино)метил]-3-гидрокси-8-метокси-1,9-диметил-11-оксо-11Ндибензо[Ь,е][1,4]диоксепин-6-карбоновой кислоты.
  9. 9. Композиция для предупреждения и лечения диабета и метаболических синдромов у млекопитающих, включающая:
    (а) эффективное количество соединения формулы (I), его геометрических изомеров, энантиомеров или диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей или их смесей в которой Аг1, Аг2, X, Υ, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 имеют значения, определенные в п.6;
    (b) броматологически или фармацевтически приемлемую основу или эксципиент.
  10. 10. Композиция по п.9, дополнительно включающая:
    (c) один или несколько лекарственных препаратов, которые выбирают из группы, состоящей из противодиабетических лекарственных препаратов, гиполипидемических лекарственных препаратов, лекарственных средств, для снижения массы тела, гипотензивных лекарственных препаратов и антитромботических лекарственных препаратов.
  11. 11. Способ предупреждения или лечения диабета и метаболических синдромов у млекопитающих, который включает введение млекопитающим, которые в этом нуждаются, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его геометрических изомеров, энантиомеров или диастереомеров, рацематов, фармацевтически приемлемых солей или их смесей в которой Аг1, Аг2, X, Υ, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 имеют значения, определенные в п.1.
EA200971106A 2007-05-29 2007-05-29 Соединения с семичленным кольцом и их применение для предупреждения и лечения диабета и метаболического синдрома EA018657B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2007/070059 WO2008144982A1 (fr) 2007-05-29 2007-05-29 Composés constitués d'un cycle de 7 chaînons et son utilisation pharmaceutique pour la prévention et le traitement du diabète et d'un syndrome métabolique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200971106A1 EA200971106A1 (ru) 2010-04-30
EA018657B1 true EA018657B1 (ru) 2013-09-30

Family

ID=40074554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200971106A EA018657B1 (ru) 2007-05-29 2007-05-29 Соединения с семичленным кольцом и их применение для предупреждения и лечения диабета и метаболического синдрома

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8158623B2 (ru)
EP (1) EP2199295A4 (ru)
JP (1) JP2010528061A (ru)
KR (1) KR20100021489A (ru)
CN (1) CN101687886B (ru)
AU (1) AU2007354000A1 (ru)
BR (1) BRPI0721700A2 (ru)
CA (1) CA2688495A1 (ru)
EA (1) EA018657B1 (ru)
MX (1) MX2009012920A (ru)
WO (1) WO2008144982A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103127056A (zh) * 2011-11-24 2013-06-05 复旦大学 茶痂衣酸在制备抗肿瘤药物中的应用
CN104059049A (zh) * 2013-03-21 2014-09-24 华东师范大学 具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物及其制备方法和应用
EP2984101B1 (en) * 2013-04-05 2020-08-19 Qiagen Sciences, LLC Kits and methods for isolating protein from biological and environmental samples
WO2015146561A1 (ja) * 2014-03-26 2015-10-01 住友精化株式会社 臭化芳香族エステル化合物の製造方法
KR101643947B1 (ko) 2014-06-27 2016-07-29 건국대학교 산학협력단 gHA1 단백질에 특이적으로 결합하는 RNA 앱타머 및 그를 포함하는 약학 조성물
US10047096B2 (en) 2014-11-25 2018-08-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyridobenzodiazepinone-derivatives and use thereof
CN104987319B (zh) * 2015-04-27 2017-05-17 中山大学 一类海洋真菌来源的缩酚酸类化合物及其治疗ii型糖尿病的应用
EP3344643A4 (en) 2015-09-04 2019-05-01 Qiagen Sciences LLC METHODS FOR CO-ISOLATION OF PROTEINS AND NUCLEIC ACIDS
US11649218B2 (en) * 2018-03-09 2023-05-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services C-Abl tyrosine kinase inhibitory compound embodiments and methods of making and using the same
KR102267630B1 (ko) * 2019-08-22 2021-06-21 주식회사 에스엔바이오사이언스 Ptp-1b 억제활성을 가지는 신규 로바릭산 유도체, 그의 제조방법 및 그 용도
CN110755424B (zh) * 2019-11-22 2022-02-15 南京泓纬医药科技有限公司 洋艾内酯A、B用作α-葡萄糖苷酶抑制剂进而用于制备降血糖药物的医药用途
CN111718302A (zh) * 2020-06-15 2020-09-29 江苏慈星药业有限公司 一种氯氮平中间体及其合成方法和应用
CN113831279A (zh) * 2021-09-27 2021-12-24 江苏禾裕泰化学有限公司 一种吡氟酰草胺合成方法
KR20240139154A (ko) 2023-03-13 2024-09-23 이헌재 천연약재를 이용한 신진대사 촉진용 건강식품 및 그 제조방법

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS572278A (en) * 1980-06-04 1982-01-07 Chugai Pharmaceut Co Ltd Dibenzoxazepin derivative
US5350763A (en) * 1993-06-11 1994-09-27 Merck & Co., Inc. Unguinol and analogs are animal growth permittants
WO1997022338A1 (en) * 1995-12-15 1997-06-26 Novo Nordisk A/S Novel method
WO1998045255A1 (en) * 1997-04-08 1998-10-15 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
WO2003080564A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Schering Aktiengesellschaft Menthol substituted antithrombotic pai-1 inhibitors
CN1780821A (zh) * 2003-02-27 2006-05-31 艾博特公司 杂环激酶抑制剂
WO2007056388A2 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating poly (adp-ribose) polymerase activity

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1230369A (zh) * 1998-03-31 1999-10-06 李哲 天然植物减肥保健食品

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS572278A (en) * 1980-06-04 1982-01-07 Chugai Pharmaceut Co Ltd Dibenzoxazepin derivative
US5350763A (en) * 1993-06-11 1994-09-27 Merck & Co., Inc. Unguinol and analogs are animal growth permittants
WO1997022338A1 (en) * 1995-12-15 1997-06-26 Novo Nordisk A/S Novel method
WO1998045255A1 (en) * 1997-04-08 1998-10-15 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
WO2003080564A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Schering Aktiengesellschaft Menthol substituted antithrombotic pai-1 inhibitors
CN1780821A (zh) * 2003-02-27 2006-05-31 艾博特公司 杂环激酶抑制剂
WO2007056388A2 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating poly (adp-ribose) polymerase activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
СА: 2003, 139:301267 see abstract & Correche, Estela et al., Cytotoxic screening activity of secondary lichen metabolites. Acta Farmaceutica Bonaerense, 2002, 21(4), 273-278 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20100173905A1 (en) 2010-07-08
EP2199295A4 (en) 2011-01-05
WO2008144982A1 (fr) 2008-12-04
AU2007354000A1 (en) 2008-12-04
CN101687886B (zh) 2012-11-07
CN101687886A (zh) 2010-03-31
CA2688495A1 (en) 2008-12-04
JP2010528061A (ja) 2010-08-19
MX2009012920A (es) 2010-02-09
BRPI0721700A2 (pt) 2013-02-13
KR20100021489A (ko) 2010-02-24
EP2199295A1 (en) 2010-06-23
EA200971106A1 (ru) 2010-04-30
US8158623B2 (en) 2012-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018657B1 (ru) Соединения с семичленным кольцом и их применение для предупреждения и лечения диабета и метаболического синдрома
RU2162465C2 (ru) D-тартрат(-)цис-6(s)-фенил-5(r)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8 -тетрагидронафталин-2-ола, способ его получения, способ предотвращения состояний, поддающихся воздействию агонистов эстрогена, фармацевтическая композиция
CN106810582B (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物的复合物、制备方法和应用
EA028535B1 (ru) Способы лечения с применением липидных соединений
RU2522450C2 (ru) Соединения, оказывающие возбуждающее действие на рецептор активатора пролиферации пероксисом подтипа б, способ получения и применение указанных соединений
WO2011160597A1 (zh) 一种具有降高血压活性的呋喃香豆素类化合物及其制备方法
JP2018035186A (ja) ベンゾチアゾロン化合物を含む製剤
CN116848095B (zh) 氘代化合物
JP6576445B2 (ja) ファルネシル類の芳香族化合物及びその応用
JP6902336B2 (ja) ５−［２−［（６−アミノ）−９ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノール多結晶体
CN107778336A (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物的结晶形式
WO2010034212A1 (zh) 苯氧乙酸吡嗪酯类衍生物及其制法和用途
CN101486666B (zh) 具有调节血脂作用的α，β-苯基取代的丙烯酰胺衍生物
KR102036304B1 (ko) 신규한 브로모페놀 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022048620A1 (en) Polymorphs of crystalline forms of 3, 10-dimethoxy-5, 8, 13, 13a-tetrahydro-6h-isoquinolino [3, 2-a] isoquinolin-9-yl 3-fluorobenzenesulfonate and salts thereof
CN112457346B (zh) 一种并环THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
CN113121331B (zh) 具有环丙基的苯氧芳酸类化合物及其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和应用
CN108290868A (zh) 1,4-二-(4-甲硫基苯基)-3-邻苯二甲酰氮杂环丁烷-2-酮及其衍生物
CN111166733A (zh) 白藜芦醇-脂肪酸偶合物及其医药用途
WO2016145983A1 (zh) 异喹啉生物碱的医药用途
BG99767A (bg) Лизинова сол на 6-хлоро-5-флуоро-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1- карбоксамид
SU1068035A3 (ru) Способ получени полизамещенных эфиров 4-алкиламинобензойной кислоты
WO2018166504A1 (zh) 苯乙酮类化合物、其制备方法及其在调血脂方面的应用
CN101270084A (zh) 一种新型的匹伐他汀硝基酯衍生物
CN117126175A (zh) 噻吩并嘧啶类化合物的共晶及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU