CN109761964B - 香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种如式(I)或式(II)所示的香豆素骈3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物及其药学上可接受的盐或其可药用的载体在制备治疗阿尔茨海默症、帕金森病或通过单一抑制单胺氧化酶的活性、螯合金属铁离子的能力或通过同时抑制单胺氧化酶活性和螯合金属铁离子的能力的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类既具有单胺氧化酶B抑制作用又具有铁离子螯合能力的香豆素骈羟基吡啶酮化合物。这种化合物可以用作双靶点药物来治疗阿尔兹海默症等疾病。本发明还涉及这些化合物的制备方法及其在治疗阿尔兹海默症方面的用途。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)，是一种神经退行性疾病，临床表现为记忆力减退，认知功能障碍等，最终导致患者生活无法自理，对老年人的生活质量和生命安全有很大的威胁。对患者身心、社会护理负担都非常沉重。由于人口基数大十年前年我国AD患者就超过了500万，随着老龄化程度的进一步加深，预计这个数字会猛增。
与之形成对比的是由于阿尔茨海默症的致病机理的复杂性，目前经FDA批准上市的药物仅仅有5个(包含个已撤销上市的产品)多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galantamine)、利斯的明(Rivastigmine)、他克林(Tacrine)、和美金刚(Memantine)。而且这五种药物仅仅能抑制病情的加深，并没有彻底根治疾病。所以社会上对于治疗阿尔茨海默症的药物需求的缺口非常大。
随着科学研究的，阿尔茨海默症的病因认识的加深。对于类似这种致病原因复杂，信号通路众多的的疾病，采用多靶点同时抑制来治疗的思路的优势逐渐凸显。
发明内容：
本发明目的是通过合理设计提供了具有铁离子螯合能力和具选择性抑制单胺氧化酶B(MAO-B)活性的新的化合物或其可药用盐及其制备方法。
本发明提供了如下的技术方案：
本发明提供了一种如式(Ⅰ)或(Ⅱ)式所示的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其药学上可接受的盐：
式(Ⅰ)中，
R1选自H、C1-C6直链或支链的烷烃；
R2或R3各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3；
R4选自H、C1-C6直链或支链的烷烃、3-丙炔基、苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-异丙基苄基、3,5-二氟苄基、3,5-二氯苄基、3,5-二甲基苄基、3,5-二甲氧基苄基、2,5-二氟苄基、2,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、2,5-二甲氧基苄基；
n为CH2的个数n取1-5；
式(Ⅱ)中，
R5选自H、2-Cl、3-Cl、4-Cl、2-F、3-F、4-F、2-CH3、3-CH3、4-CH3、2-OCH3、3-OCH3、4-OCH3、3,5-二Cl、3,5-二F、3,5-二CH3、2,5-二F、2,5-二Cl、2,5-二CH3或4-NO2；
R6选自H、C1-C6直链或支链的烷烃；
R7或R8各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH或COOCH3；
m为CH2的个数，m取1-5。
进一步，式(Ⅰ)中，所述R1优选为CH3；R2优选为H；R3优选为H；R4优选为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CCH、3-氯苄基、4-氯苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、3,5-二氟苄基、2,5-二氟苄基；n优选为1。
进一步，式(II)中，所述R5优选为H、3-Cl、4-Cl、3-F、4-F、3-CH3、4-CH3、3-OCH3、4-OCH3、3,5-二Cl、3,5-二CH3、2,5-二F、2,5-二CH3；R6优选为CH3；R7优选为H；R8优选为H；m优选为1。
进一步，本发明所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物优选为下列之一：
本发明还包括符合通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其药学上可接受的盐或其可药用的载体在制备治疗阿尔茨海默症、帕金森病或通过单一抑制单胺氧化酶的活性、螯合金属铁离子的能力或通过同时抑制单胺氧化酶活性和螯合金属铁离子的能力的药物中的应用。
本发明所述式(I)或(Ⅱ)所示的香豆素骈羟基吡啶酮衍生物按如下方法合成制备：
首先以不同取代基的羟基吡喃酮为原料通过一系列合成得到氨基取代的苄基保护的吡啶酮；以提前合成的7-羟基取代的香豆素衍生物为原料合成得到7位不同基团的取代香豆素，再将不同取代基的香豆素和氨基取代的苄基保护的吡啶酮以亲核取代的方式骈合，最后脱苄基保护得所述式(I)；以提前合成的7-羟基取代的香豆素衍生物和3-溴丙炔为原料合成得到7位丙炔基的取代香豆素，在和氨基取代的苄基保护的吡啶酮以亲核取代的方式骈合。得到产物在和预制备的取代苯基叠氮化合物反应得到中间体，最后脱苄基保护得到所述式(Ⅱ)。
进一步，较为具体的方法如下：
(1)将式2所示的化合物溶于溶剂A中，依次加入碱性物质A和乙二胺，于50～80℃下应15-40min，反应结束后得到反应液A，经后处理得到式3所示的化合物；所述的式2所示的化合物与碱性物质、乙二胺的物质的量之比为1:1.2～2:3～5(优选为1:1.5:3)；
(2)将式5所示的香豆素溶于有机溶剂B中，再依次加入碱性物质B和式8所示的化合物，于10-60℃(优选为56℃)下反应3-12h(优选为4-10h)，反应结束后，得到反应液B，经后处理分别得到式9所示的化合物；所述的式5所示的香豆素、式8所示的化合物和碱性物质B的投料物质的量比为1:1～3:2～4(优选为1:1～2:1.5～2)；
(3)将式7或式9所示的化合物、步骤(2)所得式3所示的化合物、碱性物质C、碘化钾溶于有机溶剂C中，于20-50℃下反应12-24h，反应结束后，得到反应液C经后处理分别得到式(I)所示的化合物或式11所示的化合物；所述的式7或式9所示的化合物、式3所示的化合物、碱性物质C、碘化钾的投料物质的量比为1:1～2:1～2:0.1～0.5；
(4)将式6所示的苯基叠氮化合物、式11所示的化合物、五水硫酸铜和L-抗坏血酸钠溶于有机溶剂D中，于10-50℃(优选为20～25℃)下反应12-36h(优选为20～24h)，反应结束后，得到反应液D经后处理，得到式(II)所示的化合物；所述的式6所示的苯基叠氮、式11所示的化合物、五水硫酸铜和L-抗坏血酸钠的投料物质的量比为1:1～3:0.1～1:0.1～1(优选为1:1～2:0.1～0.5:0.5～1)；
进一步，步骤(1)中，所述反应液A的后处理过程为：反应结束后，将得到的反应液A冷却到室温，加浓盐酸调到pH值约为2，体系浓缩，所得固体用丙酮溶解过滤洗涤，滤饼溶于水用4M氢氧化钠溶液调碱到pH约为12，用二氯甲烷萃取，蒸除溶剂得到式3所示的化合物。
进一步，步骤(1)中，所述的溶剂A为水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为体积比1:1的乙醇和水的混合溶液。
进一步，步骤(1)中，所述的溶剂A的加入量以所述的式2所示的化合物的物质的量计为4～8ml/mmol。
进一步，步骤(1)中，所述的反应温度优选为60～78℃，反应时间优选为20-30min。
进一步，步骤(1)中，所述的碱性物质A为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、钠氢或三乙胺中的一种或任意几种的混合物，优选为氢氧化钠。
进一步，步骤(2)中，所述的有机溶剂B为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为丙酮。
进一步，步骤(2)中，所述的有机溶剂B的加入量以所述的式5所示的化合物的物质的量计为3～5ml/mmol。
进一步，步骤(2)中，所述的碱性物质B为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、钠氢或三乙胺中的一种或任意几种的混合物，优选为碳酸钾。
进一步，步骤(2)中，所述反应液B的后处理方法为：反应结束后，将所述的反应液B过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化，以体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到式9所示的化合物。
进一步，步骤(3)中，所述的有机溶剂C为水、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为四氢呋喃。
再进一步，步骤(3)中，所述的有机溶剂C的加入量以所述的式4所示的叠氮基吡啶酮的物质的量计为10～15ml/mmol。
进一步，步骤(3)中，所述的碱性物质C为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、钠氢或三乙胺中的一种或任意几种的混合物，优选为碳酸钾。
再进一步，步骤(3)中，反应温度优选为45-55℃，反应时间优选为12-14h。
再进一步，步骤(3)中，所述的反应液C的后处理方法为：当反应原料为式7所示的化合物时，反应结束后，将所述的反应液C过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化，以体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到式11所示的化合物；当反应原料为式9所示的化合物时，反应液C过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化，以体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂后再溶于无水二氯甲烷中，在氮气保护下-48℃下滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液，滴毕，升至室温反应12h后，滴加甲醇淬灭反应，再过0.5h后，浓缩体系，用甲醇/乙醚重结晶，可得到终产物式(I)所示的化合物。
进一步，步骤(4)中，所述的有机溶剂D为水、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
再进一步，步骤(4)中，所述的有机溶剂D的加入量以所述的式6所示的叠氮基吡啶酮的物质的量计为10～15ml/mmol。
再进一步，步骤(4)中，反应温度优选为20-35℃，反应时间优选为20-24h。
再进一步，步骤(4)中，所述的反应液D的后处理方法为：反应结束后，将得到的反应液D浓缩，通过硅胶柱层析纯化，以体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂，得到以三氮唑为连接链的点击化合物中间体，将所述的中间体溶于二氯甲烷中，在氮气保护下-48℃下滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液，滴毕，升至室温反应12h，反应结束后，滴加甲醇淬灭反应，反应0.5h后，将得到的产物浓缩，用甲醇/乙醚重结晶，分别得到式(II)所示的化合物。
更进一步，本发明所述式2所示的化合物具体按照如下方法进行制备：
将式1所示的羟基吡喃酮、溴化苄和碱性物质D溶于有机溶剂E中，于25-90℃下反应2-12h，反应结束后，得到反应液E浓缩得黄色固体，加入水，用二氯甲烷萃取3-5次，合并有机层，有机层再用饱和食盐水洗涤1-2次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得式2所示的化合物；所述的式1所示的羟基吡喃酮、溴化苄和碱性物质C的投料物质的量比为1:1～6:1～5；
进一步，所述的式1所示的羟基吡喃酮、溴化苄和碱性物质C的投料物质的量比优选为1:2～4:2～3。
进一步，所述的碱性物质D为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺中的一种或任意几种的混合物，优选为碳酸钾或氢氧化钠。
进一步，所述的有机溶剂E为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为乙醇和水的体积比为1:1的混合溶液。
再进一步，反应温度优选为65～80℃，反应时间优选为3-8h。
更进一步，本发明所述式4或5所示的化合物具体按照如下方法进行制备：
将间苯二酚或者间甲氧基苯酚在0～-5℃(优选为-3℃)浓硫酸中溶解，缓慢滴加4-氯乙酰乙酸乙酯，保温反应8～20h(优选为12h)，得到反应液E，E倒入200mL冰水中搅拌2h，过滤得到式4或5所示的化合物；所述的间苯二酚或间甲氧基苯酚与4-氯乙酰乙酸乙酯的投料物质的量比为1:1～3。
更进一步，本发明所述式6所示的化合物具体按照如下方法进行制备：
将取代苯胺缓慢加入4M的浓盐酸中，在搅拌下缓慢滴入2M亚硝酸钠水溶液，在0～10℃(优选为2℃)下反应15～80min(优选为30min)，移至室温缓慢滴加2M叠氮化钠的水溶液，反应完毕后，得到的反应液F用乙醚萃取，蒸除溶剂，得到式6所示的化合物；所述的取代苯胺、亚硝酸钠、叠氮化钠投料物质的量比为1:1.5～2:3～4。
更进一步，本发明所述式7所示的化合物具体按照如下方法进行制备：将式5所示的香豆素溶于有机溶剂丙酮中，再依次加入碳酸钾和溴丙炔，于56℃下反应8h，反应结束后，得到的反应液过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化，以体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到式7所示的化合物。
与现有技术相比，本发明的优异效果在于：本发明提供的化合物是一类全新的单分子双靶点系列药物，它既具有铁螯合性也有MAO-B抑制活性的。对于发病机理复杂的阿尔兹海默病具有独到的优势。而且本发明提供的系列化合物合成方法运用到了点击化学，可以迅速的将两个药效团骈合，增加了工作的效率。
具体实例
下面就具体实例对本发明做进一步阐述，但本发明不局限于下面的实例
实例1
3-羟基-1-(2-(((7-羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(Ia)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第二步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第一步得到的固体(0.420g,2mmol)，第三步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率37％。
将上一步得到的黄色油状液体(0.432g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(Ia)。收率81％。
HRMS(ESI)calcd for C18H19N2O5[M+H]+:343.1288；found:343.1297；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(t,J＝6.0Hz,1H),7.75(p,J＝5.0,4.3Hz,1H),7.26(q,J＝6.5,5.1Hz,1H),6.93(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(dd,J＝6.4,3.4Hz,1H),6.66–6.50(m,1H),4.84(d,J＝6.8Hz,2H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),3.61(s,2H),2.64(t,J＝4.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.31,160.07,159.91,155.41,147.25,143.73,142.23,139.17,126.70,112.85,112.50,111.59,111.03,101.63,56.56,51.91,46.38,46.04,13.43.
实例2
3-羟基-1-(2-(((7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(Ib)
于100mL单口瓶中加入(3.660g,30mmol)，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率60％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第二步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第一步得到的固体(0.448g,2mmol)，第三步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率37％。
将上一步得到的黄色油状液体(0.446g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(Ib)。收率81％。
HRMS(ESI)calcd for C19H21N2O5[M+H]+:357.1455；found:357.1452；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝7.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.0Hz,1H),7.12–7.00(m,2H),6.69(s,1H),4.91(t,J＝6.8Hz,2H),4.55(s,2H),3.91(s,3H),3.63(t,J＝6.8Hz,2H),2.64(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.31,160.07,159.91,155.41,147.25,143.73,142.23,139.17,126.70,112.85,112.50,111.59,111.03,101.63,56.56,51.91,46.38,46.04,13.43.
实例3
3-羟基-1-(2-(((7-乙氧基＝基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(Ic)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴乙烷(0.654g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率90％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.476g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率35％。
将上一步得到的黄色油状液体(0.460g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(Ic)。收率81％。
HRMS(ESI)calcd for C20H23N2O5[M+H]+:371.1601；found:371.1595；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝6.9Hz,1H),7.11–6.97(m,2H),6.65(s,1H),4.85(t,J＝6.8Hz,2H),4.52(s,2H),4.19(q,J＝6.9Hz,2H),3.59(t,J＝6.8Hz,2H),2.61(s,3H),1.38(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ162.55,160.89,159.98,155.41,147.49,143.92,141.11,139.12,126.68,113.14,112.30,111.57,110.95,102.00,64.65,51.78,46.50,46.13,14.84,13.31.
实例4
3-羟基-1-(2-(((2-氧代-7-正丙氧基-2H-苯并吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(Id)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴丙烷(0.738g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率90％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.512g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率35％。
将上一步得到的黄色油状液体(0.474g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(Id)。收率81％。
HRMS(ESI)calcd for C21H25N2O5[M+H]+:385.1758；found:385.1743；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29–8.21(m,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(dd,J＝7.4,3.3Hz,1H),7.08–6.97(m,2H),6.63(s,1H),4.78(d,J＝7.0Hz,2H),4.50(s,2H),4.10(t,J＝6.5Hz,2H),3.55(t,J＝6.8Hz,2H),2.59(s,3H),1.80(q,J＝7.0Hz,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ162.71,161.88,160.03,155.42,147.90,144.15,139.75,139.06,126.66,113.16,112.19,111.54,111.00,102.18,51.63,46.67,46.25,40.69,22.28,13.16,10.74.
实例5
3-羟基-1-(2-(((2-氧代-7-(丙-2-炔-1-基氧基)-2H-苯并吡喃-4-基)甲基)氨基)乙基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(Ie)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴丙炔(0.708g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率90％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.496g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率35％。
将上一步得到的黄色油状液体(0.470g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(Ie)。收率81％。
HRMS(ESI)calcd for C28H27N2O5[M+H]+:471.1914；found:471.1942；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)2.60(s,3H),3.64(t,J＝6.7Hz,2H),3.89(s,2H),4.56(s,2H),4.76(t,J＝6.7Hz,2H),4.99(s,2H),6.80(s,1H),6.87(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.17(d,J＝6.6Hz,1H),8.73(d,J＝8.7Hz,1H),8.7(d,J＝7.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ12.6,49.1,49.6,53.7,56.2,72.9,76.6,77.5,102.6,110.7,112.5,112.7,113.6,116.9,125.2,139.1,140.9,146.1,153.3,155.2,160.4,160.2,173.3.
实例6
1-(2-(((7-(苄氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(If)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴化苄(1.026g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率88％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.600g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
将上一步得到的黄色油状液体(0.522g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(If)。收率84％。
HRMS(ESI)calcd for C28H27N2O5[M+H]+:471.1914；found:471.1942；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝7.1Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.1Hz,2H),7.43(t,J＝7.4Hz,2H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.98(d,J＝7.1Hz,1H),6.61(s,1H),5.28(s,2H),4.70(t,J＝6.8Hz,2H),4.45(s,2H),3.50(q,J＝6.8,6.3Hz,2H),2.54(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ162.19,160.01,155.31,144.38,138.95,138.21,136.70,129.01,128.59,128.34,126.72,113.37,112.35,111.50,111.38,102.57,70.46,61.65,46.84,46.37,13.00.
实例7
1-(2-(((7-((3-氯苄基)氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(Ig)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，3-氯溴化苄(1.030g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率88％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.670g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
将上一步得到的黄色油状液体(0.557g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(Ig)。收率84％。
HRMS(ESI)calcd for C25H25ClN2NaO5[M+Na]+:467.1344；found:467.1347；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝7.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.51–7.38(m,3H),7.25(d,J＝7.0Hz,1H),7.18–7.04(m,2H),6.68(s,1H),5.31(s,2H),4.84(t,J＝6.8Hz,2H),4.52(s,2H),3.58(t,J＝6.8Hz,2H),2.61(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.94,161.07,159.90,155.26,147.47,143.95,140.81,139.26,139.08,133.67,130.96,128.52,127.98,126.85,113.36,112.67,111.54,111.40,102.61,69.44,51.71,46.48,46.09,13.28.
实例8
1-(2-(((7-((3-氟苄基)氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(Ih)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，3-氟溴化苄(1.38g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率88％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.636g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
将上一步得到的黄色油状液体(0.540g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(Ih)。收率84％。
HRMS(ESI)calcd for C25H24FN2O5[M+H]+:451.1466；found:451.1648；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝7.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.51–7.38(m,3H),7.25(d,J＝7.0Hz,1H),7.18–7.04(m,2H),6.68(s,1H),5.31(s,2H),4.84(t,J＝6.8Hz,2H),4.52(s,2H),3.58(t,J＝6.8Hz,2H),2.61(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.94,161.07,159.90,155.26,147.47,143.95,140.81,139.26,139.08,133.67,130.96,128.52,127.98,126.85,113.36,112.67,111.54,111.40,102.61,69.44,51.71,46.48,46.09,13.28.
实例9
1-(2-(((7-((4-氟苄基)氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(Ii)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，4-氟溴化苄(1.38g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率88％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.636g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
将上一步得到的黄色油状液体(0.540g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(Ii)。收率84％。
HRMS(ESI)calcd for C25H24FN2KO5[M+K]+:451.1466；found:490.1705；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝7.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.9,5.6,3.1Hz,1H),7.41–7.28(m,2H),7.25(d,J＝7.0Hz,1H),7.22(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.5Hz,2H),6.66(s,1H),5.31(s,2H),4.79(t,J＝6.7Hz,2H),4.50(s,2H),3.55(t,J＝6.8Hz,2H),2.58(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.79,159.93,159.75,158.17,157.35,155.77,155.27,144.11,139.04,126.84,125.62,125.54,125.44,125.36,113.23,112.68,111.58,111.53,102.56,64.38,51.62,46.59,46.17,13.18.
实例10
1-(2-(((7-((2,5-二氟苄基)氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(Ij)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，2,5-二氟溴化苄(1.38g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率88％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.010g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.672g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
将上一步得到的黄色油状液体(0.558g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(Ij)。收率84％。
HRMS(ESI)calcd for C25H23F2N2O5[M+H]+:469.1570；found:469.1543；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝7.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.9,5.5,3.2Hz,0H),7.34–7.13(m,5H),6.70(d,J＝3.0Hz,1H),5.32(d,J＝6.1Hz,2H),4.89(t,J＝6.8Hz,2H),4.55(d,J＝2.8Hz,2H),3.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.63(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ13.2,46.2,46.5,51.7,69.5,102.2,103.5,109.9,110.7(d,J＝25.5Hz),112.6,116.9(d,J＝8.8Hz),125.4(d,J＝8.8Hz),139.1,140.1,140.9,146.1,153.3(d,J＝24Hz),155.3(d,J＝246Hz),161.9,162.0,163.2(d,J＝246Hz),173.3.
实例11
1-(2-(((7-((3,5-二氟苄基)氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(Ik)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，3,5-二氟溴化苄(1.38g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率88％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.010g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.672g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
将上一步得到的黄色油状液体(0.558g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(Ik)。收率84％。
HRMS(ESI)calcd for C25H23F2N2O5[M+H]+:469.1570；found:469.1558；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝7.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.9,5.5,3.2Hz,0H),7.34–7.13(m,5H),6.70(d,J＝3.0Hz,1H),5.32(d,J＝6.1Hz,2H),4.89(t,J＝6.8Hz,2H),4.55(d,J＝2.8Hz,2H),3.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.63(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ13.2,46.2,46.5,51.7,69.5,102.2,103.5(d,J＝25.5Hz),109.9(d,J＝18.8Hz),110.7,112.6,116.9,125.4,139.1,140.1(d,J＝7.4Hz),140.9,146.1,153.3,155.3,161.9,162.0,163.2(d,J＝246Hz),173.3.
实例12
1-(2-(((7-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(Il)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.000g,5mmol)，4-甲氧基溴化苄(1.030g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率88％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.660g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
将上一步得到的黄色油状液体(0.552g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(Il)。收率84％。
HRMS(ESI)calcd for C26H27N2O6[M+H]+:463.5070；found:463.5071；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.53(s,3H),3.49(s,3H),3.49(t,J＝6.0Hz,2H),4.45(s,2H),4.70(t,J＝6.0Hz,2H),5.28(s,2H),6.60(s,H),6.99(d,J＝7Hz,1H),7.17(m,4H),7.38(s,1H),7.35(s,1H),7.49(s,H),7.48(dd,J＝7.4,14.8Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),8.14(d,J＝6.7Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ13.2,46.2,46.5,50.3,51.7,69.5,102.2,11.4,111.5,112.6,113.4,114.9,115.7,124.2,126.8,131.1,139.1,139.6,140.2,144.1,155.3,160.0,160.2,1601.4,161.9,163.9.
实例13
3-羟基-2-甲基-1-(2-(((2-氧代-7-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2H-色烯-4-基)甲基)氨基)乙基)吡啶-4(1H)-酮(IIa)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)间苯二酚，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴丙炔(0.714g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率80％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.498g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
于25mL单口瓶加入苯胺(0.186g,2mmol)，5mL的4M HCl，在0℃条件下搅拌，于恒压滴液漏斗中加入亚硝酸钠(0.275g,4mmol)，10mL水，缓慢滴加到烧瓶中，保温40min，移到室温，缓慢滴加叠氮化钠(0.348g,6mmol)的10mL水溶液。搅拌30min，用乙醚萃取得到淡黄色油状液体。
将上一步得到的油状液体(0.238g,2mmol)加入到50mL单口瓶中，加入第五步产物(0.940g,2mmol),20mL的N,N-二甲基甲酰胺，CuSO4·5H2O(0.2mmol)，L-抗坏血酸钠(1mmol)，室温搅拌18h，旋干柱层析得到黄色油状液体，收率52％
将上一步得到的黄色油状液体(0.589g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(IIa)。收率88％。
HRMS(ESI)calcd for C27H26N5O5[M+H]+:500.1928；found:500.1926；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(s,3H),3.60(t,J＝6.0Hz,2H),4.55(s,2H),4.87(t,J＝6.0Hz,2H),5.11(s,2H),5.43(s,2H),6.70(s,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(s,1H),7.43(q,J＝7.6Hz,4H),7.53(m,3H),7.64(t,J＝7.88Hz,2H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,2H),8.55(d,J＝6.4Hz,1H),9.05(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ14.0,46.2,51.8,62.2,74.6,102.6,111.4,112.7,113.3,113.8,120.7,123.7,126.8,128.9,129.3,130.4,136.9,142.9143.6,143.9,149.9,155.3,159.9,161.9,165.6.
实例14
1-(2-(((7-((1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(IIb)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)间苯二酚，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴丙炔(0.714g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率80％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.498g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
于25mL单口瓶加入3-氟苯胺(0.222g,2mmol)，5mL的4M HCl，在0℃条件下搅拌，于恒压滴液漏斗中加入亚硝酸钠(0.275g,4mmol)，10mL水，缓慢滴加到烧瓶中，保温40min，移到室温，缓慢滴加叠氮化钠(0.348g,6mmol)的10mL水溶液。搅拌30min，用乙醚萃取得到淡黄色油状液体。
将上一步得到的油状液体(0.274g,2mmol)加入到50mL单口瓶中，加入第五步产物(0.940g,2mmol),20mL的N,N-二甲基甲酰胺，CuSO4·5H2O(0.2mmol)，L-抗坏血酸钠(1mmol)，室温搅拌18h，旋干柱层析得到黄色油状液体，收率52％
将上一步得到的黄色油状液体(0.607g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(IIIb)。收率88％。
HRMS(ESI)calcd for C27H25FN5O5[M+H]+:518.1834；found:518.1815；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(s,3H),3.60(t,J＝6.0Hz,2H),4.55(s,2H),4.87(t,J＝6.0Hz,2H),5.43(s,2H),6.70(s,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(d,J＝7Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.34(d,J＝7.1Hz,1H),9.12(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ21.1,49.0,49.6,53.8,63.2,102.2,110.7,111.3,112.3,112.4,121.7,121.7,125.5,128.3,135.3,137.5,139.2,140.9,143.8,153.3,155.2,161.1,161.2,173.2.
实例15
1-(2-(((7-((1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(IIc)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)间苯二酚，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴丙炔(0.714g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率80％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.498g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
于25mL单口瓶加入3-氯苯胺(0.254g,2mmol)，5mL的4M HCl，在0℃条件下搅拌，于恒压滴液漏斗中加入亚硝酸钠(0.275g,4mmol)，10mL水，缓慢滴加到烧瓶中，保温40min，移到室温，缓慢滴加叠氮化钠(0.348g,6mmol)的10mL水溶液。搅拌30min，用乙醚萃取得到淡黄色油状液体。
将上一步得到的油状液体(0.306g,2mmol)加入到50mL单口瓶中，加入第五步产物(0.940g,2mmol),20mL的N,N-二甲基甲酰胺，CuSO4·5H2O(0.2mmol)，L-抗坏血酸钠(1mmol)，室温搅拌18h，旋干柱层析得到黄色油状液体，收率52％
将上一步得到的黄色油状液体(0.623g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(IIc)。收率88％。
HRMS(ESI)calcd for C27H25ClN5O5[M+H]+:534.1539；found:534.1525；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(s,3H),3.60(t,J＝6.0Hz,2H),4.55(s,2H),4.87(t,J＝6.0Hz,2H),5.43(s,2H),6.70(s,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(d,J＝7Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝8.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.34(d,J＝7.1Hz,1H),9.12(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ21.1,49.0,49.6,53.8,63.2,102.2,110.7,111.3,112.3,112.4,121.7,121.7,125.5,128.3,135.3,137.5,139.2,140.9,143.8,153.3,155.2,161.1,161.2,173.2.
实例16
1-(2-(((7-((1-(间甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(IId)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)间苯二酚，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴丙炔(0.714g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率80％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.498g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
于25mL单口瓶加入3-甲基苯胺(0.214g,2mmol)，5mL的4M HCl，在0℃条件下搅拌，于恒压滴液漏斗中加入亚硝酸钠(0.275g,4mmol)，10mL水，缓慢滴加到烧瓶中，保温40min，移到室温，缓慢滴加叠氮化钠(0.348g,6mmol)的10mL水溶液。搅拌30min，用乙醚萃取得到淡黄色油状液体。
将上一步得到的油状液体(0.266g,2mmol)加入到50mL单口瓶中，加入第五步产物(0.940g,2mmol),20mL的N,N-二甲基甲酰胺，CuSO4·5H2O(0.2mmol)，L-抗坏血酸钠(1mmol)，室温搅拌18h，旋干柱层析得到黄色油状液体，收率52％
将上一步得到的黄色油状液体(0.604g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(IId)。收率88％。
HRMS(ESI)calcd for C28H28N5O5[M+H]+:514.2085；found:514.2058；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84–8.67(m,1H),8.21(d,J＝7.0Hz,1H),7.75(dt,J＝16.1,5.8Hz,3H),7.38(t,J＝5.9Hz,2H),7.25–7.16(m,1H),7.12(dd,J＝10.3,6.3Hz,2H),6.49(d,J＝3.2Hz,1H),5.37(d,J＝3.5Hz,2H),4.80–4.66(m,2H),4.48(s,2H),3.59(d,J＝7.4Hz,2H),2.60(s,3H),2.38(d,J＝2.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.40,159.23,155.33,154.77,154.42,147.25,143.06,142.78,141.16,138.46,138.40,137.41,137.37,134.05,129.75,125.49,122.32,119.68,112.54,111.78,110.46,101.73,61.25,51.39,51.32,47.54,45.80,19.63,11.88.
实例17
1-(2-(((7-((1-(间甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(IIe)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)间苯二酚，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴丙炔(0.714g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率80％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.498g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
于25mL单口瓶加入3-甲氧基苯胺(0.246g,2mmol)，5mL的4M HCl，在0℃条件下搅拌，于恒压滴液漏斗中加入亚硝酸钠(0.275g,4mmol)，10mL水，缓慢滴加到烧瓶中，保温40min，移到室温，缓慢滴加叠氮化钠(0.348g,6mmol)的10mL水溶液。搅拌30min，用乙醚萃取得到淡黄色油状液体。
将上一步得到的油状液体(0.298g,2mmol)加入到50mL单口瓶中，加入第五步产物(0.940g,2mmol),20mL的N,N-二甲基甲酰胺，CuSO4·5H2O(0.2mmol)，L-抗坏血酸钠(1mmol)，室温搅拌18h，旋干柱层析得到黄色油状液体，收率52％
将上一步得到的黄色油状液体(0.619g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(IIe)。收率88％。
HRMS(ESI)calcd for C28H28N5O6[M+H]+:530.2036；found:530.2008；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.39(d,J＝7.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.60–7.47(m,3H),7.35(d,J＝7.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.17(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.11(dt,J＝7.3,2.4Hz,1H),6.70(s,1H),5.43(s,2H),4.90(t,J＝6.8Hz,2H),4.55(s,2H),3.90(s,3H),3.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.64(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.87,160.71,160.13,159.91,155.29,147.25,143.75,143.52,142.10,139.19,138.03,131.39,126.82,123.85,115.07,113.36,112.75,112.63,111.56,111.40,106.32,102.59,62.22,56.14,51.93,46.05,40.64,13.35.
实例18
1-(2-(((7-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(IIf)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)间苯二酚，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴丙炔(0.714g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率80％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.498g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
于25mL单口瓶加入4-氟苯胺(0.222g,2mmol)，5mL的4M HCl，在0℃条件下搅拌，于恒压滴液漏斗中加入亚硝酸钠(0.275g,4mmol)，10mL水，缓慢滴加到烧瓶中，保温40min，移到室温，缓慢滴加叠氮化钠(0.348g,6mmol)的10mL水溶液。搅拌30min，用乙醚萃取得到淡黄色油状液体。
将上一步得到的油状液体(0.274g,2mmol)加入到50mL单口瓶中，加入第五步产物(0.940g,2mmol),20mL的N,N-二甲基甲酰胺，CuSO4·5H2O(0.2mmol)，L-抗坏血酸钠(1mmol)，室温搅拌18h，旋干柱层析得到黄色油状液体，收率52％
将上一步得到的黄色油状液体(0.607g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(IIf)。收率88％。
HRMS(ESI)calcd for C27H24FN5NaO5[M+Na]+:541.1834；found:541.2166；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(d,J＝6.5Hz,2H),7.44(td,J＝10.6,9.5,4.5Hz,4H),7.15–7.06(m,2H),6.72(s,1H),5.12(s,2H),5.00(s,1H),4.86(t,J＝6.8Hz,2H),4.54(s,2H),3.68(d,J＝2.4Hz,1H),3.60(d,J＝6.9Hz,2H),2.59(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.89,161.82,161.05,159.86,155.14,149.58,147.24,144.03,142.80,136.97,129.11,126.86,119.45,113.86,113.32,111.67,102.78,79.55,78.94,74.54,56.75,51.79,46.30,46.01,14.05.
实例19
1-(2-(((7-((1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(IIg)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)间苯二酚，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴丙炔(0.714g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率80％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.498g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
于25mL单口瓶加入4-氯苯胺(0.254g,2mmol)，5mL的4M HCl，在0℃条件下搅拌，于恒压滴液漏斗中加入亚硝酸钠(0.275g,4mmol)，10mL水，缓慢滴加到烧瓶中，保温40min，移到室温，缓慢滴加叠氮化钠(0.348g,6mmol)的10mL水溶液。搅拌30min，用乙醚萃取得到淡黄色油状液体。
将上一步得到的油状液体(0.306g,2mmol)加入到50mL单口瓶中，加入第五步产物(0.940g,2mmol),20mL的N,N-二甲基甲酰胺，CuSO4·5H2O(0.2mmol)，L-抗坏血酸钠(1mmol)，室温搅拌18h，旋干柱层析得到黄色油状液体，收率52％
将上一步得到的黄色油状液体(0.623g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(IIg)。收率88％。
HRMS(ESI)calcd for C27H25ClN5O5[M+H]+:534.1539；found:534.1499；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.04–7.93(m,2H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.48–7.36(m,1H),7.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.17(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.68(d,J＝4.2Hz,1H),5.43(s,2H),5.11(s,1H),4.90–4.74(m,2H),4.53(s,2H),3.58(s,2H),2.65–2.55(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.84,159.90,155.28,147.25,144.04,143.74,139.21,136.95,135.80,133.63,130.40,128.97,128.90,126.82,123.82,122.40,113.35,112.75,111.41,102.58,74.46,62.16,46.38,46.06,13.40.
实例20
1-(2-(((7-((1-(对甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(IIh)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)间苯二酚，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴丙炔(0.714g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率80％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.498g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
于25mL单口瓶加入4-甲基苯胺(0.214g,2mmol)，5mL的4M HCl，在0℃条件下搅拌，于恒压滴液漏斗中加入亚硝酸钠(0.275g,4mmol)，10mL水，缓慢滴加到烧瓶中，保温40min，移到室温，缓慢滴加叠氮化钠(0.348g,6mmol)的10mL水溶液。搅拌30min，用乙醚萃取得到淡黄色油状液体。
将上一步得到的油状液体(0.266g,2mmol)加入到50mL单口瓶中，加入第五步产物(0.940g,2mmol),20mL的N,N-二甲基甲酰胺，CuSO4·5H2O(0.2mmol)，L-抗坏血酸钠(1mmol)，室温搅拌18h，旋干柱层析得到黄色油状液体，收率52％
将上一步得到的黄色油状液体(0.604g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(IIh)。收率88％。
HRMS(ESI)calcd for C28H28N5O5[M+H]+:514.2085；found:514.2090；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.34(d,J＝7.1Hz,1H),7.83(dd,J＝13.7,8.5Hz,3H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.36–7.22(m,2H),7.17(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.68(d,J＝5.7Hz,1H),5.42(s,2H),4.85(t,J＝6.7Hz,2H),4.53(s,2H),3.59(t,J＝6.6Hz,2H),2.62(s,3H),2.41(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.87,160.46,159.91,155.28,147.33,143.82,143.44,141.63,139.15,138.99,134.76,130.76,126.81,123.60,120.57,113.34,112.70,111.56,111.39,102.57,62.21,51.84,46.42,46.06,21.05,13.36.
实例21
1-(2-(((7-((1-(对甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(IIi)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)间苯二酚，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴丙炔(0.714g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率80％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.498g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
于25mL单口瓶加入4-甲氧基苯胺(0.246g,2mmol)，5mL的4M HCl，在0℃条件下搅拌，于恒压滴液漏斗中加入亚硝酸钠(0.275g,4mmol)，10mL水，缓慢滴加到烧瓶中，保温40min，移到室温，缓慢滴加叠氮化钠(0.348g,6mmol)的10mL水溶液。搅拌30min，用乙醚萃取得到淡黄色油状液体。
将上一步得到的油状液体(0.298g,2mmol)加入到50mL单口瓶中，加入第五步产物(0.940g,2mmol),20mL的N,N-二甲基甲酰胺，CuSO4·5H2O(0.2mmol)，L-抗坏血酸钠(1mmol)，室温搅拌18h，旋干柱层析得到黄色油状液体，收率52％
将上一步得到的黄色油状液体(0.619g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(IIi)。收率88％。
HRMS(ESI)calcd for C28H28N5O6[M+H]+:530.2036；found:530.2053；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.34(d,J＝7.1Hz,1H),7.83(dd,J＝13.7,8.5Hz,3H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.36–7.22(m,2H),7.17(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.68(d,J＝5.7Hz,1H),5.42(s,2H),4.85(t,J＝6.7Hz,2H),4.53(s,2H),3.62(s,3H),3.59(t,J＝6.6Hz,2H),2.41(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.87,160.46,159.91,155.28,147.33,143.82,143.44,141.63,139.15,138.99,134.76,130.76,126.81,123.60,120.57,113.34,112.70,111.56,111.39,102.57,62.21,52.3,51.84,46.42,46.06,13.36.
实例22
1-(2-(((7-((1-(2,4-二甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(IIj)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)间苯二酚，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴丙炔(0.714g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率80％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.498g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
于25mL单口瓶加入2,4-二甲基苯胺(0.242g,2mmol)，5mL的4M HCl，在0℃条件下搅拌，于恒压滴液漏斗中加入亚硝酸钠(0.275g,4mmol)，10mL水，缓慢滴加到烧瓶中，保温40min，移到室温，缓慢滴加叠氮化钠(0.348g,6mmol)的10mL水溶液。搅拌30min，用乙醚萃取得到淡黄色油状液体。
将上一步得到的油状液体(0.294g,2mmol)加入到50mL单口瓶中，加入第五步产物(0.940g,2mmol),20mL的N,N-二甲基甲酰胺，CuSO4·5H2O(0.2mmol)，L-抗坏血酸钠(1mmol)，室温搅拌18h，旋干柱层析得到黄色油状液体，收率52％
将上一步得到的黄色油状液体(0.617g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(IIj)。收率88％。
HRMS(ESI)calcd for C29H30N5O6[M+H]+:528.2241；found:528.2226；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.46–8.28(m,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.50–7.27(m,4H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.74–6.65(m,1H),5.41(s,2H),4.94–4.80(m,2H),4.62–4.48(m,2H),3.62(d,J＝8.2Hz,2H),2.71–2.55(m,3H),2.40(s,3H),2.13(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.99,159.91,155.32,149.47,143.77,142.44,140.09,138.84,134.27,133.20,132.28,129.05,128.95,127.93,127.06,126.77,126.31,113.42,112.74,111.56,111.39,102.58,62.25,52.90,51.97,48.90,21.10,17.76,13.34.
实例23
1-(2-(((7-((1-(2,4-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(IIk)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)间苯二酚，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴丙炔(0.714g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率80％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.498g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
于25mL单口瓶加入2,4-二氟苯胺(0.258g,2mmol)，5mL的4M HCl，在0℃条件下搅拌，于恒压滴液漏斗中加入亚硝酸钠(0.275g,4mmol)，10mL水，缓慢滴加到烧瓶中，保温40min，移到室温，缓慢滴加叠氮化钠(0.348g,6mmol)的10mL水溶液。搅拌30min，用乙醚萃取得到淡黄色油状液体。
将上一步得到的油状液体(0.310g,2mmol)加入到50mL单口瓶中，加入第五步产物(0.940g,2mmol),20mL的N,N-二甲基甲酰胺，CuSO4·5H2O(0.2mmol)，L-抗坏血酸钠(1mmol)，室温搅拌18h，旋干柱层析得到黄色油状液体，收率52％
将上一步得到的黄色油状液体(0.625g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(IIk)。收率88％。
HRMS(ESI)calcd for C27H24F2N5O5[M]+:535.5100；found:535.0445；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.56–7.48(m,2H),7.44(td,J＝8.7,4.3Hz,4H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.10(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.71(s,1H),5.12(s,2H),4.86(t,J＝6.8Hz,2H),4.54(s,2H),3.68(d,J＝2.3Hz,1H),3.59(t,J＝6.9Hz,2H),2.60(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.80,161.02,159.82,155.10,149.72,149.62,147.20,143.97,142.85,136.91,135.75,129.07,128.97,128.91,126.81,119.41,113.80,113.29,113.00,111.62,102.75,79.50,78.90,74.53,56.71,51.81,46.25,45.98,14.02.
实例24
1-(2-(((7-((1-(3,5-二甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(IIl)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)间苯二酚，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴丙炔(0.714g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率80％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.498g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
于25mL单口瓶加入3,5-二甲基苯胺(0.242g,2mmol)，5mL的4M HCl，在0℃条件下搅拌，于恒压滴液漏斗中加入亚硝酸钠(0.275g,4mmol)，10mL水，缓慢滴加到烧瓶中，保温40min，移到室温，缓慢滴加叠氮化钠(0.348g,6mmol)的10mL水溶液。搅拌30min，用乙醚萃取得到淡黄色油状液体。
将上一步得到的油状液体(0.294g,2mmol)加入到50mL单口瓶中，加入第五步产物(0.940g,2mmol),20mL的N,N-二甲基甲酰胺，CuSO4·5H2O(0.2mmol)，L-抗坏血酸钠(1mmol)，室温搅拌18h，旋干柱层析得到黄色油状液体，收率52％
将上一步得到的黄色油状液体(0.617g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(IIl)。收率88％。
HRMS(ESI)calcd for C29H30N5O5[M+H]+:528.2241；found:528.2245；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.46–8.28(m,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.50–7.27(m,4H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.74–6.65(m,1H),5.41(s,2H),4.94–4.80(m,2H),4.62–4.48(m,2H),3.62(d,J＝8.2Hz,2H),2.71–2.55(m,3H),2.40(s,3H),2.13(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.99,159.91,155.32,149.47,143.77,142.44,140.09,138.84,134.27,133.20,132.28,129.05,128.95,127.93,127.06,126.77,126.31,113.42,112.74,111.56,111.39,102.58,62.25,52.90,51.97,48.90,21.10,17.76,13.34.
实例25
1-(2-(((7-((1-(3,5-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(IIm)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)间苯二酚，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴丙炔(0.714g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率80％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.498g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
于25mL单口瓶加入3,5-二甲基苯胺(0.324g,2mmol)，5mL的4M HCl，在0℃条件下搅拌，于恒压滴液漏斗中加入亚硝酸钠(0.275g,4mmol)，10mL水，缓慢滴加到烧瓶中，保温40min，移到室温，缓慢滴加叠氮化钠(0.348g,6mmol)的10mL水溶液。搅拌30min，用乙醚萃取得到淡黄色油状液体。
将上一步得到的油状液体(0.376g,2mmol)加入到50mL单口瓶中，加入第五步产物(0.940g,2mmol),20mL的N,N-二甲基甲酰胺，CuSO4·5H2O(0.2mmol)，L-抗坏血酸钠(1mmol)，室温搅拌18h，旋干柱层析得到黄色油状液体，收率52％
将上一步得到的黄色油状液体(0.658g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(IIm)。收率88％。
HRMS(ESI)calcd for C27H24Cl2N5O5[M+H]+:568.1449；found:568.1157；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.28(d,J＝7.0Hz,1H),8.12(d,J＝1.8Hz,2H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝9.6,6.8Hz,2H),6.67(s,1H),5.44(s,2H),4.81(t,J＝6.6Hz,2H),4.51(s,2H),3.56(t,J＝6.8Hz,2H),2.59(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.77,161.51,161.49,159.93,155.29,144.06,143.96,140.25,139.08,138.62,135.76,128.70,126.81,126.03,124.06,119.40,113.42,112.66,111.54,102.61,62.17,51.78,46.63,46.22,13.22.
实例26
1-(2-(((7-((1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基基)氨基)乙基)-3-羟基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(IIn)
于100mL单口瓶中加入(3.303g,30mmol)间苯二酚，浓硫酸30mL，置于-5℃下搅拌至全溶，缓慢滴加入(6.600g,40mmol)控制反应温度搅拌24h。将反应体系倒入300mL冰水中搅拌2h，过滤烘干得到白色固体。收率83％。
于100mL加入第一步得到的白色固体(1.050g,5mmol)，溴丙炔(0.714g,6mmol)，碳酸钾(0.959g,7mmol)，40mL丙酮，回流反应4h，旋干，加入40mL水，用40mL二氯甲烷萃取3次，合并旋干得到白黄色固体。收率80％。
于250mL单口瓶中加入麦芽酚(1.260g,10mmol)，碳酸钾(2.740g,20mmol)，苄溴(2.052g,12mmol)，130mL丙酮，56℃反应2h，旋干，加入100mL水溶解，用80mL二氯甲烷萃取四次合并有机相旋干，得到黄色油状液体。收率97％。
将第三步得到的产物取(1.080g,5mmol)于100mL单口瓶中，加入30mL乙醇和30mL水，加入氢氧化钠(0.240g,6mmol)，加入乙二胺(0.900g,15mmol)，在78℃反应50min，冷却至室温，加入浓盐酸调pH至1～2，旋干，固体用30mL丙酮洗涤，滤饼用水溶解，用5M氢氧化钠水溶液调pH至13，二氯甲烷萃取四次，合并有机层，旋干得到深褐色油状液体，收率69％。
于100mL单口瓶加入第二步得到的固体(0.498g,2mmol)，第四步得到的油状液体(0.556g,2mmol)，40mL四氢呋喃，碘化钾(0.017g,0.1mmol)，在66摄氏度反应12h，柱层析分离，得到黄色油状液体。收率30％。
于25mL单口瓶加入3-氟苯胺(0.276g,2mmol)，5mL的4M HCl，在0℃条件下搅拌，于恒压滴液漏斗中加入亚硝酸钠(0.275g,4mmol)，10mL水，缓慢滴加到烧瓶中，保温40min，移到室温，缓慢滴加叠氮化钠(0.348g,6mmol)的10mL水溶液。搅拌30min，用乙醚萃取得到淡黄色油状液体。
将上一步得到的油状液体(0.324g,2mmol)加入到50mL单口瓶中，加入第五步产物(0.940g,2mmol),20mL的N,N-二甲基甲酰胺，CuSO4·5H2O(0.2mmol)，L-抗坏血酸钠(1mmol)，室温搅拌18h，旋干柱层析得到黄色油状液体，收率52％
将上一步得到的黄色油状液体(0.634g,1mmol)，置于50mL单口瓶中加入无水二氯甲烷15mL，于-48℃搅拌，于恒压滴液漏斗中加入10mL无水二氯甲烷，1.5mL的1M三氯化硼的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，保温反应2h，移到室温下反应12h，滴加入5mL甲醇淬灭反应，旋干得到黄色固体，用甲醇/乙醚体系重结晶得到白色固体，即(IIn)。收率88％
HRMS(ESI)calcd for C27H25N7O7[M+H]+:545.1779；found:545.1777；。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.04–7.93(m,2H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.48–7.36(m,1H),7.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.17(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.68(d,J＝4.2Hz,1H),5.43(s,2H),5.11(s,1H),4.90–4.74(m,2H),4.53(s,2H),3.58(s,2H),2.65–2.55(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.84,159.90,155.28,147.25,144.04,143.74,139.21,136.95,135.80,133.63,130.40,128.97,128.90,126.82,123.82,122.40,113.35,112.75,111.41,102.58,74.46,62.16,46.38,46.06,13.40.
下面是本发明部分化合物的药理实验数据：
1、化合物对MAO-B的抑制活性的测定
实验方法：
从Sigma-Aldrich购买MAO-B并储存在-70℃备用，取200μL酶加入到2mL含磷酸缓冲溶液(pH 7.4)的离心管中稀释。取45μL MAO-B(0.0075mg/mL)，5μL不同浓度的待测化合物(10μM，1μΜ，100nM)和50μLMaster混合加入到平底黑色底部96孔微测试板中于37℃温育15分钟，在多检测微孔板荧光读取器中基于所产生的荧光(激发，535nm；发射，585nm)对结果进行定量。
结果表明当药物浓度达到10μM时对MAO-B的抑制作用最高，最高可达99％，当浓度下降一个数量级抑制率有所下降。总体来看是第二个系列类化合物的酶活比较高。
Table 1.部分实施例对MAO-B的抑制率
2、化合物对铁离子螯合能力的测定
根据分光光度法原理，采用一套自动滴定系统(Automatic Titration system)对pKa进行测定。该系统包括：自动滴定器(Metrohm Dosimat 765liter ml syringe)、pH计[Mettler Toledo MP230with Metrohm pH electrode(6.0133.100)and a referenceelectrode(6.0733.100)]、紫外-可见分光光度计(HP 8453)和设定好VB程序的计算机。该检测体系采用0.1M KCl、0.1M HCl和0.1M KOH溶液保持离子强度恒定0.1，采用恒温夹套滴定容器控制温度25℃±0.1℃，其pH电极采用GLEE(Glass Electrode Evaluation)系统校准，pH计经过校准后，将样品加入到该体系(25℃±0.1℃,0.1M KCl)，pKa值测定采用光路径长50mm的比色皿进行分光光度测定，将测得的所有滴定数据导入pHab系统进行分析得到一系列数值，这些数值再采用HYSS系统进行计算，最终得到每个化合物的特征图谱和pKa值。
3-羟基吡啶-4酮类化合物的pFe3+值可通过线性回归的方法预测而得，由已知的一系列3-羟基吡啶-4酮类化合物的pKa和Logβ1、Logβ2、Logβ3值推出pKa与Logβ的线性方程。通过已测的pKa值算出Logβ1、Logβ2、Logβ3值，再利用计算机软件HySS计算pFe3+值，部分实施例的pFe3+值如表Table 3所示。
结果表明部分实施例的pFe3+值大于18以上，具备良好的铁离子螯和能力，虽然部分化合物的超过了20，但依然在可接受的范围内，不会由于铁离子螯和能力太强而造成副作用的加强，符合预期。
Table 3.部分实施例的pFe3值
Claims (14)
1.一种如式(Ⅰ)或(Ⅱ)式所示的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其药学上可接受的盐：
式(Ⅰ)中，
R1选自H、C1-C6直链或支链的烷烃；
R2或R3各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3；
R4选自H、C1-C6直链或支链的烷烃、3-丙炔基、苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、4-异丙基苄基、3,5-二氟苄基、3,5-二氯苄基、3,5-二甲基苄基、3,5-二甲氧基苄基、2,5-二氟苄基、2,5-二氯苄基、2,5-二甲基苄基、2,5-二甲氧基苄基；
n为CH2的个数n取1；
式(Ⅱ)中，
R5选自H、2-Cl、3-Cl、4-Cl、2-F、3-F、4-F、2-CH3、3-CH3、4-CH3、2-OCH3、3-OCH3、4-OCH3、3,5-二氯、3,5-二氟、3,5-二甲基、2,5-二氟、2,5-二氯、2,5-二甲基、4-NO2；
R6选自H、C1-C6直链或支链的烷烃；
R7或R8各自独立为H、C1-C6直链或支链的烷烃、CF3、OH、OCH3、COOH或COOCH3；
m为CH2的个数，m取1。
2.如权利要求1所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：式(Ⅰ)中，所述R1为CH3；R2为H；R3为H；R4为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CCH、3-氯苄基、4-氯苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、3,5-二氟苄基或2,5-二氟苄基；n为1；式(II)中，所述R5为H、3-Cl、4-Cl、3-F、4-F、3-CH3、4-CH3、3-OCH3、4-OCH3、3,5-二氯、3,5-二甲基、2,5-二氟或2,5-二甲基；R6为CH3；R7为H；R8为H；m为1。
3.如权利要求1所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物为下列之一：
4.一种如权利要求1所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物的制备方法，其特征在于：所述的方法按如下步骤进行：
(1)将式2所示的化合物溶于溶剂A中，依次加入碱性物质A和乙二胺，于50～80℃下应15-40min，反应结束后，得到反应液A，经后处理得到式3所示的化合物；所述的式2所示的化合物与碱性物质、乙二胺的物质的量之比为1:1.2～2:3～5；所述的碱性物质A为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、钠氢或三乙胺中的一种或任意几种的混合物；
(2)将式5所示的香豆素溶于有机溶剂B中，再依次加入碱性物质B和式8所示的化合物，于10-60℃下反应3-12h，反应结束后，得到反应液B，经后处理分别得到式9所示的化合物；所述的式5所示的香豆素、式8所示的化合物和碱性物质B的投料物质的量比为1:1～3:2～4；所述的碱性物质B为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、钠氢或三乙胺中的一种或任意几种的混合物；
(3)将式7或式9所示的化合物、步骤(1)所得式3所示的化合物、碱性物质C、碘化钾溶于有机溶剂C或水中，于20-50℃下反应12-24h，反应结束后，得到反应液C经后处理分别得到式(I)所示的化合物或式11所示的化合物；所述的式7或式9所示的化合物、式3所示的化合物、碱性物质C、碘化钾的投料物质的量比为1:1～2:1～2:0.1～0.5；所述的碱性物质C为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、钠氢或三乙胺中的一种或任意几种的混合物；
(4)将式6所示的苯基叠氮化合物、式11所示的化合物、五水硫酸铜和L-抗坏血酸钠溶于有机溶剂D或水中，于10-50℃下反应12-36h，反应结束后，得到反应液D经后处理，得到式(II)所示的化合物；所述的式6所示的苯基叠氮、式11所示的化合物、五水硫酸铜和L-抗坏血酸钠的投料物质的量比为1:1～3:0.1～1:0.1～1；
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应液A的后处理过程为：反应结束后，将得到的反应液A冷却到室温，加浓盐酸调到pH值约为2，体系浓缩，所得固体用丙酮溶解过滤洗涤，滤饼溶于水用4M氢氧化钠溶液调碱到pH约为12，用二氯甲烷萃取，蒸除溶剂得到式3所示的化合物。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的溶剂A为水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物；所述的溶剂A的加入量以所述的式2所示的化合物的物质的量计为4～8ml/mmol。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的有机溶剂B为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物；所述的有机溶剂B的加入量以所述的式5所示的化合物的物质的量计为3～5ml/mmol。
8.如权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应液B的后处理方法为：反应结束后，将所述的反应液B过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化，以体积比为8:1的正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到式9所示的化合物。
9.如权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的有机溶剂C为丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物；所述的有机溶剂C或水的加入量以所述的式3所示的化合物的物质的量计为10～15ml/mmol。
10.如权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的反应液C的后处理方法为：当反应原料为式7所示的化合物时，反应结束后，将所述的反应液C过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化，以体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂得到式11所示的化合物；当反应原料为式9所示的化合物时，反应液C过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化，以体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱，收集含目标产物的洗脱液，蒸除溶剂后再溶于无水二氯甲烷中，在氮气保护下-48℃下滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液，滴毕，升至室温反应12h后，滴加甲醇淬灭反应，再过0.5h后，浓缩体系，用甲醇/乙醚重结晶，可得到终产物式(I)所示的化合物。
11.如权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的有机溶剂D为丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物；所述的有机溶剂D或水的加入量以所述的式6所示的叠氮基吡啶酮的物质的量计为10～15ml/mmol。
12.如权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(4)中，所述的反应液D的后处理方法为：反应结束后，将得到的反应液D浓缩，通过硅胶柱层析纯化，以体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂，得到以三氮唑为连接链的点击化合物中间体，将所述的中间体溶于二氯甲烷中，在氮气保护下-48℃下滴加三氯化硼的二氯甲烷溶液，滴毕，升至室温反应12h，反应结束后，滴加甲醇淬灭反应，反应0.5h后，将得到的产物浓缩，用甲醇/乙醚重结晶，分别得到式(II)所示的化合物。
13.一种如权利要求1所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其药学上可接受的盐或其负载的可药用的载体通过单一抑制单胺氧化酶的活性、螯合金属铁离子的能力或通过同时抑制单胺氧化酶活性和螯合金属铁离子的能力在制备治疗阿尔茨海默症、帕金森病的药物中的应用。
14.一种香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的香豆素骈3-羟基吡啶-4-酮的衍生物为下列之一：
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