JP6929866B2 - ２，３−エポキシスクシニル誘導体、その調製方法及び使用 - Google Patents

２，３−エポキシスクシニル誘導体、その調製方法及び使用 Download PDF

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Description

技術分野
本発明は医学分野に属し、特に、２，３−エポキシスクシニル誘導体、その調製方法及び使用に関し、ここで、当該化合物は、腫瘍、骨粗鬆症、エボラウイルス感染、関節リウマチ及び変形性関節症、自己免疫疾患又は変性疾患の治療のためのカテプシン阻害剤として使用することができる。
背景技術
プロテアーゼは人体におけるタンパク質分解の主要な関与体であり、タンパク質分解機構に応じてセリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパルチルプロテアーゼ、トレオニンプロテアーゼ、メタロプロテイナーゼなどに分類することができる。現在の研究は主に、パパイン様システインプロテアーゼが最も大きなサブファミリーであるシステインプロテアーゼに焦点を当てている。哺乳動物のパパイン様システインプロテアーゼはカテプシンに属する。カテプシンは、そのほとんどのメンバーがリソソームに存在し、酸性環境で活性化され、かつ、大多数のシステインプロテアーゼ、並びに少数のアスパラギン酸プロテアーゼ（カテプシンＤ、Ｅ）及びセリンプロテアーゼ（カテプシンＡ、Ｇ）を含み得る。基質特異性に依存して、カテプシンは、エンドペプチダーゼ（カテプシンＢ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ）、エキソペプチダーゼ（カテプシンＢ、Ｃ、Ｈ、Ｘ）、アミノ−ペプチダーゼ（カテプシンＣ、Ｈ）及びカルボキシペプチダーゼ（カテプシンＢ、Ｘ）に分類することもできる。人体におけるカテプシンは主に、カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｏ、Ｓ、Ｖ、Ｗ及びＸを含み、これらは人体の様々な生理学的及び病理学的プロセスに密接に関連している。カテプシンは配列において高度に保存されており、それらの立体構造は２つのドメイン（すなわちＬ（左）ドメイン及びＲ（右）ドメイン）からなり、これらドメインはほぼ同じサイズであり、かつ、２つのドメイン間には、Ｖ字型の活性部位溝があり、そこでは活性残基、例えばＬドメインにおけるＣｙｓ２５、並びにＲドメインにおけるＨｉｓ１５９及びＡｓｎ１７５が露出している。
全てのシステインプロテアーゼの中で最も研究されている酵素の一つであるカテプシンＢは、哺乳動物の様々な組織に広く存在し、乳癌に関連することが見出された最初のプロテアーゼである。さらに、カテプシンＢはまた、様々なヒト腫瘍の発生と進行に密接に関連している。腫瘍細胞はカテプシンＢを分泌し得る。この分泌カテプシンＢは、マンノース−６−リン酸受容体のための認識マーカーの欠如のためにリソソームによって取り込むことができず、従って一般に、細胞質（endochylema）及び細胞外領域にプロ酵素の形態で存在する。腫瘍細胞はその周囲の環境を酸性化し得るので、それらはプロ酵素を活性化して活性カテプシンＢを形成し得る。活性化されたカテプシンＢは、細胞外マトリックス成分の分解に関与するだけでなく、タンパク質分解カスケード反応を活性化し、最終的に細胞外マトリックス成分を分解することができる物質の生成をもたらし得る。さらに、正常細胞によって分泌されたカテプシンＢと比較して、腫瘍細胞によって分泌されたカテプシンＢの活性は影響を受けず、中性及びアルカリ性の環境でも増強される。それゆえ、カテプシンＢの発現レベル及び／又は活性は、様々なヒト及び動物腫瘍、例えば胃癌、膀胱癌、大腸癌、神経膠腫、及び黒色腫において増大することが見出された。悪性腫瘍、例えば子宮頚癌、肺癌、乳癌、及び前立腺癌の組織において、カテプシンＢの発現及び活性が、隣接正常組織のものよりも２倍さらには３〜９倍高かったことが報告され、そして、カテプシンＢの活性及び濃度の増加が、転移性細胞癌患者における腫瘍浸潤、転移、及び予後不良の危険因子であると考えられていた。
人体における正常な骨代謝は、骨形成と骨吸収との間の動的バランスに依存する。骨粗鬆症は、骨吸収と骨形成との間の代謝不均衡に関連し、骨吸収が骨形成を超えた場合に発症する疾患である。骨粗鬆症は、老人、特に更年期及び閉経後の女性に見られる一般的な疾患又は頻繁に発生する疾患である。骨吸収の間に、破骨細胞は最初に骨表面に付着して、骨吸収のための比較的密閉された微小環境を形成し、プロトン及びプロテアーゼを分泌し、骨ミネラルを溶解し、次いで骨マトリックスを分解し、骨のボイド形成（void formation）をもたらす。骨溶解中に骨マトリックスの分解に関与する２つの主要な酵素、すなわちシステインプロテアーゼ及びマトリックスメタロプロテイナーゼがあり、システインプロテアーゼの中でも、カテプシンＫが主要な役割を果たしている。カテプシンＫは、破骨細胞において選択的かつ豊富に発現され、その生理学的基質は、有機骨マトリックスにおける９５％の含有量を有するＩ型コラーゲンである。さらに、カテプシンＫはまた、骨マトリックス中のオステオポンチン及びオステオネクチンを分解することができ、かつ、破骨細胞において最も高いレベルで発現されるシステインプロテアーゼであり、最も強い溶骨活性を有し、そして骨コラーゲンを分解するその能力は他のマトリックスメタロプロテイナーゼの能力よりもはるかに高い。カテプシンＫは骨吸収中の重要な酵素であり、近年の骨粗鬆症研究におけるホットスポットでもある。カテプシンＫに加えて、カテプシンＬも破骨細胞によって形成される吸収微小環境に存在し、強いコラーゲン溶解能力を有し、また、骨マトリックスの分解に直接関与する。さらに、カテプシンＢ及びＳが、インビボ及びインビトロで骨吸収能力を示し、かつ骨粗鬆症の発症にも関連することが研究において実証されている。
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の滑膜の炎症を特徴とする慢性全身性自己免疫疾患である。滑膜炎の継続的な再発は、関節の軟骨及び骨の破壊、並びに障害さえももたらし得る。変形性関節症（ＯＡ）は、関節痛を引き起こす一般的な疾患であり、斯かる疾患は、関節軟骨の変性による可動関節における非炎症性病変、並びに関節の表面及び端部上での新たな骨の形成から生じる。軟骨は２つの主要成分を含み、そのうちの一方はＩＩ型コラーゲンであり、これは３−Ｄ繊維ネットワーク構造を形成して、組織を伸張性にし得る。そして、他方は、軟骨の強度（tenacity）を確保するアグリカン（aggrecan）であり、２つのタンパク質成分のいずれかの過剰な分解は、関節での軟骨破壊につながることになる。ＩＩ型コラーゲンの分解は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（軟骨細胞によって分泌される）及びカテプシンＫにのみ関連することが研究により見出されている。カテプシンＫの発現レベルはＲＡ及びＯＡ患者の関節で増加し、カテプシンＫは炎症性サイトカインによってさらに活性され得、カテプシンＫは、ＲＡ及びＯＡでの軟骨破壊における主要な関与体であろうことが示された。さらに、カテプシンＢ及びカテプシンＬはＲＡ患者の関節の滑膜及び滑液において高レベルで発現され、炎症性関節に見られる全てのカテプシンはアグリカンを加水分解することができ、カテプシンＢはまた、タンパク質分解カスケード反応に関与し、そしてマトリックスメタロプロテイナーゼ前駆体を活性化することによって間接的な役割を果たすことができることも、多くの実験で判明している。
エボラウイルス感染は、ウイルス遺伝子によってコードされたＩ型膜融合タンパク質ＧＰと密接に関連していることが現在の研究において見出されている。膜融合タンパク質ＧＰは２つのサブユニット、ＧＰ１及びＧＰ２からなる。エボラウイルス粒子はエンベロープを有するヘリカルヌクレオキャプシドを有する。エンベロープウイルスは、エンベロープタンパク質が宿主の細胞膜又はエンドソーム膜と融合しない限り、その病原性遺伝子を複製することができない。エボラウイルスが細胞に侵入する際、細胞表面へのウイルスの付着時に、そのエンベロープ融合タンパク質ＧＰは、その立体構造を変化させるためにカテプシンＢ又はＬに結合しなければならず、従ってそれは宿主のエンドソーム膜と融合することができ、次いで、運ばれる遺伝物質を細胞に注入させ、感染細胞における大規模な複製をもたらす。Baleらは彼らの研究において、エボラウイルスのＧＰ１及びＧＰ２タンパク質は、立体構造変化を達成することも、酸性条件下でそれら自身の融合を媒介することもできず、かつ、立体構造変化を達成するように他の細胞タンパク質に結合する必要があることを示した。Kathryn Schornbergらによって発表された論文において、カテプシンＢ及びカテプシンＬは、エボラウイルス糖タンパク質媒介性感染における役割を果たすことが、化学阻害剤及び低分子干渉ＲＮＡを用いた実験によって実証されている。カテプシンＢ又はＬは最終的に、ＧＰ１を１９−Ｋｄフラグメントへと切断することが研究により実証されている。しかしながら、いかにしてフラグメントが酵素融合を引き起こすか、及び融合を誘導するかは未だ明らかではない。Matthew Brecherらは、異なる形態のＧＰをリポソームに結合させることによって、１９−Ｋｄフラグメントがリポソームと融合した際に、活性化温度が最も低く、それが融合に最適な形態であったことを示すことを見出した。
カテプシンＬは、マトリックス膜の分解を触媒することによって、腫瘍の浸潤及び転移を促進することができる。カテプシンＬは、種々の癌、例えば腎臓癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、大腸癌、膀胱癌及び甲状腺癌において高度に発現していることが見出されている。カテプシンＳはまた、変性疾患及び自己免疫疾患の病因に重要な役割を果たし、主要組織適合遺伝子複合体クラスＩＩ分子によって変調される抗原提示に関与し、その過剰発現は腫瘍の成長、血管新生及び転移と密接に関連している。
本発明の目的は、疾患、例えば腫瘍、骨粗鬆症、関節リウマチ、エボラウイルス感染、関節リウマチ、変形性関節症、自己免疫疾患又は変性疾患の治療のための新たなカテプシン阻害剤を合成することである。
発明の内容
詳細な研究を行うことによって、本発明は、エポキシコハク酸構造を有する一連の構造的に新規な誘導体を得た。斯かる誘導体は、カテプシン（特にカテプシンＢ）に対する高い阻害活性及び／又は選択性を有する。本発明は、上記発見に基づいて達成される。
一態様では、本発明は、式（１）
Figure 0006929866
（式中、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表し、任意により、当該Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキルの各々は独立して、以下：ハロゲン、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ及びＣ1−Ｃ10アルキルチオからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、任意により、当該Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10アルキルチオはさらに、上述した群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；
Ｘは、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ5）−を表し；
ｎは、０〜５、好ましくは１〜３の整数であり；
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキル又はベンゾ縮合−ヘテロシクリルを表し、任意により、当該Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキル又はベンゾ縮合−ヘテロシクリルの各々は独立して、以下：ハロゲン、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルキルチオからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、任意により、当該Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10アルキルチオはさらに、上述した群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；
あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、５〜８員の複素環を形成し、任意により、当該５〜８員の複素環は、以下：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルキルチオ、アリール、オキシ及びエステル基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表す）
で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩、に関する。
本発明の一実施形態では、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニル又はＣ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニルを表し；好ましくは、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキルを表し；好ましくは、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4直鎖若しくは分岐アルキル、例えばメチル又はエチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、水素原子を表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4直鎖若しくは分岐アルキルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、エチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、メチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、プロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、イソプロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、ｎ−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、イソブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、ｔｅｒｔ−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、ｎ−ペンチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、イソペンチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、ネオペンチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、イソペンチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、１−メチルブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、１−エチルプロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、１，２−ジメチルプロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、２−メチルブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル又はアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキルを表し；好ましくは、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4直鎖若しくは分岐アルキル又はアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル、例えばメチル、エチル又はベンジルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、水素原子を表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ10アルキルチオを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルチオを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、アリールを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、ヘテロシクリルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、ヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4直鎖若しくは分岐アルキルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、エチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、メチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、プロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、イソプロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、ｎ−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、イソブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、ｔｅｒｔ−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、ｎ−ペンチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、イソペンチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、ネオペンチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、イソペンチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、１−メチルブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、１−エチルプロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、１，２−ジメチルプロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、２−メチルブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、ベンジルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、フェニルエチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、フェニルプロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は、フェニルブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は任意により、１つ又は複数のハロゲンで置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は任意により、１つ又は複数のアミノ基で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は任意により、１つ又は複数のシアノ基で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は任意により、１つ又は複数のトリフルオロメチル基で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は任意により、１つ又は複数のヒドロキシル基で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は任意により、１つ又は複数のニトロ基で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は任意により、１つ又は複数のＣ1−Ｃ10アルキル基で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は任意により、１つ又は複数のＣ1−Ｃ10アルコキシ基で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ2は任意により、１つ又は複数のＣ1−Ｃ10アルキルチオ基で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキル又はベンゾ縮合−ヘテロシクリルを表し、任意により、当該Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキル又はベンゾ縮合−ヘテロシクリルの各々は独立して、以下：ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ及びＣ1−Ｃ10アルキルチオからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、任意により、当該Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10アルキルチオはさらに、上述した群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、５〜８員の複素環を形成し、任意により、当該５〜８員の複素環は、以下：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アリール、オキシ及びエステル基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；
好ましくは、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表し、任意により、当該Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル又はアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルの各々は独立して、以下：ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、５〜８員の複素環を形成し、任意により、当該５〜８員の複素環は、以下：Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ及びアリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；
好ましくは、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−ブチル、１−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル、１，１−ジメチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、１−エチル−プロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−ペンチル、４−メチル−ペンチル、１，１−ジメチル−ブチル、２，２−ジメチル−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、１，２−ジメチル−ブチル、１，３−ジメチル−ブチル、２，３−ジメチル−ブチル、１−エチル−ブチル、２−エチル−ブチル、１，２，２−トリメチル−プロピル又は１，１，２−トリメチル−プロピル）、又はアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル（例えばベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル又はフェニルブチル）を表し、任意により、当該Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル、又はアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルの各々は独立して、以下：ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ1-Ｃ4アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル）、及びＣ1-Ｃ4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ又はプロポキシ）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、５〜８員の複素環（例えばピロリジン環、チアゾリジン環、オキサゾリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環又はホモピペラジン環）を形成し、任意により、当該５〜８員の複素環は、以下：カルボニル、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ1-Ｃ4アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル）、及びＣ1-Ｃ4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ又はプロポキシ）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3はＨを表し、かつＲ4は、イソペンチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、イソブチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、フェニルプロピル、４−メトキシフェニルエチル、ｐ−メトキシフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル、又は４−フェニルブチルを表し；あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、３−メチルピペリジン、２−エチルピペリジン、３，５−ジメチルピペリジン、４−フェニルピペリジン、テトラヒドロピロール、モルホリン、テトラヒドロチアゾール、又はチオモルホリンを形成する。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキル又はベンゾ縮合−ヘテロシクリルを表し、任意により、当該Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキル又はベンゾ縮合−ヘテロシクリルの各々は独立して、以下：ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ及びＣ1−Ｃ10アルキルチオからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、任意により、当該Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10アルキルチオはさらに、上述した群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、５〜８員の複素環を形成し、任意により、当該５〜８員の複素環は、以下：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アリール、オキシ及びエステル基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル、又はアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表し、任意により、当該Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル、又はアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルの各々は独立して、以下：ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、５〜８員の複素環を形成し、任意により、当該５〜８員の複素環は、以下：Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ及びアリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−ブチル、１−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル、１，１−ジメチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、１−エチル−プロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−ペンチル、４−メチル−ペンチル、１，１−ジメチル−ブチル、２，２−ジメチル−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、１，２−ジメチル−ブチル、１，３−ジメチル−ブチル、２，３−ジメチル−ブチル、１−エチル−ブチル、２−エチル−ブチル、１，２，２−トリメチル−プロピル又は１，１，２−トリメチル−プロピル）、又はアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル（例えばベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル又はフェニルブチル）を表し、任意により、当該Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル、又はアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルの各々は独立して、以下：ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ1-Ｃ4アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル）、及びＣ1-Ｃ4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ又はプロポキシ）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、５〜８員の複素環（例えばピロリジン環、チアゾリジン環、オキサゾリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環又はホモピペラジン環）を形成し、任意により、当該５〜８員の複素環は、以下：カルボニル、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ1-Ｃ4アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル）、及びＣ1-Ｃ4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ又はプロポキシ）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表し、ここで、当該アリールは任意により、１つ又は複数のハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表し、ここで、当該アリールは任意により、１つ又は複数のＣ1-Ｃ4アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル）で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表し、ここで、当該アリールは任意により、１つ又は複数のＣ1-Ｃ4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ又はプロポキシ）で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、メチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、エチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、ｎ−プロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、イソプロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、ｎ−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、ｓｅｃ−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、ｔｅｒｔ−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、イソブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、ｎ−ペンチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、３−メチル−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、２−メチル−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、１−メチル−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、２，２−ジメチル−プロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、１，１−ジメチル−プロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、１，２−ジメチル−プロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、１−エチル−プロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、ｎ−ヘキシルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、１−メチル−ｎ−ペンチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、２−メチル−ペンチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、３−メチル−ペンチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、４−メチル−ペンチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、１，１−ジメチル−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、２，２−ジメチル−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、３，３−ジメチル−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、１，２−ジメチル−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、１，３−ジメチル−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、２，３−ジメチル−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、１−エチル−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、２−エチル−ブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、１，２，２−トリメチル−プロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、１，１，２−トリメチル−プロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、ベンジルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、フェニルエチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、フェニルプロピルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、４−メトキシフェニルエチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、ｐ−メトキシフェニルエチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、３−フルオロフェニルエチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3は、水素原子を表し、かつ、Ｒ4は、４−フェニルブチルを表す。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、５〜８員の複素環（例えばピロリジン環、チアゾリジン環、オキサゾリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環又はホモピペラジン環）を形成し、任意により、当該５〜８員の複素環は、以下：カルボニル、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ1-Ｃ4アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル）、及びＣ1-Ｃ4アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ又はプロポキシ）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、ピロリジン環を形成する。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、チアゾリジン環を形成する。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、オキサゾリジン環を形成する。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、ピペリジン環を形成する。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、モルホリン環を形成する。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、チオモルホリン環を形成する。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、ピペラジン環を形成する。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、ホモピペラジン環を形成する。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、３−メチルピペリジンを形成する。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、２−エチルピペリジンを形成する。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、３，５−ジメチルピペリジンを形成する。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、４−フェニルピペリジンを形成する。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、テトラヒドロピロールを形成する。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、モルホリンを形成する。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、テトラヒドロチアゾールを形成する。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｘは−Ｏ−である。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、ｎは、１〜３、好ましくは１又は２の整数であり。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、ｎは０である。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、ｎは１である。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、ｎは２である。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、ｎは３である。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニルを表し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表し、任意により、当該Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキルの各々は独立して、以下：ハロゲン、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ及びＣ1−Ｃ10アルキルチオからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、任意により、当該Ｃ1−Ｃ10アルキル又はＣ1−Ｃ10アルコキシはさらに、上述した群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；
Ｘは、−Ｏ−であり；
ｎは、１〜３、好ましくは１又は２の整数であり；
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はベンゾ縮合−ヘテロシクリルを表し、任意により、当該Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキル又はベンゾ縮合−ヘテロシクリルの各々は独立して、以下：ハロゲン、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10アルキルチオからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、任意により、当該Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10アルキルチオはさらに、上述した群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、５〜８員の複素環を形成し、任意により、当該５〜８員の複素環は、以下：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルキルチオ、アリール、オキシ及びエステル基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている。
本発明の特定の実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキルを表し；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル、又はアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキルを表し；
Ｘは、−Ｏ−であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキル又はベンゾ縮合−ヘテロシクリルを表し、任意により、当該Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1−Ｃ6アルキル又はベンゾ縮合−ヘテロシクリルの各々は独立して、以下：ハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ及びＣ1−Ｃ10アルキルチオからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、任意により、当該Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10アルキルチオはさらに、上述した群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、５〜８員の複素環を形成し、任意により、当該５〜８員の複素環は、以下：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アリール、オキシ及びエステル基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている。
本発明の特定の実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4直鎖若しくは分岐アルキルを表し；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4直鎖若しくは分岐アルキル又はアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキルを表し；
Ｘは、−Ｏ−であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル、又はアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表し、任意により、当該Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル、又はアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルの各々は独立して、以下：ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、５〜８員の複素環を形成し、任意により、当該５〜８員の複素環は、以下：Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ及びアリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4直鎖若しくは分岐アルキル、例えばエチルを表し；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4直鎖若しくは分岐アルキル（例えばメチル）又はアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル（例えばベンジル）を表し；
Ｘは、−Ｏ−であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ3はＨを表し、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル（例えばイソペンチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、イソブチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル）、又はアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル（例えばフェニルプロピル、フェニルエチル、４−フェニルブチル）を表し、任意により、当該Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル、又はアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキルの各々は独立して、以下：ハロゲン（例えばフッ素）、Ｃ1−Ｃ4アルキル（例えばメチル）及びＣ1−Ｃ4アルコキシ（例えばメトキシ）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、５〜８員の複素環（例えばピペリジン、テトラヒドロピロール、モルホリン、テトラヒドロチアゾール、チオモルホリン）を形成し、任意により、当該５〜８員の複素環は、以下：Ｃ1−Ｃ4アルキル（例えばメチル、エチル）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ及びアリール（例えばフェニル）からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている。
本発明の一実施形態では、式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩において、
Ｒ1は、エチルを表し；
Ｒ2は、メチル又はベンジルを表し；
Ｘは、−Ｏ−であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ3はＨを表し、及びＲ4は、イソペンチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、イソブチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｓｅｃ−ブチル、１−エチルプロピル、フェニルプロピル、４−メトキシフェニルエチル、ｐ−メトキシフェニルエチル、３−フルオロフェニルエチル、又は４−フェニルブチルを表し；あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、３−メチルピペリジン、２−エチルピペリジン、３，５−ジメチルピペリジン、４−フェニルピペリジン、テトラヒドロピロール、モルホリン、テトラヒドロチアゾール、又はチオモルホリンを形成する。
本発明の特定の実施形態では、式（１）の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的若しくは生理学的に許容される塩において、当該化合物は、以下からなる群から選択される：
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（イソペンチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（ペンチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物２）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（２−メチルブチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（プロピルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（ヘキシルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物５）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（１−メチルブチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物６）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（３−メチルピペリジニル）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物７）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（３−フェニルプロピルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物８）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（イソブチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物９）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（４−メトキシフェニルエチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１０）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（テトラヒドロピロリル）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１１）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（モルホリニル）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１２）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（フェニルピペリジニル）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１３）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（２−メチルブチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１４）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（ネオペンチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１５）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１６）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（プロピルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１７）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（ヘキシルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１８）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（１−メチルプロピルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１９）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（４−フェニルブチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物２０）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（ｐ−メチルフェニルエチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物２１）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（テトラヒドロピロリル）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物２２）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（４−フェニルピペリジニル）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物２３）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（３−フルオロフェニルエチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物２４）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（モルホリニル）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物２５）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（４−メトキシフェニルエチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物２６）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（ネオペンチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３０）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３１）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３２）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（ｐ−メチルフェニルエチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３３）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（３−フルオロフェニルエチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３４）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（２−エチルピペリジニル）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３５）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（チオモルホリニル）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３６）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（テトラヒドロチアゾリル）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３８）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（１−エチルプロピルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３９）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（４−フェニルブチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４０）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（３，５−ジメチルピペリジニル）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４１）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（１−メチルブチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４２）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（１−エチルプロピルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４３）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（イソブチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４４）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（３−フェニルプロピルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４５）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（チオモルホリニル）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４６）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（テトラヒドロチアゾリル）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４７）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（３−メチルピペリジニル）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４８）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（２−エチルピペリジニル）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４９）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（３，５−ジメチルピペリジニル）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物５０）；
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（イソペンチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物５１）；及び
（２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（ペンチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物５２）。
別の態様では、本発明は、本発明に係る式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップ：
Figure 0006929866
 （１）化合物Ａ及び化合物Ｂをエステル化又はアミド化反応に供して、化合物Ｃを生成し；
（２）化合物Ｃを選択的加水分解に供して、化合物Ｄを生成し；
（３）化合物Ｅ及び化合物Ｆを縮合に供して、化合物Ｇを生成し；
（４）アミノ保護基を化合物Ｇから除去して、化合物Ｈを生成し；そして
（５）化合物Ｈ及びステップ（２）で得られた化合物Ｄを縮合に供して、式（１）の化合物を生成すること、
を含む、方法に関する。
本発明の特定の実施形態では、化合物Ａは、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−エポキシコハク酸及びアルギニンのキラル分離によって調製することができる。
本発明の特定の実施形態では、ステップ（１）において、エステル化反応は、硫酸の存在下で行うことができる。
本発明の特定の実施形態では、ステップ（２）において、水酸化カリウムは、選択的加水分解における塩基として使用される。
本発明の特定の実施形態では、ステップ（３）の縮合において、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ又はＰｙＢＯＰなどを縮合剤として使用することができ、かつＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどを塩基として使用することができる。
第３の態様では、本発明は、本発明の第１の態様に記載の式（１）の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩、及び任意により１つ又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤、を含有する、医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、カテプシン阻害剤の製造における、本発明の第１の態様に記載の式（１）の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の使用に関する。
本発明の一実施形態では、カテプシンは、カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｏ、Ｓ、Ｖ、Ｗ及びＸからなる群から選択され、好ましくは、カテプシンは、カテプシンＢ、Ｋ、Ｌ及びＳからなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、腫瘍の治療、予防又はアジュバント治療のための薬剤の製造における、本発明の第１の態様に記載の式（１）の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の使用に関する。
本発明の一実施形態では、腫瘍は、腎臓癌、リンパ腫、肺癌、肝癌、胃癌、精巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、大腸癌、膀胱癌及び甲状腺癌からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、骨粗鬆症、エボラウイルス感染、関節リウマチ、変形性関節症、自己免疫疾患又は変性疾患の予防及び／又は治療のための薬剤の製造における、本発明の第１の態様に記載の式（１）の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の使用に関する。
本発明の一実施形態では、自己免疫疾患は、慢性リンパ性甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症、慢性潰瘍性大腸炎、慢性萎縮性胃炎を合併した悪性貧血（pernicious anemia complicated with chronic atrophic gastritis）、肺出血性腎炎症候群（pulmonary hemorrhagic nephritis syndrome）、類天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変及び多発性脳脊髄硬化症（multiple cerebrospinal sclerosis）からなる群から選択される。
本発明の一実施形態では、変性疾患は、心血管疾患（例えば高血圧性心疾患、心筋症、心筋梗塞、心臓弁膜症）、脳機能障害（例えばアルツハイマー病及びダウン症候群）、及び白内障などからなる群から選択される。
本発明はさらに、カテプシン活性の阻害における使用のための、本発明の第１の態様に記載の式（１）の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは本発明の第３の態様に記載の医薬組成物に関する。
本発明の一実施形態では、カテプシンは、カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｏ、Ｓ、Ｖ、Ｗ及びＸからなる群から選択され、好ましくは、カテプシンは、カテプシンＢ、Ｋ、Ｌ及びＳからなる群から選択される。
本発明はさらに、腫瘍の治療、予防又はアジュバント治療における使用のための、本発明の第１の態様に記載の式（１）の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは本発明の第３の態様に記載の医薬組成物に関する。
本発明の一実施形態では、腫瘍は、腎臓癌、リンパ腫、肺癌、肝癌、胃癌、精巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、大腸癌、膀胱癌及び甲状腺癌からなる群から選択される。
本発明はさらに、骨粗鬆症、エボラウイルス感染、関節リウマチ、変形性関節症、自己免疫疾患又は変性疾患の予防及び／又は治療における使用のための、本発明の第１の態様に記載の式（１）の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは本発明の第３の態様に記載の医薬組成物に関する。
本発明の一実施形態では、自己免疫疾患は、慢性リンパ性甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症、慢性潰瘍性大腸炎、慢性萎縮性胃炎を合併した悪性貧血、肺出血性腎炎症候群、類天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変及び多発性脳脊髄硬化症からなる群から選択される。
本発明の一実施形態では、変性疾患は、心血管疾患（例えば高血圧性心疾患、心筋症、心筋梗塞、心臓弁膜症）、脳機能障害（例えばアルツハイマー病及びダウン症候群）、及び白内障などからなる群から選択される。
本発明は、カテプシン活性の阻害のための方法であって、それを必要とする対象に、本発明の第１の態様に記載の式（１）の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の有効量を投与すること、を含む、方法に関する。
本発明の一実施形態では、カテプシンは、カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｏ、Ｓ、Ｖ、Ｗ及びＸからなる群から選択され、好ましくは、カテプシンは、カテプシンＢ、Ｋ、Ｌ及びＳからなる群から選択される。
本発明の一実施形態では、対象は哺乳動物、例えばウシ、ウマ、ヤギ（caprid）、イノシシ科、イヌ、ネコ、齧歯類及び霊長類であり；ここで、特に好ましい対象はヒトである。
本発明は、腫瘍の治療、予防又はアジュバント治療ための方法であって、それを必要とする対象に、本発明の第１の態様に記載の式（１）の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の有効量を投与すること、を含む、方法に関する。
本発明の一実施形態では、腫瘍は、腎臓癌、リンパ腫、肺癌、肝癌、胃癌、精巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、大腸癌、膀胱癌及び甲状腺癌からなる群から選択される。
本発明の一実施形態では、対象は哺乳動物、例えばウシ、ウマ、ヤギ、イノシシ科、イヌ、ネコ、齧歯類及び霊長類であり；ここで、特に好ましい対象はヒトである。
本発明はさらに、骨粗鬆症、エボラウイルス感染、関節リウマチ、変形性関節症、自己免疫疾患又は変性疾患の予防及び／又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に、本発明の第１の態様に記載の式（１）の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の有効量を投与すること、を含む、方法に関する。
本発明の一実施形態では、対象は哺乳動物、例えばウシ、ウマ、ヤギ、イノシシ科、イヌ、ネコ、齧歯類及び霊長類であり；ここで、特に好ましい対象はヒトである。
本発明の一実施形態では、自己免疫疾患は、慢性リンパ性甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症、慢性潰瘍性大腸炎、慢性萎縮性胃炎を合併した悪性貧血、肺出血性腎炎症候群、類天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変及び多発性脳脊髄硬化症からなる群から選択される。
本発明の一実施形態では、変性疾患は、心血管疾患（例えば高血圧性心疾患、心筋症、心筋梗塞、心臓弁膜症）、脳機能障害（例えばアルツハイマー病及びダウン症候群）、及び白内障などからなる群から選択される。
本発明で使用される用語を以下に説明する。特定の用語について、本発明におけるその意味が、一般に当業者によって理解される意味と異なる場合、本発明における意味が優先することになり；本発明においていかなる定義もなされていない場合、それは、一般に当業者によって理解される意味を有する。特に明記しない限り、本発明で使用される用語は、以下の身を有する：
本発明で使用される場合、用語「Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル」は、１−１０個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル、例えば、Ｃ1-Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ1-Ｃ4直鎖若しくは分岐アルキルを指す。特定の例としては、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、３−メチル−ブチル、２−メチル−ブチル、１−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル、１，１−ジメチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、１−エチル−プロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−ペンチル、４−メチル−ペンチル、１，１−ジメチル−ブチル、２，２−ジメチル−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、１，２−ジメチル−ブチル、１，３−ジメチル−ブチル、２，３−ジメチル−ブチル、１−エチル−ブチル、２−エチル−ブチル、１，２，２−トリメチル−プロピル、１，１，２−トリメチル−プロピルなどが挙げられる。
本発明で使用される場合、用語「Ｃ1−Ｃ10アルコキシ」は、「Ｃ1−Ｃ10アルキル−Ｏ−」の構造を有する基、例えば、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、及びＣ1-Ｃ4アルコキシを指し、ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキルは、上述した「Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル」と同じ意味を有する。特定の例としては、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシなどが挙げられる。
本発明で使用される場合、用語「Ｃ1−Ｃ10アルキルチオ」は、酸素原子が硫黄原子により置換されていることを除いて、「Ｃ1−Ｃ10アルコキシ」と同様に理解することができ、例えば、Ｃ1-Ｃ6アルキルチオ、及びＣ1-Ｃ4アルキルチオである。特定の例としては、これらに限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどが挙げられる。
本発明で使用される場合、用語「Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環式又は多環式縮合系であってもよく、芳香環に縮合していてもよい、例えば、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキルなど。特定の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
本発明で使用される場合、用語「Ｃ3−Ｃ10シクロアルコキシ」は、「Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル−Ｏ−」の構造を有する基を指し、ここで、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルは、上述したＣ3−Ｃ10シクロアルキルと同じ意味を有する、例えば、Ｃ3−Ｃ8シクロアルコキシ、Ｃ5−Ｃ8シクロアルコキシ、Ｃ5−Ｃ7シクロアルコキシ、Ｃ5−Ｃ6シクロアルコキシなど。特定の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
本発明で使用される場合、用語「Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルチオ」は、酸素原子が硫黄原子により置換されていることを除いて、Ｃ3−Ｃ10シクロアルコキシと同様に理解することができる、例えば、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルチオ、Ｃ5−Ｃ8シクロアルキルチオ、Ｃ5−Ｃ7シクロアルキルチオ、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキルチオなど。特定の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられる。
本発明で使用される場合、用語「Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖若しくは分岐炭化水素基、例えば、Ｃ2−Ｃ8直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ2−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ2−Ｃ4直鎖若しくは分岐アルケニルを指す。特定の例としては、これらに限定されるものではないが、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
本発明で使用される場合、用語「Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖若しくは分岐炭化水素基、例えば、Ｃ2−Ｃ8直鎖若しくは分岐アルキニル、Ｃ2−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキニル、Ｃ2−Ｃ4直鎖若しくは分岐アルキニルを指す。特定の例としては、これらに限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。
本発明で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
本発明で使用される場合、用語「アリール」は、芳香族炭素環基であって、少なくとも１つの芳香環を有する単環（例えばフェニル）、多環（例えばナフチル）、又は縮合環（１、２、３、４−テトラヒドロナフチル）であり、かつ、任意により以下：ハロゲン、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルキルチオ、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている、芳香族炭素環基を指す。特定の例としては、これらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、アセナフテニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、ビフェニリルなどが挙げられる。
本発明で使用される場合、用語「アリールアルキル」は、１つ又は複数の上記で定義したアリール基で置換されている上記で定義したアルキル、例えば、アリール−Ｃl−Ｃ6アルキル、アリール−Ｃl−Ｃ4アルキルを指す。特定の例としては、これらに限定されるものではないが、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルなどが挙げられる。
本発明で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、３〜１０員の単環又は多環であって、少なくとも１つから最大で４つの、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む、環を指し、斯かる環は、その基の環が２個の隣接するＯ又はＳ原子を含まないことを条件として、脂肪族ヘテロシクリル及び芳香族ヘテロシクリルに分類することができ、好ましくは３〜８員（例えば３員、４員、５員、６員、７員、８員）の脂肪族ヘテロシクリル又は芳香族ヘテロシクリルを指す。任意により、ヘテロシクリルはまた、以下：ハロゲン、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルキルチオ、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換され得る。特定の例としては、これらに限定されるものではないが、オキシラニル、オキソシクロブチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、２−メチルピペリジニル、３−メチルピペリジニル、４−メチルピペリジニル、２−エチルピペリジニル、３−エチルピペリジニル、４−エチルピペリジニル、３，５−ジメチルピペリジニル、２−フェニルピペリジニル、３−フェニルピペリジニル、３−フェニルピペリジニルなどが挙げられる。
本発明で使用される場合、用語「ベンゾ縮合−ヘテロシクリル」は、ベンゼン環と複素環式化合物とを縮合させることによって形成される基を指し、例えば、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサジアゾール（benzooxadiazole）、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、ベンゾテトラヒドロフラン、ベンゾテトラヒドロピロール、ベンゾテトラヒドロピラン、ベンゾピペリジン、ベンゾジオキサン、フタルイミド又はベンゾピペラジンなど、を指す。
本発明で使用される場合、用語「オキシ」は、以下の構造を指し、
Figure 0006929866
上記構造は、複素環の炭素原子上でカルボニル基を形成することができるか、あるいは、エノール形態で存在し、例えば、ピロリドン、モルホリノン、及びピリジン−２−オンのような構造を形成する。
本発明で使用される場合、用語「エステル基」は、−ＣＯＯＲの構造を有する置換基を指し、ここで、Ｒはアルキルを表し、斯かる基は例えば、以下のものを指す。
Figure 0006929866
本発明で使用される場合、用語「複数の（more）」とは、２つ、３つ、４つ、又は５つなどを含む。
本発明で使用される場合、用語「光学異性体」とは、本発明に係る式（１）の化合物の全ての可能な光学異性体（例えばエナンチオマー及びジアステレオマー）、例えば、非対称中心のＲ及びＳ立体配置を含む。
本発明に係る式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩はさらに、溶媒和物、例えば水和物及びアルコラートを形成し得る。一般的に、薬学的に許容される溶媒、例えば水及びエタノールから形成される溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と等価である。前記化合物はまた、プロドラッグであっても、あるいはインビボでの代謝後に活性成分を放出することができる形態であってもよい。好適なプロドラッグ誘導体を選択及び調製することは、当業者に良く知られた技法である。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、所望の予防及び／又は治療効果を達成するのに十分な量、例えば、治療されるべき疾患に関連した症状の予防又は緩和を達成する量を指す。
本明細書で使用される場合、用語「治療／治療すること」は、治療されるべき疾患の状態又は症状を予防し又は遅延させる（緩和する）目的での、治療的処置及び予防的処置を指す。対象が、本明細書に記載の方法に係る化合物、又はその異性体、溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物の治療的量を受け、並びに、対象の１つ又は複数の兆候及び症状が低減又は改善されることが観察及び／又は決定され得る場合に、対象は「治療」に成功する。疾患の状態又は症状の予防又は治療は、完全な予防又は治療だけでなく、不完全な予防又は治療も含むが、斯かる予防又は治療はいくつかの生物学的又は医学的に関連する結果を達成することも理解されるべきである。
本発明で使用される場合、用語「自己免疫疾患」は、生物の自己抗原に対する免疫応答から生じる自己免疫組織破壊によって引き起こされる疾患を指し、具体的には、カテプシンの増加した発現又は活性に関連する疾患、例えば、慢性リンパ性甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症、慢性潰瘍性大腸炎、慢性萎縮性胃炎を合併した悪性貧血、肺出血性腎炎症候群、類天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、及び多発性脳脊髄硬化症を指す。
本発明で使用される場合、用語「変性疾患」は、加齢誘発性（aging-induced）疾患から発症する変性疾患を指し、斯かる疾患は、ヒトにおける代謝中の酸化副産物の生成に起因したＤＮＡ、タンパク質、及び他の巨大分子への広範な損傷によって促進され、癌、心血管疾患（例えば高血圧性心疾患、心筋症、心筋梗塞、心臓弁膜症）、免疫系の老化（aging immune system）、脳機能障害（例えばアルツハイマー病及びダウン症候群）、白内障などを含む。
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、それが、１つ又は複数の本明細書に記載の化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤、を含有することを意味する。医薬組成物の目的は、生物への投与を促進すること、及び生物学的活性を発揮するように活性成分の吸収を促進することである。本明細書に記載の担体としてはこれらに限定されるものではないが、イオン交換体、酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリセロール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸エステル、蜜蝋、及びラノリンが挙げられる。本明細書で使用される賦形剤とは、医薬製剤における主薬以外の添加物を指し、これは、特性が安定であり、主薬と配合禁忌でなく、副作用を生じず、治療効果に影響せず、室温で容易に変形、ひび割れ、カビ、及び虫食いせず、人体に有害でなく、生理作用が無く、主薬と化学的又は物理的に反応せず、主薬の含有量の決定に影響しないなどがある。賦形剤は、例えば、錠剤における結合剤、充填剤、崩壊剤、及び潤滑剤；伝統中国医学の丸薬におけるアルコール、酢、薬汁など；半固体製剤、例えば軟膏及びクリームにおける基材；並びに、液体製剤における保存剤、抗酸化剤、香味剤、芳香剤、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整剤、着色剤など、であり得る。
本発明に係る化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物は、以下の経路：非経口、局所、静脈内、経口、皮下、動脈内、皮内、経皮、直腸、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、及び筋肉内経路、によって、あるいは吸入剤として、投与することができる。任意により、組成物は、少なくとも様々な疾患の治療に一定の効果を有する追加の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。
本発明に係る化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物は、投与経路に応じて任意の好適な剤形で調製され得る。
経口投与される場合、本発明に係る化合物は、任意の経口的に許容される製剤の形態で調製することができ、これらに限定されるものではないが、錠剤、カプセル、水溶液、又は水性懸濁液を含む。錠剤における使用のための担体は一般に、ラクトース及びトウモロコシデンプンを含む。さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを添加することもできる。カプセルにおける使用のための希釈剤は一般に、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液は一般に、活性成分と、好適な乳化剤及び好適な懸濁化剤とを混合することによって得られる。任意により、甘味剤、香味剤又は着色剤を、経口製剤の上述した形態に添加してもよい。
肌に局所投与される場合、本発明に係る化合物は、軟膏、ローション又はクリームの好適な形態で調製することができ、ここで、活性成分は、１つ又は複数の担体中に懸濁又は溶解される。軟膏調製物に使用するための担体としては、これらに限定されるものではないが：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エマルジョンワックス及び水が挙げられ；ローション又はクリームに使用するための担体としては、これらに限定されるものではないが：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、Tween 60、ヘキサデシルエステルワックス、ヘキサデカン芳香族アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
本発明に係る化合物は、滅菌注射水、油懸濁液又は滅菌注射溶液を含む注射用滅菌製剤の形態で投与することができる。注射用滅菌製剤において使用するための担体及び溶媒としては、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌固定油も溶媒又は懸濁媒体として使用することができる、例えばモノグリセリド又はジグリセリド。
本発明に係る医薬製剤は、任意の薬学的に適用可能な製剤、例えば経口製剤、及び非経口製剤を含む。
本発明の実施形態では、インビトロ又はインビボでの適切なアッセイを実施して、本発明に係る組成物の有効性、並びにその投与が疾患の治療又は個体における医学的状態に適しているかどうかを決定する。これらアッセイの例を、以下の非限定的な実施例に、特定の疾患又は医学的処置と組み合わせて記載する。一般的に、予防又は治療効果を達成するのに十分である本発明に係る組成物の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。好適な条件下で、その用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。用量は、毎日、二日毎又は三日毎に約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇの宿主の体重、の範囲であり、より通常には、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの宿主の体重の範囲であり得る。例示的な治療レジメンは、二日毎、毎週又は毎月に一回投与することである。薬剤は一般に、数回投与され、単回投与の間隔は毎日、毎週、毎月、又は毎年であり得る。あるいは、薬剤は、徐放製剤の形態で投与することができ、この場合、低頻度投与が必要とされる。用量及び頻度は、対象における薬剤の半減期に応じて変化し、それが予防的処置であるか又は治療的処置であるかに応じて変化し得る。予防的適用では、比較的低い用量が、長期間の比較的低い頻度の間隔で投与される。治療的適用では、疾患の進行が遅延又は停止するまで、好ましくは個体が疾患の症状の部分的又は完全な改善を示すまで、比較的高い用量を比較的短い間隔で投与することが必要な場合があり、次いで、予防的レジメンを患者に適用することができる。
本発明の有益な効果
本発明は、エポキシコハク酸誘導体のクラスを提供し、斯かる誘導体は、カテプシン、特にカテプシンＢに対する高い阻害活性及び／又は選択性を有し、カテプシンに関連する複数の疾患の治療に使用することができ、斯かる疾患は、例えば、カテプシンＫに関連する骨粗鬆症、関節リウマチ及び変形性関節症、カテプシンＬ、Ｓに関連するエボラウイルス感染、及び変性疾患及び自己免疫疾患、特にカテプシンＢ関連腫瘍疾患、例えば胃癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、大腸癌、神経膠腫、及び黒色腫である。
発明を実施するための特定の形態
本発明の実施形態を、以下の実施例を参照することによって詳細に説明する。しかしながら、本実施例は、本発明の保護範囲を限定するよりもむしろ、本発明を説明する目的のためのみに使用されることが当業者によって理解される。実施例に条件が示されていない場合、その実施例は、従来条件又は製造業者によって推奨される条件下で実施される。その製造業者が示されていない本明細書で使用される試薬又は装置は、市販されている従来製品である。
以下の実施例において、化合物の特定の旋光度を、Optical Activity Limited CompanyのPolaar 3005 type Accuracy Automatic Polarimeterによって測定した；1Ｈ−ＮＭＲスペクトルをBruker ARX 400タイプＮＭＲ分光計により測定し；及びＦＡＢ質量スペクトルをAgilent1260-G6230A High Resolution Mass Spectrometerによって測定した。
中間体の調製
中間体１：（２ｓ，３ｓ）−オキシラン−２，３−ジカルボン酸の調製
Figure 0006929866
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−エポキシコハク酸（１７８ｇ、１．３５ｍｏｌ）を、メタノール（２６００ｍｌ）に溶解させた。Ｌ−アルギニン（２３４．９ｇ、１．３５ｍｏｌ）を、水（６５０ｍｌ）に添加し、加熱下で溶解させた。次いで得られた溶液を、攪拌下でメタノール中の（＋／−）−ｔｒａｎｓ−エポキシコハク酸の溶液に滴下し、最終的に多くの非溶解物質が現れた。添加後、得られた混合物を一晩室温で攪拌した。沈殿物を吸引濾過により得て、メタノール／水（４：１）の混合溶媒（１０００ｍｌ）で洗浄し、粗生成物（２０１．２ｇ）を得た。粗生成物をメタノール／水（２：１）（約３０００ｍｌ）で再結晶させて、（＋）−ｔｒａｎｓ−エポキシコハク酸（１７０．２ｇ、収率：８２．５％）を得た。
1H-NMR(400MHz,D2O)1.54-2.02(4H,m),3.22(2H,t),3.48(2H,s),3.84(1H,t);[α]D+54.7 (c=1.00,H20);EI-MS(m/z): [M+H]+ 133.
中間体２：ジエチル（２ｓ，３ｓ）−オキシラン−２，３−ジカルボキシレートの調製
Figure 0006929866
室温で、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−エポキシコハク酸（１０７．１ｇ、０．３５ｍｏｌ）を、エタノール（１０５０ｍｌ）に懸濁し、攪拌し、次いで９５％の濃硫酸（１０２．９ｇ、１．０５ｍｏｌ）を滴下した。添加後、得られた混合物を攪拌し、４．５時間還流した。反応終了後、混合物の溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。氷水（２００ｍｌ）を、ボトル中の残渣に添加し、得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出した（３００ｍｌ＊３）。抽出したエステル相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（２００ｍｌ＊２）、次いで飽和食塩水溶液で洗浄し（２００＊２）、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、吸引濾過に供し、ロータリーエバポレーションにより蒸発乾固して、粗生成物を得た。粗生成物を、クロマトグラフィーカラムにより精製して、純粋な生成物を、無色の油状液体として得た（５０．４ｇ、収率：７６．６％）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) 1.31(6H,t),3.66(2H,s),4.28(4H,dq);[α]D+110.5 (c=1.12,EtOH);EI-MS(m/z): [M+H]+ 189.
中間体３：エチル（２ｓ，３ｓ）−３−カルボキシレート−オキシラン−２−カルボン酸の調製
Figure 0006929866
８５％のＫＯＨ（６．７２ｇ、０．１ｍｏｌ）を、エタノール（６７ｍｌ）に添加して、ＫＯＨのエタノール溶液を調製した。中間体２（１８．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍｌ）に添加し、攪拌し、次いでＫＯＨのエタノール溶液を氷浴により制御された４〜６℃の温度で滴下した。添加後、得られた混合物を４〜６℃で１時間さらに攪拌し、次いで室温に温め、４時間攪拌した。反応終了後、溶媒をエバポレーションにより除去した。水（５０ｍｌ）を添加して溶液を生成し、これを酢酸エチルで洗浄した（５０ｍｌ＊２）。水相を分離し、氷浴中で、水相を６Ｎの塩酸でＰＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（７０ｍｌ＊３）。エステル相を回収し飽和食塩水溶液で洗浄し（７０ｍｌ＊２）、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、吸引濾過に供した。得られた溶液中の溶媒を除去し、中間体３の粗生成物（１３．１ｇ）を無色の油状物として得て、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)1.27-1.31(3H,t),3.59-3.62(2H,s),4.23-4.25(2H,dq);EI-MS(m/z): [M+H]+ 161.
中間体４：エチル（２ｓ，３ｓ）−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−オキシラン−２−カルボキシレートの調製
Figure 0006929866
ＤＣＣ（１２．９ｇ、０．０６２５ｍｏｌ）を酢酸エチル（２６ｍｌ）に溶解して、ＤＣＣの酢酸エチル溶液を生成した。中間体３（１０ｇ）及びｐ−ニトロフェノール（８．６９ｇ、０．０６２５ｍｏｌ）を酢酸エチル（５５ｍｌ）に溶解し、攪拌し、温度を４〜５℃に維持し、調製したＤＣＣ酢酸エチル溶液をゆっくりと滴下した。反応を低温で３時間行い、得られた混合物を室温に温め、１時間反応させた。反応終了後、残渣を濾別し、有機相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル相を再度濾過した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル−シクロヘキサンで再結晶させて、黄色の針状である中間体４（１４．１ｇ、収率：６５．８％）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.26(3H,t),4.06(1H,d),4.08(1H,d),4.24(2H,q),7.58(2H,d),8.36(2H,d);[α]D+114.8 (c=1.00,AcOEt);EI-MS(m/z): [M+H]+ 282.
実施例１ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（イソペンチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１）
Figure 0006929866
（１）ＤＣＣ（１０．３２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解して、ＤＣＣの酢酸エチル溶液を生成する。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（butyoxycarbonyl））−Ｌ−メチオニン（１２．４９ｇ、０．０５ｍｏｌ）、イソペンチルアミン（４．３６ｇ、０．０５ｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６．７６ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、酢酸エチル（３５ｍｌ）に溶解し、氷浴中で３〜８℃で攪拌した。次いで、調製したＤＣＣの酢酸エチル溶液を滴下し、３〜８℃で１．５時間攪拌した。得られた混合物を室温に温め、２．５時間攪拌した。反応終了後、不純物を濾別した。沈殿物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で洗浄し、濾液を合わせ、５％の塩酸（１００ｍｌ）、飽和食塩水溶液（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、及び飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより蒸発乾固して、粗生成物（１４．４５ｇ、収率：９６．１％）を得て、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
（２）ステップ（１）で得た粗生成物（１８．５ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を、１０％のＨＣｌ−ＡｃＯＥｔ溶液（６５ｍｌ）に溶解し、２．５時間攪拌した。次いで、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、水（５０ｍｌ）を残渣に添加した。次いで、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。水相を２５％のＮａＯＨでＰＨ＞１０に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍｌ＊１、２５ｍｌ＊２）。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーションで蒸発乾固して、粗生成物を得て、これを次のステップで直接使用した。
（３）ステップ（２）で得た粗生成物（４．３９ｇ、０．３２ｍｏｌ）、中間体３（３ｇ、０．３２ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．５４ｇ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を混合し、氷浴中で、ＤＣＣ（３．８７ｇ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）の混合溶液を滴下した。反応を氷浴中で３時間行った。得られた混合物を室温に温め、１２時間反応させた。得られた溶液を濾過して、非溶解物質を除去し、酢酸エチルで洗浄し、次いで５％の塩酸、飽和食塩水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和食塩水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機相をロータリーエバポレーションにより蒸発乾固して、粗生成物を得た。粗生成物を無水エタノールで再結晶させて、化合物１を、黄色針状粉末として得た（３．１ｇ、収率：４２％）。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(6H,d)1.20-1.31(5H,m)1.54(1H,m)1.79-1.88(2H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)2.90-3.20(2H,m)3.61(1H,d)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 361[M+H]+
実施例２ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（ペンチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物２）
Figure 0006929866
ｎ−ペンチルアミン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物２を、白色針状粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(3H,d)1.17-1.37(9H,m)1.79-1.88(2H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)2.90-3.20(2H,m)3.61(1H,d)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 361[M+H]+.
実施例３ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（２−メチルブチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３）
Figure 0006929866
２−メチルブチルアミン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物３を、白色針状粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(6H,m)1.21-1.50(6H,m)1.79-1.88(2H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)2.90-3.20(2H,m)3.61(1H,d)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 361[M+H]+.
実施例４ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（プロピルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４）
Figure 0006929866
プロピルアミン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物４を、白色針状粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.80(3H,m)1.21-1.38(5H,m)1.79-1.88(2H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)2.90-3.20(2H,m)3.61(1H,d)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 333[M+H]+.
実施例５ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（ヘキシルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物５）
Figure 0006929866
ヘキシルアミン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物５を、白色針状粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(3H,t)1.17-1.35(11H,m)1.79-1.88(2H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)2.90-3.20(2H,m)3.61(1H,d)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 375[M+H]+.
実施例６ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（１−メチルブチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物６）
Figure 0006929866
２−アミノペンタン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物６を、白色針状粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(3H,t)1.01(3H,t)1.21-1.50(7H,m)1.79-1.88(2H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)3.61(1H,d)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 361[M+H]+.
実施例７ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（３−メチルピペリジニル）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物７）
Figure 0006929866
３−メチルピペリジン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物７を、白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.8(3H,d)1.21(3H,t)1.41-1.97(7H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)3.50-3.60(5H,m)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)8.71(1H,d)EI-MS(m/z): 373[M+H]+.
実施例８ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（３−フェニルプロピルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物８）
Figure 0006929866
３−フェニルプロピルアミン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物８を、黄色針状粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21-1.3(5H,m)1.50-1.88(4H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)3.00-3.10(2H,m)3.61(1H,d)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.33-4.37(1H,m)7.17-7.27(5H,m)8.13(1H,t)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 409[M+H]+.
実施例９ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（イソブチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物９）
Figure 0006929866
イソブチルアミン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物９を、白色針状粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.80(6H,d)1.21-1.43(4H,m)1.79-1.88(2H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)2.90-3.20(2H,m)3.55(1H,m)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 347[M+H]+
実施例１０ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（４−メトキシフェニルエチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１０）
Figure 0006929866
４−メトキシフェニルエチルアミン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物１０を、白色針状粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21-1.3(3H,t)1.79-1.88(4H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)3.00-3.10(2H,m)3.61(1H,d)3.72(1H,d)3.74(3H,s)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)7.05-7.15(4H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d)EI-MS(m/z):325[M+H]+
実施例１１ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（テトラヒドロピロリル）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１１）
Figure 0006929866
テトラヒドロピロール及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物１１を、白色針状粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21(3H,t)1.79-1.99(6H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)3.41-3.50(4H,m)3.55(1H,m)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 345[M+H]+
実施例１２ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（モルホリニル）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１２）
Figure 0006929866
モルホリン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物１２を、無色の針状粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21(3H,t)1.79-1.99(2H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)3.40-3.57(8H,m)3.60(1H,m)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)8.76(1H,d)EI-MS(m/z): 361[M+H]+
実施例１３ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（フェニルピペリジニル）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１３）
Figure 0006929866
４−フェニルピペリジン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物１３を、無色の針状粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21(3H,t)1.50-1.90(6H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)2.65(1H,t)2.75(2H,t)3.15(2H,t)3.60(1H,m)3.72(1H,d)4.12-4.15(2H,m)4.41-4.51(1H,m)7.10-7.38(5H,m)8.81(1H,d) EI-MS(m/z): 435[M+H]+.
実施例１４ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（ネオペンチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３０）
Figure 0006929866
ネオペンチルアミン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物３０を、黄色針状粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(9H,s)1.22(3H,t)1.80-1.88(2H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)2.90-3.20(2H,m)3.61(1H,d)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 361[M+H]+.
実施例１５ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３１）
Figure 0006929866
Ｔｅｒｔ−ペンチルアミン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物３１を、白色針状粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(9H,t)1.15-1.30(6H,t)1.50-1.88(4H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)3.61(1H,d)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)7.51(1H,s)8.51(1H,d)EI-MS(m/z): 361[M+H]+.
実施例１６ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３２）
Figure 0006929866
２−ブチルアミン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物３０を、黄色針状粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(3H,t)1.05(3H,d)1.15-1.35(5H,m)1.80-1.88(2H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)3.61(1H,d)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)7.99(1H,d)8.66(1H,d)EI-MS(m/z): 347[M+H]+.
実施例１７ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（ｐ−メチルフェニルエチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３３）
Figure 0006929866
ｐ−メチルフェニルエチルアミン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物３３を、黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21-1.3(3H,t)1.79-1.88(2H,m)2.03(3H,s)2.29(3H,s)2.42(2H,m)3.00-3.10(2H,m)3.61-3.72(4H,m)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m))7.05-7.10(4H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 409 [M+H]+.
実施例１８ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（３−フルオロフェニルエチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３４）
Figure 0006929866
３−フルオロフェニルエチルアミン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物３４を、黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21-1.3(3H,t)1.79-1.88(2H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)2.70-2.75(2H,m)3.61-3.72(4H,m)4.16-4.17(2H,m)4.28-4.32(1H,m)7.05 (3H,m)7.30(1H,m)8.17(1H,t)8.63(1H,d)EI-MS(m/z): 413[M+H]+.
実施例１９ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（２−エチルピペリジニル）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３５）
Figure 0006929866
２−エチルピペリジン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物３５を、無色の固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21(3H,t)1.41-1.97(10H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)3.50-3.60(4H,m)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.41-4.51(1H,m)8.71(1H,d)EI-MS(m/z):387[M+H]+.
実施例２０ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（チオモルホリニル）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３６）
Figure 0006929866
チオモルホリン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物３６を、白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21(3H,t)1.79-1.99(2H,m)2.03(3H,s)2.42-2.65(6H,m)3.60(1H,m)3.72(1H,d)3.9(4H.t)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)8.81(1H,d) EI-MS(m/z): 377[M+H]+.
実施例２１ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（テトラヒドロチアゾリル）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３８）
Figure 0006929866
テトラヒドロチアゾール及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物３８を、白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21(3H,t)1.79-1.99(2H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)3.03(2H,m)3.60(1H,m)3.72(1H,d)3.89(2H,m)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)4.44(2H,dd)8.87(1H,d) EI-MS(m/z): 363[M+H]+.
実施例２２ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（１−エチルプロピルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物３９）
Figure 0006929866
３−アミノペンタン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物３９を、白色針状粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(6H,t)1.21-1.43(7H,m)1.79-1.88(2H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)3.49-3.52(1H,m)3.59(1H,m)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)7.77(1H,t)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 361[M+H]+.
実施例２３ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（４−フェニルブチルアミノ）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４０）
Figure 0006929866
４−フェニルブチルアミン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物４０を、白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21-1.3(3H,m)1.35-1.51(4H,m)1.79-1.88(2H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)2.53(2H,t)3.00-3.10(2H,m)3.57(1H,d)3.67(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)7.17-7.27(5H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 423[M+H]+.
実施例２４ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−４−メチルチオ−１−カルボニル−１−（３，５−ジメチルピペリジニル）ブタン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４１）
Figure 0006929866
３，５−ジメチルピペリジン及び中間体３を原料として使用し、実施例１と同様に操作を行って、化合物４１を、無色の固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.80(6H,m)1.21(3H,t)1.41-1.97(6H,m)2.03(3H,s)2.42(2H,m)3.50-3.60(5H,m)3.72(1H,d)4.16-4.17(2H,m)4.27-4.28(1H,m)8.71(1H,d)EI-MS(m/z): 387[M+H]+
実施例２５ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（２−メチルブチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１４）
Figure 0006929866
（１）ＤＣＣ（１０．３２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＣＣの酢酸エチル溶液を生成した。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイン（１５．４７ｇ、０．０５ｍｏｌ）、２−メチルブチルアミン（３．２１ｇ、０．０５ｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６．７６ｇ、０．０５ｍｏｌ）を酢酸エチル（３５ｍｌ）に溶解し、氷浴中で３〜８℃で攪拌し、次いで、調製したＤＣＣの酢酸エチル溶液を滴下した。得られた混合物を３〜８℃で１．５時間攪拌し、室温に温め、２．５時間反応させた。反応終了後、不純物を濾別した、沈殿物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で洗浄した。濾液を合わせ、５％の塩酸（１００ｍｌ）、飽和食塩水溶液（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、及び飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより蒸発乾固して、粗生成物（１４．８５ｇ）を得て、これを精製することなく次のステップで直接使用した。
（２）ステップ（１）で得た粗生成物を、１０％のＨＣｌ−ＡｃＯＥｔ溶液（６５ｍｌ）に溶解し、２．５時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、水（５０ｍｌ）を残渣に添加した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、水相を２５％のＮａＯＨでＰＨ＞１０に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いでロータリーエバポレーションにより蒸発乾固して、粗生成物を得て、これを次のステップで直接使用した。
（３）中間体４（１０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌して、溶液を生成した。ステップ（２）で得られた生成物（９．３ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を、酢酸エチル（１３ｍｌ）に溶解させ、次いで溶液にゆっくりと滴下した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応終了後、得られた混合物を濾過した。濾液を２％の飽和ＮａＯＨ（３０ｍｌ＊２）、飽和食塩水溶液（４０ｍｌ）、５％の塩酸（４０ｍｌ）及び飽和食塩水溶液（４０ｍｌ＊４）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーションにより蒸発乾固して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として化合物を得た（１１．２ｇ、収率：５８％）。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(6H,m)1.21-1.50(6H,m)2.50-2.71(2H,m)2.90-3.20(2H,m)3.61-3.72(3H,m)4.16(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.30(5H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 423[M+H]+.
実施例２６ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（ネオペンチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１５）
Figure 0006929866
ネオペンチルアミン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物１５を、黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(9H,s)1.22(3H,t)2.50-2.71(2H,m)2.90-3.20(2H,m)3.61-3.72(3H,m)4.16(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.30(5H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d)EI-MS(m/z): 423[M+H]+.
実施例２７ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１６）
Figure 0006929866
Ｔｅｒｔ−ペンチルアミン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物１６を、黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(9H,t)1.15-1.30(6H,t)1.50-1.88(2H,m)2.50-2.71(2H,m)3.61-3.72(3H,m)4.16-4.34(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.30(5H,m)7.51(1H,s)8.51(1H,d)EI-MS(m/z): 423[M+H]+.
実施例２８ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（プロピルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１７）
Figure 0006929866
プロピルアミン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物１７を、無色の油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.80(3H,m)1.21-1.38(5H,m)2.50-2.71(2H,m)2.90-3.20(2H,m)3.61-3.72(4H,m)4.16-4.34(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.31(5H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 395[M+H]+.
実施例２９ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（ヘキシルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１８）
Figure 0006929866
ヘキシルアミン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物１８を、黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(3H,t)1.17-1.35(11H,m)2.71(2H,m)2.90-3.20(2H,m)3.61-3.72(4H,m)4.16-4.34(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.31(5H,m)8.06-8.09(1H,t) 8.63 (1H,d)EI-MS(m/z): 437[M+H]+.
実施例３０ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（１−メチルプロピルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物１９）
Figure 0006929866
２−ブチルアミン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物１９を、白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(3H,t)1.05(3H,d)1.15-1.35(5H,m)2.50-2.71(2H,m)3.61-3.72(4H,m)4.16-4.34(3H,m)4.56(1H,q)7.10-7.31(5H,m)7.99(1H,d)8.66(1H,d) EI-MS(m/z): 409[M+H]+.
実施例３１ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（４−フェニルブチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物２０）
Figure 0006929866
４−フェニルブチルアミン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物２０を、無色の固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21-1.3(5H,m)1.35-1.88(4H,m)2.50-2.71(2H,m)3.00-3.10(2H,m)3.61-3.72(4H,m)4.16-4.34(2H,m)4.56(1H,q)7.17-7.27(10H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 485[M+H]+.
実施例３２ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（ｐ−メチルフェニルエチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物２１）
Figure 0006929866
ｐ−メチルフェニルエチルアミン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物２１を、黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21-1.3(3H,t)2.29(3H,s)2.50-2.71(2H,m)3.00-3.10(2H,m)3.61-3.72(4H,m)4.16-4.34(2H,m)4.56(1H,q)7.05-7.30(9H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d) EI-MS(m/z): 471[M+H]+.
実施例３３ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（テトラヒドロピロリル）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物２２）
Figure 0006929866
テトラヒドロピロール及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物２２を、黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21(3H,t)1.79-1.99(4H,m)2.50-2.71(2H,m)3.41-3.50(4H,m)3.55(1H,m)3.60-3.72(3H,m)4.16-4.34(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.30(5H,m)8.63(1H,d)EI-MS(m/z): 407[M+H]+.
実施例３４ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（４−フェニルピペリジニル）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物２３）
Figure 0006929866
４−フェニルピペリジン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物２３を、無色の油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.17(3H,t)1.50-1.90(4H,m)2.55-2.75(5H,m)3.15(2H,t)3.60-3.72(4H,m)4.03-4.18(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.38(10H,m)8.81(1H,d)EI-MS(m/z): 473[M+H]+.
実施例３５ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（３−フルオロフェニルエチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物２４）
Figure 0006929866
３−フルオロフェニルエチルアミン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物２４を、黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21-1.3(3H,t)2.50-2.75(4H,m)3.61-3.72(6H,m)4.16-4.34(2H,m)4.56(1H,q)7.05(3H,m)7.10-7.30(6H,m)8.17(1H,t)8.63(1H,d)EI-MS(m/z): 475[M+H]+.
実施例３６ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（モルホリニル）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物２５）
Figure 0006929866
モルホリン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物２５を、白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21(3H,t)2.50-2.71(2H,m)3.40-3.57(8H,m)3.60-3.72(4H,m)4.16-4.34(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.30(5H,m)8.76(1H,d)EI-MS(m/z): 423[M+H]+.
実施例３７ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（４−メトキシフェニルエチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物２６）
Figure 0006929866
４−メトキシフェニルエチルアミン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物２６を、白色粉末として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21-1.3(3H,t)1.79-1.88(2H,m)2.50-2.71(2H,m)3.00-3.10(2H,m)3.6-3.72(4H,m)3.74(3H,s)4.16-4.34(2H,m)4.56(1H,q)7.05-7.30(9H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d)EI-MS(m/z): 487[M+H]+.
実施例３８ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（１−メチルブチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４２）
Figure 0006929866
２−アミノペンタン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物４２を、白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(3H,t)1.01(3H,t)1.21-1.50(7H,m)2.50-2.71(2H,m)3.61-3.72(4H,m)4.00-4.34(3H,m)4.56(1H,q)7.10-7.30(5H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d)EI-MS(m/z): 423[M+H]+.
実施例３９ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（１−エチルプロピルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４３）
Figure 0006929866
３−アミノペンタン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物４３を、白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(6H,t)1.21-1.43(7H,m)2.7(2H,m)2.90-3.20(1H,m)3.55-3.72(4H,m)4.16-4.34(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.31(5H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d)EI-MS(m/z): 423[M+H]+.
実施例４０ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（イソブチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４４）
Figure 0006929866
イソブチルアミン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物４４を、黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.80(6H,d)1.21-1.43(4H,m)2.50-2.71(2H,m)2.90-3.20(2H,m)3.55-3.72(4H,m)4.16-4.34(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.30(5H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d)EI-MS(m/z): 409[M+H]+.
実施例４１ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（３−フェニルプロピルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４５）
Figure 0006929866
３−フェニルプロピルアミン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物４５を、黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21-1.3(5H,m)1.50-1.88(2H,m)2.50-2.71(2H,m)3.00-3.10(2H,m)3.61-3.72(4H,m)4.16-4.34(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.27(10H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d)EI-MS(m/z): 471[M+H]+.
実施例４２ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（チオモルホリニル）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４６）
Figure 0006929866
チオモルホリン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物４６を、白色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21(3H,t)2.42-2.70(6H,m)3.60-3.72(4H,m)3.9(4H.t)4.16-4.34(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.30(5H,m)8.81(1H,d)EI-MS(m/z):439[M+H]+.
実施例４３ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（テトラヒドロチアゾリル）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４７）
Figure 0006929866
テトラヒドロチアゾール及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物４７を、無色の油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)1.21(3H,t)2.50-2.71(2H,m)3.03(2H,m)3.60-3.72(4H,m)3.89(2H,m)4.16-4.34(2H,m)4.44(2H,dd)4.56(1H,q)7.10-7.30(5H,m)8.87(1H,d)EI-MS(m/z): 425[M+H]+.
実施例４４ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（３−メチルピペリジニル）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４８）
Figure 0006929866
３−メチルピペリジン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物４８を、黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.8(3H,d)1.21(3H,t)1.41-1.97(5H,m)2.50-2.71(2H,m)3.50-3.72(8H,m)4.16-4.34(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.30(5H,m)8.71(1H,d)EI-MS(m/z): 435[M+H]+.
実施例４５ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（２−エチルピペリジニル）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物４９）
Figure 0006929866
２−エチルピペリジン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物４９を、黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.90(3H,d)1.21(3H,t)1.41-1.97(8H,m)2.50-2.71(2H,m)3.50-3.72(7H,m)4.16-4.34(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.30(5H,m)8.71(1H,d)EI-MS(m/z): 449[M+H]+.
実施例４６ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（３，５−ジメチルピペリジニル）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物５０）
Figure 0006929866
３，５−ジメチルピペリジン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物５０を、黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.80(6H,m)1.21(3H,t)1.41-1.97(4H,m)2.50-2.71(2H,m)3.50-3.72(8H,m)4.16-4.34(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.31(5H,m)8.71(1H,d)EI-MS(m/z): 449[M+H]+
実施例４７ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（イソペンチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物５１）
Figure 0006929866
イソペンチルアミン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物５１を、白色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(6H,d)1.20-1.31(5H,m)1.54(1H,m)2.50-2.71(2H,m)2.90-3.20(2H,m)3.61-3.72(3H,m)4.16(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.30(5H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d)EI-MS(m/z): 443[M+H]+.
実施例４８ （２ｓ，３ｓ）−２−エトキシカルボニル−３−［２−［（ｓ）−３−ベンジルチオ−１−カルボニル−１−（ペンチルアミノ）プロパン］ホルミルアミノ］エポキシコハク酸（化合物５２）
Figure 0006929866
ペンチルアミン及び中間体４を原料として使用し、実施例２５と同様に操作を行って、化合物５２を、白色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO)0.86(3H,d)1.17-1.37(9H,m)2.50-2.70(2H,m)2.90-3.20(2H,m)3.61-3.72(4H,m)4.16(2H,m)4.56(1H,q)7.10-7.30(5H,m)8.06-8.09(1H,t)8.63(1H,d)EI-MS(m/z): 443[M+H]+.
実験例：本発明におけるカテプシン阻害剤の活性の評価
本発明において、カテプシン阻害剤の活性は以下の方法によって評価することができた。
１．カテプシンＫの予備スクリーニングのための方法：
カテプシンＫの予備スクリーニングを、Biovision CompanyのCathepsin K Inhibitor Screening Kit（製品番号Ｋ１５０−１００）を用いて行った。
試験化合物は上記実施例で調製した化合物であり、陽性化合物ＦＦ−ＦＭＫはキットにおいて提供され、そして、陽性化合物ｚｘｙ−３７（Ｅ６４ｄ）及びｚｘｙ−６０（ＣＡ−０７４）はSelleck Companyから購入した。
１．１ 調製作業：
１．１．１ カテプシンＫ酵素溶液の調製：カテプシンＫ酵素（４０μｌ）及びカテプシンＫ試薬（８０μｌ）を、カテプシンＫ緩衝液（３．８８ｍｌ）に添加し、十分に混合して、４ｍｌの容量を有するカテプシンＫ酵素溶液を調製し、これをさらなる使用のために氷上に置いた。
１．１．２ 化合物溶液の調製：異なる化合物を別々に秤量し、ＤＭＳＯ（メチルスルホキシド）に溶解して、ストック溶液として３０ｍＭの濃度の溶液を調製し、いくつかの不溶性化合物については、ストック溶液として１０ｍＭの濃度の溶液に調整した；３０ｍＭ及び１０ｍＭの化合物ストック溶液を、それぞれ１ｍＭ及び１００μＭのＤＭＳＯ溶液へと希釈した；１ｍＭ及び１００μＭの化合物ＤＭＳＯ溶液（２μｌ）を別々に、ＣＴＳＫ緩衝液（１８μｌ）に添加して、それぞれ１００μＭ及び１０μＭの最終濃度の化合物溶液を調製した。ここで、ＤＭＳＯの濃度は１０％であった。
陽性対照薬物は、それぞれｚｘｙ−３７（Ｅ６４ｄ）及びｚｘｙ−６０（ＣＡ−０７４）であった。
１．１．３ カテプシンＫ基質溶液の調製：カテプシンＫ基質（１６０μｌ）をカテプシンＫ緩衝液（３．４４ｍｌ）に添加し、均一に混合して、３．６ｍｌの容量を有するカテプシンＫ基質溶液を調製した、これをさらなる使用のための氷上に置いた。
１．２ カテプシンＫ阻害剤をスクリーニングするための方法：カテプシンＫ酵素溶液（項目１．１．１で調製した）を３８４ウェルプレート（ProxiPlate-384 Plus、Perkinelmer）に１０μｌ／ウェルで添加し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した；次いで、化合物溶液（項目１．１．２で調製した）を２μｌ／ウェルで添加し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、各濃度を２つのウェルで繰り返した；プレートを２５℃のインキュベーター中に１５分間置いた；次いで、カテプシンＫ基質溶液を８μｌ／ウェルで添加し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した；最後に、蛍光シグナルをEnspireで読み取った。ここで、励起光は４００ｎｍの波長であり、発光は５０５ｎｍの波長であり、連続的な読み取りを３７℃で１２０分間行った。
１．３ データ分析：全ての試料についての傾き（slope）（Ｓ）をΔＲＦＵ（ＲＦＵ２−ＲＦＵ１）及び時間ΔＴ（Ｔ２−Ｔ１）によって計算し、これは陰性対照（酵素対照（Enzyme Control）、ＥＣ）及び陽性対照（阻害対照（Inhibitor Control）、ＩＣ：１０μＭ ＦＦ−ＦＭＫ）を含み、そして、計算式は以下の通りであった：相対阻害率％＝（ＳEC−ＳS）／（ＳEC−ＳIC）＊１００。スクリーニング結果を表１に示した。
Figure 0006929866
Figure 0006929866
２． カテプシンに対する化合物のＩＣ50を決定するための方法：
カテプシンＢに対する化合物のＩＣ50を、Biovision CompanyのCathepsin B Inhibitor Screening Kit（製品番号Ｋ１４７−１００）を用いて決定した；
カテプシンＫに対する化合物のＩＣ50を、Biovision CompanyのCathepsin K Inhibitor Screening Kit(製品番号Ｋ１５０−１００)を用いて決定した；
カテプシンＬに対する化合物のＩＣ50を、Biovision CompanyのCathepsin L Inhibitor Screening Kit（製品番号Ｋ１６１−１００）を用いて決定した；
カテプシンＳに対する化合物のＩＣ50を、Biovision CompanyのCathepsin S Inhibitor Screening Kit（製品番号Ｋ１４９−１００）を用いて決定した。
試験化合物を上記実施例で調製し、陽性化合物ＦＦ−ＦＭＫ、Ｆ−Ｆ−ＦＭＫ、ＦＦ−ＦＭＫ及びＺ−ＦＦ−ＦＭＫはキットにおいて提供され、そして、陽性化合物ｚｘｙ−３７（Ｅ６４ｄ）及びｚｘｙ−６０（ＣＡ−０７４）はSelleck Companyから購入した。
２．１ 調製作業：
２．１．１ カテプシン溶液の調製：
２．１．１．１ カテプシンＫ溶液の調製：カテプシンＫ酵素（２３μｌ）及びカテプシンＫ試薬（４６μｌ）を、カテプシンＫ緩衝液（２２３１μｌ）に添加し、十分に混合して、２．３ｍｌの容量を有するカテプシンＫ酵素溶液を調製し、これをさらなる使用のための氷上に置いた。
２．１．１．２ カテプシンＢ溶液の調製：カテプシンＢ酵素（２３μｌ）及びカテプシンＢ試薬（４６μｌ）を、カテプシンＢ緩衝液（２２３１μｌ）に添加し、十分に混合して、２．３ｍｌの容量を有するカテプシンＢ酵素溶液を調製し、これをさらなる使用のための氷上に置いた。
２．１．１．３ カテプシンＬ溶液の調製：カテプシンＬ試薬（３μｌ）をカテプシンＬ酵素（３μｌ）に添加し、十分に混合し、１時間静置して、１ｍＵ／μｌのカテプシンＬ酵素溶液を得た。カテプシンＬ緩衝液（２４μｌ）を１ｍＵ／μｌのカテプシンＬ酵素溶液（６μｌ）に添加して、０．２ｍＵ／μｌのカテプシンＬ酵素溶液を得た。０．２ｍＵ／μｌのカテプシンＬ酵素（２３μｌ）、及びＤＴＴ（４６μｌ）を、カテプシンＬ緩衝液（２２３１μｌ）に添加し、十分に混合して、２．３ｍｌの容量を有するカテプシンＬ酵素溶液を調製し、これをさらなる使用のための氷上に置いた。
２．１．１．４ カテプシンＳ溶液の調製：カテプシンＳ酵素（４６μｌ）をカテプシンＳ緩衝液（２２５４μｌ）に添加し、十分に混合して、２．３ｍｌの容量を有するカテプシンＳ酵素溶液を調製し、これをさらなる使用のための氷上に置いた。
２．１．２ 化合物溶液の調製：３０ｍＭ及び１０ｍＭの化合物ストック溶液、並びに対照化合物を、ＤＭＳＯ中で１：３の比率で勾配希釈し、ここで、最大希釈倍率は１９６８３であった；勾配希釈化合物溶液（３μｌ）を、それぞれカテプシンＫ、Ｂ、Ｌ、及びＳ緩衝液（２７μｌ）に添加し、十分に混合し、ここで、対照化合物（ＦＦ−ＦＭＫ、Ｆ−Ｆ−ＦＭＫ、ＦＦ−ＦＭＫ及びＺ−ＦＦ−ＦＭＫ）は、それぞれ６６．６７、２２．２２、７．４１、２．４７、０．８２、０．２７、０．０９１、０．０３、０．０１、０．００３４及び０μＭの濃度であり、試験化合物は、それぞれ１０００、３３３．３、１１１．１、３７、１２．３、４．１、１．４、０．４６、０．１５、０．０５及び０μＭの濃度であり、そして、ＤＭＳＯの最終濃度は１０％であった。
２．１．３ カテプシン基質溶液の調製：
２．１．３．１ カテプシンＫ：カテプシンＫ基質（９０μｌ）を、カテプシンＫ緩衝液（１７１０μｌ）に添加し、十分に混合して、１．８ｍｌの容量を有するカテプシンＫ基質溶液を調製し、これをさらなる使用のための氷上に置いた。
２．１．３．２ カテプシンＢ：カテプシンＢ基質（９０μｌ）を、カテプシンＢ緩衝液（１７１０μｌ）に添加し、十分に混合して、１．８ｍｌの容量を有するカテプシンＢ基質溶液を調製し、これをさらなる使用のための氷上に置いた。
２．１．３．３ カテプシンＬ：カテプシンＬ基質（４５μｌ）を、カテプシンＬ緩衝液（１７５５μｌ）に添加し、十分に混合して、１．８ｍｌの容量を有するカテプシンＬ基質溶液を調製し、これをさらなる使用のための氷上に置いた。
２．１．３．４ カテプシンＳ：カテプシンＳ基質（９０μｌ）を、カテプシンＳ緩衝液（１７１０μｌ）に添加し、十分に混合して、１．８ｍｌの容量を有するカテプシンＳ基質溶液を調製し、これをさらなる使用のための氷上に置いた。
カテプシン阻害剤をスクリーニングするための方法：カテプシン溶液（項目２．１．１で調製した）を、３８４ウェルプレート（ProxiPlate-384 Plus、Perkinelmer）に１０μｌ／ウェルで添加し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した；次いで、化合物溶液（項目２．１．２で調製した）を２μｌ／ウェルで添加し、各濃度を２つのウェルで繰り返した；試験化合物の最終濃度は、それぞれ１００、３３．３、１１．１、３．７、１．２３、０．４１、０．１４、０．０４６、０．０１５、０．００５及び０μＭであり、ここで、ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった；１０００ｒｐｍで１分間の遠心分離後、プレートを２５℃のインキュベーター中に１５分間置いた；次いでカテプシン基質溶液を８μｌ／ウェルで添加し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した；最後に、蛍光シグナルをEnspireで読み取った、ここで、励起光は４００ｎｍの波長であり、発光は５０５ｎｍの波長であり、そして、連続的な読み取りを３７℃で１２０分間行った。
データ分析：全ての試料についての傾き（Ｓ）を、ΔＲＦＵ（ＲＦＵ２−ＲＦＵ１）及び時間ΔＴ（Ｔ２−Ｔ１）によって計算し、これは陰性対照（酵素対照、ＥＣ）及び陽性対照（阻害対照、ＩＣ：１０μＭ（ＦＦ−ＦＭＫ、Ｆ−Ｆ−ＦＭＫ、ＦＦ−ＦＭＫ及びＺ−ＦＦ−ＦＭＫ）を含み、そして、計算式は以下の通りであった：相対阻害率％＝（ＳEC−ＳS）／（ＳEC−ＳIC）＊１００。ソフトウェアGraphPad Prism 5.0によるフィッティングによって、各化合物についてのＩＣ50を得た。
４つの酵素のスクリーニング結果を表２に示した。
Figure 0006929866
カテプシン阻害剤の活性の評価のためのアッセイは、本発明に係る式（１）の化合物、特に化合物５、８、１３、３４、３９、及び４０が、以下の表に示すように、カテプシンＢについての強い選択性を有することを示した：
Figure 0006929866
本発明の実施形態を詳細に説明してきたが、当業者は、開示された全ての教示に従って、詳細を修正し又は置き換えることができ、かつこれら全ての変更は本発明の保護範囲に入ることを理解するであろう。本発明の全範囲は、添付の特許請求の範囲及びその任意の等価物によって定義される。

Claims (22)

  1. 式（１）
    Figure 0006929866
     （式中、
    Ｒ1は、水素原子、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニルを表し；
    Ｒ2は、水素原子、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニル、フェニル、又はフェニル−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表し、任意により、前記Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルケニル、Ｃ2−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキニル、フェニル、又はフェニル−Ｃ1−Ｃ6アルキルの各々は独立して、以下：ハロゲン、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ及びＣ1−Ｃ10アルキルチオからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、任意により、前記Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ又はＣ1−Ｃ10アルキルチオはさらに、上述した群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；
    Ｘは、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ5）−を表し；
    ｎは、０〜５の整数であり；
    Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、フェニル、又はフェニル−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表し、任意により、前記Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、フェニル、又はフェニル−Ｃ1−Ｃ6アルキルの各々は独立して、以下：ハロゲン、及びＣ1−Ｃ10アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、任意により、前記Ｃ1−Ｃ10アルキルはさらに、上述した群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；あるいは、
    Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、５〜８員の複素環を形成し、かつ、前記５〜８員の複素環は、ピペリジン、テトラヒドロピロール、又はテトラヒドロチアゾールであり、任意により、前記５〜８員の複素環は、以下：ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルキルチオ、フェニル、オキシ及びエステル基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；
    Ｒ5は、水素原子、又はＣ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキルを表す）
    で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. ｎが、１〜３の整数である、請求項１に記載の式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ 3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、３−メチルピペリジン、２−エチルピペリジン、３，５−ジメチルピペリジン、４−フェニルピペリジン、テトラヒドロピロール、又はテトラヒドロチアゾールを形成する、請求項１に記載の式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ1は、水素原子又はＣ1−Ｃ5直鎖若しくは分岐アルキルを表し；
    Ｒ2は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル又はフェニル−Ｃ1−Ｃ4アルキルを表し；
    Ｘは、−Ｏ−であり；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、フェニル、又はフェニル−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表し、任意により、前記Ｃ1−Ｃ10直鎖若しくは分岐アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、フェニル、又はフェニル−Ｃ1−Ｃ6アルキルの各々は独立して、以下：ハロゲン、及びＣ1−Ｃ10アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており、任意により、前記Ｃ1−Ｃ10アルキルはさらに、上述した群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；あるいは、
    Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、５〜８員の複素環を形成し、かつ、前記５〜８員の複素環は、ピペリジン、テトラヒドロピロール、又はテトラヒドロチアゾールであり、任意により、前記５〜８員の複素環は、以下：ハロゲン、Ｃ 1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アリール、オキシ及びエステル基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている、
    請求項１に記載の式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的若しくは生理学的に許容される塩。
  5. Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルを表し；
    Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキルを表し；
    Ｘは、−Ｏ−であり；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立して、Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル、又はフェニル−Ｃ1−Ｃ6アルキルを表し、任意により、前記Ｃ1−Ｃ6直鎖若しくは分岐アルキル及び前記フェニル−Ｃ1−Ｃ6アルキルの各々は独立して、以下：ハロゲン、及びＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されており；あるいは、
    Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子と共に、５〜８員の複素環を形成し、かつ、前記５〜８員の複素環は、ピペリジン、テトラヒドロピロール、又はテトラヒドロチアゾールであり、任意により、前記５〜８員の複素環は、以下：Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ及びフェニルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている、
    請求項１に記載の式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ1が、メチル又はエチルである、
    請求項１から５のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ2が、メチル、エチル又はベンジルである、
    請求項１から５のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｘが、−Ｏ−である、
    請求項１から５のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. ｎが、１又は２である、
    請求項１から５のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 以下：
    Figure 0006929866
    Figure 0006929866
     からなる群から選択される、化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１から９のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、以下のステップ：
    Figure 0006929866
     （１）化合物Ａ及び化合物Ｂをエステル化又はアミド化反応に供して、化合物Ｃを生成し；
    （２）化合物Ｃを選択的加水分解に供して、化合物Ｄを生成し；
    （３）化合物Ｅ及び化合物Ｆを縮合に供して、化合物Ｇを生成し；
    （４）アミノ保護基を化合物Ｇから除去して、化合物Ｈを生成し；そして
    （５）化合物Ｈ及びステップ（２）で得られた化合物Ｄを縮合に供して、式（１）の化合物を生成すること、
    を含み、
    ここで、ｎ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１で定義されたものと同じ意味を有する、方法。
  12. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（１）で表される化合物、そのラセミ体若しくは光学異性体、その溶媒和物、又はその薬学的に許容される塩、及び任意により１つ又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤、を含有する、医薬組成物。
  13. カテプシン活性の阻害における使用のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 前記カテプシンが、カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｏ、Ｓ、Ｖ、Ｗ及びＸからなる群から選択される請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記カテプシンが、カテプシンＢ、Ｋ、Ｌ及びＳからなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 腫瘍の治療、予防又はアジュバント治療における使用のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
  17. 前記腫瘍が、腎臓癌、リンパ腫、肺癌、肝癌、胃癌、精巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、大腸癌、膀胱癌及び甲状腺癌からなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 骨粗鬆症、エボラウイルス感染、関節リウマチ、変形性関節症、自己免疫疾患又は変性疾患の予防及び／又は治療における使用のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
  19. 前記自己免疫疾患が、慢性リンパ性甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、インスリン依存性糖尿病、重症筋無力症、慢性潰瘍性大腸炎、慢性萎縮性胃炎を合併した悪性貧血、肺出血性腎炎症候群、類天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変及び多発性脳脊髄硬化症からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 前記変性疾患が、心血管疾患、脳機能障害、及び白内障などからなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. 前記心血管疾患が、高血圧性心疾患、心筋症、心筋梗塞、又は心臓弁膜症である、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 前記脳機能障害が、アルツハイマー病又はダウン症候群である、請求項２０に記載の医薬組成物。
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