CN108727361A - 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与应用 - Google Patents

吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，X、Y、Z、R1、R2、R3、R1a、R2a、m、n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在制备治疗由吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)异常介导的相关疾病的药物中的用途。

Description

吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，及这些化合物的药物制剂、药物组合物，及其在制备治疗由吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)异常介导的相关疾病的药物中的用途。
背景技术
色氨酸(Trp)是体内的必需氨基酸，在体内用于生物合成蛋白质，烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种细胞内含亚铁血红素的单体酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中。IDO可催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸(kynurenine)的第一步反应，该步骤也是关键限速反应。IDO在机体正常状态下呈低水平表达，在疾病状态下，可以检测到其异常高表达。IDO在神经系统疾病(尤其是阿尔茨海默症和抑郁症)的发病机制中发挥着至关重要的作用。IDO还具有免疫耐受功能，肿瘤细胞、抗原递呈细胞上的IDO均可诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。除此之外，IDO也参与慢性感染、HIV-感染、AIDS、自身免疫疾病等发病过程。因此，IDO已被证实是一个重要的药物发现靶标，IDO抑制剂的开发非常急需。
IDO主要通过两种机制影响脑部的功能，从而导致神经系统疾病的发生：(1)在炎症反应时，通过代谢色氨酸，降低了循环的色氨酸浓度，从而使5-羟基色胺水平降低，导致抑郁；(2)催化色氨酸循犬尿氨酸途径代谢使犬尿氨酸和神经毒性喹啉酸累积，从而导致神经系统疾病的发生。因此，IDO抑制剂在治疗阿尔茨海默病、抑郁症等神经系统疾病方面具有广阔的前景。
IDO也已经成为抗肿瘤免疫疗法非常重要的小分子调控靶点，其对于免疫系统的调控主要包括以下几方面：(1)IDO高表达可导致细胞局部的色氨酸耗竭，因为T细胞对色氨酸的耗竭特别敏感，因此在色氨酸浓度降低时，T细胞的增殖就会停滞于G1期。(2)IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。(3)上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。
目前，国内外也已经开展了一系列IDO小分子抑制剂的开发工作，用于治疗或者预防IDO相关的疾病。比如在专利WO99/29310报道了利用IDO抑制剂1-甲基-DL-色氨酸、4-(3-苯并呋喃)-DL-丙氨酸、4-(3-苯并噻吩)-DL-丙氨酸和6-硝基-L-色氨酸，改变T-细胞介导的免疫力，包括改变局部细胞外的色氨酸和色氨酸代谢物的浓度。
专利WO2004/094409也报道了一些具体有IDO抑制作用的化合物。在专利US2004/0234623中，报道了利用一种IDO抑制剂治疗癌症和感染。
但是现有的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂普遍抑制效力低下，目前尚无吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂药物问世。在研药物中，较为有代表性的IDO抑制剂是Epacadostat(II期，Under Active Development)和NLG-919(I期，Under ActiveDevelopment)。其结构式如下所示：
本发明致力于研究一系列新型高效的IDO抑制剂，具有良好的成药性，可用于预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类新型的IDO抑制剂，此类化合物对IDO具有很好的抑制活性，可用于治疗由IDO异常介导的疾病。
本发明提供如下技术方案：
1.式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
X和Y分别独立的选自CH或N；
Z选自O或S；
R1选自环烷基、杂环基、杂芳基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
R2选自环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
R3选自氢、C1-6烷基或环烷基；
Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
2.如方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
X和Y分别独立的选自CH或N；
Z选自O或S；
R1选自3-14元环烷基、3-14元杂环基、5-14元杂芳基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；
R2选自3-8元环烷基、3-14元杂环基、5-14元杂芳基或6-14元芳基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；
R3选自氢、C1-6烷基或3-8元环烷基；
Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；
Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
3.如方案2所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，具有如下式II所示的结构：
其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
R1选自3-12元杂环基、5-12元杂芳基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；
R2选自6-14元芳基或5-12元杂芳基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；
R3选自氢或C1-6烷基；
Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
R1进一步优选为3-8元杂环基、5-6元杂芳基、6-12元并杂环基、6-12元桥杂环基或6-12元螺杂环基，可任选被R1a取代，R1a如上文所定义。
R1进一步优选为4-6元饱和杂环基、8元饱和并杂环基、7-8元饱和桥杂环基或7元饱和螺杂环基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc或-S(O)2NReRf；
Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
优选地，R1为环A为3-12元单、并、螺、桥杂环基；
R2选自6-14元芳基。
优选地，R1为环A为3-8元单杂环基、6-12元并杂环基、6-12元桥杂环基或6-12元螺杂环基；
R2为苯基。
优选地，R1为环A为4-6元饱和杂环基、8元饱和并杂环基、7-8元饱和桥杂环基或7元饱和螺杂环基；
R2为苯基。
4.如方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
其中，
R1为T1和T2分别独立地选自CR4R4’、NR4或O，t1和t2分别独立地为0、1、2或3，且t1和t2不同时为0；R1可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元杂芳基或苯基；R4和R4’分别独立地选自氢或C1-6烷基；
R2选自苯基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素或C1-6烷基；
Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
5.如方案4所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
其中，
R1为t1和t2分别独立地为0、1、2或3，且t1和t2不同时为0；R1可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc或-S(O)2NReRf；R4和R4’分别独立地选自氢或C1-6烷基；
Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
优选地，R1为t1和t2分别独立地为0、1、2、3，且t1和t2不同时为0，R1可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素或C1-6烷基；
R2选自苯基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素或C1-6烷基；
R3选自氢或C1-6烷基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5。
6.如方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
其中，
R1为环A为6-12元并杂环基、6-12元桥杂环基或6-12元螺杂环基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元杂芳基或苯基；
R2选自苯基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素或C1-6烷基；
Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
7.如方案6所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
R1为环A为6-12元饱和并杂环基、6-12元饱和桥杂环基或6-12元饱和螺杂环基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc或-S(O)2NReRf；
Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
8.如方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
R1选自5-6元杂芳基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元杂芳基或苯基；
R2选自苯基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素或C1-6烷基；
Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
9.如方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
R1选自
这些基团可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-S(O)2Rc或-S(O)2NReRf；
R2选自苯基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素或C1-4烷基；
R3选自氢或C1-4烷基；
Rb、Rc、Rd、Re、Rf分别独立的选自氢或C1-4烷基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
R1优选为：
这些基团可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-CN、--NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-S(O)2Rc或-S(O)2NReRf，
Rb、Rc、Rd、Re、Rf分别独立的选自氢或C1-4烷基。
优选地，R1选自 这些基团可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-4烷基。
优选地，R1选自这些基团可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-4烷基。
本发明提供如下化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
本发明的另一技术方案是提供含有式I和式II所示化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的药物组合物，可以任选含有一种或多种药用载体，制成药学上可接受的任一剂型。所述的药物组合物可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的另一技术方案是提供式I和式II所示化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体在制备治疗IDO异常介导的疾病的药物中的应用，尤其是治疗与癌症有关的肿瘤特异性免疫抑制。
所述的IDO异常介导的疾病为传染性疾病、神经系统疾病、癌症或非癌性增殖性疾病。所述传染性疾病包括由流感病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、E-B病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)感染所导致的疾病；所述神经系统疾病包括：阿尔茨海默症、抑郁症；所述的癌症包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤、和肉瘤；所述的非癌性增值性疾病，是指因为免疫器官、免疫组织或免疫细胞异常增生(包括良性或恶性)所致的一组疾病，表现出免疫功能异常或免疫球蛋白水平增高，例如骨髓增生性疾病、和淋巴增值性疾病。
发明详述
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴、碘等，优选氟原子，氯原子。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一碳原子可被一个或多个相同或不同的卤素取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”指含有1-4个碳原子的上述实例。
本发明所述的“C2-6烯基”指含有碳碳双键的2-6个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烯烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、1,4-己二烯基、等。
本发明所述的“C2-6炔基”指含有碳碳叁键的2-6个碳原子的炔烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的炔烃基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与母体分子部分连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1-4个碳原子的上述实例，即“C1-4烷基-O-”基团。
本发明所述的“稠环”是指由两个或两个以上环状结构以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此公用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指有两个或两个以上环装结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。
本发明所述的“环烷基”，可以是3-14元环烷基，包括单环环烷基或者稠环环烷基，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和，但不是芳香性的。单环环烷基可以为3-8元环烷基、5-7元环烷基，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等。稠环环烷基包括并环环烷基、桥环烷基、螺环烷基，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。
所述的并环环烷基可以为6-12元并环环烷基、7-10元并环环烷基，其实例包括但不限于：双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基和双环[4.2.1]壬烷基。
所述的螺环基可以为6-12元螺环基、7-11元螺环基，其实例包括但不限于：
所述的桥环基可以为6-12元桥环基、7-11元桥环基，其实例包括但不限于：
本发明所述的“杂环基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的非芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、硫原子被氧代的情况，例如碳原子被C(O)、S(O)、S(O)2替代。
“杂环基”，可以为3-14元杂环基、3-12元杂环基，包括单杂环基或者稠杂环基。单杂环基可以为3-8元杂环基、3-8元饱和杂环基、3-6元杂环基、4-6元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元饱和杂环基、5-7元饱和杂环基等。其实例包括但不限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基、1,1-二氧代四氢噻喃、1,1-二氧代四氢噻吩、1,1-二氧化硫杂环丁烷等。
稠杂环包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。
所述的并杂环基可以为6-12元并杂环基、7-10元并杂环基、6-12元饱和并杂环基、7-8元饱和并杂环基、8元饱和并杂环基，其实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.10.]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃基-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2,3二氢苯并噻吩-2基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基、八氢环戊二烯并[c]吡咯、六氢环戊二烯并[c]呋喃、2,2-二氧代六氢环戊二烯并[c]噻吩。
所述的螺杂环基可以为6-12元螺杂环基、7-11元螺杂环基、6-12元饱和螺杂环基、7元饱和螺杂环基，其实例包括但不限于：
所述的桥杂环基可以为6-12元桥杂环基、7-11元桥杂环基、6-12元饱和桥环基，7-8元饱和桥环基实例包括但不限于：
芳基是指芳香性的碳环基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。6-8元单环芳基例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基例如萘、菲等。
本发明所述的“杂芳基”可以是5-14元杂芳基，是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、硫原子被氧代的情况，例如碳原子被C(O)、S(O)、S(O)2替代。杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基。单杂芳基可以为5-7元杂芳基、5-6元杂芳基，其实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡啶酮基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。稠杂芳基可以为8-12元并杂芳基、9-10元并杂芳基，其实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指式I或式II化合物的可药用的酸和碱的加成盐。当化合物中存在酸性官能团(如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；当化合物中存在碱性官能团(如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸盐、有机酸盐。这样的“药学上可接受的盐”包括但不限于，酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0～4))等；碱的盐：钠、钾、钙、铵等。
本发明所述的“立体异构体”是指当式I或式II化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有式I或式II化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
例如：
当存在时，可能产生
当存在时，可能产生
具体实施方式
EA：乙酸乙酯
PE：石油醚
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
TEA：三乙醇胺
TFA：三氟乙酸
制备例1 4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
步骤1：4-氨基-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将原料丙二腈(50.0g，0.76mol,1.0eq)加入四口瓶中，加热溶解(约50℃)，加入水(0.5L)，冰水浴10℃左右，分批加入亚硝酸钠(57.72g，0.83mol，1.1eq)，加毕，10℃以下滴加盐酸(6N，8.5mL)，滴毕，冰水浴下搅拌0.5h至温度恒定不变，将上述反应液记为A。将H2NOH·HCl(158.4g，2.28mol，3.0eq)溶解在水(255mL)中，向其中加入氢氧化钾(127.9g，2.28mol，3.0eq)的水(255mL)溶液，加毕，室温(25℃)搅拌10min，将上述反应液记为B。将A反应液用冰水浴降温至0℃-10℃，将B反应液滴加到A反应液中，滴毕，冰水浴下搅拌0.5h至温度恒定不变，撤去冰水浴，加热回流12h。待反应完毕，冰水浴(0℃)下，滴加入盐酸(6N，120mL)，调节pH＝7，继续搅拌40min，反应液抽滤，滤饼用水打洗，滤饼抽干，得到目标化合物(101g，收率：93.5％)。
步骤2：4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲亚胺酰氯的合成
将4-氨基-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(101g，0.71mol，1.0eq)加入反应瓶中，加入水(1.4L)搅拌，搅拌下加入HCl(6N，350mL)，AcOH(710mL)，加热(42℃-45℃)搅拌至溶液澄清，加入NaCl(124.5g，2.13mol，3.0eq)，于冰水浴下搅拌冰水浴下滴加NaNO2(48.3g，0.70mol，0.98eq)的水(168mL)溶液，3.5h滴加完毕，加毕，冰水浴下搅拌1.5h，缓慢升温至室温(25℃)搅拌，约1h，反应液抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼抽干，得到4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲亚胺酰氯(粗品36.78g，收率：32％)。
步骤3：4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将4-氨基-N-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲亚胺酰氯(36.78g，0.23mol，1.0eq)溶于水(318ml)中，升温搅拌至60℃，加入3-溴-4-氟苯胺(47.50g，0.25mol，1.1eq)，于60℃下搅拌约10min，滴加NaHCO3(29.40g，0.35mmol，1.5eq)的水(318mL)溶液，20min滴加完毕，滴毕于60℃下搅拌30min，冷却至室温，反应液抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼抽干，用水打浆过夜，次日抽滤，得灰色固体，烘干，得目标产物(61.21g，收率:84.2％)。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):11.44(s,1H),8.88(s,1H),7.17-7.21(t,1H),7.09-7.12
(d,1H),6.75-6.79(m,1H),6.26(s,2H).
分子式:C9H7BrFN5O2,分子量:316.09,LC-MS(Neg,m/z)＝314.0[M-H+].
制备例2 4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
步骤1：3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
将4-氨基-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(5.0g,15.8mmol,1.0eq)溶解在乙酸乙酯(65mL)中，加入羰基二咪唑(3.85g,23.7mmol,1.5eq)，60℃加热反应0.5h，TLC监测反应完全，反应液冷却至室温，用1mol/L盐酸洗涤(65mL×2)，合并有机相，分出有机相，浓缩干，粗品经过甲基叔丁基醚打浆抽滤抽干得3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(3.53g,收率:65％)。
步骤2：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
将3-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(264mg,0.8mmol,1.0eq)溶于三氟乙酸(5mL)中，加入双氧水(3mL,30％)，45℃反应18h，TLC监测反应完全，反应液冷却至室温，冰浴下加入饱和碳酸氢钠溶液直到溶液不冒气泡为止，加入EA萃取(3×30mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE：EA＝10:1-2:1)，得到4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)酮(189.9mg,收率:66％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.06-8.04(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.60-7.55(m,1H).
本制备例所制备的4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮可用于下述实施例。
实施例1 N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物1)的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(189.9mg,0.51mmol,1.0eq)溶于THF(15mL)中，加入四氢-2H-吡喃-4-氨(103.2mg,1.02mmol,2.0eq)和2mol/L(1.5mL)氢氧化钠溶液，搅拌反应30min，TLC监测反应完全，用1mol/L盐酸溶液调节溶液pH＝2-3，EA萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE：EA＝10:1-1:1)，得到N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(61.3mg，收率:30％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.47(s,1H),8.89(s,1H),7.11-7.19(m,2H),6.79(s,1H),6.15-6.16(m,1H),3.42(m,1H),3.32-3.39(m,2H),1.91-19.4(m,1H),1.46-1.49(m,2H).
分子式:C14H15BrFN5O3分子量:400.21LC-MS(Neg，m/z)＝400.0[M-H+].
实施例2：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物2)的合成
步骤1：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)酮的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)酮(250.4mg,0.67mmol,1.0eq)溶于DMA(4mL)中，冰浴下加入4-氨基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(200.8mg,1.35mmol,2.0eq)，冰浴下搅拌反应1h，TLC监测反应完全，加入水(30mL)，EA萃取(3×30mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析(PE：EA＝10:1～1:1)，得到4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)酮(78.9mg，收率:25％)。
步骤2：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)酮(78.9mg,0.17mmol,1.0eq)溶于THF(10mL)中，加入2mol/L(2mL)氢氧化钠溶液，搅拌反应30min，TLC监测反应完全，用1mol/L盐酸溶液调节溶液pH＝2～3，EA萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE：EA＝10:1～1:1)，得到N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(26mg，收率:35％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.42(s,1H),8.91(s,1H),7.18(m,1H),7.09-7.10(m,1H),6.77-6.79(m,1H),6.37-6.39(m,1H),3.70-3.72(m,1H),3.07-3.07(m,2H),2.20(3,3H),2.02-2.05(m,3H).
分子式:C14H15BrFN5O4S分子量:448.27LC-MS(m/z)＝448.0[M-H+].
实施例3：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物3)的合成
步骤1：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-(哌啶-4-基氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(161.9mg,0.382mmol)(化合物4步骤2制备所得)溶于DCM(3mL)中,加入三乙胺(116.0mg,1.146mmol,3.0eq),滴加甲基磺酰氯(62.3mg,0.573mmol,1.5eq)，反应1h，TLC监测反应完全。加入水(10mL)，EA萃取(3×15mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩得粗品4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(170.0mg，收率：88.5％)。
步骤2：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(160.0mg,0.32mmol,1.0eq)溶于THF(2mL)中，加入氢氧化钠水溶液(10％)(3mL)，室温搅拌反应30min，TLC监测反应完全，用饱和氯化铵水溶液中和，EA萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂DCM:MeOH＝80:1,60:1)，得到N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(35.0mg,收率:23％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.47(s,1H),8.90(s,1H),7.16-7.21(t,2H),6.76-6.78(d,1H),6.19-6.21(d,1H),5.32(s,1H),3.49-3.52(d,3H),3.44(s,2H),3.07(s,3H),2.87(s,6H),1.98-2.05(m,4H),1.52-1.58(t,3H).
分子式:C15H18BrFN6O4S,分子量:477.31,LC-MS(Pos,m/z)＝477.1[M+H+].
实施例4：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((1-氨磺酰基吡啶-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物4)的合成
步骤1：4–((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(500.0mg,1.34mmol,1.0eq)溶于THF(5mL)中，加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(536.4mg,2.68mmol,2.0eq)和三乙胺(738.7mg,7.3mmol,5.4eq)，加热到75℃搅拌反应过夜，TLC监测反应完全。加入水(15mL)，EA萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～1:1)，得到4–((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5噁二唑-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400.0mg,收率:56.9％)。
步骤2：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-(哌啶-4-基氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
将4-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5噁二唑-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg,0.76mmol,1.0eq)溶于DCM(6mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(3mL)，升至室温反应2h，TLC监测反应完全，反应液减压浓缩至，得到4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-(哌啶-4-基氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(380mg，收率：以100％计)直接投下步反应。
步骤3：((4-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将叔丁醇(34.1mg,0.46mmol,1.2eq)溶于DCM(3mL)中冷却至0℃，滴加氯磺酰基异氰酸酯(65.1mg,0.46mmol)，0℃下反应1.5小时，反应液缓慢滴加到预先冷却至0℃以下的4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-(哌啶-4-基氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(161.9mg,0.382mmol,1.0eq)，TEA(116mg,3eq)和DCM(4mL)的混合液中，0℃以下搅拌反应2小时，TLC监测反应完全，加入水20mL搅拌，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品，得到((4-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，收率：以100％计)。
步骤4：4-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)哌啶-1-磺酰胺的合成
将((4-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(230.3mg)溶于DCM(4mL)中，冰浴至0℃加入TFA(2mL)，搅拌升至室温反应2h，TLC监测反应完全，减压浓缩至干，得到4-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)哌啶-1-磺酰胺(200mg粗品,收率:以100％计)，不经纯化直接投下步反应。
步骤5：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((1-氨磺酰基吡啶-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将4-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)哌啶-1-磺酰胺(192.15mg粗品)溶于THF(3mL)中，加入氢氧化钠水溶液(10％)(6mL)，室温搅拌反应1h，TLC监测反应完全，用饱和氯化铵水溶液中和，EA萃取(20mL×3)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂DCM:MeOH＝100:1-80:1)，得到N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((1-氨磺酰基吡啶-4-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(30.0mg,收率:16.5％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.48(s,1H),8.89(s,1H),7.11-7.21(m,2H),6.74-6.81(m,3H),3.37-3.45(m,3H),2.66-2.73(m,2H),2.04-2.06(d,2H),1.57-1.60(t,2H).
分子式:C14H17BrFN7O4S,分子量:478.30,LC-MS(Pos,m/z)＝478.0[M+H+].
实施例5：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(哌啶-4-基氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物5)的合成
步骤1：4-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(500.0mg,1.34mmol,1.0eq)溶于THF(5mL)中，加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(536.4mg,2.68mmol,2.0eq)和三乙胺(738.7mg,7.3mmol,5.4eq)加热到75℃搅拌反应过夜，TLC监测反应完全。加入水(15mL)，EA萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE：EA＝10:1～1:1)，得到4-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(226.0mg,收率:33.9％)。
步骤2：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(哌啶-4-基氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将4-((4-(N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基甲脒基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100.0mg,0.2mmol,1.0eq)溶于DCM(2mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(1mL)，升至室温反应2h，TLC监测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，调节PH～7，EA(3×10mL)合并有机相，无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析(EA:MeOH＝30:1,20:1,10:1)得到N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-(哌啶-4-基氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(20.0mg,收率:25.0％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.49(s,1H),8.91(s,1H),8.64(s,1H),8.44(s,1H),7.16-7.20(t,1H),7.09(s,1H),6.79(s,1H),6.13-6.33(d,1H),5.32(s,1H),4.01-4.03(d,1H),2.08-2.11(d,3H),1.98(s,3H),1.63-1.65(d,3H).
分子式:C14H16BrFN6O2,分子量:399.22,LC-MS(Pos,m/z)＝399.0[M+H+].
实施例6：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(甲基磺酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物8)合成
步骤1:5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(543.0mg,1.5mmol,1.0eq)溶于THF(6.0mL)中，加入5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(575.3mg,2.2mmol,1.5eq)和三乙胺(819.6mg,8.1mmol,5.4eq)，搅拌反应1.0h，TLC监测反应完全，向反应液中加入15.0mL水和6.0mL乙酸乙酯分液，水相乙酸乙酯萃取(2×6.0mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(15.0mL)无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(810.6mg，收率:100％)。
步骤2:4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4–((八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
将5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(581.0mg,1.1mmol,1.0eq)溶于DCM(6.0mL)中，加入三氟乙酸(3.0mL)，室温搅拌反应2.0h，TLC监测反应完全。将反应液浓缩干，加入饱和碳酸氢钠(10.0mL)调节PH至中性，加入乙酸乙酯萃取(3×5.0mL)，合并有机相，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4–((八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(278.9mg，收率:56.2％)。
步骤3:4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4–((2-(甲基磺酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4–((八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(230.1mg,0.51mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(4.0mL)中，加入三乙胺(154.8mg,1.53mmol,3.0eq)，缓慢滴加甲磺酰氯(87.2mg,0.76mmol,1.5eq)，室温搅拌反应2.0h，TLC监测反应完全，向反应液中加入10.0mL水，乙酸乙酯萃取(5.0mL×3)，有机相饱和食盐水(15.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4–((2-(甲基磺酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(250.7mg，收率:92.9％)。
步骤4:N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(甲基磺酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4–((2-(甲基磺酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(250.7mg,0.47mmol,1.0eq)溶于THF(6.0mL)中，加入氢氧化钠溶液(10％,3.0mL)室温搅拌反应半小时，TLC监测反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵溶液15.0mL，加入乙酸乙酯萃取(8.0mL×3)，合并有机相，有机相饱和食盐水(15.0mL)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，粗品硅胶柱层析(DCM:MeOH＝200:1～100:1)得N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(甲基磺酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(65.7mg，收率:27.8％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.44(s,1H),8.87(s,1H),7.11-7.21(m,2H),6.76-6.80(m,1H),6.27(d,1H),3.73-3.76(m,1H),3.20-3.22(m,2H),3.07-3.10(m,2H),2.80(s,3H),2.68(m,2H),2.33-2.37(m,2H),1.28-1.35(m,2H).
分子式:C17H20BrFN6O4S分子量:503.35LC-MS(Neg,m/z)＝501.55[M+H+].
实施例7：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-氨基磺酰基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物9)的合成
步骤1:((5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将磺酰氯异氰酸酯(104.7mg,0.74mmol,1.2eq)和叔丁醇(54.8mg,0.74mmol,1.2eq)溶于二氯甲烷(8.0mL)中，冰浴降温至0℃，加入三乙胺(154.8mg,1.53mmol,3.0eq)，该温度下搅拌反应1.0h，向反应液中缓慢滴加2.0mL二氯甲烷溶解的4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(278.9mg,0.62mmol,1.0eq)，室温搅拌反应1.5h，TLC监测反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(15.0mL)，乙酸乙酯萃取(8.0mL×3)，有机相饱和食盐水(15.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得((5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-二唑-3-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(234.2mg，收率:59.9％)。
步骤2:5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-磺酰胺的合成
将((5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(234.2mg,0.37mmol,1.0eq)溶于DCM(4.0mL)中，加入三氟乙酸(3.0mL)，室温搅拌反应2.0h，TLC监测反应完全。将反应液浓缩，得到250.0mg粗品,收率:100％。
步骤3:N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4–((2-亚磺酰基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-磺酰胺(250.0mg,0.47mmol,1.0eq)溶于THF(10.0mL)中，加入氢氧化钠溶液(10％,5.0mL)室温搅拌反应40min，TLC监测反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20.0mL)，加入乙酸乙酯萃取(8.0mL×3)，合并有机相，有机相饱和食盐水(15.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品硅胶柱层析(DCM:MeOH＝200:1～100:1)得N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-氨基磺酰基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(30.2mg，收率:12.7％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.44(s,1H),8.87(s,1H),7.11-7.21(m,2H),6.76-6.80(m,1H),6.27(d,1H),3.73-3.76(m,1H),3.20-3.22(m,2H),2.67-2.69(m,2H),2.33-2.37(m,2H),1.24-1.30(m,2H).
分子式:C16H19BrFN7O4S分子量:504.34LC-MS(Neg,m/z)＝502.67[M+H+].
实施例8：4-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物12)的合成
步骤1：3-(4-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(329.9mg,0.88mmol,1.0eq)溶解在四氢呋喃(8mL)中，室温下向体系中加入三乙胺(538.3mg,5.32mmol,6.0eq)和2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-胺盐酸盐(265.3mg,1.77mmol,2.0eq)，加完升至75℃回流搅拌过夜。TLC监测反应完全，反应液冷却后加入用饱和氯化铵水溶液(50mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(200-300目硅胶；石油醚和乙酸乙酯＝10:1～8:1～6:1)得到3-(4-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(170.4mg,收率:44.1％)。
步骤2：4-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将3-(4-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(169.4mg,0.38mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(4mL)中，室温搅拌下滴加10％氢氧化钠溶液(2.5mL)，滴毕，室温下搅拌1小时。TLC显示反应完全，向体系中加入水(40mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，粗品经硅胶柱层析分离(200-300目硅胶，石油醚和乙酸乙酯＝10:1～1:1)得到产物4-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(80.3mg,收率:51.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.40(s,1H),8.80(s,1H),7.11-7.19(m,2H),6.74(s,1H),6.35(s,1H),4.48-4.59(m,4H),3.76-3.78(s,1H),2.49-2.60(m,2H),2.11(m,2H).
分子式:C15H15BrFN5O3分子量:412.22LC-MS(Neg，m/z)＝412.0[M+H+].
实施例9：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-N'-羟基1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物13)的合成
步骤1:4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(200.0mg,0.54mmol,1.0eq)溶于THF(2mL)中，加入6-氨基-2-硫杂螺[3.3]庚烷-2,2-二氧化物(174.1mg,1.08mmol,2.0eq)和二异丙基乙胺(209.4mg,1.62mmol,3.0eq)，0℃搅拌2h，TLC监测反应完全。加入水(15mL)，EA萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝200:1～100:1)，得到4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(240.0mg,收率:92.3％)。
步骤2：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(230.0mg,0.47mmol)溶于THF(2mL)中，加入氢氧化钠水溶液(10％)(3mL)，室温搅拌反应40min，TLC监测反应完全，加入H2O，EA萃取(20mL×3)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂DCM:MeOH＝200:1,100:1,80:1)，得到N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(110.0mg,收率:50.8％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.42(s,1H),8.90(s,1H),7.12-7.21(t,1H),7.10-7.12(t,1H),6.74-6.77(m,1H),6.47-6.49(d,1H),4.01-4.29(m,4H),3.91-3.97(m,1H),2.65-2.69(m,2H),2.30-2.50(m,2H).
分子式:C15H15BrFN5O4S,分子量:460.28,LC-MS(Pos,m/z)＝460.0[M+H+].
实施例10：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物14)的合成
步骤1:4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((四氢呋喃-3-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-(4H)-酮的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(213.9mg,0.58mmol,1.0eq)溶于THF(2.0mL)中，加入四氢呋喃-3-胺(100.0mg,1.15mmol,2.0eq)和三乙胺(314.2mg,3.1mmol,5.4eq)，75℃温度下回流反应过夜，TLC监测反应完全，向反应液中加入水(8mL)和乙酸乙酯(4mL)分液，水相乙酸乙酯萃取(2×4.0mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10.0mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)得到4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((四氢呋喃-3-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-(4H)-酮(102.0mg，收率:42.7％)。
步骤2:N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4–((四氢呋喃-3-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((四氢呋喃-3-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-(4H)-酮(102.0mg,0.24mmol,1.0eq)溶于THF(3.0mL)中，加入氢氧化钠溶液(10％,1.5mL)，室温搅拌反应半小时，TLC监测反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵溶液10.0mL，加入乙酸乙酯萃取(4mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品硅胶柱层析(DCM:MeOH＝200:1～100:1)得N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4–((四氢呋喃-3-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(29.6mg,收率:32.0％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.48(s,1H),8.88(s,1H),6.80-7.18(m,2H),6.77(m,1H),6.30(d,1H),4.04-4.10(m,1H),3.80(m,2H),3.73(m,1H),3.60(m,1H),2.22(m,1H),1.87(m,1H).
分子式:C13H13BrFN5O3分子量:386.18LC-MS(Neg,m/z)＝384.51[M+H+].
实施例11：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物15)的合成
步骤1：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(300.0mg,0.81mmol,1.0eq)溶于DMA(4mL)中，冰浴下加入3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物盐酸盐(276.7mg,1.61mmol,2.0eq)，冰浴下搅拌反应1h，TLC监测反应完全，加入水(30mL)，EA萃取(3×30mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～1:1)得到4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(165.1mg，收率:44.6％)。
步骤2：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(165.1mg,0.36mmol,1.0eq)溶于THF(15mL)中，加入氢氧化钠溶液(2mol/L,2mL)，搅拌反应30min，TLC监测反应完全，用1mol/L盐酸溶液调节溶液pH＝2～3，EA萃取(3×20mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1～1:1)，得到N-(3-溴-4-氟苯基)-4–((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(48.5mg，收率:31％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.48(s,1H),8.93(s,1H),7.11-7.20(m,2H),6.75-6.78(m,1H),6.63-6.65(m,1H),4.29-4.34(m,1H),3.51-3.53(m,1H),3.48-3.49(m,1H),2.20(3,3H),3.21-3.31-2.05(m,1H),3.07-3.19(m,1H),2.45-2.50(m,1H),2.17-2.19(m,1H).
分子式:C13H13BrFN5O4S分子量:434.24LC-MS(m/z)＝434.0[M-H+].
取化合物15：N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(30mg)，经过手性柱拆分，收集第一个峰，经冻干后得到白色固体(8.3mg,ee值100％)，以下称为15-P1，收集第二个峰，经冻干后得白色固体(9.66mg,ee值99.7％)，以下称之为15-P2，15-P1和15-P2的结构独立地对应化合物24和25中的每一个，
实施例12：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物16)的合成
步骤1:6-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(372mg,1mmol,1.0eq)和6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(448mg,2.11mmol,2.0eq)溶于THF(20ml)，加入三乙胺(303mg,3mmol.3.0eq)，升温至75℃反应2h。TLC(PE：EA＝2:1)监测反应完全，加水(50ml)淬灭反应，EA(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE：EA＝10:1～2:1)得目标化合物(500mg,收率:93％)。
步骤2：3-(4-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
将6-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(500mg,0.93mmol)溶于DCM(10mL)，加入TFA(2mL)，反应室温搅拌2h。TLC(DCM:MeOH＝10:1)检测反应完全，反应液直接浓缩，加入DCM(50mL)溶解后真空浓缩，重复两次得目标化合物(790mg粗品,收率100％)。
步骤3:4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
将3-(4-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(200mg,粗品)溶于DCM(5mL)，加入三乙胺(162mg,0.16mmol,)，搅拌下缓慢加入甲磺酰氯(71mg,0.532mmol)，室温搅拌两小时。TLC(DCM:MeOH＝10:1)检测原料反应完全。浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得产物(90mg,收率:74.2％)。
步骤4:N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(90mg,0.175mmol,1.0eq)溶THF(2mL)，加入NaOH水溶液(2mol/L,0.5mL)，室温反应两个小时。TLC(DCM:MeOH＝10:1)检测原料完全，反应液倒入水(10mL)中，DCM(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品(80mg)，粗品加入DCM(3mL)浆洗1小时，过滤，干燥得N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(甲基磺酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(53mg,收率:62％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.42(s,1H),8.89(s,1H),7.10-7.21(m,1H),6.74-6.78(m,2H),6.39-6.41(m,1H),3.92(s,2H),3.83-3.89(m,1H),3.81(s,2H),2.96(s,3H),2.16-2.56(m,2H),2.13-2.15(m,2H).
分子式:C16H18BrFN6O4S分子量:488.03LC-MS(Pos,m/z)＝489.0[M+H+].
实施例13：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-氨磺酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物17)的合成
步骤1:((6-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将叔丁醇(45mg,0.6mmol,1.2eq)溶于DCM(10mL)中冷却至0℃，滴加氯磺酰基异氰酸(77.8mg,0.55mmol,1.1eq)，反应1.5小时，吸取该反应液(1.15mL)，缓慢滴加到预先冷却至0℃以下的3-(4-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物16步骤2制备所得)(218mg,0.50mmol,1.0eq)、TEA(125mg,1.5mmol,3.0eq)和DCM(5mL)的混合液中，0℃以下搅拌反应2小时，TLC监测反应完全，加入水搅拌，DCM萃取(20mL×3)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂DCM:MeOH＝10:1)得到((6-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,收率38.9％)
步骤2:6-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-磺酰胺的合成
将((6-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)溶于DCM(2mL)中，加入TFA(0.5mL)，室温反应30min，TLC监测反应完全，减压浓缩至干，得到6-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-磺酰胺(120mg粗品,收率100％)，不经纯化直接投下步反应。
步骤3:N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-氨磺酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将6-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-磺酰胺(120mg粗品)溶THF(2mL)，加入NaOH水溶液(2mmol/L,0.5mL)，室温反应2小时。TLC(DCM:MeOH＝10:1)检测原料完全，将反应液倒入水(10mL)中，DCM萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-氨磺酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(25mg,三步收率:31.4％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.79(s,1H),7.24-7.60(m,2H),6.80-6.83(m,1H),6.58(s,2H),3.81-4.13(m,4H),3.06(s,3H),2.33-2.36(m,2H),1.87-1.89(dd,2H).
分子式:C15H17BrFN7O4S分子量:489.02LC-MS(Pos,m/z)＝489.9[M+H+].
实施例14:N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-氨磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物18)的合成
步骤1：5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(701mg,1.884mmol,1.0eq)溶解在THF(45mL)中，加入5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(780mg,3.67mmol,2eq)，加入TEA(1029mg,10.174mmol,5.4eq)，70℃加热反应2h，TLC监测反应完全，反应液冷却至室温，用1mol/L盐酸调节反应液pH＝2，EA萃取(20mL×3)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，柱层析分离(洗脱剂DCM:MeOH＝100:1)得到5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(粗品1072mg)。
步骤2：3-(4-((2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
将5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(粗品1072mg)溶于THF(10mL)中，冷却至0℃，加入三氟乙酸(3.5mL)，升至室温反应30min，TLC监测反应完全，反应液减压浓缩至干，得到3-(4-((2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(872mg)直接投下步反应。
步骤3：((5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将叔丁醇(1.02g,118.0mmol,1.2eq)溶于DCM(10mL)中冷却至0℃，滴加氯磺酰基异氰酸酯(1.87g)，反应1.5小时，吸取该反应液(1.15mL)，缓慢滴加到预先冷却至0℃以下的中间体3-(4-((2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(580mg,1.327mmol,1.0eq)、TEA(671.4mg,5eq)和DCM(5mL)的混合液中，0℃以下搅拌反应1小时，TLC监测反应完全，加入水20mL搅拌，DCM萃取(20mL×3)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂DCM:MeOH＝100:1)，得到((5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(621mg，收率:75.9％)。
步骤4：5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺的合成
将((5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(621mg)溶于DCM(4mL)中，加入TFA(2mL)，搅拌升至室温反应30min，TLC监测反应完全，减压浓缩得到5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺(600mg)直接投下步反应。
步骤5：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-氨磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将5-((4-(4-(3-溴-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-磺酰胺(400mg粗品)溶于THF(4mL)中，加入2N氢氧化钠水溶液(4mL)，室温搅拌反应30min，TLC监测反应完全，用饱和氯化铵水溶液中和，DCM萃取(20mL×3)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(洗脱剂DCM:MeOH＝150:1)，得到N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-氨磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(49mg，三步收率:15％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.59(s,1H),8.88(s,1H),7.16-7.21(m,2H),6.85(s,1H),6.75-6.85(d,2H),6.35-6.36(d,1H),3.94(s,1H),3.89(s,1H),3.13-3.16(d,2H),2.88(s,1H),2.20-2.25(t,1H),1.82-1.84(d,1H),1.53-1.55(d,1H),1.40-1.43(d,1H).
分子式:C15H17BrFN7O4S,分子量:489.02,LC-MS(Neg,m/z)＝488.0[M-H+].
实施例15：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(甲基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物19)的合成
步骤1：4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
将3-(4-((2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(化合物18步骤2制备所得)(290mg,0.663mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入TEA(268mg,2.653mmol,4eq)，加入甲磺酰氯(75.9mg,0.663mmol,1.0eq)。加入水搅拌，DCM萃取(20mL×3)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝15:1)，得到4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(267mg，收率:78.1％)。
步骤2：N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(甲基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-((2-(甲基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(257mg)溶于THF(2mL)中，加入2N氢氧化钠水溶液(2mL)，室温搅拌反应30min，TLC监测反应完全，用饱和氯化铵水溶液中和，DCM萃取(20mL×3)，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶制备版(DCM:MeOH＝20:1)分离，得到N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-((2-(甲基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(110mg，收率:45％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.57(s,1H),8.89(s,1H),7.14-7.21(m,2H),6.82-6.89(m,1H),6.42-6.43(d,1H),4.04(s,1H),3.87-3.91(m,1H),3.15-3.23(m,2H),2.95(s,1H),2.91(s,3H),2.23-2.30(t,1H),1.62-1.74(t,2H),1.39-1.43(d,1H).
分子式:C16H18BrFN6O4S,分子量:488.03,LC-MS(Neg,m/z)＝487.0[M-H+].
实施例16：4-((8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(化合物22)的合成
步骤1：3-(4-((8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮的合成
将4-(3-溴-4-氟苯基)-3-(4-硝基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮(200mg,0.538mmol,1.0eq)溶解于THF(15ml)中，加入8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺盐酸盐(175.9mg,1.075mmol,2.0eq)和三乙胺(293.7mg,2.903mmol,5.4eq)，升温至70℃，反应2h后，TLC监测显示反应完成。用1mol/L的HCl调pH值至2左右，加水(10mL)和EA(20mL)，搅拌，分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)得(8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(120mg,收率:49％)。
步骤2：4-((8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒的合成
将3-(4-((8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-1,2,5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(120mg,0.265mmol,1.0eq)溶于THF(1mL)中，加入2mol/L的NaOH溶液，搅拌2h后，TLC监测显示反应完全，加入饱和NH4Cl溶液(4mL)，用DCM萃取(20mL)，TLC显示水相无产品，合并有机相，干燥，浓缩，通过制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得4-((8-氧杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒(80mg,收率:71％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.56(s,1H),11.46(s,1H),8.87(s,2H),7.14-7.19(m,3H),6.80(m,2H),6.45(m,1H),6.00(m,1H),4.30-4.35(m,3H),3.70(m,1H),1.75-2.10(m,12H),1.48-1.54(m,2H).
分子式:C16H17BrFN5O3分子量:426.25LC-MS(Neg，m/z)＝426.0[M-H+].
实施例17 N-(3-溴-4-氟苯基)-4-((1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)氨基)-N'-羟基-1,2,5-恶二唑-3-甲脒(化合物26)的合成
参照实施例2的制备方法制备得到化合物26。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56-7.54(d,1H),7.07-7.02(t,1H),7.00-6.91(m,1H),6.47-6.42(t,1H),4.65-4.59(m,2H),4.55-4.50(m,1H),4.17-4.13(m,2H).
分子式:C12H11BrFN5O4S分子量:420.21LC-MS(Pos,m/z)＝420.0[M+H+]
生物实验例
实验例1：Hela细胞评价方法
测试物：本发明化合物，由本发明相应的实施例所制备。
一、实验材料及仪器
Hela细胞株(购自ATCC,Cat.No.CCL-2,4965442)
重组人IFN-γ(rhIFN-γ，购自Peprotech,Cat.No.300-02)
MEM细胞培养基(购自Invitrogen,Cat.No.11095098)
胎牛血清(购自Invitrogen,Cat.No.10099-141,Lot.No.8153379)
6.1N三氯乙酸(购自Sigma,Cat.No.T0699)
二、试验步骤
细胞铺板：用新鲜MEM细胞培养基制取Hela细胞悬液，以5000个细胞/孔加入96孔细胞培养板中，5％二氧化碳37℃过夜培养。
准备化合物：用DMSO将化合物配制成2mM，以DMSO将化合物5倍稀释，得到6～9个浓度梯度的化合物稀释母液(200×)，按比例用细胞培养基、液配成10×稀释液。。
加药孵育：细胞种板过夜后，每孔中加入10μL相应化合物稀释母液(10×)和10μL500ng/ml rhIFN-γ，各孔终体积为100μL。阴性对照孔中含有100μL 0.5％DMSO细胞培养液培养及Hela细胞，阳性对照孔为阴性对照孔中添加终浓度为50ng/ml的rhIFN-γ，背景对照孔中含有100μL细胞培养液。在37℃培养箱中孵育48小时，在倒置显微镜下观察细胞形态。
检测：取80μL上清加到Corning3894板中，每孔加10μL 6.1N三氯乙酸，振荡2分钟，放入50度恒温箱中反应30分钟，离心，2500转10分钟。取上清70μL转到Corning3635UV板中，加入70μL反应液，振荡2分钟，使其反应均匀，使用EnSpire(PE)检测480nm时的OD值数据。三、试验结果
表1本发明化合物的细胞学测试
测试物 Hela(nM)
化合物1 109
化合物2 39.73
化合物3 70.97
化合物4 78.78
化合物16 78.27
化合物12 104.63
化合物13 68.63
化合物15 51.61
化合物15-P1 19.4
化合物15-P2 119
化合物26 76
由上述结果可以看出，本发明化合物具有优异的Hela细胞活性。
实验例2：IDO1酶学评价方法
测试物：本发明化合物，由本发明相应的实施例所制备。
一、实验材料及仪器
IDO-1(CP提供,批号：20160706)
过氧化氢酶(购自Sigma,Cat.No.C9322-5G)
L-色氨酸(购自Sigma,Cat.No.93659-10G)
抗坏血酸盐(购自Sigma,Cat.No.11140-250G)
亚甲蓝(购自Sigma,Cat.No.M9140-100G)
DMSO(购自Sigma,Cat.No.D2650)
96孔板(购自Sigma,Cat.No.3635)
二、试验步骤
准备化合物：用DMSO将化合物配制成1mM化合物母液，以DMSO将化合物3倍稀释，得到9个浓度梯度的化合物稀释母液(100×)。
加药孵育：取2μL 100×的化合物稀释母液加入96孔板中，加入100μL酶液(IDO-1)，室温孵育10min。以100％DMSO作为阴性对照，以NLG-919作为阳性对照。加入100μL底物混合液(L-色氨酸，抗坏血酸盐，亚甲蓝，过氧化氢酶)孵育。
检测：使用Spectramax检测321nm时动态OD值数据。
计算：抑制率按照如下公式计算，使用Spectramax程序拟合曲线斜率，使用GraphPad Prism5.0拟合IC50：
三、试验结果
表2本发明化合物的酶学测试
测试物 IDO1(nM)
化合物13 220
化合物15 220
化合物15-P1 200
化合物15-P2 240
化合物16 170
由上述结果可以看出，本发明化合物具有优异的IDO酶学活性。
实施例3：化合物的大鼠PK评价
Solutol：15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
测试物：本发明化合物，由本发明相应的实施例所制备。
动物给药及样品采集：灌胃给药：化合物2和13用10％DMA+10％(30％Solutol)+80％生理盐水溶解制备溶液剂，化合物15用10％DMA+10％PEG400+80％生理盐水溶解制备溶液剂，SD大鼠以5.0mg/kg的剂量灌胃给药，采血时间点为：15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
静脉给药：化合物2和13用10％DMA+10％(30％solutol)+80％生理盐水溶解制备溶液剂，化合物15用10％DMA+10％PEG400+80％生理盐水溶解制备溶液剂，SD大鼠以1mg/kg的剂量静推给药，采血时间点为：5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h。
固定动物，每个时间点前10min用水浴锅加热尾部，通过尾静脉采集100μL左右的血液，血液采集后放置到含有EDTA-K2抗凝管中。血液样品在4℃条件下8000rpm离心6min得到血浆样品，血浆必需在血液采集后的30min内制备。血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
样品分析方法：
从冰箱中取出待测样品(-80℃)，室温自然融化后涡旋5min，精密吸取20μL血浆样品至1.5mL离心管中；加入200μL浓度为50ng/mL的内标工作溶液，混匀；涡旋5min后，离心5min(12000rpm)；精密吸取50μL上清液至预先加有150μL/每孔水的96-孔板中；涡旋混匀5min，进样体积为20μL，进行LC-MS/MS测定。
数据处理方法：
受试物浓度使用AB公司的Analyst 1.6.3输出结果。Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst 1.6.3直接输出的不用计算)，PK参数采用PharsightPhoenix 6.1软件NCA计算(Tmax为中位数)。
结果：
表3本发明化合物的大鼠体内PK测试
(IV：1mg/kg，PO：5mg/kg，n＝3)
由上述结果可以看出，本发明化合物具有优异的药代动力学性质。

Claims (12)

1.式I所示的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
X和Y分别独立的选自CH或N；
Z选自O或S；
R1选自环烷基、杂环基、杂芳基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
R2选自环烷基、杂环基、杂芳基或芳基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
R3选自氢、C1-6烷基或环烷基；
Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
X和Y分别独立的选自CH或N；
Z选自O或S；
R1选自3-14元环烷基、3-14元杂环基、5-14元杂芳基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；
R2选自3-8元环烷基、3-14元杂环基、5-14元杂芳基或6-14元芳基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；
R3选自氢、C1-6烷基或3-8元环烷基；
Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；
Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，具有如下式II所示的结构：
其中，代表顺式异构体、反式异构体或顺反异构体的混合物；
R1选自3-12元杂环基、5-12元杂芳基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；
R2选自6-14元芳基或5-12元杂芳基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-8元杂芳基或6-14元芳基；
R3选自氢或C1-6烷基；
Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
优选地，
R1为环A为3-12元单、并、螺、桥杂环基；
R2选自6-14元芳基；
优选地，
R1为环A为3-8元单杂环基、6-12元并杂环基、6-12元桥杂环基或6-12元螺杂环基；
R2为苯基。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
其中，
R1为T1和T2分别独立地选自CR4R4’、NR4或O，t1和t2分别独立地为0、1、2或3，且t1和t2不同时为0；R1可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元杂芳基或苯基；R4和R4’分别独立地选自氢或C1-6烷基；
R2选自苯基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素或C1-6烷基；
Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
其中，
R1为t1和t2分别独立地为0、1、2或3，且t1和t2不同时为0；R1可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc或-S(O)2NReRf；R4和R4’分别独立地选自氢或C1-6烷基；
Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
优选地，
R1为t1和t2分别独立地为0、1、2、3，且t1和t2不同时为0，R1可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素或C1-6烷基；
R2选自苯基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素或C1-6烷基；
R3选自氢或C1-6烷基；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5。
6.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
其中，
R1为环A为6-12元并杂环基、6-12元桥杂环基或6-12元螺杂环基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc、-S(O)2NReRf、5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元杂芳基或苯基；
R2选自苯基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素或C1-6烷基；
Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
R1为环A为6-12元饱和并杂环基、6-12元饱和桥杂环基或6-12元饱和螺杂环基，可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-CN，-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-SRb、-S(O)Rc、-S(O)NReRf、-S(O)2Rc或-S(O)2NReRf；
Rb选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
Rc选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rd、Re、Rf分别独立的选自氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
8.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体：
R1选自 这些基团可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-CN、-NO2、-ORb、-C(O)Rc、-C(O)ORb、-OC(O)Rc、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReRf、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)NReRf、-NRdC(O)ORb、-S(O)2Rc或-S(O)2NReRf；
R2选自苯基，可任选被R2a取代，R2a选自氢、卤素或C1-4烷基；
R3选自氢或C1-4烷基；
Rb、Rc、Rd、Re、Rf分别独立的选自氢或C1-4烷基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3，
优选地，R1选自 这些基团可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-4烷基，
优选地，R1选自这些基团可任选被R1a取代，R1a选自氢、卤素、C1-4烷基。
9.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体，所述的化合物选自：
10.含有权利要求1-9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的药物组合物，其特征在于包含一种或多种药用载体。
11.权利要求1-9任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体在制备治疗IDO异常介导的疾病的药物中的应用。
12.权利要求11所述的IDO异常介导的疾病为传染性疾病、神经系统疾病、癌症或非癌性增殖性疾病，所述传染性疾病包括由流感病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、巨细胞病毒、E-B病毒、脊髓灰质炎病毒、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人免疫缺陷病毒感染所导致的疾病；所述神经系统疾病包括：阿尔茨海默症、抑郁症；所述的癌症包括肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、乳腺癌、乳腺导管癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫体癌、直肠癌、肝癌、肾癌、肾盂癌、食管癌、食管腺癌、神经胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、女性生殖系统癌症、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、口腔癌、咽癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、大肠绒毛腺瘤、黑色素瘤、细胞瘤、和肉瘤；所述的非癌性增值性疾病，包括骨髓增生性疾病、和淋巴增值性疾病。
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