CN105503840A - 一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其应用 - Google Patents
一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其应用，属于生物医药技术领域；该衍生物包括式I化合物以及药学上适用的盐，其制备方法包括3种；经药理试验证实该类化合物为乙酰胆碱酯酶抑制剂，能够抑制乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶活性和单氨氧化酶(MAO)活性，同时能够抑制β-淀粉样蛋白的自聚合，延缓乙酰胆碱的水解和β-淀粉样蛋白的自聚合，提高乙酰胆碱在突触的作用，可有效用于治疗阿茨海默症。
Description
技术领域
本发明涉及一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其应用，具体涉及一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物及其在抗阿茨海默症药物中的应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
阿茨海默症(Alzheimer’sdisease,AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆，是一种多因素导致的疾病，确切病因至今仍无结论性的阐明，家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等因素与该病发病有关，作为一种常见的老年疾病，严重威胁着老年人的健康。
该病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病，多见于70岁以上（男性平均73岁，女性为75岁）老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化，女性较男性多（女∶男为3∶1）。主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活能力的逐渐下降。据统计目前中国患者超过560万，并随着人口老龄化进程呈快速增长的态势。AD不仅严重危害老年人的健康，而且还给患者家属带来沉重的精神负担，为社会带来巨大的健康危机，更对经济造成巨大的影响，因而引起人们的普遍关注。
目前公认的几大致病机理包括β-样淀粉蛋白(Aβ)胞外自聚集形成毒性低聚物，tau蛋白过磷酸化在胞内聚集形成神经纤维缠结，胆碱能神经损伤导致胆碱能传导障碍，脑内金属离子浓度过高引起氧化应激并可诱导Aβ聚合形成毒性复合物。而抗AD药物开发也主要基于以上几种致病机理，包括Aβ聚集抑制剂、tau蛋白过磷酸化抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、金属离子螯合剂、单胺氧化酶抑制剂，以及基于多个病因的多靶点药物。
目前临床使用的最有效治疗药物为乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)，包括galanthamine(REMINYL)，rivastigmine(EXELON)，donepezil(ARICEPT)。但上述抑制剂存在不同程度的缺陷，由于只针对单个病因，不能逆转或治愈疾病，同时存在肝脏毒性大、生物利用度低等问题，因此开发新型的多靶点药物用于治疗阿茨海默症非常必要和紧迫。
中国专利“抗阿茨海默症药物Lu-AE-58054的制备方法”，申请号201410420968.X公开了一种制备Lu-AE-58054的新方法，原料便宜、收率较高、适合工业化生产，但还是存在肝脏毒性大的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一类对乙酰胆碱酯酶、β-样淀粉蛋白聚合以及单胺氧化酶具有高抑制作用的他克林-香豆素衍生物，用于治疗阿茨海默症，以及提供该类化合物的制备方法和用途。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物，结构式如下式I所示，包括式I化合物及其药学上适用的盐：
其中Y为,CH2；
Z为CH2,℃O(CH2)q,这里q为整数1,2,3,4；
m为整数1,2；
n为整数0,1,2；
R为氢、甲基、苯基、甲氧基。
上述结构通式中：
当Y为，Z为CH2时，
R为氢、甲基、苯基、甲氧基；m=1,2；n=1；
当Y为，Z为OCO(CH2)q时，
R为氢、甲基、苯基、甲氧基；m=1,2；n=1；q=1-4；
当Y为CH2，Z为CH2时，
R为氢、甲基、苯基、甲氧基；m=1,2；n=1,2,3；
当Y为CH2，Z为OCO(CH2)q时，
R为氢、甲基、苯基、甲氧基；m=1,2；n=1,2,3；q=1-4。
上述结构通式可由以下几种路线合成制得：
(1)由化合物IA和IB在Cu(I)催化下发生click反应制得，如下反应式所示：
反应采用一价铜盐作为催化剂，包括碘化亚铜、硫酸铜与抗坏血酸钠原位生成的Cu(I)，通常在乙腈、二氯甲烷、正丁醇、乙酸乙酯等溶剂以及上述混合溶剂中进行，反应温度在-10~60℃，一般在室温条件下反应12~24小时，所得产物经适当方法如柱层析、重结晶提纯可得到纯产物。
其中化合物IA中X为时，可由下式制得，
他克林或含取代基的他克林Ia可由商品化的邻氨基苯甲腈和环己酮参照文献合成得到(Eur.J.Med.2013,64,540)，酰化试剂Ib一般采用氯乙酰氯或溴乙酰溴(上式中X为氯或溴)，生成Ic反应所用碱采用三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二氨基吡啶等，反应溶剂采用二氯甲烷、四氢呋喃等，反应一般在-20-100℃进行，通常在加热条件下反应2-12小时，所得产物再经叠氮化钠取代制得IA，反应所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，产物可经适当方法如柱层析、重结晶提纯可得到纯产物。
化合物IA中X为CH2时，可由下式制得，
9-氯他克林或含取代基的9-氯他克林IC可参照文献由商品化的邻氨基苯甲酸和环己酮在三氯氧磷中反应得到(Bioorg.Med.Chem.2013,21,4559)，叠氮试剂Id由卤代胺与叠氮化钠反应制得(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,11073)。制备If的反应一般采用高沸点惰性溶剂如正戊醇、苯酚、甲苯、氯苯、二甲苯等，反应在60-150℃之间进行，所得产物可经柱层析等方法提纯得到。
化合物IB可由下式制得
如反应式所示，香豆素衍生物IF与带有离去基团的端缺衍生物If在碱催化作用下制得IB，反应所用碱包括碳酸钾、碳酸铯等，所用溶剂包括丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃等，所得产物可经柱层析等方法提纯得到纯品。
(2)由化合物IC和ID在惰性溶剂中发生取代反应制得，如下反应式所示。
反应采用惰性溶剂如正戊醇、苯酚、甲苯、氯苯、二甲苯等，在60-150℃之间进行，所得产物经柱层析等方法提纯得到纯品，其中化合物IC参照文献由商品化的邻氨基苯甲酸和环己酮在三氯氧磷中反应得到(Bioorg.Med.Chem.2013,21,4559)。
化合物ID可有下式制得
反应采用一价铜盐作为催化剂，包括碘化亚铜、硫酸铜与抗坏血酸钠原位生成的Cu(I)，反应通常在乙腈、二氯甲烷、正丁醇、乙酸乙酯等溶剂以及上述混合溶剂中进行，反应温度在25-60℃，一般在室温条件下反应12-24小时，所得产物经适当方法如柱层析、重结晶提纯可得到纯产物。
(3)由化合物IE和IF在发生取代反应制得，如下反应式所示。
所用碱包括但不限于K2CO3,Cs2CO3，所用溶剂包括丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯，反应温度为25-60℃，所得产物经柱层析、重结晶等方法提纯得到纯品。
其中化合物IE可由下式制得
反应采用一价铜盐作为催化剂，包括碘化亚铜、硫酸铜与抗坏血酸钠原位生成的Cu(I)，反应通常在乙腈、二氯甲烷、正丁醇、乙酸乙酯等溶剂以及上述混合溶剂中进行，反应温度在25-60℃，一般在室温条件下反应12-24小时，所得产物经适当方法如柱层析、重结晶提纯可得到纯产物。其中IA的制备与制备方法(1)中描述相同。
胆碱酯酶抑制活性测试方法：
乙酰胆碱酯酶酶源采用电鳐冻干粉，丁酰胆碱酯酶采用马血清冻干粉，实验前用磷酸二氢钾缓冲液(PH=7.4)稀释至0.2U/mL,用比色法测定AChE和BuChE的抑制活性。反应总容量为250μL，内含碘化硫代乙酰胆碱或碘化硫代丁酰胆碱25μL(1mmol/L),PH=7.4的磷酸二氢钾缓冲液25μL，化合物溶液25μL，显色剂二(3-羧基-4-硝基)苯基二硫化物(即Ellman’s试剂，DTNB)125μL(1mmol/L)，最后加入稀释的酶溶液，在37℃保温5分钟后于405nm用paradigm微孔板检测仪测定吸光度，设定测试时间50分钟，每5分钟读取一次吸光度数据。所有样品均平行测三次，以未加化合物的测定组吸光度作为100%，未加化合物和酶的测定组为反应需扣除的背景吸光度，测定的化合物组吸光度与未加化合物组相比较，降低的百分率即为酶抑制率。每个化合物先以几个浓度进行初筛，按初筛结果选择化合物的6至8个浓度测定其酶抑制率，并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶抑制率进行线性回归，求得50%抑制时的摩尔浓度即为该化合物的IC50值。
β-淀粉样蛋白的自聚集抑制活性测试方法：
β-淀粉样蛋白(Aβ1-42)冻干粉溶解于六氟异丙醇，室温静置16个小时进行解聚，再在室温下用氮气流吹除六氟异丙醇，得解聚的Aβ1-42用DMSO溶解配制成浓度为200μM溶液。用荧光法测定化合物的Aβ自聚集抑制活性。反应总容量为10μL，内含样品的DMSO溶液5μL(浓度为200μM)，解聚的Aβ1-42DMSO溶液5μL(浓度为200μM)，在37℃保温72h后加入硫黄素T的磷酸二氢钾缓冲液(PH=7.4)溶液40μL(浓度为200μM)，在paradigm微孔板检测仪上读取荧光值。激发波长为485nm，发射波长下为435nm。所有样品均平行测三次，以未加化合物的测定组吸光度作为100%，测定的化合物组荧光值与未加化合物组相比较，降低的百分率即为在20μM浓度下Aβ自聚集抑制率。
单胺氧化酶(MAO)抑制活性测试方法：
MAO抑制活性用吸光度法测定，先配置测试溶液，在9.5mL的PBS缓冲液(PH=7.4)中加入200μLAmplexred试剂(20mM)，200μL底物(100mM,MAO-A:酪胺，MAO-B:苄胺)，200μL的辣根酶(200U/mL)，混合均匀。另取98μL稀释的MAO-A(0.3μg/mL)，MAO-B(2.5μg/mL)溶液，加入2μL待测样品溶液在25℃孵化30分钟后加入测试溶液100μL，在37℃保温5分钟后于570nm用paradigm微孔板检测仪测定吸光度，设定测试时间60分钟，每5分钟读取一次吸光度数据。所有样品均平行测三次，以未加化合物的测定组吸光度作为100%，未加化合物和MAO酶的测定组为反应需扣除的背景吸光度，测定的化合物组吸光度与未加化合物组相比较，降低的百分率即为酶抑制率。每个化合物先以几个浓度进行初筛，按初筛结果选择化合物的6至8个浓度测定其酶抑制率，并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶抑制率进行线性回归，求得50%抑制时的摩尔浓度即为该化合物的IC50值。
依照上述方法测试所得部分化合物的活性结果列表如下：
表1：胆碱酯酶抑制IC50及Aβ自聚集抑制率
从表1可见，其中部分化合物(化合物11-16)对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶都具有较好的抑制活性，同时对Aβ自聚集具有一定程度的抑制活性。化合物1,2可专一性抑制丁酰胆碱酯酶。化合物11-14对MAO-B具有较好的抑制活性，其中，特别是化合物14对胆碱酯酶、MAO-B、Aβ自聚集等三个靶点的抑制性均在较好水平，有望成为多靶点抗阿茨海默症药物的先导化合物。
本发明的有益效果是：本发明的含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物对乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶、胆碱酯酶、MAO-B、Aβ自聚集都具有较好的抑制活性，且肝脏毒性小，生物利用率高，是多靶点抗阿茨海默症药物的理想化合物，达到对症治疗阿茨海默症的目的。
具体实施方式
下面通过实例对本发明做进一步详细说明，这些实例仅用来说明本发明，并不限制本发明的范围。
实施例1
合成2-(7-(2-羰基-4-甲基-2H-色烯)甲氧基)乙酸炔丙酯
炔丙醇（10mmol）溶于干燥的二氯甲烷(20mL),加入三乙胺(11mmol),冰浴冷却到0℃,滴加入氯乙酰氯（11mmol），反应液渐渐变为褐色，滴完后自然升温反应2h，停止反应，加水洗涤，二氯甲烷提取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得红褐色液体，将其溶于丙酮/四氢呋喃混合溶剂(15mL,v:v=1:1),加入7-羟基香豆素（7mmol），碳酸钾（7mmol），加热至60℃反应约12h，停止反应，加水洗涤，二氯甲烷提取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后经硅胶柱分离得到产物1.32g，收率73%。
1(300MHz,CDCl3,25oC,TMS)δ=7.63(d,J=9.3Hz,1H),7.39(d,J=5.7Hz,1H),6.88(dd,J1=9.0Hz,J2=2.1Hz,1H),6.77(d,J=2.1Hz,1H),6.27(d,J=9.6Hz,1H),4.82(d,J=2.4Hz,2H),4.74(s,2H),2.55ppm(t,J=2.4Hz,1H).
实施例2
合成2-(7-(2-羰基-4-甲基-2H-色烯)甲氧基)乙酸炔丙酯
炔丙醇（10mmol）溶于干燥的二氯甲烷(20mL),加入三乙胺(11mmol),冰浴冷却到0℃,滴加入氯乙酰氯（11mmol），反应液渐渐变为褐色，滴完后自然升温反应2h，停止反应，加水洗涤，二氯甲烷提取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得红褐色液体，将其溶于丙酮/四氢呋喃混合溶剂(15mL,v:v=1:1),加入4-甲基-7-羟基香豆素（7mmol），碳酸钾（7mmol），加热至60℃反应约12h，停止反应，加水洗涤，二氯甲烷提取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后经硅胶柱分离得到产物1.47g，收率77%。
1(300MHz,CDCl3,25oC,TMS)δ=7.51(d,J=8.7Hz,1H),6.90(dd,J1=8.7Hz,J2=3.0Hz,1H),6.76(d,J=2.4Hz,1H),4.82(d,J=2.4Hz,2H),4.74(s,2H),2.56(t,J=2.4Hz,1H),2.40ppm(s,3H).
实施例3
合成2-(7-(2-羰基-4-苯基-2H-色烯)甲氧基)乙酸炔丙酯
炔丙醇（10mmol）溶于干燥的二氯甲烷(20mL),加入三乙胺(11mmol),冰浴冷却到0℃,滴加入氯乙酰氯（11mmol），反应液渐渐变为褐色，滴完后自然升温反应2h，停止反应，加水洗涤，二氯甲烷提取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得红褐色液体，将其溶于丙酮/四氢呋喃混合溶剂(15mL,v:v=1:1),加入4-苯基-7-羟基香豆素（7mmol），碳酸钾（7mmol），加热至60℃反应约12h，停止反应，加水洗涤，二氯甲烷提取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后经硅胶柱分离得到产物1.64g，收率70%。
1(300MHz,CDCl3,25oC,TMS)δ=7.51–7.49(m,3H),7.43–7.40(m,3H),6.84–6.81(m,2H),6.23(s,1H),4.82(d,J=2.4Hz,2H),4.75(s,2H),2.55ppm(t,J=2.4Hz,1H).
实施例4
合成2-(7-(2-羰基-2H-色烯)甲氧基)乙酸[1-(2-羰基-2(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)乙基)-4-(1H-1,2,3-三氮唑基))]甲酯1
2-(7-(2-羰基-2H-色烯)甲氧基)乙酸炔丙酯(0.5mmol)和2-叠氮基-N-(9-(1,2,3,4-四氢吖啶))乙酰胺(0.5mmol)溶于二氯甲烷/正丁醇混合溶剂(4mL,v:v=1:1)，加入五水硫酸铜(0.05mmol)，抗坏血酸钠(0.01mmol)，再加入水(0.2mL)，反应液颜色迅速变黑，再慢慢变浅，室温反应12小时后停止反应，减压浓缩除去溶剂，经硅胶柱分离得到化合物1，为白色固体，207.7mg，收率77%，熔点226–228℃。
1(400MHz,DMSO-d6)δ=10.50(s,1H),8.27(s,1H),7.95(d,J=13.2Hz,2H),7.88(d,J=10.8Hz,1H),7.69–7.63(m,1H),7.60(d,J=10.8Hz,1H),7.55–7.49(m,1H),7.00(d,J=3.2Hz,1H),6.95(dd,J1=10.8Hz,J2=3.2Hz,1H),6.29(d,J=12.8Hz,1H),5.59(s,2H),5.30(s,2H),4.97(s,2H),3.04(t,J=8.4Hz,2H),2.77(t,J=8.4Hz,2H),1.88–1.79ppm(m,4H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ=168.5,165.0,161.1,159.9,155.6,146.8,144.6,141.7,139.0,130.0,129.2,128.7,127.9,127.3,126.1,125.4,124.2,123.7,113.4,113.1,102.1,65.4,58.4,52.2,33.9,25.3,22.8,22.4ppm;elementalanalysiscalcd(%)forC29H25N5O6·1.5H2O:C61.48,H4.98,N12.36;found:C61.86,H4.78,N12.65.
实施例5
合成2-(7-(2-羰基-4-甲基-2H-色烯)甲氧基)乙酸[1-(2-羰基-2(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)乙基-4-(1H-1,2,3-三氮唑基))]甲酯2
2-(7-(2-羰基-4-甲基-2H-色烯)甲氧基)乙酸炔丙酯(0.5mmol)和2-叠氮基-N-(9-(1,2,3,4-四氢吖啶))乙酰胺(0.5mmol)按操作过程例4，得196.5mg化合物2，收率71%，白色固体，熔点252–254℃。
1(400MHz,DMSO-d6)δ=10.51(s,1H),8.23(s,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.67–7.64(m,2H),7.53(t,J=7.2Hz,1H),6.99(d,J=6.4Hz,1H),6.96(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz,1H),6.21(d,J=1.2Hz,1H),5.61(s,2H),5.31(s,2H),4.98(s,2H),3.04(t,J=6.4Hz,2H),2.78(t,J=6.4Hz,2H),2.34(s,3H),1.89–1.78ppm(m,4H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ=168.5,165.0,161.0,160.5,159.9,155.0,153.7,146.8,141.7,139.0,129.2,128.7,127.9,127.3,127.0,126.1,124.2,123.7,114.2,112.7,112.0,102.2,65.4,58.3,52.2,33.9,25.3,22.8,22.4,18.5ppm;elementalanalysiscalcd(%)forC30H27N5O6·0.1H2O:C65.09,H4.92,N12.65;found:C64.83,H5.11,N12.31.
实施例6
合成2-(7-(2-羰基-4-苯基-2H-色烯)甲氧基)乙酸[1-(2-羰基-2(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)乙基-4-(1H-1,2,3-三氮唑基))]甲酯3
2-(7-(2-羰基-4-苯基-2H-色烯)甲氧基)乙酸炔丙酯(0.5mmol)和2-叠氮基-N-(9-(1,2,3,4-四氢吖啶))乙酰胺(0.5mmol)按操作过程例4，得200mg化合物3，收率65%，白色固体，熔点255–257℃。
1(400MHz,DMSO-d6)δ=10.51(s,10.52,1H),8.29(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.67(t,J=7.2Hz,1H),7.56–7.49(m,6H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),7.11(d,J=2.4Hz,1H),6.96(dd,J1=9.2Hz,J2=2.4Hz,1H),6.25(s,1H),5.61(s,2H),5.32(s,2H),4.99(s,2H),3.05(t,J=6.4Hz,2H),2.78(t,J=6.4Hz,2H),1.89–1.78ppm(m,4H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ=168.4,165.0,161.2,160.4,159.9,155.7,155.5,146.7,141.7,139.1,135.4,130.2,129.3,129.3,128.9,128.6,128.4,127.9,127.3,126.1,124.2,123.7,113.2,112.9,112.2,102.6,65.5,58.4,52.2,33.8,25.3,22.8,22.4ppm;elementalanalysiscalcd(%)forC35H29N5O6·H2O:C66.34,H4.93,N11.05;found:C66.42,H5.15,N11.33.
实施例7
合成2-(7-(2-羰基-2H-色烯)甲氧基)乙酸[1-(2-羰基-2(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)乙基-4-(1H-1,2,3-三氮唑基))]乙酯4
2-(7-(2-羰基-2H-色烯)甲氧基)乙酸3-丁炔酯(0.5mmol)和2-叠氮基-N-(9-(1,2,3,4-四氢吖啶))乙酰胺(0.5mmol)按操作过程例4，得204.8mg化合物4，收率65%，白色固体，熔点215–217℃。
1(400MHz,DMSO-d6)δ=10.47(s,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J=9.2Hz,2H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.52(t,J=7.2Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),6.94(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),6.30(d,J=9.6Hz,1H),5.57(s,2H),4.92(s,2H),4.42(t,J=6.4Hz,2H),3.06–3.01(m,4H),2.76(t,J=6.4Hz,2H),1.86–1.77ppm(m,4H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ=168.6,165.2,161.1,160.7,159.9,155.6,146.8,144.6,143.3,139.1,130.0,129.2,128.7,127.9,126.1,125.0,124.3,123.7,113.4,113.4,113.0,102.1,65.4,64.1,52.2,33.9,25.3,22.8,22.4ppm;elementalanalysiscalcd(%)forC30H27N5O6·0.8H2O:C63.44,H5.08,N12.33;found:C63.52,H5.35,N12.58.
实施例8
合成2-(7-(2-羰基-4-甲基-2H-色烯)甲氧基)乙酸[1-(2-羰基-2(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)乙基-4-(1H)-1,2,3-三氮唑基))]乙酯5
2-(7-(2-羰基-4-甲基-2H-色烯)甲氧基)乙酸3-丁炔酯(0.5mmol)和2-叠氮基-N-(9-(1,2,3,4-四氢吖啶))乙酰胺(0.5mmol)按操作过程例4，得195.8mg化合物5，收率69%，白色固体，熔点160–162℃。
1(400MHz,DMSO-d6)δ=10.51(s,10.47,1H),8.06(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.67–7.61(m,2H),7.54(t,J=7.6Hz,1H),6.96–6.93(m,2H),6.21(s,1H),5.56(s,2H),4.92(s,2H),4.42(t,J=6.4Hz,2H),3.07–3.01(m,4H),2.77(t,J=6.4Hz,2H),2.36(s,3H),1.86–1.76(m,4H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ=168.6,165.2,161.0,160.5,159.9,155.0,153.7,146.7,143.3,139.1,129.2,128.6,127.9,127.0,126.1,125.0,124.3,123.7,114.2,112.7,112.0,102.1,65.4,64.1,52.2,33.8,25.3,25.3,22.8,22.4,18.5ppm;elementalanalysiscalcd(%)forC31H29N5O6·1.5H2O:C62.62,H5.42,N11.78;found:C62.83,H5.56,N11.92.
实施例9
合成2-(7-(2-羰基-2H-色烯)甲氧基)丁酸[1-(2-羰基-2(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)乙基-4-(1H)-1,2,3-三氮唑基))]乙酯6
2-(7-(2-羰基-2H-色烯)甲氧基)丁酸3-丁炔酯(0.5mmol)和2-叠氮基-N-(9-(1,2,3,4-四氢吖啶))乙酰胺(0.5mmol)按操作过程例4，得183.2mg化合物6，收率63%，淡黄色固体，熔点144–146℃。
1(400MHz,DMSO-d6)δ=10.47(s,1H),8.04(s,1H),7.95(d,J=9.6Hz,2H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.68–7.64(m,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.54–7.50(m,1H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),6.88(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),6.27(d,J=9.6Hz,1H),5.55(s,2H),4.31(t,J=6.8Hz,2H),4.04(t,J=6.4Hz,2H),3.04–2.99(m,4H),2.76(t,J=6.4Hz,2H),2.46(t,J=6.4Hz,2H),1.99–1.95(m,2H),1.87–1.77ppm(m,4H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ=172.9,165.2,162.1,160.8,159.9,155.9,146.7,144.7,143.5,139.1,129.9,129.2,128.6,127.9,126.1,124.9,124.3,123.7,113.1,112.9,112.8,101.7,67.8,63.4,52.2,33.8,30.5,25.4,25.3,24.4,22.8,22.4ppm;elementalanalysiscalcd(%)forC32H31N5O6·0.6H2O:C64.88,H5.48,N11.82;found:C64.88,H5.28,N11.66.
实施例10
合成2-(7-(2-羰基-2H-色烯)甲氧基)戊酸[1-(2-羰基-2(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)乙基-4-(1H)-1,2,3-三氮唑基))]甲酯7
2-(7-(2-羰基-2H-色烯)甲氧基)戊酸炔丙酯(0.5mmol)和2-叠氮基-N-(9-(1,2,3,4-四氢吖啶))乙酰胺(0.5mmol)按操作过程例4，得206.5mg化合物7，收率71%，淡黄色固体，熔点214–216℃。
1(400MHz,DMSO-d6)δ=10.51(s,1H),8.24(s,1H),7.97–7.94(m,2H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.70–7.65(m,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.56–7.52(m,1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),6.90(dd,J1=8.8Hz,J2=2.0Hz,1H),6.27(d,J=7.2Hz,1H),5.60(s,2H),5.18(s,2H),4.05(t,J=6.4Hz,2H),3.04(t,J=6.4Hz,2H),2.77(t,J=6.4Hz,2H),2.41(t,J=6.4Hz,2H),1.88–1.68ppm(m,8H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ=173.0,165.1,162.3,160.8,159.9,155.8,144.8,142.3,139.2,129.9,129.3,128.5,127.9,126.9,126.2,124.2,123.7,119.9,113.2,112.9,112.8,101.6,68.4,57.6,52.2,33.7,33.4,28.2,27.6,25.3,22.8,22.4,21.5ppm;elementalanalysiscalcd(%)forC32H31N5O6·0.2H2O:C65.67,H5.41,N11.97;found:C65.63,H5.66,N12.28.
实施例11
合成2-(7-(2-羰基-4-甲基-2H-色烯)甲氧基)戊酸(1-(2-羰基-2(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)乙基-4-(1H-1,2,3-三氮唑基))]甲酯8
2-(7-(2-羰基-4-甲基-2H-色烯)甲氧基)戊酸炔丙酯(0.5mmol)和2-叠氮基-N-(9-(1,2,3,4-四氢吖啶))乙酰胺(0.5mmol)按操作过程例4，得205.5mg化合物8，收率69%，淡黄色固体，熔点212–214℃。
1(400MHz,DMSO-d6)δ=10.50(s,1H),8.25(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H)，7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.69–7.65(m,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.55–7.51(m,1H),6.93–6.89(m,2H),6.18(d,J=1.2Hz,1H),5.60(s,2H),5.18(s,2H),4.05(t,J=6.0Hz,2H),3.03(t,J=6.0Hz,2H),2.77(t,J=6.0Hz,2H),2.41(t,J=6.4Hz,2H),2.36(d,J=0.8Hz,3H),1.88–1.67ppm(m,8H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ=173.0,165.1,162.1,160.6,159.9,155.2,153.8,146.8,142.3,139.1,129.2,128.6,127.8,126.9,126.8,126.1,124.2,123.7,113.5,112.9,111.5,101.6,68.3,57.6,52.2,33.8,33.4,28.2,25.3,22.8,22.4,21.6,18.6ppm;elementalanalysiscalcd(%)forC33H33N5O6:C66.58,H5.58,N11.76;found:C66.45,H5.68,N11.78.
实施例12
合成2-[4-(7-(2-羰基-2H-色烯)甲氧基)-1H-1,2,3-三氮唑]-N-(9-(1,2,3,4-四氢吖啶)乙酰胺9
7-(2-丙炔氧基)萘-2(1H)-酮(0.5mmol)和N-(2-叠氮乙基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺(0.5mmol)溶于二氯甲烷/正丁醇混合溶剂(4mL,v:v=1:1)，加入五水硫酸铜(0.05mmol)，抗坏血酸钠(0.01mmol)，再加入水(0.2mL)，反应液颜色迅速变黑，再慢慢变浅，室温反应12小时后停止反应，减压浓缩除去溶剂，经硅胶柱分离得156.5mg化合物9，收率65%，白色固体，熔点259–261℃。
1(400MHz,DMSO-d6)δ=10.52(s,1H),8.37(s,1H),8.01–7.96(m,2H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),7.69–7.63(m,2H),7.54(t,J=7.6Hz,1H),7.19(d,J=3.2Hz,1H),7.05–7.02(m,1H),6.31(d,J=9.2Hz,1H),5.62(s,2H),5.31(s,2H),3.04(d,J=6.4Hz,2H),2.77(d,J=6.4Hz,2H),1.90–1.87(m,2H),1.81–1.80ppm(m,2H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ=165.1,161.6,160.8,159.9,155.8,146.8,144.8,142.3,139.0,130.0,129.3,128.7,127.8,127.2,126.1,124.2,123.7,113.4,113.1,113.0,102.0,62.0,52.2,33.8,25.3,22.9,22.4ppm;elementalanalysiscalcd(%)forC27H23N5O4·0.1H2O:C67.10,H4.84,N14.49;found:C67.35,H5.11,N14.24.
实施例13
合成2-[4-2-(7-(4-甲基-2-羰基-2H-色烯)乙氧基)-1H-1,2,3-三氮唑)-N-(9-(1,2,3,4-四氢吖啶)乙酰胺10
7-(3-丁炔氧基)-4-甲基萘-2(1H)-酮(0.5mmol)和N-(2-叠氮乙基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺(0.5mmol)溶于二氯甲烷/正丁醇混合溶剂(4mL,v:v=1:1)，加入五水硫酸铜(0.05mmol)，抗坏血酸钠(0.01mmol)，再加入水(0.2mL)，反应液颜色迅速变黑，再慢慢变浅，室温反应12小时后停止反应，减压浓缩除去溶剂，经硅胶柱分离得163.5mg化合物10，收率66%，白色固体，熔点253–255℃。
1(400MHz,DMSO-d6)δ=10.48(s,1H),8.08(s,1H),8.00(d,J=9.6Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.53(t,J=9.6Hz,1H),7.03(d,J=2.4Hz,1H),6.98–6.95(m,1H),6.29(d,J=6.8Hz,1H),5.55(s,2H),4.37(t,J=6.4Hz,2H),3.17(t,J=6.4Hz,2H),3.04(t,J=6.4Hz,2H),2.76(t,J=6.4Hz,2H),2.38(s,3H),1.89–1.86(m,2H),1.80–1.77ppm(m,2H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ=165.2,162.0,160.8,159.9,155.2,153.8,146.8,143.6,139.1,129.2,128.7,127.8,126.9,126.1,125.0,124.2,123.7,113.7,112.9,111.7,101.8,67.8,52.1,33.8,25.8,25.3,22.8,22.4,18.6ppm;elementalanalysiscalcd(%)forC27H23N5O4·0.1H2O:C67.62,H5.11,N14.08;found:C67.44,H4.97,N14.35.
实施例14
合成2-(7-(2-羰基-2H-色烯)甲氧基)乙酸[1-(2-羰基-2(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)丙基-4-(1H)-1,2,3-三氮唑基))]甲酯盐酸盐11
2-(7-(2-羰基-2H-色烯)甲氧基)乙酸炔丙酯(0.5mmol)和N-(2-叠氮乙基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺(0.5mmol)溶于二氯甲烷/正丁醇混合溶剂(4mL,v:v=1:1)，加入五水硫酸铜(0.05mmol)，抗坏血酸钠(0.01mmol)，再加入水(0.2mL)，反应液颜色迅速变黑，再慢慢变浅，室温反应12小时后停止反应，减压浓缩除去溶剂，经硅胶柱分离，再加入HCl乙醇溶液调制PH=2-3，浓缩除去乙醇得得174.2mg化合物11，收率62%，淡黄色固体，熔点126–128℃。
1(400MHz,CD3OD)δ=8.13(d,J=8.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.73–7.70(m,2H),7.65–7.64(m,1H),7.47(t,J=7.2Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),6.80–6.77(m,1H),6.61(d,J=2.4Hz,1H),6.10(d,J=9.2Hz,1H),5.12(s,2H),4.74–4.71(m,2H),4.68(s,2H),4.36(t,J=9.2Hz,2H),2.95–2.85(m,2H),2.59–2.46(m,2H),1.88–1.77ppm(m,4H);13CNMR(100MHz,CD3OD)δ=168.2,161.6,161.1,157.0,155.4,151.3,144.1,142.4,138.0,132.9,129.2,125.5,125.2,124.6,118.8,116.1,113.3,113.0,112.8,112.6,101.1,64.8,57.4,56.9,49.9,28.0,23.7,21.5,20.1ppm;elementalanalysiscalcd(%)forC29H28ClN5O5·0.5EtOH:C61.59,H5.34,N11.97;found:C61.68,H5.61,N12.13.
实施例15
合成2-(7-(2-羰基-4-甲基-2H-色烯)甲氧基)乙酸[1-(2-羰基-2(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)丙基-4-(1H)-1,2,3-三氮唑基))]甲酯盐酸盐12
2-(7-(2-羰基-4-甲基-2H-色烯)甲氧基)乙酸炔丙酯(0.5mmol)和N-(2-叠氮乙基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺(0.5mmol)按操作过程例12，得175.7mg化合物10，收率61%，淡黄色固体，熔点120–122℃。
1(400MHz,DMSO-d6)δ=13.72(s,1H),8.29(d,J=8.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.90–7.83(m,2H),7.76–7.73(m,1H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.61–7.57(m,1H),6.99–6.94(m,2H),6.23(s,1H),5.18(s,2H),4.92(s,2H),4.78–4.76(m,2H),4.38–4.34(m,2H),3.04–2.95(m,2H),2.61–2.56(m,2H),2.40(s,3H),1.87–1.74ppm(m,4H);13CNMR(100MHz,CD3OD)δ=166.8,159.3,158.8,155.0,153.4,152.1,150.3,140.2,136.4,131.7,125.4,124.4,124.3,123.6,118.0,114.8,112.6,111.3,111.2,110.4,100.4,63.8,56.5,48.2,46.1,26.8,22.8,20.2,19.1,17.0ppm;elementalanalysiscalcd(%)forC30H30ClN5O5·0.3EtOH:CC62.15,H5.55,N11.69;found:C62.34,H5.19,N11.87.
实施例16
合成2-(7-(2-羰基-2H-色烯)甲氧基)丁酸]1-(2-羰基-2(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)丙基-4-(1H)-1,2,3-三氮唑基))]甲酯盐酸盐13
2-(7-(2-羰基-2H-色烯)甲氧基)丁酸炔丙酯(0.5mmol)和N-(2-叠氮乙基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺(0.5mmol)按操作过程例11，得168.2mg化合物13，收率57%，淡黄色固体，熔点129–131℃。
1(400MHz,CD3OD)δ=8.32(d,J=8.4Hz,1H),7.87–7.81(m,3H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),7.55–7.52(m,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.84–6.93(m,1H),6.25–6.21(m,1H),4.97–4.96(m,2H),4.84(s,2H),4.55(t,J=5.2Hz,2H),3.82–3.70(m,2H),3.13–3.07(m,2H),3.02–2.94(m,2H),2.75–2.60(m,2H),2.03–1.87ppm(m,4H);13CNMR(100MHz,CD3OD)δ=169.2,168.7,161.6,161.2,161.2,156.7,155.4,151.7,144.2,137.9,132.9,129.2,125.8,124.4,119.0,116.2,113.2,113.1,112.5,112.4,101.4,64.8,59.4,57.0,51.7,28.1,27.2,24.1,20.3ppm;elementalanalysiscalcd(%)forC30H30ClN5O5·0.2EtOH:C62.39,H5.37,N11.97;found:C62.09,H5.16,N12.06.
实施例17
合成2-(7-(2-羰基-2H-色烯)甲氧基)丁酸[1-(2-羰基-2(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺基)丙基-4-(1H)-1,2,3-三氮唑基))]乙酯盐酸盐14
2-(7-(2-羰基-2H-色烯)甲氧基)丁酸3-丁炔酯(0.5mmol)和N-(2-叠氮乙基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺(0.5mmol)按操作过程例12，得178.2mg化合物14，收率59%，白色固体，熔点100–102℃。
1(400MHz,DMSO-d6)δ=13.71(s,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=10.0Hz,1H),7.87–7.81(m,3H),7.71(s,1H),7.61–7.57(m,1H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),6.90(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz,1H),6.28(d,J=9.6Hz,1H),4.71(t,J=5.6Hz,2H),4.34–4.30(m,2H),4.15(t,J=6.8Hz,2H),4.05(t,J=6.4Hz,2H),3.03–2.93(m,2H),2.86(t,J=6.8Hz,2H),2.54–2.52(m,2H),2.42(t,J=7.2Hz,2H),1.97–1.93(m,2H),1.88–1.73ppm(m,4H);13CNMR(100MHz,CD3OD)δ=172.8,162.0,160.7,156.7,155.8,151.8,144.7,143.6,138.0,133.3,129.9,125.8,125.1,123.7,119.6,116.4,113.1,113.0,112.8,67.8,63.3,49.7,47.8,30.5,28.4,25.2,24.4,21.8,20.7ppm;elementalanalysiscalcd(%)forC32H34ClN5O5·0.7EtOH:C63.04,H6.05,N11.01;found:C63.32,H5.86,N11.19.
实施例18
合成7-((1-(2-(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺)乙基)-1H-4-1,2,3-三氮唑)甲氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮盐酸盐15
7-(2-丙炔氧基)萘-2(1H)-酮(0.5mmol)和N-(2-叠氮乙基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺(0.5mmol)按操作过程例13，得163.8mg化合物15，收率65%，白色固体，熔点132–134℃。
1(400MHz,DMSO-d6)δ=14.22(s,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.98(m,2H),7.86–7.83(m,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),6.96–6.93(m,1H),6.30(d,J=9.6Hz,1H),5.18(s,2H),4.81(t,J=5.2Hz,2H),4.36–4.35(m,2H),3.05–2.95(m,2H),2.59–2.51(m,2H),1.83–1.68ppm(m,4H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ=161.5,160.7,156.6,155.7,151.8,144.7,142.5,138.0,133.2,130.0,125.9,125.8,125.1,119.6,116.4,113.3,113.2,113.0,112.7,102.0,62.0,49.8,47.7,28.4,24.5,21.8,20.6ppm;elementalanalysiscalcd(%)forC27H26ClN5O3·0.7H2O:C62.78,H5.35,N13.56;found:C62.58,H5.56,N13.28.
实施例19
合成7-((1-(2-(1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺)乙基)-1H-4-1,2,3-三氮唑)乙氧基)-2H-苯并吡喃-2-酮盐酸盐16
7-(2-丁炔氧基)萘-2(1H)-酮(0.5mmol)和N-(2-叠氮乙基)-1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺(0.5mmol)按操作过程例13，得145.0mg化合物16，收率56%，白色固体，熔点168–170℃。
1(400MHz,DMSO-d6)δ=14.32(s,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),8.01–7.96(m,3H),7.90(brs,1H),7.82(t,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.54(t,J=7.6Hz,1H),8.91(s,1H),8.54(d,J=8.8Hz,1H),6.30(d,J=9.2Hz,1H),4.79–4.77(m,2H),4.34–4.33(m,2H),4.19(t,J=6.4Hz,2H),3.03–2.99(m,4H),2.61–2.55(m,2H),1.83–1.68ppm(m,4H);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ=161.8,160.7,156.5,155.8,151.7,144.8,143.8,138.0,133.0,130.0,125.7,125.1,124.0,119.6,116.4,113.0,113.0,112.9,112.6,101.7,67.7,49.7,47.8,28.4,25.6,24.6,21.8,20.7ppm;elementalanalysiscalcd(%)forC28H28ClN5O3·0.3H2O:C64.25,H5.51,N13.38;found:C64.07,H5.23,N13。
Claims (7)
1.一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物，其特征在于：衍生物结构式如下式I所示，包括式I化合物及其药学上适用的盐：
其中Y为,CH2；
Z为CH2,℃O(CH2)q,这里q为整数1,2,3,4；
m为整数1,2；
n为整数0,1,2；
R为氢、甲基、苯基、甲氧基。
2.根据权利要求1所述一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物，其特征在于：
当Y为，Z为CH2时，
R为氢、甲基、苯基、甲氧基；m=1,2；n=1；
当Y为，Z为OCO(CH2)q时，
R为氢、甲基、苯基、甲氧基；m=1,2；n=1；q=1-4；
当Y为CH2，Z为CH2时，
R为氢、甲基、苯基、甲氧基；m=1,2；n=1,2,3；
当Y为CH2，Z为OCO(CH2)q时，
R为氢、甲基、苯基、甲氧基；m=1,2；n=1,2,3；q=1-4。
3.根据权利要求1所述的一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物，其特征在于：所述式I化合物的制备方法，包括如下步骤：使中间体IA，IB在加热或Cu(I)催化下发生click反应生成含三氮唑环的式I化合物，Cu(I)催化剂包括碘化亚铜、硫酸铜和抗坏血酸钠在反应中原位生成的Cu(I)，所用溶剂包括乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、水；其中Y,Z,R,m,n与权利要求1中相同。
4.根据权利要求1所述的一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物，其特征在于：所述式I化合物的制备方法，包括如下步骤：中间体IC，ID在惰性溶剂中加热发生亲核取代反应生成式I化合物，所用溶剂包括正戊醇、苯酚、甲苯、氯苯、二甲苯，反应温度为60~150℃；其中Y,Z,R,m,n与权利要求1中相同。
5.根据权利要求1所述的一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物，其特征在于：所述式I化合物的制备方法，包括如下步骤：使中间体IE，IF在碱催化下发生亲核取代反应生成式I化合物，所用碱包括但不限于K2CO3,Cs2CO3，所用溶剂包括丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯，反应温度为-10~60℃；其中Y为CH2，Z,R,m,n与权利要求1中相同，Z’为甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、OCO(CH2)qBr，q=1-4。
6.根据权利要求3-5所述的一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物，其特征在于：所制备的化合物I在醇溶液中与盐酸、醋酸、三氟乙酸制备相应的盐酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐。
7.一种含三氮唑基的他克林-香豆素衍生物的应用，其特征在于：应用于治疗阿茨海默症的药物。
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