KR20100021489A - 당뇨 및 신진대사 증후군을 예방 및 치료하기 위한 헵타 시클릭 화합물 및 그의 약학적 이용 - Google Patents

당뇨 및 신진대사 증후군을 예방 및 치료하기 위한 헵타 시클릭 화합물 및 그의 약학적 이용 Download PDF

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윙 릉
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Abstract

본 발명은 당뇨병 및 신진대사 증후군의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 헵타 시클릭 화합물의 새로운 용도를 제공하기 위한 것이며, 또한 본 발명은 헵타 시클릭 화합물의 새로운 유형(class)을 제공하기 위한 것이다.
또 본 발명은 헵타 시클릭 화합물을 포함하는 조성물과 헵타 시클릭 화합물을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이며, 본 발명의 헵타 시클릭 화합물은 당뇨병 및 신진대사 증후군을 효과적으로 예방 및 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음 공식(I)의 구조를 가진다.
Figure 112009080072549-PCT00049
공식 (I)

Description

당뇨 및 신진대사 증후군을 예방 및 치료하기 위한 헵타 시클릭 화합물 및 그의 약학적 이용{Compounds with 7-member cycle and the pharmaceutical use thereof for preventing and treating diabetes and metabolism syndrome}
본 발명은 약학 분야에 속한다. 특히 본 발명은 새로운 헵타 시클릭 화합물 분야에 관한 것으로 당뇨 및 신진대사 증후군을 예방 및 치료하기 위한 그의 약학적 이용 및 상기 화합물로 구성되는 조성물에 관한 것이다.
당뇨병 합병증(DM)은 수많은 원인론적 요인들에 의하여 발생하는 신진대사 질병이며, 그 특징은 글루코스를 동반한 만성 고혈당증 및 인슐린 분비 및/또는 작용 결핍에 의하여 발생하는 지질 및 단백질 신진대사 장애이다. 그것은 유전성 및 환경성 요인들의 상호 작용에 따라 발생하는 임상적 증후군(만성, 계통적 또는 신진대사 질병)이다. 일반적으로 당뇨 합병증은 인체에 있어서 인슐린의 절대적인 또는 상대적인 결핍에 따라 발생하며, 고혈당증 증상이 나타나는 것이 특징이다. 당뇨병은 평생 동안 고쳐지지 않는 질병이다.
당뇨병 합병증은 두 개의 하위 기(subclasses), 즉 유형 I 및 유형 II로 분 류될 수 있다. 유형 II 당뇨병은 보다 더 위험하고 당뇨병을 앓고 있는 환자 중 90%에 해당한다. 유형 II 당뇨병은 종종 비만 및 운동 결핍에 의하여 발생하며, 유형 II 당뇨병은 선진 국가에서 급속히 증가하고 있는 실정이다. 당뇨병 환자의 수는 전세계에 걸쳐 2억명 이상이며, 2025년에는 3억명 이상으로 증가할 전망이다.
일반적으로 유형 II 당뇨병은 고혈당증으로 특징되며, 이와 같은 고혈당증에 의하여 생체 내 신진대사 장애를 일으키고, 신경계통 질병, 신장 질병, 망막증, 고중성지방혈증, 비만 및 심장혈관성 질병과 같은 신진대사 증후군에 해당하는 합병증으로 발전한다. 당뇨병은 혈액 순환 및 신경 계통에 있어서 합병증을 발생시키기 때문에 세계에서 제5의 치명적인 질병으로 불린다. 2004년 5월 4일, WHO는 매년 전세계에 있어서 전체 사망자 중 약 320만명이 당뇨병으로 인한 합병증으로 인한 사망자라고 보고하였다. 대개의 국가들에 있어서, 당뇨병은 조기 사망의 중요한 원인 중 한가지이다.
당뇨병은 고지방성 식단, 운동 결핍, 비만, 노화 및 이와 유사한 것들과 같은 유전성 인자 및 환경적 요인 사이의 상호 작용에 의하여 발생하는 임상적 질병이다. 당뇨병은 두 가지 병원성 인자들, 즉 인슐린 저장 및 섬 베타 세포(islet β cell) 장애에 의하여 발생한다. 당뇨병 관련 특징들을 목표로 하는 수많은 치료 분자들이 발견되었으며, 일부의 약제가 임상 치료 목적으로 개발되었다. 예를 들면, (1) ATP-종속 포타슘 채널을 억제하여 췌장 섬 베타 세포를 자극시켜, 칼슘 채널을 열게하고, 그리고 베타 세포의 Ca2 + 유입을 증가시켜, 인슐린 분비를 유도하는 술포 닐 요소, (2) 근육 조직을 통한 글루코스의 섭취를 가능하게 하고, 혐기성 당분해를 가속화시키고, 글루코네오제네시스를 억제하고, 간의 당 배출을 감소시키는 비구아니드(biguanides), (3) 소화 계통에 있어서 알파(α)-글루코시다아제의 활동을 억제하고, 탄수화물의 소화 및 흡수를 지연시켜 당뇨병을 치료하는 알파-글루코시다아제, (4) 핵 수용체 PPARγ를 활성화시키고, 지방성 세포의 분화를 조정하고, 인슐린 감도 및 이와 유사한 것을 증가시키는 티아졸리딘디온(TZD)이다. 그러나 이와 같은 모든 약제는 서로 다른 목표에 따른 것이고, 약간의 제한들을 갖는다.
현재에는, 유형 II 당뇨병을 치료하기 위한 구강 저혈당 약은 술포닐 요소 및 비구아니드의 조합된 복용 방법이다. 그러나 술포닐 요소는 치료 과정에 제1 및 제2의 장애를 발생시킬 수 있으며, 때때로 고혈당증 및 비만을 발생시키기도 한다. 비구아니드는 고젖산, 구역질 및 설사를 발생시키는 경향이 있다. TZD 항당뇨병 약은 PPARγ를 활성화시켜 혈액의 글루코스 신진대사를 조정하고, 이에 따라 당뇨병 치료에 어느 정도의 장점이 있다. 그러나 심장 확장, 혈액 희석 및 간독성과 같은 TZD 약의 바람직하지 않은 부작용이 임상 적용 과정에서 나타나는 문제가 있다. TZD 약의 사용에 따라, 간 손상 또는 심지어 사망이 발생할 수 있는 수많은 잘못된 경우들이 보고되고 있다. 따라서 보다 안전하고 그리고 보다 효과적인 당뇨병 치료약을 개발할 필요가 있다.
신진대사 증후군은 페소볼리즘(pathobolism)에 의하여 발생하는 질병의 일종이다. 신진대사 증후군의 병리 생리학적 질병은 탄수화물, 지방 및 단백질 신진대사 장애에 의하여 발생한다. 환자들의 임상적 상황들은 고혈압, 고혈당증 또는 인 슐린 저항(혈액 글루코스가 높지 않은 경우에도 해당), 하이퍼 인슐리네미아, 하이퍼리페미아, 마이크로알부미누리아, 비만, 특히 복부 비만에 해당한다. 환자들은 상기에 기술한 3가지 페소볼리즘에 따라, 지방성 간, 담석, 신장 고요산혈증, 관절결석증, 골다공증, 죽상경화증 및 이와 유사한 것들을 앓고 있다. 신진대사 증후군이 직접적으로 생명을 위협하진 않지만, 뇌졸증 및 관상 동맥 심장병과 같은 다른 심각한 생명을 위협하는 질병의 원인이 된다. 따라서 당뇨병은 결코 무시할 수 없는 질병이다. 신진대사 증후군의 진단을 위한 중요한 지수들은 혈액 글루코스, 중성지방, 전체 콜레스트롤(TC), 불포화 자유 지방산(NFFA) 및 요산이다. 만약 상기와 같은 지수들이 정상적인 수치를 넘어서면, 해당하는 사람은 신진대사 증후군으로 진단 판정된다.
신진대사 증후군은 유형 II 당뇨병과 밀접하게 연관되어 있으며, 사전 당뇨병의 중요한 한가지 인자로 여겨진다. 신진대사 증후군은 인슐린 저항, 하이퍼 인슐리네미아, 당내인성장애, 비만, 하이퍼콜레스테롤혈증, 지방의 비정상 신진대사, 혈관경화, 관상동맥 질병, 고혈압, 신장 고요산혈증 및 관절결석증을 포함하며, 이러한 증후군들의 임상적 상황들은 비정상적인 지방, 공막죽상 이상지질혈증(scleratheroma dyslipidemia), 고혈압, 인슐린 저항(비정상적 글루코스 부하가 있는 또는 없는 상태에서 저항), 색전증 및 염증들이다. 신진대사 증후군 진행은 인간의 건강을 심각하게 위협하는 심장혈관성 질병 및 유형 II 당뇨병의 발생과 밀접한 관련이 있다. 대개의 경우에 있어서 신진대사 증후군의 치료 방법은 소정의 약제가 임상 증상에 따라 선택되는 것이다. 즉, 리피다제 및 세로토닌 재섭취 억제 제(SSRIs)가 중량을 줄이기 위하여 사용될 수 있다. 피프릭산(fibrates) 및 니코틴아미드가 지방을 줄이기 위하여 사용될 수 있으며, 그리고 비구아니드, 치아졸리딘다이온, 알파-글루코시다아제 억제제가 인슐린 저항 또는 비정상적인 글루코스 부하를 개선하기 위하여 사용될 수 있으며, 그리고 ACE 억제제 및 알파1 수용체 블록커(blocker)가 고혈압을 치료하기 위하여 사용될 수도 있다. 그러나 신진대사 증후군이 일반적으로 여러 가지 임상적 상황들과 연관되어 있으므로, 저혈당증, 고지혈증 효과를 갖는 그리고 인슐린 저항을 개선할 수 있는 약제는 신진대사 증후군에 대하여 현저한 효과를 보여 준다.
요약하면, 당뇨병 또는 신진대사 증후군의 예방 및 치료에 우수한 효과를 가지며, 이에 따라 다양한 환자들에 대하여 삶의 질을 향상시킬 수 있는 새로운 약을 개발하는 것이 시급하다.
따라서, 본 발명의 목적은 당뇨병 및 신진대사 증후군의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 헵타 시클릭 화합물의 용도(이용)을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 헵타 시클릭 화합물의 새로운 유형(class)을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 헵타 시클릭 화합물을 포함하는 약학 조성물, 건강 제품 또는 식품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 헵타 시클릭 화합물을 제조하기 위한 공정을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 당뇨병 및 신진대사 증후군을 예방 및 치료하기 위한 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 제1 형태에 있어서, 다음 공식I의 구조를 갖는 화합물의 용도를 제공하며,
Figure 112009080072549-PCT00001
공식 (I),
또는 당뇨병 및 신진대사 증후군의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조에 이소머, 레이스메이트, 그들의 약학적으로 수용 가능한 염 및 그들의 혼합물을 제공하며,
상기의 식에서 Ar1 및 Ar2는 벤젠 또는 헤테로사이클로부터 선택되며, X 및 Y는 O, N, S 또는 SO2로부터 선택되며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐, 할로, -COOR', -NR'R'', -OR', -COR', -CONR'R'', =O, -SR', -SO3R', -SO2NR'R'', -SOR', -SO2R', -NO2 또는 -CN으로 부터 독립적으로 선택되며; 그리고
상기의 식에서 R' 및 R''는 수소, 미치환 또는 치환 페닐, 미치환 또는 치환 벤질, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R' 및 R''는 4 내지 7개 부재 링(membered ring)을 구성하기 위하여 함께 취해지며, R' 및 R''는 동일한 기 또는 서로 다른 기(group)가 될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시예에 있어서, R3은 -OR', 보다 바람직하게는 R3는 -OH이다.
또 다른 바람직한 실시예에 있어서, R1, R2, R7 및 R8은 수소, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐 및 할로로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 R3, R4, R5 및 R6은 수소, -COOR', -NR'R'', -OR', -COR', -CONR'R'', =O, -SR', -SO3R', -SO2NR'R'', -SOR', -SO2R', -NO2 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 치환기는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로, -COORa , -NRaRb, -ORa, -CORa, -CONRaR b, =O, -SRa, -SO3Ra, -SO2NRaR b, -SORa, -SO2Ra, -NO2 또는 -CN으로 구성되는 기로부터 선택되는 1-3개의 기이며; 그리고 상기의 식에서 Ra 및 Rb는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 알키닐로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시예에 있어서, R2는 H이며, R3는 -OH이며; R4는 -CHO이며, R5는 H, 메틸 또는 카르복시로부터 선택되며; R6는 H 또는 카르복시로부터 선택되며; 그리고 R7은 H, -OH 또는 -OCH3이며; 그리고 R1 및 R8은 H, 메틸 또는 -CH2OC2H5, 알콕실로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 이소머는 기하학적 이소머, 이성질체 및 부분이성질체를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, Ar1 및/또는 Ar2는 벤젠이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 신진대사 증후군은 인슐린 저항, 하이퍼 인슐리네미아, 비정상 글루코스 부하, 비만, 지방과다증 헤파티카, 신장고요산혈증, 관절결석증, 고지혈증, 하이퍼 콜레세테롤혈증, 죽상경화증 또는 고혈압을 포함하나, 그에 한정되지 않는다.
본 발명의 제2 형태에 있어서, 다음 공식I의 구조를 갖는 화합물의 용도 또는 이소머, 레이스메이트, 그들의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공하며,
Figure 112009080072549-PCT00002
공식 (I),
상기의 식에서 Ar1 및 Ar2는 벤젠 또는 헤테로사이클로부터 선택되며, X 및 Y는 O, N, S 또는 SO2이며, R3는 -OR'이며;
R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐, 할로, -COOR', -NR'R'', -OR', -COR', -CONR'R'', =O, -SR', -SO3R', -SO2NR'R'', -SOR', -SO2R', -NO2 또는 -CN으로 부터 독립적으로 선택되며; 그리고
상기의 식에서 R' 및 R''는 수소, 미치환 또는 치환 페닐, 미치환 또는 치환 벤질, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R' 및 R''는 4 내지 7개로 된 부재 링을 구성하기 위하여 함께 취해진다.
또 다른 바람직한 실시예에 있어서, R1, R2, R7 및 R8은 수소, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐 및 할로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 R4, R5, R6은 수소, -COOR', -NR'R'', -OR', -COR', -CONR'R'', =O, -SR', -SO3R', -SO2NR'R'', -SOR', -SO2R', -NO2 및 -CN으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 치환기는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로, -COORa , -NRaRb, -ORa, -CORa, -CONRaR b, =O, -SRa, -SO3Ra, -SO2NRaR b, -SORa, -SO2Ra, -NO2 또는 -CN으로 구성되는 기로부터 선택되는 1-3개의 기이며; 그리고 상기의 식에서 Ra 및 Rb는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, 또는 C2-C10 알키닐로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, Ar1 및/또는 Ar2는 벤젠이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, X 및 Y 중 한 개는 0(Oxygen)이 아니다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, X 및 Y 중 한 개가 0(산소)이 아닐 때, R4는 -CH2NR9R10 또는 -CH=NR9이다.
상기의 식에서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 미치환 또는 치환 페닐, 미치환 또는 치환 벤질, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐, -CORc, -CONRcRd이며; 또는 R9 및 R10는 4개 내지 7개의 부재 링으로 구성하기 위하여 인근(adjascent) 질소 원자와 함께 취해지며;
상기의 식에서 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐이며; 또는 Rc 및 Rd는 4 내지 7개의 부재 링을 구성하기 위하여 함께 취해진다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 화합물은 공식(II)의 구조를 가지며,
Figure 112009080072549-PCT00003
;
공식 (II)
상기의 식에서, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 상기에 정의된 바와 동일하며;
R9 및 R10은 독립적으로 구성되는 수소, 미치환 또는 치환 페닐, 미치환 또는 치환 벤질, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2C10 알키닐, 미치환 또는 치환 아미노, -CORc, -CONRcRd이며; 또는 R9 및 R10은 4 내지 7개의 부재 링을 구성하기 위하여 인근 질소 원자와 함께 취해지며;
여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 구성되는 수소, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐이며, 또는 Rc 및 Rd는 4 내지 7개의 부재 링을 구성하기 위하여 함께 취해진다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서,
Figure 112009080072549-PCT00004
이
Figure 112009080072549-PCT00005
일 때, R10 는 존재하지 않으며,
Figure 112009080072549-PCT00006
이
Figure 112009080072549-PCT00007
일 때, R9 및 R10 둘 다 존재한다.
본 발명의 바람직한 다른 실시예에 있어서, 화합물은 다음으로부터 선택된다:
4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 에틸 에스테르 (A2);
4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 프로필 에스테르 (A4);
3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-페닐아미노메틸-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 (B9);
3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-[(2-피롤-1-yl-에틸아미노)-메틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 (C1);
3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-[(4-술파모일페밀)-아미노메틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 (C3);
3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-[(2-모르포린-4-yl-에틸아미노)-메틸] -11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 (C7);
3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 (D1);
4-(3차-부틸아미노-메틸)-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 (D3);
4-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 (D4);
4-[(4-아세틸아미노-페닐)아미노메틸]-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 (D8);
3-하이드록시-4-하이드록시메틸-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 (E9);
디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-11-1 (AA0);
4-[(4-플루오르-페닐아미노)-메틸]-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 (AA7);
4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]옥세핀-6-카르복실산 메틸아미드 (AB2);
4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]옥세핀-6-카르복실산 에틸아미드 (AB4);
4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 디메틸아미드 (AB5);
4-(벤질이미노-메틸)-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 벤질아미드 (AB6);
3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-[(4-술파모일-페닐)-이미노-메틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-[카르복시-(4-술파모일)-페닐아미드] (AB9);
2-클로로-3-하이드록시-8-메톡시-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-one (BT5);
9-하이드록시-3-메톡시-6-옥소-6,11-디하이드로-5H-벤조[e]피리도[3,2-b][1,4]디아제핀-10-카르바알데히드 (BU0);
4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 부틸 에스테르 (A6);
4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 펜틸 에스테르 (A8);
8-메틸-5-옥소-6,11-디하이드로-5H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-10-카르복실산 (BT7)
3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-[(4-술파모일페닐)-아미노-메틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 프로필 에스테르 (AA5);
3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-[(2-모르폴린-4-yl-에틸아미노)-메틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 프로필 에스테르 (AA6);
4-[(4-플루오로-페닐아미노)-메틸]-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 (AA7)으로부터 선택된다;
보다 바람직하게는 화합물은 A0, A2, C1, C3, C7, D1, D8, AB5, G0, BT5, BU0 및 F7로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 화합물은 A2, C1, C3, C7, D1, D8, AB5, G0 및 BT5로 구성되는 기로부터 선택된다.
본 발명의 제3 형태에 따라, 다음으로 구성되는 조성물이 제공된다.
(a) 유효량의 공식 I의 화합물, 이소머, 레이스메이트, 그들의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 그들의 혼합물.
Figure 112009080072549-PCT00008
공식(I),
상기의 식에서 Ar1, Ar2, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기에 정의된 것과 동일하다.
(b) 식물학적으로(bromatologically) 또는 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 첨가제.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 조성물은 추가로 다음을 포함한다.
(c) 항당뇨 약, 고지혈 치료약, 체중 감소 보조제, 항고혈압 약 및 항혈전(antithrombotic) 약.
또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 1g의 조성물은 10-200mg의 성분 (a)를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 1g의 조성물은 1-500mg의 성분 (c)를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 항당뇨 약은 비구아니드, 술포닐요소, 그리나이드, 알파-글루코시다제 억제제, 정상혈당(Euglycemic) 제제(치아졸리딘다이온 약과 같은), aP2 억제제, DPPIV 억제제, SGLT2 억제제, 인슐린, 글루카곤과 같은 펩타이드-1(GLP-1) 또는 그것의 유사물로부터 선택되거나; 또는
고지혈증 약은 MTP 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 신시타제 억제제, 피브레이트, 아실 CoA-콜레스테롤 아실트렌스페라제(ACAT) 억제제, 지방산화효소 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜릭산/소듐 콜릭산 코트렌스포터 억제제, 저밀도 리포단백질 수용체 활성도 증진 조절제, 콜릭산 격리제, 니코틴산 또는 그들의 유도체로부터 선택되거나; 또는
체중 감소 보조제는 베타3 아드레날릭(adrenergic) 에고니스트, 리피다제 억제제, 세레토닌 리업테이크(reuptake) 억제제, aP2 억제제, 치로이드(thyroid) 수용체 에고니스트, 카나비스(canabis) 수용체 CB-1 안타고니스트 또는 그들의 유도체로부터 선택되거나; 또는
항고혈압 약은 ACE 억제제, 엔지오텐신 II 수용체 안타고니스트, 칼슘 체널 블록킹 제제, 베타-아드레날릭 블록커(blocker) 또는 디유레틱(디uretics)으로부터 선택되거나; 또는
항응고 약은 플라텔렛 어그리게이션 억제제(Platelet aggregation inhibitor)로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 조성물의 복용 형태는 태블릿, 캡슐, 파우더, 입자, 시럽, 용액, 서스펜션 또는 에어로졸로부터 선택된다.
본 발명의 4번째 형태에 있어서, 공식 I의 화합물을 제조하기 위한 공정이 제공되어 있으며:
Figure 112009080072549-PCT00009
공식(I),
상기의 구조식에서 Ar1, Ar2, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기에 정의한 것과 동일하다.
상기의 공정은 다음과 같은 단계로 구성된다:
(a) 공식(VI)의 화합물을 제조하기 위하여, 공식(IV)의 화합물을 공식(V)의 화합물로 농축시키는 단계를 포함하며:
Figure 112009080072549-PCT00010
(IV),
Figure 112009080072549-PCT00011
(V),
Figure 112009080072549-PCT00012
(VI),
상기의 식에서, K는 C3 -6 알콕시, 아미노, 미치환 또는 치환 아릴옥시 또는 미치환 또는 치환 벤질옥시로부터 선택되며, L은 할로겐, C3 -6 알콕시, 아미노, 미치환 또는 치환 아릴옥시 또는 미치환 또는 치환 벤질옥시, 티올 그룹(group)으로부터 선택되며; 그리고
M은 C3 -6 알콕시, 아미노, 미치환 또는 치환 아릴옥시 또는 미치환 또는 치환 벤질옥시, 티올 그룹으로부터 선택되며; 그리고 Z는 할로겐, C3 -6 알콕시, 아미노, 미치환 또는 치환 아릴옥시 또는 미치환 또는 치환 벤질옥시, 티오 그룹으로부터 선택되며; 그리고
(b) 분자 내 고리화를 통하여 소정의 화합물을 제조하기 위하여 공식(VI)의 화합물을 탈보호 및/또는 탈수시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에서, 보호 기(groups)들은 메틸, 이소프로필, 벤질, 테트라하이드로피레닐, 아세틸, 메톡시메틸, 티-부틸옥시메틸, 트리메틸시릴을 포함하나, 그에 한정되지 않는다.
본 발명의 제5 형태에 따르면, 당뇨병 및 신진대사 증후군을 예방 및 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기의 방법은 필요한 포유류에게 공식 I의 화합물 또는 이소머, 레이스메이트, 그들의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 그들의 혼합물을 복용시키는 단계를 포함한다.
바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 유효량은 10-1000mg/일/사람이다.
바람직한 또 다른 실시예에 따르면, 신진대사 증후군은 인슐린 저항, 하이퍼 인슐리네미아, 비정상 글루코스 부하, 비만, 지방과다증 헤파티카, 신장고요산혈증, 관절결석증, 고지혈증, 하이퍼 콜레스테롤혈증, 죽상경화증 또는 고혈압을 포함하나, 그에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 형태들은 본 출원의 공개로부터 당업자들에 자명할 것이다.
도1은 HepG2 세포, **<0.01; *P<0.05, 대 MDSO에 있어서 ACC, AMPK, 단백질 인산화반응에 대한 헵타시클릭 화합물의 효과를 도시하는 도면이다.
도2은 HepG2 세포, **<0.01; *P<0.05, 대 MDSO에 있어서 ACC, AMPK, 단백질 인산화반응에 대한 헵타시클릭 화합물의 효과를 도시하는 도면이다.
도3은 HepG2 세포, **<0.01; *P<0.05, 대 MDSO에 있어서 ACC, AMPK, 단백질 인산화반응에 대한 헵타시클릭 화합물의 효과를 도시하는 도면이다.
도4은 HepG2 세포, **<0.01; *P<0.05, 대 MDSO에 있어서 ACC, AMPK, 단백질 인산화반응에 대한 헵타시클릭 화합물의 효과를 도시하는 도면이다.
도5은 HepG2 세포, **<0.01; *P<0.05, 대 MDSO에 있어서 ACC, AMPK, 단백질 인산화반응에 대한 헵타시클릭 화합물의 효과를 도시하는 도면이다.
도6은 HepG2 세포, *P<0.05, 대 MDSO에 있어서 ACC, AMPK, 단백질 인산화반응에 대한 헵타시클릭 화합물의 효과를 도시하는 도면이다.
깊이 있고 폭 넓은 연구와 실험 이후에, 발명자들은 새로운 분류의 헵타시클릭 화합물을 예기치 않게 발견하였으며, 그러한 화합물은 당뇨병 및 신진대사 증후군을 예방 및 치료하는데 있어서 탁월한 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌으며, 이러한 본 연구를 통하여, 본 발명이 완성되게 되었다.
본 명세서에 사용된 용어를 설명하면 다음과 같다.
용어 "알킬 기"는 1개 내지 10개의 탄소 원자(바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자)를 갖는 직선 또는 가지형 지방성 탄화수소 기들을 포함한다. 예를 들면, 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert(3차)-부틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "알콕시 기"는 산소 원자를 갖는 알킬 기를 뜻한다.
용어 "알케닐 기"는 최소한 한 개의 탄소-탄소 이중 결합 및 2개 내지 10개의 탄소 원자(바람직하게는 2개 내지 8개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2개 내지 6개의 탄소 원자)를 갖는 직선 또는 분지형 탄화 수소기를 포함한다.
용어 "알키닐 기"는 최소한 한 개의 탄소-탄소 삼중 결합과 2개 내지 10개의 탄소 원자(바람직하게는 2개 내지 8개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2개 내지 6개의 탄소 원자)를 갖는 직선 또는 분지형 탄화수소 기를 포함한다.
용어 "헤테로사이클"이라 함은 안정된 4개 내지 7개 부재로 된 모노사이클 또는 안정된 폴리시클릭 헤테로사이클(바람직하게는 모노 사이클)을 뜻하며, 헤테로사이클은 포화될 수 있으며, 불포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며, 질소, 산소 및 황으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 탄소 원자 및 1-4 헤테로원자를 포함하고 있다. 질소 및 황 원자는 산화될 수도 있다. 헤테로사이클은 아릴 링으로 농축된 소정의 헤테로사이클을 갖는 폴리사이클을 포함하고 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 뜻한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로사이클, 알콕실은 치환기를 가질 수도 있고, 가지지 않을 수도 있다. 예를 들면, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10 알키닐, 할로, -COORa , -NRa ,Rb -ORa, -CORa, -CONRaR b, =O, -SRa, -SO3Ra, -SO2NRaRb, -SORa, -SO2Ra, -NO2 또는 -CN으로부터 선택되지만, 그에는 한정되지 않는 1개 내지 6개(바람직하게는 1개 내지 3개)의 치환기에 의하여 치환될 수도 있으며; 상기의 식에서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐이다. 당업자에 의하여 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실 및 페닐이 추가로 치환될 수 있다.
용어 "이소머"는 기하학적 이소머, 거울상체, 디에스테레오이소머(씨스 및 트랜스-이소모, 입체 이성질체와 같은 것)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
여기서, "
Figure 112009080072549-PCT00013
"는 해당하는 위치에서 화학적 결합이 단일 결합 또는 이중 결합이라는 것을 뜻하며, "
Figure 112009080072549-PCT00014
"는 해당 위치에서 화학적 결합 또는 기가 존재 또는 존재하지 않는다는 것을 뜻한다.
화합물
첫째로, 본 발명은 공식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112009080072549-PCT00015
공식 (I)
상기의 식에서 Ar1 및 Ar2는 벤젠 또는 헤테로사이클로부터 선택되며, X 및 Y는 O, N, S 또는 SO2로부터 선택되며;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐, 할로, -COOR', -NR'R'', -OR', -COR', -CONR'R'', =O, -SR', -SO3R', -SO2NR'R'', -SOR', -SO2R', -NO2 또는 -CN으로 부터 독립적으로 선택되며; 그리고
상기의 식에서 R' 및 R''는 수소, 미치환 또는 치환 페닐, 미치환 또는 치환 벤질, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R' 및 R''는 4 내지 7개 부재 링(membered ring)을 구성하기 위하여 함께 취해진다.
공식 (I)의 화합물의 바람직한 실시예에 있어서, R1, R2, R7 및 R8은 수소, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐 및 할로로부터 독립적으로 선택되며, 그리고 R4, R5, R6은 수소, -COOR', -NR'R'', -OR', -COR', -CONR'R'', =O, -SR', -SO3R', -SO2NR'R'', -SOR', -SO2R', -NO2 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택된다.
공식 (I)의 화합물의 바람직한 실시예에 있어서, Ar1 및/또는 Ar2 는 벤젠 링이다.
공식 (I)의 화합물의 바람직한 실시예에 있어서, R3 는 -OR' 이며, 좀더 바람직하기는 R3 는 -OH이다.
공식 (I)의 화합물의 바람직한 실시예에 있어서, X 와 Y 중 하나는 O(산소)가 아니며, 예를 들면 X가 N일 때, Y가 O이며; X가 N일 때, Y는 N이며; X가 N일 때, Y는 S이며; X가 O일 때, Y는 S이며; X가 O일 때, Y는 N이다.
좀더 바람직하기는, X 및 Y 중 한 개가 0(산소)이 아닐 때, R4는 -CH2NR9R10 또는 -CH=NR9이며; 여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 미치환 또는 치환 페닐, 미치환 또는 치환 벤질, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐, -CORc, -CONRcRd이며; 또는 R9 및 R10는 4개 내지 7개의 부재 링으로 구성하기 위하여 인근(adjascent) 질소 원자와 함께 취해지며; 상기의 식에서 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐이며; 또는 Rc 및 Rd는 4 내지 7개의 부재 링을 구성하기 위하여 함께 취해진다.
공식(I)의 화합물의 바람직한 실시예로서, X와 Y 양쪽이 산소 원자일 때 상기 화합물은 다음 공식(II)의 구조를 가지며,
Figure 112009080072549-PCT00016
;
공식 (II)
여기서, R9 및 R10 은 상기에서 정의된 것과 동일하며;
Figure 112009080072549-PCT00017
가
Figure 112009080072549-PCT00018
일 때 R10 은 존재하지 않으며,
Figure 112009080072549-PCT00019
이
Figure 112009080072549-PCT00020
일 때, R9 과 R10 은 양쪽 다 존재한다.
본 발명의 가장 바람직한 실시예는 R2는 H이며; R3는 -OH이며; R4는 -CHO이며; R5는 H, 메틸 또는 카르복시로부터 선택되며; R6는 H 또는 카르복시로부터 선택되며; 그리고 R7은 H, -OH 또는 -OCH3이며; 그리고 R1 및 R8은 H, 메틸 또는 -CH2OC2H5, 알콕실로부터 선택된다.
본 발명은 이소머, 레이스메이트 및 약학적으로 수용 가능한 염, 솔베이트 및 상기 화합물의 프로드러그를 뜻한다. 여기서, "약학적으로 수용 가능한 염"이란, 헵타스클릭 화합물 및 무기성 산, 유기성 산, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속을 뜻한다. 염은 (1)하이드로클로릭 산, 황산, 질산, 인산을 포함하는 무기성 산으로 만들어지는 염, (2) 아세틱 산, 옥살산, 부탄디옥산, 타타릭산, 메탄술포닉산, 말레산 및 아르기닌으로부터 만들어지는 염을 뜻한다. 다른 염들은 에스테르, 카바메이트 또는 다른 기존의 프로드러그 형태로 존재하는, 알칼리 금속 또는 알칼린 토류 금속(소듐, 포타슘, 칼슘 또는 마그네슘)으로 만들어진다. 화합물이 한 개 또는 그 이상의 불균형 센터(centers)를 포함하기 때문에, 라세미산 혼합물, 단일의 거울상체, 단일의 디에스테레오이소머, 씨스 또는 트랜스-이소머의 형태로 존재한다.
화합물의 "프로드러그"는 공식(I)의 화합물 또는 체내에 복용되었을 때, 체내에서 신진대사 또는 화학적 반응에 의하여 공식(I)의 화합물로 구성되는 염 또는 용액을 뜻한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 헵타시클릭 화합물의 약학적으로 수용 가능한 염은 아르지닌 및 헵타시클릭 화합물로부터 합성될 수 있는 헵타 시클릭 화합물의 아르지닌 염이다.
본 발명에 의한 화합물의 구조를 공개한 이후에, 본 발명의 화합물은 모든 내용이 본 발명에 포함되어 있는 기존의 소스 자료들 및 기존의 화학적 합성 또는 식물로부터의 추출의 방법을 이용하는 알려진 다양한 방법에 의하여 얻어질 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 헵타 시클릭 화합물을 제조하기 위한 공정을 제공한다. 상기의 공정은 농축, 탈수, 분자간 고리화 및 이와 유사한 것을 포함한다. 상기 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다. 공식(IV)의 화합물과 공식(V)의 화합물이 농축되어, 공식(VI)의 화합물을 제조하며, 그리고 공식(VI)의 화합물은 탈보호(여기서 보호기는 메틸, 이소프로필, 벤질, 테트라하이드로푸릴, 아세틸, 메톡시메틸, 티-부틸옥시메틸 및 트리메틸시릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된다), 탈수 및 분자간 고리화 처리되어 상기 화합물을 제조하게 된다.
Figure 112009080072549-PCT00021
(IV),
Figure 112009080072549-PCT00022
(V),
Figure 112009080072549-PCT00023
(VI),
상기의 식에서 Ar1, Ar2, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 Y는 상기에 정의한 것과 동일하다. K는 C3 -6 알콕시, 아미노, 미치환 또는 치환 아릴옥시, 미치환 또는 치환 벤질옥시로부터 선택되며, 그리고 L은 할로겐, C3 -6 알콕시, 아미노, 미치환 또는 치환 아릴옥시, 또는 미치환 또는 치환 벤질옥시, 티올 기로부터 선택되며; 그리고 M은 C3 -6 알콕시, 아미노, 미치환 또는 치환 아릴옥시, 미치환 또는 치환 벤질옥시, 티올기로부터 선택되며; 그리고 Z는 할로겐, C3 -6 알콕시, 미치환 또는 치환 아릴옥시, 미치환 또는 치환 벤질옥시, 티올기로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따라서, 화합물은 공식(IVa)의 구조를 갖는다. 바람직하게는, R1' 및 R8'는 메틸이며, R3'는 하이드록실이며, R4'는 알데하이드 기이며, R5'는 카르복실, R7'는 메톡시이다. 화학적 이름은 4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산(Psoromic acid, F7)이며; 상기의 식에서 R1', R3', R4', R5', R7' 및 R8'은 해당 기술 분야에 공지된 방법에 의하여 다른 기능기로 변환 가능하다.
Figure 112009080072549-PCT00024
Figure 112009080072549-PCT00025
다른 방법으로는, 상기 화합물은 공식(Va)의 구조이며, 상기의 식에서 R1'' 및 R5''은 메틸, R3'' 및 R7''은 하이드록실, R4''은 알데하이드 기이며, 그리고 R6''는 카르복실, R8''은 에톡시메틸이다. 화학적 이름은 9-에톡시메틸-4-포밀-3,8-디메톡시-1,6-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-7-카르복실산 (G0)이며; 상기의 식에서 R1'', R3'', R4'', R5'', R7'' 및 R8''은 해당 기술 분야에 있어서 공지된 방법에 의하여 다른 기능기로 변환될 수 있다.
공식(IVa) 또는 (Va)의 화합물은 개시 재료로 사용될 수 있으며, 알킬화, 아실화, 치환, 첨가, 제거, 재구성, 산화, 환원, 자유기 반응과 같은 반응들을 이용하여 다른 기능기로 변환 가능하다. 상기 화합물은 공식 (IX), (X) 또는 다음 공식 (XI)의 화합물과 반응될 수 있다.
R-D (공식 IX)
상기의 식에서, R은 H를 제외하고 상기의 R1-R8기에서 정의된 것과 동일하다. D는 Cl, Br, I, -SO2-CH3 또는 -SO2-(C6H5)-p-CH3와 같은 이탈기이다.
NHR' R'' (공식X)
상기의 식에서 R' 및 R''은 H를 제외하고, 상기에 정의된 것과 동일하며, R' 및 R''은 동일하거나 또는 서로 다른 기이다
R-Mg-Br (공식 XI)
상기의 식에서 R은 H를 제외하고, 상기 R1-R8에 정의된 것과 동일한 뜻을 갖 는다.
합성된 모든 화합물들은 칼럼 크로마토그래피, HPLC 또는 재결정화 방법으로 추가로 더 정제될 수 있다.
기능기(보호 및 탈보호)의 합성 화학 변환 및 보호를 위한 방법론이 화합물의 합성 및 이용에 도움이 되며, 그 내용들이 R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) and L. Paquette, ed., Encyclope디a of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)에 공개되어 있다.
일부 헵타 시클릭 화합물은 식물로부터 추출, 분리 및 정제될 수 있다. 이와 같은 식물은 석화과(Parmeliaceae), 수상지의류(Cladoniaceae), 르카노레이스에(Lecanoraceae), 푸나리에이스에(Funariaceae), 스테레오카울에이스에(Stereocaulaceae), 우스네이스에(Usneaceae) 및 이와 유사한 것을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 헵타 시클릭 화합물은 Thamnoia ver -micularis(Ach.)Asahina 또는 Lethariella cladonioides 로부터 분리된다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따라, 본 발명에 의한 화합물은 피소로믹 산(psoromic acid), F7, 그리고 무향이며, 대단히 맛이 쓰고, 265-266 oC의 용융점을 갖는 니들(바늘 형상) 결정이다. 물에 용해되며, pH 3-4를 갖는 산성이며, 그리 고 DMSO, 에탄올, 아세톤 및 에틸 아세테이트와 같은 유기성 용매에 용해된다. 본 발명의 화합물은 실온에서 안정되어 있으며, 대기 중에 호수성(hydrophilous) 특징을 갖는다.
피소로믹 산에 대한 구체적인 합성 방법은 다음과 같다:
Figure 112009080072549-PCT00026
화학적 합성에 추가하여, 피소로믹 산은 Parmeliaceae, Lethariella Cladonioides (NYI.) krog., Cladoniaceae, Cladonia mitis, Lecanoraceae, Lecanora melanophthalma, Lecanora rubins, Funaria hygrometric, Lecanoraceae, Lecanora melanophthalma, Lecanorarubins, Stereocaulacea, Stereocaulon vesuvianum, Usneaceae, Usnea sp [Keogh, Myles F. Phytochemistry, 15(11), 1801,1976.]와 같은 태선(lichens)으로부터 분리될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 레타리엘라 클라도니오이드(Lethariella cladonioides)로부터 피소로믹 산을 추출하기 위한 방법이 제공된다. Lethariella cladonioides(25kg)을 조각으로 분쇄하고, 75%의 에탄올 내에서 유동시켜 3번 추출하였다. 이와 같은 추출물은 여과시키고, 낮은 압력으로 농축시켜 추출물을 얻었다. 상기의 추출물은 물 속에 다시 현탁시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 결과적으로 유기 페이즈(phase) 및 수성 페이즈를 얻었다. 에틸 아세테이트 페이즈는 유기성 용매 내에서 용해되고, 실리카 겔(200 내지 300 메쉬)을 이용하여 혼합시키고, 낮은 압력으로 농축하여 건조시켰다. 실리카 겔과 CH2Cl2는 습식 방법으로 팩(pake) 처리되고 CH2Cl2, CH2Cl2/MeOH를 이용하여 녹여서 분리하였다. 이와 같은 용출액은 낮은 압력으로 농축시키고, 그리고 건조시켰다. 그리고 메탄올 내에서 용해시키고, 반복적으로 여과시켰다. 여과물은 CH2Cl2/EtOH 로부터 재결정 처리되고, 최종적으로 정제된 화합물을 얻었다. 이와 같은 화합물은 피소로믹 산의 스펙트럼 특성을 갖는다.
본 발명의 바람직한 또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 개시 재료 피소로믹 산 F7 또는 G0로 만들어지는 헵타 시클릭 화합물 및 약학적으로 수용 가능한 염을 제조하기 위한 방법을 한다. 제조 방법의 예들은 다음과 같다.
(1)
Figure 112009080072549-PCT00027
피소로믹산(1mmol)을 무수 DMF(10mL) 내에 용해시키고, KHCO3(2.4mmol)을 추가하고, 실온에서 몇 분 동안 교반하였다. 그리고 RI 또는 RBr(1.2mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 유지하였으며, TLC로 관찰하였다. 완성된 즉시, 반응 혼합물은 50mL의 물에 부었으며, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 유기성 레이어는 포화 NaHCO3 용액, 포화 브라인으로 세척을 하였으며, 그리고 무수 MgSO4로 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 증발시켜, 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 백색의 고형물을 얻었다.
(2)
Figure 112009080072549-PCT00028
피소로믹산(1mmol)을 무수 DMF(10mL) 내에 용해시키고, K2CO3(2.4mmol)을 추가하고, 실온에서 몇 분 동안 교반하였다. 그리고 RI 또는 RBr(2.4mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 유지하였으며, TLC로 관찰하였다. 완성된 즉시, 반응 혼합물은 50mL의 물에 부었으며, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 유기성 레이어는 포화 NaHCO3 용액, 포화 브라인으로 세척을 하였으며, 그리고 무수 MgSO4로 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 증발시켜, 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 백색의 고형물을 얻었다.
(3)
Figure 112009080072549-PCT00029
피소로믹산(1mmol)을 에탄올(25mL) 내에 용해시키고, NHRR'(1mmol)을 추가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그리고 소듐 보로하이드라이드(4mmol)를 얼음 욕조 내에 첨가하고, 추가로 15분 동안 얼음 욕조 하에서 교반하였으며, 실온에서 밤 동안 교반하였다. 물(3mL)를 추가하고, 혼합물을 HCL을 이용하여 pH 6으로 산 처리하였다. 모든 용매는 회전 증발기를 이용하여 제거하였다. 잔여물은 에탄올 내에서 재용해 시켰으며, 무수 마그네슘 황산염으로 건조하고, 여과시키고, 회전 증발기를 이용하여 증발시켰으며, 그리고 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 제품을 얻었다.
(4)
Figure 112009080072549-PCT00030
피소로믹산(1mmol)을 에탄올(25mL) 내에 용해시키고, NH2-NRR'(1mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응은 TLC를 이용하여 관찰하였다. 완료 즉시, 모든 용매는 회전 증발기를 이용하여 제거하였다. 잔여물은 에탄올 내에서 재용해 시켰으며, 무수 마그네슘 황산염으로 건조하고, 여과시키고, 회전 증발기를 이용하여 증발시켜 제품을 얻었다.
(5)
Figure 112009080072549-PCT00031
피소로믹산(1mmol), EDCI(1.5mmol) 및 HOBt(1.5mmol)을 얼음 욕조 하에서 DMF(5ml) 내에 용해시켰다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 무수 DMF(3ml) 내의 NHRR'(1mmol) 및 트리에틸아민(1mmol)의 용액을 상기 용액에 떨어뜨리는 방법으로 추가하였다. 반응 과정을 TLC로 관찰하였다. 완료 즉시, 반응 혼합물을 60mL의 물에 투입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기성 레이어는 포화 NaHCO3 용액 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 그리고 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제시켜, 제품을 만들었다.
(6)
Figure 112009080072549-PCT00032
피소로믹 산 디메틸 에스테르(0.15mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 내에 용해시켰다. 상기 테트라하이드로푸란 내의 2M 그리그나드 리간트(0.7ml, 1.4mmol)를 얼음 욕조 내에 투입하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 완성 즉시, 2ml의 1N 하이드로클로릭 산을 반응 혼합물에 추가하고, 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드를 이용하여 추출하였다. 유기성 레이어는 물 및 포화 브라인을 이용하여 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고 그리고 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 제품을 완성하였다.
(7)
Figure 112009080072549-PCT00033
피소로믹 산 디메틸 에스테르(0.24mmol) 및 인 일리드(0.48mmol)을 3ml의 톨루엔 내에 용해하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 80℃의 온도에서 질소 환경하에서 가열하였다. 완성 즉시, 반응 혼합물은 실온까지 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드를 추가하였다. 반응물은 0.1N 희석 하이드로 클로릭 산으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고 그리고 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 제품을 완성하였다.
(8)
Figure 112009080072549-PCT00034
G0(1mmol)을 무수 DMF(10mL) 내에 용해시키고, KHCO3(2.4mmol)을 추가하고, 혼합물을 실온에서 7분간 교반하였다. 그리고 RI 또는 RBr(1.2mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 유지하고, TLC로 관측하였다. 완성 즉시, 반응 혼합물은 50mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기성 레이어는 포화 NaHCO3 용액 및 포화 브라인을 이용하여 세척하였으며, 무수 MgSO4로 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물을 얻었다.
(9)
Figure 112009080072549-PCT00035
G0(1mmol)을 무수 DMF(10mL) 내에 용해시키고, K2CO3(2.4mmol)을 추가하고, 혼합물을 실온에서 7분간 교반하였다. 그리고 RI 또는 RBr(2.4mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 40oC로 유지하고, TLC로 관측하였다. 완성 즉시, 반응 혼합물은 50mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기성 레이어는 포화 NaHCO3 용액 및 포화 브라인을 이용하여 세척하였으며, 무수 MgSO4로 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물을 얻었다.
(10)
Figure 112009080072549-PCT00036
G0(1mmol)을 에탄올(25mL) 내에 용해시키고, NHRR'(1mmol)을 추가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(4mmol)를 얼음 욕조 내로 추가하고, 혼합물을 추가로 15분 동안 얼음 욕조 하에서 교반하고, 실온에서 밤 동안 교반하였다. 물(3mL)을 추가하고, 혼합물은 pH 6이 얻어질 때까지 희석된 HCL로 산 처리하였다. 모든 용매는 회전 증발기를 이용하여 제거하였다. 잔여물은 에탄올 내에서 다시 용해되고, 마그네슘 황산염을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하고, 제품을 만들었다.
(11)
Figure 112009080072549-PCT00037
G0(1mmol), EDCI(1.5mmol) 및 HOBt(1.5mmol)을 얼음 욕조 내의 DMF(5ml) 내에서 용해시켰다. 얻어진 용액을 30분간 교반하였다. 무수 DMF(3ml) 내의 NHRR'(1mmol) 및 트리에틸아민(1mmol)의 용액을 상기 용액에 떨어뜨리는 방식으로 추가하였다. 반응 과정을 TLC로 관찰하였다. 완성 즉시, 반응 혼합물은 60mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기성 레이어는 포화 NaHCO3 용액 및 포화 브라인을 이용하여 각각 세척하였으며, 무수 MgSO4로 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고형물을 얻었다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명은 울만(Ullmann) 반응 및 분자간 고리화 반응을 통하여 브로마이드 및 페놀을 이용하여 헵타 시클릭 화합물 및 그들의 약학적으로 수용 가능한 염을 제조하기 위한 공정을 제공한다.
이용
본 발명의 새로운 발견에 따라, 발명은 포유류에 있어서 당뇨병 또는 신진대사 증후군의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조하는데 있어서, 공식 I의 화합물 또는 이소머, 레이스메이트, 약학적으로 수용 가능한 염의 이용을 제공하는 것이다. 신진대사 증후군은 당뇨병, 인슐린 저항, 하이퍼 인슐리네미아, 비정상 글루코스 부하, 비만, 지방과다증 헤파티카, 신장고요산혈증, 관절결석증, 고지혈증, 하 이퍼 콜레세테롤혈증, 죽상경화증 또는 고혈압을 포함하나, 그에 한정되지 않는다.이러한 질병의 일반적인 특징들은 글루코스, 지방 및 단백질의 신진대사 장애에 해당한다.
조성물
본 명세서에 있어서, 용어 "본 발명 조성물"은 당뇨병 및 신진대사 증후군을 예방 및 치료하기 위한 활성 요소로서 본 발명에 의한 헵타 시클릭 화합물을 포함하는 약학 조성물, 음식 보충제 또는 건강 제품을 포함하나, 이에 한정되지 않는 것을 뜻한다.
본 발명은 (a) 유효량의 공식 I의 화합물 또는 이소머, 레이스메이트, 그들의 약학적으로 수용 가능한 염과, (b) 식물학적으로(bromatologically) 또는 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 첨가제로 구성되는 조성물을 제공한다.
본 명세서에 있어서, 용어 "구비한다" 또는 "포함한다"는 각각의 요소가 본 발명의 혼합물 또는 조성물 내에서 서로 결합 가능한 것을 뜻한다. 따라서, 용어 "주로 구성되는" 또는 "구성되는"은 용어 "구비한다" 또는 "포함한다"에 포함되는 것을 뜻한다.
용어 "약학적으로 수용 가능한"은 합리적인 혜택/위험 비율에 따라, 독성, 염증, 알레르기 반응 및 이와 유사한 것을 부작용이 없는 인간 또는 동물에게 적용될 수 있는 물질을 뜻한다.
본 명세서에 있어서, 용어 "약학적으로 수용 가능한 담체" 또는 "브로마토로 직하게 수용 가능한 담체"는 본 발명의 헵타 시클릭 화합물 또는 이소머, 레이스메이트, 그들의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 그들의 혼합물을 동물 또는 인간에게 전달할 수 있는, 약학적 또는 브로마토로직하게 수용 가능한 용매, 현탁 제제 또는 첨가제를 뜻한다. 상기의 담체는 액체 또는 고체가 될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 공식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염의 1-200 중량부, 및 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 첨가제의 10-5000 중량부를 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 공식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염의 5-1250 중량부, 및 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 첨가제의 30-2000 중량부를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 당뇨병 또는 신진대사 증후군에 효과가 있는 한 개 또는 그 이상의 다른 물질과 조합으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 의한 조성물은, (c) 항당뇨병 약, 저지방 약, 체중 감소 보조제, 항고혈압 약 및 항혈전 약으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 한 개 또는 두개 이상의 약을 더 구비한다. 두개 또는 그 이상의 약이 조합하여 복용될 때는, 그 효과가 단일의 약으로 사용할 때 보다 일반적으로 더 우수하다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 항당뇨병 약은 비구아나이드제(Biguanides), 술포닐요소(Sulfonylureas), 글리니데스(Glinides), 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 작용 증가제(Euglycemic agents) (치아졸리딘디온제와 같은), aP2 억제제, DPPIV 억제제, SGLT2 억제제, 인슐린, 글루카곤 유사 펩타이드-1 (GLP-1) 또는 그들의 유사물로부터 선택될 수 있으며, 또는 저지방 약은 MTP 억제 제, HMG-CoA 리덕타제(Reductase) 억제제, 스쿠알렌 씬시타제(synthetase) 억제제, 피브레이트(fibrates), 아실 CoA-콜레스테롤 아실트랜스페라제(ACAT) 억제제, 리폭시지나아제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산/소듐 포코레이트 코트랜스포터 억제제, 저밀도 리포프로테인 수용체 활성도 향상 조정제, 담즙산, 콜산 격리제(cholic acid sequestrant), 니콘틴 산 또는 그들의 유도체로부터 선택될 수 있으며, 또는 체중 감소 보조제는 베타3-아드레날린 에고니스트, 리피타제 억제제, 세로토닌 리업테이크 억제제, aP2 억제제, 티로이드 수용체 에고니스트, 카나비스 수용체 CB-1 안타고니스트 또는 그들의 유도체로부터 선택될 수 있으며, 또는 항고혈압 약은 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트, 칼슘 채널 블록킹 제제, 베타-아드레닐린 블록커 또는 이뇨제로부터 선택될 수 있으며; 또는 항지혈약은 판 어그레게이션 억제제(Platelet Aggregation Inhibitors)로부터 선택될 수 있다.
조성물이 두 개 또는 그 이상의 요소로 구성될 때, 그 조성물은 공식 (I) 화합물 또는 이소머, 레이스메이트, 그들의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 그들의 혼합물의 1-200 중량부, 항당뇨병 약, 저지방 약, 체중 감소 보조제, 항고혈압 약, 항혈전 약으로부터 선택되는 한 개 또는 그 이상의 약의 1-500 중량부, 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 첨가제의 10-5000 중량부를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 의한 상기 조성물은 공식 (I) 화합물 또는 이소머, 레이스메이트, 그들의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 그들의 혼합물의 5-150 중량부, 항당뇨병 약, 저지방 약, 체중 감소 보조제, 항고혈압 약, 항혈전 약으로부터 선택되는 한 개 또는 그 이상의 약의 5-250 중량부, 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 첨가제의 30-2000 중량부를 포함한다.
본 발명에 의한 약학적으로 수용 가능한 조성물은 그들이 효과적으로 활성 성분들을 포유류에게 전달할 수 있는 범위에서 다양한 방법에 따라 복용 가능하다. 복용 형태는 태블릿, 캡슐, 파우더, 입자, 시럽, 용액, 서스펜션 또는 에어로졸로부터 선택된다. 헵타 시틀릭 화합물은 소정의 담체 또는 희석제 내에 존재할 수 있으며, 담체 또는 희석제는 고형물 또는 액체가 될 수 있다.
제조 및 복용의 편의를 위하여, 바람직한 약학 조성물은 고형 조성물이며, 특히 태블릿 및 고형 또는 액체로 채워진 캡슐이다. 약학 조성물의 구강 투약이 보다 바람직하다.
헵타 시클릭 화합물 및 그 조성물은 주사 또는 혼합에 적절한 살균된 장치에 보관될 수 있다. 본 발명에 의한 약학적 조성물에 있어서, 활성 성분들은 조성물의 전체 중량에 대하여 1-50%(바람직하게는, 2-40%, 더 바람직하게는 3-30%)를 구성한다. 그 나머지들은 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 첨가제들이다.
화합물 또는 조성물이 상기의 목적으로 위하여 사용될 때, 그들은 용매 또는 희석제 또는 이와 유사한 것들과 같은 한 개 또는 그 이상의 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 첨가제로 혼합될 수 있으며, 그리고 태블릿, 캡슐, 분산 가능 파우더, 입자, 또는 현탁액(예를 들면 0.05-5%의 현탁 제제를 포함), 시럽(예를 들면 10-50%의 설탕을 포함), 엘릭시르제(elixirs;예를 들면, 20-50%의 에탄올을 포함)의 형태로 구강을 통하여 복용될 수 있으며, 또는 살균 주사 용액 또는 현탁액(예 를 들면, 이소토닉 매개물 내에 약 0.05-5%의 현탁액을 포함)의 형태로 비경구적인 방법에 따라 투약될 수 있다. 예를 들면, 약학 제제는 1-50% 중량의 담체와 혼합된 활성 성분, 바람직하게는 2-40% 중량으로 구성된다.
활성 성분의 유효 양은 사용된 특정 화합물, 복용 방법, 및 치료받을 질병의 정도에 따라 가변적이다. 그러나, 본 발명에 의한 화합물이 일일 동물 체중 킬로그램 당 약 0.1에서 약 1000밀리그램의 복용량으로 복용했을 때, 만족할 만한 효과를 얻었다. 바람직하게, 본 발명에 의한 화합물은 일일 1-3회로 각각 분리된 복용으로 사용되며, 또는 일정한 릴리즈 방법에 따라 복용된다. 크기가 큰 포유류의 경우, 일일 전체 복용량은 5 내지 6000 mg이며, 바람직하게는 약 10 내지 1000 mg이다. 내부 이용에 적합한 복용량 형태는 고형 또는 액체 담체와 혼합된 약 1 내지 200 mg의 활성 화합물을 포함한다. 이와 같은 복용 섭생법은 조정하여, 최고의 치료 효과를 얻을 수 있다. 예를 들면, 치료되는 조건의 긴급한 조건에 따라, 복용량은 일일 복용을 위하여 여러 개의 분리 부분으로 나눌 수 있으며, 상기 복용량은 적당한 비율로 줄일 수도 있다.
화합물 또는 그의 약학적으로 수용 가능한 염 및 그를 포함하는 조성물은 구강으로, 정맥 주사 방법으로, 근육 주사 방법으로, 피하 주사 방법으로 그리고 이와 유사한 방법으로 복용될 수 있다. 이 중에서 구강을 통한 복용 방법이 바람직하다. 고형 담체는 전분, 락타아제, 바이칼슘 인산염, 마이크로결정 셀룰로즈, 슈크로스 및 볼루스 알바를 포함하며, 이에 반해 액체 담체는 살균 물, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온 계면활성제 및 섭취 가능한 오일(옥수수 오일, 땅콩 오일 및 벤 오 일)로 구성된다. 위와 같은 담체들은 활성 성분 및 특정 복용 방법의 특성에 타당해야 한다. 약학 조성물의 제조에 일반적으로 사용되는 보조약은 비타민 E, 비타민 C, BHT 및 BHA와 같은 향미 제제, 염료, 방부제 및 항산화제를 포함할 수 있다.
활성 화합물 또는 그의 약학적 수용 가능한 염 및 그를 포함하는 조성물은 비경구적인 방법으로 또는 복막 내 방법으로 복용될 수 있다. 이러한 활성 화합물(자유 염기 또는 약학적으로 수용 가능한 염)의 용액 또는 현탁액은 소정의 계면 활성제(하이드록시프로필 셀룰로즈와 같은)와 혼합된 물 내에서 제조될 수 있다. 분산액은 글리세린, 액체, 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 내의 폴리에틸렌 글리콜 혼합물 내에서 만들어질 수 있다. 일반적인 저장 및 이용의 조건에 따라, 이렇게 제조된 제품은 미생물의 성장을 방지하기 위하여 보존제를 포함할 수 있다.
주사용으로 적절한 약학 형태는 살균 수성 용액 또는 분산 및 살균 파우더(살균 주사 용액 또는 분산액 임시 제조를 위한)를 포함한다. 이 모든 경우에 있어서, 상기와 같은 형태는 살균 처리되어 있어야 하며, 내용물을 보다 쉽게 배출하기 위하여 주사기용의 액체 상태여야 한다. 제조 및 보관 조건 하에서 안정되어야 하며, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염원에 대응하여 보존되어야 한다. 담체는 물, 알코올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그들의 혼합물 및 식물성 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매개물이 될 수 있다.
본 발명의 주요 장점은 다음과 같다. 본 발명의 발명자들은 처음으로 당뇨병 또는 신진대사 증후군의 치료에 있어 공식 (I)의 화합물의 새로운 이용을 발견하였 다. 상기 화합물은 강력한 약물성 작용, 우수한 저혈당, 저지방 효과, 항비만 작용을 가지고 있을 뿐만 아니라, 지방성 간 및 관절 결석증을 현저하게 개선할 수 있으며, 이에 따라 우수한 약학적 가능성을 구비하고 있다.
본 발명은 다음의 예시들로 보다 잘 이해할 수 있을 것이다. 이러한 예시들은 단지 본 발명을 예시할 목적으로 제공되었지, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다. 다음의 예시들에 있어서 실험적 방법을 위하여, 별도로 기재되어 있지 않으면, 제조자들에 의한 통상적인 방법에 따라 실시되었다.
예시 1
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H-
디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실산 ( 피소로믹산 ) (화합물 번호: F7)
2,4-디하이드록시벤조익 산의 1mmol을 2ml의 클로로포름 내로 투입하고, 0.5ml의 클로로포름 내의 2mmol의 브로민 용액을 1.5 시간 동안 실온에서 동일 압력 드롭 깔때기를 이용하여 추가하였다. NaOH 트랩 시스템을 깔때기 상부에 설치하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케익을 클로로포름으로 세척하고, 그리고 그 후 물로 세척하였다. 침전물은 2,6-디브로모-3,5-디하이드록시벤조익산 (97%): 1H NMR (DMSO-d6) δ6.69 (s, 1H)였다.
얼음 욕조(25℃) 내에서 40%의 수성 디메틸아민(2mmol) 용액을 37%의 수성 포름알데히드 용액(2mmol), 절대 에탄올(0.4mL), 및 결정 아세틱산(0.8mL)의 교반 된 용액에 추가하였다. 얼음 욕조가 제거되고, 2,6-디브로모-3,5-디하이드록시벤조익산(1 mmol)이 2분의 시간 동안에 첨가되었다. 혼합물은 어둡게 되고, 5분 뒤에는 백색 고용물이 만들어졌다. 상기의 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 완전한 침전물 제품을 얻었다. 상기 침전물은 얼음 같이 찬 아세톤(2x0.5mL)으로 세척하였으며, 오일 펌프를 이용하여 건조시키고, 2,6-디브로모-3,5-디하이드록시-4[(디메틸아미노) 메틸렌]-벤조익산 (98%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.92 (s, 2H), 2.41 (s, 6H)을 제조하였다.
1시간 동안 0.345g의 란에이(Raney) 니켈을 질소 분위기 하에서 2,6-디브로모-3,5-디하이드록시-4[(디메틸아미노) 메틸렌]-벤조익산 (1 mmol)을 2.5 mL의 3 N NaOH의 교반된 용액에 추가하였다. 상기의 혼합물은 약 12시간 동안 25℃에서 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크는 물(2x5mL)로 세척하였으며, 얻어진 여과물은 농축된 HCL을 이용하여 pH 1로 산 처리되어, 창백한 노랑색 또는 라이트 보라 용액을 얻었다. 상기 용액은 에틸 아세테이트를 이용하여 추출되었으며, 얻어진 유기성 추출물은 포화된 NaCl 용액(2x0.2 mL)로 세척하였으며, 소듐 황산염으로 건조되고, 백색 고형물로서 3,5-디하이드록시-4-메틸벤조익 산(70%)을 얻도록 회전 증발기를 이용하여 증발시켰다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.90 (s, 2H), 1.95 (s, 3H).
1 mmol의 3,5-디하이드록시-4-메틸벤조익 산을 3mL의 아세톤 내에 용해시키고, 3.6 mmol의 K2CO3 및 3.6 mmol의 CH3I가 추가되었다. 얻어진 혼합물은 40℃에서 반응시키고, TLC로 관찰하였다. 완료한 즉시, 반응 혼합물은 여과시켜 K2CO3를 제거하고, 그리고 회전 증발기를 이용하여 증발시켜, 아세톤을 제거하였다. 상기의 혼합물은 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제시켜, 3,5-디메톡시-4-메틸-벤조익 산 메틸 에스테르 (90%)를 얻었다: 1H NMR (CDCl3) δ 3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 2.32 (s, 3H).
3,5-디메톡시-4-메틸-벤조익 산 메틸 에스테르(1 mmol)을 2 mL의 디클로로메탄 내에서 투입하고, 0.5 mL의 디클로로메탄 내의 부로마인(1 mmol)의 용액을 1.5시간 동안에 실온에서 압력 유지 드롭 깔때기로부터 첨가하였다. NaOH 트랩 시스템을 첨가 깔때기 상부에 제공하였다. 상기의 혼합물은 5시간 동안 교반하였으며, 용매를 증발시켜, 2-브로모-3,5-디메톡시-4-메틸-벤조익 산 메틸 에스테르(95%)를 만들었다.
1 mmol의 3,5-디하이드록시-톨루엔을 3 mL의 아세톤 내에 투입하고, 3 mmol의 K2CO3를 첨가하고, 수분 동안 교반하였다. 10 ml의 아세톤 내의 CH3I(3 mmol)의 용액을 압력 유지 드롭 깔때기로부터 첨가하였으며, 반응은 TLC로 관측하였다. 완료 즉시, 반응 혼합물은 여과되어, K2CO3를 제거하였으며, 회전 증발기를 이용하여 증발시켜, 아세톤을 제거하였다. 혼합물은 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 5-메틸-3-메톡시-페닐(80%)을 만들었다.
1 mmol의 2-브로모-3,5-디메톡시-4-메틸-벤조익 산 메틸 에스테르, 1.5 mmol 의 3-메톡시-5-메틸페놀, 2 mmol의 Cs2CO3, 1 mmol의 CuI, 및 1 mmol의 N,N-디메틸글리신의 혼합물을 질소 분위기 하에서 4 mL의 디옥산에 추가하였다. 그리고 상기 혼합물을 90℃까지 가열하고, TLC로 관찰하였다. 완료 즉시, 물을 첨가하고, 혼합물은 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기 층(layer,레이어)은 포화 브라인을 이용하여 세척하고, Na2SO44에 대하여 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 증발시켰다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제시키고, 3,5-디메톡시-2-(5-메틸-3-메톡시-페녹시)-4-메틸-벤조익 산 메틸 에스테르 (50%)를 만들었다: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.18 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (t, 1H, J=2Hz), 6.18 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
1 mmol의 3,5-디메톡시-2-(5-메틸-3-메톡시-페녹시)-4- 메틸-벤조익 산 메틸 에스테르 및 6 mmol의 디클로로메틸 메틸 에테르의 혼합물을 8 mL의 디클로로메탄 내로 투입하였다. 상기 혼합물을 교반하면서 -78℃까지 냉각하였으며, 디클로로메탄(4 ml) 내의 티타늄 테트라클로라이드(6 mmol)을 0.5시간에 걸쳐 드롭 방법으로 첨가하였다. 완료 즉시, 반응 혼합물은 얼음과 같이 찬 물 내로 붓고, 분리되었다.
레이어(layers)를 분리하고, 수성 레이어는 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 얻어진 유기성 레이어는 MgSO4로 건조시키고, 용매는 회전 증발기를 이용하여 증발시켰다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제되고, 2-(3-메틸-2-포밀-5-메톡시-페녹시)-3,5-디메톡시-4-메틸-벤조익 산 메틸 에스테르 (60%)를 만들 었다.
2-(3-메틸-2-포밀-5-메톡시-페녹시)-3,5-디메톡시-4-메틸-벤조익 산 메틸 에스테르 (1 mmol) 및 0℃의 7 mL의 H2O:THF:DMSO (20:10:1) 내에서의 술파믹 산(3 mmol)의 용액을 1 mL의 H2O 내에서 NaClO2 (3 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 20분간 교반하였다. 반응물은 EtOAc(30 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl(2x15 mL) 및 포화 브라인으로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 낮은 압력하에서 용매를 증발시키고 칼럼 크로마토그래피로 정제시킨 이후에 2-(3-메틸-2-카르복시-5-메톡시-페녹시)-3,5-디메톡시-4-메틸-벤조익 산 메틸 에스테르 (85%)를 얻었다.
2-(3-메틸-2-카르복시-5-메톡시-페녹시)-3,5-디메톡시-4-메틸-벤조익 산 메틸 에스테르 (1 mmol) 및 디클로로메틸 메틸 에테르(2 mmol)이 무수 디클로로메탄(2 ml) 내에 투입하였다. 혼합물을 교반하고, 얼음-염 욕조에서 -10℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(0.5ml) 내의 티타늄 테트라클로라이드(2.5mmol)을 0.5시간 동안 떨어뜨리는 방법으로 첨가하였다. -10℃에서 1.5시간 동안 교반을 하고, 그리고 실온에서 1.5시간 동안 교반을 하였다. 차갑고, 희석된 하이드로클로릭 산을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기성 레이어는 물, 브라인으로 세척하고, 그리고 건조하였다(MgSO4). 용매는 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 잔여물은 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 2-(3-메틸-6-포밀-2-카르복시-5-메톡시-페녹시)-3,5-디메톡시-4-메틸-벤조익 산 메틸 에스테 르(63 %)를 제조하였다.
디클로로메탄(0.4 ml) 내의 보론 트리클로라이드(3 mmol)의 용액을 얼음 욕조 내의 디클로로메탄(3 ml) 내의 2-(3-메틸-6-포밀-2-카르복시-5-메톡시-페녹시)-3,5-디메톡시-4-메틸-벤조익 산 메틸 에스테르(1 mmol)의 교반 용액에 떨어뜨리는 방법으로 첨가하였다. 혼합물은 20분간 얼음 욕조 하에서 교반하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 즉시, 혼합물을 얼음 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 2-(3-메틸-6-포밀-2-카르복시-5-하이드록시-페녹시)-3,5-디하이드록시-4-메틸-벤조익 산 메틸 에스테르(87%)를 제조하였다.
건조된 2-(3-메틸-6-포밀-2-카르복시-5-하이드록시-페녹시)-3,5-디하이드록시-4-메틸-벤조익 산 메틸 에스테르(1 mmol)이 아세틱 무수물(15 ml)에 추가되고, 결과적으로 얻어지는 혼합물은 145℃에서 5시간 동안 역류시켰다. 과다한 아세틱 무수물은 증류시켜 버렸다. 잔여물을 분쇄된 얼음으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 추출물은 포화 NH4Cl 용액과 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 농축 및 정제시켜, 4-포밀-3,8-디하이드록시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실 산 메틸 에스테르(30%)을 제조하였다. 1 mmol의 4-포밀-3,8-디하이드록시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실 산 메틸 에스테르를 3 mL의 아세톤 내에 용해시키고, 1 mmol의 K2CO3를 첨가하고, 7분 동안 교반하였다. 그리고, 아세톤 내 의 1 mmol의 CH3I를 압력 유지 드롭 깔때기를 이용하여 추가하였다. 반응 혼합물은 TLC를 이용하여 관찰하였다. 완료 즉시, 반응 혼합물은 여과되어, K2CO3를 제거하고, 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 아세톤을 제거하였다.
잔여물은 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제시켜, 4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실 산 메틸 에스테르 (84%)을 제조하였다.
4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실 산 메틸 에스테르 (42.0 mg) 및 리튬 요드화물(250 mg)을 헥사메틸포스포릭 트라이아미드(5 ml) 내로 투입하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 90℃에서 교반하고, 리튬 요드화물(250mg)을 다시 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 21시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 냉각시키고, 얼음 욕조에 의하여 냉각된 하이드로클로릭 산 내로 투입하였다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기성 추출물은 물 및 포화 수성 소듐 티오설페이트로 번갈아 가며 세척을 하고, 마지막으로 포화 브라인으로 세척을 하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 디메틸 술폭시화물로부터 제품을 얻었으며, 이에 따라 피소로믹 산 m.p.264-265℃, 1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)을 제조하였다.
예시 2
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4] 디옥세핀-6- 카르복실산 메틸 에스테르(화합물 번호 A0)
피소로믹산(1 mmol)을 DMF(10 mL)에서 용해시키고, KHCO3(2.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 수분간 교반하였다. 그리고 CH3I (1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40oC에서 유지하고, TLC로 관찰하였다. 완료 즉시, 반응 혼합물을 50 mL의 물에 투입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기성 레이어를 포화 NaHCO3 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과 이후, 회전 증발기로 증발 시켰다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 백색 고형 제품을 얻었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.29 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 12.38 (s, 1H).
예시 3
4- 포밀 -3,8- 디메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6-카르복실 산 메틸 에스테르(화합물 번호 A1)
피소로믹산(1 mmol)을 DMF(10 mL)에서 용해시키고, K2CO3(2.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 수분간 교반하였다. 그리고 CH3I(2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼 합물을 40℃에서 유지하고, TLC로 관찰하였다. 완료 즉시, 반응 혼합물을 50 mL의 물에 투입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기성 레이어를 포화 NaHCO3 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과 이후, 회전 증발기로 증발시켰다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜, 백색 고형 제품을 얻었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.29 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 12.38 (s, 1H).
예시 4
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 에틸 에스테르(화합물 번호:A2)
이 화합물은 CH3I를 CH3CH2I로 대체하는 것을 제외하곤 예시 2에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CD3OD): δ 1.37 (t, 3H, J =7.2Hz), 2.28 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.38 (q, 2H, J =7.2Hz), 6.67 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 12.39 (s, 1H).
예시 5
3- 에톡시 -4- 포밀 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4] 디옥세핀 -6- 카르복실 산 에틸 에스테르 (화합물 번호:A3)
이 화합물은 CH3I를 CH3CH2I로 대체하는 것을 제외하곤 예시 2에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CD3OD): δ 1.34~1.45 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 4.38 (q, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
예시 6
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥 세핀-6- 카르복실 산 프로필 에스테르 (화합물 번호:A4)
이 화합물은 CH3I를 프로필 요오드화물로 대체하는 것을 제외하곤 예시 2에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 0.97 (t, 3H, J =7.5Hz), 1.72(m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.29 (t, 2H, J =6.9Hz), 6.67 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 12.40 (s, 1H).
예시 7
4- 포밀 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-3- 프로폭시 -11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세 핀-6- 카르복실 산 프로필 에스테르 (화합물 번호:A5)
이 화합물은 CH3I를 프로필 요오드화물로 대체하는 것을 제외하곤 예시 3에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
예시 8
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥 세핀-6- 카르복실 산 부틸 에스테르 (화합물 번호:A6)
이 화합물은 CH3I를 부틸 요오드화물로 대체하는 것을 제외하곤 예시 2에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 0.97 (t, 3H, J =7.5Hz), 1.42(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.29 (t, 2H, J =6.9Hz), 6.67 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 12.40 (s, 1H).
예시 9
3- 부톡시 -4- 포밀 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4] 디옥세핀-6- 카르복실 산 부틸 에스테르 ( 화합물 번호 :A7)
이 화합물은 CH3I를 부틸 요오드화물로 대체하는 것을 제외하곤 예시 3에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 0.87~0.92 (t, d, 6H), 1.34~1.44 (m, 4H), 1.63~1.71(m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
예시 10
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥 세핀-6- 카르복실 산 펜틸 에스테르 (화합물 번호:A8)
이 화합물은 CH3I를 펜틸 요오드화물로 대체하는 것을 제외하곤 예시 2에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 0.85 (t, 3H), 1.25~1.35 (m, 4H), 1.68 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.26 (t, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
예시 11
4- 포밀 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-3- 펜틸옥시 -11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세 핀-6- 카르복실 산 펜틸 에스테르 (화합물 번호:A9)
이 화합물은 CH3I를 펜틸 요오드화물로 대체하는 것을 제외하곤 예시 3에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 0.83~0.89 (m, 6H), 1.27~1.42 (m, 8H), 1.62~1.78(m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 6.97 (s, 1H),7.05 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
예시 12
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥 세핀-6- 카르복실 산 벤질 에스테르 (화합물 번호:B0)
이 화합물은 CH3I를 벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하곤 예시 2에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.20~7.51 (m, 5H), 10.29 (s, 1H).
예시 13
3- 벤질옥시 -4- 포밀 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세 핀-6- 카르복실 산 벤질 에스테르 (화합물 번호:B1)
이 화합물은 CH3I를 벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하곤 예시 3에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
예시 14
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복시 -(1- 에톡시카르복실 )-에틸 아세테이트 (화합물 번호:B2)
이 화합물은 CH3I를 2-브로모프로피오네이트(2-bromopropionate)로 대체하는 것을 제외하곤 예시 2에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CD3OD): δ 1.22 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.21 (q, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
예시 15
3-(1- 에톡시카르복실 - 에톡시 )-4- 포밀 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-
11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복시 -(1- 에톡시카르복실 )-에틸 아세테이트 (화합물 번호:B3)
이 화합물은 CH3I를 에틸 2-브로모프로피오네이트(ethyl 2-bromopropionate)로 대체하는 것을 제외하곤 예시 3에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.19~1.24 (t, 6H), 1.53 (d, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.14~4.20 (m, 4H), 5.17~5.26 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
예시 16
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥 세핀-6- 카르복시 -(3- 에톡시카르복실 )-에틸 프로피오네이트 (화합물 번호:B4)
이 화합물은 CH3I를 에틸 4-브로모부티레이트(ethyl 4-bromobutyrate)로 대체하는 것을 제외하곤 예시 3에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.11 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.96 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
예시 17
3-(3- 에톡시카르복실 - 프로폭시 )-4- 포밀 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤 조[ b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복시 -(3- 에톡시카르복실 )-에틸 프로피오네이트 (화합물 번호:B5)
이 화합물은 CH3I를 에틸 4-브로모부티레이트(ethyl 4-bromobutyrate)로 대체하는 것을 제외하곤 예시 3에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.12 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.96~2.06 (m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.38~2.44 (m, 7H), 3.53 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.96~4.03 (q, 2H), 4.03~4.09 (q, 2H), 4.28 (t, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
예시 18
3-하이드록시-4-[(2-하이드록시-에틸아미노)-메틸]-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실 산(화합물 번호 B6)
2-아미노-에탄올(1 mmol)을 에탄올(25 mL) 내의 피소로믹산(1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분간 교반하였다. 상기 반응물에 얼음 욕조 하에서 소듐 보로하이드라이드(4 mmol)을 첨가하고, 얼음 욕조 하에서 추가로 15분간 교반을 하고, 실온에서 밤 동안 반응시켰다. 물(3 mL)을 첨가하고, 용액은 희석된 HCL로 pH 6까지 산 처리하였다. 모든 용액을 회전 증발기를 이용하여 제거하였다. 잔여물은 에탄올 내에 재용해시키고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 이후, 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 백색 고형 제품을 제조하였다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.06 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.58 (s, 1H).
예시 19
4-( 벤질아미노 - 메틸 )-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호:B7)
이 화합물은 에탄올아민을 벤질아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CD3OD): δ 2.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.32 (s, 2H),4.44 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.41~7.43 (m, 3H), 7.57~7.61(m, 2H).
예시 20
4-[(2- 디에틸아미노 - 에틸아미노 )- 메틸 ]-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호:B8)
이 화합물은 에탄올아민을 N,N-디에틸 에틸렌디아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.02 (t, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.67 (q, 4H), 2.83 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.61 (s, 1H).
EI: 458, 441, 344, 272, 116, 107, 86;
예시 21
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-4- 페닐아미노메틸 -11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호:B9)
이 화합물은 에탄올아민을 아닐린(aniline)으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.39~6.43 (m, 2H), 6.57 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.96 (t, 2H).
예시 22
3-하이드록시-8-메톡시-4-[(2-메톡시- 에틸아미노 )-메틸]-1,9- 디메틸 -11-옥소-11H- 디벤조 [b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실 산 ( 화합물 번호 : C0 )
이 화합물은 에탄올아민을 2-메톡시-에틸아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.10 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.83 (s, 1H).
예시 23
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-4-[(2-피롤-1- yl - 에틸아미노 )-메틸]-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: C1 )
이 화합물은 에탄올아민을 2-피롤-1-일-에틸아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.96 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 3.40~3.68 (m, 6H), 3.61 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.10 (s, 1H).
예시 24
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-4-(2- 프로피닐아미노메틸 )-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: C2 )
이 화합물은 에탄올아민을 프로피닐-2-아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.10 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (d, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.85 (s, 1H).
예시 25
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-4-[(4- 술퍼모일 - 페닐 )- 아미노메틸]-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: C3 )
이 화합물은 에탄올아민을 술퍼닐 아미드(sulphanilic amide)로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.05 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.63 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.40 (d, 2H).
예시 26
4-[(3,3-디메틸아미노- 프로필아미노 )- 아미노메틸 ]-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: C4 )
이 화합물은 에탄올아민을 N,N-디메틸 프로필렌디아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.85 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.78~2.82 (t, 2H), 3.01~3.09 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.77 (s, 1H).
예시 27
4- 씨클로프로필아미노메틸 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: C5 )
이 화합물은 에탄올아민을 아미노씨클로프로판으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 0.56~0.85 (m, 7H), 2.17 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.07 (s, 1H).
예시 28
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-4-[(1- 페닐 - 에틸아미노 )-메틸]-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: C6 )
이 화합물은 에탄올아민을 2-메틸 페닐에틸아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
예시 29
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-4-[(2-모르폴린-4- yl - 에틸아미노 )-메틸]-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: C7 )
이 화합물은 에탄올아민을 2-모르폴린-4-일-에틸아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CD3OD): δ 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.50~2.54 (m, 4H), 2.79~2.84 (t, 2H), 3.31~3.35 (t, 2H), 3.69~3.75 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.95 (s, 1H).
예시 30
3-하이드록시-8-메톡시-1,9- 디메틸 -4-메틸아미노 메틸 -11-옥소-11H- 디벤조 [b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실 산 ( 화합물 번호 : C8 )
이 화합물은 에탄올아민을 메틸아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.24 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.21 (s, 1H).
예시 31
3- 하이드록시 -4-( 이소프로필아미노 - 메틸 )-8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: C9 )
이 화합물은 에탄올아민을 이소프로필 아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.31 (d, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.58 (s, 1H).
예시 32
4- 에틸아미노메틸 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: D0 )
이 화합물은 에탄올아민을 에틸아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1 HNMR (300MHz, CD3OD): δ 1.36 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.23 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.22 (s, 1H).
예시 33
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-4-(피페라진-1- yl메틸 )-11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: D1 )
이 화합물은 에탄올아민을 피페라진으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CD3OD): δ 2.12 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.91 (s, 1H).
예시 34
4- 디에틸아미노메틸 -3-하이드록시-8-메톡시-1,9- 디메틸 -11-옥소-11H- 디벤조 [b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실 산 ( 화합물 번호 : D2 )
이 화합물은 에탄올아민을 디에틸아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CD3OD): δ 1.34~1.39 (t, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.21 (q, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.87 (s, 1H).
예시 35
4-(삼차- 부틸아미노 - 메틸 )-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: D3 )
이 화합물은 에탄올아민을 삼차-부틸아민(tert-butylamine)으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.52 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.86 (s, 1H).
예시 36
4-(4-벤질-피페라진-1- 일메틸 )-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: D4 )
이 화합물은 에탄올아민을 벤질 피페라진으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.07 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.52 (t, 4H), 3.02 (t, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.21~7.31 (m, 5H).
예시 37
4-[( 씨클로헥실 -아미노)- 메틸 ]-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: D5 )
이 화합물은 에탄올아민을 씨클로헥실메틸아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CD3OD): δ 1.04~1.32 (m, 4H), 1.36~1.87 (m, 7H), 2.25 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.27 (s, 1H).
예시 38
4-[(3,4- 디메톡시 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: D6 )
이 화합물은 에탄올아민을 3,4-디메톡시-페닐아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.16 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.32~6.38 (d, d, 1H), 6.52 (s, 1H) 6.61 (d, 1H), 6.69~6.72 (m, 1H), 6.92 (s, 1H).
예시 39
4-[(2- 카르복시 -4,5- 디메톡시 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: D7 )
이 화합물은 에탄올아민을 2-아미노-4,5-디메톡시-벤조 산으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.23 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.58 (s, 1H).
예시 40
4-[(4- 아세틸아미노 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: D8 )
이 화합물은 에탄올아민을 p-아세틸아미노-페닐아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.14 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.74 (d, 2H).
예시 41
4-[(3- 시아노 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: D9 )
이 화합물은 에탄올아민을 3-시아노-페닐아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.99~7.02 (m, 2H), 7.17 (m, 1H).
예시 42
4-[(5- 카르복시 -2- 메톡시 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: E0 )
이 화합물은 에탄올아민을 3-아미노-4-메톡시-벤조 산으로 대체하는 것을 제 외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.24 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.04 (d, 1H).
예시 43
4- 히드라존메틸 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: E1 )
히드라진 하이드레이트(1 mmol)를 에탄올(25 mL) 내의 피소로믹산(1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분간 교반하였으며, 그리고 TLC로 모니터하였다. 완료된 후, 모든 용액을 회전 증발기를 이용하여 제거하였다. 잔여물은 에탄올 내에 재용해시키고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 이후, 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 백색 고형 제품을 얻었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.08 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
예시 44
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-4-( 페닐 - 히드라존메틸 )-11H- 디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: E2 )
이 화합물은 히드라진 하이드레이트(hydrazine hydrate)를 페닐 히드라진으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 43에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.30 (t, 2H), 8.69 (s, 1H).
예시 45
3- 하이드록시 -4-[(4- 메탄설포닐 - 페닐 )- 히드라존메틸 ]-8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: E3 )
이 화합물은 히드라진 하이드레이트(hydrazine hydrate)를 p-메탄설포닐 페닐 히드라진(p-methanesulfonyl phenyl hydrazine)으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 43에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 8.76 (s, 1H).
예시 46
4-[(3- 플루오로 - 벤조일 )- 히드라존메틸 ]-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: E4 )
이 화합물은 히드라진 하이드레이트(hydrazine hydrate)를 3-플루오로 벤조일 히드라진으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 43에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.20 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.36~7.86 (m, 5H), 9.14 (s, 1H).
예시 47
4-[(푸란-2-카르보닐)- 히드라존메틸 ]-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: E5 )
이 화합물은 히드라진 하이드레이트(hydrazine hydrate)를 2-푸란 포밀 히드라진(2-furan formyl hydrazine)으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 43에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.97 (t, 1H), 9.12 (s, 1H).
예시 48
4-[(4- 클로로 - 벤조일 )- 히드라존메틸 ]-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: E6 )
이 화합물은 히드라진 하이드레이트(hydrazine hydrate)를 p-클로로 벤조일 히드라진으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 43에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.20 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 9.12 (s, 1H).
예시 49
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-4-[(티오펜-2-카르보닐)- 하이드라조노메틸 ]-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: E7 )
이 화합물은 히드라진 하이드레이트(hydrazine hydrate)를 2-티오펜 포밀 히드라진으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 43에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.92 (d, d, 1H), 8.00 (d, d, 1H), 9.10 (s, 1H).
예시 50
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-4-( 이소니코틴일 -히드라존메틸)-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: E8 )
이 화합물은 히드라진 하이드레이트(hydrazine hydrate)를 이소니아짓(isoniazid)으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 43에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.84 (d, 2H), 9.16 (s, 1H).
예시 51
3- 하이드록시 -4- 하이드록시메틸 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: E9 )
나트륨 보로히드라이드(sodium borohydride)(4 mmol)를 에탄올(25 mL) 내의 피소로믹산(1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(3 mL)을 그 반응물에 첨가하였다. 용액은 희석된 HCl로 pH 6까지 산 처리하였다. 모든 용액을 회전 증발기를 이용하여 제거하였다. 잔여물은 에탄올 내에 재용해시키고, 마그네슘 설페이트(magnesium sulfate)로 건조시키고, 여과 이후, 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 백색 고형 제품을 제조하였다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.09 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.97 (s, 1H).
예시 52
2- 브로모 -4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실산 (화합물 번호 F0)
결정 아세틱 산(3ml) 내의 브로민(3mmol, 0.15ml)의 용액을 결정 아세틱 산(5ml) 내의 피소로믹산(1mmol)의 용액에 낙하 방식으로 첨가하였다. 수 시간 동안 실온에서 교반한 이후에, 적갈색 반응 혼합물을 물(50ml) 내로 붓고, 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 이후에 회전 증발기로 증발시켜 적갈색 고형물을 얻었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.90 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.12 (s, 1H).
예시 53
3-아세틸-4- 포밀 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6-카르복실 산
피소로믹산(1mmol)을 피리딘(2ml)과 결정 아세틱 산(1ml) 내에 용해시켰다. 그 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용액의 대부분은 회전 증발에 의해 제거되었다. 잔여물은 메틸렌 클로라이드 속에 흡수되었고 그리고 물과 포화 브라인으로 세척되었으며, 무수 MgSO4로 건조되었으며, 회전 증발기에 의해 증발되고 칼럼 크로마토그래피로 정제되었다.
예시 54
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-4-[(피리미딘-2-)- 포밀] -11H- 디벤 조[ b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 ( 화합물 번호 : AA4 )
이 화합물은 에탄올아민을 2-아미노 피리딘으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.12 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 6.47 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.37 (t, d, 1H), 7.88 (d, 1H).
예시 55
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-4-[(4- 설파모일 - 페닐아미노 )-메틸]-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 프로필 에스테르 (화합물 번호: AA5 )
이 화합물은 에탄올아민을 설파니릭 아미드(sulphanilic amide)로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조된 예시 8로부터의 화합물로부터 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 0.84 (t, 3H, J =7.5Hz), 1.59 (q, 2H, J =6.9Hz), 2.16 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.60 (d, 1H, J= 8.7Hz), 6.72 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.48 (m, 2H). ESI-MS: m/z 579 [M+ Na]+.
예시 56
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-4-[(2-모르핀-4- yl - 에틸아미노 )- 메틸 ]-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 프로필 에스테르 (화합물 번호: AA6 )
이 화합물은 에탄올아민을 2-모르핀-4-일-에틸아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조된 예시 8로부터의 화합물로부터 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 0.97 (t, 3H, J =7.5Hz), 1.76 (q, 2H, J =6.9Hz), 2.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.28 (t, 2H, J= 6.6Hz), 6.25 (s, 1H), 6.92(s, 1H). ESI-MS: m/z 537[M+ Na]+.
예시 57
4-[(4- 플루오로 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: AA7 )
이 화합물은 에탄올아민을 p-플루오로-페닐아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.07 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.82 (m, 3H). ESI-MS: m/z 498[M+ Na]+.
예시 58
4-[(4-아미노- 페닐아미노 )- 메틸 ]-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: AA8 )
이 화합물은 에탄올아민을 p-페닐렌 디아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.07 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 6.34 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.46 (d, 2H), 6.76 (s, 1H).
예시 59
3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-(피리미딘-2-일아미노메틸)-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실 산 ( 화합물 번호 : AA9 )
이 화합물은 에탄올아민을 2-아미노 피리미딘으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.14 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.94 (t, 1H, J= 5.1Hz), 6.99 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J= 5.1Hz).
예시 60
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-4-[(2-피페리딘-1- yl - 에틸아미노 )-메틸]-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: AB0 )
이 화합물은 에탄올아민을 2-피페리딘-1-일-에틸아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
ESI-MS: m/z 471 (M-H-).
예시 61
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실산 디메틸아미드(화합물 번호 AB3 )
피소로믹산(35mg, 1mmol), EDCI(20mg, 1.5mmol), HOBt(23mg, 1.5mmol)을 얼음 욕조 하에서 DMF(5ml)에 첨가하였다. 상기 용액을 30분간 교반하였다. 무수 DMF(3ml) 내의 디메틸아민 하이드로클로라이드(8.7mg, 1mmol) 및 트라이에틸아민(0.014ml, 1mmol)의 용액을 떨어뜨리는 방법으로 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응은 TLC로 관찰하였다. 완료 즉시, 반응 혼합물을 60mL의 물에 투입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기성 레이어는 NaHCO3, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과한 이후에 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제시킨 이후에, 백색 고형물 제품을 얻었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 2.20 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 12.12 (s, 1H). ESI-MS: m/z 386(MH+).
예시 62
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-4- 페닐이미노메틸 -11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 페닐아미드 (화합물 번호: AB1 )
이 화합물은 디메틸-아민 하이드로클로라이드를 아닐린으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 61에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.27 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.17 (m, 7H), 7.48 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 9.20 (s, 1H). ESI-MS: m/z 507(M-H-).
예시 63
4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6- 카르복실 산 디에틸아미드 (화합물 번호 : AB5 )
이 화합물은 디메틸-아민 하이드로클로라이드를 디에틸-아민 하이드로클로라이드로 대체하는 것을 제외하곤 예시 61에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 1.10 (t, 3H, J= 7.2Hz), 1.22 (t, 3H, J= 7.2Hz), 2.22 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.23 (q, 2H, J= 7.2Hz), 3.48 (m, 1H), 3.79 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 12.17 (s, 1H). ESI-MS: m/z 436[M+ Na]+.
예시 64
4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6- 카르복실 산 에틸아미드 (화합물 번호 : AB4 )
이 화합물은 디메틸-아민 하이드로클로라이드를 에틸-아민 하이드로클로라이 드로 대체하는 것을 제외하곤 예시 61에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 1.26 (t, 3H, J= 5.7Hz), 2.21 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.50 (q, 2H, J= 5.7Hz), 3.80 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 12.22 (s, 1H). ESI-MS: m/z 408[M+ Na]+.
예시 65
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥 세핀-6- 카르복실 산 메틸아미드 (화합물 번호: AB2 )
이 화합물은 디메틸-아민 하이드로클로라이드를 메틸-아민 하이드로클로라이드로 대체하는 것을 제외하곤 예시 61에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 2.24 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.03 (d, 2H, J= 4.8Hz), 3.80 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 12.21 (s, 1H). ESI-MS: m/z 372(MH+).
예시 66
4-( 벤질이미노 - 메틸 )-3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 벤질아미드 (화합물 번호: AB6 )
이 화합물은 디메틸-아민 하이드로클로라이드를 벤질 아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 61에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.20 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.61 (d, 2H, J= 5.7Hz), 6.48 (s, 1H), 6.69 (m, 2H), 7.29 (m, 9H), 8.93 (s, 1H). ESI-MS: m/z 538(MH+).
예시 67
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-4-[(4- 설파모일페닐 )-이미노메틸]-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6-[카르복시-(4- 설파모일 ) 페닐아미드 ] (화합물 번호: AB9 )
이 화합물은 디메틸-아민 하이드로클로라이드를 설파니릭 아미드(sulfanilic amide)로 대체하는 것을 제외하곤 예시 61에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
예시 68
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (2-모르핀-4- yl -에틸)-아미드 (화합물 번호: AB8 )
이 화합물은 디메틸-아민 하이드로클로라이드를 2-모르핀-4-일-에틸아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 61에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 2.15 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.82 (m, 8H), 6.64 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 10.31 (s, 1H). ESI-MS: m/z 471(MH+).
예시 69
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6-( 카르복시 - 메틸 - 피페라진아미드 ) (화합물 번호: AB7 )
이 화합물은 디메틸-아민 하이드로클로라이드를 메틸 피페라진으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 61에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.02 (s, 3H), 2.30 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 3.24 (t, 2H, J= 5.1Hz), 3.80 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 10.19 (s, 1H). ESI-MS: m/z 441(MH+).
예시 70
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6-아미드
이 화합물은 디메틸-아민 하이드로클로라이드를 암모늄 탄산수소산 염(ammonium bicarbonate)으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 61에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.25 (s, 3H), 2.50 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 12.32 (s, 1H). ESI-MS: m/z 358(MH+).
예시 71
6- 메틸 -3- 포밀 -4- 하이드록시 -2-(3- 메틸 -6- 카르복시 -2- 하이드록시 -4-메톡시- 펜옥시 )-벤조산 (화합물 번호: AA3 )
피소로믹 산(35mg, 1mmol)을 수성 리튬 하이드록사이드(aqueous lithium hydroxide)(3ml)의 1mol/L 속에 용해시켰다. 그리고 반응물은 밤새 유지되도록 하였다. 용액은 희석된 HCl 1mol/L로 pH 4까지 산 처리하고, 여과하였으며, 그리고 백색 고형물을 얻었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 2.16 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 10.35 (s, 1H). EI-MS: m/z 376 (M+).
예시 72
4-(1- 하이드록시 -프로필)-3,8- 디메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e ][1,4]디옥세핀-6- 카르복실 산 메틸 에스테르
예시 3(0.15mmol)로부터의 화합물을 절대 테트라하이드로퓨란 내에서 용해하였다. 테트라하이드로퓨란 내의 2M 그링나드(Gringnard) 시약(0.7ml, 1.4mmol)의 용액을 얼음 욕조 하에서 추가하였다. 상기의 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기성 레이어는 물, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과한 이후에 회전 증발기를 이용하여 증발시켰다. 실리카에 대하여 크로마토그래피 정제를 실시하고 난 이후에, 타이틀에 언급한 화합물을 얻었다.
예시 73
4-(2- 에톡시카르복시 -메틸렌)-3,8- 디메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 메틸 에스테르
예시 3(0.24mmol)으로부터의 화합물 및 인 일라이드(168mg, 0.48mmol)을 3ml의 톨루엔 내로 첨가하였다. 상기 용액은 질소 보호 분위기 하에서 14시간 동안 80oC에서 가열하였다. 완료 즉시, 반응물은 실온까지 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드가 첨가되고, 혼합물은 0.1N 희석 하이드로클로릭 산으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과 이후에 회전 증발기를 이용하여 증발시켰다. 실리카에 대한 크로마토그래피를 이용한 정제 이후에, 타이틀에 언급한 화합물을 얻었다.
예시 74
디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -11-온 (화합물 번호: AA0 )
아세톤(50mL) 내의 2-브로모-벤조익산(4.02g, 20mmol) 및 포타슘 카보네이트(3.0g, 22mmol)의 용액을 벤질 브로민(3.42g, 24ml, 20mmol)에 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 여과하고 그리고 회전 증발기를 이용하여 증발 시킨 이후, 무색의 오일을 얻었다.
벤질 브로민(3.42g, 24ml, 20mmol)을 아세톤(50mL) 내의 벤젠-1,2-디올(2.2g, 20mmol) 및 포타슘 카보네이트(3.0g, 22mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물은 밤새 실온에서 교반하고, 여과시킨 이후에 회전 증발기를 이용하여 증발시켜, 무색의 오일인 1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 5.11 (s, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.40 (m, 5H)을 제조하였다.
2-벤질옥시-페놀 (200mg, 1mmol), 2-브로모-벤조익산 벤질 에스테르 (291mg, 1mmol) 및 포타슘 카보네이트 (201mg, 1.8mmol)을 2ml의 건조 피리딘을 포함하고 있는 3개의 목을 구비한 둥근 바닥 플라스크 내로 투입하였다. 반응 혼합물은 질소 보호 분위기 하에서 0.5시간 동안 130℃의 온도로 가열하였다. CuO(16mg, 0.2mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 온도를 150℃까지 올리고, 반응물을 20시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 완료한 즉시, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 얼음 물에 투입하고, 2N HCl을 이용하여 pH 6까지 산 처리하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기성 레이어는 포화 브라인 용액으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과 이후에 회전 증발기를 이용하여 증발시켰다. 실리카에 대한 크로마토그래피 정제 이후에, 무색의 오일을 얻었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 5.04 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.03 (m, 7H), 7.18 (m, 4H), 7.25 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, J =7.8 Hz)
2-(2-벤질옥시-페녹시)-벤조익산 벤질 에스테르 (440mg, 1mmol)을 에탄올(30mL) 내에 용해하였다. 카본(44mg) 상의 10% 팔라디움을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 보호 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 현탁액이 여과되고, 회전 증발기를 이용하여 증발시켜, 2-(2-하이드록시-페녹시)-벤조익산을 얻었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 6.85 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.05 (td, 1H, J =7.2 1.5 Hz), 7.13 (td, 1H, J =7.5 1.2 Hz), 7.42 (td, 1H, J =7.8 1.8 Hz), 7.93 (dd, 1H, J =7.8 1.8 Hz).
2-(2-하이드록시-페녹시)-벤조익산 (200mg)을 아세틱 무수물(10ml) 내에 용해시키고, 8시간 동안 145-148℃로 역류시켰다. 과도한 아세틱 무수물은 회전 증발기를 이용하여 증발시켰다. 잔여물을 얼음 물 내로 투입하였다. 상기의 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기성 레이어는 포화 NaHCO3 및 포화 암모늄 클로라이드로 세척을 하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과시킨 이후에 회전 증발기를 이용하여 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 건조 및 정제시킨 이후에, 최종 제품을 제조하였다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 7.18 (m, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.54 (t, 1H, J =7.2 Hz), 7.93 (d, d, 1H, J =7.8 1.2 Hz), EI-MS, m/z 212.
예시 75
9- 메틸 - 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -11- one ( 화합물 번호 : AA2 )
이 화합물은 예시 72의 벤젠-1,2-디올을 3-메틸 벤젠-1,2-디올로 대체하는 것을 제외하곤 예시 74에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 2.48 (s, 3H), 7.04 (m, 2H), 7.11 (q, 1H, J =5.1Hz), 7.28 (m, 2H), 7.56 (q, d, 1H, J =5.1 1.8Hz), 7.97 (d, d, 1H, J =5.1 1.8Hz). EI-MS, m/z 226.
예시 76
6- 메틸 - 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -11- one ( 화합물 번호 : AA1 )
이 화합물은 예시 72의 벤젠-1,2-디올을 3-메틸 벤젠-1,2-디올로 대체하는 것을 제외하곤 예시 74에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 2.41 (s, 3H), 7.04 (m, 2H), 7.11 (q, 1H, J =5.1Hz), 7.28 (m, 2H), 7.56 (q, d, 1H, J =5.1 1.8Hz), 7.97 (d, d, 1H, J =5.1 1.8Hz).EI-MS, m/z 226.
예시 77
3- 하이드록시 - 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -11- one ( 화합물 번호 : BH2 )
이 화합물은 당해 기술 분야에 따르는 다른 반응 조전들과 함께 예시 74에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
예시 78
11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -4- 카브알데히드 (화합물 번호 No : BH9 )
2-브로모-1,3-디메틸-벤젠 (1.85g, 10mmol) 및 포타슘 하이드록사이드 (0.28g, 5mmol)를 역류 환경 하에서 포션(portion) 방향으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 수 시간 동안 역류시켰다. 완료 즉시, 혼합물을 냉각시키고, 고형물은 여과하여 제거하였다. 여과물은 2N HCl을 이용하여 pH 1로 산 처리되고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기성 레이어는 포화 암모늄 클로라이드로 세척을 하고, 무수 MgSO4로 건조시고, 여과한 이후, 회전 증발기를 이용하여 증발시켜, 백색 고형물을 얻었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): 7.58 (m, 1H), 7.75 (m, 2H).
벤질 브로민(0.958g, 0.67ml, 5.6mmol)을 아세톤(50mL) 내의 2-브로모-이소프탈릭산(0.687g, 2.8mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.800g, 5.8mol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 즉시, 상기 혼합물은 여과되고, 회전 증발기를 이용하여 증발시켜, 무색의 오일을 제조하였다.
11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-4-카르복실 산을 예시 74에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
얼음 욕조 하에서 BH3-디메틸 황화물 합성물을 메틸렌 클로라이드(1.6ml, 1mol/L) 내의 11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-4-카르복실산 (256mg, 1mmol)의 용액에 추가하였다. 상기의 혼합물은 실온에서 30분간 교반하였으며, 그리고 5시간 동안 역류시키고, 냉각시켰다. 반응물은 메탄올을 추가하여 냉각시키고, 전체 혼합물을 회전 증발기를 이용하여 증발시켰다. 잔여물은 포화 NaHCO3(aq)로 희석시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기성 레이어는 포화 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제시킨 이후에, 회전 증발기로 증발시켰다. 질소 분위기 하에서, 얼음 욕조에서 피리디니움 클로로크로메이트 (PCC, 280mg, 1.3mmol) 및 CH2Cl2(20ml) 내의 중성의 Al2O3 (350mg)의 현탁액을 CH2Cl2(20ml)의 원료 제품의 용액에 첨가하였다. 상기의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 여과하고, 그리고 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제시킨 이후, 11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-4-카르발데히드(carbaldehyde)를 얻었다.
예시 79
1- 메틸 - 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -11-온 (화합물 번호: BI0 )
제1구리 브롬화물을 2-아미노-6-메틸벤조익산 (10g, 66mmol) 및 H2O(160ml) 내의 HBr (26 mL,40%)의 뜨거운 용액(90℃)에 일 부분으로 추가하였다. 이와 같은 진행은 25분간 H2O(40ml) 내에서 NaNO2(13.7g, 198mmol)의 용액을 떨어뜨리는 방식으로 첨가하고 난 이후에 진행된다. 반응 혼합물은 동일한 온도에서 1시간 동안 유지하였으며, 또 0.5시간 동안 역류시키면서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 이후에, 2시간 동안 교반하였다. 완료 즉시, 반응 혼합물은 조심스럽게 얼음 물(1000ml) 내로 투입되고, 5%의 NaOH 용액을 pH 14가 될 때까지 첨가하였다. 이에 따라 얻어진 현탁액을 여과하였다. 여과물은 ph 1까지 희석 HCl을 이용하여 산 처리되고 난 이후에, Et2O로 추출하고, 숯을 첨가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물은 가열하여 역류시키고, 여과를 시킨 이후에 회전 증발기를 이용하여 증발시켜, 원료 화합물을 제조하였다. 상기 화합물은 Et2O/PE로부터 재결정화하여, 다음의 제품(9.28g, 65%)을 얻었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 7.42 (t, 1H, J =5.1Hz), 7.1-7.2 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
다음의 단계에 있어서, 화합물은 예시 74의 것과 유사한 순서에 따라 제조되었다. 그리고 다른 반응 조건들이 공지의 방법에 따라 적용되었다.
예시 80
8- 메톡시 - 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -11-온 (화합물 번호: BI1 )
m-CPBA(1.72g, 10mmol)을 얼음 욕조 하에서 메틸렌 디클로라이드 내에서 2,4-디메톡시-벤즈알데하이드(0.83g, 5mmol)의 용액에 일 부분으로 첨가하였다. 상기 반응 화합물은 얼음 욕조 하에서 3시간 동안 교반하고, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척하였다. 용매는 회전 증발기를 이용하여 증발시켰다. 잔여물은 메탄올(30ml) 내에서 용해되고, 포타슘 수산화물(0.56g, 10mmol)을 얼음 욕조 하에서 추가하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반하고, 메탄올을 회전 증발기를 이용하여 제거하였다. 잔여물은 수성 3N HCl을 이용하여 산 처리하고, 디에틸 에테르(100ml)을 이용하여 추출하였다. 유기성 레이어는 물, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 이후에 여과시키고, 회전 증발기를 이용하여 증발시켜, 칼럼 크로마토그래피로 정제시킨 제품을 얻었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 3.75 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.36 (d, d, 1H, J= 8.7, 2.7Hz), 6.48 (d, 1H, J= 2.7Hz,), 6.81 (d, 1H, J= 8.4Hz).
2-(2,4-디메톡시-페녹시)-벤조익산 메틸 에스테르는 예시 74에 설명한 것과 유사한 순서에 따라 제조하였다. 다른 반응 조건들은 공지의 방법에 따라 실시하였다.
디클로로메탄(2ml) 내의 보론 트리클로라이드(디클로메탄 내의 1mol/L 용액의 1ml)의 용액을 얼음 욕조 하에서 디클로로메탄(15ml) 내에서 2-(2,4-디메톡시-페녹시)-벤조익산 메틸 에스테르(0.364g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 용액 은 20분간 교반하였으며, 그 후 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 얼음 물 내로 조심스럽게 주입하고, 원료 제품을 디클로로메탄을 이용하여 추출하고, 포화 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과한 이후에 회전 증발기를 이용하여 증발시켜, 제품을 제조하였으며, 상기 제품은 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
그 이후 단계들에 있어서, 화합물은 예시 74에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 조건들은 공지 기술에 따라 진행되었다.
예시 81
11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실산 (화합물 번호: BI2 )
2-하이드록시-3-메톡시-벤조익산(1.68g)을 메탄올 내에 용해하고, 농축된 황산 몇 방울을 촉매제로 상기 용액에 추가하였다. 상기의 혼합물을 역류 조건 하에서 가열하고, TLC로 관찰하였다. 완료 즉시, 용매는 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 잔여물은 물에 용해시키고, 1mol/L의 수성 소듐 수산화물로 pH 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기성 레이어는 포화 NaHCO3로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과한 이후에 낮은 압력으로 증발시킨 이후에, 백색 고형물(1.70g)을 얻었다.
그 다음의 공정에 있어서, 화합물은 예시 74에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
예시 82
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -9- 메틸 -11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: BI4 )
이 화합물은 예시 74에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
예시 83
4-포밀-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실 산 (화합물 번 호 : BI5 )
이 화합물은 예시 74에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
예시 84
3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실 산 ( 화합물 번호 : BI7 )
이 화합물은 예시 74에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
예시 85
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1- 메틸 -11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4] 디옥세핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: BJ0 )
이 화합물은 예시 74에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
예시 86
4-포밀-3-하이드록시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실 산 (화합물 번 호 : BJ1 )
이 화합물은 예시 74에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
예시 87
3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -4- 카발데히드 (화합물 번호: BJ2 )
이 화합물은 예시 74에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
예시 88
7- 메틸 -2-니트로- 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -l l(10H)원 (화합물 번호: BJ4 )
DMF 1방울을 포함하고 있는 2-클로로-5-니트로벤조익산 (1.00g, 5mmol) 및 SOCl2 (1.2 ml, 14mmol)의 슬러리를 역류 조건 하에서 가열하고, 황갈색 용액을 얻었다. 과도한 SOCl2는 낮은 압력 상태에서 증발시켜 제거하였고, 잔여물은 THF(5ml) 내에 용해시켰다. 결과적으로 얻어진 산 클로라이드 용액을 얼음 욕조하에서 THF(5ml) 내의 6-아미노-m-크레솔 (0.611g, 5mmol) 및 (i-Pr)2 NEt (1.73ml, 10mmol)의 용액으로 30분간 떨어뜨리는 방법으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 48시간 동안 실온에서 반응시켰으며, 반응 혼합물은 Et2O(20ml)로 추출하고, 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3, 포화 브라인으로 연속하여 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 이후에 회전 증발기를 이용하여 증발시켜, 황색 오일 (1.30g, 85%) mp 190-193oC을 얻었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.23 (s, 3H), 6.65 (d, 1H, J =8.1Hz), 6.73 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J =8.1Hz), 7.84 (d, 1H, J =9.0Hz), 8.31 (d, d, 1H, J =3.0, 9.0Hz), 8.43 (d, 1H, J =3.0Hz), 9.65 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H).
물(5ml) 내의 N-(2-하이드록시-4-메틸페닐)-2-클로로-5-니트로벤젠 카르복스아미드 (530mg, 1.7mmol) 및 2 N NaOH (0.95 ml, 1.9mol)의 용액을 10시간 동안 역류 환경하에서 가열하였다. 결과적으로 얻어진 슬러리는 실온에서 밤새 유지하고, 풍부한 양의 물을 추가하였다. 결과적으로 얻어진 혼합물은 여과되고, 고형물을 위하여 화합물 (380mg, 83%) Mp: 274-277℃을 얻었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.27 (s, 3H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J =8.7Hz), 8.45 (d, d, 1H, J= 3.0, 8.7Hz), 8.52 (d, 1H, J =3.0Hz), 10.70 (s, 1H).
예시 89
8- 클로로 -10H- 디벤조[b,f][1,4]옥사제핀 -11-온 (화합물 번호: BJ6 )
Cs2CO3 (7.43g, 23mmol)을 4-클로로-1-플루오르-2-니트로톨루엔 (2.00g, 11 mmol) 및 DMF(25ml) 내의 메틸 살리실산염(2.92ml, 23mmol)의 용액에 첨가하였다.
결과적으로 얻어진 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 그 이후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로메탄(60ml)으로 투입하였다. 유기성 페이즈(phase)는 물 및 포화 브라인으로 세척을 하였으며, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과시킨 이후에 원료 제품 2.80g(80%)를 제조하였으며, 상기 제품은 추가 정제 과정 없이 다음 단계에서 바로 사용할 수 있을 정도로 순수하였다.
원료 제품(2.8g, 9.55mm)을 THF(15ml) 내에 용해하고, 2M LiOH(40mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하였다. THF는 회전 증발 방법에 의하여 제거되었으며, 잔여물은 HCl(2M)을 이용하여 pH 2로 조정되고, 여과되었다. 필터 케이크는 0.1M NaOH 용액으로 세척하고 최종적으로 건조시켜 원료 제품 2.4g(86%)를 얻었다. Na2S2O4(37mmol)을 2M K2CO3(41mmol) 및 EtOH(20ml) 내의 원료 제품의 용액으로 추가하였다. 반응물은 15분간 교반하였다.
EtOH는 회전 증발에 의하여 제거되었으며, 결과적으로 얻어지는 수성 레이어는 HCl(2M)을 이용하여 pH 2로 산 처리되었으며, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기성 레이어는 포화 브라인으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 여과된 이후에 회전 증발기를 이용하여 증발처리되어, 원료 제품 1.1g(52%)를 얻었다.
최종적으로 원료 제품(1.1g, 4.2mmol), EDCI(1.20g, 6.3mmol), HBOt(851mg, 6.3mmol), DMAP(5mg, 0.04mmol) 및 TEA(18.9mmol)은 MeCN(8ml) 내에 용해되었다. 결좌적으로 얻어진 용액은 10분간 마이크로파로 140oC까지 가열하였다. 반응 혼합물은 냉각되고, 물로 투입되고, HCl(2M)를 이용하여 pH 2까지 산 처리되고, 여과시켰다. 여과물은 0.1M NaOH 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과시킨 이후에 회전 증발기를 이용하여 증발시켜, 제품(676mg, 66%)을 얻었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): 7.12-7.20 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.76 (d, d, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 10.61 (br s, 1H).
예시 90
8- 클로로 -5,10- 디하이드로 -11H- 디벤조[b,e][1,4]디아제펜 -11-온 (화합물 번호: BK0 )
오쏘-니트로벤조익산 (1.38g, 10.1mmol), 2-브로모-5-클로로니트로벤젠 (2.50g, 10.6mmol), 무수 포타슘 카보네이트 (1.39g, 10.1mmol), 3-메틸부탄-1-올 (20ml) 및 구리 파우더 (50mg)의 혼합물을 4시간 동안 역류 조건 하에서 가열하였다. 상기 혼합물은 냉각되고, 3-메틸부탄-1-올이 회전 증발 방법으로 제거하였다.
결과적으로 얻어진 혼합물은 물 내로 투입되고, 혼합물이 산성으로 되고, 침전물이 형성될때까지 수성 하이드로클로릭 산(2M)으로 산 처리된다. 상기의 혼합물은 여과되고, 결과적으로 얻어지는 원료 제품은 에탄올을 이용하여 재결정화되어, 제품 (2.18g, 74%), m.p.246-248℃을 얻었다.
1HNMR (300MHz, d6-아세톤): 7.14 (d, d, d, 1H, J = 8.1, 6.0, 2.1Hz), 7.52-7.63 (m, 3H), 7.74 (d, 1H, J = 9.0Hz), 8.11 (d, d, 1H, J = 8.1, 0.9Hz), 8.15 (d, 1H, J = 3.0Hz), 11.11 (s, 1H).
수성 암모니아(2M, 25ml) 내에서 2-(4-클로로-2-니트로-페닐아미노)-벤조익산(1.00g, 3.42mmol)의 혼합물은 80℃까지 가열되어, 적색의 크림손 용액을 제조하고, 소듐 디티온산(3.57g, 20.5mmol)을 상기 용액에 일 부분으로 추가하여, 상기 용액을 황색 색상으로 만들었다. 활성된 카본이 추가되고, 혼합물을 뜨거운 상태로 여과하였다. 여과물은 결정 아세틱 산을 이용하여 pH 4.5로 조정하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하였다. 원료 제품은 메탄올/물로부터 재결정화되고, 황색 바늘과 같은 제품 (0.56g, 64%), m.p. 198-200oC을 얻었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): 5.22 (br s, 2H), 6.54-6.63 (m, 2H), 6.69 (d, d, d, 1H,J =8.1, 6.9, 0.9Hz), 6.84 (d, 1H, J =2.1Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.30 (d, d, d, 1H, J =9.0, 6.9, 2.1Hz), 7.87 (d, d, 1H, J = 8.1, 2.1Hz), 8.98 (s, 1H), 12.91 (br s, 1H).
2-(2-아미노-4-클로로-페닐아미노)-벤조익산 (10.0g, 38.1mmol) 및 자일렌(250ml)의 혼합물을 96시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 결과적으로 얻어진 잔여물은 뜨거운 수성 암모니아(2M, 100ml)를 이용하여 세척하였다. 원료 제품을 아세톤/물을 이용하여 재결정화여, 제품 (7.40, 79%), m.p. 232-233℃을 얻었다.
1HNMR (300MHz, d6-아세톤): 6.95 (d, d, d, 1H,J =8.1, 6.9, 0.9Hz), 6.98 (d, d, 1H, J =8.1, 2.1Hz), 7.03 (d, d, 1H, J = 8.1, 0.9Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.15 (d, 1H, J =2.1Hz), 7.29 (s, 1H), 7.36 (d, d, d, 1H, J = 8.1, 6.9, 0.9Hz), 7.84 (d, d, 1H, J = 8.1, 2.1Hz), 9.01 (s, 1H).
예시 91
8- 클로로 -10H- 디벤조[b,f][1,4]티아제핀 -11- one (화합물 번호: BK2 )
이 화합물은 예시 87의 메틸 살리실레이트를 메틸 티오살리실레이트로 대체하는 것을 제외하곤 예시 87에서 사용한 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
M.p. 295-300 ℃. 1HNMR (300MHz, d6-DMSO): 7.20 (d, d, 1H, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.51 (m, 4H), 7.68 (m, 1H), 10.72 (br s, 1H,)
실시예 92
11H- 디벤조 [b,e][1.4]- 옥사티에핀 -11-온 (화합물 번호: BK3 )
n-아밀 알코올 (17ml), 티오살리실산 (4.9g, 30mmol), 2-아이오도아니졸(iodoanisole) (7.5g, 30mmol), 무수 K2CO3 (4.6g) 및 구리 아세테이트 (0.1g)의 혼합물을 16시간 동안 역류시켰다. 완료 즉시, 반응 혼합물은 냉각처리되고, 수성 소듐 수산화물(25%, 25ml)을 추가하였다. 아밀 알코올은 증발되었다. 수성 레이어는 HCl로 산처리되고, 고형 제품(8g, 수율 96.3%), m.p. 203℃를 얻었다.
2-(2-메톡시-페닐설파닐)-벤조익산 (5g, 10mmol), 하이드로브로믹산 (60%) (25ml) 및 아세틱산 (10ml)의 혼합물을 135℃ 내지 140℃에서 2시간 동안 역류 처리하였다. 완료 즉시, 반응 혼합물은 냉각되고, 얼음 물 속에 조심스럽게 투입되었다. 상기 혼합물은 디에틸 에테르를 이용하여 추출되었다. 유기성 레이어는 포화 소듐 바이카보네이트로 세척되었다. 수성 레이어는 HCl을 이용하여 산 처리되고, 여과하여 고형 제품(2g, 42%), m.p. 175℃를 얻었다.
2-(2-하이드록시-페닐설파닐)-벤조익산 (2g, 8mmol)을 아세틱 무수물 내에서 용해시키고, 결과적으로 얻어지는 용액을 8시간 동안 145-148℃에서 역류 처리하였다. 완료 즉시, 과다한 아세틱 무수물은 회전 증발법으로 제거되었으며, 잔여물은 얼음 물에 투입되었다. 혼합물은 디에틸 에테르로 추출되었다. 유기성 레이어는 포 화 브라인으로 세척되고, 무수 MgSO4로 건조되고, 여과되고, 그리고 회전 증발기로 증발되었으며, 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제되고, 제품(1g, 54%), m.p. 124oC를 얻었다.
예시 93
디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 -11(5H)-온 (화합물 번호: BK4 )
포타슘 2-브로모벤조에이트 (0.1 mol) 및 n-BuOH(50ml) 내의 2-아미노페놀 (0.20mol)을 100℃로 가열하고, 구리 파우더(0.1g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 역류 처리되었다. 완료 즉시, 혼합물은 냉각되고, NaHCO3(2.5g)을 첨가하고, 회전 증발법으로 처리하여 용매를 제거하였다. NaHCO3(25ml)의 포화 용액을 상기 잔여물에 첨가하였다. 상기의 혼합물을 여과시켰다. 여과물은 6N HCl로 산 처리되고, 고형 침전물을 분리하였다. 상기의 혼합물은 60℃로 가열하고, 뜨거운 상태로 여과하였다. 필터 케익을 적은 양의 물로 세척하였으며, EtOH 내에서 용해하였다. 그리고 숯 칼럼을 통과시켜 색소를 제거하였다. 용매의 여과 및 회전 증발 처리 이후에, 결과적으로 얻어지는 원료 제품은 추가 정제 과정 없이 다음 단계에 사용될 정도로 순수하였다.
2-(2-하이드록시-페닐아미노)-벤조익산 (2.0g, 9mmol) 및 톨루엔(200ml) 내의 p-톨루엔 술포닉 산 (0.5g)의 용액은 딘-스타크 수용부에 의하여 모아진 H2O를 이용하여 N2 분위기 하에서 가열되었다. 완료 즉시, 유기성 레이어는 포화 NaHCO3로 세척되었으며, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 그리고 회전 증발기를 이용하여 증발시켜, 제품(1.0g, 53%)을 얻었다.
예시 94
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-10,11- 디하이드로 -디벤조[ b,f][1,4]옥사제핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: BK5 )
이 화합물은 예시 88에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
예시 95
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-10,11- 디하이드로 -디벤조[b,e][1,4]디아제핀-6- 카르복실 산 (화합물 번호: BK8 )
이 화합물은 예시 90에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
예시 96
4- 포밀 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-10,11- 디하이드로 -디벤조[ b,f][1,4]티아제핀 -6- 카르복실 산 (화합물 번호: BL0 )
이 화합물은 예시 91에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
예시 97
4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-10,11-디하이드로-디벤조[b,f][1,4] 옥사티에핀 -6- 카르복실 산 ( 화합물 번호 : BL2 )
이 화합물은 예시 92에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
예시 98
4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-5,10-디하이드로-
디벤조[b,e][1,4]옥사제핀 -6- 카르복실 산 ( 화합물 번호 : BL7 )
이 화합물은 예시 93에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
예시 99
9- 에톡시메틸 -4- 포밀 -3,8- 디메톡시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 메틸 에스테르 (화합물 번호: BM0 )
이 화합물은 피소로믹 산을 9-에톡시메틸-4-포밀-3,8-디메톡시-1,6-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-7-카르복실 산으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 2에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 1.19 (t, 3H, J =7.5Hz), 2.21 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.57 (q, 2H, J =7.5Hz), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
예시 100
3,8- 디에톡시 -9- 에톡시메틸 -4- 포밀 -1,6-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 에틸 에스테르 (화합물 번호: BM2 )
이 화합물은 아이오도메탄(iodomethane)을 아이오도에탄으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 2에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 1.19 (t, 3H, J =6.9Hz), 1.32 (m, 6H), 1.47 (t, 3H, J =6.9Hz), 2.22 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.57 (q, 2H, J =7.2Hz), 3.97 (q, 2H, J =6.9Hz), 4.17 (q, 2H, J =6.9Hz), 4.33 (q, 2H, J =7.2Hz), 4.56 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
예시 101
9- 에톡시메틸 -4- 포밀 -1,6-디메틸-11-옥소-3,8- 디프로폭시 -11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 프로필 에스테르 (화합물 번호: BM7 )
이 화합물은 아이오도메탄(iodomethane)을 아이오도프로판으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 2에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 0.98 (m, 6H), 1.18 (m, 6H), 1.72 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.57 (q, 2H, J =6.9Hz), 387 (t, 2H, J =6.3Hz), 4.03 (t, 2H, J =6.0Hz), 4.33 (t, 2H, J =6.6Hz), 4.56 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
예시 102
3,8- 디부톡시 -9- 에톡시메틸 -4- 포밀 -1,6-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 부틸 에스테르 (화합물 번호: BN0 )
이 화합물은 아이오도메탄(iodomethane)을 아이오도부탄으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 2에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 0.96 (m, 6H), 1.21 (t, 6H, J =6.9Hz), 1.38 (m, 6H), 1.75 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.57 (q, 2H, J =6.9Hz), 3.91 (t, 2H, J =6.3Hz), 4.09 (t, 2H, J =6.3Hz), 4.33 (t, 2H, J =6.6Hz), 4.56 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 10.59 (s, 1H).
예시 103
9- 에톡시메틸 -4- 포밀 -1,6-디메틸-11-옥소-3,8- 비스 - 펜틸옥시 -11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 펜틸 에스테르 (화합물 번호: BN1 )
이 화합물은 아이오도메탄(iodomethane)을 아이오도펜탄(iodopentane)으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 2에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 104
9- 에톡시메틸 -4- 포밀 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 메틸 ester (화합물 번호: BN2 )
이 화합물은 예시 3에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 1.20 (t, 3H, J =7.5Hz), 2.49 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.60 (q, 2H, J =7.5Hz), 3.93 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.18 (s, 1H).
예시 105
9- 에톡시메틸 -4-포밀-3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 에틸 에스테르 (화합물 번호 : BN3 )
이 화합물은 아이오도메탄(iodomethane)을 아이오도에탄(iodoethane)으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 3에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 1.20 (t, 3H, J =7.5Hz), 1.47 (t, 3H, J =6.9Hz), 2.49 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.60 (q, 2H, J =7.5Hz), 3.97 (q, 2H, J =6.9Hz), 4.71 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 12.18 (s, 1H).
예시 106
9- 에톡시메틸 -4-포밀-3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-7-카르복실 산 프로필 에스테르 ( 화합물 번호 : BN4 )
이 화합물은 아이오도메탄(iodomethane)을 아이오도프로판으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 3에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, 3H, J =6.6Hz),1.20 (t, 3H, J =6.9Hz), 1.78 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.59 (q, 2H, J =6.9Hz), 4.33 (t, 2H, J =6.6Hz), 4.70 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 12.18 (s, 1H).
예시 107
9- 에톡시메틸 -4-포밀-3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 부틸 에스테르 (화합물 번호: BN5 )
이 화합물은 아이오도메탄(iodomethane)을 아이오도부탄(iodobutane)으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 3에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 108
9- 에톡시메틸 -4-포밀-3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 펜틸 에스테르 (화합물 번호: BN6 )
이 화합물은 아이오도메탄(iodomethane)을 아이오도펜탄(iodopentane)으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 3에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 109
9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -4- 하이드록시메틸 -1,6-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BN9 )
이 화합물은 예시 51에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.16 (t, 3H, J =7.5Hz), 2.37 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.55 (q, 2H, J =7.5Hz), 4.66 (d, 4H), 6.49 (s, 1H).
예시 110
9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-4- 페닐아미노메틸 -11H- 디 벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BO1 )
이 화합물은 에탄올아민을 아닐린으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 111
4-( 벤질아미노 - 메틸 )-9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BO2 )
이 화합물은 에탄올아민을 벤질 아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 112
9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-4-[(2- 피롤리딘 -1- yl - 에틸아미노 )- 메틸 ]-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BO3 )
이 화합물은 에탄올아민을 2-피롤-1-일-에틸아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 113
9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-4-[(4- 설파모일 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BO4 )
이 화합물은 에탄올아민을 설파닐아미드로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18 에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.06 (t, 3H, J =6.9Hz), 2.31 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.40 (q, 2H, J =6.9Hz), 4.38 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.75 (m, 3H), 7.52 (d, 2H, J =8.7Hz).
예시 114
9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-4-[(2-모르핀-4- yl - 에틸아미노 )-메틸]-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-7-카르복실 산 ( 화합물 번호 : BO7 )
이 화합물은 에탄올아민을 2-모르핀-4-일-에틸아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 115
9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-4-(모르핀-4- 일메틸 )-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BP0 )
이 화합물은 에탄올아민을 모르핀으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.06 (t, 3H, J =6.9Hz), 2.35 (s, 3H), 2.59(s, 3H), 3.06 (t, 4H), 3.40 (q, 2H, J =6.9Hz), 3.80 (t, 4H), 4.47 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.95 (s, 1H).
예시 116
9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-4-(피페라진-1- 일메틸 )-11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BP2 )
이 화합물은 에탄올아민을 피페라진(piperazine)으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.16 (t, 3H, J =6.9Hz), 2.38 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.90 (t, 4H), 3.49 (q, 2H, J =6.9Hz), 4.18 (t, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.63 (s, 1H).
예시 117
4-(삼차- 부틸아미노 - 메틸 )-9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BP3 )
이 화합물은 에탄올아민을 삼차-부틸아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 118
4-(4-벤질-피페라진-1- 일메틸 )-9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥 소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BP6 )
이 화합물은 에탄올아민을 벤질 피페라진으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.06 (t, 3H, J =6.9Hz), 2.30 (s, 3H), 2.58(s, 3H), 3.40 (m,10H), 3.80 (t, 4H), 4.32 (s, 2H) 4.52 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.62 (m, 3H).
예시 119
4-[( 씨클로헥실메틸 -아미노)- 메틸 ]-9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BP7 )
이 화합물은 에탄올아민을 씨클로헥산 메틸 아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 120
4-[(4- 아세틸아미노 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BP9 )
이 화합물은 에탄올아민을 p-아세틸아미노 페닐아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 121
4-[(3- 시아노 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BQ1 )
이 화합물은 에탄올아민을 3-시아노-페닐아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 122
9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-4-[(2-피페리딘-1-일- 에틸아미노 )- 메틸 ]-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BQ2 )
이 화합물은 에탄올아민을 2-피페리딘-1-일-에틸아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.16 (t, 3H, J =6.9Hz), 1.93 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.75(s, 3H), 3.49 (q, 2H, J =6.9Hz), 4.62 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.77 (s, 1H).
예시 123
9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-4-(피리딘-2-일아미노메틸)-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BQ4
이 화합물은 에탄올아민을 2-아미노-피리딘으로 대체하는 것을 제외하곤 예 시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 124
9- 에톡시메틸 -4-[(4- 플루오로 - 페닐아미노 )- 메틸 ]-3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BQ6 )
이 화합물은 에탄올아민을 p-플루오로-페닐아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 125
4-[(4-아미노- 페닐아미노 )- 메틸 ]-9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BQ7 )
이 화합물은 에탄올아민을 p-페닐렌 디아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 126
9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-4-(피리미딘-2-일아미노메틸)-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BQ9 )
이 화합물은 에탄올아민을 2-아미노 피리미딘으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.16 (t, 3H, J =7.5Hz), 2.37 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.55 (q, 2H, J =7.5Hz), 4.55 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 8.26 (m, 2H).
예시 127
9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-4-(피페리딘-1- 일메틸 )-11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (화합물 번호: BR1 )
이 화합물은 에탄올아민을 피페리딘으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 18에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.16 (t, 3H, J =7.5Hz), 1.80 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.76(s, 3H), 3.11 (t, 4H, J =5.1Hz), 3.55 (q, 2H, J =7.5Hz), 4.62 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.77 (s, 1H).
예시 128
9- 에톡시메틸 -4- 포밀 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 디메틸아미드 (화합물 번호: BR3 )
이 화합물은 예시 61에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
예시 129
9- 에톡시메틸 -4- 포밀 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4] 디옥세핀-7- 카르복실 산 디에틸아미드 (화합물 번호: BR6 )
이 화합물은 디메틸아민 하이드로클로라이드를 디에틸아민 하이드로클로라이드로 대체하는 것을 제외하곤 예시 61에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 130
9- 에톡시메틸 -4-포밀-3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 에틸아미드 (화합물 번호 : BR8 )
이 화합물은 디메틸아민 하이드로클로라이드를 에틸아민 하이드로클로라이드로 대체하는 것을 제외하곤 예시 61에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 131
9- 에톡시메틸 -4-포밀-3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 메틸아미드 (화합물 번호 : BS0 )
이 화합물은 디메틸아민 하이드로클로라이드를 메틸아민 하이드로클로라이드로 대체하는 것을 제외하곤 예시 61에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 132
9- 에톡시메틸 -4-포밀-3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[ b,e][1,4]디옥세핀 -7- 카르복실 산 (2-모르핀-4-일-에틸)-아미드 (화합물 번호: BS2 )
이 화합물은 디메틸아민 하이드로클로라이드를 2-모르핀-4-일-에틸아민으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 61에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 133
9- 에톡시메틸 -3,8- 디하이드록시 -1,6-디메틸-7-(4- 메틸 -피페라진-1-카르보닐)-11-옥소-11H- 디벤조[b,e][1,4]디옥세핀 -4- 카발데히드 (화합물 번호: BS5 )
이 화합물은 디메틸아민 하이드로클로라이드를 4-메틸 피페라진으로 대체하는 것을 제외하곤 예시 61에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었다.
예시 134
8- 메톡시 -1,9-디메틸-11-옥소-10,11- 디하이드로 -5-옥사-4,10- 아자 -디벤조아제핀[a,d] 시클로헵틴 -6-벤조익산(화합물 번호: BT1 )
에틸 2-하이드록시-4-메틸니코티네이트 (1.2mmol) 및 6-브로모-3-메톡시-2-메틸벤젠아민 (1mmol)을 DMSO. K2CO3 (2mmol) 내에 용해시키고, CuI (0.1mmol), 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린(phenanthroline) (0.15mmol)을 상기 용액에 추가하 였다. 상기 용액 혼합물은 질소 분위기 하에서 96시간 동안 150oC에서 가열하였다.
완료 즉시,반응 혼합물은 물 내로 투입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기성 레이어는 포화 NaHCO3 및 포화 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 이후에, 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 제품을 제조하였다.
상기 단계로부터 얻어진 고형물(1mmol)은 3mol/L LiOH 용액(3ml)로 용해시키고, 밤새 교반하였다. 완료 즉시, 결과적으로 얻어지는 용액은 1N 희석 HCl로 중성 처리되었다. 침전된 고형물은 여과되고, 건조시켜 제품을 제조하였다.
상기 단계로부터 얻어지는 고형물(1mmol), EDCI(1.5mmol) 및 HOBt(1.5mmol)을 CH2Cl2 (5ml) 내에서 용해하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 완료 즉시, 용액은 회전 증발기를 이용하여 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 제품을 제조하였다.
예시 135
2- 클로로 -3- 하이드록시 -8- 메톡시 -5,10- 디하이드로 -디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 (화합물 번호: BT5 )
이 화합물은 예시 88에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
예시 136
8- 메틸 -5-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 벤조[b]피 리도[2,3-e][1,4] 디아제핀 -10- 카르복실 산 (화합물 번호: BT7 )
이 화합물은 예시 134에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
예시 137
9- 하이드록시 -3- 메톡시 -6-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 벤조[e]피 리도[ 3,2-b][1,4]디아제핀 -10- 카발데히드 (화합물 번호: BU0 )
이 화합물은 예시 134에 사용된 것과 유사한 순서에 따라 제조되었으며, 다른 반응 공정들은 공지의 방법에 따라 실시되었다.
예시 138
Cladonia gracilis (L.) Willd로부터 화합물 G0를 분리하였다.
Cladonia gracilis (L.) Willd 는 75%의 에탄올을 이용하여 3번에 걸쳐 삼투 여과시켰다. 얻어진 결과물을 추출물(230g)로 농축하고, 실리카(200g)와 혼합하고, 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켰다. 그리고 CH2Cl2:MeOH(100:2)로 희석시켜, 백색 파우더 고형물을 얻었다. 상기의 고형물을 아세톤으로부터 재결정하여, 화합물 G0를 얻었다(약 10g). G0의 구조는 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC 및 EI로 특징되는 9-에톡시 메틸-4-포밀-3,8-디하이드록시-1,6-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-7-카르복실 산이다. 상기의 분자 공식은 C20H18O9이며, 구조식은 다음과 같다.
Figure 112009080072549-PCT00038
1H-NMR: 1.11(3H), 3.45(2H), 4.53(2H), 6.82(1H), 10.59(1H); 13C-NMR: 14.5(CH3), 15.2(CH3), 21.3(CH3), 60.4(CH2), 65.1(CH2), 111.9, 112.1, 116.1, 116.3, 117.1(CH), 130.7, 142.3, 145.5, 151.8, 154.7, 161.0, 163.7, 164.1, 170.2, 191.6; EI: 402(12), 358(12), 356(100), 338(28), 326(20), 310(40), 300(8), 285(40), 268(12), 258(24), 230(20), 217(12), 179(20), 151(8), 150(20), 77(12), 67(12), 59(16).
예시 139
Lethariella cladonioides로부터 얻어지는 화합물 F7이다.
Lethariella cladonioides(25kg)을 분쇄하여 조각으로 만들고, 75% 에탄올로 3번에 걸쳐 역류 처리하여 추출하였다. 시간은 각각 3시간, 2시간 그리고 2시간이었다. 사용된 75%의 에탄올 전체 양은 500kg였다. 추출물은 여과되고, 저압으로 농축하여, 추출물(9.2kg)을 얻었다. 상기의 추출물은 물 속으로 다시 현탁처리되고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하여, 유기성 부분(portion)(1.5kg)과 수성 부분을 얻 었다. 에틸 아세테이트 페이즈(250g)를 유기성 용매 내에서 용해하고, 실리카 겔(250g, 200-300 메쉬)로 완전히 혼합하고, 그 후 저압 상태에서 농축하여 건조시켰다. 실리카 겔(1.2g, 200-300 메쉬) 및 CH2Cl2을 습식 방법으로 칼럼(12x150cm) 내로 페이크(paked)되었다. 밸런스 순서 이후에, 샘플을 습식 방법에 따라 칼럼 내로 투입하였다. 칼럼은 5개의 요소들 F-1, F-2, F-3, F-4 및 F-5를 얻기 위하여, 각기 CH2Cl2 (3L), CH2Cl2 : MeOH (100: 1, 3 L; 100: 3, 6 L; 100: 5, 9 L; 100: 10, 6 L)에 의하여 희석된다. 소정의 화합물을 포함하고 있는 F-5는 저압 상태에서 농축되고, 건조되어, 메탄올 내에서 용해되어, 반복적으로 여과된다. 여과된 내용물은 CH2Cl2/EtOH로부터 재결정화되어, 스펙트럼 특성상 피소로믹 산이 될 수 있는 순수 화합물(3.6g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 11.83 (1H, s, OH-3), 10.09 (1H, s, 4-CHO), 6.60 (1H, s, H-7), 6.20 (1H, s, H-2), 3.36 (3H, s, 8-OCH3), 2.08 (3H, s. 1- CH3), 1.77 (3H, s. 9- CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ 152.8 (C-1), 117.1 (C-2), 164.9 (C-3), 110.5 (C-4), 122.3 (C-6), 107.6 (C-7), 154.5 (C-8), 123.3 (C-9), 165.1 (C-11), 111.5 (C-1a), 161.0 (C-4a), 143.1 (C-5a), 143.3 (C-9a), 21.9 (1-OCH3), 195.1 (4-CHO), 165.9 (6-COOH), 9.5 (9-CH3).
예시 140
F7 아르지닌 염을 얻기 위한 기술
화합물 F7의 아르지닌 염(arginine salt)을 얻기 위한 공정은 다음의 방정식에 나타나 있다.
Figure 112009080072549-PCT00039
상기 공정을 설명하면 다음과 같다: 358mg의 F7(1mmol)을 100ml의 둥근 바닥 플라스크 내에 주입하고, 소정 양의 에탄올을 첨가하였다. 혼합물은 화합물 F7이 완전히 용해될 때까지 가열하였다. 물 속에 L-아르지닌(3.48mg, L-아르지닌, 2mmol을 포함)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물은 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 그 이후, 플라스크를 얼음 욕조 내로 삽입하고, 원하는 제품이 침전될 때까지 교반하면서, 3배 양의 디에틸 에테르를 떨어뜨려 추가한다. 침전물을 여과하여, 염을 얻었다.
예시 141
화합물 F7을 포함하는 태블릿 및 캡슐의 제작
1. 화합물 F7을 포함하는 태블릿 제작
양: 화합물 F7 25 g, 전분 250 g, 전분 페이스트 50 g, 탈크 파우더 15 g, 액체 파라핀 (라이트) 0.25g, 전체 1000 태블릿.
제조를 위한 순서는 다음과 같다:
화합물 F7을 분쇄하여 미세한 파우더로 만든다. 전분의 1/3과 동질적으로 혼합한다. 전분 페이스를 첨가하여, 부드러운 재료로 만든다. 연질의 재료들을 14-메쉬 스크린을 통과시켜 입자들을 만든다. 이와 같은 입자들을 70oC에서 건조시키고, 건조된 질량체를 12-메쉬 스크린을 통과시켜, 입자들의 크기를 정해준다. 입자들을 남아있는 전분(100-105oC에서 사전 건조)과 액체 파라핀으로 흡수된 탈크 파우더와 혼합한다. 혼합물은 12-메쉬 스크린으로 통과시키고, 제품을 만들기 위하여 태블릿 처리된다.
태블릿은 당뇨병 치료를 위하여 사용된다. 활성 성분의 양은 태블릿 당 25g이다.
2. 화합물 F7을 포함하는 캡슐
양: 화합물 F7 25 g, 전분 250 g, 전분 페이스트 50 g, 탈크 파우더 15 g, 전체 1000 캡슐.
제조를 위한 순서는 다음과 같다:
화합물 F7을 분쇄하여 미세한 파우더로 만든다. 전분의 1/3과 동질적으로 혼합한다. 혼합물을 80-메쉬 스크린을 통과시키고, 남아 있는 전분 및 탈크 파우더로 동질적으로 혼합시킨다. 결과적으로 얻어지는 혼합물은 14-메쉬 나일론 스크린을 통과시키고, 물 함량이 3% 이하가 될 때까지 70℃에서 건조시킨다. 고형물을 2가지 색상의 투명 캡슐에 넣어 제품을 제조한다.
상기 캡슐은 당뇨병을 치료하는데 사용된다. 활성 성분의 함량은 캡슐 당 25밀리그램이다.
예시 142
피소로믹산 추출물의 저혈당 효과
Lethariella cladonioides (25kg)는 분쇄되어 조각으로 만들고, 48시간 동안 서로 다른 농도의 에탄올 용액으로 추출되고, 3시간 동안 역류 환경 하에서 가열하였다. 추출물은 결합되고, 저압 하에서 농축되고, 건조 상태로 된다. 이에 따라, 원료 추출물을 얻었다. 원료 추출물은 물 내에서 재 현탁처리되며, 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출되고, 이에 따라 에틸 아세테이트 페이즈 및 물 페이즈를 만들게 된다.
유전적으로 동시 당뇨병 ob/ob 쥐들을 젝슨 회사(미국)로부터 구입하고, SPF(온도 22-24℃, 습도 45-80%, 조명 150-300룩스, 12/12시간 빛/어둠 사이클) 시설 속에 투입하였다. 쥐들의 나이가 7주가 되었을 때, 공복 혈액 글루코스가 3일 동안 이루어졌다. 상기의 쥐들을 얻어진 결과에 따라 치료 그룹과 관리 그룹(그룹 당 8마리)으로 나누었다. 두 개의 그룹은 에틸 아세테이트 페이즈(500mg/kg) 및 0.1% 트윈 80(블랭크 통제)의 용액으로 각각 구강을 통해 3주간 매일 한번 씩 투여 하였다. 쥐들의 공복 혈액 글루코스를 규칙적으로 측정하였다. 그 결과가 테이블 1에 나타나 있다. 18일 이후에, 치료 그룹에 있는 쥐들의 공복 혈액 글루코스 수치는 관리 그룹 내의 쥐들과 비교하여, 20.4% 만큼 현저하게 줄었다.
테이블 1
0 일 4 일 8 일 15 일 18 일
공복 혈액 글루코스 (mM) 관리 그룹 11.6±1.6 12.4±2.3 12.8±3.2 11.4±1.5 12.1±1.4
치료 그룹 11.6±2.4 10.2±1.7* 10.2±1.9 9.5±1.1* 9.6±2.3*
*, P<0.05, 관리 그룹과 비교.
예시 143
3 T3 - L1 지방 세포에서의 글루코스 업테이크에 대한 헵타시클릭 화합물의 효과
베이스라인 또는 인슐린-자극 글루코스 업테이크에 대한 화합물의 효과가, 3T3-L1 지방 세포에서 글루코스 업테이크의 모델을 이용하여 평가되었다.
지방 조직은 체내에서 글루코스 신진대사의 타겟이 된다. 인슐린에 대한 감도 및 지방 조직에서 글루코스의 가용성은 인슐린 저항성과 밀접하게 연관되어 있다. 지방 세포로의 글루코스의 이전은 글루코스 신진대사에 대한 속도 제한 단계이며, 지방 조직에서 인슐린에 대항 감도를 평가하는데 있어서 중요한 지표가 된다. 3T3-L1은 사전 지방 세포(pre-adipocyte)의 일종이며, 완전히 분화된 이후에 지방 세포가 될 수 있다. 따라서 3T3-L1은 글루코스 전이를 위하여 바람직한 모델이 된다.
사전 지방 세포, 3T3-L1이 소정의 조건 하에서 분화를 위하여 도입된다. 지방 세포로 3T3-L1이 분화된 이후에, 서로 다른 농도 및 MDSO(관리로 사용)를 갖는 화합물이 추가될 수 있으며, 서로 다른 기간 동안에 지방 세포와 인큐베이트 처리되며, 글루코스 업테이크가 정해진다. 화합물이 글루코스 업테이크를 자극할 수 있도록 하기 위한 능력을 평가하기 위하여, 베이스라인 및 인슐린-유도 글루코스 업테이크가 결정되며, 관리 그룹(0.1%의 DMSO를 가짐)과 비교하여, 세포내의 3H-라벨된 2-디옥시글루코스에 따라, 화합물의 치료에 따른 베이스라인 및 인슐린 유도 글루코스 업테이크에서의 증가가 계산된다.
카로린스카 연구소(스웨덴)로부터 구입한 3T3-L1 세포는 10%의 태아 카프(calf) 혈청을 포함하는 DMEM 매개물 내에서 37℃의 온도와 5% CO2 미만에서 배양하였다. 상기 세포들은 매 3-4일 마다 패시지(passaged) 처리하였다. 상기의 세포들은 12-웰 플레이트 내로 접종하였다. 합류 즉시, 0.5 mM 3-이소부틸-1-메틸산틴(methylxanthine), 0.25μM 덱사메타손(dexamethasone) 및 5μg/ml 인슐린(insulin)을 포함하는 배양 매개물을 첨가하고, 3일 동안 배양하였다. 배양 매개물은 5μg/ml의 인슐린을 포함하는 매개물에 의하여 교체되고, 3일간 더 배양하였다. 상기 인슐린을 제거하고, 세포들은 2일 뒤에 성숙한 지방 세포와 완전히 분화하였으며, 이는 글루코스 업테이크를 결정하기 위하여 사용될 수 있었다.
발명자에 의하여 선택된 23개의 화합물은 10μM의 복용량에서 지방 세포의 배양 매개물로 첨가되었다. 2시간 동안에 인큐베이션 이후에, 3TS-L1 세포에서의 글루코스 업테이크에 대한 화합물의 효과를 관찰하였다. 화합물이 없는 상태에서의 배양 매개물은 네가티브 관리로 사용하였다. 단지 인슐린만이 보충된 관리 그룹과 화합물과 인슐린 둘로 보충된 실험 그룹이 적용되어, 글루코스 업테이크에 대한 화합물의 효과를 관찰하였다.
실험적 결과들은 테이블 2에 도시되어 있다. 데이터에 따르면, 테스트된 헵타시클릭 화합물은 3T3-L1 세포에서 글루코스 업테이크를 자극할 수 있음을 보여준다. 그리고 인슐린과 본 발명에 따른 헵타시클릭 화합물이 동시에 보충된 3TS-L1 세포에서의 글루코스 업테이크는 단지 인슐린만 보충된 세포와 비교하여, 현저하게 개선되었다.
테이블 2
Mean SD
화합물 번호 관리그룹/ 화합물 그룹 관리 + 인슐린 그룹/ 화합물 + 인슐린 그룹 관리 그룹/ 화합물 그룹 관리 + 인슐린 그룹/ 화합물 + 인슐린 그룹
관리 F7 1.000 1.188 3.152 3.788 0.000 0.282 0.591 0.407
관리 A0 A2 A4 1.000 1.334 1.366 1.182 2.986 2.710 3.138 3.449 0.000 0.227 0.133 0.344 0.194 0.406 0.283 0.371
관리 B9 1.000 1.157 2.479 2.824 0.000 0.192 0.747 1.132
관리 C1 C3 1.000 1.213 1.316 4.160 4.059 4.834 0.000 0.436 0.106 0.884 1.184 1.223
관리 C7 1.000 1.222 2.872 3.610 0.000 0.292 0.677 1.211
관리 D1 D3 D4 1.000 1.284 1.116 1.189 3.257 3.673 3.001 3.717 0.000 0.223 0.075 0.314 0.376 1.111 0.664 1.222
관리 D8 1.000 1.206 3.645 3.877 0.000 0.276 1.114 1.430
관리 E9 1.000 1.100 2.665 2.965 0.000 0.093 0.280 0.206
관리 AA0 1.000 1.118 1.947 2.130 0.000 0.227 0.275 0.454
관리 AA7 1.000 1.129 1.604 1.786 0 0.058 0.32 0.13
관리 AB2 1.000 1.179 1.548 1.639 0.000 0.175 0.290 0.281
관리 AB4 1.000 1.109 1.776 1.837 0.000 0.164 0.540 0.389
AB5 관리 1.286 1.000 1.755 1.531 0.184 0.000 0.350 0.691
AB6 관리 1.143 1.000 1.432 1.431 0.504 0.000 0.630 0.016
AB9 G0 1.150 1.221 1.555 1.297 0.089 0.088 0.189 0.091
관리 BT5 1.000 1.230 1.784 1.728 0.000 0.199 0.597 0.412
관리 BU0 1.000 1.428 2.033 2.147 0.000 0.257 0.365 0.440
예시 144
HepG2 세포에서 아세틸 CoA 카르복실아제 ( ACC ), AMP -활성 프로틴 키나제 (AMPK)에 대한 헵타시클릭 화합물의 효과
인간 간세포암 암종 세포 스트레인(중국 아카데미의 세포 생물학의 상하이 연구소의 세포 은행으로부터 구입한 HepG2)이 사용되었다. 인간 간세포암 암종 세포가 0.1% 팜크리틴(pamcreatin)/0.02% EDTA 소화 처리하였으며, 5% CO2 / 95%. 하에서 10% FBS를 포함하는 MEM 배양 매개물을 이용하여 37℃에서 인큐베이터 내에서 배양되었다.
HepG2 세포를 70%-80%의 일치를 얻을 때까지 48시간 동안 6-웰 플레이트 내에서 배양하였다. 혈청 공복 상태는 매개물을 0.5% BSA를 포함하는 MEM과 교체함으로서 시작되었다. 6시간 동안의 공복 이후에, 세포는 5분 동안 화합물(0.25% DMSO를 포함하는 50μM의 최종 농도)로 치료를 하였다. 배양 매개물은 버리고, 세포들을 취하여, 사전 냉각된 PBS를 이용하여 2회 세척하였다. 세척액을 버리고, 잔여 PBS을 블롯(blotted) 처리하여 건조하게 하였다. 헵타시클릭 화합물 없는 상태의 DMSO를 관리 그룹으로 사용하였다.
전체 세포 단백질의 추출: 150 ㎕ / 균질화 버퍼 (137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2, 0.5 mM Na3VO4, 1% 트리톤 X-100, 10% 글리세롤, 20 mM Tris-HCl pH 7.8, 1 ug/ml 류펩틴, 0.2 mM PMSF, 10 mM NaF, 1 ug/ml 에프로티닌, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 5 mM 소듐 피로포스페이트, 1 mM 벤즈아미딘)을 첨가하였다. 세포들은 세포 스크레퍼를 이용하여 1.5ml 원심 분리 튜브 내로 수집하였다. 세포들을 2회에 걸쳐(매번 3초간) 소니케이터(sonicator)(5W 전원)를 이용하여 균질화하고, 1시간 동안 쉐이커를 이용하여 쉐이킹시켰다. 상등액(예를 들면 전체 세포 단백질)은 4℃에서 15분간 14000rpm으로 원심분리하여 수집하고, 사용할 때까지 -70℃에서 저장하였다. 단백질 농축이 브라포드(Braford) 방법에 의하여 결정된 이후에, 상등액은 최종 농도 0.6mg/ml를 갖는 로딩 샘플로 정제되어 사용될 수 있다. 전체 제조 공정은 4℃에서 이루어진다.
단백질 전기 이동: 5분 동안 94℃에서 치료하고 난 이후에, 로딩 샘플을 로드시켰다(15μg 단백질/레인(lane)). 단백질은 80-120볼트의 전압 하에서 1-2시간 동안 75% SDS-아크릴아미드 겔 상에서 분리되었다.
단백질을 전기 이동시키고, 막(membrane)을 블록킹하기: 전기 이동이 이루어지고 난 이후에, 단백질은 2시간 동안 80mA의 전기 전류 하에서 0.8 mA/cm2 막 면적에 따라 세미-건조 이송 슬롯을 이용하여 PVDF 막으로 이전된다. 그 이후에, 막을 블록하기 위하여, 7.5% 스킴 밀크/TTBS를 이용하여 2시간 동안 막을 흔들었다.
항원-항체 반응: 블록킹 공정이 완료된 이후에, 막은 4℃에서 밤 동안 제1 항체(인산화된 ACC(P-ACC)에 대한 항체 및 인산화된 AMP(P-AMPK)에 대한 항체, 이 모든 것을 1:1000의 작업 농도 상태로 세포 시그널링 회사(미국)로부터 구입되었 음)와 함께 인큐베이트 처리되었다. 막들을 제거하고, 제1 항체가 복구되었다. 막들을 5회 세척하고, 각 회당 TTBS에서 10분간 실시하였다. 막은 실온에서 제2 항체(겨자무 페록시다아제-결합 염소-항-토끼 IgG 항체, 1:5000 작업 농도로 바이오-라드(미국)사에서 구입됨)를 이용하여 2시간 동안 흔들었다. 제2 항체를 폐기하였다. 막을 5회 세척하였으며, 결합되지 않은 제2 항체를 제거하기 위하여 각 회당 TTBS 내에서 10분간 실시하였다.
ECL 노출과 현상: 발광 제제, ECL 1, 2가 동질적으로 혼합되고, 3-5분간 막을 이용하여 인큐베이트 되었다. 막이 제거되고, 보존 필름 내에 랩(wrapped)으로 보관되며, 노출을 위하여 암실로 이동된다. X-필름에 노출한 이후에, 필름은 현상되고, 세척, 기록 및 보관되었다.
세미-양(Semi-quantitative) 분석은 컴퓨터 이미지 분석 시스템을 이용하여 광학 밀도 스캔을 통하여 수행된다. 단백질 표현은 그레이(grey) 수치로 계산되어 이루어진다. 목표 그레이 수치는 내부 표준의 그레이 수치에 의하여 나누어지며, 정상 그룹을 한 개의 유니트로 가정하고, 히스토그램이 이루어진다.
시험적 데이터에 따르면, 화합물 A0, A2, A4, A6, B9, D8, E9 및 F7을 포함하는 그룹에서 ACC 단백질에 대한 인산화 반응의 수치는 DMSO 관리 그룹과 비교하여 현저하게 개선되었다(P<0.01, P<0.05). 그리고 화합물 A2, A4, A6, E9 및 F7(P<0.01, P<0.05)를 포함하고 있는 그룹들에 있어서 AMPK 단백질에 대한 인산화 수치에 있어서 현저한 재조정이 있었다. 이러한 결과들이 도1 및 도2에 도시되어 있다.
화합물 B9, C1, C7, D8, E9 및 G0를 포함하는 그룹에 있어서 ACC 단백질에 대한 인산화 수치는 DMSO 관리 그룹과 비교하여 현저한 개선(P<0.01, P<0.05)가 있었으며, 화합물 B9, C1, C7, D1, E9, G0 및 F7을 포함하는 그룹에 있어서 AMPK 단백질에 대한 인산화 수치는 현저하게 증가하였다(P<0.01, P<0.05). 그 결과들이 도3 및 도4에 되어 있다.
화합물 AB5, AB6, BT5, BT7, AA6, AA7 및 F7을 포함하는 그룹에 있어서 ACC 단백질에 대한 인산화 수치는 DMSO 관리 그룹과 비교하여, 현저하게 개선되었다(P<0.01, P<0.05). 화합물 AB5, AB6, BT7, AA5, AA6, BU0 및 F7을 포함하는 그룹에 있어서 AMPK에 대한 인산화 수치는 현저하게 증가하였다(P<0.01, P<0.05). 그 결과들이 도5 및 도6에 도시되어 있다.
예시 145
ob / ob 쥐들에 있어서 공복 혈액 글루코스에 대한 몇가지 헵타시클릭 화합물에 대한 효과
유전적으로 동시 당뇨병 ob/ob 쥐들을 젝슨(미국)으로부터 구입하고, SPF(온도 22-24℃, 습도 45-80%, 조명 150-300룩스, 12/12시간 광/어둠 사이클) 시설 속에 투입하였다. 쥐들의 나이가 7주가 되었을 때, 공복 혈액 글루코스가 3일 동안 이루어졌다. 상기의 쥐들을 결정된 결과에 따라 치료 그룹과 관리 그룹(그룹 당 6마리)로 그룹으로 나누었다. 8일 동안 일일에 한번 씩, 치료 그룹들은 E9, G0 및 F7(피소로믹 산)(100mg/kg)으로 구강으로 투약되었으며, 그리고 관리 그룹은 0.1% 의 트윈 80(블랭크 관리)의 용액으로 구강으로 투약되었다. 쥐들에 있어서 공복 혈액 글루코스는 실험의 마지막날에 이루어졌다.
그 결과들이 테이블 3에 도시되어 있다. 화합물 F7, E9 및 G0를 포함하는 치료 그룹에 있어서, 8일간 연속하여 복용된 이후에 쥐들의 공복 혈액 글루코스는 통계적으로 보아도 현저하게 감소하였다(P<0.05).
테이블 3
복 용 전 치료 8일 후
공 복 혈 액 글루코스 (mM) 관 리 그 룹 12.27±1.53 11.50±1.73
E9 11.99±1.48 8.68±1.32*
G0 11.95±1.49 8.07±1.07**
F7 11.94±1.50 8.12±1.04**
메트포민 12.27±1.69 8.13±2.76*
*, P<0.05, **, P<0.01, 관리 그룹 대비.
예시 146
화합물 F7의 저혈당 효과
유전적으로 동시 당뇨병 ob/ob 쥐들을 젝슨(미국)으로부터 구입하고, SPF(온도 22-24℃, 습도 45-80%, 조명 150-300룩스, 12/12시간 광/어둠 사이클) 시설 속에 투입하였다. 쥐들의 나이가 7주가 되었을 때, 공복 혈액 글루코스가 3일 동안 이루어졌다. 상기의 쥐들을 결정된 결과에 따라 치료 그룹과 관리(제어,control) 그룹(그룹 당 8마리)로 그룹으로 나누었다. 상기 두 개의 그룹을 화합물 F7(50mg/kg)과 0.1% 트윈 80의 용액을 각각 구강으로 3주간 매일 한번 씩 복용시켰다. 쥐들의 공복 혈액 글루코스 수치는 정기적으로 측정되었다.
그 결과들이 테이블 4에 표시되어 있다. 치료 그룹에 있어서 4일간 연속으로 복용시킨 이후에, 공복 혈액 글루코스는 통계적으로 현저한 감소를 이루었으며, 복용 이후 15일째 되는 날, 치료 그룹에서의 쥐들의 공복 혈액 글루코스는 42%까지 감소하였다. 복용 이후 21일째 되는 날, 치료 그룹에서의 쥐들의 공복 혈액 글루코스는 정상적인 수치로 감소하였다(7.4mM).
테이블 4
0 일 4 일 8 일 11 일 15 일 21 일
공 복 혈 액 글루코스 (mM) 관 리 그 룹 14.2±1.7 17.6±3.1 14.9±2.4 13.5±2.3 14.5±4.4 13.7±3.7
치 료 그 룹 14.0±1.8 11.3±2.5 ** 11.1±2.0** 8.8±1.5 ** 8.5±2.5 ** 7.4±1.3 **
*, P<0.05. **, P<0.01, 관리 그룹 대비.
예시 147
글루코스 및 지질 신진대사 장애에 대한 화합물 F7의 효과
유전적으로 동시 당뇨병 ob/ob 쥐들을 젝슨(미국)으로부터 구입하고, SPF(온도 22-24℃, 습도 45-80%, 조명 150-300룩스, 12/12시간 광/어둠 사이클) 시설 속에 투입하였다. 쥐들의 나이가 7주가 되었을 때, 공복 혈액 글루코스가 3일 동안 이루어졌다. 상기의 쥐들을 결정된 결과에 따라 치료 그룹과 관리 그룹(그룹 당 8마리)로 그룹으로 나누었다. 상기 두 개의 그룹을 화합물 F7(50mg/kg)과 0.1% 트윈 80의 용액을 각각 구강으로 3주간 매일 한번 씩 복용시켰다. C57의 또 다른 쥐 그룹은 정상적인 관리로 사용되었다. 복용의 마지막 날에, 혈액 샘플들이 각각의 그룹으로부터 수집되었으며, 혈청이 분리되고, 혈청 바이오케미컬 지표가 검출되었다.
테이블 5에 나타난 결과에 따르면, F7은 ob/ob 쥐들에 있어서 프룩토사민 (FRU) 뿐만 아니라 트리글리세라이드 (TG), 전체 콜레스테롤 (TC), 비포화 자유 지방산 (NFFA) 및 요산(UA)을 현저히 감소시키며, 이는 F7이 당뇨병 쥐들에 있어서 글루코스 및 지질 신진대사 장애를 현저하게 경감시키는 것으로 보인다.
따라서, 화합물 F7은 글루코스 및 지질 신진대사 장애로 인하여 발생하는 당뇨병, 고혈압, 손상 글루코스 부하(IGT), 신장고요산혈증, 관절결석증, 고지혈증, 하이퍼 콜레세테롤혈증 또는 죽상경화증을 치료 또는 예방할 수 있다.
테이블 5
그 룹 FRU(mmol/L) CHOL (mmol/L) TG(mg/dl) NFFA(mmol/L) UA(mmol/L)
관 리 364.2±68.8 8.11±1.0 97.9±20.2 1.36±0.26 576.4±171.9
치 료 225.0±40.4*** 6.0±0.8*** 72.1±11.1** 1.15±0.17* 316.5±109.4**
정 상 174.1±24.8*** 2.6±0.5*** 45.4±8.9*** 0.97±0.24** 259.1±25.8**
*, P<0.05. **, P<0.01. ***, P<0.001, 관리 그룹 대비.
예시 148
간에 있어서 트리글리세리드 수치에 대한 화합물 F7의 효과
유전적으로 동시 당뇨병 ob/ob 쥐들을 젝슨(미국)으로부터 구입하고, SPF(온도 22-24℃, 습도 45-80%, 조명 150-300룩스, 12/12시간 광/어둠 사이클) 시설 속에 투입하였다. 쥐들의 나이가 7주가 되었을 때, 공복 혈액 글루코스에 따라 ob/ob 쥐들을 치료 그룹 및 관리 그룹(그룹당 9마리)로 나누었다. 상기 두 개의 그룹을 화합물 F7(50mg/kg)과 0.1% 트윈 80의 용액을 각각 구강으로 3주간 매일 한번 씩 복용시켰다. 3주 이후에, 동물들을 희생시켜, 간을 절개하여 무게를 달았다.
테이블 6에 도시된 결과에 따라, 그룹 F7의 간의 무게는 관리 그룹과 비교하여 현저하게 줄었다(P<0.005), 그러나 F7은 다른 기관의 무게 또는 체중에 대한 그 비율에 전혀 영향을 주지 않았다. 간에서의 트리글리세리드 수치가 측정되었다.
이러한 결과에 따르면, 그룹 F7의 간에서의 트리글리세리드의 수치는 관리 그룹과 비교하여 현저히 감소하였다. 그리고 혈청 바이오케미컬 에세이의 결과에 따르면, 그룹 F7에서의 알라닌 아미노트랜스페라제(ALT) 및 아스팔테이트 아미노트랜스페라제(AST)의 수치는 관리 그룹과 비교하여 조금 감소하였음을 알 수 있다. ALT 수치는 통계적으로 현저히 감소하였다(P<0.05).
따라서 화합물 F7은 간에서의 트리글리세리드 수치의 증가로 인한 비만 및 지방 과다증 헤파티카(hepatica)를 치료 및 방지할 수 있다.
테이블 6
그 룹 간 중량 (g) 간 TG (mmol/g) ALT(U/L) AST(U/L)
관리 그룹 3.40±0.45 157.8±11.7 288.5±51.6 222.4±22.8
치료 그룹 2.67±0.57 * 106.9±35.6 *** 161.5±28.4 * 197.3±24.6
*, P<0.05. ***, P<0.001, 관리 그룹 대비.
예시 149
체중에 대한 화합물 F7의 효과
남성 C57BL/6J 쥐를 SPF(온도 22-24℃, 습도 45-80%, 조명 150-300룩스, 12/12시간 광/어둠 사이클) 시설 속에 투입하였다. 쥐들의 나이가 4주가 되었을 때, 고지방 음식으로 키웠다(연구 다이어트 주식회사(미국), D12492i, 지방함량은 60%으로부터 구입). 12주일 이후에, 식단(diet)이 유도된 비만(DIO) 쥐 모델이 만들어졌다. 또 다른 쥐들의 그룹에는 정상적인 식단(D12450Bi, 지방 함량이 10%)을 제공하고, 정상적인 관리 그룹으로 설정하였다. DIO 쥐들은 체중에 따라 2개의 그룹으로 나누고, 5주 동안 불을 끄기 이전에 매일 오후에 F7(50mg/kg) 또는 0.1% 트윈 80(모델 관리 그룹)을 각각 구강으로 복용시켰다. 쥐들의 체중이 매일 측정되었으며, 체중에 대한 화합물 F7의 효과가 관찰되었다.
테이블 7의 결과에 따르면, DIO 쥐들의 체중은 정상적인 관리 그룹과 비교하여 11g 증가하였다. 50mg/kg 화합물 F7를 구강으로 복용시킨 이후에, DIO 쥐들의 체중은 현저하게 감소하였다. 복용 이후 1주일 뒤에, 화합물 F7을 복용한 쥐들의 체중은 모델 관리 그룹과 비교하여 2g 만큼 감소하였다. 복용 5주 이후에, 화합물 F7을 복용한 쥐들의 체중은 모델 관리 그룹과 비교하여 4.5g 감소하였다.
따라서 화합물 F7은 현저히 체중을 감소시킬 수 있다.
테이블 7
그 룹 복 용 스 케 줄
0 일 7 일 14 일 21 일 28 일 35 일
정 상 관 리 그 룹 28.1±0.9 27.9±1.0 28.4±1.3 28.4±1.0 27.8±1.0 27.6±1.3
모 델 관 리 그 룹 39.1±3.2 38.4±3.7 38.1±3.8 39.4±4.3 40.1±4.3 40.3±4.9
치 료 그룹 39.2±3.8 36.4±3.8 36.5±4.2 36.2±3.9 36.1±2.6* 35.8±2.0**
*, P<0.01. **, P<0.01, 모델 관리 그룹 대비.
예시 150
인슐린 또는 글리벤클라마이드를 F7과 조합하여 사용한 경우 저혈당 효과
유전적으로 동시 당뇨병 ob/ob 쥐들을 젝슨(미국)으로부터 구입하고, SPF(온도 22-24℃, 습도 45-80%, 조명 150-300룩스, 12/12시간 광/어둠 사이클) 시설 속에 투입하였다. 쥐들의 나이가 7주가 되었을 때, 공복 혈액 글루코스를 3일간 연속 진행하여 결정하였다. 결정된 결과에 따라 쥐들을 화합물 F7의 사전 치료 그룹과 비-사전 치료 그룹(그룹당 16마리)으로 분류하였다. 상기 두 개의 그룹을 화합물 F7(50mg/kg)과 0.1% 트윈 80의 용액을 각각 구강으로 10일 동안 1회씩 매일 한번 씩 복용시켰다. 사전 치료 그룹과 비-사전 치료 그룹을 두 개의 하위 부분으로 나누고(하위 부분 당 8마리), 인슐린(0.6U/kg)으로 피하 주사하고 또는 글리벤클라마이드(25mg/kg)를 구강 복용시켰다. 혈액 글루코스 수치를 서로 다른 시간 시점에 측정하였으며, 혈액 글루코스 수치 내의 백분위 변화가 계산되었다. 테이블 8 및 9에 표시된 내용에 따르면, 인슐린으로 피하 주사를 한 이후에, 비-사전 그룹의 쥐들의 혈액 글루코스 수치가 현저히 감소하였다. 이러한 결과에 따라, 15, 40 및 90 분에서 혈액 글루코스 수치에 있어서 변화 백분위가 통계적으로 현저하다. 글리벤클라마이드를 구강으로 복용한 이후에, 비-사전 치료 그룹에서의 쥐들의 혈액 글루코스 수치는 조금 감소하였고, 사전 치료 그룹에서 쥐들에서는 현저히 감소하였다. 이러한 결과로, 1, 2 및 3시간에 있어서 혈액 글루코스 수치는 현저히 감소하였다.
따라서, F7에 의하여 치료된 ob/ob 쥐들은 인슐린 또는 글리벤크라마이드에 대하여 우수한 반응성을 보여주며, 이는 화합물 F7이 보다 우수한 저혈당 효과를 얻기 위하여 이러한 약제들과 함께 사용될 수 있음을 보여 준다.
테이블 8
그 룹 복용 후 다른 시점들에서 측정된 혈액 글루코스 레벨에 있어 퍼센티지 변화 (%)
15 분 40 분 90 분 120 분
인 슐 린 113.9±8.3 96.3±18.0 90.6±14.7 101.6±11.2
인슐린과 F7의 결합 86.9±21.0* 71.8±15.6* 73.8±11.5* 91.8±17.2
*, P<0.05, 인슐린 그룹 대비.
테이블 9
그 룹 복용 후 다른 시점들에서 측정된 혈액 글루코스 레벨에 있어 퍼센티지 변화 (%)
1h 2h 3h
글리벤클아미드 90.2±7.3 76.7±10.2 68.0±7.3
글리벤클아미드와 F7 의 결합 79.9±9.4* 60.1±17.3* 58.0±10.9*
*, P<0.05, 인슐린 그룹 대비.
상기에 설명한 바와 같이, F7에 의하여 치료된 ob/ob 쥐들은 인슐린 또는 글리벤크라마이드에 대하여 우수한 반응성을 보여주며, 이는 화합물 F7이 보다 우수한 저혈당 효과를 얻기 위하여 이러한 약제(또는 활성 성분을 갖는 화합물 제조 또는 약학 조성물로 제제)들과 함께 사용될 수 있음을 보여 준다.
본 발명 출원에 언급된 모든 예시적인 내용들은 참고 자료로 각각 별도로 언급되어 있어도, 본 명세서에 참고적인 것으로 포함되어 있다. 상기의 설명을 읽고 난 이후에, 당업자에 의하여 많은 변경 및 수정이 가능하며, 이러한 모든 내용들 또한 다음 청구항에 의하여 정의된 범위에 있다.

Claims (12)

  1. 다음 공식(I)의 구조를 갖는 화합물의 용도.
    Figure 112009080072549-PCT00040
    공식 (I),
    또는 포유동물에 있어 당뇨병 및 신진대사 증후군의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조에 이소머, 레이스메이트, 그들의 약학적으로 수용 가능한 염 및 그들의 혼합물을 제공하며,
    상기의 식에서 Ar1 및 Ar2는 벤젠 또는 헤테로사이클로부터 선택되며;
    X 및 Y는 O, N, S 또는 SO2로부터 선택되며;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐, 할로, -COOR', -NR'R'', -OR', -COR', -CONR'R'', =O, -SR', -SO3R', -SO2NR'R'', -SOR', -SO2R', -NO2 또는 -CN으로 부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    상기의 식에서 R' 및 R''는 수소, 미치환 또는 치환 페닐, 미치환 또는 치환 벤질, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R' 및 R''는 4 내지 7개 부재 링을 구성하기 위하여 함께 취해진다.
  2. 제1항에 있어서, Ar1 및/또는 Ar2는 벤젠인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  3. 제1항에 있어서, 상기 신진대사 증후군은 인슐린 저항, 하이퍼 인슐리네미아, 비정상 글루코스 부하, 비만, 지방과다증 헤파티카, 신장고요산혈증, 관절결석증, 고지혈증, 하이퍼 콜레세테롤혈증, 죽상경화증 또는 고혈압으로부터 선택되는 것인 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  4. 다음 공식I의 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112009080072549-PCT00041
    공식 (I),
    또는 이소머, 레이스메이트, 그들의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공하며,
    상기의 식에서 Ar1 및 Ar2는 벤젠 또는 헤테로사이클로부터 선택되며;
    X 및 Y는 O, N, S 또는 SO2이며;
    R3는 -OR'이며;
    R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐, 할로, -COOR', -NR'R'', -OR', -COR', -CONR'R'', =O, -SR', -SO3R', -SO2NR'R'', -SOR', -SO2R', -NO2 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    상기의 식에서 R' 및 R''는 수소, 미치환 또는 치환 페닐, 미치환 또는 치환 벤질, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R' 및 R''는 4 내지 7개로 된 부재 링을 구성하기 위하여 함께 취해진다.
  5. 제4항에 있어서, Ar1 및/또는 Ar2는 벤젠인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X와 Y 중 하나는 O가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화합물은 다음 공식(II)의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    공식 (II)
    상기의 식에서, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 상기 청구항 4에 정의된 바와 동일하며;
    R9 및 R10은 독립적으로 구성되는 수소, 미치환 또는 치환 페닐, 미치환 또는 치환 벤질, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2C10 알키닐, 미치환 또는 치환 아미노, -CORc, -CONRcRd이며; 또는 R9 및 R10은 4 내지 7개의 부재 링을 구성하기 위하여 인근 질소 원자와 함께 취해지며;
    여기서, Rc 및 Rd는 독립적으로 구성되는 수소, 미치환 또는 치환 C1-C10 알킬, 미치환 또는 치환 C2-C10 알케닐, 미치환 또는 치환 C2-C10 알키닐이며, 또는 Rc 및 Rd는 4 내지 7개의 부재 링을 구성하기 위하여 함께 취해진다.
  8. 제4항에 있어서, 상기 화합물은
    4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 에틸 에스테르 ;
    4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 프로필 에스테르 ;
    3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-페닐아미노메틸-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 ;
    3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-[(2-피롤-1-yl-에틸아미노)-메틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 ;
    3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-[(4-술파모일페밀)-아미노메틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 ;
    3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-[(2-모르포린-4-yl-에틸아미노)-메틸] -11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 ;
    3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-(피페라진-1-일메틸)-11H-디벤 조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 ;
    4-(3차-부틸아미노-메틸)-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 ;
    4-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 ;
    4-[(4-아세틸아미노-페닐)아미노메틸]-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 ;
    3-하이드록시-4-하이드록시메틸-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 ;
    디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-11-1 ;
    4-[(4-플루오르-페닐아미노)-메틸]-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 ;
    4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]옥세핀-6-카르복실산 메틸아미드 ;
    4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]옥세핀-6-카르복실산 에틸아미드 ;
    4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 디메틸아미드 ;
    4-(벤질이미노-메틸)-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 벤질아미드 ;
    3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-[(4-술파모일-페닐)-이미노-메틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-[카르복시-(4-술파모일)-페닐아미드] (AB9);
    2-클로로-3-하이드록시-8-메톡시-5,10-디하이드로-디벤조[b,e][1,4]디아제핀-11-온 ;
    9-하이드록시-3-메톡시-6-옥소-6,11-디하이드로-5H-벤조[e]피리도[3,2-b][1,4]디아제핀-10-카르바알데히드 ;
    4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 부틸 에스테르 ;
    4-포밀-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 펜틸 에스테르 ;
    8-메틸-5-옥소-6,11-디하이드로-5H-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-10-카르복실산 ;
    3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-[(4-술파모일페닐)-아미노-메틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 프로필 에스테르 ;
    3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-4-[(2-모르폴린-4-yl-에틸아미노)-메틸]-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산 프로필 에스테르 ;
    4-[(4-플루오로-페닐아미노)-메틸]-3-하이드록시-8-메톡시-1,9-디메틸-11-옥소-11H-디벤조[b,e][1,4]디옥세핀-6-카르복실산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
    (a) 유효량의 다음 공식 (I)의 화합물, 이소머, 레이스메이트, 그들의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 그들의 혼합물;
    Figure 112009080072549-PCT00043
    공식(I)
    상기의 식에서 Ar1, Ar2, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 청구항1에 정의된 것과 동일하며;
    (b) 식물학적으로(bromatologically) 또는 약학적으로 수용 가능한 담체 또는 첨가제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 조성물은 추가로 다음 약을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
    (c) 항당뇨약, 고지혈 치료약, 체중 감소 보조제, 항고혈압약 및 항혈전약으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 약.
  11. 다음 공식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    Figure 112009080072549-PCT00044
    ,
    공식(I)
    상기의 구조식에서 Ar1, Ar2, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 청구항1에 정의한 것과 동일하며;
    상기의 공정은 다음과 같은 단계로 구성된다:
    (a) 공식(VI)의 화합물을 제조하기 위하여, 공식(IV)의 화합물을 공식(V)의 화합물로 농축시키는 단계를 포함하며:
    Figure 112009080072549-PCT00045
    (IV),
    Figure 112009080072549-PCT00046
    (V),
    Figure 112009080072549-PCT00047
    (VI),
    상기의 식에서, K는 C3 -6 알콕시, 아미노, 미치환 또는 치환 아릴옥시 또는 미치환 또는 치환 벤질옥시로부터 선택되며; L은 할로겐, C3 -6 알콕시, 아미노, 미치환 또는 치환 아릴옥시 또는 미치환 또는 치환 벤질옥시, 티올 그룹으로부터 선 택되며; 그리고
    M은 C3 -6 알콕시, 아미노, 미치환 또는 치환 아릴옥시 또는 미치환 또는 치환 벤질옥시, 티올 그룹으로부터 선택되며; Z는 할로겐, C3 -6 알콕시, 아미노, 미치환 또는 치환 아릴옥시 또는 미치환 또는 치환 벤질옥시, 티오 그룹으로부터 선택되며;
    (b) 분자 내 고리화를 통하여 소정의 화합물을 제조하기 위하여 공식(VI)의 화합물을 탈보호 및/또는 탈수시키는 단계를 포함한다.
  12. 포유동물에 있어 당뇨병 및 신진대사 증후군을 예방 및 치료하기 위한 방법을 제공함에 있어, 상기의 방법은 필요한 포유류에게 다음 공식 (I)의 화합물 또는 이소머, 레이스메이트, 그들의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 그들의 혼합물을 복용시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 포유동물에 있어 당뇨병 및 신진대사 증후군을 예방 및 치료하기 위한 방법.
    Figure 112009080072549-PCT00048
    공식 (I)
    여기서 Ar1, Ar2, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8은 청구항1에서 정의한 것과 동일하다.
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