JP2021509399A

JP2021509399A - インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその調製方法と使用

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Publication number: JP2021509399A
Application number: JP2020533145A
Authority: JP
Inventors: ウーデュー; チャオウーアイ; ユーリー; クンウェン; ハイビンルー; ウェンレン; ジンユンホー; ドークンチン; シンハイリー; ユエンウェイチェン
Original assignee: ヒノバファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2017-12-20
Filing date: 2018-12-20
Publication date: 2021-03-25
Also published as: CN109942565A; WO2019120237A1; CN109942565B; EP3730484A4; EP3730484B1; US20210198247A1; EP3730484A1; US11447477B2; EP3730484C0

Abstract

本発明は、式（Ｉ）に示す化合物を提供する。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を含む薬物組成物および該化合物のインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤類薬物の調製における使用に関する。本発明の化合物またはその薬物組成物は、ＩＤＯを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病を予防および／または治療するための薬物の調製に使用することができる。【化１】

Description

本発明は、医薬化学の分野に属し、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその調製方法と使用に関するものである。

悪性腫瘍は、現在、人類の健康と生命を脅かす主要な疾病の一つであり、国家衛生計画出産委員会の統計データによれば、中国大陸の腫瘍発生率は約２３５／１０００００、死亡率は約１４４．３／１０００００である。

悪性腫瘍は浸潤や転移により際限なく増殖するため、現在の臨床で通常用いられる３大治療法（手術、放射線治療、化学療法）では、腫瘍細胞を完全に切除或いは消滅させることができない。そのため、腫瘍の転移或いは再発がよく発生している。腫瘍の生物療法は、現代のバイオ技術およびそれに関連する製品を使って、腫瘍の予防・治療を行う新しい治療法であり、安全且つ効果的で、副作用が少ないなどの特徴により、手術、放射線治療、化学療法に次ぐ第４の治療モデルとなっている。これは、宿主の生来の防御機構を働かせたり、自然に生成された標的性の高い物質によって、抗腫瘍効果を得るものである。

インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ２３−ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＩＤＯ）は、鉄を含んだヘム単量体タンパク質であって、４０３個のアミノ酸残基からなり、２つの折り畳まれたαヘリックスドメインを含み、大構造ドメインが触媒ポケットを有しており、基質は触媒ポケット内でＩＤＯとの間で疏水性などの作用を生じることができる。ＩＤＯは、肝臓以外では、トリプトファンの代謝を触媒することが可能な唯一の酵素であり、キヌレニン経路により分解し、キノリン酸を含む一連の代謝産物を生成する律速酵素である。トリプトファンの代謝を触媒するもう１つの酵素は、トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼであり、ＩＤＯと類似したヘム活性部位を持つが、両者のアミノ酸配列で同じ部分は約１０％しかない。ヒトの体内の約９５％の遊離Ｌ−トリプトファンは、キヌレニン経路に従って代謝されるとともに、生物活性を備えた複数種の代謝産物、例えば、キヌレニン、キヌレン酸、３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸、ピコリン酸、キノリン酸および酸化補酵素Ａなどを生成する。ＩＤＯは正常な状態で発現レベルが低く、炎症或いは感染の過程で発現が著しく増加する。また、リポ多糖およびサイトカインなどは、いずれもＩＤＯの発現を誘導することができる。インビトロの研究により、キヌレニン以外のトリプトファンの中間代謝産物である３−ヒドロキシアントラニル酸およびキノリン酸も、インビドロでマウス胸腺細胞におけるＴリンパ細胞のアポトーシスを誘導することが可能であることが分かった。腫瘍細胞は、トリプトファンを局所的に消費することによって、代謝産物を産生して免疫を局所的に誘導することが可能となり、同時に腫瘍の浸潤性Ｔリンパ細胞のレベルが局所的に著しく低下する。簡単に言えば、ＩＤＯは、以下複数の経路によって、腫瘍の局所免疫を阻害することができる。（１）トリプトファンの枯渇機序：ＩＤＯを過剰発現させることにより、Ｔ細胞の増殖に必須であるトリプトファンを欠乏させ、Ｔ細胞の増殖に影響を与え、Ｔ細胞のアポトーシスを発生させて、除去しやすくする。（２）トリプトファン代謝産物の毒性機序。ＩＤＯがトリプトファンの分解を触媒することで産生される代謝産物は、活性化Ｔ細胞の機能を阻害することができ、さらにはＴ細胞のアポトーシスを誘導することができる。（３）ＩＤＯはまた、制御性Ｔ細胞の増殖を誘導することによって、活性化Ｔ細胞の免疫機能を阻害することができる。このため、ＩＤＯは腫瘍の免疫療法の標的として有望である。

選択的にＩＤＯを阻害する阻害剤の公開済み特許出願には、ＷＯ２０１０００５９５８、ＷＯ２０１３１７４９４７、ＷＯ２０１４０６６８３４、ＷＯ２０１６１５５５４５、ＣＮ２０１６１００５９４５４．５、ＣＮ２０１７１００６０６１０．４等がある。

１−メチルトリプトファンは、ＮｅｗｌｉｎｋＧｅｎｅｔｉｃｓ社によって開発された経口小分子ＩＤＯ阻害剤であり、転移性乳癌と固形癌の治療に用いられ、現在は長期にわたって第２相臨床試験の段階にある。また、Ｉｎｃｙｔｅ社が開発を進めている一連の経口ＩＤＯ小分子阻害剤のうち、ＩＮＣＢ−２４３６０も、第３相臨床試験を実施しており、これは主に骨髄異形成症候群を含む複数種の癌を治療するために用いられるが、臨床試験では薬物の代謝安定性における毒性の問題が一定程度見られた。

従って、より良好な腫瘍治療効果と目的を達成するため、そして市場のニーズによりいっそう応えるために、効果が高く且つ毒性の低い、次世代の選択的ＩＤＯ阻害剤を開発することが目下の急務となっている。

上記の課題を解決するため、本発明は、式（Ｉ）に示す化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体を提供し、

ただし、Ｘはアミノ基、酸素、硫黄であり、
Ｒ^１は、水素、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ^７、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、置換ヘテロシクロアルキル基、不飽和ヘテロシクリル基、置換不飽和ヘテロシクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、芳香族ヘテロシクリル基、置換ヘテロアリール基であり、ｍは０〜５から選択される整数であり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は、それぞれ独立してアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、アリール基、芳香族ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立して水素、アミノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基から選択されるか、またはＲ^８とＲ^９とが結合して環を形成し、
Ｒ^２は、水素、アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲンであり、
Ｒ^３、Ｒ^４は、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基から選択され、
ただし、水素は水素元素（Ｈ）または同位体重水素（Ｄ）であり、
ａ＝０〜５の整数であり、ｂ＝０〜５の整数であり、ｃ＝１〜５の整数であり、ａとｂは同時には０ではない。

さらに、前記化合物は式（ＩＩ）に示す構造を有し、

ただし、Ｒ^６は、アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、アリール基、芳香族ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立して水素、アミノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基から選択されるか、またはＲ^８とＲ^９とが結合して環を形成する。

さらに、前記化合物は式（ＩＩＩ）に示す構造を有する。

ただし、Ｒ^５は、アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、アリール基、芳香族ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立して水素、アミノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基から選択されるか、またはＲ^８とＲ^９とが結合して環を形成する。

さらに、ａが０である場合、前記化合物は、式（ＩＶ）に示す構造を有し、ｂが０である場合、前記化合物は式（Ｖ）に示す構造を有し、

Ｒ^１は、水素、−ＣＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^６、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８不飽和ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基、芳香族ヘテロシクリル基、置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立してアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立して水素、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ基、ハロゲンであり、
Ｒ^３、Ｒ^４は、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基から選択される。

さらに、ａ＝１、ｂ＝１の場合、前記化合物は式（ＶＩ）に示す構造を有し、

Ｒ^１は、水素、−ＣＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^６、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８不飽和ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基、芳香族ヘテロシクリル基、置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立してアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立して水素、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基から選択されるか、またはＲ^８とＲ^９とが結合して環を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ基、ハロゲンであり、
Ｒ^３、Ｒ^４は、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基から選択される。

さらに、前記化合物は、以下の化合物の一つであるが、以下の化合物に限定されない。

本発明はまた、前記化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体の、ＩＤＯを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病を予防および／または治療するための薬物の調製における使用を提供する。

本発明はまた、前記化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体の、ＩＤＯ阻害剤類薬物の調製における使用を提供する。

さらに、前記ＩＤＯを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病は、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳腫瘍、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、ステージＩＶメラノーマ、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌であることが好ましい癌、骨髄異形成症候群、アルツハイマー病、自己免疫性疾病、うつ病、不安症、白内障、心理障害およびエイズから選択される。

本発明はまた、薬物組成物を提供し、該薬物組成物は、前記化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料を添加して調製された製剤である。

本発明において、「置換」とは、分子中の水素原子が他の異なる原子または分子によって置換されることを指す。

本発明において、炭化水素基中の炭素原子含有量の最小値および最大値は、接頭辞によって表される。例えば、接頭辞Ｃａ−ｂアルキル基は、任意の「ａ」から「ｂ」個の炭素原子を含むアルキル基を表し、直鎖アルキル基と分枝アルキル基を含む。従って、例えば、Ｃ１−６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖アルキル基と分枝アルキル基を指す。

本発明において、ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を指す。

本発明において、「シクロアルキル基」とは、全炭素原子によって形成される飽和環または非芳香族性の不飽和環を指す。

本発明において、「ヘテロシクロアルキル基」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和環または非芳香族性の不飽和環であり、ヘテロ原子は窒素原子、酸素原子、硫黄原子を指す。

本発明において、「アリール基」とは、全炭素原子によって形成される芳香性を有する不飽和環を指す。

本発明において、「薬学的に許容可能な」とは、担体、輸送物、希釈剤、補助材料および／または形成された塩が、通常、薬物の剤型を構成する他の成分と化学的または物理的に許容しあい、受容体と生理学的に許容しあうことを意味する。
本発明の前記薬学的に許容可能な補助材料とは、活性成分以外に剤型に含まれる物質を指す。

ＩＤＯ阻害剤は、癌、骨髄異形成症候群、アルツハイマー病、自己免疫性疾患、うつ病、不安症、白内障、心理障害およびエイズなどの疾患を治療するために用いることができる薬物である。

本発明の化合物は、優れたＩＤＯ酵素阻害活性と細胞阻害活性を示し、ＩＤＯ抑制剤として製造することができ、腫瘍を含む様々な疾病を治療し、同時に良好な薬物動態学上の特性を備えており、ＩＤＯ阻害に関連する癌治療の分野での応用は、大変有望である。

当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換または変更を行うことができる。

以下、実施例という形の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。

本発明の化合物の合成
一般的な合成ルート：

ＰＧは保護基であり、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃなどを含むがこれらに限定されない。

以下の化合物を調製した。

実施例１：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１−スルファモイルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物７）：
合成ルート：

（１）化合物１の合成
３−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２６ｇ、７６．０１ｍｍｏｌ）を、３８０ｍＬのトリフルオロ酢酸に加え、２３０ｍＬの過酸化水素水（３０％）を加えて、５５℃〜６０℃で１２時間反応させた。反応終了後、冷却し、反応液を１Ｌの氷水に入れ、攪拌しながら固体を析出させた。ろ過し、固体を１００ｍＬの水で２回洗浄し、得られた固体を化合物１とした。固体の乾燥後の重さは１３．５７ｇ（茶色がかった黄色の固体）、収率は４８％であった。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，Ｊ＝２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）。

（２）化合物７．１の合成
化合物（１）（３１２．５３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を２２．５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（アミノメチル）ピロリジン（３３６．４７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、２．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液を２．２５ｍＬ加えて、３０分間攪拌して反応させた。反応終了後、反応液に飽和した塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ）、得られた有機相を０．２Ｎの塩酸で洗浄し（５０ｍＬ）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物７．１（３８２ｍｇ、黄色の固体）を得た。生成物は精製せずにそのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（３）化合物（７．２）の合成
化合物（７．１）（３７９．４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１８４．８５ｍｇ、１．１４ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら０．５時間還流させ反応させた。反応終了後、反応液を冷却して、０．２Ｎの塩酸で洗浄し（５０ｍＬ）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物７．２（３６２ｍｇ、黄色の固体）を得た。生成物は精製せずにそのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（４）化合物（７．３）の合成
化合物（７．２）（３６０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、生成物７．３の粗生成物（３２０ｍｇ、黄色の油状物）を得た。生成物は精製せずにそのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（５）化合物（７．４）の合成
クロロスルホン酸イソシアネート（０．２１２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０．１１５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃条件下で１時間反応させ、反応液Ａを調製した。化合物（７．３）（３２０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１．０ｍＬのトリエチルアミンを加え、反応液Ｂを調製した。０℃条件下で反応液Ａを反応液Ｂに加え、且つ０℃条件下で１時間反応させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応液をクエンチし、分液し、有機相を０．２Ｎの塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、展開溶媒にジクロロメタン／メタノール＝１０：１を用いた薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物７．４（２９１ｍｇ、白色の固体）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６０４．０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（６）化合物（７．５）の合成
化合物（７．４）（２９０ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、粗生成物７．５（２６５ｍｇ、白色の固体）を得た。生成物は精製せずにそのまま次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５０４．０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（７）化合物（７）の合成
化合物（７．５）（２６０ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃条件下で、０．５ｍＬの２．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、１時間撹拌し反応させた。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、展開溶媒にジクロロメタン／メタノール＝１０：１を用いた薄層クロマトグラフィーで精製し、生成物７（１８５ｍｇ、白色の固体）を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７１（ｍ，３Ｈ），６．３９−６．３７（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

上記実施例１に類似の合成方法で、以下の実施例の化合物を調製した。

実施例２：４−（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物２）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール３−（アミノメチル）アゼチジン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例２を調製した。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ８．９３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，Ｊ＝２．８，６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，Ｊ＝３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝８．８，１７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．２，１６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（４−（Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル））アミノ）メチル）アゼチジン−１−蟻酸エステル（化合物３）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール３−（アミノメチル）アゼチジン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例３を調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，Ｊ＝２．４，６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝６．０，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝８．０，１６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋４８５．１。

実施例４：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１−スルファモイルアゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物４）：
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物３を原料として、実施例４を調製した。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．４１（ｍ，８Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（４−（Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル））アミノ）メチル）アザシクロペンタン−１−蟻酸エステル（化合物５）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール３−（アミノメチル）アザシクロペンタン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例５を調製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋４９９．１。

実施例６：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（アザシクロペンタン−３−メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物６）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール３−（アミノメチル）アザシクロペンタン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例６を調製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋３９９。

実施例７：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１−スルファモイルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール３−（アミノメチル）アザシクロペンタン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例７を調製した。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７１（ｍ，３Ｈ），６．３９−６．３７（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８：（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１−スルファモイルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物８）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアルコール３−（アミノメチル）アザシクロペンタン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例８を調製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋４７８。

実施例９：（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１−スルファモイルピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物９）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルアルコール３−（アミノメチル）アザシクロペンタン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例９を調製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋４７８。

実施例１０：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１−スルファモイルピペリジン−３−イル）メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１０）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール３−（アミノメチル）アザシクロヘキサン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例１０を調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４５９（１Ｈ，ｓ），８．９０２（１Ｈ，ｓ），７．２０４−７．１６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３３−７．１１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ），６．７７４−６．７３４（１Ｈ，ｍ），６．７０５（２Ｈ，ｓ），６．２９０−６．２６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４２６−３．３８９（１Ｈ，ｍ），３．３４５−３．２９４（１Ｈ，ｍ），３．１５４−３．１２２（２Ｈ，ｍ），２．５４４−２．５２３（１Ｈ，ｍ），２．３２４−２．２７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），１．９５８−１．８８０（１Ｈ，ｍ），１．７５４−１．７０２（１Ｈ，ｍ），１．６６０−１．６２０（１Ｈ，ｍ），１．４８２−１．４３３（１Ｈ，ｍ），１．０４９−０．９５２（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（４−スルファモイルモルホリン−２−イル）メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（１１）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール２−（アミノメチル）モルホリン−４−蟻酸エステルを原料として、実施例１１を調製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋４９４。

実施例１２：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１−スルファモイルアゼチジン−２−イル）メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（１２）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール２−（アミノメチル）アゼチジン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例１２を調製した。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．２６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋４６４。

実施例１３：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１−スルファモイルアゼチジン−２−イル）メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（１３）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール２−（アミノメチル）アザシクロペンタン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例１３を調製した。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．５１（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝６．０，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．６８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１−スルファモイルアザシクロヘキサン−２−イル）メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（１４）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール２−（アミノメチル）アザシクロヘキサン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例１４を調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．４（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３−７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．７８−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｓ），６．１９−６．１６（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．９５（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．４９（６Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋４９２。

実施例１５：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（１−スルファモイルアゼチジン−２−イル）エチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（１５）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール２−（アミノエチル）アゼチジン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例１５を調製した。

ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋４７８。

実施例１６：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（１−スルファモイルアザシクロペンタン−２−イル）エチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（１６）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール２−（アミノエチル）アザシクロペンタン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例１６を調製した。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，３Ｈ），６．１７−６．１４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．５８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋４９２。

実施例１７：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（１−スルファモイルアザシクロヘキサン−２−イル）エチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（１７）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール２−（アミノエチル）アザシクロヘキサン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例１７を調製した。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．６７（ｍ，３Ｈ），６．２０−６．１７（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋５０６．２。

実施例１８：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１−スルファモイルアザシクロヘキサン−４−イル）メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（１８）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール４−（アミノメチル）アザシクロヘキサン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例１８を調製した。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ２Ｈ），６．２９（ｔ，Ｊ＝６．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋４９２。

実施例１９：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（１−スルファモイルアザシクロヘキサン−４−イル）エチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（１９）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール４−（アミノエチル）アザシクロヘキサン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例１９を調製した。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋５０６．２。

実施例２０：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１−メタンスルフォニルアザシクロペンタン−３−イル）メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（２０）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール３−（アミノメチル）アザシクロペンタン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例２０を調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋４７７。

実施例２１：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１−シクロプロパンスルホニルアザシクロペンタン−３−イル）メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（２１）
上記実施例１に類似の合成方法で、化合物１およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール３−（アミノメチル）アザシクロペンタン−１−蟻酸エステルを原料として、実施例２１を調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋５０３。

実施例２２：（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンゼン）−４−（（（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシオキシムアミド（化合物２３）
上記実施例１に類似の合成方法で調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，５Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ１６Ｈ２１ＢｒＦＮ７Ｏ４Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ：５０６．１；ｆｏｕｎｄ５０６．０。

実施例２３：（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（１−スルファモイルピロリジン−３−イル）メトキシ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物２７）
上記実施例１に類似の合成方法で調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ，４７９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２４：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１−スルファモイルピロリジン−３−イル）メチル）チオエーテル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミジン（化合物２８）
上記実施例１に類似の合成方法で調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．６５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．３，１５．６，１０．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２３Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ，４９６．０；ｆｏｕｎｄ：４９６．０。

実施例２５：（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（（（１−（シクロプロピルスルホニル）アジド−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシオキシムアミド（化合物８６）
上記実施例１に類似の合成方法で調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．４０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝５．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）Ｃ_１６Ｈ_１８ＢｒＦＮ_６Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ，４８９。

実施例２６：（Ｚ）Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−１−スルファジアジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ′−ヒドロキシ１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシオキシムアミド（化合物９１）
上記実施例１に類似の合成方法で調製した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ，４８２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２７：（Ｚ）Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ′−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−１−スルファジアジン−３−イル）メチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシオキシムアミド（化合物１２７）
上記実施例１に類似の合成方法で調製した。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１１．６２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．１４−６．１２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．５１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ，４８０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２８：（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（１−スルファモイルアゼチジン−３−イル）エチル）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１３２）
上記実施例１に類似の合成方法で調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ，４７８（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２９：（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１−カルバモイルアゼチジン）−３−メチル）アミン）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１４０）
上記実施例１に類似の合成方法で調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１４Ｈ_１５ＢｒＦＮ_７Ｏ_３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）ｍ／ｚ４２８．０；ｆｏｕｎｄ４２８．０。

実施例３０：（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（（１−アミノスルフォニルアゼチジン）−３−メチル）メルカプト）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（化合物１４８）
上記実施例１に類似の合成方法で調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１３Ｈ_１４ＢｒＦＮ_６Ｏ_４Ｓ_２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）ｍ／ｚ４８１．０；ｆｏｕｎｄ４８１．０。

実施例３１：（Ｚ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（（２−（１−スルファモイルアゼチジン−３−イル）エチル）チオ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−ホルムアミジン（１４９）
上記実施例１に類似の合成方法で調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），６．７１−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_１４Ｈ_１６ＢｒＦＮ_６Ｏ_４Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）ｍ／ｚ，４９６．０；Ｆｏｕｎｄ，４９７．０。

実施例３２：（Ｚ）Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ′−ヒドロキシ−４−（（（１−スルファジアジン−３−イル）メチル−Ｄ２）アミノ）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシオキシムアミド（化合物１５０）
上記実施例１に類似の合成方法で調製した。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ，４６６（Ｍ＋Ｈ^＋）。

以下、本発明の有益な効果を、試験例によって具体的に説明する。

以下の生物学的な試験例は、本発明の用途をさらに説明しているが、本発明の適用範囲を限定するものではない。

試験例１：本発明の化合物のヒト由来ＩＤＯ１タンパク酵素に対する阻害活性の測定：
１）実験の材料および測定機器
ＩＤＯ１（Ｈｉｓ−ｔａｇ）酵素（ＢＰＳＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）
Ｌ−トリプトファン（Ｓｉｇｍａ）
メチレンブルー（Ｓｉｇｍａ）
牛肝臓由来のカタラーゼ（Ｓｉｇｍａ）
Ｌ−アスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ）
グリセリン（Ｓｉｇｍａ）
リン酸二水素カリウム溶液（Ｓｉｇｍａ）
ツイン２０（Ｔｗｅｅｎ２０，Ｓｉｇｍａ）
自動分注プラットフォームＬｉｑｕｉｄｈａｎｄｌｅｒ（Ｂｒａｖｏ＆Ｅｃｈｏ）
マイクロプレートリーダーＳｐｅｃｔｒａＭａｘＭ５ｅ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）。

２）化合物の測定試験方法：吸光度試験法により、測定対象の化合物について測定を行った。

測定対象の化合物と参照化合物にＤＭＳＯを加えて高濃度保存溶液に調製した。ＤＭＳＯで参照化合物の保存液を希釈し、溶液（×１００）に調製した。作業用プレートの第１列に、８μＬの上記測定対象化合物と参照化合物（×１００）を加えて最高濃度とし、３倍希釈で１１個の濃度を作り、溶液（×１００）に調製した。上記プレートの溶液０．５μＬを測定用プレートに取った。各ウェルに０．５μＬの化合物溶液（×１００）を加えた。ＨＰＥおよびＺＰＥ対照ウェルに０．５μＬの１００％ＤＭＳＯを加えた。

各ウェルに２５μＬの２×のＩＤＯ１（Ｈｉｓ−ｔａｇ）酵素溶液（Ｌ−アスコルビン酸、メチレンブルーおよびカタラーゼを含む）を加えた。ＨＰＥ対照ウェルに２５μＬのＩＤＯ１（Ｈｉｓ−ｔａｇ）酵素を含まない反応液を加えた。測定用プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心機にかけ、均一に混合した。次に、測定用プレートを室温で３０分間インキュベートした。さらに、各ウェルに２５μＬの上記２×の基質（Ｌ−トリプトファン）溶液を加えた。測定用プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心機にかけ、均一に混合した。測定用プレートをマイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＭ５ｅ）に置き、温度を２５℃に設定して、１０分毎に３２０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）を測定し、６０分間測定した。

ＳｐｅｃｔｒａｌＭａｘＭ５ｅより、１０分から６０分までの吸光値の増加曲線の傾きを導出し、吸光値の増加率を算出した。化合物の阻害係数を以下のように算出した。化合物阻害率＝（ＺＰＥ対照ウェルの吸光値の増加率−化合物の吸光値増加率）／（ＺＰＥ対照ウェルの吸光値増加率−ＨＰＥ対照ウェルの吸光値増加率）×１００。結果をＰｒｉｓｍ５．０で分析した。

３）結果：本発明の化合物のヒト由来ＩＤＯ１タンパク酵素活性に対する阻害のＩＣ_５０を表１に示す。

結論：本発明の化合物は、ヒト由来ＩＤＯ１タンパク酵素活性に対して明らかな阻害効果を有する。

試験例２：本発明の化合物のＨｅｌａ細胞内ＩＤＯタンパク酵素活性に対する阻害の測定：
１）実験の材料および測定機器
ＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＣＬ−２）
γインターフェロンＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ，Ｃａｔ．Ｎｏ．２８５−ＩＦ−１００）
ＤＭＥＭＨｉｇｈＧｌｕｃｏｓｅ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１１９６５−０８４）
ウシ胎児血清ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１０１００−１４７）
パンクレアチンＴｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（０．０５％）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．２５３００−０５４）
リン酸塩緩衝液ＰＢＳ，ｐＨ７．４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００１００２３）
ペニシリン−ストレプトマイシンＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｐ／Ｓ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１５０７００６３）
Ｌ−トリプトファン（Ｔｒｐ）（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｔ８９４１）
Ｌ−キヌレニン（Ｋｙｎ）（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｋ８６２５）
Ｎ’−ジホルミルキヌレニン（ＮＦＫ）（Ｊ＆Ｋ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｆ７００４９０）
３−ニトロ−Ｌ−チロシン（Ｊ＆Ｋ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｎ０９０５）
アセトニトリル（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３４８５１）
ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ８４１８）
阻害剤ＩＮＣＢ０２４３６０（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｓ７９１０）
阻害剤ＩＮＣＢ０２４３６０−ａｎａｌｏｇ（ＭｅｄＫｏｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．２０５４９３）
阻害剤ＮＬＧ９１９（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｓ７１１１）
９６ウェル透明平底ポリスチレン細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ＃３５９９）
９６ウェルＶ底ポリプロピレンプレート（ＰＥ，Ｃａｔ＃６００８２９０）
９６ウェルＵ底ポリプロピレンプレート（ＰＥ，Ｃａｔ．Ｎｏ．６００８３９０）
Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ^（ＴＭ）スモールチューブメタルチップディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．２４０７３２９５）
Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ^（ＴＭ）スタンダードチューブメタルチップディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．２４０７２６７０）
自動分注プラットフォーム（Ａｇｉｌｅｎｔ）
Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ^（ＴＭ）Ｃｏｍｂｉ自動ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ）
遠心機（Ｅｐｐｅｎｄｏｂ）
細胞インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ）
セルカウンター（Ｔｈｅｒｍｏ）
ＲａｐｉｄＦｉｒｅ質量分析システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）。

２）化合物の測定試験方法：
化合物（本発明の化合物４、８、９、７８、９１）をＤＭＳＯで濃度３ｍＭに調製した後、化合物を１５μｌ取って９６ウェルに加え、化合物の３倍連続希釈を１０回行った。２μｌの化合物またはＤＭＳＯ（ＨＰＥ／ＺＰＥ用）を新しい９６ウェルプレートに移した。ＨｅＬａ細胞懸濁液を、１００００個の細胞／ウェルの密度で細胞培養用プレートに接種した。測定用の細胞培地は以下のとおりである：ＨＰＥ対照ウェルは、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％Ｐ／Ｓ、１２２μＭＴｒｐであり、ＺＰＥ対照ウェルおよび化合物ウェルは、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％Ｐ／Ｓ、１２２μＭＴｒｐ、２５ｎｇ／ｍｌＩＦＮγである。上記で準備した測定用培地１９２μｌを、９６ウェルのプレートに加えた。化合物のプレートに７８μｌのＤＭＥＭ培地を加えて均一になるように十分混合した後、ＤＭＥＭ培地で希釈した化合物８μｌを、測定用培地を加えた９６ウェルのプレートに移した。細胞培養用プレートを取り出して中の細胞培地を除去し、上記の化合物１００μｌを細胞培養用プレートに移し、細胞培養用プレートを細胞インキュベーターに入れて引き続き４８時間培養した。測定時に細胞培養用プレートを取り出し、上清５０μｌを新しい９６ウェルのプレートに移し、アセトニトリル２００μｌを上記プレートに加え、均一になるように十分混合し、４℃で２０分間遠心機にかけ（回転速度４０００ｒｐｍ）、上清４０μｌを別の９６ウェルのプレートに移し、さらに２μｇ／ｍｌの内部標準（３−ニトロ−Ｌ−チロシン）を含む脱イオン水３６０μｌを加え、均一になるように十分混合した後、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ／ＭＳシステムでサンプルを測定した。Ｌ−トリプトファン（Ｔｒｐ）とＬ−キヌレニン（Ｋｙｎ）の標準品を水に溶解して濃度１０ｍＭとし、３倍希釈を行って標準曲線を作成した。得られたデータから抑制率を算出し、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ５ソフトウェアで処理し、そのＩＣ_５０曲線を得た。

３）結果：
以上の試験によって、本発明の化合物のＨｅＬａ細胞内ＩＤＯタンパク酵素に対する阻害活性を測定した。得られたＩＣ_５０値は表２に示すとおりである。

結果から、本発明の化合物は、ＨｅＬａ細胞内ＩＤＯタンパク酵素に対して顕著な阻害活性を有するが、中でも化合物４と化合物９１の阻害活性が優れており、子宮頸癌の治療が可能である、ということがわかる。

試験例３：本発明の化合物のマウスにおける薬物動態
１）実験の材料および測定機器
ＬＣ−２０ＡＤ高速液体クロマトグラフィーシステム（日本ＳＨＩＭＡＤＺＵ（島津）社）
ＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計、（米ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍ社）
ＰｈｅｎｉｘＷｉｎｎｏｌｉｎ薬動態ソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ６．３、米Ｃｅｒｔａｒａ社）
高速冷凍遠心機（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
分析天秤（ザルトリウス，ＳＥＣＵＲＡ２２５Ｄ−１ＣＮ）
実験動物：ＩＣＲマウス（成都達碩実験動物有限公司）
ＤＭＡ（Ｓｉｇｍａ）
ＣＭＣ−Ｎａ（成都科龍化工）
ヘパリン（成都科龍化工）。

２）実験方法および結果
化合物（本発明の化合物は化合物４、第３相臨床試験に入った類似発明の参照化合物ＩＮＣＢ−２４３６０を対照化合物とする）を正確に５ｍｇ秤取し、相応の溶媒を最終体積１０ｍｌになるまで加え、超音波スクロールにより均一に混合し、濃度０．５ｍｇ／ｍｌの溶液に調製した。調製後の最終溶液を０．２ｍｌ用意し、−２０℃で保存し、濃度測定に用いた。健康な成獣ＩＣＲマウス９匹（２０−３０ｇ）を一晩絶食させた（飲水は自由）後に、強制経口投与した。投与体積は０．２ｍｌ／１０ｇ、投与前および投与後０．５、１、２、４、６、８、１２、２４ｈにおいて、眼窩後静脈叢から０．１ｍｌ採血し、４°Ｃで５ｍｉｎ遠心機にかけて血漿を分離させ、−２０°Ｃで保存し測定に備えた。次に、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて血漿中の測定対象化合物の濃度を測定した。

化合物４および第３相臨床試験に入った類似発明の化合物ＩＮＣＢ−２４３６０について、マウスのＰＫを比較した。本発明の化合物は類似発明の参照化合物よりも半減期が長く、薬物動態学的に明らかな改善があり、差が顕著であった。

本発明の化合物は、優れたＩＤＯ酵素阻害活性と細胞阻害活性、および良好な薬物動態を示し、ＩＤＯ阻害に関連する癌治療の分野での応用は、大変有望である。

Claims

式（Ｉ）に示す化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体であって、

ただし、Ｘはアミノ基、酸素、硫黄であり、
Ｒ^１は、水素、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＲ^５、−（ＣＨ_２）_ｍＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＲ^７、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、置換ヘテロシクロアルキル基、不飽和ヘテロシクリル基、置換不飽和ヘテロシクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、芳香族ヘテロシクリル基、置換ヘテロアリール基であり、ｍは０〜５から選択される整数であり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は、それぞれ独立してアルキル基、アミノ基、−ＮＲ^８Ｒ^９、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、アリール基、芳香族ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立して水素、アミノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基から選択されるか、またはＲ^８とＲ^９とが結合して環を形成し、
Ｒ^２は、水素、アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲンであり、
Ｒ^３、Ｒ^４は、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基から選択され、
ただし、水素は水素元素（Ｈ）または同位体重水素（Ｄ）であり、
ａ＝０〜５の整数であり、ｂ＝０〜５の整数であり、ｃ＝１〜５の整数であり、ａとｂは同時には０ではないことを特徴とする、式（Ｉ）に示す化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。
前記化合物は式（ＩＩ）に示す構造を有し、

ただし、Ｒ^６は、アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、アリール基、芳香族ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立して水素、アミノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基から選択されるか、またはＲ^８とＲ^９とが結合して環を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。
前記化合物は式（ＩＩＩ）に示す構造を有し、

ただし、Ｒ^５は、アルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、アリール基、芳香族ヘテロシクリル基から選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立して水素、アミノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基から選択されるか、またはＲ^８とＲ^９とが結合して環を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。
ａが０である場合、前記化合物は、式（ＩＶ）に示す構造を有し、ｂが０である場合、前記化合物は式（Ｖ）に示す構造を有し、

Ｒ^１は、水素、−ＣＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^６、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８不飽和ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基、芳香族ヘテロシクリル基、置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立してアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立して水素、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基から選択されるか、またはＲ^８とＲ^９とが結合して環を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ基、ハロゲンであり、
Ｒ^３、Ｒ^４は、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。
ａ＝１、ｂ＝１の場合、前記化合物は式（ＶＩ）に示す構造を有し、

Ｒ^１は、水素、−ＣＯＲ^５、−ＳＯ_２Ｒ^６、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８不飽和ヘテロシクリル基、アリール基、置換アリール基、芳香族ヘテロシクリル基、置換ヘテロアリール基であり、
Ｒ^５、Ｒ^６は、それぞれ独立してアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立して水素、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基から選択されるか、またはＲ^８とＲ^９とが結合して環を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ基、ハロゲンであり、
Ｒ^３、Ｒ^４は、それぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。
前記化合物は、以下の化合物の一つであるが、以下の化合物に限定されないことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体。
請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体の、ＩＤＯを介したトリプトファン代謝経路の病理学的特徴を有する疾病を予防および／または治療するための薬物の調製における使用。
請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体の、ＩＤＯ阻害剤類薬物の調製における使用。
前記薬物が、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳腫瘍、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、ステージＩＶメラノーマ、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌であることが好ましい癌、骨髄異形成症候群、アルツハイマー病、自己免疫性疾病、うつ病、不安症、白内障、心理障害およびエイズを治療することを特徴とする、請求項７または８に記載の使用。
請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物、またはその光学異性体、またはそのシストランス異性体、またはその溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬物前駆体、またはその互変異性体、またはそのメソ体、またはそのラセミ体、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはその混合物形式、またはその代謝産物、またはその代謝前駆体を活性成分とし、薬学的に許容可能な補助材料を添加して調製された製剤であることを特徴とする、薬物組成物。