CN110343098B - 一类噁二唑类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及通式A所示的化合物或药学上可接受的盐、外消旋体、R‑异构体或S‑异构体或它们的混合物，其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(IDO)抑制剂或在治疗癌症中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类噁二唑类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，特别是制备用于治疗癌症、白血病等疾病的药物的用途。
背景技术
吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)是一种存在于细胞内的含亚铁血红素的单体酶，其由403个氨基酸组成。1967年Hayaishi小组首次发现该酶，它是色氨酸的犬尿氨酸代谢途径的限速酶，在色氨酸代谢中催化吲哚环上的2,3位双键的氧化分解。IDO广泛分布于哺乳动物肝外的多种组织中，是肝外唯一可以催化色氨酸分解代谢的限速酶。现有研究表明某些肿瘤组织细胞会过表达IDO，耗竭肿瘤微环境中的色氨酸，从而介导肿瘤细胞的免疫逃逸，使肿瘤细胞无法被免疫系统正常的识别和清除。
色氨酸是人体所必须的20种氨基酸之一，需从食物中大量摄取。色氨酸在人体中主要参与细胞的增殖、蛋白质的合成以及某些神经递质的合成，因此其对于维持人体正常生理活动十分重要，现有研究表明，色氨酸浓度降低会抑制T细胞的生理功能。当色氨酸被过多的代谢时，会导致局部微环境中的色氨酸浓度降低，以及犬尿氨酸、喹啉酸等代谢产物积累，从而激活一般性调控阻遏蛋白激酶2(general control nonderepressible2kinase,GCN2)，通过抑制T细胞的蛋白质翻译以及抑制CD4+T细胞向Th17细胞分化来抑制T细胞，最终导致T细胞的增殖和活化受到抑制；此外，代谢产物犬尿氨酸还会结合芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)，促使CD4+T细胞分化为Treg细胞，从而抑制T细胞。最终会导致T细胞的生理功能被抑制，肿瘤细胞无法被免疫系统清除，造成肿瘤细胞的免疫逃逸。因此IDO是一个具有潜力的肿瘤治疗的靶标。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一类结构新颖的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物。
本发明的另一个目的在于提供一种上述化合物的制备方法。
本发明的再一个目的在于提供一种包含上述化合物的药物组合物或吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂。
本发明的又一个目的在于提供一种上述化合物在制备用于治疗或预防吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂相关疾病中的用途。
本发明第一方面提供了一种具有如下通式A所示的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物：
其中：
环A选自下组：C6-C10芳环或者含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的芳香杂环；
R1各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元杂环基、取代或未取代的C1-C6烷基苯基、取代或未取代的C1-C6烷基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元杂芳基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、-OSO2R4、-OCOR4；
a为1、2、3、4或5；
R2选自下组：氢、氘、氚、-SO2R4、-COR4、-C1-C6烷基R4、-(C＝O)O-R4；
各R4独立地为氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元杂环基、取代或未取代的C1-C6烷基苯基、取代或未取代的C1-C6烷基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元杂芳基、取代或未取代的C3-C12环烷基；
R3选自下组：氨基、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有氮原子的5-7元杂环基、取代或未取代的C1-C6烷基苯基、取代或未取代的C1-C6烷基5-7元杂芳基、取代或未取代的C3-C12环烷基，取代或未取代的5-7元饱和杂环基；
X为NH、O、S；
d为1或0；
环C选自下组：
其中，环B选自苯环或C4-C7环烷；
b为0、1、2或3；
c为0、1或2；
所述取代是指基团氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-(C＝O)O-、硝基、卤素、氰基。
在另一优选例中，所述化合物如通式I或通式II所示：
式中，各基团或符号的定义同前。
在另一优选例中，通式I及通式II中：
A选自下组：苯环；
R1各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-7元杂环基、取代或未取代的C1-C3烷基苯基、取代或未取代的C1-C3烷基5-7元杂芳基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、-OSO2R4、-OCOR4；
a为1、2、3或4；
R2选自下组：氢、氘、氚、-SO2R4、-COR4；
各R4独立地为氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-7元杂环基、取代或未取代的C1-C3烷基苯基、取代或未取代的C1-C3烷基5-7元杂芳基、取代或未取代的C3-C6环烷基；
R3选自下组：氨基、羟基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-7元杂环基、取代或未取代的C1-C6烷基苯基、取代或未取代的C1-C6烷基5-7元杂芳基、取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的5-7元饱和杂环基；
B选自苯环或环己烷或环戊烷；
X为NH、S；
b为0、1、2或3；
c为0、1或2。
在另一优选例中，通式I及通式II中：
A选自：苯环；
R1各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷基；
a为1、2、3、4；
R2选自下组：氢、氘、氚、-SO2R4、-COR4；
各R4独立地为氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-7元杂环基、取代或未取代的C1-C3烷基苯基、取代或未取代的C1-C3烷基5-7元杂芳基、取代或未取代的C3-C6环烷基；
R3选自下组：氨基、羟基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C1-C6烷基苯基、取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的5-7元饱和杂环基；
B选自苯环或环己烷或环戊烷；
X为NH、S；
b为0、1、2或3；
c为0、1或2。
在另一优选例中，通式I及通式II中：
A选自：苯环；
R1各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、烷基、氰基、氨基、羟基、硝基；
a为1、2、3、4；
R2选自下组：氢、氘、氚、-SO2R4、-COR4；
各R4独立地为氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C1-C3烷基苯基、取代或未取代的C3-C6环烷基；
R3选自下组：氨基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的5-7元饱和杂环基；
B选自苯环或环己烷或环戊烷；
X为NH、S；
b为0、1、2或3；
c为0、1或2。
在另一优选例中，A选自下组：苯环、噻吩环、萘环、吡啶环。
在另一优选例中，R1选自下组卤素、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
在另一优选例中，R3选自下组氨基或氮杂环戊基或氮杂环己基、甲基、乙基、丙基、环丙基、环戊基、环己基、三氟甲基、苯基或被甲基、三氟甲基取代的苯基。
在另一优选例中，B选自苯环、环己烷或环戊烷。
在另一优选例中，所述化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物选自下组：
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为所述噁二唑类化合物与无机酸或有机酸反应制得。其中，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸或磷酸；所述有机酸为柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸或羟乙磺酸。
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为所述噁二唑类化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者所述噁二唑类化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
本发明第二方面提供了第一方面所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物的制备方法，
所述噁二唑类化合物的制备方法如下方案一所示：
方案一：
步骤(1)：化合物(III)在酸性条件下，被氧化剂氧化得到式(IV)化合物；
步骤(2)：式(IV)化合物和式(V)化合物在碱性条件下反应，得到式(VI)化合物；
步骤(3)：式(VI)化合物在碱性条件下反应，脱去保护基得到式(VII)化合物；
步骤(4)：将式(VII)化合物与式(VIII)化合物缩合，得到式(I)化合物；
上述各式中，各基团、a、b、c的定义同前所述；
或所述噁二唑类化合物的制备方法如下方案二所示：
方案二：
步骤(a)：化合物(III)在酸性条件下，被氧化剂氧化得到式(IV)化合物；
步骤(b)：式(IV)化合物和式(IX)化合物在碱性条件下反应，得到式(X)化合物；
步骤(c)：式(X)化合物在碱性条件下反应，脱去保护基得到式(XI)化合物；
步骤(d)：将式(XI)化合物与式(XII)化合物缩合，得到式(II)化合物；
上述各式中，各基团、a、b、c的定义同前所述。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明第一方面所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及任选地，一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
本发明第四方面提供了一种吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，其含有治疗有效量的本发明第一方面所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。
本发明第五方面提供了本发明第一方面所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物在制备治疗或预防与吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)相关疾病的药物中的用途。
在另一优选例中，所述疾病为与吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)相关的癌症，其中，所述癌症选自：脑癌(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、班-佐综合征、考登病、小脑发育不良性神经节细胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨和甲状腺的巨细胞瘤。
本发明第六方面提供了本发明第一方面所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物在与其它抗肿瘤药物联合用药制备治疗或预防癌症的药物中的用途。
在另一优选例中，所述其它抗肿瘤药物选自下组：烷化剂(例如顺铂、环磷酰胺、卡铂)；抗代谢类药物(5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、阿霉素)；拓扑异构酶抑制剂(例如羟基喜树碱、伊立替康)；微管蛋白抑制剂(例如长春新碱、紫杉醇)；激酶抑制剂(例如伊马替尼、吉非替尼、埃克替尼、曲妥珠单抗)；表观遗传学类靶点抑制剂(例如组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)抑制剂)；PD-1/PD-L1抑制剂(例如纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗)。
本发明提供了一种治疗肿瘤(如癌症)的方法，所述方法包括步骤：给需要的对象施用治疗有效量的本发明第一方面所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一类结构新颖、性能优异的IDO抑制剂。在此基础上完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选为C1-C4烷基；乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C1-C4烷氧基。
在本发明中，术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。优选为C2-C4烯基。
在本发明中，术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。优选为C2-C4炔基。
在本发明中，术语“C3-C12环烷基”是指在环上具有3至12个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。优选为C3-C8环烷基、C3-C7环烷基或C3-C6环烷基。
在本发明中，术语“C2-C10酰基”是指具有2-10个碳原子的端基为-C＝O-的基团，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。
在本发明中，术语“C1-C6酰胺基”是指具有1-6个碳原子的端基为-NH-C＝O-的基团，例如甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基等。
在本发明中，术语“C2-C10酯基”是指具有2-10个碳原子的端基为-O-C＝O-的基团，例如乙酯基、丙酯基、丁酯基、戊酯基、己酯基等。
在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，优选为“C6-C10芳基”。术语“C6-C10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至10个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。
在本发明中，术语“芳香杂环”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。例如“含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的芳香杂环”是指含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的具有5-12个环原子的芳香杂环。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。非限制性例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“3-12元杂环基”是指在环上含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的饱和或不饱和的3-12元环基，例如二氧杂环戊基等。术语“3-7元杂环基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环烷基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，例如，两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、氨基、烷氧基、C1-C10磺酰基等。
活性成分
本发明化合物本发明通式A所示的化合物，具体地，也可以是通式I或通式II所示的噁二唑类化合物。
本发明化合物还可以具有不对称中心、手性轴和手性平面，并且可以以外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物的形式存在。本领域技术人员能够采用常规技术手段由外消旋体拆分获得R-异构体和/或S-异构体。
本发明化合物为通式A所示的化合物(例如通式I或通式II所示化合物)的药学上可接受的盐，具体地为通式A所示的化合物(例如通式I或通式II所示化合物)与无机酸或有机酸反应形成常规的药学上可接受的盐。例如，常规的药学上可接受的盐可通过通式I化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式I及通式II化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式I及通式II化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
制备方法：
本发明化合物的制备方法可以选用如下方案一或方案二。其中，式(III)化合物可市场上获得或可使用本领域的常规技术合成。
方案一：
通式(I)的化合物可以方便的通过方案一所示的方法制备，化合物(III)在酸性条件(例如三氟乙酸)下，被氧化剂(例如过氧化氢)氧化得到式(IV)的中间体。然后式(IV)化合物和式(V)化合物在碱性条件(如三乙胺)下于室温反应，得到式(VI)中间体。式(VI)化合物在碱性条件(如氢氧化钠)下于室温反应，脱去保护基得到式(VII)化合物。最后可将式(VII)化合物与式(VIII)化合物缩合，得到式(I)化合物。
方案二：
通式(II)的化合物可以方便的通过方案二所示的方法制备，化合物(III)在酸性条件(例如三氟乙酸)下，被氧化剂(例如过氧化氢)氧化得到式(IV)的中间体。然后式(IV)化合物和式(IX)化合物在碱性条件(如三乙胺)下于室温反应，得到式(X)中间体。式(X)化合物在碱性条件(如氢氧化钠)下于室温反应，脱去保护基得到式(XI)化合物。最后可将式(XI)化合物与式(XII)化合物缩合，得到式(II)化合物。
药物组合物
本发明的药物组合物含有治疗有效量的活性成分(即本发明化合物)中的一种或多种，以及任选地，一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。所述辅料例如为气味剂、香味剂、甜味剂等。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1-99％的活性成份，其优选的比例是，通式A所示的化合物(例如通式I或通式II所示化合物)作为活性成分占总重量的65wt％-99wt％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含1mg-700mg通式A所示的化合物(例如通式I或通式II所示化合物)，优选地，制剂配方的单位计量中包含25mg-300mg通式I化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最优选日剂量为50-1400mg/kg体重，一次性服用，或25-700mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明的化合物和组合物可以用于治疗和预防与吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂相关的疾病，所述疾病包括，但不限于，癌症、白血病等疾病。
本发明的主要优点包括如下：
本发明提供了一种通式A所示的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物。
本发明还提供了上述化合物的制备方法。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自上述噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。
本发明还提供了一种吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，其包含选自上述噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。
本发明还提供了上述噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物在制备用于治疗或预防吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂相关疾病(例如癌症、白血病等疾病)的药物中的用途。
本发明还提供了一种治疗或预防吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂相关疾病的方法。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(((1-氨磺酰基哌啶-4-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒
第一步4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1b
向250mL茄型瓶中加入120mL三氟乙酸，称取3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1a(10g，35.75mmol)加入到三氟乙酸中，再向体系中加入50mL的30％过氧化氢水溶液，在50℃下搅拌48h后，冷却至室温，加入80mL饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，分液，用乙酸乙酯萃取(每次50mL，萃取2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化，得到目标产物1b(3.56g，黄色固体)，产率36.70％。
第二步4-(((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1c
向100ml茄型瓶中加入20ml四氢呋喃，称取4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1b(150mg，0.40mmol)加入到四氢呋喃溶液中，再向体系中加入4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯(161mg，0.80mmol)和三乙胺(81mg，0.80mmol)，于室温搅拌1小时后，将反应液减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化得到目标产物1c(178mg，黄色固体)，产率85.18％。
第三步4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((哌啶-4-基甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1d
向100ml茄型瓶中加入20ml四氢呋喃,称取4-(((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1c(178mg，0.33mmol)，再向体系中加入1ml三氟乙酸，于室温搅拌过夜后，将反应液减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析纯化得到目标产物1d(134mg，黄色固体)，产率92.28％。
第四步((4-(((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯1e
向100ml茄型瓶中加入20ml二氯甲烷，加入4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((哌啶-4-基甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮1d(134mg，黄色固体)，冷却至零下15℃，再向体系中加入三乙胺(30.87mg，0.35mmol)和氯磺酰氨基叔丁甲酸酯(65.79mg，0.30mmol)，搅拌15min，移至室温，继续搅拌1小时后，加入20mL水溶液淬灭反应，分液，用乙酸乙酯萃取(每次20mL，萃取2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析纯化得到目标产物1e(180mg，黄色固体)，产率95.41％,。
第五步4-(((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)甲基)哌啶-1-磺酰胺1f
向100ml茄型瓶中加入20ml三氟乙酸，称取((4-(((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯1e(180mg，0.29mmol)加入体系中，于室温搅拌4h后，将反应液减压浓缩，加入二氯甲烷，有固体析出，抽滤得固体1f(120mg，黄色固体)，产率79.45％。
第六步(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1胺磺酰基哌啶-4-基)甲基)氨基)-1,2,5-恶二唑-3-甲脒A1
向100ml茄型瓶中加入15ml四氢呋喃，称取4-(((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)甲基)哌啶-1-磺酰胺1f(120mg，0.23mmol)加入体系中，再向体系中加入1ml 2.5N的NaOH水溶液，于室温搅拌0.5小时后，用乙酸乙酯萃取(每次20mL，萃取2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析纯化得到目标产物A1(89mg，白色固体)，产率77.85％。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),8.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),6.42(s,2H),3.45(t,J＝7.5Hz,2H),3.30(dd,J＝10.1,7.3Hz,2H),3.24(dd,J＝10.1,7.5Hz,2H),2.01-1.91(m,1H),1.79(dtd,J＝10.1,7.5,3.7Hz,4H).LRMS(ESI):491.04,493.04[M+H]+。
实施例2(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(A2)
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为3-(氨甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率79.80％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),7.98(t,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),6.48(s,2H),3.57-3.43(m,2H),3.41-3.30(m,4H),2.35(dt,J＝14.7,7.6Hz,1H),1.84(qd,J＝7.2,2.6Hz,2H).LRMS(ESI):477.02,479.02[M+H]+。
实施例3(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A3：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为3-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率80.05％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),8.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),6.49(s,2H),3.57-3.40(m,2H),3.38-3.26(m,4H),2.44-2.34(m,1H),1.81-1.56(m,4H).LRMS(ESI):491.04,493.04[M+H]+。
实施例4(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基哌啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A4：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为2-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基哌啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.25％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),8.25(t,J＝7.4Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),5.96(s,2H),3.86(p,J＝7.6Hz,1H),3.81-3.65(m,2H),3.45(dd,J＝9.9,7.1Hz,1H),3.38(dd,J＝9.9,7.1Hz,1H),1.84(dddd,J＝9.9,7.8,7.1,3.4Hz,2H),1.71(tt,J＝9.6,6.8Hz,2H),1.58(qt,J＝9.7,6.9Hz,2H).LRMS(ESI):491.04,493.04[M+H]+。
实施例5(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A5：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为2-(氨甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率79.80％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),8.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),5.96(d,J＝8.2Hz,1H),5.90(d,J＝8.1Hz,1H),4.01(p,J＝6.8Hz,1H),3.82-3.67(m,2H),3.52-3.39(m,2H),1.93(qd,J＝6.9,3.5Hz,2H),1.81(ddt,J＝23.6,14.1,7.0Hz,2H).LRMS(ESI):477.02,479.02[M+H]+。
实施例6(R,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A6：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为(R)-3-(氨甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.34％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),7.98(t,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),6.48(s,2H),3.57-3.29(m,6H),2.35(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.79-1.71(m,2H).LRMS(ESI):477.02,479.02[M+H]+。
实施例7(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A7：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为(S)-2-(氨甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.03％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),8.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),5.96(d,J＝8.2Hz,1H),5.90(d,J＝8.1Hz,1H),3.97(p,J＝6.7Hz,1H),3.82-3.67(m,2H),3.57-3.41(m,2H),1.90-1.73(m,4H).LRMS(ESI):477.02,479.02[M+H]+。
实施例8(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A8：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为2-(氨甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率80.20％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),8.30-8.21(m,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),3.82-3.72(m,1H),3.72-3.62(m,1H),3.45(dt,J＝9.5,7.0Hz,1H),3.33(dt,J＝9.5,7.0Hz,1H),2.71(s,2H),1.96(tp,J＝8.1,4.5,4.1Hz,1H),1.81(dddd,J＝22.0,14.4,7.5,6.9Hz,1H).LRMS(ESI):476.03,478.03[M+H]+。
实施例9(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A9：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为(S)-3-(氨甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率78.80％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),7.98(t,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),6.48(s,2H),3.57-3.43(m,2H),3.43-3.34(m,3H),3.31-3.24(m,1H),2.35(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.80(q,J＝6.8Hz,1H),1.70(q,J＝7.1Hz,1H).LRMS(ESI):477.02,479.02[M+H]+。
实施例10(R,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A10：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为(R)-2-(氨甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率75.50％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),8.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),5.96(d,J＝8.2Hz,1H),5.90(d,J＝8.1Hz,1H),4.02-3.91(m,1H),3.82-3.67(m,2H),3.56-3.41(m,2H),1.93-1.68(m,4H).LRMS(ESI):477.02,479.02[M+H]+。
实施例11(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A11：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为(S)-3-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.25％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),8.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),6.49(s,2H),3.57-3.40(m,2H),3.38-3.27(m,3H),3.22(d,J＝10.1Hz,1H),2.31-2.20(m,1H),1.75(dtt,J＝31.9,10.1,7.5Hz,2H),1.62(ddd,J＝10.4,7.6,7.0Hz,1H),1.58-1.50(m,1H).LRMS(ESI):491.04,493.04[M+H]+。
实施例12(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A12:
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为(S)-3-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A12(产率85.36％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),8.05(t,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),3.55-3.41(m,2H),3.40-3.21(m,4H),2.81(s,3H),2.45(ddd,J＝15.0,7.9,7.2Hz,1H),1.87(qd,J＝7.1,3.1Hz,2H).LRMS(ESI):476.03,478.03[M+H]+。
实施例13(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-氨磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A13：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为4-氨基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-氨磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.56％)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.65(d,J＝12.5Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.36(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.25(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.22-7.15(m,2H),7.07-7.00(m,3H),5.18-5.08(m,1H),4.07(ddd,J＝10.6,8.1,2.2Hz,2H),2.26(ddd,J＝11.0,9.2,8.3Hz,1H),2.18(ddd,J＝11.0,9.2,8.3Hz,1H).LRMS(ESI):525.02,527.02[M+H]+。
实施例14(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-氨磺酰基十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A14：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为4-氨基十氢喹啉-1(2H)-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-氨磺酰基十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.22％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.23(d,J＝12.6Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.20(d,J＝7.1Hz,1H),5.96(s,2H),3.84(dtd,J＝12.6,9.3,5.3Hz,1H),3.62(td,J＝7.8,6.2Hz,1H),3.50(ddd,J＝11.9,10.5,7.8Hz,2H),2.42(tdd,J＝7.2,6.2,5.3Hz,1H),1.98(ddd,J＝10.4,9.4,7.7Hz,1H),1.88(ddd,J＝10.4,9.4,7.8Hz,1H),1.83-1.45(m,7H)LRMS(ESI):531.07,533.07[M+H]+。
实施例15(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A15：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率80.58％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.90(s,1H),7.98(t,J＝7.8Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.53(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.48(s,2H),3.55-3.41(m,2H),3.41-3.29(m,3H),2.35(dt,J＝14.7,7.6Hz,1H),1.88-1.80(m,2H).LRMS(ESI):433.07[M+H]+。
实施例16(Z)-4-(((((3-溴-4-氟苯基)氨基)(4)(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)亚甲基)氨基)氧基)甲基)苯基乙酸酯A16：
往100ml茄型瓶中加入20ml二氯甲烷，称取50mg(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A2，再向体系中加入4-(溴甲基)苯基乙酸酯(35.92mg，0.157mmol)和碳酸钾(21.67mg，0.157mmol)，于50℃反应6h后，用二氯甲烷萃取(每次20mL，萃取2次)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析纯化得到目标产物56mg(产率85.51％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.62(s,1H),8.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.22(d,J＝7.1Hz,1H),7.05-6.99(m,2H),6.49(s,2H),5.30(t,J＝1.0Hz,2H),3.57-3.47(m,2H),3.41-3.30(m,4H),2.40(p,J＝7.5Hz,1H),2.25(s,3H),1.84(q,J＝7.2Hz,2H).LRMS(ESI):625.08,627.08[M+H]+。
实施例17(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A17：
将4-(溴甲基)苯基乙酸酯替换为4-硝基苯基氯甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率87.06％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.65(s,1H),8.28-8.22(m,2H),8.09(t,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝1.9Hz,1H),7.59(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),7.19(d,J＝7.1Hz,1H),6.49(s,2H),3.57-3.47(m,2H),3.41-3.30(m,3H),2.40(p,J＝7.5Hz,1H),1.84(q,J＝7.2Hz,2H).LRMS(ESI):642.03,644.03[M+H]+。
实施例18(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-(新戊酰氧基)-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A18：
将4-(溴甲基)苯基乙酸酯替换为特戊酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-(新戊酰氧基)-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率92.56％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.64(s,1H),8.22(t,J＝7.7Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.1Hz,1H),6.48(s,2H),3.61-3.47(m,2H),3.40-3.31(m,4H),2.38(dt,J＝14.7,7.5Hz,1H),1.88-1.80(m,2H),1.17(s,9H).LRMS(ESI):561.08,563.08[M+H]+。
实施例19(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-羟基-(((1-氨磺酰基哌啶基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A19：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得到(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-羟基-(((1-氨磺酰基哌啶基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率87.60％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.90(s,1H),8.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.59(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),6.49(s,2H),3.55-3.41(m,2H),3.38-3.28(m,3H),3.26(d,J＝8.6Hz,1H),2.44-2.34(m,1H),1.80-1.56(m,4H).LRMS(ESI):447.09[M+H]+。
实施例20(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A20：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-羟基-(((1-氨磺酰基哌啶基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.60％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.90(s,1H),8.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.53(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),5.96(d,J＝8.2Hz,1H),5.90(d,J＝8.1Hz,1H),4.02(p,J＝6.8Hz,1H),3.81-3.67(m,2H),3.52-3.36(m,2H),1.93(q,J＝7.1Hz,2H),1.87-1.74(m,2H).LRMS(ESI):433.07[M+H]+。
实施例21(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-羟基-(((1-氨磺酰基杂氮环丁-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A21：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为2-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-叔丁甲酸酯，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例20，得到(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-羟基-(((1-氨磺酰基杂氮环丁-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.15％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.99(s,1H),8.02(t,J＝7.3Hz,1H),7.84(d,J＝1.9Hz,1H),7.52(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.34(s,2H),3.57-3.49(m,4H),3.43(d,J＝8.2Hz,2H),2.41(tt,J＝8.2,7.1Hz,1H).LRMS(ESI):419.06[M+H]+。
实施例22(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-(((1-氨磺酰基杂氮环丁-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A22：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为2-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-叔丁甲酸酯，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例20，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-(((1-氨磺酰基杂氮环丁-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率83.15％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.02(t,J＝7.3Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),6.34(s,2H),3.58-3.49(m,4H),3.43(d,J＝8.2Hz,2H),2.41(tt,J＝8.2,7.1Hz,1H).LRMS(ESI):463.01,465.01[M+H]+。
实施例23(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)杂氮环丁-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A23：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为2-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-叔丁甲酸酯，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得到((Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)杂氮环丁-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率87.16％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.03(t,J＝7.3Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),3.54(t,J＝7.2Hz,2H),3.43(d,J＝8.5Hz,2H),3.36(d,J＝8.5Hz,2H),2.82(s,3H),2.42(dddd,J＝17.0,8.5,7.1,1.4Hz,1H).LRMS(ESI):462.01,464.01[M+H]+。
实施例24(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-(乙酰氧基)-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A24：
将4-(溴甲基)苯基乙酸酯替换为乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-(乙酰氧基)-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率93.58％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.68(s,1H),8.22(t,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),6.48(s,2H),3.57-3.43(m,2H),3.36(t,J＝7.2Hz,4H),2.43-2.33(m,1H),1.94(s,3H),1.88-1.80(m,2H).LRMS(ESI):519.03,521.03[M+H]+。
实施例25(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A25：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为2-(羟甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率85.56％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.87(s,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.53(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),6.48(s,2H),4.35(dd,J＝12.7,8.5Hz,1H),3.85(dd,J＝12.7,8.5Hz,1H),3.45-3.32(m,4H),2.52(p,J＝8.5Hz,1H),1.96-1.88(m,2H).LRMS(ESI):478.01,480.01[M+H]+。
实施例26(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)硫代)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A26：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为2-(巯甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)硫代)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率86.56％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.71(s,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),6.49(s,2H),3.45-3.33(m,4H),3.22(qd,J＝14.7,8.3Hz,2H),2.48(dt,J＝15.8,7.9Hz,1H),2.00-1.92(m,2H).LRMS(ESI):493.98,495.98[M+H]+。
实施例27(Z)-N-(3-氰基苯基)-N′-羟基-4-((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)硫代)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A27：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氰基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(3-氰基苯基)-N′-羟基-4-((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)硫代)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率80.65％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.76(s,1H),8.01-7.91(m,2H),7.45-7.34(m,2H),6.48(s,1H),3.54-3.41(m,2H),3.41-3.29(m,3H),2.35(hept,J＝7.1Hz,1H),1.84(q,J＝7.3Hz,2H).LRMS(ESI):406.12[M+H]+。
实施例28(Z)-N-(3-甲氧基苯基)-N′-羟基-4-((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)硫代)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A28：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(3-甲氧基苯基)-N′-羟基-4-((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)硫代)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.96％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.94(s,1H),7.98(t,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),6.81-6.76(m,1H),6.48(s,1H),3.81(s,2H),3.54-3.41(m,2H),3.41-3.29(m,3H),2.35(hept,J＝7.1Hz,1H),1.84(q,J＝7.3Hz,1H).LRMS(ESI):411.13[M+H]+。
实施例29(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-(乙基磺酰基)吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A29：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为乙基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-(乙基磺酰基)吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率83.26％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),8.13(t,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),3.55-3.41(m,2H),3.40-3.32(m,2H),3.32-3.24(m,2H),2.73(dddd,J＝23.4,14.1,9.4,4.6Hz,2H),2.43(ddd,J＝14.8,7.7,7.1Hz,1H),1.87(qd,J＝7.1,2.1Hz,2H),1.29(t,J＝9.4Hz,3H).LRMS(ESI):490.04,492.04[M+H]+。
实施例30(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-(丙基磺酰基)吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A30：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为正丙基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-(乙基磺酰基)吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率85.76％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.1Hz,1H),3.55-3.41(m,2H),3.40-3.26(m,3H),2.87(dt,J＝13.7,12.4Hz,1H),2.60-2.39(m,2H),1.87(qd,J＝7.2,2.1Hz,2H),1.75(tt,J＝12.4,6.4Hz,2H),1.03(t,J＝6.5Hz,3H).LRMS(ESI):504.06,506.06[M+H]+。
实施例31(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-((三氟甲基)磺酰基)-吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A31：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为三氟甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同
实施例2，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-((三氟甲基)磺酰基)-吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率83.20％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),3.76-3.67(m,1H),3.49-3.33(m,4H),3.26-3.17(m,1H),2.52(hept,J＝7.1Hz,1H),1.89(q,J＝6.9Hz,2H).LRMS(ESI):530.00,532.00[M+H]+。
实施例32(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-甲苯磺酰吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A32：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为对甲苯基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同
实施例2，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-甲苯磺酰吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率79.89％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.76(s,1H),8.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),7.53(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.20(d,J＝7.1Hz,1H),3.57-3.43(m,2H),3.42-3.26(m,3H),2.45(dq,J＝14.6,7.3Hz,1H),2.40(s,2H),1.95-1.87(m,2H).LRMS(ESI):522.06,524.06[M+H]+。
实施例33(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A33：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为对三氟甲基苯基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率83.78％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.75(s,1H),8.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.89-7.83(m,2H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.56(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.1Hz,1H),3.57-3.43(m,2H),3.43-3.24(m,4H),2.44(dt,J＝14.6,7.5Hz,1H),1.91(qd,J＝7.2,1.8Hz,2H).LRMS(ESI):606.03,608.03[M+H]+。
实施例34(Z)-N′-苯甲酰氧基-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A34：
将4-(溴甲基)苯基乙酸酯替换为苯甲酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得到(Z)-N′-苯甲酰氧基-N-(3-溴-4-氟苯基)-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.65(s,1H),8.22(t,J＝7.7Hz,1H),8.15-8.09(m,2H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.57(ddt,J＝10.4,7.0,1.6Hz,2H),7.51-7.43(m,2H),7.16(d,J＝7.1Hz,1H),6.48(s,2H),3.61-3.47(m,2H),3.41-3.31(m,4H),2.38(p,J＝7.5Hz,1H),1.84(q,J＝7.3Hz,2H).LRMS(ESI):581.05,583.05[M+H]+。
实施例35(Z)-N’-羟基-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-N-(噻吩-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A35：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(噻吩-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N’-羟基-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-N-(噻吩-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率83.49％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.77(s,1H),7.95(t,J＝7.7Hz,1H),7.53(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.43(t,J＝1.7Hz,1H),7.31(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),6.48(s,2H),3.54-3.41(m,2H),3.41-3.30(m,3H),2.35(p,J＝7.5Hz,1H),1.88-1.80(m,2H).LRMS(ESI):378.08[M+H]+。
实施例36(Z)-N′-羟基-N-(萘-2-基)-4-(((1氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A36：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(萘-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N′-羟基-N-(萘-2-基)-4-(((1氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率86.12％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.05-7.97(m,2H),7.88-7.80(m,2H),7.73(dt,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.52-7.41(m,3H),6.48(s,2H),3.55-3.41(m,2H),3.41-3.29(m,4H),2.40-2.30(m,1H),1.84(q,J＝7.1Hz,2H).LRMS(ESI):431.14[M+H]+。
实施例37(Z)-N′-羟基-N-(吡啶-2-基)-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A37：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N′-羟基-N-(吡啶-2-基)-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.21％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.95(s,1H),8.31(dd,J＝4.4,1.7Hz,1H),8.02(t,J＝7.7Hz,1H),7.72(td,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.94(ddd,J＝8.1,4.5,1.5Hz,1H),6.48(s,2H),3.51-3.40(m,2H),3.40-3.30(m,3H),2.36(dq,J＝14.7,7.3Hz,1H),1.84(q,J＝7.1Hz,2H).LRMS(ESI):382.12[M+H]+。
实施例38(R,Z)-N-(3-溴-4-氟)-N'-羟基-4-(((1-氨基磺酰基哌啶基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A38：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为(R)-3-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R,Z)-N-(3-溴-4-氟)-N'-羟基-4-(((1-氨基磺酰基哌啶基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.56％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),8.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),6.49(s,2H),3.57-3.40(m,2H),3.38-3.29(m,3H),3.18(d,J＝10.1Hz,1H),2.31-2.20(m,1H),1.80-1.61(m,3H),1.51(ddd,J＝10.4,9.8,7.7Hz,1H).LRMS(ESI):491.04,493.04[M+H]+。
实施例39(Z)-N-(3-溴-4-氟)-N'-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)哌啶基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A39：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为3-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟)-N'-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)哌啶基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.88(s,1H),8.13(t,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),3.53-3.40(m,2H),3.34(d,J＝8.8Hz,1H),3.27(d,J＝9.0Hz,1H),3.20(dd,J＝10.4,7.7Hz,1H),3.12(dd,J＝10.4,7.7Hz,1H),2.81(s,3H),2.40(p,J＝8.2Hz,1H),1.82-1.58(m,4H).LRMS(ESI):490.04,492.04[M+H]+。
实施例40(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-((甲磺酰基)氧基)4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A40：
将4-(溴甲基)苯基乙酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-((甲磺酰基)氧基)4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率84.53％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.66(s,1H),8.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.53(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.1Hz,1H),6.48(s,2H),3.56-3.41(m,2H),3.40-3.30(m,4H),3.08(s,3H),2.38(dt,J＝14.7,7.6Hz,1H),1.84(q,J＝7.0Hz,2H).LRMS(ESI):555.00,557.00[M+H]+。
实施例41(Z)-N-(3-溴-4-甲基苯基)-N′-羟基4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A41：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(3-溴-4-甲基苯基)-N′-羟基4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.54％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.98(s,1H),7.98(t,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),7.26(dt,J＝6.9,1.0Hz,1H),6.48(s,2H),3.57-3.43(m,2H),3.41-3.30(m,4H),2.41-2.29(m,4H),1.84(qd,J＝7.2,2.6Hz,2H).LRMS(ESI):473.05,475.05[M+H]+。
实施例42(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(((1-(甲基磺酰基)哌啶基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A42：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，3-氨甲基哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为S-3-氨甲基哌啶-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得到(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(((1-(甲基磺酰基)哌啶基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率85.41％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.91(s,1H),6.81(dd,J＝8.9,7.4Hz,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),6.35(s,1H),5.07(s,1H),3.51(t,J＝12.3Hz,2H),3.31(d,J＝12.4Hz,1H),3.25(d,J＝12.3Hz,1H),3.11(t,J＝12.5Hz,1H),2.80(s,3H),2.63(d,J＝12.4Hz,1H),2.44(s,1H),1.73(dt,J＝13.0,7.0Hz,1H),1.69(s,1H),1.61(dt,J＝13.0,7.0Hz,1H),1.48(tt,J＝13.0,7.1Hz,1H),1.14(dt,J＝13.2,7.1Hz,1H).LRMS(ESI):490.04,492.04[M+H]+。
实施例43(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A43：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为对甲苯基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同
实施例3，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-甲苯磺酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率85.21％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.76(s,1H),8.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),7.53(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.19(d,J＝7.1Hz,1H),3.56-3.40(m,2H),3.38(d,J＝8.6Hz,1H),3.33(d,J＝8.4Hz,1H),3.21(dd,J＝10.2,7.4Hz,1H),3.13(dd,J＝10.2,7.4Hz,1H),2.48-2.35(m,4H),1.74(dtt,J＝32.6,9.9,7.6Hz,2H),1.65-1.53(m,2H).LRMS(ESI):566.07,568.07[M+H]+。
实施例44(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(丁酰氧基)-4-(((1((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A44：
将4-(溴甲基)苯基乙酸酯替换为正丁酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-(丁酰氧基)-4-(((1((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率98.32％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.61(s,1H),8.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.1Hz,1H),3.52(t,J＝7.5Hz,2H),3.44(d,J＝8.1Hz,1H),3.37(d,J＝8.2Hz,1H),3.26(dd,J＝9.7,7.0Hz,1H),3.10(dd,J＝9.8,7.1Hz,1H),2.48-2.35(m,3H),1.82-1.50(m,5H),0.94(t,J＝6.1Hz,3H).LRMS(ESI):614.06,616.06[M+H]+。
实施例45(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((4-甲基苯酰基)氧基)-4-(((1-氨磺酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A45：
将4-(溴甲基)苯基乙酸酯替换为对甲基苯甲酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-((4-甲基苯酰基)氧基)-4-(((1-氨磺酰基哌啶-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率97.26％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.65(s,1H),8.09(t,J＝7.7Hz,1H),8.01-7.94(m,2H),7.81(d,J＝1.9Hz,1H),7.60(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.19(d,J＝7.1Hz,1H),6.49(s,2H),3.56(dt,J＝14.1,7.7Hz,1H),3.48(dt,J＝14.1,7.7Hz,1H),3.35-3.24(m,4H),2.46-2.34(m,4H),1.80-1.66(m,2H),1.59(ddt,J＝32.2,10.4,7.9Hz,2H).LRMS(ESI):609.08,611.08[M+H]+。
实施例46(Z)-N-(3-甲氧基苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A46：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(3-甲氧基苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.21％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.94(s,1H),7.98(t,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),6.79(dt,J＝7.5,1.8Hz,1H),6.48(s,2H),3.81(s,3H),3.55-3.41(m,2H),3.41-3.29(m,4H),2.35(dt,J＝14.7,7.5Hz,1H),1.84(q,J＝7.3Hz,2H).LRMS(ESI):411.13[M+H]+。
实施例47(Z)-N-(2-甲氧基苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A47：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(2-甲氧基苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率78.03％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.83(s,1H),8.03(t,J＝7.7Hz,1H),7.79(dd,J＝6.0,3.5Hz,1H),7.10-7.02(m,2H),6.95-6.89(m,1H),6.48(s,2H),3.83(s,3H),3.55-3.41(m,2H),3.41-3.29(m,4H),2.35(dt,J＝14.7,7.5Hz,1H),1.84(q,J＝7.3Hz,2H).LRMS(ESI):411.13[M+H]+。
实施例48(Z)-N-(2-氰基苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A48：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(2-氰基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(2-氰基苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率83.25％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.70(s,1H),7.98(t,J＝7.8Hz,1H),7.73(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.68(dd,J＝6.7,1.4Hz,1H),7.41(ddd,J＝7.7,6.9,1.4Hz,1H),7.27(td,J＝6.8,1.5Hz,1H),6.48(s,1H),3.54-3.41(m,2H),3.41-3.29(m,3H),2.35(hept,J＝7.1Hz,1H),1.84(q,J＝7.3Hz,2H).LRMS(ESI):406.12[M+H]+。
实施例49(Z)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A49：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.32％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.94(s,1H),8.05(t,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.42(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),7.20(dq,J＝7.0,0.9Hz,1H),3.53-3.40(m,2H),3.40-3.21(m,3H),2.80(s,3H),2.45(ddd,J＝15.0,7.9,7.2Hz,1H),2.32(d,J＝0.9Hz,3H),1.91-1.83(m,2H).LRMS(ESI):428.10[M+H]+。
实施例50(Z)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-羟基-4-(((1-((三氟甲基)磺酰基)吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A50：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为三氟甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N′-羟基-4-(((1-((三氟甲基)磺酰基)吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率80.23％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.73(s,1H),8.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.44(dd,J＝7.0,2.3Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),3.76-3.67(m,1H),3.49-3.33(m,3H),3.21(ddd,J＝14.4,7.6,7.1Hz,1H),2.47(hept,J＝7.1Hz,1H),2.30(d,J＝0.9Hz,3H),1.89(q,J＝6.8Hz,2H).LRMS(ESI):482.08[M+H]+。
实施例51(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-((三氟甲基)磺酰基)吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A51：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为三氟甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-((三氟甲基)磺酰基)吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.54％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.09(t,J＝7.4Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),3.81(p,J＝6.2Hz,1H),3.72-3.60(m,2H),3.58-3.42(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.89-1.72(m,2H).LRMS(ESI):530.00,532.00[M+H]+。
实施例52(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-甲苯磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A52：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为对甲苯基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-甲苯磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.20％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.76(s,1H),8.16(t,J＝7.3Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),7.54(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.20(d,J＝7.1Hz,1H),3.87-3.69(m,2H),3.45-3.33(m,2H),2.40(s,2H),1.99(q,J＝6.9Hz,2H),1.89-1.76(m,2H).LRMS(ESI):552.06,554.06[M+H]+。
实施例53(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A53：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为对三氟甲基苯基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率84.24％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.75(s,1H),8.16(t,J＝7.3Hz,1H),7.94-7.87(m,2H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),7.57(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.1Hz,1H),3.87-3.69(m,2H),3.40-3.29(m,2H),2.00(qd,J＝7.3,1.8Hz,2H),1.82(ddt,J＝33.8,14.1,6.9Hz,2H).LRMS(ESI):606.03,608.03[M+H]+。
实施例54(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-(环丙基基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A54：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为环丙基基磺酰氯，3-氨甲基哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为S-3-氨甲基哌啶-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得到(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-(环丙基基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率83.31％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.89(s,1H),6.82(dd,J＝8.8,7.5Hz,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),6.35(s,1H),5.07(s,1H),3.90(d,J＝12.5Hz,1H),3.58(d,J＝12.6Hz,1H),3.48(d,J＝12.5Hz,1H),3.29(d,J＝12.5Hz,1H),3.08(t,J＝12.5Hz,1H),2.75(d,J＝12.5Hz,1H),2.44(s,1H),1.77-1.67(m,3H),1.60(dt,J＝13.1,7.0Hz,1H),1.54-1.42(m,1H),1.14(dt,J＝13.0,7.1Hz,1H),0.91-0.86(m,2H),0.72-0.66(m,2H).LRMS(ESI):516.06,518.06[M+H]+。
实施例55(Z)-N-(3-溴-4-甲基苯基)-N′-羟基-4-(((1-环己基磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A55：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为环戊基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(3-溴-4-甲基苯基)-N′-羟基-4-(((1-环己基磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率85.71％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.01(s,1H),6.82(dd,J＝9.0,7.5Hz,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),6.35(s,1H),5.07(s,1H),3.88(dt,J＝9.5,7.1Hz,1H),3.64-3.55(m,2H),3.50(d,J＝12.4Hz,1H),3.29(d,J＝12.2Hz,1H),2.66(d,J＝9.5Hz,1H),2.44(s,1H),2.32-2.22(m,2H),1.91(s,1H),1.78-1.61(m,7H),1.43-1.27(m,4H).LRMS(ESI):544.09,546.09[M+H]+。
实施例56(Z)-N-(3-溴-4-甲基苯基)-N′-羟基-4-(((1-环戊基磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A56：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为环己基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(3-溴-4-甲基苯基)-N′-羟基-4-(((1-环戊基磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.31％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.61(s,1H),6.81(dd,J＝8.9,7.5Hz,1H),6.58(ddd,J＝7.5,5.7,2.0Hz,1H),6.35(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),5.07(s,1H),3.80(dt,J＝9.6,7.0Hz,1H),3.69(dt,J＝9.5,7.0Hz,1H),3.54(dd,J＝12.4,6.8Hz,1H),3.45-3.34(m,2H),3.01(p,J＝7.0Hz,1H),2.75(dd,J＝9.5,6.8Hz,1H),2.37(s,1H),2.21-2.09(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.76-1.59(m,4H),1.56-1.36(m,3H).LRMS(ESI):530.07,532.07[M+H]+。
实施例57(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-(甲磺酰基)-1,2,3,4四氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A57：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为对甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-(甲磺酰基)-1,2,3,4四氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.67％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.96(d,J＝12.5Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.34(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),7.02(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),5.18-5.08(m,1H),4.04(ddd,J＝15.4,10.5,7.8Hz,2H),3.05(s,3H),2.33-2.20(m,2H).LRMS(ESI):524.03,526.03[M+H]+。
实施例58(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-(甲磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A58：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为对甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-(甲磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率85.34％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.54(d,J＝12.6Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.20(d,J＝7.1Hz,1H),3.86(dtd,J＝12.6,9.3,5.3Hz,1H),3.58(td,J＝7.3,6.5Hz,1H),3.46(ddd,J＝15.6,10.1,7.4Hz,2H),2.74(s,3H),2.48-2.39(m,1H),2.00(ddd,J＝10.0,9.4,7.3Hz,1H),1.93-1.84(m,1H),1.84-1.46(m,7H).LRMS(ESI):530.07,532.07[M+H]+。
实施例59(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-(氨磺酰基)-1H-环戊烷[b]哌啶-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A59：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为对甲基磺酰氯，4-氨基十氢-1H-环戊烷[b]哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-(氨磺酰基)-1H-环戊烷[b]哌啶-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率83.98％)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.23(d,J＝12.6Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.56(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.1Hz,1H),5.96(s,2H),3.84(dtd,J＝12.6,9.5,4.8Hz,1H),3.73(td,J＝6.8,5.2Hz,1H),3.50(ddd,J＝11.9,10.5,7.8Hz,2H),2.58-2.50(m,1H),1.97(ddd,J＝10.4,9.4,7.8Hz,1H),1.90-1.47(m,6H).LRMS(ESI):517.05,519.05[M+H]+。
实施例60(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-(乙磺酰基)-1,2,3,4四氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A60：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为乙基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-(乙磺酰基)-1,2,3,4四氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率88.34％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.96(d,J＝12.5Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.31(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.24-7.11(m,3H),7.02(td,J＝7.9,1.4Hz,1H),5.15(dt,J＝11.9,9.3Hz,1H),4.02(ddd,J＝14.3,11.0,8.3Hz,2H),2.71-2.60(m,2H),2.33-2.24(m,2H),1.28(t,J＝9.2Hz,3H).LRMS(ESI):538.04,540.04[M+H]+。
实施例61(Z)-N-(3-溴-4-乙基苯基)-N′-羟基-4-((1-(乙磺酰基)-1,2,3,4四氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A61：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.96(d,J＝12.5Hz,1H),7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.42(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.31(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.19(ddd,J＝7.3,6.4,1.3Hz,3H),7.02(td,J＝7.8,1.4Hz,1H),5.15(dt,J＝12.0,9.3Hz,1H),4.02(ddd,J＝14.3,11.0,8.3Hz,2H),2.77(pd,J＝5.0,0.9Hz,2H),2.71-2.60(m,2H),2.33-2.24(m,2H),1.28(t,J＝9.3Hz,3H),1.20(t,J＝4.9Hz,3H).LRMS(ESI):548.08,550.08[M+H]+。
实施例62(Z)-N-(3-溴-4-甲基苯基)-N′-羟基-4-((1-(甲磺酰基)-1,2,3,4四氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A62：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到(Z)-N-(3-溴-4-甲基苯基)-N′-羟基-4-((1-(甲磺酰基)-1,2,3,4四氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率85.65％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.80(s,1H),8.96(d,J＝12.5Hz,1H),7.71(d,J＝1.9Hz,1H),7.44(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),7.34(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),7.18(ddd,J＝7.7,1.4,0.5Hz,1H),7.02(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),5.18-5.08(m,1H),4.04(ddd,J＝15.4,10.5,7.8Hz,2H),3.05(s,3H),2.36(d,J＝0.9Hz,3H),2.33-2.20(m,2H).LRMS(ESI):520.05,522.05[M+H]+。
实施例63(Z)-N-(3-溴-4-甲基苯基)-N′-羟基-4-((1-(甲磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A63：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得到(Z)-N-(3-溴-4-甲基苯基)-N′-羟基-4-((1-(甲磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.14％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.80(s,1H),8.54(d,J＝12.6Hz,1H),7.71(d,J＝1.9Hz,1H),7.44(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),7.27(dq,J＝6.8,0.9Hz,1H),3.86(dtd,J＝12.6,9.3,5.3Hz,1H),3.58(td,J＝7.3,6.5Hz,1H),3.46(ddd,J＝15.6,10.1,7.4Hz,2H),2.74(s,3H),2.48-2.39(m,1H),2.36(d,J＝0.9Hz,3H),2.00(ddd,J＝10.0,9.4,7.3Hz,1H),1.93-1.84(m,1H),1.84-1.46(m,7H).LRMS(ESI):526.10,528.10[M+H]+。
实施例64(Z)-N-(3-溴-4-甲基苯基)-N′-羟基-4-((1-(乙磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A64：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为乙基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得到(Z)-N-(3-溴-4-甲基苯基)-N′-羟基-4-((1-(乙磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率80.34％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.80(s,1H),8.54(d,J＝12.6Hz,1H),7.71(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),3.82(dtd,J＝12.6,9.5,5.3Hz,1H),3.61(td,J＝7.9,6.4Hz,1H),3.48(dd,J＝10.6,7.9Hz,1H),3.41(dd,J＝10.5,8.0Hz,1H),2.76-2.55(m,2H),2.49-2.40(m,1H),2.36(d,J＝0.9Hz,3H),1.96(dddd,J＝33.9,10.6,9.4,7.9Hz,2H),1.86-1.45(m,7H),1.30(t,J＝9.4Hz,3H).LRMS(ESI):540.12,542.12[M+H]+。
实施例65(Z)-N-(3-溴-4-氯苯基)-N′-羟基-4-((1-(甲磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A65：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得到(Z)-N-(3-溴-4-氯苯基)-N′-羟基-4-((1-(甲磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.49％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.81(s,1H),8.54(d,J＝12.6Hz,1H),7.80(d,J＝1.9Hz,1H),7.74(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),3.86(dtd,J＝12.6,9.3,5.3Hz,1H),3.58(td,J＝7.3,6.5Hz,1H),3.46(ddd,J＝15.6,10.1,7.4Hz,2H),2.74(s,3H),2.48-2.39(m,1H),2.00(ddd,J＝10.0,9.4,7.3Hz,1H),1.93-1.84(m,1H),1.84-1.45(m,7H).LRMS(ESI):546.05,548.05[M+H]+。
实施例66(Z)-N-(3-甲基-4-氯苯基)-N′-羟基-4-((1-(甲磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A66：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-甲基-4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得到(Z)-N-(3-甲基-4-氯苯基)-N′-羟基-4-((1-(甲磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率83.79％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.74(s,1H),8.54(d,J＝12.6Hz,1H),7.65(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),3.86(dtd,J＝12.6,9.3,5.3Hz,1H),3.56(td,J＝7.3,6.5Hz,1H),3.46(ddd,J＝15.6,10.1,7.4Hz,2H),2.74(s,3H),2.48-2.39(m,1H),2.33(s,3H),2.04-1.95(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.84-1.45(m,7H).LRMS(ESI):482.15[M+H]+。
实施例67(Z)-N-(3-甲基-4-氯苯基)-N′-羟基-4-((1-(氨磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A67：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-甲基-4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得到(Z)-N-(3-甲基-4-氯苯基)-N′-羟基-4-((1-(氨磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.67％)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.74(s,1H),8.23(d,J＝12.6Hz,1H),7.65(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),5.96(s,2H),3.84(dtd,J＝12.6,9.3,5.3Hz,1H),3.61(td,J＝7.8,6.2Hz,1H),3.50(ddd,J＝11.9,10.5,7.8Hz,2H),2.42(tdd,J＝7.2,6.2,5.3Hz,1H),2.33(s,3H),1.98(ddd,J＝10.4,9.4,7.8Hz,1H),1.88(ddd,J＝10.4,9.4,7.8Hz,1H),1.83-1.45(m,7H).LRMS(ESI):483.15[M+H]+。
实施例68(Z)-N-(3-甲基-4-氯苯基)-N′-羟基-4-((1-((三氟甲基)磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A68：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-甲基-4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为三氟甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14，得到(Z)-N-(3-甲基-4-氯苯基)-N′-羟基-4-((1-((三氟甲基)磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.46％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.69(s,1H),8.32(d,J＝12.6Hz,1H),7.62(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),7.44-7.40(m,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),3.80(dtd,J＝12.6,9.5,5.3Hz,1H),3.71(td,J＝7.1,5.8Hz,1H),3.56(ddd,J＝9.7,7.1,5.7Hz,2H),2.46(tt,J＝7.2,5.6Hz,1H),2.37(s,3H),2.00(td,J＝9.6,7.1Hz,1H),1.89-1.44(m,8H).LRMS(ESI):536.12[M+H]+。
实施例69(Z)-N-(3-溴-4-氯苯基)-N′-羟基-4-((1-((三氟甲基)磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A69：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-甲基-4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为三氟甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到(Z)-N-(3-溴-4-氯苯基)-N′-羟基-4-((1-((三氟甲基)磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率83.26％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.77(s,1H),8.65(d,J＝12.5Hz,1H),7.80(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.20(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.05(ddd,J＝7.7,5.6,3.8Hz,1H),5.18-5.08(m,1H),4.15(ddd,J＝10.3,7.5,4.0Hz,2H),2.28(ddd,J＝10.2,9.2,7.5Hz,1H),2.19(ddd,J＝10.0,9.3,7.5Hz,1H).LRMS(ESI):593.97,595.97[M+H]+。
实施例70(Z)-N-(3-溴-4-甲氧基苯基)-N′-羟基-4-((1-((三氟甲基)磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A70：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-甲基-4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为三氟甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例13，得到(Z)-N-(3-溴-4-甲氧基苯基)-N′-羟基-4-((1-((三氟甲基)磺酰基)十氢喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.89％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.72(s,1H),8.65(d,J＝12.5Hz,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.05(td,J＝7.6,1.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.18-5.08(m,1H),4.15(ddd,J＝10.3,7.5,4.0Hz,2H),3.89(s,3H),2.28(ddd,J＝10.2,9.2,7.5Hz,1H),2.19(ddd,J＝10.0,9.3,7.5Hz,1H).LRMS(ESI):590.02,592.02[M+H]+。
实施例71(Z)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-N′-羟基-4-(((1-(乙磺酰基)吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A71：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为乙基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-N′-羟基-4-(((1-(乙磺酰基)吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率86.75％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.83(s,2H),8.25(t,J＝7.3Hz,2H),7.78-7.72(m,4H),7.71-7.65(m,4H),3.86-3.73(m,4H),3.67(dt,J＝12.6,7.2Hz,2H),3.50-3.42(m,2H),3.41-3.33(m,2H),2.73(dq,J＝13.9,9.3Hz,2H),2.61(dq,J＝14.1,9.5Hz,2H),2.00-1.91(m,4H),1.88-1.76(m,4H),1.31(t,J＝9.4Hz,5H).LRMS(ESI):462.13[M+H]+。
实施例72(Z)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-N′-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A72：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-N′-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.92％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.83(s,1H),8.40(t,J＝7.3Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.70-7.64(m,2H),3.80-3.60(m,2H),3.44(dt,J＝9.5,7.0Hz,1H),3.28(dt,J＝9.5,7.1Hz,1H),2.71(s,2H),1.96(q,J＝7.1Hz,2H),1.81(dddd,J＝19.1,14.4,7.5,6.7Hz,2H).LRMS(ESI):448.11[M+H]+。
实施例73(Z)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉--2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A73：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为三氟甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉--2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率85.34％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.83(s,1H),8.25(t,J＝7.4Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.70-7.64(m,2H),5.96(d,J＝8.2Hz,1H),5.90(d,J＝8.1Hz,1H),4.01(p,J＝6.8Hz,1H),3.76(ddd,J＝12.7,7.4,6.7Hz,1H),3.66(ddd,J＝12.6,7.3,6.6Hz,1H),3.52-3.39(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.86-1.74(m,2H).LRMS(ESI):449.11[M+H]+。
实施例74(Z)-N-(2-(三氟甲基)苯基)-N′-羟基-4-(((1-((三氟甲基)磺酰基)吡咯啉--3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A74：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(2-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为三氟甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉--2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率84.14％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.83(s,1H),8.47(t,J＝7.7Hz,1H),8.00(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.69(dd,J＝9.4,1.3Hz,1H),7.49(ddd,J＝9.3,7.0,1.5Hz,1H),7.18(ddd,J＝7.8,7.0,1.3Hz,1H),3.56-3.36(m,5H),2.52(hept,J＝7.1Hz,1H),1.89(q,J＝6.8Hz,2H).LRMS(ESI):502.09[M+H]+。
实施例75(Z)-N-(2-(三氟甲基)苯基)-N′-羟基-4-(((1-((三氟甲基)磺酰基)吡咯啉--3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A75：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为三氟甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(2-(三氟甲基)苯基)-N′-羟基-4-(((1-((三氟甲基)磺酰基)吡咯啉--3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率80.36％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.83(s,1H),8.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.70-7.64(m,2H),3.56-3.36(m,5H),2.52(hept,J＝7.1Hz,1H),1.89(q,J＝6.8Hz,2H).LRMS(ESI):502.09[M+H]+。
实施例76(Z)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-N′-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A76：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-N′-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.14％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.83(s,1H),8.14(t,J＝7.8Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.70-7.64(m,2H),3.53-3.40(m,2H),3.39-3.27(m,2H),3.21(dt,J＝9.5,6.8Hz,1H),2.81(s,2H),2.45(ddd,J＝15.0,7.9,7.2Hz,1H),1.87(q,J＝7.0Hz,2H).LRMS(ESI):448.11[M+H]+。
实施例77(Z)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨甲磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A77：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到Z)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨甲磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率80.09％)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.83(s,1H),8.02(t,J＝7.7Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.70-7.64(m,2H),6.48(s,2H),3.55-3.41(m,2H),3.41-3.30(m,3H),2.35(dt,J＝14.7,7.5Hz,1H),1.84(q,J＝7.1Hz,2H).LRMS(ESI):449.11[M+H]+。
实施例78(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)-4-(((1-氨磺酰基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A78：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，4-(溴甲基)苯基乙酸酯替换为4-硝基苯基氯甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得到(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)-4-(((1-氨磺酰基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.71％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.60(s,1H),8.28-8.22(m,2H),8.09(t,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.56(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),6.49(s,2H),3.57-3.47(m,2H),3.41-3.30(m,4H),2.40(p,J＝7.5Hz,1H),1.84(q,J＝7.2Hz,2H).LRMS(ESI):598.08[M+H]+。
实施例79(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-乙酰氧基-4-(((1-氨磺酰基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A79：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，4-(溴甲基)苯基乙酸酯替换为乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得到(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-乙酰氧基-4-(((1-氨磺酰基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率83.63％)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.64(s,1H),8.22(t,J＝7.7Hz,1H),7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),6.48(s,2H),3.57-3.43(m,2H),3.41-3.30(m,4H),2.33(dt,J＝14.7,7.6Hz,1H),1.91(s,3H),1.84(q,J＝7.2Hz,2H).LRMS(ESI):475.08[M+H]+。
实施例80(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-(新戊酰基氧基)-4-(((1-氨磺酰基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A80：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，4-(溴甲基)苯基乙酸酯替换为特戊酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得到(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-(新戊酰基氧基)-4-(((1-氨磺酰基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.85％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.60(s,1H),8.22(t,J＝7.7Hz,1H),7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),6.48(s,2H),3.59-3.45(m,2H),3.40-3.30(m,4H),2.38(p,J＝7.6Hz,1H),1.84(q,J＝7.2Hz,2H),1.19(s,8H).LRMS(ESI):517.13,519.13[M+H]+。
实施例81(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((2-氨磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A81：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为4-氨基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((2-氨磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率85.34％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.43(d,J＝12.6Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.28-7.11(m,4H),6.61(s,2H),5.27-5.17(m,1H),4.47(d,J＝1.1Hz,1H),4.39(d,J＝1.0Hz,1H),3.90(dd,J＝10.2,6.9Hz,2H).LRMS(ESI):525.02,527.02[M+H]+。
实施例82(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((2-氨磺酰基-十氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A82：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为4-氨基十氢异喹啉-1(2H)-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((2-氨磺酰基-十氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率83.64％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.27(d,J＝13.0Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.20(d,J＝7.1Hz,1H),6.56(s,2H),4.16(dtd,J＝13.0,10.3,4.7Hz,1H),3.49(dd,J＝12.8,10.3Hz,2H),3.38(d,J＝8.3Hz,1H),3.33(d,J＝8.3Hz,1H),2.39-2.22(m,2H),1.70-1.44(m,7H).LRMS(ESI):531.07,533.07[M+H]+。
实施例83(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-((4-甲基苯酰基)氧基)-4-((2-氨磺酰基-十氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A83：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为4-氨基十氢异喹啉-1(2H)-叔丁甲酸酯，4-(溴甲基)苯基乙酸酯替换为对甲基苯甲酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-((4-甲基苯酰基)氧基)-4-((2-氨磺酰基-十氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.41％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.58(s,1H),8.22(d,J＝12.8Hz,1H),8.00-7.93(m,2H),7.81(d,J＝1.9Hz,1H),7.60(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.19(d,J＝7.1Hz,1H),6.56(s,2H),4.10(dtd,J＝12.8,10.3,4.7Hz,1H),3.49(d,J＝10.3Hz,2H),3.39(d,J＝8.3Hz,1H),3.34(d,J＝8.3Hz,1H),2.43(s,3H),2.38-2.22(m,2H),1.72-1.41(m,7H).LRMS(ESI):649.11,651.11[M+H]+。
实施例84(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-((4-乙酰基氧基)-4-((2-氨磺酰基-十氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A84：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为4-氨基十氢异喹啉-1(2H)-叔丁甲酸酯，4-(溴甲基)苯基乙酸酯替换为乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-((4-乙酰基氧基)-4-((2-氨磺酰基-十氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率83.16％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.64(s,1H),8.22(d,J＝12.8Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.1Hz,1H),6.56(s,2H),4.11(dtd,J＝13.0,10.3,4.7Hz,1H),3.49(d,J＝10.3Hz,2H),3.39(d,J＝8.3Hz,1H),3.33(d,J＝8.3Hz,1H),2.39-2.22(m,2H),2.04(s,3H),1.71-1.42(m,7H).LRMS(ESI):573.08,575.08[M+H]+。
实施例85(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-((4-乙酰基氧基)-4-((2-氨磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A85：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为4-氨基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-叔丁甲酸酯，4-(溴甲基)苯基乙酸酯替换为乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例16，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-((4-乙酰基氧基)-4-((2-氨磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.35％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.64(s,1H),8.32(d,J＝12.8Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.30-7.11(m,5H),6.61(s,2H),5.27-5.17(m,1H),4.45(d,J＝0.9Hz,1H),4.34(d,J＝0.9Hz,1H),3.90(dd,J＝10.2,6.9Hz,2H),2.04(s,3H).LRMS(ESI):567.03,569.03[M+H]+。
实施例86(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A86：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为4-氨基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-叔丁甲酸酯，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.26％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.24(d,J＝12.6Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.28-7.12(m,4H),5.29-5.19(m,1H),4.31(dd,J＝10.3,1.0Hz,2H),3.80(dd,J＝13.3,10.3Hz,2H),2.83(s,3H).LRMS(ESI):524.03,526.03[M+H]+。
实施例87(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A87：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例86，得到(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率84.52％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.76(s,1H),8.24(d,J＝12.6Hz,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.30-7.12(m,5H),5.29-5.19(m,1H),4.37(d,J＝1.0Hz,1H),4.31(d,J＝0.9Hz,1H),3.80(dd,J＝13.3,10.3Hz,2H),2.83(s,3H).LRMS(ESI):480.08[M+H]+。
实施例88(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-甲苯磺酰基氧基-4-((2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A88：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，乙酰氯替换为对甲基苯磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例85，得到(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-甲苯磺酰基氧基-4-((2-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率84.88％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.59(s,1H),8.15(d,J＝12.8Hz,1H),7.82-7.76(m,3H),7.53(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.31-7.11(m,4H),6.61(s,2H),5.27-5.17(m,1H),4.43(d,J＝0.9Hz,1H),4.34(d,J＝0.9Hz,1H),3.90(dd,J＝10.2,6.9Hz,2H),2.42(s,3H).LRMS(ESI):635.08[M+H]+。
实施例89(Z)-N-(3-溴-4-甲氧基苯基)-N′-羟基-4-((2-氨磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A89：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，乙酰氯替换为对甲基苯磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例86，得到(Z)-N-(3-溴-4-甲氧基苯基)-N′-羟基-4-((2-氨磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.25％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.77(s,1H),8.43(d,J＝12.6Hz,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.28-7.11(m,4H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(s,2H),5.27-5.17(m,1H),4.47(d,J＝1.1Hz,1H),4.39(d,J＝1.0Hz,1H),3.94-3.87(m,4H).LRMS(ESI):537.04,539.04[M+H]+。
实施例90(Z)-N-4-(三氟甲基)-N′-羟基-4-((2-氨磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A90：
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮替换为3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例81，得到(Z)-N-4-(三氟甲基)-N′-羟基-4-((2-氨磺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.52％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.78(s,1H),8.43(d,J＝12.6Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.71-7.64(m,2H),7.29-7.14(m,4H),6.61(s,2H),5.27-5.17(m,1H),4.47(d,J＝1.0Hz,1H),4.39(d,J＝0.9Hz,1H),3.88(dd,J＝12.3,10.1Hz,2H).LRMS(ESI):497.11[M+H]+。
实施例91(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-氨磺酰基吡咯啉-2-基)甲氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A91：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为2-(羟甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-氨磺酰基吡咯啉-2-基)甲氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.33％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.87(s,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.53(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),5.96(s,2H),4.26-4.15(m,3H),3.55-3.40(m,2H),2.05-1.96(m,2H),1.83(dddd,J＝14.0,11.9,7.2,6.5Hz,2H).LRMS(ESI):478.01,490.01[M+H]+。
实施例92(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)硫代)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A92：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为2-(巯甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)硫代)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率80.85％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.72(s,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.1Hz,1H),5.96(d,J＝8.2Hz,1H),5.90(d,J＝8.1Hz,1H),3.90-3.80(m,1H),3.56-3.45(m,2H),3.30(dd,J＝8.0,1.2Hz,2H),2.05(qd,J＝7.5,2.1Hz,2H),1.82(ddd,J＝19.8,14.1,7.0Hz,2H).LRMS(ESI):493.98,495.98[M+H]+。
实施例93(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基哌啶-3-基)甲基)硫代)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A93：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为3-(巯甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基哌啶-3-基)甲基)硫代)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.19％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.71(s,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.62(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.1Hz,1H),6.49(s,2H),3.41-3.15(m,5H),2.25(dt,J＝17.6,8.8Hz,1H),1.84-1.59(m,4H).LRMS(ESI):508.00,510.00[M+H]+。
实施例94(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-氨磺酰基哌啶-3-基)甲氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A94：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为3-(羟甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-氨磺酰基哌啶-3-基)甲氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率83.26％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.87(s,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.1Hz,1H),6.48(s,2H),4.10(d,J＝9.2Hz,2H),3.40-3.24(m,4H),2.42(p,J＝9.5Hz,1H),1.77(dtt,J＝24.9,10.1,7.4Hz,2H),1.61(dddd,J＝14.5,10.1,9.4,7.5Hz,2H).LRMS(ESI):492.02,494.02[M+H]+。
实施例95(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)甲氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A95：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为3-(羟甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-((1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)甲氧基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.65％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.87(s,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.1Hz,1H),4.16-4.05(m,2H),3.34(dd,J＝10.9,10.0Hz,2H),3.23(dd,J＝10.4,7.8Hz,1H),3.14(dd,J＝10.4,7.7Hz,1H),2.82(s,3H),2.49-2.37(m,1H),1.76(dtt,J＝26.3,10.3,7.6Hz,2H),1.58(dddd,J＝10.2,9.4,7.5,3.7Hz,2H).LRMS(ESI):491.03,493.03[M+H]+。
实施例96(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)甲基)硫代)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A96：
将4-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为3-(巯甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)甲基)硫代)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率83.09％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.71(s,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.62(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.1Hz,1H),3.43(d,J＝9.3Hz,1H),3.37(d,J＝9.2Hz,1H),3.27-3.18(m,3H),3.18-3.09(m,1H),2.81(s,3H),2.32(dt,J＝17.7,8.9Hz,1H),1.83-1.60(m,4H).LRMS(ESI):507.00,509.00[M+H]+。
实施例97(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(((1-(吡咯啉-1-基磺酰基)哌啶-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A97：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为吡咯啉-1-磺酰基氯，3-氨甲基哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为S-3-氨甲基哌啶-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得到(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(((1-(吡咯啉-1-基磺酰基)哌啶-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.90％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.86(s,1H),6.82(dd,J＝9.0,7.5Hz,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),6.35(s,1H),5.07(s,1H),3.61-3.49(m,4H),3.47(d,J＝12.2Hz,1H),3.36-3.29(m,3H),2.96(dd,J＝12.4,6.2Hz,2H),2.45(s,1H),1.79-1.41(m,8H),1.15(dt,J＝13.0,7.1Hz,1H).LRMS(ESI):545.09,547.09[M+H]+。
实施例98(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(((1-环丙基磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A98：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为哌啶-1-磺酰基氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(((1-环丙基磺酰基吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率83.26％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.99(s,1H),6.81(dd,J＝8.9,7.5Hz,1H),6.58(ddd,J＝7.5,5.7,2.0Hz,1H),6.35(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),5.65(s,1H),5.07(s,1H),3.97(dt,J＝9.5,7.1Hz,1H),3.79(dt,J＝9.3,7.1Hz,1H),3.72(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),3.64(dd,J＝9.5,6.9Hz,1H),3.30(ddd,J＝11.1,6.9,2.7Hz,2H),1.86(hept,J＝7.0Hz,1H),1.77-1.60(m,2H),1.49-1.38(m,1H),0.86(tt,J＝7.3,4.3Hz,2H),0.78-0.67(m,2H).LRMS(ESI):502.04,504.04[M+H]+。
实施例99(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(((1-(哌啶-1-基磺酰基)吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A99：
将氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为哌啶-1-磺酰基氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(((1-(哌啶-1-基磺酰基)吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率87.63％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.01(s,1H),6.82(dd,J＝9.0,7.5Hz,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),6.35(s,1H),5.07(s,1H),3.88(dt,J＝9.5,7.1Hz,1H),3.64-3.55(m,2H),3.50(d,J＝12.4Hz,1H),3.29(d,J＝12.2Hz,1H),2.66(d,J＝9.5Hz,1H),2.44(s,1H),2.32-2.22(m,2H),1.91(s,1H),1.78-1.61(m,7H),1.43-1.27(m,4H).LRMS(ESI):545.09,547.09[M+H]+。
实施例100(R,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A100：
将3-(氨甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯替换为(R)-3-(氨甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得到(R,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率82.65％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.91(s,1H),6.82(dd,J＝8.9,7.5Hz,1H),6.58(ddd,J＝7.6,5.7,2.0Hz,1H),6.35(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),5.07(s,1H),3.82(dt,J＝9.4,7.0Hz,1H),3.60-3.43(m,2H),3.31-3.18(m,2H),2.85-2.77(m,1H),2.80(s,3H),2.45(s,1H),1.81-1.66(m,2H),1.34-1.23(m,1H).LRMS(ESI):476.03,478.03[M+H]+。
实施例101(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A101：
将3-(氨甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯替换为(S)-3-(氨甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12，得到(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-氨磺酰基吡咯啉-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.59％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.91(s,1H),6.82(dd,J＝8.9,7.5Hz,1H),6.58(ddd,J＝7.6,5.7,2.0Hz,1H),6.35(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),5.07(s,1H),3.82(dt,J＝9.4,7.0Hz,1H),3.60-3.43(m,2H),3.31-3.18(m,2H),2.85-2.77(m,1H),2.80(s,3H),2.45(s,1H),1.81-1.66(m,2H),1.34-1.23(m,1H).LRMS(ESI):476.03,478.03[M+H]+。
实施例102(S,Z)-N-(3-溴-4-氟)-N'-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)哌啶基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A102：
将3-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为(S)-3-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例39，得到(S,Z)-N-(3-溴-4-氟)-N'-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)哌啶基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒。(产率83.12％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.91(s,1H),6.81(dd,J＝8.9,7.4Hz,1H),6.58(d,J＝7.5Hz,1H),6.35(s,1H),5.07(s,1H),3.51(t,J＝12.3Hz,2H),3.31(d,J＝12.4Hz,1H),3.25(d,J＝12.3Hz,1H),3.11(t,J＝12.5Hz,1H),2.80(s,3H),2.63(d,J＝12.4Hz,1H),2.44(s,1H),1.73(dt,J＝13.0,7.0Hz,1H),1.69(s,1H),1.61(dt,J＝13.0,7.0Hz,1H),1.48(tt,J＝13.0,7.1Hz,1H),1.14(dt,J＝13.2,7.1Hz,1H).LRMS(ESI):490.04,492.04[M+H]+。
实施例103(R,Z)-N-(3-溴-4-氟)-N'-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)哌啶基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A103：
将3-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯替换为(R)-3-(氨甲基)哌啶-1-叔丁甲酸酯，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例39，得到(R,Z)-N-(3-溴-4-氟)-N'-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)哌啶基-3-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒。(产率83.12％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.91(s,1H),6.82(dd,J＝8.9,7.5Hz,1H),6.58(ddd,J＝7.6,5.7,2.0Hz,1H),6.35(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),5.07(s,1H),3.82(dt,J＝9.4,7.0Hz,1H),3.60-3.43(m,2H),3.31-3.18(m,2H),2.85-2.77(m,1H),2.80(s,3H),2.45(s,1H),1.81-1.66(m,2H),1.34-1.23(m,1H).LRMS(ESI):476.03,478.03[M+H]+。
实施例104(R,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1(甲磺酰基)-吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A104：
将2-(氨甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯替换为(R)-2-(氨甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.22％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.40(s,1H),6.81(dd,J＝8.9,7.5Hz,1H),6.58(ddd,J＝7.6,5.7,2.0Hz,1H),6.35(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),5.07(s,1H),3.77(dt,J＝9.5,7.0Hz,1H),3.73-3.62(m,2H),3.59(p,J＝6.8Hz,1H),3.38(dd,J＝12.3,6.8Hz,1H),2.80(s,3H),2.62(s,1H),1.80-1.66(m,2H),1.64-1.51(m,1H),1.52-1.40(m,1H).LRMS(ESI):476.03,478.03[M+H]+。
实施例105(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1(甲磺酰基)-吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒A105：
将2-(氨甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯替换为(S)-2-(氨甲基)吡咯啉-1-叔丁甲酸酯，氯磺酰氨基叔丁甲酸酯替换为甲基磺酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例8，得到(S,Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N′-羟基-4-(((1-(甲磺酰基)吡咯啉-2-基)甲基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(产率81.22％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.40(s,1H),6.81(dd,J＝8.9,7.5Hz,1H),6.58(ddd,J＝7.6,5.7,2.0Hz,1H),6.35(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),5.07(s,1H),3.77(dt,J＝9.5,7.0Hz,1H),3.73-3.62(m,2H),3.59(p,J＝6.8Hz,1H),3.38(dd,J＝12.3,6.8Hz,1H),2.80(s,3H),2.62(s,1H),1.80-1.66(m,2H),1.64-1.51(m,1H),1.52-1.40(m,1H).LRMS(ESI):476.03,478.03[M+H]+。
药理活性试验实施例
实施例1.本发明化合物对人源IDO1蛋白酶抑制活性的测定
体外人源IDO1蛋白酶活性通过以下的方法进行测试
该方法用来测定本发明中的化合物对人源IDO1蛋白酶活性的抑制作用。
一、实验材料及仪器
a)仪器：
恒温摇床(智诚仪器有限公司，型号ZHWY-2102-C)；电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司，型号DHG-9146A)；离心机(Eppendorf,型号5424)；多功能酶标仪(Molecular Devices，型号SpectraMax Plus 384)
b)实验材料：
96孔板(Corning)；100mM磷酸缓冲液(K2HPO4、KH2PO4,PH6.5)；待测化合物；阳性化合物Epacadostat(Selleck)；40mmol/L亚甲基蓝；20mg/ml过氧化氢酶；1.2mol/L抗坏血酸；Triton X-100；30％TCA；750μmol/L L-色氨酸；对二甲氨基苯甲醛(DMAB)；乙酸；人源IDO1重组酶为本实验室表达纯化。
二、实验步骤
a)配制反应缓体系：100mmol/L磷酸缓冲液(K2HPO4、KH2PO4，PH6.5)，加入亚甲基蓝(终浓度60μmol/L)、过氧化氢酶(终浓度600μg/ml)、抗坏血酸(终浓度120mmol/L)、重组人源IDO1蛋白(终浓度5ng/ml)，配置完成后置于冰上。
b)待测化合物及阳性化合物的配制及稀释：待测化合物及阳性化合物Epacadostat使用DMSO溶解至10mmol/L贮存液。实验前用100mmol/L磷酸缓冲液(K2HPO4、KH2PO4，PH6.5)梯度稀释化合物所需浓度。
c)96孔板每孔加入30μl上述稀释待测化合物及阳性化合物，双复孔，随后加入30μl步骤a)中配制备用的反应缓冲体系。对照组不加化合物、空白对照组不含IDO1重组酶。最后加入30μl反应底物L-色氨酸(750μmol/L)，混匀，置于恒温摇床37℃反应30min。
d)反应结束后96孔板每孔加入45μl 30％TCA终止酶反应，65℃加热15min，12000g/min离心，每孔取上清100μl置于新的96孔板，加入100μlDMAB醋酸溶液，使用酶标仪在492nm波长条件下进行检测，按照如下公式计算化合物对rhIDO1酶的抑制率。
抑制率＝(对照组OD值─给药组OD值)/(对照组OD值─空白OD值)*100％
实验结果：
Epacadostat结构如下：
结果表明：该系列化合物都展现出优良的IDO1的抑制活性，所测的17个化合物的活性均小于1000nM，其中A6、A7、A9、A11这4个化合物的活性小于100nM，显著优于阳性药Epacadostat。
实施例2、本发明化合物对HEK293细胞内IDO酶抑制活性的测定
HEK293细胞内IDO1蛋白酶活性通过以下的方法进行测试。
该方法用来测定本发明中的化合物对Hek293细胞内IDO1酶活性的抑制作用。
一、实验材料及仪器
a)仪器：
生物安全柜(Heal Force，型号HF1200A2)；CO2培养箱(Thermo，型号FORMA3111)；电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司，型号DHG-9146A)；离心机(Eppendorf,型号5424)；多功能酶标仪(Molecular Devices，型号SpectraMax Plus 384)
b)实验材料：
96孔板(Corning)；HEK-293T细胞(ATCC)；重组质粒pcDNA3.1(+)-rhIDO1；DMEM培养基(Corning)；DMEM培养基(Corning，不含L-色氨酸)；胎牛血清(Gibco)、
2000转染试剂(Invitrogen)；Opti-MEM培养基(Gibco)；20mmol/L L-色氨酸；对二甲氨基苯甲醛(DMAB)；乙酸；待测化合物；阳性化合物Epacadostat(Selleck)。
二、实验步骤
a)取对数生长期的HEK-293T细胞1×106/孔接种于六孔板24h后，按每孔4μl
2000转染试剂、2μg pcDNA3.1(+)-rhIDO1转染细胞24h。
b)转染pcDNA3.1(+)-rhIDO1的293T细胞按每孔2.5×104接种于96孔板，同时加入不同浓度的待测化合物及阳性化合物，然后加入底物L-色氨酸，另设对照组(不加化合物)、空白对照组(不加L-色氨酸)。5％CO2培养箱37℃培养12h。
c)反应12h后每孔加入100μl 30％TCA，65℃加热20min，12000g离心10min，每孔取上清100μl置于新的96孔板，加入100μl DMAB醋酸溶液，使用酶标仪在492nm波长条件下进行检测OD值，按照如下公式计算化合物对HEK-293T细胞内IDO1酶活的抑制率。
抑制率＝(对照组OD值─给药组OD值)/(对照组OD值─空白组OD值)*100％
实验结果：
结果表明：该系列化合物都展现出优良的IDO1的抑制活性，16个化合物的活性小于1μM，12个化合物的活性小于100nM，其中A9、A12、A38三个化合物的细胞水平活性优于阳性药Epacadostat。
实施例3、本发明化合物对小鼠结肠癌CT26移植瘤生长抑制活性的测定
一、实验材料及仪器
a)仪器：
游标卡尺、天平、12号小鼠灌胃针、1ml医用无菌注射器。
b)实验材料：
Balb/c清洁级雌小鼠，4～8周龄，体质量18～20g(上海斯莱克实验动物有限公司)；CT26小鼠结直肠癌细胞；RPMI160完全培养基(Corning)；N,N-二甲基乙酰胺(Sigma)；2-羟丙基)-β-环糊精(Sigma)；Epacadostat；待测化合物A7和A11。
二、实验步骤
a)化合物的配制：Epacadostat、A7和A11使用无菌的体内溶剂(三蒸水，3％N,N-二甲基乙酰胺，10％2-羟丙基)-β-环糊精)溶解，浓度为10mg/ml。
b)CT26小鼠结直肠癌细胞的培养：小鼠结肠癌细胞CT26置于RPMI1640完全培养基中，5％CO2培养箱中恒温37℃培养。取处于对数期的细胞进行实验。
c)移植瘤模型的建立：取对数生长期的CT26细胞胰酶消化，PBS清洗两遍重悬，使其密度为4×106细胞/mL。75％酒精对小鼠右腋下进行消毒擦拭，腋下接种0.1mL/只，每日观察小鼠右腋，待其出现～50mm3肿块，说明移植瘤模型建立成功。
d)45只建模成功的雌性Balb/c小鼠随机分成溶剂对照组、Epacadostat组(100mg/kg)、A7组(100mg/kg)和A11组(100mg/kg)，每日固定时间灌胃给药两次，连续给药16d，自给药第一天开始每两天测量一次移植瘤长度L和宽度W和小鼠体重。瘤体积按V＝L×W2/2计算，分别绘制小鼠肿瘤体积和体重的变化曲线。统计分析对照组与不同给药组的差异。
实验结果：
Epacadostat、A7和A11对小鼠CT26皮下移植瘤的生长具有一定抑制作用且对小鼠体重无明显影响，具有统计学差异。实验终点肿瘤抑制率TGI值分别是23.4、9.4和24.5。
实施例4、本发明化合物在小鼠体内的药代动力学研究
实验方法：
Epacasostat取血浆样品15μL于离心管中，加入60μL甲醇:乙腈(1:1,v/v)，涡流1min，离心(11000rpm)5min，取上清液20μL加水80μL，涡流混匀后进样分析。Epacasostat的线性范围为0.3～12500ng/mL。
A7取血浆样品15μL于离心管中，加入60μL甲醇:乙腈(1:1,v/v)，涡流1min，离心(11000rpm)5min，取上清液20μL加水80μL，涡流混匀后进样分析。A7的线性范围为3.0～25000ng/mL。
A9取血浆样品15μL于离心管中，加入60μL甲醇:乙腈(1:1,v/v)，涡流1min，离心(11000rpm)5min，取上清液20μL加水40μL，涡流混匀后进样分析。A9的线性范围为0.3～5000ng/mL。
A11取血浆样品15μL于离心管中，加入60μL甲醇:乙腈(1:1,v/v)，涡流1min，离心(11000rpm)5min，取上清液20μL加水40μL，涡流混匀后进样分析。A11的线性范围为0.3～5000ng/mL。
结果表明：化合物A7的口服和静脉注射的AUC分别为1043h*ng/mL和2262h*ng/mL，优于阳性药Epacadostat。化合物A11的口服和静脉注射的半衰期分别为3.81h和4.09h，显著优于阳性药Epacadostat；生物利用度达到33.6％，是阳性药Epacadostat的1.5倍，A11组织分布更加广泛，表观分布容积Vss_obs为24277mL/kg，显著优于阳性药Epacadosta，表明本化合物组织分布较高，可能在治疗实体瘤方面具有更好的优势。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种具有如下通式A所示的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物：
其中：
环A为苯基；
R1各自独立地为卤素；
a为2；
R2为氢；
R3为取代或未取代的C1-C6烷基；
X为NH；
d为1；
环C为
b为0或1；
c为2；
所述取代是指基团氢原子被卤素取代。
2.根据权利要求1所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物，其特征在于，R3选自下组：甲基、三氟甲基。
3.一种噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
。
4.一种式VII所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物的制备方法，其特征在于，
所述噁二唑类化合物的制备方法如下方案一所示：
方案一：
步骤(1)：化合物(III)在酸性条件下，被氧化剂氧化得到式(IV)化合物；
步骤(2)：式(IV)化合物和式(V)化合物在碱性条件下反应，得到式(VI)化合物；
步骤(3)：式(VI)化合物在碱性条件下反应，脱去保护基得到式(VII)化合物；
上述各式中，环A、R1、R3、X、a、b、c的定义如权利要求1所述。
5.一种药物组合物，其特征在于，其含有治疗有效量的如权利要求1所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及任选地，一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
6.一种吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，其特征在于，其含有治疗有效量的如权利要求1所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物在制备治疗或预防与吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)相关疾病的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述疾病为与吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)相关的癌症，其中，所述癌症选自：脑癌、白血病、班-佐综合征、考登病、小脑发育不良性神经节细胞瘤、乳腺癌、维尔姆斯瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨和甲状腺的巨细胞瘤。
9.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述疾病为与吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)相关的癌症，其中，所述癌症选自：尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、胶质瘤、炎性乳腺癌。
10.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述疾病为与吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)相关的癌症，其中，所述癌症为成胶质细胞瘤。
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