MX2007011832A - Derivados de aminoalquil y amidoalquil benzopiranos sustituidos. - Google Patents

Derivados de aminoalquil y amidoalquil benzopiranos sustituidos.

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Piero Melloni
Florian Thaler
Carla Caccia
Angelo Carotti
Sara Maestroni
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Abstract

Esta invencion se relaciona con derivados de aminoalquil y amidoalquil benzopirano novedosos de la siguiente formula general (I) donde: el grupo (a) es un sustituyente en la posicion 6 o 7 donde: R es arilo mono o biciclico (C6-C10) o un radical heteroarilo mono o biciclico de (5-10) miembros, estando los anillos de los radicales opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C1-C5), alcoxi lineal o ramificado (de C1-C5), hidroxi, halo o trifluorometilo; m es cero o un entero de 1 a 3; n, p, R1 y R2 son como se indica aqui y R3 y R4 son ambos hidrogeno o tomados juntos representan un atomo de oxigeno, y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos que son activos como inhibidores de MAO-B selectivos y reversibles in vitro e in vivo son utiles como medicamentos para la prevencion y tratamiento de trastornos degenerativos del SNC.

Description

DERIVADOS DE AMINOALQUIL Y AMIDOALQUIL BENZOPIRANOS SUSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con derivados de aminoalquil y amidoalquil benzopirano novedosos de la siguiente fórmula general (I) ( donde: El grupo es un sustituyente en la posición 6 ó 7 donde: R es un radical arilo mono- o bicíclico (de Cg-Cio) o un radical heteroarilo mono- o bicíclico de (5-10) miembros, estando los radicales opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C1-C5) , alcoxi lineal o ramificado (de C1-C5) , hidroxi, halo y trifluorometilo; m es cero o un entero de 1 a 3; Ri y R2 representan cada uno independientemente: Ref. : 184763 hidrógeno ; alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) opcionalmente sustituido por fenilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyente seleccionados de alquilo lineal o ramificado de (C -C5) , hidroxi, alcoxi lineal o ramificado (de C?-C5) , halo y trifluorometilo; alquilo lineal o ramificado (de C2-C5) sustituido por amino; fenilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) , hidroxi, alcoxi lineal o ramificado (de C?-C5) , halo y trifluorometilo; amino, alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) o dialquilamino; o Rx y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos o grupos adicionales seleccionados de O, S y NR5, donde R5 es hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado (de C -C5) ; n es un entero de 1 a 3 ; p es cero o 1; R3 y R son ambos hidrógeno, o tomados juntos representan un átomo de oxígeno; la línea punteada indicada nil o un enlace adicional; con la condición de que: (i) cuando R, m, n, p, R3, R4 y la línea punteada son como anteriormente y uno de Rx y R2 representan amino o alquilamino lineal o ramificado (de C?-C5) , entonces los otros representan hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) ; (ii) cuando m y la línea punteada son como anteriormente, n es 1, p es cero, R es un radical arilo mono o bicíclico (de C6-C10) opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente, R3 y R4 son ambos hidrógeno, y uno de Rx y R2 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado (de C-C5) , entonces el otro puede no ser un alquilo lineal o ramificado (de C2-C5) sustituido con fenilo donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes como se definió anteriormente; (iii) cuando m es un entero de 1 a 3 , n, p son como se definieron anteriormente, la línea punteada indicada un enlace adicional; y Rx y R2 representan cada uno independientemente : hidrógeno; alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) opcionalmente sustituido por fenilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) , hidroxi, alcoxi lineal o ramificado (de C?-C5) , halo y trifluorometilo; alquilo lineal o ramificado (de C2-Cs) sustituido por amino; fenilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C1-C5) , hidroxi, alcoxi lineal o ramificado (de C1-C5) , halo y trifluorometilo; o, cuando p es cero, Ri y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo adicional seleccionado de O, S y NR5, donde R5 es hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) ; y R3 y R4 tomados juntos representan un átomo de oxígeno; y es un sustituyente en la posición 7; entonces R no puede representar un radical arilo mono o bicíclico (de Cg-Co) no sustituido; si es el caso, ya sea como isómeros ópticos individuales o mezclas de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención incluye el proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y las formulaciones farmacéuticas que los contienen para usarse como medicamento para la prevención y tratamiento de trastornos degenerativos del SNC (Sistema Nervioso Central por sus siglas en Inglés), que son activos como inhibidores de MAO-B selectivos y reversibles in vi tro e in vivo .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Antecedentes Químicos El término "derivados de benzopirano" como se pretende en esta descripción y en las reivindicaciones incluye compuestos de cromano y 2H-cromeno así como los derivados 2-oxo correspondientes, es decir los derivados de croman-2-ona y 2H-cromen-2-ona (coumarina) . La US 5,554,611 (correspondiente a la EP 0655242 A) describe derivados de coumarina para controlar y prevenir trastornos los cuales surgen de un nivel de NO elevado, la disminución patológica en la presión sanguínea, como ocurre en asociación con el choque séptico o hemorrágico, en asociación con la terapia tumoral usando citocinas, o en asociación con la cirrosis hepática; enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide y, en particular, la colitis ulcerativa; diabetes mellitus insulinodependiente; reacciones de rechazo de transplante; arteriosclerosis ; daño tisular posisquémico; daño por reperfusión; miocarditis después de la infección con virus coxsackie; cardiomiopatía; formas de neuritis; encefalomielitis ; enfermedades neurodegenerativas virales; enfermedad de Alzheimer; hiperalgesia; epilepsia; migraña; insuficiencia renal aguda y glomerulonefritis; tratamientos en el estómago y esferas en el útero/placenta y la motilidad del esperma. La US 5,227,392 (correspondiente a la EP 0363796 A) y la US 5,100,914 describen derivados de coumarina, con actividad inhibidora de MAO-B, donde los sustituyentes sobre el anillo de pirano no contienen un grupo amido o amino. M. D. Ennis et al en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1993, 3, 1131-1136, describe la preparación de derivados de 4-aminometil-cromano activos sobre receptores de 5-HT1A o D-2 donde el anillo de benceno contiene un sustituyente metoxi. La US 4,977,166 describe derivados de benzopirano que tienen propiedades antiarrítmicas y antifibrilatorias, donde el radical alcoxi que puede estar colocado sobre el anillo de benceno no contempla la sustitución con un radical arilo mono o bicíclico aromático (de C6-C10) o un radical heteroarilo mono o bicíclico de (5-10) miembros. La WO 89/06534 describe compuestos de cromano y tiocromano activos como antagonistas a-2 adrenérgicos donde los sustituyentes sobre el anillo de benceno no contienen un radical arilo mono- o bicíclico (de C6-C10) o un radical heteroarilo mono o bicíclico (de 5-10) . La US 4,659,737 describe derivados de -aminometil benzopirano sustituidos en N que tienen actividades antihipertensivas .
La US 4,486,428 describe compuestos fusionados con benzo bicíclicos útiles como analgésicos, tranquilizantes, agentes antieméticos, diuréticos, anticonvulsivos, antidiarreicos, antitusivos y en el tratamiento de glaucoma. Los compuestos fusionados con benzo comprenden derivados de benzopirano que contienen dos sustituyentes en las posiciones 5 y 7. La EP-1318140 A describe compuestos antagonistas receptores de C5a los cuales tienen un grupo amido unido directamente a la posición 4 del anillo de pirano. R. A. Geemon et al . en J. Med. Chem., 1982, 25, 393-397, describe la preparación de derivados de 6-metoxi-4-aminometil-cromeno y -cromano y su interacción con receptores de serotonina.
Antecedentes biológicos La monoaminooxidasa (MAO) es una proteína integral de la membrana mitocondrial externa y juega un papel principal en la investigación in vivo de aminas biogénicas y derivadas de la dieta tanto en el SNC como en las neuronas periféricas y tejidos. Se distinguen dos enzimas MAO sobre la base de sus preferencias por el sustrato y sensibilidad a la inhibición por el inhibidor de MAO clorgilina: la MAO tipo A (MAO-A) en el SNC humano es responsable de la desaminación de la serotonina y noradrenalina. Las concentraciones más altas de MAO-A se encuentran en las neuronas catecolaminérgicas del locus ceruleus ; la MAO tipo B (MAO-B) es reponsable principalmente del catabolismo de la dopamina (DA) . En contraste con el cerebro, la MAO-B es el isoformo principal en el SNC humano y de cobayo. Las concentraciones más altas de MAO-B se encuentran en las neuronas serotoninérgicas del núcleo de raphe y el hipotálamo posterior. La MAO-B nigral se localiza principalmente en las células gliales. La actividad de la MAO-B (pero no de la MAO-A) en el SNC se incrementa con la edad tanto en humanos como en animales, quizá como resultado de la proliferación de las células gliales asociado con la pérdida neuronal . También se han reportado niveles incrementados de MAO-B en placas de Alzheimer. También se ha reportado incremento de la actividad de la MAO-B de las plaquetas sanguíneas en enfermedad de Alzheimer (AD) y Parkinson (PD) . La actividad de la MAO-B se redujo en un 40% en el cerebro de fumadores: el humo del tabaco está asociado con un riesgo reducido de PD. La mayoría de los inhibidores de MAO-B investigados actualmente son inhibidores irreversibles. La inhibición es muy persistente (semanas) , puesto que su efecto puede solo ser superado por la síntesis de novo de la enzima. El interés en la inhibición de la MAO-B fue estimulado inicialmente por el deseo de elevar la concentración de DA estriatal reducida característica de la PD, puesto que el incremento de la concentración de DA en la hendidura sináptica se esperaría como el efecto principal del tratamiento con un inhibidor selectivo de MAO-B. En la PD, la necesidad de suministrar el precursor de DA L-Dopa, el estándar dorado en la terapia de la PD, se reduciría de este modo. Esto es deseable, puesto que la L-Dopa, a pesar de la excelente mejora inicial lograda, está asociada en tratamientos a largo plazo con incremento de los efectos laterales severos, incluyendo fluctuaciones motoras, discinesia y distonia. Además de la pérdida de las neuronas colinérgicas, existe una disminución en el nivel de DA, noradrenalina y serotonina en el cerebro de pacientes con AD. Los inhibidores de MAO-B pueden actuar reduciendo la formación de radicales oxigeno y previniendo la degradación de las monoaminas y elevando de este modo su nivel en el cerebro de pacientes con AD. Los compuestos de esta invención son útiles para todas las patologías derivadas de procesos neurodegenerativos y/o tensión metabólica oxidativa y/o falta de aminas biogénicas, por ejemplo enfermedad de Parkinson, trastornos de movimiento (por ejemplo, parkinsonismo posencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal) , síndrome de la pierna sin reposo, epilepsia, enfermedad de Alzheimer y otras demencias como la demencia senil del tipo Parkinson, demencia vascular y demencia corporal de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, apoplejía, isquemia, trauma del SNC. Ellos también son útiles para el tratamiento de la narcolepsia, síndrome de Tourette, trastornos de hiperactividad por déficit de atención, síntomas negativos de la esquizofrenia, adicción a fármacos, dejar de fumar y obesidad. Existen evidencias en la literatura que demuestran los beneficios terapéuticos potenciales de los inhibidores de MAO-B como puede observarse en las siguientes referencias: P. H. Wender J. Clin. Psychiatry, 1998, 59, 76-87; E. J. Houtsmuller et al Psychopharmacology , 2004, 172, 31; J. E. Rose et al. Nicot. Tob. Res., 2001, 3, 383- 388; P. Riederer et al. Curr. Med. Chem., 2004, 11, 2033-43; P. Jenner Neurology 2004, 63, S13-22; P. H. Yu Gen. Pharmacol. , 1994, 25, 1527-39; M. Yamada Neurotoxicology , 2004, 25, 215-21; J. C. Delumeau J. Neural. Transm. Suppl . 1994 , 41, 259-66.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con derivados de aminoalquil y amidoalquil benzopirano novedosos de la siguiente fórmula general (I) (I) donde : el grupo R O— es un sustituyente en la posición 6 ó 7 donde: R es un radical arilo mono- o bicíclico (de C6-C?o) o un radical heteroarilo mono- o bicíclico de (5-10) miembros, estando los radicales opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C?-Cs) , alcoxi lineal o ramificado (de C1-C5) , hidroxi, halo y trifluorometilo; m es cero o un entero de 1 a 3; Ri y R2 representan cada uno independientemente: hidrógeno; alquilo lineal o ramificado (de C1-C5) opcionalmente sustituido por fenilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyente seleccionados de alquilo lineal o ramificado de (C1-C5) , hidroxi, alcoxi lineal o ramificado (de C1-C5) , halo y trifluorometilo; alquilo lineal o ramificado (de C2-C5) sustituido por amino; fenilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) , hidroxi, alcoxi lineal o ramificado, (de C?-C5) , halo y trifluorometilo; amino, alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) o dialquilamino ; o Rx y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos o grupos adicionales seleccionados de O, S y NR5, donde R5 es hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado (de C -C5) ; n es un entero de 1 a 3 ; p es cero o 1 ; R3 y R4 son ambos hidrógeno, o tomados juntos representan un átomo de oxígeno; la línea punteada indicada nil o un enlace adicional; con la condición de que: (i) cuando R, m, n, p, R3 , R4 y la línea punteada son como anteriormente y uno de Rx y R2 representan amino o alquilamino lineal o ramificado (de C?-C5) , entonces los otros representan hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) ; (ii) cuando m y la línea punteada son como anteriormente, n es 1, p es cero, R es un radical arilo mono o bicíclico (de C6-C10) opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente, R3 y R4 son ambos hidrógeno, y uno de Rx y R2 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) , entonces el otro puede no ser un alquilo lineal o ramificado (de C2-C5) sustituido con fenilo donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes como se definió anteriormente; (iii) cuando m es un entero de 1 a 3 , n, p son como se definieron anteriormente, la línea punteada indicada un enlace adicional; y Rx y R2 representan cada uno independientemente: hidrógeno ; alquilo lineal o ramificado (de C -C5) opcionalmente sustituido por fenilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) , hidroxi, alcoxi lineal o ramificado (de C?-C5) , halo y trifluorometilo; alquilo lineal o ramificado (de C2-C5) sustituido por amino; fenilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C?-C ) , hidroxi, alcoxi lineal o ramificado (de C?-C5) , halo y trifluorometilo; o, cuando p es cero, R y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo adicional seleccionado de 0, S y NR5, donde R5 es hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado (de C1-C5) ; y R3 y R4 tomados juntos representan un átomo de oxígeno; y el grupo D- ..~ es un sustituyente en la posición 7; K m U entonces R no puede representar un radical arilo mono o bicíclico (de C6-C?o) no sustituido; si es el caso, ya sea como isómeros ópticos individuales o mezclas de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención incluye el proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y los mismos compuestos y las formulaciones farmacéuticas que los contienen para usarse como medicamento para la prevención y tratamiento de trastornos degenerativos del SNC, que son activos como inhibidores de MAO-B selectivos y reversibles in vitro e in vivo. De acuerdo a esta descripción y reivindicaciones, un "radical arilo mono o bicíclico (de Cß-Cio)" es un radical derivado de un sistema anular aromático mono o bicíclico de, respectivamente, 6, 9 ó 10 átomos de carbono como el benceno, indeno y naftaleno e incluye también al indano y tetrahidronaftaleno . Un "radical heteroarilo mono o bicíclico de (5-10) miembros" es un radical derivado de un sistema anular heteroaromático mono o bicíclico de, respectivamente, 5, 6, 9 ó 10 miembros, el cual contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los ejemplos de los radicales son: furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, indolilo, isoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo, y benzopiranilo . El término "halo" indica cloro, flúor, bromo o yodo, preferiblemente, cloro, flúor o bromo, de manera más preferible, cloro o flúor. Los sustituyentes opcionales en los radicales "arilo" y "heteroarilo" definidos anteriormente representados por el símbolo R y en los grupos fenilo, cuando están presentes en Ri y/o R2, pueden estar en cualquier posición. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales de adición de ácido con ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, por ejemplo, ácido acético, propiónico, benzoico, cinámico, mandélico, salicílico, glicólico, láctico, oxálico, málico, maléico, masónico, fumárico, tartárico, cítrico, p. toluensulfónico, metansulfónico y similares. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo a un aspecto de esta invención, un grupo de compuestos preferidos de fórmula (I) como se definió anteriormente es representado por los compuestos de fórmula (I) donde: R es fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C?-C4) , alcoxi lineal o ramificado (de C?-C ) , halo, y trifluorometilo, o R es piridilo; m es cero, 1 ó 2; Ri y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado (C?-C4) o fenilalquilo (de C?-C ) ; o uno de Ri y R2 representa amino y el otro representa hidrógeno o alquilo lineal o ramificado (de C?~C4) ; o R y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y N, alquilo lineal o ramificado (de C?-C4) . n es 1 , 2 ó 3 ; p es cero o 1; R3 y R4 tomados juntos representan un átomo de oxígeno; la línea punteada indica un nivel o un enlace adicional; De acuerdo a un aspecto adicional de esta invención, un grupo de compuestos más preferidos de fórmula (I) como se definió anteriormente, es representado por los compuestos de fórmula (I) donde: R es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo lineal o ramificado (de C?-C3) , alcoxi lineal o ramificado (de C?-C3) , flúor, cloro, y trifluorometilo, o R es piridilo; m es 1 ; Ri y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado (de C1-C3) o bencilo; o uno de Ri y R representa amino y el otro representa hidrógeno o alquilo lineal o ramificado (de C1-C3) ; o Ri y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a ß miembros que contiene un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S y N alquilo lineal o ramificado (de C?-C3) . n es 1 ó 2 ; p es cero ó 1 ; R3 y R4 tomados juntos representan un átomo de oxígeno; la línea punteada indica un enlace adicional; de acuerdo a otro aspecto de la invención, un grupo de compuestos preferidos de fórmula (I) como se definió anteriormente es representado por los compuestos de fórmula (I) donde: R es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C?-C4), alcoxi lineal o ramificado (de C?-C4) , halo y trifluorometilo, o R es piridilo; m es cero, 1 ó 2; Ri y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado (de C?-C ) o bencilo; o uno de Ri y R2 representa amino y el otro representa hidrógeno o alquilo lineal o ramificado (de C?-C4) ; o Ri y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S, y N alquil lineal o ramificado (de C?-C3) . n es 1, 2 ó 3 ; p es cero ó 1; R3 y R4 son ambos hidrógeno; la línea punteada indica mi o un enlace adicional; De acuerdo a un aspecto más de esta invención, un grupo de compuestos más preferidos de fórmula (I) como se definió anteriormente es representado por los compuestos de fórmula (I) donde: R es fenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo lineal o ramificado (de C1-C3) , alcoxi lineal o ramificado (de C?-C3) , flúor, cloro y trifluorometilo, o R es pipdilo; m es 1 ; Ri y R? representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado (de C?-C3) o bencilo; o uno de R y R2 representa ammo y el otro representa hidrógeno o alquilo lineal o ramificado (de C1-C3) ; o R y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S, y N alquilo lineal o ramificado (de C -C3) . n es 1 ó 2; p es cero ó 1; R3 y R4 son ambos hidrógeno; la línea punteada indica nil o un enlace adicional; Los ejemplos de compuestos específicos de la invención son: 4- [ (Hidracinocarbon.il)metil] -7-benciloxi-2H-cromen-2-ona; 4- [ (Aminocarbonil) metil] -7- (3-hidroxibenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Aminocarbonil)metil] -7- (piridin-3-il) metoxi-2H-cromen-2-ona; 4- [ (Aminocarbonil) metil] -7- (piridin-4 -i1) metoxi-2H-cromen-2-ona; 4- [ (Aminocarbonil ) metil ] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Hidracinocarbonil ) metil] -6- ( 3-clorobenciloxi) - 2H-cromen-2-ona; 4- [ (Hidracinocarbonil ) etil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ ( etilaminocarbonil) metil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Butilaminocarbonil)metil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona ; 4- [ (Bencilaminocarbonil) metil] -7 (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Dimetilaminocarbonil) metil] -7 (3-clorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona; 4- [ (N-Buti1-N-meti1aminocarbonil) metil] -7- (3-cloro-benciloxi) -2H- cromen-2-ona; 4- [ [ (2-Aminoetil) aminocarbonil]metil] -7- (3-cloro-benciloxi) -2H-cromen-2- ona; 4- [ (Aminocarbonil)metil] -6- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Aminocarbonil)metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-crornen-2-ona; 4- [ (Hidracinocarbonil)metil] -7- ( 3-fluorobenciloxi) - 2H-cromen-2-ona; 4- [ (Metilaminocarbonil)metil] -7 (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Bencilaminocarbonil) metil] -7 (3-fluorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona; 4- [ ( Dimetilaminocarbonil) metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Hidracinocarbonil) etil] -7-benciloxi-2H-cromen- 2-ona; 4- [2- (Aminocarbonil ) etil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-croraen-2-ona; 4- [2- (Hidracinocarbonil) etil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Metilaminocarbonil) etil] -7- (3-clorobencíloxi) 2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Bencilaminocarbonil) etil] -6 (3-clorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Bencilaminocarbonil) etil] -7 (3-clorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona ; 4- [2- (Dimetilaminocarbonil) etil] -7- (3-clorobencil-oxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Aminocarbonil) et.il] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Hidracinocarbonil) etil] -7- (3-fluorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Metilaminocarbonil) etil] -7 (3-fluorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Butilaminocarbonil) etil] -7 (3-fluorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Bencilaminocarbonil) etil] -7- (3-fluorobencil-oxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [2- ( Dimetilaminocarbonil) etil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Aminocarbonil) etil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- [ (Hidracinocarbonil)metil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4-[ (Metilamínocarbonil)metil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- [ (Dimetilaminocarbonil) metil] -7-benciloxi-2H-crorneno; 4- [ (Dimetilaminocarbonil) etil] -7 (3-clorobenciloxi) 2H-cromeno; 4- [ (Aminocarbonil)metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromeno; 4- [ (Hidracinocarbonil) metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromeno; 4- [ (Metilaminocarbonil) metil] -7 (3-fluorobenciloxi ) -2H-cromeno; 4- [ (Dimetilaminocarbonil ) metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromeno; 4- [2- (Aminocarbonil) etil] -6-benciloxi-2H-cromeno; 4- [2- (Aminocarbonil) etil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- [2- (Hidracinocarbonil) etil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- [2- (Metílaminocarbonil) etil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- [2- (Dimetilaminocarbonil) etil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- [2- (Aminocarbonil) etil ] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromeno; 4- [2- (Hidracinocarbonil ) etil] -7 ( 3-fluorobenciloxi ) -2H-cromeno; 4- [2- (Metilaminocarbonil) etil] -7 (3-fluorobenciloxi) 2H-cromeno; 4- [ (Aminocarbonil)metil] -7-benciloxi-cromano; 4- [ (Hidracinocarbonil ) metil] -7-benciloxi-cromano; 4- [ (Metilaminocarbonil) metil] -7-benciloxi-cromano; 4- [ (A inocarbonil)metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -cromano; 4- [ (Hidracinocarbonil)metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -cromano; 4- [ (Metilaminocarbonil) metil] -7- (3-fluorobenciloxi) cromano; 4- [2- (Hidracinocarbonil) etil] -7-benciloxi-cromano; 4- [2- (Metilaminocarbonil) etil] -7-benciloxi-cromano; 4- [2- (Aminocarbonil) etil] -7- (3-fluorobenciloxi) -cromano; 4- [2- (Metilaminocarbonil ) etil] -7 (3-fluorobenciloxi) cromano; 4-Aminometil-7- ( 3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- (2-Aminoetil) -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Metilamino) metil] -7- ( 3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Dimetilamino) metil ] -6- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Dimetilamino) metil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Metilamino) etil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Etilamino)metil] -7- ( 3-clorobenciloxi ) -2H- cromen-2-ona; 4- [2- (Etilamino) etil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Bencilamino) metil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4 [ (N-Bencil-N-metilamino)metil] -7 (3-clorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona; 4-Aminometil-7- ( 3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; (Metilamino)metil] -7- ( 3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona 4- (Dimetilamino)metil] -7- ( 3-fluorobenciloxi ) -2H-cromen-2-ona 4- 2- (Metilamino) etil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona 4- (Etilamino) met i 1] -7- (3-fluorobenciloxi ) -2H-cromen-2-ona 4- ( Isopropilamino) metil ] -7- ( 3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona 4- 2-Aminoetil ) -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- 2- (Metilamino) etil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- 2-Aminoetil) -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromeno; 4- 2-Aminoetil) -7- ( 3-fluorobenciloxi ) -2H-cromeno; 4- 2-Aminoetil) -6-benciloxi-cromano; 4- 2-Aminoetil) -7-benciloxi-cromano; 4- 3-Aminopropil ) -7-benciloxi-cromano; 4- [ (Metilamino) metil] -7-benciloxi-cromano ; 4- [2- (Metilamino) etil] -7-benciloxi-cromano; 4- [3- (Metilamino) propil] -7-benciloxi-cromano; 4-Aminometil-7- (3-clorobenciloxi) -cromano; 4- (2-Aminoetil) -7- (3-clorobenciloxi) -cromano; 4- [ (Metilamino)metil] -7- (3-clorobenciloxi) -cromano; 4-Aminometil-7- (3-fluorobenciloxi) -cromano; 4- (2-Aminoetil ) -7- (3-fluorobenciloxi ) -cromano; 4- [ (Metilamino)metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -cromano; 4- [2- (Metilamino) etil] -7- (3-fluorobenciloxi) -cromano; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Donde los compuestos de esta invención contienen átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden existir como isómeros ópticos individuales o una mezcla de los mismos (por ejemplo en todos los casos donde la línea punteada en la fórmula (I) no indica un enlace adicional o donde una porción alquilo ramificada tienen un átomo de carbono asimétrico) , la invención incluye dentro de su alcance todos los isómeros ópticos posibles de los compuestos y mezclas de los mismos. Los compuestos de la invención pueden ser preparados por diferentes métodos. Los derivados de aminometil-coumarina (derivados de (aminometil-2H-cromen-2-ona) son preparados partiendo de 4- (clorometil) - (6 ó 7) -hídroxi-2H-cromen-2-ona, la cual puede ser obtenida a partir de 4-cloroacetoacetato de etilo y resorcinol o hidroquinona a través del procedimiento clásico de von Pechmann (H. Von Pechmann; C. Duisberg, Chem. Ber., 1883, 16, 2119-2128; N. Nguyen-Hai et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 2345-2348), usando cantidades catalíticas de ácido sulfúrico y calentando la mezcla de reacción a 120°C o, como un procedimiento alternativo, usando ácido sulfúrico como solvente, a temperaturas que fluctúan de -10°C a 10 °C . El segundo paso es la aril- o heteroaril-alquilación de la 4- (clorometil )-( 6 ó 7 ) -hidroxi-2H-cromen-2-ona con el bromuro de aril- o heteroaril-alquilo apropiado, en presencia de K2C03 anhidro en un alcohol absoluto a reflujo como el metanol o etanol o propanol. Las aminas primarias se obtuvieron a través de la síntesis de azidas intermediarias, obtenidas por el reflujo de diferentes compuestos de 6- ó 7-arilalcoxi o 6- ó 7-heteroarilalcoxi-4-clorometil-2H-cromen-2-ona con NaN3 en alcohol alquílico inferior y reduciendo los derivados azido con SnCl2 (S. N. Maiti et al, Tetrahedron Letters, 1986, 13, 1423-1424) en metanol o etanol. Los derivados de mono- y di-alquilamino fueron obtenidos haciendo reaccionar los derivados de 6- o 7-arilalcoxi- o 6- ó 7-heteroarilalcoxi-4- (clorometil) -2H- cromen-2-ona apropiados con las soluciones comercialmente disponibles, o muy fácilmente obtenibles de las aminas primarias o secundarias adecuadas, en THF a 40-65°C o en alcohol alquílico inferior anhidro a reflujo en presencia de un depurador de HCl como, por ejemplo, carbonato de potasio. Los compuestos de 4-aminocarbonilmetil- y 4- (2-aminoetil) -coumarina (y los compuestos de 4-aminocarbonil-alquil (de C2-C3) y 4- ( 3-aminopropil) -alquil-coumarina) , fueron preparados partiendo de resorcinol y dietil- 1,3-acetonedicarboxilato (y los homólogos correspondientes H5C2OOC-(CH2)k-CH2-CO- CH2-COOC2H5, donde k es 1 ó 2), de acuerdo al procedimiento clásico de von Pechmann (véase más arriba). La 4- [ (etoxicarbonil) metil ] - ( 6- ó 7-) hidroxi-2H-cromen-2-ona (y los homólogos sustituidos con 4- [2-(etoxicarbonil) etil] - y 4- [3- (etoxicarbonil) propil ] ) obtenidos se hicieron reaccionar con amoniaco o la amina apropiada a 50-100°C durante 20-60 horas para dar los derivados de 4- [ (aminocarbonil) metil] -( 6- ó 7-) hidroxi-2H-cromen-2-ona (y los homólogos de 4- [2- (aminocarbonil) etil] - y 4- [ 3- (aminocarbonil) propilo] -) . La condensación de Mitsunobu de los compuestos del "carbonilo" con el alcohol sustituido con arilo o heteroarilo R "^ nrro apropiado, dio los 6 ó 7 éteres correspondientes de los derivados de 4- [ (aminocarbonil) etil] -2H-cromen-2-ona . Los compuestos primarios correspondientes 4- (2-aminoetil) -coumarina y 4- (3-aminopropil) -coumarina pudieron ser obtenidos mejor convirtiendo los derivados de 4-aminocarbonilo correspondientes de fórmula (I), donde n es 1 ó 2, en nitrilos con anhídrido trifluoroacético, de acuerdo al método desarrollado por Carotti (A. Carotti et al. Tetrahedron Letters, 1977, 21, 1813-1816) y la reducción de los nitrilos con borohidruro de sodio en presencia de cloruro cobaltoso (T. Satoh et al. Tetrahedron Letters, 1969, 52, 4555- 4558) . Los otros derivados de 4-mono- y 4- (di-sustituido-2-aminoetil- (o 3-aminopropil-) ) -coumarina, se obtuvieron mejor haciendo reaccionar por 6-12 horas, los derivados de 6-ó 7- éter de 4- (2-bromoetil- (o 3-bromopropil-) ) -2H-cromen-2-ona con las aminas primarias o secundarias adecuadas, en solventes apróticos como el THF o acetona, o solventes próticos como alcoholes alquílicos inferiores, en presencia de Kl y de un depurador de ácido, por ejemplo, carbonato de potasio o un exceso de las aminas de reacción, temperaturas que fluctúan de 30 a 70°C. Los derivados de 6- ó 7-éter de 4- (2-bromoetil) -2H-cromen-2-ona fueron obtenidos partiendo de compuestos de 4-[ (etoxicarbonil) metil] -( 6- ó 7-) -hidroxi-2H-cromen-2-ona, los cuales fueron hidrolizados hasta los derivados de 4- carboximetilo correspondientes, reducidos a los 4- (2-hidroxietil) -alcoholes y bromados con CBr4 y fosfina de trifenilo en cloruro de metileno a 0-35°C. Esos derivados de 4- (2-bromoetil) - ( 6- ó 7-) hidroxi fueron entonces transformados en los 6- ó 7-eteres apropiados. Se adaptaron procedimientos análogos para obtener los homólogos sustituidos con 4- (3- bromopropilo) . Todas las reacciones y condiciones de reacción citadas en los párrafos aquí anteriormente son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los derivados de 2H-cromeno fueron obtenidos por reducción selectiva de los compuestos de 2H-cromen-2-ona apropiados ya sea con hidruro de litio y aluminio o diborano en solventes anhidros apróticos como THF, a una temperatura que fluctúa de -20 °C a la temperatura ambiente. Los derivados de cromano se obtuvieron por la reducción selectiva de los compuestos de 2H-cromeno correspondientes con Pd /H2 (S. Maki, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3717-3721) .
FARMACOLOGÍA Los compuestos de esta invención pueden inhibir de manera selectiva y reversible MAO-B in vi tro e in vivo . Los compuestos de la invención los cuales son inhibidores potentes de MAO-B (IC50 en el intervalo submicromolar-nMolar) generalmente no tienen efectos relevantes sobre MAO-A. La inhibición de MAO-B no depende del tiempo, la cual es una característica de los inhibidores reversible. Después de la administración de una sola dosis oral en ratones, los compuestos se comportan como inhibidores potentes y reversibles de acción corta sobre MAO-B con una completa recuperación de la actividad enzimática de MAO-B 8-16 horas después de la administración. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de todas las condiciones mediadas por enzimas MAO-B. Se apreciará que los compuestos de la invención pueden ser usados, de manera ventajosa, en conjunto con uno o más de otros agentes terapéuticos. Los ejemplos de agentes adecuados para la terapia adjunta incluyen L-Dopa y/o un agonista de dopamina y/o un inhibidor de la reabsorción de monoamina; un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa; un depurador de radicales libres; un antagonista de adenosina A2; un modulador de glutamato, como un inhibidor de la liberación de glutamato o antagonistas de NMDA o AMPA; un inhibidor del óxido nítrico sintasa (NOS) , como un inhibidor de iNOS o un nNOS; un bloqueador del canal de sodio y/o calcio; un agonista del receptor de serotonina; antagonista de la sustancia P (por ejemplo, un antagonista de NK1); un agonista adrenérgico alfa-1 o alfa-2; un agonista del receptor nicotínico; un inhibidor de la agregación de a- sinucleína; un inhibidor de colinesterasa; un agente para hacer disminuir el colesterol (como la simvastatina, lovastatina, atorvastatina) ; un modulador de ß-secretasa; un inhibidor de la agregación de ß-amiloide; un canabinoide; gabapentina y compuestos relacionados; un antidepresor tricíclico (por ejemplo amitriptilina) ; un fármaco antiepiléptico neuroestabilizador ; un inhibidor de la matriz de metaloproteinasa; un inhibidor de la liberación de TNF a; una terapia con anticuerpos, como la terapia con anticuerpos monoclonales; un agente antiviral, como un inhibidor de nucleósidos (por ejemplo, lamivudina) o un modulador del sistema inmune (por ejemplo interferón) ; un analgésico, como un inhibidor de cíclooxigenasa-2; un anestésico local; un estimulante incluyendo la cafeína; un descongestionante (por ejemplo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina) ; un antitusivo (por ejemplo codeina, hidrocodona, carmifen, carbetapentano, o dextrametorfano) ; un diurético o un sedante o una antihistamina no sedante. Los compuestos de la presente invención son útiles en medicina humana y veterinaria. Debe comprenderse que la referencia al tratamiento incluye a ambos tratamientos de síntomas establecidos y tratamiento profiláctico, a menos que se establezca explícitamente otra cosa. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados de manera convencional, por ejemplo oral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o transdérmicamente . La dosis usualmente depende de la edad, condición, peso del paciente y la ruta de administración. En general, el médico determinará la dosis que considere la más adecuada como función de los factores anteriores específicos para el sujeto a ser tratado. Las dosis son generalmente entre 1 mg y 1 g de producto activo por paciente por día. La dosis diaria puede ser dividida en varias dosis más pequeñas, por ejemplo de 2 a 4 dosis las cuales son administradas por separado. Los derivados de fórmula (I) como se definieron anteriormente pueden ser administrados como el "ingrediente activo" de la composición farmacéuticamente aceptable, la cual puede ser preparada por procedimientos convencionales, por ejemplo mezclando el ingrediente activo con materiales de soporte orgánicos y/o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, terapéuticamente inertes. La composición que comprende los derivados definidos anteriormente, puede ser administrada por varias rutas, por ejemplo, oralmente, en forma de tabletas, trociscos, cápsulas, azúcar sobre tabletas recubiertas con película, soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones; rectalmente, en la forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo por inyección o infusión intramuscular o intravenosa; o transdérmicamente en forma de un parche o gel o crema.
Los materiales de soporte orgánicos y/o inorgánicos farmacéuticamente aceptable, terapéuticamente inertes adecuados útiles en la preparación de esa composición incluye, por ejemplo, agua, gelatina, goma arábica, lactosa, almidón, celulosa, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, ciclodextrina y similares. Las composiciones que comprenden los derivados de aminoalquil-benzopirano de fórmula (I) como se definió anteriormente pueden ser esterilizados y pueden contener además componentes bien conocidos, como, por ejemplo, preservativos, estabilizadores, agentes humectantes o emulsificantes, por ejemplo aceite de parafina, monooleato de manida, sales para ajustar la presión osmótica, amortiguadores y similares. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el ingrediente activo, diluentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de papa; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilen glicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidones, goma arábica, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; antes desintegrantes, por ejemplo un almidón, ácido algínico, alginatos o almidón glicolato de sodio; mezclas efervescentes; colorantes, edulcorantes; agentes humectantes como la lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser fabricadas en una forma conocida, por ejemplo, por medios de procesos de mezclado, granulación, tableteo, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película. Las formulaciones orales comprenden formulaciones de liberación sostenida que pueden ser preparadas de manera convencional, por ejemplo, aplicando un recubrimiento entérico a tabletas y granulos. La dispersión líquida para la administración oral puede ser por ejemplo jarabes, emulsiones o suspensiones. Los jarabes pueden contener como soporte, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol. Las suspensiones y emulsiones pueden contener un soporte, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico. Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un soporte farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo propilen glicol, y, si se desea, una cantidad adecuado de clorhidrato de lidocaina. Las soluciones por inyecciones o infusión intravenosa pueden contener un soporte, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden estar en forma de soluciones salinas estériles, acuosas, isotónicas. Los supositorios pueden contener, junto con el ingrediente activo, un soporte farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manteca de cacao, polietilen glicol, un tensoactivo de éster de ácido graso de polioxietilen sorbítan o lecitina. La composición que comprende los derivados de aminoalquil-benzopirano de fórmula (I) como se definió anteriormente está generalmente en forma de una unidad de dosis que contiene, por ejemplo, de 1 mg a 500 mg de ingrediente activo, de manera más preferible de 1 a 100 mg. La dosis terapéuticamente efectiva, óptima a ser administrada puede ser determinada fácilmente por aquellos expertos en la técnica y variará, básicamente con la fuerza de la preparación, con el modo de administración y con el avance de la condición o trastorno tratado. Además, los factores asociados con el paciente específico que esté siendo tratado, incluyendo la edad, peso, dieta y hora de administración del paciente, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéuticamente efectivo apropiado.
EJEMPLOS Ejemplo 1 4- [ (Dimetilaminocarbonil)metil) -7-benciloxi-2H-cromeno A una solución de 4- [ (dimetilaminocarbonil) metil] -7-benciloxi-2H-cromen-2-ona (0.067 g, 0.2 mmol) en 4 mi de THF anhidro, se agregó por goteo durante 1 hora LiAlH4 (0.016 g, 0.42 mmol,). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. El exceso de LiAlH4 fue descompuesto por la adición cuidadosa de acetato de etilo y la mezcla fue filtrada sobre celite. El solvente fue evaporado bajo vacío para dar una aceite que fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CHCl3/MeOH 9.5/0.5 p/p) . Rendimiento: 25%. Aceite amarillo. :H-RMN (CDCl3)d: 7.44-7.32 ( , 5H) ; 6.79 (d, J = 8.2, 1H) ; 6.63 (d, J = 2.5, 1H) ; 6.54 (dd, J = 8.2, J = 2.5, 1H) ; 5.93 (t, J = 7.0, 1H) ; 5.02 (s, 2H) ; 3.86 (d, J = 7.0, 2H) ; 3.37 (s, 2H) ; 3.00 (s, 3H) ; 2.93 (s, 3H) .
Ejemplo 2 4- [ (Aminocarbonil) metil] -7- (3-hidro3CÍbencilo?:i) -2H-cromen-2-ona Una solución de 0.43 g (1.95 mmol) de 4-[ (aminocarbonil) metil] -7-hidroxi-2H-cromen-2-ona, 5.7 g (19.5 mmol) de bromuro de (3-benciloxi) bencilo y 2.5 g (19.5 mmol) de diisopropiletilamina en 50 mi de THF anhidro, fue agitada a 70°C durante 2 horas. La mezcla fue entonces enfriada a temperatura ambiente, el sólido que se formó fue filtrado, se agregaron 1.5 mi de solución de metilato de sodio metabólica saturada y toda la mezcla fue agitada durante 4 horas.
Después de la evaporación del solvente bajo vacío, el residuo fue retirado en 30 mi de acetato de etilo y 5 mi de HCl de 1 N, la fase orgánica fue separada, lavada con salmuera y secada sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo vacío, el residuo sólido amarillo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH2Cl2/MeOH 8.5/1.5 p/p) para dar el compuesto de título con un rendimiento de 30% Pf (desc. ) 190-191 °C . TH-RMN (DMS0-d6) d: 9.51 (s, 1H) ; 7.66-7.63(m, 2H) ; 7.18-6.99 ( , 4H) ; 6.85-6.81 (m, 2H) ; 6.70-6.68 (m, 1H) ; 6.23 (s, 1H) ; 5.13 (s, 2H) ; 3.62 (s, 2H) .
Ejemplo 3 4- [ (Hidracinocarbonil)metil] -7-benciloxi-2H-cromen-2-ona Una solución de 0.025 g (0.06 mmol) de 4-[(ter-butoxicarbonilhidracincarbonil) metil] -7-benciloxi-2H-cromen-2-ona en 1 mi de una mezcla 1/1 de CH2Cl2/CF3COOH fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. El solvente fue evaporado bajo vacío y el residuo oleoso fue tratado con dietil éter para dar un precipitado que fue filtrado y cristalizado de etanol. Rendimiento: 93%. Pf : 164 - 165°C . desc . ^-RMN ( DMSO-d6 ) d : 10 . 68 ( b , 1H ) ; 7 . 66 ( d , J = 8 . 8 , 1H) ; 7.46-7.33 (m, 5H) ; 7.09 (d, J = 2.2, 1H) ; 7.03 (dd, J = 8.8, J = 2.2, 1H); 6.29 (s, 1H) ; 5.22 (s, 2H) ; 3.78 (s, 4H) .
Ejemplo 4 4- [ (Metilaminocarbonil) metil] -7- (3-clorobenciloxi) - 2H-cromen-2-ona Una ampolleta de vidrio sellada que contenía 0.730 g (2 mmol) de 4 - [ ( et oxicarboni 1 ) met i 1 ] - 7-(3-clorobenci loxi ) - 2H-cromen-2 -ona y 10 mi (20 mmol) de solución 2.0 M de metilamina en THF fue colocada en un horno a 90°C durante 60 horas. La solución fue evaporada bajo vacío y el residuo oleoso fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CHCl3/MeOH 9.5/0.5 p/p) para dar 349 mg (50%) de producto con un punto de fusión de 174-175 °C. ^•H-RMN (DMSO-d6) d: 8.07 (b, 1H); 7.67 (d, J = 8.8, 1 H ) ; 7.53 (s, 1 H ) ; 7.42-7.39 (m, 3H ) ; 7.08-7.01 (m, 2 H ) ; 6.23 (s, 1 H ) ; 5.23 (s, 2 H ) ; 3.64 (s, 2 H ) ; 2.56 (s, 3 H ) .
EJEMPLOS 5-9 Los compuestos de los siguientes EJEMPLOS 5-9 fueron obtenidos de acuerdo al mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 4 anteriormente sustituyendo metilamina con la amina apropiada.
Ejemplo 5 4- [ (Bencilaminocarbonil) metil] -7 (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona Rendimiento: 25%. Pf : 170-171°C. XH-RMN (CDC13) d: 7.60 (d, J = 8.8, 1H) ; 7.43 (b, 1H) ; 7.37-7.26 (m, 6H) ; 7.18-7.15 ( , 2H) ; 6.92 (dd, J = 8.8, J = 2.5, 1H) ; 6.86 (d, J = 2.5, 1H) ; 6.22 (s, 1 H ) ; 5.90 (b, 1 H ) ; 5.10 (s, 2 H ) ; 4.42 (d, J = 5.8, 2 H ) ; 3.69 (s, 2 H ) .
Ejemplo 6 4- [ (Butilaminocarbonil) metil] -7- (3-clorobenciloxi) - 2H-cromen-2-ona Rendimiento: 22%. Pf: 112-113°C de etanol. XH-RMN (CDCI3) d: 7.60 (d, J = 8.8, 1H); 7.43 (b, 1H); 7.34-7.30 (m, 3H); 6.91 (dd, J = 8.8, J = 2.5, 1 H ) ; 6.87 (d, J = 2.5, 1 H ) ; 6.23 (s, 1 H ) ; 5.51 (b, 1 H ) ; 5.10 (s, 2 H ) ; 3.64 (s, 2 H ) ; 3.23 (q, J = 6.7, 2H) ; 1.50-1.38 (m, 2H); 1.31-1.21 ( , 2H); 0.87 (t, J = 7.2, 3H) .
Ejemplo 7 4- [ (N-Butil-N-metilaminocarbonil) etil] -7- (3-cloro-benciloxi) -2H- cromen-2-ona Rendimiento: 25%. Aceite. ^-RMN (CDC13) d: 7.49 (d, J = 8.8, 1H) ; 7.42 (b, 1H) ; 7.36-7.26 (m, 3H) ; 6.91 (d, J = 8.8, 1H) ; 6.86 (s, 1H) ; 6.15 (s, 1H); 5.10 (s, 2H) ; 3.78 (s, 2H) ; 3.41 (t, J = 7.4, 2H) ; 3.32 (t, J = 7.4, 2H) ; 3.06 (s, 3H) ; 2.98 (s, 3H) ; 1.67-1.25 (m, 4H) ; 1.03-0.90 (m, 3H) .
Ejemplo 8 4- [Dimetilaminocarbonil) metil] -7- (3-clorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona Rendimiento: 62%. Pf: 159-160°C. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.51 (d, J = 8.8, 1H); 7.43 (b, 1H) ; 7.34-7.29 (m, 3H) ; 6.92 (dd, J = 8.8, J = 2.5, 1H) ; 6.87 (d, J = 2.5, 1H) ; 6.14 (s, 1H) ; 5.10 (s, 2H) ; 3.79 (s, 2H) ; 3.10, (s, 3H) ; 3.02 (s, 3H) .
Ejemplo 9 4- [ [ (2-Aminoetil) aminocarbonil]metil] -7- (3-cloro-benciloxi) -2H-cromen-2- ona Una solución de 0.03 g (0.06 mmol) de 4-[[(2-ter- butoxicarbonilaminoetil) aminocarbonil]metil] -7 (3-clorobencil-oxi) -2H-cromen-2-ona en 1 mi de una mezcla de 1/1 de CH2Cl2/CF3COOH fue agitado a temperatura ambiente durante 15 minutos. El solvente fue evaporado bajo vacío y el residuo oleoso tratado con clorof ormo/n-hexano para dar un sólido puro. Rendimiento: 83%. Pf: 144.5-145.5°C. XH-RMN (DMSO-de) d: 8.33 (b, 1H) ; 7.74 (b, 2H, intercambio con D20) ; 7.68 (d, J = 8.8, 1H) ; 7.53 (s, 1H) ; 7.42-7.39 (m, 3H) ; 7.09 (d, J = 2.5, 1H) ; 7.03 (dd, J = 8.8, J = 2.5, 1H); 6.25 (s, 1H) ; 5.23 (s, 2H) ; 3.69 (s, 2H) ; 3.28- 3.26 (m, 2H) ; 2.83-2.81 (m, 2H) .
Ejemplo 10 4-Aminometil-7- (3-clorobénciloxi) -2H-cromen-2-ona A una solución clara de dihidrato de SnCl2 (664 mg, 3.5 mmol) en metanol (5 mi) , se agregaron 137 mg (0.4 mmol) de 4 -a z idomet i 1- 7 - ( 3-clorobenci loxi ) -2H-cromen-2 -ona durante 1 hora en pequeñas porciones. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente fue evaporado bajo vacío y el residuo fue vertido en agua fría. El pH se volvió fuertemente básico con la adición de NaOH 3N y la solución acuosa resultante fue extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron recolectadas, lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio anhidro y evaporadas hasta sequedad bajo vacío. El sólido resultante fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CHCI3/CH3OH (9.7/0.3 p/p) produciendo 49.3 mg (39%) de un sólido blanco con una pureza del 99% y un punto de fusión de 166-167°C (desc) . ESI-MS m/z: [MNa]+=338. 1H-RMN (DMS0-d5) d: 7.69 (d, 1H, J = 8.8) , 7.53 (s, 1H) , 7.48-7.39 ( , 3H) , 7.07 (d, 1H, J = 2.5) , 7.00 (dd, 1H, J = 8.8, J = 2.5) , 6.39 (s, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) .
Ejemplo 11 4-Aminometil-7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona Este compuesto fue preparado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 10 usando 4-azidometil-7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona en lugar de 4-azidometil-7-(3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona : Rendimiento: 50%. ESI-MS m/z: [MNa]+=321. XH-RMN (DMSO-d6) d: 7.70 (d, 1H, J = 8.8), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H) 7.21-7.11 (m, 1H) , 7.06 (d, 1H, J = 2.5), 7.01 (dd, 1H, J = 8.8, J = 2.5), 6.41 (s, 1H) , 5.25 (s, 2H), 3.91 (S, 2H) .
Ejemplo 12 4- [ (Metilamino)metil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona Una mezcla de 1.0 g (3.0 mmol) de 4-cloromet il -7 - ( 3-clorobenci loxi ) -2H-cromen-2 -ona y 30 mi (60 mmol) de una solución 2M de metilamina en 30 mi de THF fue agitada a 55°C bajo argón durante 8 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el precipitado inorgánico fue filtrado. El solvente fue evaporado bajo vacío y el sólido resultante fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando AcOEt como eluyente, produciendo 276 mg (28%) de un aceite amarillo pálido. ESI-MS m/z: [MNa]+=352. ^-RMN (CDC13) d: 7.60 (d, 1H, J = 8.8), 7.43 (s, 1H) , 7.34-7.31 (m, 3H), 6.92 (dd, 1H, J = 8.8, J = 2.8), 6.86 (d, 1H, J = 2.8), 6.38 (s, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 1.25 (s, 1H) .
EJEMPLOS 13-17 Los compuestos de los siguientes EJEMPLOS 13- 17 fueron preparados de acuerdo al mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 12 sustituyendo 4 -clorometil -7- (3- clorobenciloxi) -2H- cromen-2 -ona y/o metilamina con el material inicial de 2H-cromen-2-ona y/o amina apropiado.
Ejemplo 13 4- [ (Metilamino) metil] -7- (3-f luorobenciloxi) -2H-crc-ttsn-2-sna Rendimiento: 22%. Pf: 115-117°C. ESI-MS m/z: [MNa]+=336. 2H-RMN (DMSO-d6) d: 7.73 (d, 1H, J = 8.8) , 7.47-7.40 (m, 1H) , 7.31-7.28 (m, 2H) , 7.19-7.12 (m, 1H) , 7.05 (d, 1H, J = 2.5), 7.00 (dd, 1H, J = 8.8, J = 2.5) , 6.29 (s, 1H) , 5.23 (s, 2H), 3.81 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) .
Ejemplo 14 4- [ (Etilamino) metil] -7- (3-f luorobenciloxi) -2H-cromen-2 -ona XH-RMN (DMSO-dg) d: 7.74 (d, 1H, J=8.8) , 7.50-7.40 (m, 1H) , 7.32-7.29 (m, 2H) , 7.19-7.16 (m, 1H) , 7.05 (d, 1H, J=2.5) , 7.02 (dd, 1H, J=0, J=2.5) , 6.35 (s, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 3.86-3.80 (m, 2H) , 2.73-2.69 (m, 2H) , 1.20 (t, 3H, J=7.2) .
Ejemplo 15 4- [ (Isopropilamino) metil] -7- (3-f luorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona 2H-RMN (DMSO-de) d: 7.78 (d, 1H, J=8.9) , 7.51-7.41 (m, 1H) , 7.33-7.30 (m, 2H) , 7.20 (m, 1H) , 7.06 (d, 1H, J=2.4) , 7.02 (dd, 1H, J=8.9, J=2.4) , 6.36 (s, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 3.90-3.81 (m, 2H) , 3.07 (m, 1H) , 1.31 (d, 6H, J=6.5) .
Ejemplo 16 4- [ (Dimetilamino) metil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona Rendimiento: 71%. Pf : 78-80°C. ESI-MS m/z: [MNa] +=366 XH-RMN (CDC13) d: 7.78 (d, 1H, J=8.8) , 7.43 (s, 1H) , 7.34-7.28 (m, 3H) , 6.92 ( dd , 1H, J=8.85 J = 2.5) , 6.86 (d, 1H, J = 2.5) , 6.33 (s, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 2.33 (s, 6H) .
Ejemplo 17 4- [ (Dimetilamino) metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona Rendimiento: 74%. Pf: 84-86°C. ESI-MS m/z: [MNa]+=350. ^-RMN (CDCI3) d: 7.79 (d, 1H, J=8.8) , 7.40- 7.33 (m, 1H) , 7.20-7.13 (m, 2H) , 7.06- , 7.00 (m, 1H) , 6.91 (dd, 1H, J=8.8, J=2.5) , 6.85 (d, 1H, J=2.5)5 6.31 (s, 1H)5 5.12 (s, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 2.32 (S, 6H) .
Ejemplo 18 4- [ (Bencilamino)metil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona Una mezcla de 402 mg (1.2 mmol) de 4-clorometil-7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona, 166 mg de K2C03 (1.2 mmol) y 655 DL de bencilamina (6 mmol) se agitó en reflujo con etanol absoluto (10 mi) durante 5 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, el residuo sólido inorgánico fue filtrado, el solvente fue evaporado y el aceite resultante fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CHCl3/n-hexano/AcOEt 7/2/1 v/v/v) dando un sólido, el cual fue cristalizado de etanol absoluto produciendo 137 mg (28%) de un sólido amarillo con un punto de fusión de 133 -135 °C.
ESI-MS m/z: [MNa]+=428. ^?-RMN (CDC13) d: 7.54 (d, 1H, J=8.8) , 7.43 (s, 1H) , 7.39-7.27 (m, 8H) , 6.90 (d, 1H, J=2.5) , 6.87 (dd, 1H, J=8.8 , J=2.5) , 6.49 (s, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 3.94 (s, 2H) , 3.93 (s, 2H) .
Ejemplo 19 4- [ [ (N-Bencil-N-metil) amino]metil] -7- (3-clorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona Esta compuesto fue preparado de acuerdo al mismo procedimiento del Ejemplo 18 usando N-bencil-N-metilamina en lugar de bencilamina. Rendimiento : 46%. Pf: 107-108°C. ESI-MS m/z: [MNa] += 442 XH-RMN (DMSO-dg) d: 7.85 (d, 1H, J=8.8) , 7.53 (s, 1H) , 7.44-7.41 (m, 3H) , 7.39-7.20 (m, 5H) , 7.05 (d, 1H, J=1.9) , 7.02 (dd, 1H, J=8.8, J=1.9) , 6.35 (s, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 3.58 (s, 2H) , 2.13 (s, 3H) .
Ejemplo 20 4- [ (Aminocarbonil)metil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona Una mezcla de 219 mg (1 mmol) de 4- [ (aminocarbonil) metil] -7-hidroxi-2H-cromen-2-ona, 0.353 mi (3 mmol) de alcohol 3-clorobencílico, 757 mg (3 mmol) de 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (ADDP) y 787 mg (3 mmol) de trifenilfosfina en 10 mi de THF anhidro fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado fue filtrado, y el solvente evaporado bajo vacío. El residuo oleoso fue tratado con dietil éter, obteniendo un material sólido el cual fue cristalizado de etanol para dar 158 mg (38%) del compuesto del título con un punto de fusión de 185-186°C. H-RMN (DMSO-dg) d: 7.68 (d, J = 8.7, 1H) ; 7.63 (s, 1H) ; 7.54 (s, 1H) ; 7.44-7.38 (m, 3H) ; 7.17 (s, 1H) ; 7.08 (d, J =2.4, 1H) ; 7.05 (dd, J = 8.8, J = 2.4, 1H) ; 6.25 (s, 1H) ; . 5.24 (s, 2H) ; 3.64 (s, 2H) .
Ejemplo 21 4- (2-Aminoetil) -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona A una mezcla de 33 mg (0.1 mmol) de 4-cianometil-7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen- 2 -ona y 48 mg (0.2 mmol) de CoCl2.6H20 en 2 mi de metanol , se agregaron por goteo durante 10 minutos 38 mg (1 mmol) de borohidruro de sodio. La suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora adicional y entonces se agregó 1 mi de HCl 2 N y el metanol se separó bajo vacío. La solución acida fue agregada a 0°C y se agregaron 5 mi de una solución acuosa de amoniaco al 30%.
La solución básica fue extraída dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados y evaporados hasta sequedad bajo vacío para producir un sólido amarillo, el cual fue disuelto en 2 mi de cloroformo. Posteriormente, se agregó 1 mi de HCl 3 N. Después de agitar, se obtuvo por filtración un precipitado blanco, correspondiente a la sal de clorhidrato del compuesto del título. Rendimiento: 30%. Pf: 113°C desc. ESI-MS m/z, [MH] + = 330. ^?-RMN (DMS0-C16) d: 7.96 (b, 3H, exch. D20) ; 7.78 (d, J = 8.8, 1H) ; 7.54 (s, 1H) ; 7.44-7.42 (m, 3H) ; 7.11 (d, J = 2.5, 1H) ; 7.07 (dd, J = 8.8, J = 2.4, 1H) ; 6.27 (s, 1H) ; 5.26 (s, 2H) ; 3.08 (m, 4H) .
Ejemplo 22 4- [2- (Metilamino) etil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona (NW-1801) A 5.1 mi (10.2 mmol) de una solución 2.0 M de metilamina en THF, se agregaron 200 mg (0.51 mmol) de 4- (2-bromoetil) -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2 -ona, seguidos por 70 mg (0.51 mmol) de K2C03 anhidro y 9 mg (0.051 mmol) de Kl . La mezcla fue entonces agitada a 55°C durante la noche. El precipitado fue filtrado y el solvente fue evaporado bajo vacío para dar un residuo oleoso, el cual fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CHCl3/MeOH 9:1 v/v) y cristalizado de etanol. Rendimiento: 29%. Pf: 72°C desc. ESI-MS m/z, [MH]+ = 344. XH-RMN (DMSO-dg) d: 7.76 (d, J = 8.8, 1H) ; 7.54 (s, 1H) ; 7.44-7.42 (m, 3H) ; 7.08 (d, J = 2.5, 1H) ; 7.04 (dd, J = 8.8, J = 2.5, 1H) ; 6.19 (s, 1H) ; 5.24 (s, 2H) ; 2.92-2.84 (m, 4H) ; 2.34 (s, 3H) . Los derivados de 4-aminometil coumarina sintetizados podrían ser transformados fácilmente en sus sales de mesilato correspondientes de acuerdo al siguiente procedimiento general. El derivado de 4-aminometilo (1.12 mmol) fue disuelto en THF seco (6 mi) y se le agregó ácido metansulfónico (80 DI, 1.23 mmol). La sal sólida formada fue filtrada y recristalizada de etanol absoluto. Aquí más adelante se reportan, como un ejemplo, las características físicas de dos de ellos.
Ejemplo 23 Metansulfonato de 4- [ (metilamino)metil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona Rendimiento: 86%. Pf: 213-215°C. ESI/MS m/z: [MH]+=330. XH-RMN (DMSO-dg) d: 9.01 (s, 2H, intercambio con D20) , 7.77 (d, 1H, J=8.8), 7.54 (s, 1H) , 7.44-7.37 (m, 3H) , 7.14 (d, 1H, J=2.5), 7.10 (dd, 1H, J=8.8, J=2.5), 6.41 (s, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) .
Ejemplo 24 Metansulfonato de 4- [ (metilamino)metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona Rendimiento: 90%. Pf: 215-216°C. ESI/MS m/z: [MH]+=314. ^-RMN (DMSO-dg) d: 8.96 (s, 2H, intercambio con D20) , 7.76 (d, 1H, J=8.8), 7.45-7.41 (m, 1H) , 7.31-7.28 (m, 2H) , 7.16 (m, 1H) , 7.15 (d, 1H, J=2.5), 7.10 (dd, 1H, J=8.8, J=2.5), 6.40 (s, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 2.70 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) . Si se desea, una sal de un compuesto de fórmula (I) de esta invención puede ser transformada en otra sal o la base libre correspondiente empleando procedimientos comúnmente conocidos en la técnica.
PREPARACIÓN DE INTERMEDIARIOS A) 4-Clorometil-7-hidroxi-2H-cromen-2-ona Se agitaron durante 2 horas a 0°C resorcinol (7.0 g, 63.6 mmol), 4-cloroacetoacetato de etilo (9.5 mi, 69.9 mmol) y 104 mi de ácido sulfúrico al 96%. La mezcla de reacción fue vertida en agua de hielo (200 mi) y extraída con acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron recolectadas, lavadas con solución acuosa de NaHC03 al 10%, entonces con agua, secadas sobre sulfato de sodio y evaporadas bajo vacío. El aceite resultante fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CHCl3/AcOEt 7.5/2.5 v/v) produciendo 5.22 g (45.7%) del sólido blanco usado sin ninguna purificación adicional para el siguiente paso de síntesis . XH-RMN (Acetona-dg) d: 9.50 (s, 1H, intercambio con D20) , 7.73 (d, 1H, J=8.8), 6.91 (dd, 1H, J=8.8, J=2.5), 6.80 (d, 1H, J=2.5), 6.40 (s, 1H) , 4.92 (s, 2H) .
B) 4-Clorometil-7-benciloxi-2H-cromen-2-ona Una mezcla de 4 -clorometil- 7 -hidroxi -2H-cromen-2-ona (10.0 g, 47.5 mmol) , K2C03 anhidro (6.56 g, 47.5 mmol) y bromuro de bencilo (12.2 g, 71.3 mmol) fue agitada en etanol absoluto a reflujo (300 mi) durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el precipitado inorgánico filtrado. El solvente fue evaporado bajo vacío, el residuo crudo fue tratado con dietil éter y filtrado para dar 9.86 g (Rendimiento de 69.0%) de un sólido blanco. XH-RMN (CDC13) d: 7.57 (d, 1H, J=8.8), 7.45-7.34 (m, 5H)5 6.97 (dd, 1H, J=8.8, J=2.5), 6.92 (d, 1H, J=2.5 ), 6.40 (s, 1H) , 5.14 (s, 2H)5 4.62 (s, 2H) .
C) 4-Clorometil-7 (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona Este compuesto fue preparado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo A) usando bromuro de (3-clorobencilo) en lugar de bromuro de bencilo. Rendimiento : 78%. XH-RMN (CDCI3) d: 7.58 (d, 1H, J=8.8), 7.43 (amplio, 1H) , 7.37-7.27 (m, 3H) , 6.96 (dd, 1H, J=8.8, J=2.5), 6.88 (d, 1H, J=2.5), 6.41 (s, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.62 (s, 2H) .
D) 4-Clorometil-7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona Este compuesto fue preparado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo A) usando bromuro de (3-fluorobencilo) en lugar de bromuro de bencilo. Rendimiento: 73%. XH-RMN (CDC13) d: 7.58 (d, 1H, J=8.8), 7.41-7.34 (m, 1H) , 7.25-7.13 (m, 2H) , 7.07- 7.01 (m, 1H) , 6.97 (dd, 1H, J=8.8, J=2.5), 6.89 (d, 1H, J=2.5), 6.41 (s, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 4.62 (S, 2H) .
E) -Azidometil-7-benciloxi-2H-cromen-2-ona Una mezcla de 4-clorometil-7-benciloxi-2H-cromen-2-ona (511 mg, 1.7 mmol) y NaN3 (442 mg, 6.8 mmol) fue sometida a reflujo en etanol absoluto (17 mi) durante 2 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el residuo sólido fue filtrado. El solvente fue evaporado bajo vacío y el aceite resultante fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente de n-hexano/AcOEt 8/2 v/v) Produciendo 460 mg (45%) de un sólido amarillo. XH-RMN (CDCI3) d: 7.46-7.34 (m, 6H) , 6.97-6.96 (amplio, 1H) , 6.93 (amplio, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 4.51 (s, 2H) .
F) 4-Azidometil-7 (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona Este compuesto fue preparado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo E) usando 4-clorometil-7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona en lugar de 4-clorometil-7-benciloxi-2H-cromen-2-ona . Rendimiento: 47%. ^-RMN (CDC13) d: 7.47-7.43 (m, 2H) , 7.38-7.35 (m, 3H) , 6.92 (dd, 1H, J=8.8, J=2.5), 6.88 (d, 1H, J=2.5), 6.38 (s, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 4.50 (s, 2H) .
G) 4-Azidometil-7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona Este compuesto fue preparado de acuerdo al procedimiento del Ejemplo E) usando 4-clorometil-7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona en lugar de 4-clorometil-7-benciloxi-2H-cromen-2-ona. Rendimiento: 43%. XH-RMN (CDCI3) d: 7.48-7.46 (d, 1H, J=8.8), 7.41-735 (m, 1H) , 7.22-7.14 (m, 2H) , 7.05-7.00 (m, 1H) 5 6.96 (dd, 1H, J=8.8, J=2.5), 6.92 (d, 1H, J=2.5), 6.39 (s, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.52 (s, 2H) .
H) 4- [ (Etoxicarbonil)metil] -7-hidroxi-2H-cromen-2-ona Se agitaron a 120°C durante 1 hora resorcinol (2.2 g, 20 mmol), dietil-1, 3 -acetondicarboxilato (4 mi, 22 mmol) y unas cuantas gotas de ácido sulfúrico al 96%. El residuo oleoso obtenido fue tratado con etanol produciendo 1.99 g (40%) de un precipitado usado sin ninguna purificación adicional en el siguiente paso sintético. XH-RMN (DMSO-de) d: 10.55 (b, 1H) ; 7.49 (d, J = 8.8, 1H) ; 6.78 (dd, J = 8.8, J = 2.3, 1H) ; 6.71 (d, J =2.3, 1H) ; 6.21 (s, 1H) ; 4.09 (c, J = 7.1, 2H) ; 3.91 (s, 2H) ; 1.16 (t, J = 7.1, 3H) .
I) 4- [ (Etoxicarbonil) metil] -7- (3-clorobenciloxi) - 2H-cromen-2 -ona Una solución de 0.124 g (0.5 mmol) de 4- [ ( etoxicarbonil ) metil] - 7 -hidroxi- 2H- cromen- 2 -ona , 0.177 mi (1.5 mmol) de alcohol 3 - clorobencí lico , 0.378 g (1.50 mmol) de 1,1' - (azodicarbonil ) dipiperidina (ADDP) y 0.393 g (1.5 mmol) de trifenilfosfina en 5 mi de THF anhidro se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado fue filtrado, el solvente evaporado bajo vacío y el residuo oleoso purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente de CHC13) . Rendimiento: 48%. GC-MS (El) M+ 372. XH-RMN (DMSO-Ctg) d: 7.67 (d, J = 8.8, 1H) ; 7.53 (s, 1H) ; 7.42-7.39 (m, 3H) ; 7.08- 7.01 (m, 2H) ; 6.23 (s, 1H) ; 5.23 (s, 2H) ; 4.09 (q, J = 7.1, 2H) ; 3.91 (s, 2H) ; 1.16 (t, J = 7.1, 3H) .
J) 4- [ (Aminocarbonil)metil] -7-hidroxi-2H-cromen-2-ona Una ampolleta de vidrio cerrada que contenía 800 mg (3.23 mmol) de 4- [ (etoxicarbonil) metil] -7-hidroxi-2H-cromen-2-ona y 8 mi (16 mmol) de una solución 2.0 M de amoniaco en metanol fue colocado en un horno a 90 °C durante 60 horas. La solución fue entonces evaporada hasta sequedad bajo vacío y el residuo fue cristalizado de etanol para dar 354 mg (50%) de un sólido blanco. 1H-RMN (DMS0-d6) d: 7.68 (d, J = 8.7, 1H) ; 7.63 (s, 1H) ; 7.17 (s, 1H) ; 7.08 (d, J =2.4, 1H) ; 7.05 (dd, J = 8.8, J = 2.4, 1H) ; 6.25 (s, 1H) ; 3.64 (s, 2H) . K) 4- [ (Dimetilaminocarbonil) etil] -7-hidroxi-2H-cromen-2-ona Este compuesto fue preparado de acuerdo al procedimiento del de Ejemplo J) usando dimetilamina en lugar de amonio. XH-RMN ( DMSO-d6) d: 7.46 (d, J = 8.8, 1H) ; 6.75 (dd, J = 8.8, J = 2.2, 1H) ; 6.69 (d, J= 2.2, 1H) ; 6.06 (s, 1H) ; 3.89 (s, 2H) ; 3.06 (s, 3H) ; 2.83 (s, 3H) .
L) 4- [ (Dimetilaminocarbonil) metil] -7-benciloxi-2H-cromen-2-ona A una solución de 0.05 g (0.2 mmol) de 4- [ (dimetilaminocarbonil) metil] -7-hidroxi-2H-cromen-2-ona en etanol absoluto, se agregaron 0.055 g de K2CÜ3 (0.4 mmol) y 0.071 mi de bromuro de bencilo (0.6 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante 30 minutos. El precipitado fue filtrado de la solución caliente, que fue entonces enfriada a temperatura ambiente. El precipitado cristalino formado fue recolectado por filtración. Rendimiento: 55%. Pf :162-163°C. XH-RMN ( DMSO-d6) d: 7.55 (d, J=8.8, 1H) ; 7.47-7.30 (m, 5H); 7.06 (d, J = 2.5, 1H) ; 6.99 (dd, J = 8.8, J = 2.5, 1H) ; 6.15 (s, 1H); 5.21 (s, 2H) ; 3.93 (s, 2H) ; 3.07 (s, 3H) ; 2.83 (s, 3H) .
M) 4- [ ( fcer-B toxicarbonilhidracinocarbonil)metil] -7-hidroxi-2H-cromen-2-ona Una solución de 0.44 g (2 mmol) de ácido 7-hidroxicoumarin-4-acético, 0.92 g (6 mmol) de hidroxibenzo-triazol, 1.24 g (6 mmol) de diciclohexilcarbodiimida y 0.79 g (6 mmol) de carbazato de ter-butilo en 12 mi de DMF anhidro, fue agitado a temperatura ambiente durante 5 horas. El precipitado fue filtrado y el solvente fue evaporado bajo vacío produciendo un residuo sólido que fue tratado con cloroformo para dar el compuesto del título (rendimiento del 98%), usado sin ninguna purificación adicional para la siguiente síntesis. :H-RMN ( DMSO-dß) d : 10.57 (s, 1H) ; 9.93 (s, 1H) ; 8.85 (s, 1H) ; 7.61 (d, J = 8.7, 1H) ; 6.77 (dd, J = 8.7, J = 2.4, 1H); 6.70 (d, J=2.4, 1H) ; 6.22 (s, 1H) ; 3.60 (s, 2H) ; 1.40 (s, 9H) .
N) 4- [ ( er-Butoxicarbonilhidracinocarbonil) etil] -7-benciloxi-2H-cromen-2-ona Se agregó bromuro de bencilo, 0.18 mi (1.5 mmol), a una mezcla de 0.5 g (1.5 mmol) de 4- [ (ter-butoxicarbonilhidracinocarbonil) metil] -7-hidroxi-2H-cromen-1-ona y 0.21 g (1.5 mmol) de K2CO3 en etanol absoluto. La mezcla resultante fue sometida a reflujo durante 30 minutos. El sólido fue filtrado y la solución fue enfriada a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado bajo vacío. El sólido resultante fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente de CHCl3/MeOH 9.5/0.5 v/v) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 30%. ^-R N ( DMSO-d6) d: 9.94 (s, 1H) ; 8.85 (s, 1H) ; 7.70 (d, J = 8.8, 1H) ; 7.46-7.30 (m, 5H) ; 7.08 (d, J = 2.2, 1H) ; 7.01 (dd, J = 8.8, J = 2.2, 1H) ; 6.30 (s, 1H) ; 5.22 (s, 2H) ; 3.68 (s, 2H) ; 1.37 (s, 9H) .
O) 4- [ [ (2-ter-Butoxicarbonilaminoetil) aminocarbonil] metil] -7-hidroxi-2H-cromen-2-ona Se agregaron a una solución de 0.22 g (1 mmol) de ácido 7-hidroxicoumarin-4-acético y 0.41 g (2 mmol) de diciclohexilcarbodiimida en 6 mi de DMF anhidro, 0.27 g (2 mmol) de hidroxibenzotriazol y 0.32 g (2 mmol) de N-Boc- etilendiamina . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. El precipitado fue filtrado y el solvente fue evaporado bajo vacío. El residuo fue cristalizado de CHCl3/n-hexano para dar el compuesto del título con un rendimiento del 65%. ^-RMN ( DMSO-de) d : 10.54 (amplio, 1H) ; 8.19 (amplio, 1H) ; 7.57 (d, J = 8.8, 1H) ; 6.78-6.69 (m, 3H) ; 6.14 (s, 1H) ; 3.60 (s, 2H) ; 3.05-2.96 (m, 4H) ; 1.35 (s, 9H) .
P) 4- [[ (2-ter-Butoxicarbonilaminoetil) aminocarbonil]metil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona Una solución de 0.23 g (0.64 mmol) de 4-[[(2-ter-butoxiaminoetil) aminocarbonil] metil] -7-hidroxi-2H-cromen-2-ona, 0.224 mi (1.9 mmol) de 3-clorobencil alcohol, 0.48 g (1.9 mmol) de 1, 1 ' -azodicarbonil-dipiperidina (ADDP) y 0.5 g (1.9 mmol) de trifenilfosfina en 7 mi de THF anhidro fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado fue filtrado, el solvente fue evaporado bajo vacío y el residuo oleoso fue tratado con dietil éter para dar un sólido (rendimiento del 95%) el cual fue usado sin ninguna purificación adicional para la preparación del compuesto del Ejemplo 11. XH-RMN (DMSO-de) d: 8.21 (amplio, 1H) ; 7.67 (d, J = 8.8, 1H) ; 7.53 (s, 1H) ; 7.41-7.39 (m, 3H) ; 7.07 (d, J - 2.5, 1H) ; 7.03 (dd, J = 8.8, J = 2.5, 1H) ; 6.81 (amplio, 1H) ; 6.23 (s, 1H) ; 5.23 (s, 2H) ; 3.64 (s, 2H) ; 3.07-3.03 (m, 2H) ; 2.98-2.94 (m, 2H) ; 1.35 (s, 9H) . ) 4-Cianometil-7 (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona A una solución de 125 mg (0.38 mmol) de 4- [ (aminocarbonil) etil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona y 0.061 mi (0.76 mmol) de piridina anhidra en 4 mi de dioxano anhidro, se agregaron por goteo a 0°C 0.068 mi (0.48 mmol) de anhídrido trifluoracético . La solución clara se dejó alcanzar a temperatura ambiente y se vertió en hielo. La solución acuosa fue extraída dos veces con cloroformo, las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y evaporadas hasta sequedad bajo vacío para dar después de la cristalización del etanol 120 mg (97%) de un sólido blanco. XH-RMN [ DMSO-d6) , d: 7.67 (d, J = 8.8, 1H); 7.54 (s, 1H) ; 7.44-7.37 (m, 3H) ; 7.14- 7.12 (m, 1H) ; 7.09 (d, J = 2.5, 1H) ; 6.33 (s, 1H) ; 5.25 (s, 2H) ; 4.37 (s, 2H) .
R) 4- (2-Hidroxietil) -7-hidroxi-2H-cromen-2-ona A una solución de 937 mg (4.26 mmol) de ácido 7-hidroxicoumarin-4-acético en 25 mi de THF anhidro, se agregaron por goteo a 0°C 12.8 mi de una solución 1.0 M de borano en THF. La mezcla se dejó alcanzar a temperatura ambiente y fue agitada durante 6 horas adicionales. La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y entonces se agregaron 20 mi de metanol. El solvente fue evaporado bajo vacío y el residuo fue disuelto en acetato de etilo, lavado con agua, secado sobre sulfato de sodio anhidro, secado y evaporado hasta sequedad para dar un residuo sólido. Después de la purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente de CHCl3/MeOH 9:1 v/v) se obtuvieron 474 mg (54%) de un sólido blanco. XH-RMN ( DMSO-d6) d: 10.54 (s, 1H) ; 7.63 (d, J = 8.7, 1H); 6.78 (dd, J = 8.7, J = 2.2, 1H) ; 6.70 (d, J = 2.2, 1H) ; 6.09 (s, 1H) ; 4.80 (t, J = 5.2, 1H) ; 3.71-3.65 (m, 2H) ; 2.86 (t, J = 6.3, 2H) .
S) 4- (2-Hidroxietil) -7-benciloxi-2H-cromen-2-ona A una mezcla de 206 mg (1 mmol) de 4-(2-hidroxietil) -7-hidroxi-2H-cromen-2-ona y 138 mg de K2C03 (1 mmol) en 5 mi de etanol absoluto, se agregaron 342 mg (2 mmol) de bromuro de bencilo y la mezcla fue sometida a reflujo durante 45 minutos. El material sólido fue filtrado y la solución orgánica evaporada hasta sequedad bajo vacío. El residuo oleoso fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente de CHCl3/MeOH 9.5:0.5 v/v) para dar 157 mg (53%) de un sólido blanco, usado sin ninguna purificación adicional en los pasos sintéticos subsecuentes. XH-RMN ( DMSO-d6) d: 7.73 (d, J = 8.8, 1H); 7.47- 7.30 (m, 5H) ; 7.06 (d, J = 2.5, 1H) ; 7.01 (dd, J = 8.8, J = 2.5, 1H) ; 6.17 (s, 1H) ; 5.21 (s, 2H) ; 4.80 (t, J = 5.5, 1H) ; 3.72- 3.66 (m, 2H) ; 2.89 (t, J = 6.3, 2H) .
T) 4- (2-Hidroxietil) -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona Este compuesto fue preparado de acuerdo al mismo procedimiento del Ejemplo S) usando bromuro de (3-clorobencilo) en lugar de bromuro de bencilo. Rendimiento: 86%. XH-RMN (DMSO-de) d: 7.74 (d, J = 8.6, 1H) ; 7.53 (s, 1H) ; 7.43-7.41 (m, 3H) ; 7.06 (d, J = 2.5, 1H) ; 7.02 (dd, J = 8.6, J = 2.5, 1H) ; 6.18 (s, 1H) ; 5.23 (s, 2H) ; 4.78 (amplio, 1H) ; 3.69 (t, J = 6.3, 2H) ; 2.89 (t, J = 6.3, 2H) .
U) 4- (2-Bromoetil) -7-benciloxi-2H-cromen-2-ona A una solución de 296 mg (1 mmol) de 4- (2-hidroxietil) -7-benciloxi-2H-cromen-2-ona y 730 mg (2.2 mmol) de tetrabromuro de carbono en 10 mi de diclorometano anhidro, se agregaron por goteo a 0°C 525 mg (2 mmol) de trifenilfosfina, disueltos en 2 mi de diclorometano anhidro. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 60 minutos adicionales. El solvente fue evaporado bajo vacío y el residuo oleoso resultante fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente de CHCl3/n-hexano 8:2 v/v) para dar 295 mg (82%) de un sólido blanco. ^-RM ( DMSO-de) d: 7.75 (d, J = 9.0, 1H) ; 7.47-7.30 (m, 5H) ; 7.08 (d, J = 2.2, 1H) ; 7.02 (dd, J = 9.0, J = 2.2, 1H) ; 6.27 (s, 1H) ; 5.21 (s, 2H) ; 3.82 (t, J = 6.8, 2H) ; 3.34 (t, J = 6.8, 2H) .
V) 4- (2-Bromoetil) -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona Este compuesto fue preparado de acuerdo al mismo procedimiento del Ejemplo U) usando 4- (2-hidroxietil) -7- (3-clorometiloxi) -2H-cromen-2-ona en lugar de 4- (2-hidroxietil) -7-benciloxi-2H-cromen-2-ona . Rendimiento: 59%. XH-RMN ( CDCl3) d : 7.50 (d, J = 8.8, 1H) ; 7.44 (s, 1H) ; 7.33-7.32 (m, 3H) ; 6.95 (dd, J = 8.8, J = 2.5, 1H) ; 6.89 (d, J = 2.5, 1H) ; 6.20 (s, 1H) ; 5.11 (s, 2H) ; 3.64 (t, J = 7.2, 2H) ; 3.30 (t, J = 7.2, 2H) .
FARMACOLOGÍA EXPERIMENTAL Ensayo de actividades enzimáticas de MAO-A y MAO-B in vitro - Preparaciones de membrana (fracción mitocondrial cruda) Se sacri f i caron ratas Wi star macho ( Harían , Ital ia - 175-200 g ) baj o anestesia ligera y los cerebros fueron removidos rápidamente y homogeni zados en 8 volúmenes de amortiguador de sucrosa 0 . 32 M enf riado en hielo que contenía EDTA 0.1 M, pH 7.4. El homogenizado crudo fue centrifugado a 2220 rpm durante 10 minutos a +4°C y el sobrenadante recuperado. El sedimento fue homogenizado y centrifugado nuevamente. Los dos sobrenadantes fueron reunidos y centrifugados a 9250 rpm durante 10 minutos. El sedimento fue resuspendido en amortiguador fresco y centrifugado a 11250 rpm durante 10 minutos a +4°C. El sedimento resultante fue almacenado a -80°C.
- Ensayo de actividades enzimáticas in vitro Las actividades enzimáticas fueron evaluadas con un ensayo radioenzimático usando los sustratos 1C-serotonina (5-HT) y 1C-feniletilamina (PEA) para MAO-A y MAO-B, respectivamente . El sedimento mitocondrial (500 µg de proteína) fue resuspendido en amortiguador de fosfato 0.1 M (pH 7.4). Se agregaron 500 µl de suspensión a una solución de 50 µl del compuesto de prueba o amortiguador, y se incubó durante 30 min a 37°C (preincubación) , entonces se agregó el sustrato (50 µl) . La incubación se llevó a cabo durante 30 minutos a 37°C (14C-5-HT, 5 µM) o durante 10 minutos a 37°C (14C-PEA, 0.5 µM) . La reacción se detuvo agregando 0.2 mi de HCl 37% HCl o ácido perclórico. Después de la centrifugación, los metabolitos desaminados fueron extraídos con 3 mi de éter dietílico (5-HT) o tolueno (PEA) y la fase orgánica radioactiva fue medida por espectrometría de destellos en estado líquido a una eficiencia del 90%. La cantidad de metabolitos neutros y/o ácidos formada como resultado de la actividad de MAO se obtuvo midiendo la radioactividad del eluato. La actividad de MAO en la muestra, correspondiente al porcentaje de radioactividad comparada con la actividad del control en ausencia del inhibidor, se expresó como rimóles de sustrato transformado /mg de proteína /min. Se obtuvieron las curvas de inhibición del fármaco de al menos ocho puntos de concentración diferentes, cada uno por duplicado (10~10 a 10~3 M) . Se calcularon los valores de CI50 (la concentración de fármaco que inhibe el 50% de la actividad de la enzima con intervalos de confianza determinados usando análisis de regresión o lineal (programa del mejor ajuste auxiliado por computadora). Los compuestos de esta invención pueden inhibir selectivamente MAO-B in vitro, con una potencia (CI50) en el intervalo nanomolar y con efectos generalmente no relevantes sobre el MAO-A, como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1 Estudios de reversibilidad de la inhibición de MAO- B in vi tro Para investigar si el compuesto de prueba era un inhibidor de MAO-B 'irreversible o reversible, se evaluó la inhibición enzimática usando los siguientes protocolos experimentales: - experimen tos dependien tes del tiempo : las cinéticas de asociación dependientes del tiempo se dedujeron de los valores de CI50 obtenidos sin y con una preincubación con inhibidor de enzima durante 30 minutos. Para los inhibidores irreversibles basados en el mecanismo que actúan bloqueando el sitio catalítico de la enzima, la potencia inhibidora se incrementó con el tiempo de incubación. La ausencia de la diferencia significativa entre la CI5o obtenida de uno o el otro protocolo es indicativa de los inhibidores reversibles.
Inhibición de MAO-B ex v±vo Se administraron compuestos de prueba oralmente a ratones C57BL macho (Harían, Italia, 25-27 g) a la única dosis de 10 mg/Kg. A varios intervalos de tiempo (1, 2, 4, 8 y 24 h) , los animales fueron sacrificados, removidos los cerebros, disecadas las cortezas y almacenadas a -80°C. Se prepararon homogenizados crudos (0.5%) en amortiguador de fosfato 0.1 M (pH 7.4) y se usaron recién preparados. La actividad de MAO-A y MAO-B se evaluó como se describió anteriormente. Después de la administración de una sola dosis oral en ratones, los compuestos de esta invención se comportan como inhibidores de MAO-B potentes irreversibles, de acción corta, con completa recuperación de la actividad enzimática de MAO-B 8-16 horas después de la administración. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque: El grupo R-' OO es un sustituyente en la posición 6 ó 7 donde: R es un radical arilo mono- o bi-cíclico (de C6-C?o) o un radical heteroarilo mono- o bicíclico de (5-10) miembros, estando los radicales opcionalmente sustituidos por uno más sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C?-Cs) , alcoxi lineal o ramificado (de C1-C5) , hidroxi, halo y trifluorometilo; m es cero o un entero de 1 a 3; Rx y R2 representan cada uno independientemente: hidrógeno; Alquilo lineal o ramificado (de C?-Cs) opcionalmente sustituido por fenilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyente seleccionados de alquilo lineal o ramificado de (C?-C5) , hidroxi, alcoxi lineal o ramificado (de C?-C5) , halo y trifluorometilo;
  2. Alquilo lineal o ramificado (de C2-C5) sustituido por amino; fenilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) , hidroxi, alcoxi lineal o ramificado (de C?-C5) , halo y trifluorometilo; amino, alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) o dialquil-amino; o Rx y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos o grupos adicionales seleccionados de 0, S y NR5, donde R5 es hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) ; n es un entero de 1 a 3 ; p es cero o 1; R3 y R4 son ambos hidrógeno, o tomados juntos representan un átomo de oxígeno; la línea punteada indicada nil o un enlace adicional ; con la condición de que: (i) cuando R, m, n, p, R3 , R son como anteriormente y uno de R y R2 representan amino o alquilamino lineal o ramificado (de C?-C5) , entonces los otros representan hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) ; (ii) cuando m y la línea punteada son como anteriormente, n es 1, p es cero, R es un radical arilo mono o bicíclico (de C6-C10) opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente, R3 y R4 son ambos hidrógeno, y uno de R y R2 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) , entonces el otro puede no ser un alquilo lineal o ramificado (de C2-C5) sustituido con fenilo donde el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes como se definió anteriormente; (iii) cuando m es un entero de 1 a 3 , n, p son como se definieron anteriormente, la línea punteada indicada un enlace adicional; y Rx y R2 representan cada uno independientemente: hidrógeno; Alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) opcionalmente sustituido por fenilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C-C5) , hidroxi, alcoxi lineal o ramificado (de C?-C5) , halo y trifluorometilo; Alquilo lineal o ramificado (de C2-C5) sustituido por amino ; fenilo, donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C?-C5) , hidroxi, alcoxi lineal o ramificado (de C?-C5) , halo y trifluorometilo; o, cuando p es cero, R y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo o grupo adicional seleccionado de O, S y NR5, donde R5 es hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado (de C?~ c5); y R3 y R4 tomados juntos representan un átomo de oxígeno; y es un sustituyente en la posición 7; entonces R no puede representar un radical arilo mono o bicíclico (de C6-C10) no sustituido; si es el caso, ya sea como isómeros u ópticos individuales y mezclas de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C1-C4), alcoxi lineal o ramificado (de C?-C4), halo, y trifluorometilo, o R es piridilo; m es cero, 1 ó 2; Rx y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado (de C?-C4) o fenil-alquilo (de C?-C2) ; o uno de Ri y R2 representa amino y el otro representa hidrógeno o alquilo lineal o ramificado (de
  3. C?-C4) ; o R y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S y N, alquilo lineal o ramificado (de C?-C4) . n es 1, 2 ó 3; p es cero o 1; R3 y R4 tomados juntos representan un átomo de oxigénesi es el caso, ya sea como isómeros u ópticos individuales y mezclas de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque: R es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo lineal o ramificado (de C?-C3) , alcoxi lineal o ramificado (de C-C3) , flúor, cloro, y trifluorometilo, o R es piridilo; es 1 ; R y R representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado (de C?-C3) o bencilo; o uno de R y R2 representa amino y el otro representa hidrógeno o alquilo lineal o ramificado (de CX-C3) ; o R y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S y N alquilo lineal o ramificado (de C?-C3) . n es 1 ó 2; p es cero ó 1; R3 y R4 tomados juntos representan un átomo de oxígeno; la línea punteada indica un enlace adicional; si es el caso, ya sea como isómeros u ópticos individuales y mezclas de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo lineal o ramificado (de C?-C4), alcoxi lineal o ramificado (de C?-C4) , halo y trifluorometilo, o R es piridilo; m es cero, 1 ó 2; Rx y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado (de C?-C ) o bencilo; o uno de R y R2 representa amino y el otro representa hidrógeno o alquilo lineal o ramificado (de C-j.-C4) ; o R y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S, y N alquil lineal o ramificado (de C?-C3) . n es 1 , 2 ó 3 ; p es cero ó 1; R y R4 son ambos hidrogénela línea punteada indica nil o un enlace adicional; si es el caso, ya sea como isómeros u ópticos individuales y mezclas de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4, caracterizado porque: R es fenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo lineal o ramificado (de C?-C ) , alcoxi lineal o ramificado (de C?-C3) , flúor, cloro y trifluorometilo, o R es piridilo; m es 1 ; Rx y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado (de C?-C3) o bencilo; o uno de R y R2 representa amino y el otro representa hidrógeno o alquilo lineal o ramificado (de C?-C3) ; o Ri y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S, y N alquilo lineal o ramificado (de C?-C3) . n es 1 ó 2 ; p es cero ó 1; R3 y R4 son ambos hidrógeno; la línea punteada indica nil o un enlace adicional; si es el caso, ya sea como isómeros u ópticos individuales y mezclas de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 4- [ (Hidracinocarbonil) metil] -7-benciloxi-2H-cromen-2-ona; 4- [ (Aminocarbonil)metil] -7- (3-hidroxibenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Aminocarbonil) metil] -7- (piridin-3-il) metoxi-2H-cromen-2-ona; 4- [ (Aminocarbonil ) metil] -7- (piridin-4-il)metoxi-2H-cromen-2-ona; 4- [ (Aminocarbonil) metil] -7- (3-clorobenciloxi ) -2H-cromen-2-ona ; 4- [ (Hidracinocarbonil) metil] -6- ( 3-clorobenciloxi ) -2H-cromen-2-ona ; 4- [ (Hidracinocarbonil ) etil ] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Metilaminocarbonil) metil] -7- (3-clorobenciloxi) - 2H-cromen-2-ona; 4- [ (Butilaminocarbonil) metil ] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Bencilaminocarbonil) metil ] -7 (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Dimetilaminocarbonil)metil] -7 (3-clorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona; 4- [ (N-Butil-N-metilaminocarbonil)metil] -7- (3-cloro-benciloxi) -2H- cromen-2-ona; 4- [ [ (2-Aminoetil) aminocarbonil] metil] -7- (3-cloro-benciloxi ) -2H-cromen-2- ona; 4- [ (Aminocarbonil) metil] -6- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Aminocarbonil) metil] -7- (3-fluorobenciloxi ) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Hidracinocarbonil) metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Metilaminocarbonil ) metil] -7 ( 3-fluorobenciloxi) -2H-crornen-2-ona; 4- [ (Bencilaminocarbonil)metil] -7 (3-fluorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona; 4- [ (Dimetilaminocarbonil) metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Hidracinocarbonil) etil] -7-benciloxi-2H-cromen- 2-ona; 4- [2- (Aminocarbonil) etil] -7- (3-clorobenciloxi ) -2H-cromen-2-ona ; 4- [2- (Hidracinocarbonil) etil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Metilaminocarbonil) etil] -7- (3-clorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Bencilaminocarbonil) etil] -6 (3-clorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Bencilaminocarbonil) etil] -7 (3-clorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Dimetilaminocarbonil ) etil] -7- (3-clorobencil-oxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Aminocarboníl) etil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Hidracinocarbonil) etil] -7- (3-fluorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Metilaminocarbonil ) etil] -7 (3-fluorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Butilaminocarbonil) etil] -7 (3-fluorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona ; 4- [2- (Bencilaminocarbonil ) etil] -7- ( 3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [2- ( Dimetilaminocarbonil ) etil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Aminocarbonil)metil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- [ (Hidracinocarbonil) metil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- [ (Metilaminocarbonil) metil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- [ (Dimetilaminocarbonil)metil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- [ (Dimetilaminocarbonil) metil] -7 ( 3-clorobenciloxi) 2H-cromeno; 4- [ (Aminocarbonil) metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromeno; 4- [ (Hidracinocarbonil) metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromeno; 4- [ (Metilaminocarbonil) metil] -7 (3-fluorobenciloxi) - 2H-cromeno; 4- [ (Dimetilaminocarbonil)metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromeno; 4- [2- (Aminocarbonil) etil] -6-benciloxi-2H-cromeno; 4- [2- (Aminocarbonil) etil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- [2- (Hidracinocarbonil) etil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- [2- (Metilaminocarbonil) etil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- [2- (Dimetilaminocarbonil) etil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- [2- (Aminocarbonil) etil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromeno; 4- [2- (Hidracinocarbonil) etil] -7 (3-fluorobenciloxi) -2H-cromeno; 4- [2- (Metilaminocarbonil) etil] -7 (3-fluorobenciloxi) 2H-cromeno; 4- [ (Aminocarbonil)metil] -7-benciloxi-cromano; 4- [ (Hidracinocarbonil)metil] -7-benciloxi-cromano; 4- [ (Metilaminocarbonil)metil] -7-benciloxi-cromano; 4- [ (Aminocarbonil) metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -cromano; 4- [ (Hidracinocarbonil) metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -cromano; 4- [ (Metilaminocarbonil)metil] -7- (3-fluorobenciloxi) cromano; 4- [2- (Hidracinocarbonil) etil] -7-benciloxi-cromano; 4- [2- (Metilaminocarbonil) etil] -7-benciloxi-cromano; 4- [2- (Aminocarbonil) etil] -7- (3-fluorobenciloxi) -cromano; 4- [2- (Metilaminocarbonil) etil ] -7 (3-fluorobenciloxi) cromano; 4-Aminometil-7- (3-clorobenciloxi ) -2H-cromen-2-ona; 4- 2-Aminoetil) -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- (Metilamino)metil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona 4- ( Dimetilamino) metil] -6- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona 4- ( Dimetilamino) metil] -7- ( 3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona 4- 2- (Metilamino) etil] -7- ( 3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona 4- (Etilamino) metil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona 4- 2- (Etilamino) etil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona 4- (Bencilamino)metil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H- crornen-2-ona; [ (N-Bencil-N-metilamino) metil] -7 (3-clorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona; 4-Aminometil-7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Metilamino) metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona, (Dimetilamino) metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona 4- 2- (Metilamino) etil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona 4- (Etilamino) metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona 4- ( Isopropilamino) metil ] -7- ( 3-fluorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona 4- 2-Aminoetil) -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- 2- (Metilamino) etil] -7-benciloxi-2H-cromeno; 4- 2-Aminoetil) -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromeno; 4- 2-Aminoetil) -7- (3-fluorobenciloxi) -2H-cromeno; 4- 2-Aminoetil) -6-benciloxi-cromano; 4- 2-Aminoetil) -7-benciloxi-cromano; 4- 3-Aminopropil ) -7-benciloxi-cromano; 4- (Metilamino) metil ] -7-benciloxi-cromano; 4- 2- (Metilamino) etil] -7-benciloxi-cromano; 4- 3- (Metilamino) propil] -7-benciloxi-cromano; 4-Aminometil-7- (3-clorobenciloxi ) -cromano;
  4. 4- (2-Aminoetil) -7- (3-clorobenciloxi) -cromano; 4- [ (Metilamino)metil] -7- (3-clorobenciloxi) -cromano; 4-Aminometil-7- (3-fluorobenciloxi) -cromano; 4- (2-Aminoetil) -7- (3-fluorobenciloxi) -cromano; 4- [ (Metilamino)metil] -7- (3-fluorobenciloxi) -cromano; 4- [2- (Metilamino) etil] -7- (3-fluorobenciloxi) -cromano; si es el caso, ya sea como isómeros u ópticos individuales y mezclas de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque se selecciona de: 4- [ (Hidracinocarbonil)metil] -7-benciloxi-2H-cromen-2-ona; 4- [2- (Aminocarbonil)metil] -7- ( 3-hidroxibenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Dimetilaminocarbonil)metil] -7 (3-clorobenciloxi) 2H-cromen-2-ona; 4- [ (Dimetilaminocarbonil ) metil] -7-benciloxi-2H-cromano; 4-Aminometil-7- ( 3-clorobenciloxi ) -2-cromen-2-ona; 4- [ (Metilamino)metil] -7- ( 3-fluorobenciloxi) -2H-crornen-2-ona; 4- (2-Aminoetil) -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona; 4- [ (Metilamino)metil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H-cromen-2-ona ; 4- [2- (Metilamino) etil] -7- (3-clorobenciloxi) -2H- cromen-2-ona; si es el caso, ya sea como isómeros u ópticos individuales y mezclas de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene como un principio activo, un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, si es el caso, un isómero óptico individual o una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, además de un soporte y/o diluente adecuado. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la composición contiene uno o más agentes terapéuticos además del compuesto de fórmula (I) . 10. El compuesto de fórmula (I) caracterizado porque es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, si es el caso, como un isómero óptico individual o una mezclas de los mismos, o una sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, para usarse como una sustancia terapéutica activa. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es para usarse en la elaboración de un medicamento para la prevención y tratamiento de trastornos degenerativos del CNS . 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es para usarse como medicamento en la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, síndrome de la pierna sin reposo, epilepsia, esclerosis lateral amilotrófica, apoplejía, trastornos de hiperactividad por déficit de atención, adicción a fármacos, dejar de fumar u obesidad. 13. El método para prevenir trastornos degenerativos de CNS, caracterizado porque comprende administrar a un anfitrión que necesite del mismo, una dosis efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque los trastornos degenerativos del CNS incluyen la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, síndrome de la pierna sin reposo, epilepsia, esclerosis lateral amilotrófica, apoplejía, trastornos de hiperactividad por déficit de atención, adicción a fármacos, dejar de fumar y obesidad.
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