JP2008535824A

JP2008535824A - 置換アミノアルキルベンゾピラン誘導体およびアミドアルキルベンゾピラン誘導体

Info

Publication number: JP2008535824A
Application number: JP2008503383A
Authority: JP
Inventors: カロツテイ，アンジエロ; メローニ，ピエロ; ターラー，フロリアン; カツチア，カルラ; マエストロニ，サラ; サルバツテイ，パトリシア
Original assignee: ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー
Priority date: 2005-03-29
Filing date: 2006-02-22
Publication date: 2008-09-04
Also published as: AU2006228787A2; EP1863784A1; IL184841A0; CA2601126A1; AR053453A1; CN101137638A; MX2007011832A; NZ560666A; RU2007139700A; KR20070121028A; AU2006228787A1; TW200716527A; NO20075409L; BRPI0609265A2; US20090005436A1; RU2392276C2; WO2006102958A1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、基（ａ）は、６または７位における置換基（式中、Ｒは、単環式または二環式の（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール基または単環式または二環式の（５〜１０）員のヘテロアリール基（前記基の環は、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている。）であり、ｍは、ゼロまたは１から３までの整数であり、ｎ、ｐ、Ｒ_１およびＲ_２は、明細書中に示されたとおりであり、Ｒ_３およびＲ_４は、両方とも水素であるか、または一緒になって酸素原子を表す。］の新規なアミノアルキルおよびアミドアルキルベンゾピラン誘導体および医薬に許容され得るこれらの塩に関するものである。インビトロおよびインビボにおいて選択的および可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤として活性である前記化合物は、ＣＮＳ変性障害の予防および治療用の医薬として有用である。

Description

本発明は、次の一般式（Ｉ）

［式中、
基：

（式中、
Ｒは、単環式または二環式の（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール基または単環式または二環式の（５〜１０）員のヘテロアリール基であり、前記基は、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されており、
ｍは、ゼロまたは１から３までの整数である。）は、６位または７位における置換基であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、
水素；
フェニルによって場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル（ここで、フェニル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている。）；
アミノによって置換されている（Ｃ_２〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル；
フェニル（ここで、フェニル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている。）；
アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキルまたはジアルキルアミノを表し；
またはＲ_１およびＲ_２は、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ_５（式中、Ｒ_５は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖もしくは分岐のアルキルである。）から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子または基を場合により含む飽和の５員から７員までの複素環を形成し；
ｎは、１から３までの整数であり；
ｐは、ゼロまたは１であり；
Ｒ_３およびＲ_４は、両方とも水素であり、または一緒になって酸素原子を表し；
点線は、何もないことまたは追加の結合を示し；
ただし、
（ｉ）Ｒ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ_３、Ｒ_４および点線が、前記のとおりであり、Ｒ_１およびＲ_２のうちの一方が、アミノまたは（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖もしくは分岐のアルキルアミノを表す場合、他方は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し；
（ｉｉ）ｍおよび点線が、前記のとおりであり、ｎが、１であり、ｐが、ゼロであり、Ｒが、前記のとおり場合により置換されている単環式または二環式の（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール基であり、Ｒ_３およびＲ_４が、両方とも水素であり、Ｒ_１およびＲ_２のうちの一方が、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖もしくは分岐のアルキルである場合、他方は、フェニルで置換されている（Ｃ_２〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル（ここで、フェニル基は、前に定義されたとおり、１つまたは２つの置換基によって場合により置換されていてもよい。）でなくてもよく；
（ｉｉｉ）ｍが、１から３までの整数であり、ｎ、ｐが、前に定義されたとおりであり、点線が、追加の結合を示し、
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、
水素；
フェニルによって場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル（ここで、フェニル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている。）；
アミノによって置換されている（Ｃ_２〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル；
フェニル（ここで、フェニル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている。）を表す場合；
またはｐが、ゼロであり、Ｒ_１およびＲ_２が、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ_５（式中、Ｒ_５は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖もしくは分岐のアルキルである。）から選択される１つの追加のヘテロ原子または基を場合により含む飽和の５員から６員の複素環を形成し；
Ｒ_３およびＲ_４が、一緒になって酸素原子を表し；

が７位における置換基である場合、
Ｒは、非置換の単環式または二環式の（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール基を表し得ない。］の新規なアミノアルキル−およびアミドアルキル−ベンゾピラン誘導体（場合によっては、単一の光学異性体またはこれらの混合物として）ならびに医薬として許容できるこの塩およびこのプロドラッグに関するものである。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法ならびにインビトロおよびインビボにおいて選択的および可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤として活性である、ＣＮＳ変性障害の予防および治療用の医薬としての使用のためのこれらの化合物を含む製剤も含む。

化学的背景
本明細書および特許請求の範囲において意味する「ベンゾピラン誘導体」という用語は、クロマンおよび２Ｈ−クロメン化合物、ならびに対応する２−オキソ誘導体、すなわちクロマン−２−オンおよび２Ｈ−クロメン−２−オン（クマリン）誘導体を含む。

ＵＳ５，５５４，６１１（ＥＰ０６５５２４２Ａに対応する）は、ＮＯレベルの上昇から起る障害、特に、敗血症性または出血性ショックに伴って、サイトカインを用いる腫瘍治療に伴って、または肝硬変に伴って起る血圧の病理的低下；関節リウマチ、特に潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患；インシュリン依存性糖尿病；移植拒絶反応；動脈硬化；虚血後組織損傷；再灌流損傷；コクサッキーウィルス感染による心筋炎；心筋症；複数の形態の神経炎、脳脊髄炎、ウイルス性神経変性疾患；アルツハイマー病；痛覚過敏；てんかん；偏頭痛；急性腎不全および糸球体腎炎の制御および予防；胃および子宮／胎盤球および精子運動性における治療のためのクマリン誘導体を開示している。

ＵＳ５，２２７，３９２（ＥＰ０３６３７９６Ａに対応する）およびＵＳ５，１００，９１４は、ＭＡＯ−Ｂ抑制活性を有するクマリン誘導体を開示しているが、この誘導体においては、ピラン環上の置換基がアミド基またはアミノ基のいずれも含んでいない。

Ｍ．Ｄ．Ｅｎｎｉｓｅｔａｌ，ｉｎＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３，１１３１〜１１３６頁は、５ＨＴ_１ＡまたはＤ−２受容体上で活性な４−アミノメチル−クロマン誘導体の製造を記載しているが、この誘導体においては、ベンゼン環がメトキシ置換基を有している。

ＵＳ４，９７７，１６６は、抗不整脈性および抗細動性の特性を有するベンゾピラン誘導体を開示しているが、この誘導体においては、ベンゼン環上に配位され得るアルコキシ基を、芳香族の単環式または二環式の（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール基または単環式または二環式の（５〜１０）員のヘテロアリール基によって置換することを意図していない。

ＷＯ８９／０６５３４は、α−２アドレナリンアンタゴニストとして活性なクロマンおよびチオクロマン化合物を開示しているが、この化合物において、ベンゼン環上の置換基は、単環式または二環式の（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール基または単環式または二環式の（５〜１０）員のヘテロアリール基を含んでいない。

ＵＳ４，６５９，７３７は、降圧活性を有するＮ−置換α−アミノメチルベンゾピラン誘導体を開示している。

ＵＳ４，４８６，４２８は、鎮痛剤、精神安定剤、鎮吐剤、利尿剤、抗痙攣剤、下痢止め剤、鎮咳剤として有用であり、緑内障の治療において有用な二環式のベンゾ縮合化合物を開示している。前記ベンゾ縮合化合物は、５位および７位において２つの置換基を有するベンゾピラン誘導体を含んでいる。

ＥＰ−１３１８１４０Ａは、ピラン環の４位に直接結合したアミド基を有するＣ５ａ受容体アンタゴニスト化合物を開示している。

Ｒ．Ａ．Ｇｅｅｍｏｎｅｔａｌ．ｉｎＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５，３９３〜３９７頁は、６−メトキシ−４−アミノメチル−クロメンおよび同クロメン誘導体の製造およびセロトニン受容体とのこれらの相互作用を記載している。

生物学的背景
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）は、ミトコンドリア膜外側の必須タンパク質であり、ＣＮＳならびに末梢ニューロンおよび末梢組織の両方における生体アミンおよび食事由来のアミンのインビボ不活性化において主要な役割を果たす。２つのＭＡＯ酵素が、これらの基質選択およびＭＡＯ阻害剤クロルジリンによる阻害に対する感受性に基づいて区別されている。

−ヒトのＣＮＳにおけるＭＡＯタイプＡ（ＭＡＯ−Ａ）は、セロトニンおよびノルアドレナリンの脱アミンに関与する。最も高いＭＡＯ−Ａ濃度は、青斑核のカテコールアミンニューロン中である；
−ＭＡＯタイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）は、主にドーパミン（ＤＡ）の異化作用に関与する。ラットの脳と対比すると、ＭＡＯ−Ｂは、ヒトおよびモルモットＣＮＳの中で主要なアイソリフォームである。最も高いＭＡＯ−Ｂ濃度は、縫線核および視床下部後部のセロトニン作動性ニューロンの中で発見される。黒質のＭＡＯ−Ｂは、主としてグリア細胞中にある。

おそらくニューロン損失と関連したグリア細胞増殖の結果として、ＣＮＳにおけるＭＡＯ−Ｂ（ＭＡＯ−Ａではない）活性は、ヒトおよび動物の両方において年齢と共に増大する。アルツハイマー病プラークの中の増大したＭＡＯ−Ｂレベルもまた報告されている。増大した血小板ＭＡＯ−Ｂ活性は、アルツハイマー（ＡＤ）およびパーキンソン病（ＰＤ）の両方において報告されている。ＭＡＯ−Ｂ活性は、喫煙者の脳において４０％減少した：たばこ喫煙は、ＰＤのリスク低下と関連する。

ほとんどの現在研究されているＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、不可逆性阻害剤である。この作用は、酵素のデノボ合成によって克服され得るのみであるので、阻害は非常に持続性（数週）がある。シナプス間隙におけるＤＡ濃度の増大が、選択的なＭＡＯ−Ｂ阻害剤による治療の主要な効果として期待されているので、ＭＡＯ−Ｂ抑制における興味は、ＰＤに特有である、減少した線条体のＤＡ濃度を高めたいという願望によって最初、興味がそそらされた。したがって、ＰＤにおいて、ＤＡの前駆体Ｌ−Ｄｏｐａ（ＰＤ治療における絶好の標準）を供給する必要性は、減少するはずである。これは、Ｌ−Ｄｏｐａが、素晴らしい初期の改善を達成したにもかかわらず、運動症状の変動、ジスキネジーおよびジストニーを含む、増大する重い副作用による長期治療を伴っているので、望ましい。

コリン作動性ニューロンの損失に加えて、ＡＤの患者の脳の中においてＤＡ、ノルアドレナリンおよびセロトニンのレベルの減少がある。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、酸素ラジカルの形成を減少させること、およびモノアミンの分裂を防止することの両方によって作用し、ひいてはＡＤの患者の脳の中においてこれらのレベルを高めることができる。

本発明の化合物は、神経変性のプロセスおよび／または酸化代謝のストレスおよび／または生体アミンの欠乏に由来する全ての病理、例えばパーキンソン病、運動障害（例えば脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症）、レストレスレッグス症候群、てんかん、アルツハイマー病ならびに例えばパーキンソン型の老年認知症、血管認知症およびレビー小体型痴呆などの他の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、ハンチントン病、卒中、虚血、ＣＮＳ外傷において有用である。これらは、またナルコレプシー、トゥーレット症状群、注意欠陥多動性障害、統合失調症の陰性症状、薬物嗜癖、禁煙および肥満の治療に有用である。

以下の参照：Ｐ．Ｈ．ＷｅｎｄｅｒＪ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９８，５９，７６〜８７頁；Ｅ．Ｊ．Ｈｏｕｔｓｍｕｌｌｅｒｅｔａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００４，１７２，３１；Ｊ．Ｅ．Ｒｏｓｅｅｔａｌ．Ｎｉｃｏｔ．Ｔｏｂ．Ｒｅｓ．，２００１，３，３８３〜３８８頁；Ｐ．Ｒｉｅｄｅｒｅｒｅｔａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，１１，２０３３〜４３頁；Ｐ．ＪｅｎｎｅｒＮｅｕｒｏｌｏｇｙ２００４，６３，Ｓ１３〜２２頁；Ｐ．Ｈ．ＹｕＧｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４，２５，１５２７〜３９；Ｍ．ＹａｍａｄａＮｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２００４，２５，２１５〜２１；Ｊ．Ｃ．ＤｅｌｕｍｅａｕＪ，Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．１９９４，４１，２５９〜６６頁において見ることできるように、文献の中にＭＡＯ−Ｂ阻害剤の可能な治療的有用性を示す証拠が存在する。

本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、
基：

本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法および前記化合物ならびにインビトロおよびインビボにおいて選択的および可逆的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤として活性である、ＣＮＳ変性障害の予防および治療用の医薬としての使用のための前記化合物を含む製剤を含む。

本明細書および特許請求の範囲によれば、「単環式または二環式の（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール基」は、例えばベンゼン、インデンおよびナフタレンなどのそれぞれ６、９または１０個の炭素原子の単環式または二環式の芳香族環系から誘導される基であり、インダンおよびテトラヒドロナフタレンも含む。

「単環式または二環式の（５〜１０）員のヘテロアリール基」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、それぞれ５、６、９または１０員の単環式または二環式のヘテロ芳香族環系から誘導される基である。前記基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニルおよびベンゾピラニルである。

用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード、好ましくはクロロ、フルオロまたはブロモ、さらに好ましくはクロロまたはフルオロを示す。

記号Ｒによって表される前に定義された「アリール」および「ヘテロアリール」基、およびフェニル基における場合による置換基は、これらがＲ_１および／またはＲ_２に存在する場合、いずれの位置でもよい。式（Ｉ）の化合物の医薬として許容できる塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸あるいは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデリン酸、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、および同様のものとの酸性付加塩を含む。

本発明の一態様によれば、前に定義された式（Ｉ）の好ましい化合物の一群は、
Ｒが、（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖または分岐のアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖または分岐のアルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択された１つまたは２つの置換基によって置換されているフェニルであり、またはＲが、ピリジルであり；
ｍが、ゼロ、１、または２であり；
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖もしくは分岐のアルキルまたはフェニル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルを表し；またはＲ_１およびＲ_２のうちの一方が、アミノを表し、他方が、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖もしくは分岐のアルキルを表し；またはＲ_１およびＲ_２が、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖または分岐のアルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む飽和の５員から６員までの複素環を形成し；
ｎが、１、２または３であり；
ｐが、ゼロまたは１であり；
Ｒ_３およびＲ_４が、一緒になって酸素原子を表し；
点線が何もないことまたは追加の結合を示す、式（Ｉ）の化合物によって表される。

本発明のさらなる態様によれば、前に定義された式（Ｉ）の最も好ましい化合物の一群は、
Ｒが、（Ｃ_１〜Ｃ_３）の直鎖もしくは分岐のアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）の直鎖もしくは分岐のアルコキシ、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから選択された１つの置換基によって置換されているフェニルであり、またはＲが、ピリジルであり；
ｍが、１であり；
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）直鎖もしくは分岐のアルキルまたはベンジルを表すか；またはＲ_１およびＲ_２のうちの一方が、アミノを表し、他方が、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_３）直鎖もしくは分岐のアルキルを表し；またはＲ_１およびＲ_２が、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｃ_１〜Ｃ_３）直鎖または分岐のアルキルから選択される１つの追加のヘテロ原子を含む飽和の５員から６員までの複素環を形成し；
ｎが、１または２であり；
ｐが、ゼロまたは１であり；
Ｒ_３およびＲ_４が、一緒になって酸素原子を表し；
点線が、追加の結合を示す、式（Ｉ）の化合物によって表される。

本発明の他の態様によれば、前に定義された式（Ｉ）の好ましい化合物の一群は、
Ｒが、（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖または分岐のアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖または分岐のアルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択された１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているフェニルであり、またはＲが、ピリジルであり；
ｍが、ゼロ、１または２であり；
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖もしくは分岐のアルキルまたはベンジルを表すか；またはＲ_１およびＲ_２のうちの一方が、アミノを表し、他のものが水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖もしくは分岐のアルキルを表し；またはＲ_１およびＲ_２が、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｃ_１〜Ｃ_３）直鎖または分岐のアルキルから選択される１つの追加のヘテロ原子を場合により含む飽和の５員から６員までの複素環を形成し；
ｎが、１、２または３であり；
ｐが、ゼロまたは１であり；
Ｒ_３およびＲ_４が、両方とも水素であり；
点線が、何もないことまたは追加の結合を示す、式（Ｉ）の化合物によって表される。

本発明のさらなる態様によれば、前に定義された式（Ｉ）の最も好ましい化合物の一群は、
Ｒが、（Ｃ_１〜Ｃ_３）の直鎖もしくは分岐のアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）の直鎖もしくは分岐のアルコキシ、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから選択される１つの置換基によって場合により置換されているフェニルであり、またはＲがピリジルであり；
ｍが１であり；
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素、または（Ｃ_１〜Ｃ_３）直鎖もしくは分岐のアルキルまたはベンジルを表し；またはＲ_１およびＲ_２のうちの一方が、アミノを表し、他のものが水素または（Ｃ_１〜Ｃ_３）直鎖もしくは分岐のアルキルを表し；またはＲ_１およびＲ_２が、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｃ_１〜Ｃ_３）直鎖または分岐のアルキルから選択される１つの追加のヘテロ原子を含む飽和の５員から６員までの複素環を形成し；
ｎは、１または２であり；
ｐはゼロまたは１であり；
Ｒ_３およびＲ_４が、両方とも水素であり；
点線が、何もないことまたは追加の結合を示す、式（Ｉ）の化合物によって表される。

本発明の特定の化合物の例は、
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（３−ヒドロキシベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（ピリジン−３−イル）メトキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（ピリジン−４−イル）メトキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−６−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（メチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ブチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ベンジルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ジメチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［［（２−アミノエチル）アミノカルボニル］メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−６−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（メチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ベンジルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ジメチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ヒドラジノカルボニル）エチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（アミノカルボニル）エチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ヒドラジノカルボニル）エチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（メチルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ベンジルアミノカルボニル）エチル］−６−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ベンジルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（アミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ヒドラジノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（メチルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ブチルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ベンジルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［（メチルアミノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［（ジメチルアミノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［（ジメチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−［（メチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−［（ジメチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−−［２−（アミノカルボニル）エチル］−６−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［２−（アミノカルボニル）エチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［２−（ヒドラジノカルボニル）エチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［２−（メチルアミノカルボニル）エチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［２−（アミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−［２−（ヒドラジノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−［２−（メチルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−［（メチルアミノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
４−［（メチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
４−［２−（ヒドラジノカルボニル）エチル］−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−［２−（メチルアミノカルボニル）エチル］−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−［２−（アミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
４−［２−（メチルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
４−アミノメチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（２−アミノエチル）−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（メチルアミノ）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（メチルアミノ）エチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（エチルアミノ）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（エチルアミノ）エチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ベンジルアミノ）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−アミノメチル−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（メチルアミノ）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（メチルアミノ）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（エチルアミノ）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（イソプロピルアミノ）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（２−アミノエチル）−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［２−（メチルアミノ）エチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−（２−アミノエチル）−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−（２−アミノエチル）−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−（２−アミノエチル）−６−ベンジルオキシ−クロマン；
４−（２−アミノエチル）−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−（３−アミノプロピル）−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−［（メチルアミノ）メチル］−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−［２−（メチルアミノ）エチル］−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−［３−（メチルアミノ）プロピル］−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−アミノメチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−クロマン；
４−（２−アミノエチル）−７−（３−クロロベンジルオキシ）−クロマン；
４−［（メチルアミノ）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−クロマン；
４−アミノメチル−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
４−（２−アミノエチル）−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
４−［（メチルアミノ）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
４−［２−（メチルアミノ）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
ならびに医薬として許容できるこれらの塩およびこれらのプロドラッグである。

本発明の化合物が、不斉炭素原子を含み、それゆえに、これらの化合物が、単一の光学異性体またはこれらの混合物として存在し得る場合（例えば式（Ｉ）における点線が追加の結合を示さないか、または分岐のアルキル部分が、１つの不斉炭素原子を含む全ての場合において）、本発明は、前記化合物の可能性のある全ての光学異性体およびこれらの混合物を本発明の範囲内に含む。

本発明の化合物は、異なる方法によって製造することができる。

アミノメチル−クマリン誘導体（アミノメチル−２Ｈ−クロメン−２−オン誘導体）は、４−（クロロメチル）−（６または７）−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オンから出発して製造され、この出発物質は、伝統的なフォンペクマン（ＶｏｎＰｅｃｈｍａｎｎ）手順（Ｈ．ＶｏｎＰｅｃｈｍａｎｎ；Ｃ．Ｄｕｉｓｂｅｒｇ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１８８３，１６，２１１９〜２１２８頁；Ｎ．Ｎｇｕｙｅｎ−Ｈａｉｅｔａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，２００２，１２，２３４５〜２３４８頁）によって、硫酸の触媒量を使用し、反応混合物を１２０℃に加熱して、または代替の手順として、−１０℃から１０℃までの範囲の温度において溶媒として硫酸を使用して４−クロロアセト酢酸エチルおよびレソルシノールまたはヒドロキノンから得ることができる。

第２工程は、還流している無水アルコール、例えばメタノールまたはエタノールまたはプロパノールなどの中において、無水のＫ_２ＣＯ_３の存在下で、適切なアリール−またはヘテロアリール−アルキルブロミドによって４−（クロロメチル）−（６または７）−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オンをアリール−またはヘテロアリール−アルキル化することである。

第１級アミンは、中間体アジドの合成を経て得られ、低級アルキルアルコール中で異なる６−もしくは７−アリールアルコキシまたは６−もしくは７−ヘテロアリールアルコキシ−４−クロロメチル−２Ｈ−クロメン−２−オン化合物をＮａＮ_３と一緒に還流させ、アジド誘導体をメタノールまたはエタノール中でＳｎＣｌ_２（Ｓ．Ｎ．Ｍａｉｔｉｅｔａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９８６，１３，１４２３〜１４２４頁）で還元することによって得られた。

モノ−およびジ−アルキルアミノ誘導体は、ＴＨＦ中で４０〜６５℃において、または還流している無水低級アルキルアルコール中で例えば炭酸カリウムのようなＨＣｌ捕捉剤の存在下に適切な６−または７−アリールアルコキシあるいは６−または７−ヘテロアリールアルコキシ−４−（クロロメチル）−２Ｈ−クロメン−２−オン誘導体を商業的に入手できるか、または非常に容易に得ることができる好適な第１級アミンまたは第２級アミンの溶液と反応させることによって得られた。

４−アミノカルボニルメチル−および４−（２−アミノエチル）−クマリン化合物（ならびに４−アミノカルボニル−（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル−および４−（３−アミノプロピル）−アルキル−クマリン化合物）は、レゾルシノールおよびジエチル−１，３−アセトンジカルボキシレート（および対応する同族体Ｈ_５Ｃ_２ＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｋ−ＣＨ_２−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＯＯＣ_２Ｈ_５（式中、ｋは１または２である。））から出発して、伝統的なフォンペクマン手順（前を参照されたい。）によって製造した。得られた４−［（エトキシカルボニル）メチル］−（６−または７−）ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（ならびに対応する４−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−および４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］置換の同族体）を、５０〜１００℃において２０〜６０時間、アンモニアまたは適切なアミンと反応させて、対応する４−［（アミノカルボニル）メチル］−（６−または７−）ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン誘導体（ならびに対応する４−［２−（アミノカルボニル）エチル］−および４−［３−（アミノカルボニル）プロピル］−同族体）を得た。

適切な

アリールまたはヘテロアリール置換アルコールと「カルボニル」化合物とのミツノブ縮合は、対応する４−［（アミノカルボニル）メチル］−２Ｈ−クロメン−２−オン誘導体の６−または７−エーテルを得た。対応する最初の４−（２−アミノエチル）−クマリンおよび４−（３−アミノプロピル）−クマリン化合物は、カロティー（Ｃａｒｏｔｔｉ）によって開発された方法（Ａ．Ｃａｒｔｔｉｅｔａｌ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９７７，２１，１８１３〜１８１６頁）によってトリフルオロ酢酸無水物を用いて式（Ｉ）（式中、ｎは１または２である。）の対応する４−アミノカルボニル誘導体をニトリルに変換すること、およびこのニトリルを塩化第１コバルトの存在下に水素化ホウ素ナトリウムによって還元することによって最良に得ることができた（Ｔ．Ｓａｔｏｈｅｔａｌ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９６９，５２，４５５５〜４５５８頁）。

他の４−モノ−および４−（ジ−置換−２−アミノエチル−（または３−アミノプロピル−））−クマリン誘導体は、４−（２−ブロモエチル−（または３−ブロモプロピル−））−２Ｈ−クロメン−２−オン６−または７−エーテル誘導体を、好適な第１級または第２級アミンと、例えばＴＨＦもしくはアセトンなどの非プロトン溶媒、または例えば低級アルキルアルコールなどのプロトン溶媒中で、ＫＩおよび例えば炭酸カリウムまたは反応するアミンの過剰量などの酸捕捉剤の存在下に、３０から７０℃までの温度において６〜１２時間反応させることによって最良に得た。

４−（２−ブロモエチル−２Ｈ−クロメン−２−オン６−または７−エーテル誘導体は、４−［（エトキシカルボニル）メチル］−（６−または７−）ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン化合物から出発して、これを対応する４−カルボキシメチル誘導体に加水分解させ、４−（２−ヒドロキシエチル）−アルコールに還元し、メチレンクロライド中で０〜３５℃においてＣＢｒ_４およびトリフェニルホスフィンで臭素化して得られた。次いで、これらの４−（２−ブロモメチル）−（６−または７−）ヒドロキシ誘導体は、適切な６−または７−エーテルに変換された。４−（３−ブロモプロピル）置換同族体を得るために同様な手順が採用された。

これより前のパラグラフに引用された全ての反応および反応条件は、当業者によく知られている。

２Ｈ−クロメン誘導体は、例えばＴＨＦなどの非プロトン無水溶媒中で、−２０℃から室温までの範囲内の温度において、水素化アルミニウムリチウムまたはジボランのいずれかによる適切な２Ｈ−クロメン−２−オン化合物の選択的還元によって得られた。

クロマン誘導体は、Ｐｄ／Ｈ_２による対応する２Ｈ−クロメン化合物の選択的還元によって得られた（Ｓ．Ｍａｋｉ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２００３，４４，３７１７〜３７２１頁）。

薬理学
本発明の化合物は、インビトロおよびインビボにおいて選択的および可逆的にＭＡＯ−Ｂを抑制することができる。

ＭＡＯ−Ｂの強力な阻害剤（サブミクロンモルからｎモル範囲におけるＩＣ_５０）である本発明の化合物は、ＭＡＯ−Ａには一般に相当する影響を全然及ぼさない。ＭＡＯ−Ｂ抑制は時間依存性がなく、これが可逆的阻害剤の特徴である。本化合物は、マウス中の経口の１回の投与量の投与後に、投与の８〜１６時間後にＭＡＯ−Ｂ酵素活性が完全に回復する、強力で、可逆的な短時間で作用するＭＡＯ−Ｂ阻害剤として作用する。本発明の化合物は、ＭＡＯ−Ｂ酵素によって仲介される全ての状態の治療に有用である。

本発明の化合物が、他の治療薬の１つ以上と連携して有利に使用され得ることは理解される。補助的療法に適した治療薬の例は、Ｌ−Ｄｏｐａおよび／またはドーパミンアゴニストおよび／またはモノアミン再取り込み阻害剤、カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素阻害剤；フリーラジカル捕捉剤；アデノシンＡ２アンタゴニスト；グルタミン酸放出阻害剤またはＮＭＤＡまたはＡＭＰＡアンタゴニストなどのグルタミン酸調節剤；例えばｉＮＯＳまたはｎＮＯＳ阻害剤などの一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤；ナトリウムおよび／またはカルシウムチャネル遮断薬；セロトニン受容体アゴニスト；物質Ｐアンタゴニスト（例えばＮＫ１アンタゴニスト）；アルファ−１またはアルファ−２アドレナリンアゴニスト；ニコチン酸受容体アゴニスト；α−シヌクレイン凝集阻害剤；コリンエステラーゼ阻害剤；コレステロール低下剤（例えばシンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチンなど）；β−セクレターゼ調節剤；β−アミロイド凝集阻害剤；カンナビノイド；ガバペンチンと関連化合物；三環系抗うつ薬（例えばアミトリプチリン）；ニューロン安定化抗てんかん薬；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ＴＮＦα放出阻害剤；例えばモノクローナル抗体療法などの抗体療法；例えばヌクレオシド阻害剤（例えばラミブジン）または免疫系調節剤（例えばインターフェロン）などの抗ウイルス剤；例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などの鎮痛剤；局所麻酔剤；カフェインを含む興奮剤；消炎剤（例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン）；鎮咳薬（例えばコデイン、ヒドロコドン、カルミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン）；利尿剤または鎮静剤または鎮静剤ではない抗ヒスタミン剤を含む。

本発明の化合物は、ヒトの医薬および動物の医薬において有用である。治療の参照が、他に明白に記述されていなければ、確立された症状の治療と予防的治療の両方を含むことを理解すべきである。

本発明の化合物は、従来法、経口で、皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内にまたは経皮的に投与することができる。投与量は、通常患者の年齢、状態、体重および投与経路に左右される。一般に開業医は、彼が、治療される対象に特有な上記の因子に応じてより好適であると考える投与量を決定する。投与量は、一般に１日あたり１人の患者あたりの活性生成物が１ｍｇと１ｇの間である。１日の投与量は、いくつかのより少ない投与量、例えば別々に投与される２から４回の投与量に分割することができる。

前に定義された式（Ｉ）の誘導体は、医薬として許容できる組成物、すなわち従来の手順、例えば活性成分を医薬として許容できる治療上不活性な有機および／または無機の担体物質と混ぜることによって製造されうる組成物の「有効成分」として投与することができる。

前に定義された誘導体を含む組成物は、様々な経路によって（例えば、錠剤、トローチ、カプセル、糖衣錠またはフィルムコート錠、液状溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で経口的に；坐剤の形態で経腸的に；非経口的に、例えば、筋肉内または静脈内注射または点滴で；あるいはパッチまたはゲルまたはクリームの形態で経皮的に）投与することができる。

このような組成物の製造において有用である好適な医薬に許容され、治療的に不活性な有機および／無機担体物質は、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリンおよび同様のものを含む。前に定義された式（Ｉ）のアミノアルキル−ベンゾピラン誘導体を含む組成物は、滅菌することができ、さらによく知られた成分、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤または乳化剤（例えばパラフィン油、モノオレイン酸マンニド、浸透圧を調整するための塩、緩衝液および同様のものなど）を含有していてもよい。

例えば、該固形経口形態は、活性成分と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプン；滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；デイスグレゲート剤（ｄｉｓｇｒｅｇａｔｉｎｇａｇｅｎｔｓ）、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；飽和剤；染料；甘味料；例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩などの湿潤剤、；ならびに製剤において用いられる、一般に非毒性で薬理学的に不活性の物質を含有していてもよい。前記製剤は、公知の手法、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣またはフィルムコーティングプロセスにより製造され得る。

経口製剤は、従来法で、例えば、錠剤および顆粒に腸溶性コーティングを施すことにより、製造され得る徐放性製剤を含む。

経口投与用の液状分散体は、例えば、シロップ、エマルションおよび懸濁液であり得る。

シロップは、担体として、例えば、サッカロース、またはグリセリンおよび／もしくはマンニトールおよび／もしくはソルビトールとサッカロースを含有し得る。

懸濁液およびエマルションは、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有し得る。筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、医薬に許容され得る担体、例えば、滅菌水、オリーブオイル、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）および、所望なら、適量の塩酸リドカインを含有し得る。静脈内注射または点滴用の溶液は、担体として、例えば、滅菌水を、または好ましくは、これらは滅菌された水性の等張性生理食塩溶液の形態で含有し得る。

坐剤は、活性成分と共に、医薬に許容され得る担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有し得る。

前に定義された式（Ｉ）のアミノアルキル−ベンゾピラン誘導体を含む組成物は、通常、例えば活性成分の１ｍｇから５００ｍｇ、最も好ましくは、１から１００ｍｇを含む投与単位の形態である。

投与される、最適な治療有効投与量は、当業者により容易に決定することができ、基本的に、製剤の強度、投与の様式、および治療される状態または障害の進行度に応じて変動する。加えて、患者の年齢、体重、食事および投与回数を含む、治療される個々の患者に関連する因子によって、投与量を適切な治療有効レベルに調整することが必要になってくる。

（実施例１）
４−［（ジメチルアミノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン
無水ＴＨＦ４ｍｌ中の４−［（ジメチルアミノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（０．０６７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ_４（０．０１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１時間にわたって分けて加えた。その混合物を室温で６時間攪拌した。酢酸エチルを注意深く加えることによって過剰のＬｉＡｌＨ_４を分解させ、混合物をセライト上で濾過した。真空下で溶媒を蒸発させ、油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ９．５／０．５ｖ／ｖ）によって精製した。
収率：２５％
黄色油状物
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４４〜７．３２（ｍ，５Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；５．９３（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）；５．０２（ｓ，２Ｈ）；３．８６（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）；３．３７（ｓ，２Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；２．９３（ｓ，３Ｈ）。

（実施例２）
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（３−ヒドロキシベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
無水ＴＨＦ５０ｍｌ中の４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン０．４３ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）、（３−ベンジルオキシ）ベンジルブロミド５．７ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン２．５ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間攪拌した。次いで、この混合物を室温に冷却し、形成された固体を濾別し、飽和ナトリウムメチラートメタノール溶液１．５ｍｌを加え、全混合物を４時間攪拌した。真空下に溶媒を蒸発後に残渣を酢酸エチル３０ｍｌおよび１ＮＨＣｌ５ｍｌの中に取り込み、有機相を分離して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空下に溶媒を蒸発させた後、黄色の固形残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ８．５／１．５ｖ／ｖ）によって精製し、収率３０％で標記の化合物を得た。
融点（ｄｅｃ．）１９０〜１９１℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．５１（ｓ，１Ｈ）；７．６６〜７．６３（ｍ，２Ｈ）；７．１８〜６．９９（ｍ，４Ｈ）；６．８５〜６．８１（ｍ，２Ｈ）；６．７０〜６．６８（ｍ，１Ｈ）；６．２３（ｓ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）。

（実施例３）
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＦ_３ＣＯＯＨの１／１混合物１ｍｌ中の４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン０．０２５ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間攪拌した。真空下に溶媒を蒸発させ、油状物残渣をジエチルエーテルで処理して沈殿物を得、これを濾過し、エタノールから結晶化させた。
収率：９３％
融点：１６４〜１６５℃ ｄｅｃ．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．６８（ｂ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．４６〜７．３３（ｍ，５Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）；７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．２，１Ｈ）；６．２９（ｓ，１Ｈ）；５．２２（ｓ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，４Ｈ）。

（実施例４）
４−［（メチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
４−［（エトキシカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン０．７３０ｇ（２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のメチルアミンの２．０Ｍ溶液１０ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を含有する密封ガラスアンプルをオーブン中に９０℃で６０時間入れて置いた。次いで、真空下に溶液を蒸発させ、油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ９．５／０．５ｖ／ｖ）によって精製して融点１７４〜１７５℃の融点を有する生成物３４９ｍｇ（５０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．０７（ｂ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．４２〜７．３９（ｍ，３Ｈ）；７．０８〜７．０１（ｍ，２Ｈ）；６．２３（ｓ，１Ｈ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）。

（実施例５〜９）
メチルアミンを適切なアミンで置換することによって前記の実施例４に記載された同じ手順によって次の実施例５〜９の化合物を得た。

（実施例５）
４−［（ベンジルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
収率：２５％
融点：１７０〜１７１℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．４３（ｂ，１Ｈ）；７．３７〜７．２６（ｍ，６Ｈ）；７．１８〜７．１５（ｍ，２Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．２２（ｓ，１Ｈ）；５．９０（ｂ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．４２（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）；３．６９（ｓ，２Ｈ）。

（実施例６）
４−［（ブチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
収率：２２％
融点：１１２〜１１３℃ エタノールから
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．４３（ｂ，１Ｈ）；７．３４〜７．３０（ｍ，３Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．２３（ｓ，１Ｈ）；５．５１（ｂ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；３．２３（ｑ，Ｊ＝６．７，２Ｈ）；１．５０〜１．３８（ｍ，２Ｈ）；１．３１〜１．２１（ｍ，２Ｈ）；０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。

（実施例７）
４−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
収率：２５％
油状物
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．４２（ｂ，１Ｈ）；７．３６〜７．２６（ｍ，３Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；６．１５（ｓ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；３．４１（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）；３．３２（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）；３．０６（ｓ，３Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；１．６７〜１．２５（ｍ，４Ｈ）；１．０３〜０．９０（ｍ，３Ｈ）。

（実施例８）
４−［（ジメチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
収率：６２％
融点：１５９〜１６０℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．４３（ｂ，１Ｈ）；７．３４〜７．２９（ｍ．，３Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．１４（ｓ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）；３．１０（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）。

（実施例９）
４−［［（２−アミノエチル）アミノカルボニル］メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＦ_３ＣＯＯＨの１／１混合物１ｍｌ中の４−［［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）アミノカルボニル］メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン０．０３ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間攪拌した。真空下に溶媒を蒸発させ、油状残渣をクロロホルム／ｎ−ヘキサンで処理して純粋な固体を得た。
収率：８３％
融点：１４４．５〜１４５．５℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．３３（ｂ，１Ｈ）；７．７４（ｂ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．４２〜７．３９（ｍ，３Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．２５（ｓ，１Ｈ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，２Ｈ）；３．２８〜３．２６（ｍ，２Ｈ）；２．８３〜２．８１（ｍ，２Ｈ）。

（実施例１０）
４−アミノメチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
メタノール（５ｍｌ）中のＳｎＣｌ_２２水和物（６６４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の透明な溶液に４−アジドメチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン１３７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を冷水に注ぎ入れた。３ＮのＮａＯＨを添加してｐＨを強塩基性にし、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に乾固状に蒸発させた。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤ＣＨＣｌ_３／ＣＨ_３ＯＨ（９．７／０．３ｖ／ｖ））によって精製し、純度９９％および融点１６６〜１６７℃（ｄｅｃ）を有する白色固体４９．３ｍｇ（３９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：［ＭＮａ］^＋＝３３８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５）、７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）。

（実施例１１）
４−アミノメチル−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
４−アジドメチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンの代わりに４−アジドメチル−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンを使用して実施例１０と同じ手順によってこの化合物を製造した。
収率：５０％
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：［ＭＮａ］^＋＝３２１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．４８〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）。

（実施例１２）
４−［（メチルアミノ）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
４−クロロメチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン１．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ３０ｍｌ中のメチルアミンの２Ｍ溶液３０ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で５５℃において８時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、無機の沈殿物を濾別した。真空下に溶媒を蒸発させ、得られた固体を溶出剤としてＡｃＯＥｔを使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油状物２７６ｍｇ（２８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：［ＭＮａ］^＋＝３５２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．８）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，１Ｈ）。

（実施例１３〜１７）
４−クロロメチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンおよび／またはメチルアミンを適切な２Ｈ−クロメン−２−オンおよび／またはアミン出発物質で置換して実施例１２に記載されたものと同じ手順によって次の実施例１３〜１７の化合物を製造した。

（実施例１３）
４−［（メチルアミノ）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
収率：２２％
融点：１１５〜１１７℃
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：［ＭＮａ］^＋＝３３６
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．４７〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５）、７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。

（実施例１４）
４−［（エチルアミノ）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．５０〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．８６〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）。

（実施例１５）
４−［（イソプロピルアミノ）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９）、７．５１〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，Ｊ＝２．４）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５）。

（実施例１６）
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
収率：７１％
融点：７８〜８０℃
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：［ＭＮａ］^＋＝３６６
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）。

（実施例１７）
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
収率：７４％
融点：８４〜８６℃
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：［ＭＮａ］^＋＝３５０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．４０〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）。

（実施例１８）
４−［（ベンジルアミノ）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
４−クロロメチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン４０２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３１６６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン６５５μＬ（６ｍｍｏｌ）の混合物を還流している無水エタノール（１０ｍｌ）中で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、無機の固体残渣を濾別し、溶媒を蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤ＣＨＣｌ_３／ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ７／２／１ｖ／ｖ／ｖ）によって精製し、固体を得、これを無水エタノールから結晶化させ、融点１３３〜１３５℃を有する黄色固体１３７ｍｇ（２８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：［ＭＮａ］^＋＝４２８
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．２７（ｍ，８Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５）、６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）。

（実施例１９）
４−［［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノ］メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
ベンジルアミンの代わりにＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンを使用して実施例１８と同じ手順によってこの化合物を製造した。
収率：４６％
融点：１０７〜１０８℃
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：［ＭＮａ］^＋＝４４２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３９〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝１．９）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。

（実施例２０）
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン２１９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、３−クロロベンジルアルコール０．３５３ｍｇ（３ｍｍｏｌ）１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）７５７ｍｇ（３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン７８７ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＴＨＦの１０ｍｌ中で室温において１８時間攪拌した。沈殿物を濾別し、溶媒を真空下に蒸発させた。油状残渣をジエチルエーテルで処理し、固体物質を得、これをエタノールから結晶化させ、融点１８５〜１８６℃を有する標記化合物１５８ｍｇ（３８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．４４〜７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．４，１Ｈ）；６．２５（ｓ，１Ｈ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）。

（実施例２１）
４−（２−アミノエチル）−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
メタノール２ｍｌ中の４−シアノメチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン３３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびＣｏＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ４８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム３８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を１０分かけて分けて加えた。この分散体を室温でさらに１時間攪拌し、次いで２ＮのＨＣｌ１ｍｌを加え、真空下にメタノールを留去した。この酸性溶液を０℃に冷却し、３０％アンモニア水溶液５ｍｌを加えた。この塩基性溶液を酢酸エチルで２回抽出し、一緒にした有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾固状まで蒸発させ、黄色の固体を得、これをクロロホルム２ｍｌ中に溶解させた。次いで、３ＮのＨＣｌ１ｍｌを加えた。攪拌後、標記化合物の塩酸塩に対応する白色沈殿を濾過によって得た。
収率：３０％
融点：１１３℃ ｄｅｃ．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：［ＭＨ］^＋＝３３０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．９６（ｂ，３Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．４４〜７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．４，１Ｈ）；６．２７（ｓ，１Ｈ）；５．２６（ｓ，２Ｈ）；３．０８（ｍ，４Ｈ）。

（実施例２２）
４−［２−（メチルアミノ）エチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン（ＮＷ−１８０１）
ＴＨＦ中のメチルアミンの２．０Ｍ溶液５．１ｍｌ（１０．２ｍｍｏｌ）に４−（２−（ブロモエチル）−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水Ｋ_２ＣＯ_３７０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）およびＫＩ９ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を５５℃で一晩中攪拌した。沈殿物を濾別し、溶媒を真空下に蒸発させ、油状残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ９：１ｖ／ｖ）によって精製し、エタノールから結晶化させた。
収率：２９％
融点：７２℃ ｄｅｃ．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：［ＭＨ］^＋＝３４４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．４４〜７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．１９（ｓ，１Ｈ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；２．９２〜２．８４（ｍ，４Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）。

合成された４−アミノメチルクマリン誘導体は、次の一般的な手順によってこれらの対応するメシレート塩に容易に変換することができた。

乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中に４−アミノメチル誘導体（１．１２ｍｍｏｌ）を溶解させ、メタンスルホン酸（８０μｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。形成された固体塩を濾過し、無水エタノールから再結晶させた。

ここでは次に、実施例として、これらの中の２つの物理的特徴を報告する。

（実施例２３）
４−［（メチルアミノ）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンメタンスルホネート
収率：８６％
融点：２１３〜２１５℃
ＥＳＩ／ＭＳｍ／ｚ：［ＭＨ］^＋＝３３０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．０１（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。

（実施例２４）
４−［（メチルアミノ）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンメタンスルホネート
収率：９０％
融点：２１５〜２１６℃
ＥＳＩ／ＭＳｍ／ｚ：［ＭＨ］^＋＝３１４
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．９６（ｓ，２Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．４５〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。

所望なら、本発明の式（Ｉ）の化合物の塩は、当技術分野において普通に知られた手順を使用して他の塩または対応する遊離の塩基に変換することができる。

中間体の製造
Ａ）４−クロロメチル−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン
レゾルシノール（７．０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）、エチル４−クロロアセトアセテート（９．５ｍｌ、６９．９ｍｍｏｌ）および９６％硫酸１０４ｍｌを０℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、ＮａＨＣＯ_３の１０％水溶液および次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発させた。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤ＣＨＣｌ_３／ＡｃＯＥｔ７．５／２．５ｖ／ｖ）によって精製し、次の合成工程のためにさらなる精製をせずに使用される白色固体５．２２ｇ（４５．７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ_６）δ：９．５０（ｓ，１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）。

Ｂ）４−クロロメチル−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン
４−クロロメチル−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（１０．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）、無水Ｋ_２ＣＯ_３（６．５６ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（１２．２ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）の混合物を還流している無水アルコール（３００ｍｌ）中で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、無機の沈殿物を濾別した。真空下に溶媒を蒸発させ、粗製の残渣をジエチルエーテルで処理し、濾過して白色固体９．８６ｇ（収率６９．０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．４５〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５）、６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）。

Ｃ）４−クロロメチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
ベンジルブロミドの代わりに（３−クロロベンジル）ブロミドを使用して実施例Ａ）の手順によってこの化合物を製造した。
収率：７８％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．４３（ｂｒ，１Ｈ）、７．３７〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）。

Ｄ）４−クロロメチル−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
ベンジルブロミドの代わりに（３−フルオロベンジル）ブロミドを使用して実施例Ａ）の手順によってこの化合物を製造した。
収率：７３％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．４１〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０７〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）。

Ｅ）４−アジドメチル−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン
４−クロロメチル−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（５１１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮａＮ_３（４４２ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物を無水エタノール（１７ｍｌ）中で２時間還流させた。混合物を室温に冷却し、固体残渣を濾別した。真空下に溶媒を蒸発させ、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ８／２ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固体４６０ｍｇ（４５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４６〜７．３４（ｍ，６Ｈ）、６．９７〜６．９６（ｂｒ，１Ｈ）、６．９３（ｂｒ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）。

Ｆ）４−アジドメチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
４−クロロメチル−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オンの代わりに４−クロロメチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンを使用して実施例Ｅ）の手順によってこの化合物を製造した。
収率：４７％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４７〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）。

Ｇ）４−アジドメチル−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
４−クロロメチル−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オンの代わりに４−クロロメチル−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンを使用して実施例Ｅ）の手順によってこの化合物を製造した。
収率：４３％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４８〜７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８）、７．４１〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５）、６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）。

Ｈ）４−［（エトキシカルボニル）メチル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン
レゾルシノール（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ジエチル−１，３−アセトンジカルボキシレート（４ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）および９６％硫酸の数滴を１２０℃で１時間攪拌した。得られた油状残渣をエタノールで処理し、次の合成工程においてさらなる精製なしに使用される沈殿物１．９９ｇ（４０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．５５（ｂ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．３，１Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）；６．２１（ｓ，１Ｈ）；４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）；３．９１（ｓ，２Ｈ）；１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。

Ｉ）４−［（エトキシカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
無水ＴＨＦ５ｍｌ中の４−［（エトキシカルボニル）メチル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン０．１２４ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、３−クロロベンジルアルコール０．１７７ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペラジン（ＡＤＤＰ）０．３７８ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン０．３９３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。沈殿物を濾別し、真空下に溶媒を蒸発させ、油状残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤ＣＨＣｌ_３）によって精製した。
収率：４８％
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）Ｍ^＋３７２
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．４２〜７．３９（ｍ，３Ｈ）；７．０８〜７．０１（ｍ，２Ｈ）；６．２３（ｓ，１Ｈ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）；３．９１（ｓ，２Ｈ）；１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。

Ｊ）４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン
４−［（エトキシカルボニル）メチル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン８００ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ）およびメタノール中のアンモニアの２．０Ｍ溶液８ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）を含む密封ガラスアンプルをオーブン中に９０℃で６０時間入れて置いた。次いでこの溶液を真空下に乾固状態に蒸発させ、残渣をエタノールから結晶化させて白色固体３５４ｍｇ（５０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．４，１Ｈ）；６．２５（ｓ，１Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）。

Ｋ）４−［（ジメチルアミノカルボニル）メチル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン
アンモニアの代わりにジメチルアミンを使用して実施例Ｊ）の手順によってこの化合物を製造した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．２，１Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）；６．０６（ｓ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，２Ｈ）；３．０６（ｓ，３Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）。

Ｌ）４−［（ジメチルアミノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン
無水エタノール中の４−［（ジメチルアミノカルボニル）メチル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン０．０５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３０．０５５ｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド０．０７１ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間還流させた。沈殿物を熱い溶液から濾別し、次いで室温に冷却した。形成された結晶状沈殿物を濾過によって集めた。
収率：５５％
融点：１６２〜１６３℃
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．４７〜７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．１５（ｓ，１Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，２Ｈ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；２．８３（ｓ，３Ｈ）。

Ｍ）４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニル）メチル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン
無水ＤＭＦ１２ｍｌ中の７−ヒドロキシクマリン−４−酢酸０．４４ｇ（２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．９２ｇ（６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキルカルボジイミド１．２４ｇ（６ｍｍｏｌ）およびカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．７９ｇ（６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間攪拌した。沈殿物を濾別し、真空下に溶媒を蒸発させ、固体残渣を得、これをクロロホルムで処理して、次の合成のためにさらなる精製なしに使用される標記化合物（収率９８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．５７（ｓ，１Ｈ）；９．９３（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）；６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，Ｊ＝２．４，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）；６．２２（ｓ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，９Ｈ）。

Ｎ）４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン
無水エタノール中の４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニル）メチル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン０．５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３０．２１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の混合物にベンジルブロミド０．１８ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間還流させた。固体を濾別し、溶液を室温に冷却した。真空下に溶媒を蒸発させた。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ９．５／０．５ｖ／ｖ）によって精製し、標記化合物を収率３０％で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．９４（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．４６〜７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．２，１Ｈ）；６．３０（ｓ，１Ｈ）；５．２２（ｓ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；１．３７（ｓ，９Ｈ）。

Ｏ）４−［［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）アミノカルボニル］メチル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン
無水ＤＭＦ６ｍｌ中の７−ヒドロキシクマリン−４−酢酸０．２２ｇ（１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド０．４１ｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２７ｇ（２ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン０．３２ｇ（２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５時間攪拌した。沈殿物を濾別し、真空下に溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ_３／ｎ−ヘキサンから結晶化させ、収率６５％で標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．５４（ｂ，１Ｈ）；８．１９（ｂ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；６．７８〜６．６９（ｍ，３Ｈ）；６．１４（ｓ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；３．０５〜２．９６（ｍ，４Ｈ）；１．３５（ｓ，９Ｈ）。

Ｐ）４−［［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）アミノカルボニル］メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
無水ＴＨＦの７ｍｌ中の４−［［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシアミノエチル）アミノカルボニル］メチル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン０．２３ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）、３−クロロベンジルアルコール０．２２４ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）、１，１’−アゾジカルボニルジピペラジン（ＡＤＤＰ）０．４８ｇ（１．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニル−ホスフィン０．５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。沈殿物を濾別し、真空下に溶媒を蒸発させ、油状残渣をジエチルエーテルで処理し、実施例１１の化合物の製造のためにさらなる精製せずに使用される固体（収率９５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．２１（ｂ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．４１〜７．３９（ｍ，３Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．８１（ｂ，１Ｈ）；６．２３（ｓ，１Ｈ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；３．０７〜３．０３（ｍ，２Ｈ）；２．９８〜２．９４（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｓ，９Ｈ）。

Ｑ）４−シアノメチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
無水ジオキサン４ｍｌ中の４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン１２５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）および無水ピリジン０．０６１ｍｌ（０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物０．０６８ｍｌ（０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。透明な溶液を室温に到達させ、氷に注ぎ入れた。水溶液をクロロホルムで２回抽出し、一緒に合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下に乾固状まで蒸発させ、エタノールからの結晶化後に白色固体１２０ｍｇ（９７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）、δ：７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．４４〜７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．１４〜７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．３３（ｓ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；４．３７（ｓ，２Ｈ）。

Ｒ）４−（２−ヒドロキシエチル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン
無水ＴＨＦ２５ｍｌ中の７−ヒドロキシクマリン−４−酢酸９３７ｍｇ（４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のボラン１．０Ｍ溶液１２．８ｍｌを０℃で滴下して加えた。この混合物を室温に到達させ、６時間さらに攪拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、次いでメタノール２０ｍｌを加えた。真空下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾固状まで蒸発させ、固体残渣を得た。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ９：１ｖ／ｖ）によって精製後、白色固体４７４ｍｇ（５４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．５４（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）；６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，Ｊ＝２．２，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）；６．０９（ｓ，１Ｈ）；４．８０（ｔ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）；３．７１〜３．６５（ｍ，２Ｈ）；２．８６（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）。

Ｓ）４−（２−ヒドロキシエチル）−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン
無水エタノール５ｍｌ中の４−（２−ヒドロキシエチル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン２０６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３１３８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の混合物にベンジルブロミド３４２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４５分間還流させた。固体物質を濾別し、有機溶液を真空下に乾固状まで蒸発させた。油状残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ９．５：０．５ｖ／ｖ）によって精製し、次の合成工程においてさらなる精製なしに使用される白色固体１５７ｍｇ（５３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．４７〜７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．１７（ｓ，１Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）；４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）；３．７２〜３．６６（ｍ，２Ｈ）；２．８９（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）。

Ｔ）４−（２−ヒドロキシエチル）−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
ベンジルブロミドの代わりに（３−クロロベンジル）ブロミドを使用して実施例Ｓ）と同じ手順によってこの化合物を製造した。
収率：８６％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．４３〜７．４１（ｍ，３Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．１８（ｓ，１Ｈ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；４．７８（ｂ，１Ｈ）；３．６９（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）；２．８９（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）。

Ｕ）４−（２−ブロモエチル）−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン
無水ジクロロメタン１０ｍｌ中の４−（２−ヒドロキシエチル）−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン２９６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）および４臭化炭素７３０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ジクロロメタン２ｍｌ中に溶解したトリフェニルホスフィン５２５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。この混合物を室温に到達させ、さらに６０分間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、得られた油状残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤ＣＨＣｌ_３／ｎ−ヘキサン８：２ｖ／ｖ）によって精製し、白色固体２９５ｍｇ（８２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）；７．４７〜７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）；７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，Ｊ＝２．２，１Ｈ）；６．２７（ｓ，１Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）；３．３４（ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ）。

Ｖ）４−（２−ブロモエチル）−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン
４−（２−ヒドロキシエチル）−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オンの代わりに４−（２−ヒドロキシエチル）−７−（３−クロロメチルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オンを使用して実施例Ｕ）と同じ手順によってこの化合物を製造した。
収率：５９％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．３３〜７．３２（ｍ，３Ｈ）；６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）；６．２０（ｓ，１Ｈ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；３．６４（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）；３．３０（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）。

実験に基づく薬理学
インビトロＭＡＱ−ＡおよびＭＡＱ−Ｂ酵素活性アッセイ
膜調製物（粗製のミトコンドリア分画物）
雄性ウイスターラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｔａｌｙ − １７５〜２００ｇ）を軽い麻酔下に屠殺して、脳を速やかに取り出し、０．１ＭＥＤＴＡを含む氷冷０．３２Ｍショ糖緩衝液（ｐＨ７．４）の８容量中でホモジナイズした。粗製ホモジネートを＋４℃において２２２０ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を回収した。ペレットをホモジナイズし、再度遠心分離し、２つの上清をプールし、９２５０ｒｐｍで１０分間遠心分離した。ペレットを新鮮な緩衝液に再懸濁させ、＋４℃において１１２５０ｒｐｍで１０分間遠心分離した。得られたペレットを、−８０℃で保存した。

インビトロ酵素活性アッセイ
酵素活性は、それぞれＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂのために基質^１４Ｃ−セロトニン（５−ＨＴ）および^１４Ｃ−フェニルエチルアミン（ＰＥＡ）を使用して、放射性酵素アッセイによって評価された。

ミトコンドリアのペレット（５００μｇのタンパク質）を０．１Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁させた。この懸濁液５００μｌを試験化合物の溶液または緩衝液の５０μｌに加え、３７℃（前培養）で３０分間培養し、次いで基質（５０μｌ）を加えた。培養は、３７℃で３０分間（^１４Ｃ−５−ＨＴ、５μＭ）または３７℃で１０分間（^１４Ｃ−ＰＥＡ、０．５μＭ）行った。

３７％ＨＣｌまたは過塩素酸の０．２ｍｌを加えることによって反応を停止した。遠心分離後に、脱アミノ化された代謝産物をジエチルエーテル（５−ＨＴ）またはトルエン（ＰＥＡ）の３ｍｌによって抽出し、放射性有機相を９０％の効率で液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定した。溶出液の放射能を測定することによって、ＭＡＯ活性の結果として形成された中性および／または酸性の代謝産物の量を得た。

サンプル中のＭＡＯ活性は、阻害剤の不在における対照活性に比較した放射能のパーセンテージに対応し、変換した基質ｎｍｏｌ／タンパク質ｍｇ／分として表わした。

少なくとも８つの異なる濃度ポイント（１０^−１０〜１０^−５Ｍ）（それぞれ２回）から薬剤抑制曲線を得た。非線形回帰分析（最も適合している補助のコンピュータプログラム）を使用して決定された信頼区間にてＩＣ_５０値（酵素活性の５０％を抑制する薬剤濃度）を計算した。本発明の化合物は、表１に示すようにナノモル範囲における力価（ＩＣ_５０）によって、およびＭＡＯ−Ａへの一般的に関連した効果なしに、インビトロにおいて選択的にＭＡＯ−Ｂを抑制することができる。

インビトロＭＡＯ−Ｂ抑制の可逆性スタディ
試験化合物が、非可逆的なＭＡＯ−Ｂ阻害剤であるか、または可逆的なＭＡＯ−Ｂ阻害剤であるかを調査するために次の実験プロトコールを使用して酵素活性の抑制を評価した。

時間依存性の実験：
時間依存の関連反応速度は３０分の酵素阻害剤の前培養なしでおよび前記培養によって得られた１Ｃ_５０値から推論された。酵素の触媒部位を遮断することによって、作用するメカニズムベースの不可逆性阻害剤については、抑制する力価は培養時間と共に増大する。１つまたは他のプロトコールから得られたＩＣ_５０の間に重要な違いがないことは、可逆性の阻害剤を示す。

生体外ＭＡＯ−Ｂ抑制
試験化合物を、雄性Ｃ５７ＢＬマウス（Ｈａｒｌａｎ、Ｉｔａｌｙ、２５〜２７ｇ）に１０ｍｇ／Ｋｇの１回投与量で経口により投与した。様々な時間間隔（１、２、４、８、および２４時間）で、動物を犠牲にし、脳を除去し、コルテックスを解剖し、−８０℃で保存した。粗製ホモジネートの均質化物（０．５％）を０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製し、新しく使用した。前に記載したように、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ活性を評価した。マウスにおける経口での１回投与量の投与後に、本発明の化合物は、投与の８〜１６時間後にＭＡＯ−Ｂ酵素活性の完全な回復と共に強力な可逆性の短時間作用のＭＡＯ−Ｂ阻害剤として作用する。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
基：

（式中、
Ｒは、単環式または二環式の（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール基または単環式または二環式の（５〜１０）員のヘテロアリール基であり、前記基は、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されており、
ｍは、ゼロまたは１から３までの整数である。）は、６位または７位における置換基であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して、
水素；
フェニルによって場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル（ここで、フェニル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている。）；
アミノによって置換されている（Ｃ_２〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル；
フェニル（ここで、フェニル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている。）；
アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキルまたはジアルキルアミノ
を表し；
またはＲ_１およびＲ_２は、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ_５（式中、Ｒ_５は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖もしくは分岐のアルキルである。）から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子または基を場合により含む飽和の５員から７員までの複素環を形成し；
ｎは、１から３までの整数であり；
ｐは、ゼロまたは１であり；
Ｒ_３およびＲ_４は、両方とも水素であり、または一緒になって酸素原子を表し；
点線は、何もないことまたは追加の結合を示し；
ただし、
（ｉ）Ｒ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ_３、Ｒ_４および点線が、前記のとおりであり、Ｒ_１およびＲ_２のうちの一方が、アミノまたは（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖もしくは分岐のアルキルアミノを表す場合、他方は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し；
（ｉｉ）ｍおよび点線が、前記のとおりであり、ｎが、１であり、ｐが、ゼロであり、Ｒが、前記のとおり場合により置換されている単環式または二環式の（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール基であり、Ｒ_３およびＲ_４が、両方とも水素であり、Ｒ_１およびＲ_２のうちの一方が、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖もしくは分岐のアルキルである場合、他方は、フェニルで置換されている（Ｃ_２〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル（ここで、フェニル基は、前に定義されたとおり、１つまたは２つの置換基によって場合により置換されていてもよい。）でなくてもよく；
（ｉｉｉ）ｍが、１から３までの整数であり、ｎ、ｐが、前に定義されたとおりであり、点線が、追加の結合を示し、
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、
水素；
フェニルによって場合により置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル（ここで、フェニル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている。）；
アミノによって置換されている（Ｃ_２〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル；
フェニル（ここで、フェニル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖または分岐のアルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている。）を表す場合；
またはｐが、ゼロであり、Ｒ_１およびＲ_２が、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ_５（式中、Ｒ_５は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_５）直鎖もしくは分岐のアルキルである。）から選択される１つの追加のヘテロ原子または基を場合により含む飽和の５員から６員の複素環を形成し；
Ｒ_３およびＲ_４が、一緒になって酸素原子を表し；

が７位における置換基である場合、
Ｒは、非置換の単環式または二環式の（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール基を表し得ない。］の化合物（場合によっては、単一の光学異性体またはこれらの混合物として）ならびに医薬として許容できるこの塩およびこのプロドラッグ。
Ｒが、（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖または分岐のアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖または分岐のアルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択された１つまたは２つの置換基によって置換されているフェニルであるか、またはＲが、ピリジルであり；
ｍが、ゼロ、１、または２であり；
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖もしくは分岐のアルキルまたはフェニル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルを表し；またはＲ_１およびＲ_２のうちの一方が、アミノを表し、他方が、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖もしくは分岐のアルキルを表し；またはＲ_１およびＲ_２が、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖または分岐のアルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む飽和の５員から６員までの複素環を形成し；
ｎが１、２または３であり；
ｐが、ゼロまたは１であり；
Ｒ_３およびＲ_４が、一緒になって酸素原子を表し；
点線が何もないことまたは追加の結合を示す、請求項１に記載の化合物（場合によっては、単一の光学異性体またはこの混合物として）および医薬として許容できるこの塩。
Ｒが、（Ｃ_１〜Ｃ_３）の直鎖もしくは分岐のアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）の直鎖もしくは分岐のアルコキシ、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから選択された１つの置換基によって置換されているフェニルであり、またはＲが、ピリジルであり；
ｍが、１であり；
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）直鎖もしくは分岐のアルキルまたはベンジルを表し；またはＲ_１およびＲ_２のうちの一方が、アミノを表し、他方が、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_３）直鎖もしくは分岐のアルキルを表し；またはＲ_１およびＲ_２が、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｃ_１〜Ｃ_３）直鎖または分岐のアルキルから選択される１つの追加のヘテロ原子を含む飽和の５員から６員までの複素環を形成し；
ｎが、１または２であり；
ｐが、ゼロまたは１であり；
Ｒ_３およびＲ_４が、一緒になって酸素原子を表し；
点線が、追加の結合を示す、請求項１および２のいずれかに記載の化合物（場合によっては、単一の光学異性体またはこの混合物として）および医薬として許容できるこの塩。
Ｒが、（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖または分岐のアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖または分岐のアルコキシ、ハロおよびトリフルオロメチルから選択された１つまたは２つの置換基によって場合により置換されているフェニルであり、またはＲが、ピリジルであり；
ｍが、ゼロ、１または２であり；
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖もしくは分岐のアルキルまたはベンジルを表し；またはＲ_１およびＲ_２のうちの一方が、アミノを表し、他のものが水素または（Ｃ_１〜Ｃ_４）直鎖もしくは分岐のアルキルを表し；またはＲ_１およびＲ_２が、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｃ_１〜Ｃ_３）直鎖または分岐のアルキルから選択される１つの追加のヘテロ原子を場合により含む飽和の５員から６員までの複素環を形成し；
ｎが、１、２または３であり；
ｐが、ゼロまたは１であり；
Ｒ_３およびＲ_４が、両方とも水素であり；
点線が、何もないことまたは追加の結合を示す、請求項１に記載の化合物（場合によっては、単一の光学異性体またはこの混合物として）および医薬として許容できるこの塩。
Ｒが、（Ｃ_１〜Ｃ_３）の直鎖もしくは分岐のアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）の直鎖もしくは分岐のアルコキシ、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから選択される１つの置換基によって場合により置換されているフェニルであり、またはＲがピリジルであり；
ｍが１であり；
Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、水素、または（Ｃ_１〜Ｃ_３）直鎖もしくは分岐のアルキルまたはベンジルを表し；またはＲ_１およびＲ_２のうちの一方が、アミノを表し、他のものが水素または（Ｃ_１〜Ｃ_３）直鎖もしくは分岐のアルキルを表し；またはＲ_１およびＲ_２が、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｃ_１〜Ｃ_３）直鎖または分岐のアルキルから選択される１つの追加のヘテロ原子を含む飽和の５員から６員までの複素環を形成し；
ｎは、１または２であり；
ｐは、ゼロまたは１であり；
Ｒ_３およびＲ_４が、両方とも水素であり；
点線が、何もないことまたは追加の結合を示す、請求項１および４のいずれかに記載の化合物（場合によっては、単一の光学異性体またはこの混合物として）および医薬として許容できるこの塩。
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（３−ヒドロキシベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（ピリジン−３−イル）メトキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（ピリジン−４−イル）メトキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−６−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（メチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ブチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ベンジルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ジメチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［［（２−アミノエチル）アミノカルボニル］メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−６−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（メチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ベンジルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ジメチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ヒドラジノカルボニル）エチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（アミノカルボニル）エチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ヒドラジノカルボニル）エチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（メチルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ベンジルアミノカルボニル）エチル］−６−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ベンジルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（アミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ヒドラジノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（メチルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ブチルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ベンジルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［（メチルアミノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［（ジメチルアミノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［（ジメチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−［（メチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−［（ジメチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−−［２−（アミノカルボニル）エチル］−６−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［２−（アミノカルボニル）エチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［２−（ヒドラジノカルボニル）エチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［２−（メチルアミノカルボニル）エチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［２−（アミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−［２−（ヒドラジノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−［２−（メチルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−［（メチルアミノカルボニル）メチル］−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−［（アミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
４−［（ヒドラジノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
４−［（メチルアミノカルボニル）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
４−［２−（ヒドラジノカルボニル）エチル］−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−［２−（メチルアミノカルボニル）エチル］−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−［２−（アミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
４−［２−（メチルアミノカルボニル）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
４−アミノメチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（２−アミノエチル）−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（メチルアミノ）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（メチルアミノ）エチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（エチルアミノ）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（エチルアミノ）エチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ベンジルアミノ）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−アミノメチル−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（メチルアミノ）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［２−（メチルアミノ）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（エチルアミノ）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−［（イソプロピルアミノ）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
４−（２−アミノエチル）−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−［２−（メチルアミノ）エチル］−７−ベンジルオキシ−２Ｈ−クロメン；
４−（２−アミノエチル）−７−（３−クロロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−（２−アミノエチル）−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２Ｈ−クロメン；
４−（２−アミノエチル）−６−ベンジルオキシ−クロマン；
４−（２−アミノエチル）−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−（３−アミノプロピル）−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−［（メチルアミノ）メチル］−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−［２−（メチルアミノ）エチル］−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−［３−（メチルアミノ）プロピル］−７−ベンジルオキシ−クロマン；
４−アミノメチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−クロマン；
４−（２−アミノエチル）−７−（３−クロロベンジルオキシ）−クロマン；
４−［（メチルアミノ）メチル］−７−（３−クロロベンジルオキシ）−クロマン；
４−アミノメチル−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
４−（２−アミノエチル）−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
４−［（メチルアミノ）メチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
４−［２−（メチルアミノ）エチル］−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−クロマン；
から選択される、請求項１に記載の化合物（場合によっては、単一の光学異性体またはこの混合物として）および医薬として許容できるこの塩。
適切な担体および／または希釈剤に加えて、活性成分として、請求項１から７のいずれかにおいて定義された式（Ｉ）の化合物（場合によっては、単一の光学異性体またはこの混合物として）または医薬として許容できるこの塩を含む医薬組成物。
式（Ｉ）の化合物に加えて、１つ以上の治療薬を含む請求項８に記載の組成物。
活性な治療用物質としての使用のための請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物（場合によっては、単一の光学異性体またはこの混合物として）または医薬として許容できるこの塩。
ＣＮＳ変性障害の予防および治療用の医薬の製造における使用のための請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
パーキンソン病、アルツハイマー病、レストレスレッグス症候群、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、卒中、注意欠陥多動性障害、薬物嗜癖、禁煙または肥満における医薬としての使用のための請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の有効投与量をこれの必要なホストに対して投与することを含むＣＮＳ変性障害の予防の方法。
ＣＮＳ変性障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、レストレスレッグス症候群、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、卒中、注意欠陥多動性障害、薬物嗜癖、禁煙および肥満を含む請求項１３に記載の方法。