EA010392B1 - Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства - Google Patents

Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
EA010392B1
EA010392B1 EA200501870A EA200501870A EA010392B1 EA 010392 B1 EA010392 B1 EA 010392B1 EA 200501870 A EA200501870 A EA 200501870A EA 200501870 A EA200501870 A EA 200501870A EA 010392 B1 EA010392 B1 EA 010392B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenoxymethyl
phenyl
imidazole
alkyl
compound
Prior art date
Application number
EA200501870A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501870A1 (ru
Inventor
Денни Бигг
Анн-Мари Либератор
Доминик Пон
Original Assignee
Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0306403A external-priority patent/FR2855520B1/fr
Application filed by Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) filed Critical Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.)
Publication of EA200501870A1 publication Critical patent/EA200501870A1/ru
Publication of EA010392B1 publication Critical patent/EA010392B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазола. Эти продукты обладают противоопухолевой активностью. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные продукты, и к применению их для получения противоопухолевого лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазолов. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные производные, и к их применению для получения лекарственного средства.
Производные имидазола согласно изобретению обладают противоопухолевой активностью, в частности они обладают ингибирующей активностью в отношении полимеризации тубулина.
Тубулин, являющийся мишенью многих противоопухолевых препаратов, представляет собой короткий белок, который при полимеризации образует микротрубочки ахроматинового веретена, которое осуществляет деление клеток при митозе. Алкалоиды барвинка ингибируют его полимеризацию, тогда как паклитаксель и доцетаксель его излишне сильно стабилизируют. В обоих случаях митоз не может протекать нормально, что приводит в пролиферации клеток.
Благодаря своей противоопухолевой активности соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения опухолей или раков, включающих рак пищевода, рак желудка, рак кишечника, рак прямой кишки, рак полости рта, глотки, гортани, легких, ободочной кишки, грудных желез, шейки матки, слизистой оболочки матки, рак яичников, простаты, яичек, мочевого пузыря, почек, печени, поджелудочной железы, костей, соединительных тканей, кожи, глаз, мозга, меланом и злокачественных опухолей центральной нервной системы, а также рака щитовидной железы, лейкемии, болезни Ходкина, других лимфом, отличных от лимфомы Ходкина, многочисленных миелом и других опухолей. Кроме того, указанные соединения могли бы быть использованы для лечения некоторых инфекционных вирусных заболеваний, таких как синдром приобретенного иммунодефицита, гепатит С, а также аутоиммунных заболеваний и некоторых дегенеративных заболеваний
Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
в форме рацемата, энантиомера или в виде любых сочетаний этих форм, в которой
X обозначает один или несколько заместителей, одинаковых или различных, выбранных из Н и галогена;
Υ обозначает -О- или -8-;
А обозначает Н или (С1-С6)алкил;
Ζ обозначает один или несколько заместителей, одинаковых или различных, выбранных из (С1-С6)алкила;
арила;
арил(С1 -С6)алкила;
гетероарила;
Ζι-Ζ'ι;
ΝΒ·.,-ί.’(ϋ)-Ζ'; или
Ζ2-Ζ'2;
Ζ1 обозначает -Ο-, -С(О)-О-;
Ζ'1 обозначает радикал (С1-С10)алкил; арил(С1-С6)алкил, в котором радикал арил возможно замещен одним или несколькими галогенами, одинаковыми или различными; или (С1-С6)алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)алкоксила и ΝΚ1Κ2;
Я1 и В2 обозначают, независимо друг от друга, Н или (С1-С6)алкил или образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклоалкил;
Ζ2 обозначает -О-, -8-, -8О2-, -С(О)-, -ί.’(Ό)-ΝΒΝ-;
Ζ'2 обозначает радикал арил, возможно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из галогена, нитро, циано, гидроксила, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкоксила, арилалкоксила, (С1-С6)алкоксикарбонила, сульфата, гликозида, -(С11.Τ.-ΝΊΤΙΤ и А'Н-С(О)-С11(ΙΤ.)-ΝΗ,Ι<.;
К.3 и Я4 обозначают, независимо друг от друга, Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилкарбонил;
Я5 и К.6 обозначают, независимо друг от друга, Н или (С1-С6)алкил;
ЯА обозначает остаток, связанный с аминокислотой формулы ,Н2-СН(ЯА)-С(О)-ОН;
ΚΝ обозначает водород;
п обозначает целое число от 0 до 3;
или фармацевтически приемлемой соли этих соединений, за исключением соединений, в которых А обозначает атом водорода и Ζ обозначает радикал -3-СЕ3, причем арил в арильных или арилалкильных радикалах представляет собой фенил, гетероарил представляет собой имидазольный радикал, гетероциклоалкил представляет собой радикал морфолино или пиперидино, аминокислота формулы ΝΗ2-0Η(ΚΑ)С(О)-ОН является глицином.
Изобретение относится также к любым таутомерным формам соединений формулы (I), описанным выше.
- 1 010392
В указанных выше определениях выражение галоген означает фтор-, хлор-, бром- или иод-радикал, предпочтительно фтора, хлора или брома. Выражение алкил (если он не уточнен) означает, предпочтительно, радикал алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил или амил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилпропил, гексил, изогексил или 1,2,2-триметилпропил.
Выражение алкилсульфонил означает, предпочтительно, радикал, в котором алкил является радикалом, описанным выше, и представляет собой, например, метилсульфонил, этилсульфонил. Таким же образом, выражение алкилкарбонил означает, предпочтительно, радикал, в котором алкил является радикалом, описанным выше, и представляет собой, например, метилкарбонил, этилкарбонил. Термин (С1-С6) алкилтио обозначает радикалы, в которых алкил является радикалом, описанным выше, и представляют собой, например, метилтио, этилтио.
Термин (С1-С6)алкокси означает радикалы, в которых алкил является радикалом, описанным выше, и представляет собой, например, радикалы метокси, этокси, пропилокси или изопропилокси, но также обозначает линейный, вторичный или третичный, радикал бутокси, радикал пентокси. Термин алкоксикарбонил означает, предпочтительно, радикалы, в которых радикал алкокси является радикалом, описанным выше, и представляет собой, например, радикалы метоксикарбонил, этоксикарбонил.
Выражение сульфат обозначает радикал формулы -О8(О)2(ОК), в которой К. обозначает радикал, выбранный из Н, линейного или разветвленного (С1-С20)алкила, арила и арилалкила.
Выражение гликозид означает такие радикалы, как гликозильные, мальтозильные, глюкуронильные радикалы.
Кроме того, в настоящем описании радикал (СН2)П обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, имеющую η атомов углерода.
Далее, согласно настоящему описанию, если радикал имеет формулу -Β-Ό-Ε, где Ό обозначает, например, -С(О)-ИН-, то это означает, что атом углерода в группе -С(О)-ИН связан с В, а атом азота связан с Е.
Под фармацевтически приемлемой солью понимают, в частности, аддитивные соли неорганических кислот, такие как хлоргидрат, бромгидрат, иодгидрат, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, памоат и стеарат. Кроме того, в объем настоящего изобретения входят соли, если они приемлемы для употребления, образованные с такими основаниями, как гидроксид натрия или калия. В качестве других примеров фармацевтически приемлемых солей можно сослаться на работу 8аП 5е1ес1юп ίοτ Ьащс бтидк, Ιηΐ. 1. Рйатш. (1986), 33, 201-217.
Предпочтительно изобретение относится к соединениию формулы (I), описанному выше, и отличается тем, что А обозначает Н и Υ обозначает -О-; или к фармацевтически приемлемой соли этого соединения.
Предпочтительно изобретение относится к соединению формулы (I), описанному выше, и отличается тем, что X обозначает Н; или к фармацевтически приемлемой соли этого соединения.
Предпочтительно изобретение относится к соединению формулы (I), описанному выше, и отличается тем, что
Ζ обозначает один или несколько заместителей, одинаковых или различных, в мета- и/или параположении, выбранных из Ζ2-Ζ'2;
Ζ2 обозначает -О-, -8-, -8О2-, -С(О)-, -С(О)-ЛН-;
Ζ'2 обозначает один из радикалов фенил или нафтил, возможно замещенных одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из галогена, нитро, циано, гидроксила, (С1С6)алкила, или к фармацевтически приемлемой соли этого соединения.
Предпочтительно изобретение относится к соединению формулы (I), описанному выше, и отличается тем, что
Ζ обозначает гетероарил,
Ζ1-Ζ'1, в которой либо Ζ1 обозначает -О- и Ζ'1 обозначает радикал бензил, либо Ζ1 обозначает -О-, -С(О)-О- и Ζ'1 обозначает радикал (С1-С6)алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)алкоксила и -ΝΚ1Κ2;
К.1 и К2 обозначают, независимо друг от друга, Н или (С1-С6)алкил или образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклоалкил;
Ζ2-Ζ'2, в которой
Ζ2 обозначает -О-, -8-, -8О2-, -С(О)-, -С(О)-NКN-;
Ζ'2 обозначает радикал фенил или фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, (С1-С6)алкила; (С1-С6)алкилтиогруппы, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкоксила; арилалкоксигруппы, группы (С1С6)алкоксикарбонила, -^Η2)η-ΝΚ3Κ4 и -NΗ-С(О)-СΗ(КА)-NК.5К.6;
К3 и К4 обозначают, независимо друг от друга, Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилкарбонил;
К5 и К6 обозначают, независимо друг от друга, Н, (С1-С6)алкил;
КА обозначает радикал, связанный с аминокислотой формулы NΗ2-СΗ(КΑ)-С(О)-ОΗ;
- 2 010392
ΚΝ обозначает водород;
или к фармацевтически приемлемой соли этого соединения.
Предпочтительно изобретение относится к соединению формулы (I), описанному выше, и отличается тем, что Ζ обозначает один или несколько заместителей, одинаковых или различных, формулы -Ζ2Ζ'2, особенно предпочтительно Ζ находится в мета- и/или пара-положении; или к фармацевтически приемлемой соли этого соединения.
Особенно предпочтительно изобретение относится к соединению формулы (I), описанному выше, и отличается тем, что Ζ2 обозначает -0-, -8-, -8О2- или -С(О)-, более предпочтительно -О-; или к фармацевтически приемлемой соли этого соединения.
Особенно предпочтительно изобретение относится к соединению формулы (I), описанному выше, и отличается тем, что Ζ2 предпочтительно обозначает также -ΝΚΝ; или к фармацевтически приемлемой соли этого соединения.
Предпочтительно
Ζ'2 обозначает фенил или фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, (С1-С6)алкила; (С3С6)алкилтиогруппы, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкоксила, бензилоксила, (С1-С6)алкоксикарбонила, -(СН2)п^зК.4 и -\Н-С(0)-С11(1Т,)-\К.К..;
Из и К4 обозначают, независимо друг от друга, Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилкарбонил;
ΚΝ обозначает водород;
К5 и К6 обозначают, независимо друг от друга, Н или (С1-С6)алкил; и
Кд обозначает радикал, соединенный с аминокислотой формулы NΗ2-СΗ(КΑ)-С(О)-ОН, более предпочтительно
Ζ'2 обозначает фенил, замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1С6)алкоксила, -(СН2)п-МК3К4 и ^Н-С(О)-СН(КА)-МК5К6;
К3 и К4 обозначают, независимо, Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкилкарбонил;
К5 и К6 обозначают, независимо, Н, (С1-С6)алкил;
или к фармацевтически приемлемой соли этого соединения.
Также особенно предпочтительно изобретение относится к соединению формулы (I), описанному выше, и отличается тем, что
Ζ'2 обозначает фенил, замещенный по меньшей мере двумя одинаковыми или различными радикалами, выбранными из фтора, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6) алкоксила, ΝΗ2 и -ПН-С(О)-СН (ΚΑ)-ΝΚ5Κ6;
К5 и К6 обозначают, независимо, Н или (С1-С6)алкил;
или к фармацевтически приемлемой соли этого соединения.
Изобретение относится также к соединениям, которые иллюстрированы в экспериментальной части и отличаются тем, что они отвечают одной из следующих формул:
4-[4-(4-фторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол; 4-(1,1'-бифенил-4-ил)-2-[(фенилтио)метил]-1Н-имидазол;
4-(1,1'-бифенил-4-ил)-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
4-[4-(4-фторфенокси)фенил]-2-[(фенилтио)метил]-1Н-имидазол;
2-[(4-фторфенокси)метил]-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]-1Н-имидазол;
2-(феноксиметил)-4-[4-(фенилтио)фенил]-1Н-имидазол;
2-(феноксиметил)-4-[4-(фенилсульфонил)фенил]-1Н-имидазол; 4-{4-[(2-фторбензил)окси]фенил}-2(феноксименил)-1Н-имидазол;
трифторацетат 2-(феноксиметил)-4-(4-феноксифенил)-1Н-имидазола;
трифторацетат 4-[4-(4-бромфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазола;
4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
4-[4-(4-метоксифенокси]фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
4-(4-гексилфенил)-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
4-(4-бутоксифенил)-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
4-[4-(4-нитрофенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол; 4-(2-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}этил)морфолин;
гидрохлорид 1-(2-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}этил)пиперидина; гидрохлорид ^№диметил-Л-(2-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}этил)амина; 4-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
2-(феноксиметил)-4-[4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-1Н-имидазол;
4-[4-(4-фторфенокси)фенил]-5-метил-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
4-фтор-Л-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}бензамид;
4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}бензонитрил; этил-4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]бензоат;
этил-4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}бензоат;
- 3 010392
4-{4-[4-(метилтио)фенокси]фенил}-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
4-{4-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол; гидрохлорид 4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина; трифторацетат {4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}фенилметанона;
трифторацетат Ы-(4-фторфенил)-4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]бензамида; 4-[4-(3-нитрофенокси]-фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
гидрохлорид 3-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина;
4-{4-[4-(бензилокси)фенокси]фенил}-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенол;
4-[4-(3 -фторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
Ы-(4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)ацетамид;
трифторацетат 2-нитро-4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина;
Ы-метил-Ы-(4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)амин;
3- {4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}бензонитрил;
4- [4-(2-нитрофенокси]фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
гидрохлорид 2-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина;
гидрохлорид 1-(4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)метанамина;
гидрохлорид 1-(3-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)метанамина;
4-[4-(3 -бромфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
гидрохлорид 2-фтор-4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина;
4-[4-(3-хлорфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
4-[4-(3,5-дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
4-(4-бензилфенил)-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
4-[4-(3 -метилфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
гидрохлорид 4-[4-(2-хлорфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазола;
4-[4-(2-фторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
4-[4-(3,4-дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
гидрохлорид №-(4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)глицинамида;
4-[4-(2,5-дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
4-[4-(2,4-дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
4-[4-(2,3-дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
4-[4-(2,6-дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединения согласно изобретению и отличается тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы
Н (П) в которой X и Υ имеют указанное выше значение, с основанием для образования соединения (II) в форме соли, затем с альфа-галогенкетоном формулы в которой Ζ и А имеют указанное выше значение, в инертном растворителе, затем полученный сложный кетоэфир циклизуют в присутствии соли аммония и получают соединение формулы (I).
Кислоту общей формулы (II) обрабатывают основанием, таким как С§2СО3 в растворителе, таком как метанол или этанол. К полученной соли цезия добавляют альфа-галогенкетон общей формулы (П-ίί) в инертном растворителе, таком как диметилформамид. Промежуточный сложный кетоэфир приводит, при кипячении его с обратным холодильником в апротонном аполярном растворителе, таком как ксилол (смесь изомеров) или толуол, в присутствии большого избытка соли аммония, такой как ацетат аммония (например, 15 или 20 экв.), к производному имидазола общей формулы (I) (образующуюся воду удаляют в процессе реакции).
Альфа-галогенкетон общей формулы (П-ίί) может быть получен из кетопроизводного следующей формулы:
в которой Ζ и А имеют указанное выше значение.
Кетопроизводное общей формулы (Π-ΐ) превращают в соответствующий альфа-галогенкетон общей
- 4 010392 формулы (ΙΙ-ίί). Предпочтительно кетопроизводное общей формулы (ΙΙ-ί) превращают в альфа-бромкетон в результате реакции с бромирующим агентом, таким как СиВг2 (1. Огд. СНет. (1964), 29, 3459), бром в этаноле или уксусной кислоте (1. Не!. СНет. (1988), 25, 337; 1. Меб. СНет. (1988), 31 (10), 1910-1918), Νбромсукцинимид (1. Атег. СНет. 8ос. (1980), 102, 2838) в присутствии уксусной кислоты в растворителе, таком как этилацетат или дихлорметан, НВг в эфире (Вютд. Меб. СНет. Ьей. (1996), 6 (3), 253-258; 1. Ат. СНет. 8ос. (1999), 121, 24), или же при помощи бромирующей смолы (1. Масгото1. 8с1. СНет. (1977), А11, (3) 507-514).
Соединения (ΙΙ-ί) могут быть также получены в соответствии с процедурами, известными специалисту (8с1ишб. С.К.; 81ика, 1.Р.; Энке. К.М. ТейаНебтоп Ьей. 1999, 40, 675-678; Нодепкатр, Ό.Ι; Иракаш, К.; Nдиуеη, Р.; АО 00/57877. СНет. АЬкй. 2000, 133, 28179).
Соединения общей формулы (Ι) могут быть также получены путем реакции конденсации при кипячении с обратным холодильником в инертном полярном растворителе, таком как диметилформамид, исходного соединения формулы (ΙΙ-ίίί), в которой X и Υ имеют указанное выше значение, с альфа-галогенкетоном общей формулы (ΙΙ-ίί), в которой Ζ и А имеют указанное выше значение.
Изобретение относится также к способу получения соединения согласно изобретению, который отличается тем, что конденсируют при кипячении с обратным холодильником в полярном инертном растворителе соединение формулы (ΙΙ-ίίί)
ΝΗ2 в которой X и Υ имеют указанное выше значение, и альфа-галогенкетон общей формулы (ΙΙ-ίί), в которой Ζ и А имеют указанное выше значение.
Соединения формулы (Ι) согласно изобретению имеют ценные фармацевтические свойства. Так, было выявлено, что соединения формулы (Ι) настоящего изобретения обладают противоопухолевой активностью, более конкретно активностью, ингибирующей полимеризацию тубулина.
В этой связи соединения согласно изобретению могут быть использованы в различных областях терапии. Преимущественно их можно использовать для лечения опухолей или раков, перечисленных выше, предпочтительно рака прямой кишки, простаты, поджелудочной железы и меланом. Ниже, в экспериментальной части иллюстрируются фармакологические свойства соединений согласно изобретению.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (Ι), описанной выше, в качестве активного ингредиента, а также аддитивные соли указанных соединений формулы (Ι) с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (Ι) согласно изобре тению для получения противоопухолевого лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (Ι) согласно изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования полимеризации тубулина.
Производные имидазола были описаны в международной заявке АО 01/44201 в качестве антагони стов рецепторов Υ5.
Таким образом, изобретение относится к применению соединения формулы (Ι')
в форме рацемата, энантиомера или в виде любых сочетаний этих форм, в которой
X' обозначает один или несколько заместителей, одинаковых или различных, выбранных из Н или галогена;
Υ' обозначает -О-, -8-;
А' обозначает Н или (С1-С6)алкил;
Ζ' обозначает один или несколько заместителей, одинаковых или различных, выбранных из (С1-С6)алкила;
арила;
- 5 010392 арил(С1 -С6)алкила;
гетероарила;
-Ζι-Ζ'ι;
-ΝΒΝ-^Ο)-Ζ'2 или
-Ζ2-Ζ'2;
Ζι обозначает -Ο-, -С(О)-О-, ΝΚν-ΟΌ)-, -С(О)-МКЖ;
Ζ'1 обозначает радикал (С1-С10)алкил; арил(С1-С6)алкил, в котором арил возможно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена; или (С1 -С6)алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)алкоксила и -ΝΚ1Κ2;
К1 и К2 обозначают, независимо, Н или (С1-С6)алкил или вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклоалкил;
Ζ2 обозначает -О-, -8-, -8О2-, -С(О)-, -Ο(Θ)-ΝΚΝ- или -ΝΚΝ-;
Ζ'2 обозначает радикал арил, возможно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксила, (С1 -С6)алкила, (С1-С6)алкилтиогруппы, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкоксила, арил-алкоксила, (С1-С6)алкоксикарбонила, фосфата, сульфата, гликозида, -(СН2)П-МК3К4 и АН-С(О)-С’Н(Яа)АК5Я·,;
К3 и К4 обозначают, независимо друг от друга, Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилкарбонил;
К5 и Я·, обозначают, независимо друг от друга, Н, (С1-С6)алкил;
ЯА обозначает радикал, соединенный с аминокислотой формулы ΝΗ;-ί.Ή(ΈΛ)-ί’(Ο)-ΟΗ;
ΚΝ обозначает водород;
η обозначает целое число от 0 до 3;
или к фармацевтически приемлемой соли этих соединений для получения противоопухолевого лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится также к применению соединений формулы (I'), описных выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования полимеризации тубулина.
Соединения согласно изобретению могут вводиться индивидуально или в сочетании с другими агентами, имеющими противоопухолевую активность. Среди агентов, имеющих противоопухолевую активность, можно назвать ингибиторы топоизомеразы I, такие как дифломотекан, иринотекан или топотекан; ингибиторы топоизомеразы II; алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид, фосфамид или мелфалан; производные платины, такие как цисплатина, карбоплатина или оксалиплатина; антибиотические агенты, такие как блеомицин или митомицин; антиметаболиты, такие как 5-флуорурацил; и гормональные агенты.
Введение композиции согласно изобретению может также совмещаться с радиотерапией.
Фармацевтическая композиция может находиться в твердой форме, например в виде порошков, гранул, таблеток, желатиновых капсул. Соответствующими твердыми носителями могут быть, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и воск.
Фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению, могут также находиться в жидкой форме, например в виде растворов, эмульсий, суспензий или сиропов.
Соответствующими жидкими носителями могут быть, например, вода, органические растворители, такие как глицерин или гликоли, а также их смеси в воде в различных пропорциях, которые добавляют к фармацевтически приемлемым маслам или жирам. Стерильные жидкие композиции могут быть использованы для внутривенных, интраперитональных или подкожных инъекций, стерильные композиции могут вводиться также внутривенным путем.
Все технические и научные термины употреблены в данном описании в значении, известном для специалиста. При этом все патенты (или заявки на патент), а также другие библиографические источники указаны в описании в виде ссылок.
Настоящие примеры даны для иллюстрации описанных выше процедур и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Экспериментальная часть
Пример 1. 4-[4-(4-Фторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
1.1. 1-[4-(4-Фторфенокси)фенил]этанон.
17,7 мл 4-фторацетофенона (0,145 моль), 17,84 г 4-фторфенола (0,16 моль) и карбоната калия (50 г, 0,36 моль) в 220 мл безводного диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждают, затем добавляют 200 мл этилацетата и 200 мл воды. После декантации выделяют органическую фазу, промывают 2н. раствором щелочи натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над №ь8О4 и растворитель испаряют. Остаток обрабатывают путем перемешивания его в течение 30 мин в 50 мл изопентана, затем фильтруют на фриттированном стекле. Получают порошок бежевого цвета.
ЯМР 1Н (δ ч./млн, ДМСО): 2,53 (с, 3Н); 7,01-7,03 (д, 2Н); 7,16-7,31 (м, 4Н); 7,96-7,99 (д, 2Н).
Т.пл.: 70°С.
1.2. 2-Бром-1-[4-(4-фторфенокси)фенил]этанон.
Раствор 1-[4-(4-фторфенокси)фенил]этанона (17,7 г, 0,077 моль) в 220 мл этанола охлаждают до
- 6 010392 температуры около 0°С. Прикапывают бром (4,8 мл, 0,096 моль) с помощью шприца. Доводят температуру до комнатной и перемешивают 2 ч. После испарения растворителя и перемешивания в изопентане в течение 10 ч остаток фильтруют на фриттированном стекле и сушат под вакуумом. Получают порошок бежевого цвета.
ЯМР 1Н (δ ч./млн, ДМСО): 4,85 (с, 2Н); 7,03-7,05 (д, 2Н); 7,18-7,32 (м, 4Н); 8,00-8,02 (д, 2Н).
Т.пл.: 56°С.
1.3. 4-[4-(4-Фторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Смесь, содержащую феноксиуксусную кислоту (0,5 г, 3,3 ммоль) и карбонат цезия (0,53 г, 1,65 ммоль) в 10 мл безводного метанола, перемешивают в течение часа. Эту смесь выпаривают досуха, затем разбавляют 20 мл диметилформамида. Добавляют 1 г 2-бром-1-[4-(4-фторфенокси)фенил]этанона (3,3 ммоль), затем полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Растворитель испаряют с помощью мембранного насоса. Добавляют 30 мл этилацетата и отфильтровывают бромид цезия на фриттированном стекле. После испарения растворителя остаток разбавляют 50 мл ксилола, затем добавляют ацетат аммония (3,8 г, 0,066 моль) и смесь, помещенную в колбу с насадкой Дина Старка, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем ее выливают в ледяную воду, к которой добавляют 50 мл этилацетата. После декантации органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и раствор испаряют. Полученное масло кристаллизуют в изопропиловом эфире и нескольких каплях этанола. Прекращают перемешивание и осуществляют фильтрование на фриттированном стекле, промывая изопропиловым эфиром и изопентаном, затем сушат в вакууме. Полученный твердый продукт очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния (элюент: этилацетат-гептан 1-3). После испарения растворителя твердый продукт промывают изопропиловым эфиром, затем фильтруют на фриттированном стекле. Получают продукт бежевого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 5,08 (с, 2Н); 6,94-7,79 (м, 14Н); 12,38-12,72 (с шир. 1Н).
МН+ экспериментальное=361,1; МН+ теоретическое=360,39.
% С 73,32; % Н 4,75; % N 7,77 (теоретическое); % С 73,17; % Н 4,78; % N 7,63 (измеренное).
Т.пл.: 188-190°С.
Пример 2. 4-(1,1'-Бифенил-4-ил)-2-[(фенилтио)метил]-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=343,10; МН+ теоретическое=342,46.
Т.пл.: 150-152°С.
Пример 3. 4-(1,1'-Бифенил-4-ил)-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=327,20; МН+ теоретическое=326,40.
Т.пл.: 185-187°С.
Пример 4. 4-[4-(4-Фторфенокси)фенил]-2-[(фенилтио)метил]-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=377,10; МН+ теоретическое=376,45.
Т.пл.: 108-110°С.
Пример 5. 2-[(4-Фторфенокси)метил]-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=379,00; МН+ теоретическое=378,38.
Т.пл.: 193-195°С.
Пример 6. 2-(Феноксиметил)-4-[4-(фенилтио)фенил]-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=359,10; МН+ теоретическое=358,46.
Т.пл.: 144-146°С.
Пример 7. 2-(Феноксиметил)-4-[4-(фенилсульфонил)фенил]-1Н-имидазол.
Раствор перекиси водорода (1,3 мл 30%-го раствора в воде) добавляют к 0,133 г (0,00037 моль) 2(феноксиметил)-4-[4-(фенилтио)фенил]-1Н-имидазола, растворенного в 1 мл уксусной кислоты. Перемешивают приблизительно 20 ч, затем выпаривают досуха. Добавляют 20 мл воды и 30 мл этилацетата. Экстрагируют органическую фазу, затем сушат над сульфатом натрия. После испарения растворителя полученный остаток обрабатывают смесью растворителей, такой как изопентан-диэтиловый эфир в соотношении 1-1. После фильтрации на фриттированном стекле полученный твердый продукт промывают диэтиловым эфиром, затем сушат до получения порошка бледно-желтого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 5,09 (с, 2Н); 6,95-8,02 (м, 15Н); 12,38-12,72 (с шир. 1Н).
МН+ экспериментальное=391,20; МН+ теоретическое=390,46.
Т.пл.: 192-194°С.
Пример 8. 4-{4-[(2-Фторбензил)окси]фенил}-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=375,00; МН+ теоретическое=374,41.
Т.пл.: 182-183°С.
- 7 010392
Пример 9. Трифторацетат 2-(феноксиметил)-4-(4-феноксиметил)-1Н-имидазола.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=343,20; МН+ теоретическое=342,40.
Т.пл.: 112-114°С.
Пример 10. Трифторацетат 4-[4-(4-бромфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазола.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=421,10; МН+ теоретическое=421,29.
Т.пл.: 174-176°С.
Пример 11. 4-[4-(1Н-Имидазол-1-ил)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=317,20; МН+ теоретическое=316,36.
Т.пл.: 194-196°С.
Пример 12. 4-[4-(4-Метоксифенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=373,20; МН+ теоретическое=373,42.
Т.пл.: 132-134°С.
Пример 13. 4-(4-Гексилфенил)-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=335,20; МН+ теоретическое=334,46.
Т.пл.: 151-153°С.
Пример 14. 4-(4-Бутоксифенил)-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=323,20; МН+ теоретическое=322,41.
Т.пл.: 179-181°С.
Пример 15. 4-[4-(4-Нитрофенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=388,20; МН+ теоретическое=387,39.
Т.пл.: 187-189°С.
Пример 16. 4-(2-{4-[2-(Феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}этил)морфолин.
16.1. 1-[4-(2-Морфолин-4-ил-этокси)фенил]этанон.
К раствору, содержащему 4-(2-гидроксиэтил)морфолин (9,40 г, 0,072 моль) в диметилформамиде (60 мл), прибавляют гидрид натрия (3,18 г; 0,0795 моль 60%-го дисперсного порошка) при 23°С. Перемешивание поддерживают в течение 30 мин, затем добавляют 4-фторацетофенон (5 г, 0,0362 моль). Перемешивают 1 ч при 23°С, затем охлаждают до 0°С и добавляют воду. После введения этилацетата и экстрагирования органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем испаряют растворитель. Полученный остаток адсорбируют на диоксиде кремния, затем очищают хроматографией на колонке из диоксида кремния типа Вю1аде (элюент: этилацетатгептан: 6-1). Получают масло оранжевого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 2,34-2,54 (м, 7Н); 2,66-2,71 (м, 2Н); 3,57-3,71 (м, 4Н); 4,16-4,19 (м, 2Н); 6,97-7,07 (д, 2Н); 7,84-7,92 (д, 2Н).
16.2. Гидрохлорид 2-бром-1-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)фенил]этанона.
Прикапывают 1,02 мл брома (0,0205 моль) в атмосфере аргона к охлажденному до 0°С раствору 1[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)фенил]этанона (4,09 г; 0,0164 моль) в этаноле (65 мл). Перемешивают в течение 30 мин при 23°С, затем испаряют растворитель и следы брома в ротационном испарителе под вакуумом. Остаток перемешивают в диэтиловом эфире с несколькими каплями этанола. Полученный твердый продукт фильтруют и сушат. Получают порошок бежевого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 2,34-2,54 (м, 3Н); 2,66-2,71 (м, 2Н); 3,57-3,71 (м, 4Н); 4,16-4,19 (м, 2Н); 4,84 (с, 2Н); 6,97-7,07 (д, 2Н); 7,84-7,92 (д, 2Н); 10 (с уш., 1Н).
16.3. 4-(2-{4-[2-(Феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}этил)морфолин.
Работают аналогично примеру 1.3, но используют в качестве исходного продукта гидрохлорид 2бром-1-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)фенил]этанона, описанный выше, и 1 экв. карбоната цезия.
ЯМР 1Н (δ ч./млн, ДМСО): 2,46-2,50 (м, 4Н); 2,66-2,69 (м, 2Н); 3,56-3,58 (м, 4Н); 4,06-4,09 (м, 2Н); 5,04 (с, 2Н); 6,90-7,68 (м, 10Н); 12,50 (с шир, 1Н).
МН+ экспериментальное=380,20; МН+ теоретическое=379,46.
Т.пл.: 144-146°С.
Пример 17. Гидрохлорид 1-(2-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}этил)пиперидина.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 16.
МН+ экспериментальное=378,30; МН+ теоретическое=377,48.
Т.пл.: 227-229°С.
Пример 18. Гидрохлорид М/Ы-диметил-П-(2-{4-[2-(феноксиметил)-1 Н-имидазол-4-ил] фенокси }этил)амина.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 16.
- 8 010392
МН+ экспериментальное=338,30; МН+ теоретическое=337,42.
Т.пл.: 206-208°С.
Пример 19. 4-[4-(2-Метоксиэтокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 16.
МН+ экспериментальное=325,20; МН+ теоретическое=324,38.
Т.пл.: 159-161°С.
Пример 20. 2-(Феноксиметил)-4-[4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 16.
МН+ экспериментальное=377,20; МН+ теоретическое=376,38.
Т.пл.: 194-196°С.
Пример 21. 4-[4-(4-Фторфенокси)фенил]-5-метил-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
21.1. 1-[4-(4-Фторфенокси)фенил]пропан-1-он.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.1.
21.2. 2-Бром- 1-[4-(4-фторфенокси)фенил]пропан-1 -он.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.2.
21.3. 4-[4-(4-Фторфенокси)фенил]-5-метил-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
620 мг гидрохлорида 2-феноксиэтанимидамида (0,00333 моль) обессоливают в дихлорметане под действием 3н. раствора гидроксида натрия. После декантации и экстрагирования водной фазы с помощью дихлорметана органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученный белый порошок растворяют в диметилформамиде (30 мл). Добавляют 275 мг 2-бром-1-[4-(4-фторфенокси)фенил]пропан-1-она (0,000851 моль). Смесь нагревают при 50°С в течение 24 ч, затем доводят до 23°С, после чего добавляют 25 мл воды и 30 мл этилацетата. После экстрагирования этилацетатом органическую фазу сушат над сульфатом натрия, затем испаряют в вакууме с помощью ротационного испарителя. Полученный остаток адсорбируют диоксидом кремния и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния типа Вю1аде (элюент: этилацетат-гептан: 2-8). Получают пенообразный продукт бледно-желтого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 2,37 (с, 3Н); 5,00 (с, 2Н); 6,93-7,65 (м, 13Н); 12,19 (с шир., 1Н).
МН+ экспериментальное=375,20; МН+ теоретическое=374,41.
Т.пл.: менее 40°С.
Пример 22. 4-Фтор-Ы-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}бензамид.
22.1. 4-(4-Азидофенил)-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.3, используя в качестве исходного продукта феноксиуксусную кислоту (2 г; 0,01314 моль) и 4-азидофенацилбромид (3,15 г; 0,01314 моль). Получают порошок желтого цвета.
МН+ экспериментальное=292,20; МН+ теоретическое=291,31.
22.2. 4-[2-(Феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]анилин.
В реакторе объемом 100 мл гидрируют 549 мг 4-(4-азидофенил)-2-(феноксиметил)-1Н-имидазола (0,00188 моль) в течение 18 ч под давлением водорода 2,5 бар с помощью каталитического количества палладия на угле (10 мас.%). После фильтрации на миллипористом фильтре и последующей промывки этанолом и концентрирования досуха полученный остаток обрабатывают диэтиловым эфиром. После перемешивания в диэтиловом эфире отфильтровывают твердый продукт. После сушки получают порошок белого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 3-4 (пик шир. 2Н); 5,10 (с, 2Н); 6,57-7,42 (м, 10Н); 8-9 (с шир. 1Н).
22.3. 4-Фтор-Ы{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}бензамид.
Растворяют 140 мг 4-фторбензойной кислоты (0,001 моль) в дихлорметане (5 мл). Добавляют оксалилхлорид (0,13 мл, 0,0015 моль) с последующим добавлением 1 капли диметилформамида. После перемешивания в течение 30 мин смесь выпаривают досуха. В колбе емкостью 25 мл растворяют в дихлорметане (5 мл) 265 мг 4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]анилина (0,001 моль). Добавляют сначала 0,15 мл триэтиламина (0,0011 моль), затем хлористое производное кислоты (полученное ранее), разбавленное в 3 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 20 мин при 23°С смесь выпаривают досуха. Добавляют 30 мл воды и 30 мл этилацетата. После декантации водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и испаряют растворитель. Полученный остаток адсорбируют на диоксиде кремния и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния типа Вю1;ще (элюент: этилацетат-гептан: 4-6). Получают порошок кремового цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 5,08 (с, 2Н); 6,94-8,06 (м, 14Н); 10,23 (с, 1Н); 12,37 (с шир., 1Н).
МН+ экспериментальное=388,20; МН+ теоретическое=387,41.
Т.пл.: 224-225°С.
Пример 23. 4-{4-[2-(Феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}бензонитрил.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=368,20; МН+ теоретическое=367,41.
- 9 010392
Т.пл.: 179-181°С.
Пример 24. Этил-4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]бензоат.
24.1. Этил-4-(бромацетил)бензоат.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.2, используя в качестве исходного продукта этил-4-ацетилбензоат (4 г; 0,020 моль). Получают порошок кремового цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 1,33 (т, 3Н); 4,34 (кв., 2Н); 4,98 (с, 2Н); 8,07-8,12 (м, 4Н).
24.2. Этил-4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]бензоат.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.3, используя в качестве исходного продукта этил-4-(бромацетил)бензоат (2 г; 0,0074 моль) и гидрохлорид 2-феноксиэтанимидамида (1,6 г; 0,0086 моль). После обработки получают порошок белого цвета.
ЯМР Ή (δ ч./млн, ДМСО): 1,32 (т, 3Н); 4,31 (кв., 2Н); 5,27 (с, 2Н); 7,00-7,36 (м, 5Н); 7,93-8,07 (м, 5Н).
МН+ экспериментальное=323, 20; МН+ теоретическое=322,36.
Т.пл.: 133-135°С.
Пример 25. Этил-4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}бензоат.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=415, 20; МН+ теоретическое=414,46.
Т.пл.: 100-102°С.
Пример 26. 4-{4-[4-(Метилтио)фенокси]фенил}-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=389,10; МН+ теоретическое=388,49.
Т.пл.: 122-124°С.
Пример 27. 4-{4-[4-(Метилсульфонил)фенокси]фенил}-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
27.1. 1-{4-[4-(Метилтио)фенокси]фенил}этанон.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.1, используя в качестве исходных соединений 4-тиометоксифенол (10,35 г, 0,0725 моль) и 4-фторацетофенон (10 г, 0,0725 моль). После обработки получают порошок бежевого цвета.
ЯМР Ή (δ ч./млн, ДМСО): 2,49 (с, 3Н); 2,53 (с, 3Н); 7,03 (д, 2Н); 7,07 (д, 2Н); 7,34 (д, 2Н); 7,96 (д, 2Н).
27.2. 2-Бром-1-{4-[4-(метилтио)фенокси]фенил}этанон.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.2, используя в качестве исходного соединения 1-{4-[4-(метилтио)фенокси]фенил}этанон (11,9 г, 0,046 моль); получают порошок белого цвета.
ЯМР Ή (δ ч./млн, ДМСО): 2,50 (с, 3Н); 4,85 (с, 2Н); 7,05 (д, 2Н); 7,10 (д, 2Н); 7,35 (д, 2Н); 8,01 (д, 2Н).
27.3. 4-{4-[4-(Метилтио)фенокси]фенил}-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.3, используя в качестве исходных соединений феноксиуксусную кислоту (3,92 г, 0,0253 моль) и 2-бром-1-{4-[4-(метилтио)фенокси] фенил}этанон (8,53 г, 0,0253 моль). После обработки получают порошок белого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 2,46 (с, 3Н); 5,07 (с, 2Н); 6,94-7,07 (м, 7Н); 7,28-7,77 (м, 8Н).
МН+ экспериментальное=389,10; МН+ теоретическое=388,48.
27.4. 4-{4-[4-(Метилсульфонил)фенокси]фенил}-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Растворяют 207 мг 4-{4-[4-(метилтио)фенокси]фенил}-2-(феноксиметил)-1Н-имидазола (0,00053 моль) в уксусной кислоте. Прикапывают раствор перекиси водорода (0,4 мл разбавленного до 30% водного раствора). Перемешивают 20 ч при температуре 23°С, затем выпаривают досуха. Остаток поглощают водой и этилацетатом. После декантации водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученный остаток адсорбируют на диоксиде кремния и очищают хроматографией на колонке из диоксида кремния типа Вю1адс (элюент: этилацетат-гептан 2-1). Получают порошок белого цвета.
ЯМР Ή (δ ч./млн, ДМСО): 3,18 (с, 3Н); 5,09 (с, 2Н); 6,90-7,33 (м, 10Н); 7,65-7,91 (м, 4Н); 12,43 (суш., 1Н).
МН+ экспериментальное=421,10; МН+ теоретическое=420,49.
Т.пл.: 143-145°С.
Пример 28. Гидрохлорид 4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина.
28.1. 2-Бром-1-[4-(4-нитрофенокси)фенил]этанон.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.2, используя в качестве исходного соединения 4-ацетил-4'-нитрофениловый простой эфир (15 г, 0,0566 моль); получают порошок белого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 4,93 (с, 2Н); 7,27-7,31 (м, 4Н); 8,10 (д, 2Н); 8,30 (д, 2Н).
28.2. 4-[4-(4-Нитрофенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.3, используя в качестве исходных соединений феноксиуксусную кислоту (8,14 г, 0,053 моль) и 2-бром-1-[4-(4-нитрофенокси)фенил]этанон (18 г, 0,053 моль). После обработки получают порошок бежевого цвета.
МН+ экспериментальное=388,20; МН+ теоретическое=387,39.
- 10 010392
28.3. Гидрохлорид 4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина.
В реакторе объемом 1 л гидрируют 3,92 г 4-[4-(4-нитрофенокси)фенил)]-2-(феноксиметил)-1Нимидазола (0,0101 моль) в течение 7 ч под давлением водорода 1,5 бар в присутствии каталитического количества палладия на угле (10 мас.%) в этаноле (50 мл). Фильтруют на миллипористом фильтре и затем промывают этанолом. После концентрирования досуха полученный остаток растирают с диэтиловым эфиром и перемешивают смесь в диэтиловом эфире с последующим фильтрованием твердого продукта. Полученный продукт адсорбируют на диоксиде кремния, затем очищают хроматографией на колонке из диоксида кремния типа Вю1аде (элюент: этилацетат-гептан от 5-5 до 7-3). Получают порошок белого цвета.
МН+ экспериментальное=358,20; МН+ теоретическое=357,41.
Полученный твердый продукт суспендируют в 100 мл этанола. К этой смеси, охлажденной до 0°С, прибавляют хлористо-водородную кислоту, разбавленную диэтиловым эфиром (8,4 мл 1н. раствора кислоты в диэтиловом эфире). После перемешивания в течение 1 ч выпаривают смесь досуха, затем поглощают диэтиловым эфиром и фильтруют. После сушки получают порошок бежевого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 3,7-4 (с уш.); 5,45 (с, 2Н); 7,01-7,40 (м, 11Н); 7,93 (д, 2Н); 8,14 (с, 1Н); 11-13 (пик шир. 2Н).
Т.пл.: выше 300°С.
Пример 29. Трифторацетат {4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}фенилметанона.
29.1. 1-(4-Бензоилфенил)этанон.
Смесь, содержащую 4-ацетилбензойную кислоту (6 г, 0,0365 моль), бороновую кислоту (5,34 г, 0,044 моль), ацетатпалладия (245 мг, 0,001 моль), трициклогексилфосфин (716 мг, 0,0025 моль) и ангидрид пивалевой кислоты (11,2 мл, 0,054 моль) в объеме растворителей вода-тетрагидрофуран: 1,6 мл-130 мл, нагревают при 60°С в атмосфере аргона в течение 20 ч. После концентрирования досуха полученный остаток адсорбируют на диоксиде кремния, затем очищают хроматографией на колонке из диоксида кремния типа Вю1аде (элюент: этилацетат-гептан: от 9-1 до 8-2). Получают порошок белого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 2,65 (с, 3Н); 7,56-8,11 (м, 9Н).
29.2. 1-(4-Бензоилфенил)-2-бромэтанон.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.2, используя в качестве исходного соединения 1-(4-бензоилфенил)этанон (880 мг, 0,0039 моль); получают порошок белого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 5,08 (с, 2Н); 7,56-8,16 (м, 9Н).
29.3. Трифторацетат {4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}фенилметанон.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 21.3, используя в качестве исходных соединений 2-феноксиэтанимидамид (400 мг, 0,00266 моль) и 1-(4-бензоилфенил)-2-бромэтанон (685 мг, 0,00226 моль). После обработки и пропускания полученного остатка через колонку из диоксида кремния КР18 (элюент: ацетонитрил-трифторуксусная кислота 0,1н.: 5-5), получают порошок бежевого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 3-5 (пик очень уш.); 5,25 (с, 2Н); 6,98-8,05 (м, 15Н).
МН+ экспериментальное=355,20; МН+ теоретическое=354,41.
Т.пл.: менее 50°С.
Пример 30. Трифторацетат Ы-(4-фторфенил)-4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]бензамид.
30.1. 4-Ацетил-Ы-(4-фторфенил)бензамид.
Смесь, содержащую 4-ацетилбензойную кислоту (4 г, 0,0243 моль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (5,13 г, 0,02673 моль), триэтиламин (3,7 мл, 0,02673 моль), 1-гидроксибензотриазол (3,62 г, 0,02673 моль) и 4-фторанилин (2,81 мл; 0,02916 моль) в 60 мл тетрагидрофурана, перемешивают в течение 48 ч при 23 °С. Фильтруют на фриттированном стекле и выпаривают досуха. Остаток поглощают смесью растворителей: этилацетат-вода: 50-50. Осадок фильтруют на фриттированном стекле, промывают изопропиловым эфиром, затем изопентаном. После сушки получают порошок белого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 2,72 (с, 3Н); 7,17-7,22 (м, 2Н); 7,77-7,81 (м, 2Н); 8,05-8,09 (м, 4Н); 10,46 (с, 1Н).
30.2. 4-(Бромацетил)-Ы-(4-фторфенил)бензамид.
Растворяют 4-ацетил-Ы-(4-фторфенил)бензамид (1,5 г, 0,00583 моль) в 100 мл метанола. Добавляют смолу трибромидпиридиния (4 г смолы с 2 ммоль Вгз на грамм, 0,0081 моль) и нагревают в течение 4 ч при 40°С. Фильтруют на фриттированном стекле, промывают метанолом и выпаривают досуха. Получают порошок бледно-желтого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 4,99 (с, 2Н); 7,18-7,23 (м, 2Н); 7,78-7,81 (м, 2Н); 8,06-8,14 (м, 4Н); 10,47 (с, 1Н).
30.3. Трифторацетат Ы-(4-фторфенил)-4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]бензамида.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 21.3, используя в качестве исходных соединений 2-феноксиэтанимидамид (225 мг, 0,0015 моль) и 4-(бромацетил)-Ы-(4-фторфенил) бензамид (426 мг, 0,00128 моль). После обработки и пропускания полученного остатка через колонку из
- 11 010392 диоксида кремния ЯР18 (элюент: ацетонитрил-трифторуксусная кислота 0,1н.: 5-5) получают порошок желтого цвета.
ЯМР 1Н (δ ч./млн, ДМСО): 3-4 (пик шир.); 5,28 (с, 2Н); 7,01-7,37 (м, 7Н); 7,78-8,02 (м, 7Н); 10,30 (с, 1Н).
МН+ экспериментальное=388,10; МН+ теоретическое=387,41.
Т.пл.: 198-200°С.
Пример 31. 4-[4-(3-Нитрофенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
31.1. 1-Нитро-3-феноксибензол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.1, используя в качестве исходных соединений 1-фтор-3-нитробензол (15,4 г, 0,106 моль) и фенол (10 г, 0,106 моль). После обработки получают масло оранжевого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 7,13-7,99 (м, 9Н).
31.2. 1-[4-(3-Нитрофенокси)фенил]этанон.
Соединение 1-нитро-3-феноксибензол (10,17 г, 0,0473 моль) растворяют в дисульфидуглероде (70 мл). Добавляют порциями хлорид алюминия (10,06 г, 0,076 моль) при комнатной температуре. Охлаждают до 0°С, затем прикапывают ацетилхлорид (2,4 мл, 0,038 моль). Доводят смесь до температуры 23°С, затем осуществляют перемешивание в течение 5 ч. Снова охлаждают до 0°С, затем осторожно добавляют этилацетат, колотый лед и 3н. раствор хлористо-водородной кислоты. После декантации экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, насыщенным раствором карбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученный остаток адсорбируют на диоксиде кремния, затем очищают хроматографией на колонке из диоксида кремния типа Вю1;щс (элюент: этилацетат-гептан: 1-4). После промывки диэтиловым эфиром получают порошок желтого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 2,57 (с, 3Н); 7,20 (д, 2Н); 7,50-8,04 (м, 6Н).
31.3. 2-Бром-1-[4-(3-нитрофенокси)фенил]этанон.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.2, используя в качестве исходного соединения 1-[4-(3-нитрофенокси)фенил]этанон (5,4 г, 0,021 моль); получают порошок бежевого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 4,92 (с, 2Н); 7,21-7,23 (м, 2Н); 7,64-8,08 (м, 6Н).
31.4. 4-[4-(3-Нитрофенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.3, используя в качестве исходных соединений феноксиуксусную кислоту (1,16 г, 0,0075 моль) и 2-бром-1-[4-(3нитрофенокси)фенил]этанон (2,46 г, 0,0075 моль). После обработки получают порошок бежевого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 5,08 (с, 2Н); 6,94-7,87 (м, 14Н); 12,45 (с уш., 1Н).
МН+ экспериментальное=388, 20; МН+ теоретическое=387,39.
Т.пл.: 140-142°С.
Пример 32. Гидрохлорид 3-{4-[2(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина.
В реакторе емкостью 250 мл гидрируют 4-[4-(3-нитрофенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол (0,28 г, 0,00072 моль) в течение 1 ч под давлением водорода 1,5 бар в присутствии каталитического количества палладия на угле (10 мас.%) в этаноле (70 мл).
Фильтруют на миллипористом фильтре и промывают этанолом. После концентрирования досуха остаток растирают с диэтиловым эфиром, затем перемешивают в смеси диэтилового эфира и изопентана (1:9) и отфильтровывают твердое вещество. После сушки получают порошок желтого цвета, который очищают хроматографией на колонке из диоксида кремния КР18 (элюент: ацетонитрил-трифторуксусная кислота 0,1н.: 1-2).
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 3-4 (с уш.); 5,30 (с, 2Н); 6,21-6,26 (м, 2Н); 6,39 (д, 1Н); 7,01-7,09 (м, 6Н); 7,33-7,37 (м, 2Н); 1,76-7,78 (м, 2Н); 7,92 (с, 1Н).
МН+ экспериментальное=358,20; МН+ теоретическое=357,41.
Твердое вещество, полученное на предыдущем этапе (0,07 г, 0,00020 моль), перемешивают в течение 30 мин в смеси этилацетата и насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Осуществляют декантацию, затем органическую фазу промывают насыщенным раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток поглощают этанолом (7 мл), затем при 0°С добавляют 1н. раствор хлористо-водородной кислоты в диэтиловом эфире (0,43 мл, 0,00044 моль). После перемешивания в течение 30 мин смесь выпаривают досуха, затем поглощают диэтиловым эфиром и фильтруют. После сушки получают порошок бежевого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 3-4 (с уш.); 5,44 (с, 2Н); 6,67 (с уш., 2Н); 6,80 (с уш., 1Н); 7,02-7,38 (м, 8Н); 7,89-7,91 (м, 2Н); 8,14 (с, 1Н).
МН+ экспериментальное=358,20; МН+ теоретическое=357,41.
Т.пл.: выше 300°С.
Пример 33. 4-{4-[4-(Бензилокси)фенокси]фенил}-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=449,20; МН+ теоретическое=448,52.
Т.пл.: 134-136°С.
- 12 010392
Пример 34. 4-{4-[2-(Феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенол.
34.1. 4-{4-[4-(Бензилокси)фенокси]фенил}-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.3, используя в качестве исходных соединений феноксиуксусную кислоту (1,82 г, 0,012 моль) и 1-{4-[4-(бензилкси)фенокси]фенил}2-бромэтанон (4,76 г, 0,012 моль). После обработки получают порошок бежевого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 5,07 (с, 4Н); 6,89-7,75 (м, 19Н); 12,38 (с, 1Н).
МН+ экспериментальное=449,20; МН+ теоретическое=448,5.
34.2. 4-{4-[2-(Феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенол.
В реакторе объемом 100 мл гидрируют 138 мг 4-{4-[4-(бензилокси)фенокси]фенил}-2-(феноксиметил)-1Н-имидазола (0,0003 моль) в 10 мл этанола в течение 24 ч под давлением водорода 4 бара в присутствии каталитического количества палладия на угле (10 мас.%). Фильтруют на миллипористом фильтре, затем промывают этанолом и выпаривают досуха. Остаток растирают с диэтиловым эфиром, смесь перемешивают в диэтиловом эфире отфильтровывают твердый продукт. Полученный продукт адсорбируют на диоксиде кремния, затем очищают хроматографией на колонке из диоксида кремния типа Вю1адс (элюент: этилацетат-гептан: от 2-8 до 5-5). После промывки диэтиловым эфиром получают порошок белого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 5,06 (с, 2Н); 6,76-7,70 (м, 14Н); 9,34 (с, 1Н); 12,41 (суш., 1Н).
МН+ экспериментальное=359,20; МН+ теоретическое=358,39.
Т.пл.: 211-213°С.
Пример 35. 4-[4-(3 -Фторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=361,20; МН+ теоретическое=360,39.
Т.пл.: 177-179°С.
Пример 36. Ы-(4-{4-[2-(Феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)ацетамид.
Суспендируют в этаноле (30 мл) при 0°С соединение 4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4ил]фенокси}анилин (600 мг, 0,00168 моль) (полученный согласно методу, описанному в примере 28). Добавляют триэтиламин (0,235 мл, 0,00168 моль) и метилиодид (0,136 мл, 0,0022 моль). Смесь перемешивают 20 ч, затем упаривают досуха. Полученный остаток адсорбируют на диоксиде кремния, затем очищают хроматографией на колонке из диоксида кремния типа Вю1адс (элюент: этилацетат-гептан: от 4-6 до 5-5). После промывки диэтиловым эфиром и изопентаном получают порошок бежевого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 2,66 (с, 3Н); 5,06 (с, 2Н); 5,54 (с уш., 1Н); 6,54-7,70 (м, 14Н); 12,32 (с уш., 1Н).
МН+ экспериментальное=372,30; МН+ теоретическое=371,44.
Т.пл.: 176-177°С.
Пример 37. Трифторацетат 2-нитро-4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=403,20; МН+ теоретическое=402,41.
Т.пл.: 178-180°С.
Пример 38. М-Метил-Ы-(4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)анилин.
Суспендируют в дихлорметане (5 мл) при 23°С соединение 4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4ил]фенокси}анилин (238 мг, 0,0066 моль) (полученный согласно методу, описанному в примере 28). Добавляют триэтиламин (0,1 мл, 0,0079 моль) и уксусный ангидрид (0,062 мл, 0,0066 моль). Смесь перемешивают 20 ч, затем упаривают досуха. Полученное масло поглощают этилацетатом и водой. После декантации и экстрагирования этилацетатом органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и испаряют растворитель. Полученный остаток адсорбируют на диоксиде кремния, затем очищают хроматографией на колонке из диоксида кремния типа Вю1адс (элюент: этилацетат-гептан: от 7-3 до 9-1). После промывки диизопропиловым эфиром и изопентаном получают порошок бежевого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 2,03 (с, 3Н); 5,08 (с, 2Н); 6,94-7,74 (м, 14Н); 9,92 (с, 1Н); 12,32 (суш., 1Н).
МН+ экспериментальное=400,30; МН+ теоретическое=399,44.
Т.пл.: 125-126°С.
Пример 39. 3-{4-[2-(Феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}бензонитрил.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=368,30; МН+ теоретическое=367,41.
Т.пл.: 161-163°С.
Пример 40. 4-[4-(2-Нитрофенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 31.
МН+ экспериментальное=388,20; МН+ теоретическое=387,39.
Т.пл.: 128-129°С.
Пример 41. Гидрохлорид 2-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 31.
МН+ экспериментальное=358,30; МН+ теоретическое=357,41.
- 13 010392
Т.пл.: 88-89°С.
Пример 42. Гидрохлорид 1-(4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)метанамина.
В реакторе объемом 100 мл гидрируют 120 мг 4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси} бензонитрила (0,00033 моль) (полученного аналогично методу, описанному в примере 1) в этаноле (10 мл) в присутствии упаренной хлористо-водородной кислоты (0,1 мл) и каталитического количества палладия на угле (10 мас.%) в течение 2 суток под давлением водорода 1,5 бар. Фильтруют на миллипористом фильтре, затем промывают этанолом. Упаривают досуха и остаток растирают со смесью растворителей, таких как диэтиловый эфир и этанол в соотношении 1-1. После сушки получают порошок зеленого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 4,00 (м, 2Н); 5,36 (с, 2Н); 7,00-8,32 (м, 17Н).
МН+ экспериментальное=372,30; МН+ теоретическое=371,44.
Т.пл.: выше 300°С.
Пример 43. Гидрохлорид 1-(3-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)метанамина.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 42.
МН+ экспериментальное=272,30; МН+ теоретическое=271,44.
Т.пл.: 200-202°С.
Пример 44. 4-[4-(3-Бромфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=421,10; МН+ теоретическое=421,29.
Т.пл.: 133-135°С.
Пример 45. Гидрохлорид 2-фтор-4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина.
45.1. 4-Амино-3-фторфенол.
В реакторе объемом 1 л гидрируют 10 г 4-нитро-3-фторфенола (0,0637 моль) в этаноле (250 мл) в присутствии каталитического количества палладия (10 мас.%) в течение 2 ч под давлением водорода 1,5 бара. Фильтруют на миллипористом фильтре, затем промывают этанолом. Упаривают досуха и остаток растирают с диэтиловым эфиром, затем продукт перемешивают в смеси диизопропилового эфира и изопентана (1:4). После отфильтровывания твердого вещества и сушки получают порошок бежевого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 4,35 (с, 2Н); 6,32-6,61 (м, 3Н); 8,75 (с, 1Н).
45.2. 1-[4-(4-Амино-3-фторфенокси)фенил]этанон.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.1, используя в качестве исходных соединений 4-амино-3-фторфенол (7,68 г, 0,06 моль) и 4-фторацетофенон (8,34 г, 0,06 моль). После обработки получают порошок белого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 2,51 (м, 3Н); 5,10 (с, 2Н); 6,69-6, 96 (м, 5Н); 7, 92 (д, 2Н).
45.3. Гидрохлорид 1-[4-(4-амино-3-фторфенокси)фенил]-2-бромэтанона.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.2, используя в качестве исходного соединения 1-[4-(4-амино-3-фторфенокси)фенил]этанон (4 г, 0,0163 моль); получают порошок розового цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 4,84 (с, 2Н); 5-6 (пик шир.); 6,99-7,13 (м, 5Н); 7,93-8,02 (м, 2Н).
45.4. Гидрохлорид 2-фтор-4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.3, используя в качестве исходных соединений феноксиуксусную кислоту (1,6 г, 0,0106 моль), гидрохлорид 1-[4-(4-амино-3-фторфенокси)фенил]-2-бромэтанона (4,2 г, 0,0106 моль) и карбонат цезия (3,44 г, 0,0106 моль). После обработки получают порошок бежевого цвета.
МН+ экспериментальное=376,20; МН+ теоретическое=375,4.
Полученный твердый продукт (0,06 г, 0,00016 моль) суспендируют в 7 мл этанола. В эту смесь, охлажденную до 0°С, вливают 0,35 мл 1н. раствора хлористо-водородной кислоты в диэтиловом эфире (0,00032 моль). После перемешивания в течение 1 ч при этой же температуре упаривают смесь досуха, затем обрабатывают диэтиловым эфиром и фильтруют. После сушки получают порошок розового цвета.
ЯМР Ή (δ ч./млн, ДМСО): 3-5 (пик шир.); 5,44 (с, 2Н); 6,77-6,80 (м, 1Н); 6,97-7,12 (м, 7Н); 7,34-7,38 (м, 2Н); 7,86 (д, 2Н); 8,11 (с, 1Н).
Т.пл.: выше 300°С.
Пример 46. 4-[4-(3-Хлорфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=377,20; МН+ теоретическое=376,84.
Т.пл.: 146-148°С.
Пример 47. 4-[4-(3,5-Дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=379,10; МН+ теоретическое=378,38.
Т.пл.: 160-161°С.
Пример 48. 4-[4-Бензилфенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 31.
МН+ экспериментальное=341,20; МН+ теоретическое=340,42.
- 14 010392
Т.пл.: 147-148°С.
Пример 49. 4-[4-(3-Метилфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=357,20; МН+ теоретическое=356,42.
Т.пл.: 160-162°С.
Пример 50. Гидрохлорид 4-[4-(2-хлорфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазола.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=377,10; МН+ теоретическое=376,84.
Т.пл.: 158-160°С.
Пример 51. 4-[4-(2-Фторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=361,10; МН+ теоретическое=360,39.
Т.пл.: 154-156°С.
Пример 52. 4-[4-(3,4-Дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=379,10; МН+ теоретическое=378,38.
Т.пл.: 188-190°С.
Пример 53. Гидрохлорид Ы1-(4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)глицинамида.
53.1. трет-Бутил-{2-оксо-2-[(4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)амино]этил} карбамат.
В течение 24 ч при 23°С перемешивают смесь, содержащую трет-бутоксикарбонил-Ы-глициновую кислоту (417 мг, 0,00238 моль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1 г, 0,00524 моль), триэтиламин (0,73 мл, 0,00524 моль), 1-гидроксибензотриазол (354 мг, 0,00262 моль) и {4[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилин (850 мл, 0,00238 моль, полученный согласно примеру 28) в 15 мл диметилформамида и 3 мл дихлорметана. Упаривают досуха, затем полученное масло поглощают этилацетатом и водой. После декантации и эксгирования этилацетатом органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем растворитель выпаривают. Полученный остаток адсорбируют на диоксиде кремния и очищают хроматографией на колонке из диоксида кремния типа Мерк (элюент: дихлорметан-метанол: от 98-2 до 95-5). После промывки диизопропиловым эфиром и изопентаном получают порошок оранжевого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 1,38 (с, 9Н); 3,69-3,71 (м, 2Н); 5,07 (с, 2Н); 6,94-7,45 (м, 15Н); 9,92 (с, 1Н); 12,3-12,4 (с уш., 1Н).
МН+ экспериментальное=515,30; МН+ теоретическое=514,56.
53.2. Гидрохлорид №-(4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)глицинамида.
Соединение трет-бутил-{2-оксо-2-[(4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)амино]этил}карбамат (331 мг, 0,00064 моль) в 6 мл этилацетата перемешивают в течение 2 ч при 23°С, затем упаривают досуха. После промывки эфиром и изопентаном получают после фильтрации и сушки порошок бежевого цвета.
ЯМР '11 (δ ч./млн, ДМСО): 3,3-3,7 (с уш., 3Н); 3,74-3,80 (м, 2Н); 5,43 (с, 2Н); 7,01-8,26 (м, 16Н); 10,84 (с, 1Н).
МН+ экспериментальное=415,20; МН+ теоретическое=414,46.
Т.пл.: выше 250°С.
Пример 54. 4-[4-(2,5-Дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=379,20; МН+ теоретическое=378,38.
Т.пл.: 128-130°С.
Пример 55. 4-[4-(2,4-Дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=379, 20; МН+ теоретическое=378,38.
Т.пл.: 131-133°С.
Пример 56. 4-[4-(2,3-Дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=379, 00; МН+ теоретическое=378,38.
Т.пл.: 127-129°С.
Пример 57. 4-[4-(2,6-Дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
Это соединение получают аналогично методу, описанному в примере 1.
МН+ экспериментальное=379,00; МН+ теоретическое=378,38.
Т.пл.: 143-145°С.
Аналогично способу, описанному в примерах 1-57, можно получить также следующие соединения:
Ы-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}пиридин-4-амин;
4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}пиридин;
- 15 010392
4-({4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}тио)пиридин;
№{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}-Ы-фениламин; №{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}пиримидин-2-амин;
2-(феноксиметил)-4-[4-(3,4,5-триметоксифенокси)фенил]-1Н-имидазол; №{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}-1Н-индол-4-амин; №{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}-1Н-индол-6-амин; №{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}-пиразин-2-амин; №{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}-4Н-1,2,4-триазол-4-амин; №{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}фуран-2-амин; №{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}фуран-3-амин;
№{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}-Ы-тиен-2-ил-амин или фармацевтически приемлемую соль этих соединений.
Фармакологическое исследование
Сродство соединений согласно изобретению определялось в соответствии со следующим описанием эксперимента.
Различные линии клеток инкубируют при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО2 (инкубаторы Еогта! 8с1еп11Пс|ие), в среде ΌΜΕΜ (среда Игла, модифицированная Дульбекко), содержащей 4,5 г/л глюкозы, к которой добавляют 10% телячьей сыворотки, инактивированной нагреванием, 50 ед./мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина и 2 мМ глутамина (С1Ьсо).
Ингибирование клеточной пролиферации измеряют согласно колориметрическому тесту с XV 8Т (соль тетразолия, Воейгшдег Мапйеш, Меу1ап, Франция). Клетки засевают в 96-луночные микропланшеты (ТРР) из расчета 2000 для линии НТ29, 1300 для линии ΌΌ145 и 1200 для линии М1А-Ра-Са-2 в 95 мкл культуральной среды. Спустя 24 ч после посева добавляют 5 мкл лекарственного соединения в различных концентрациях (продукт растворяют сначала в ΌΜΑ до концентраций 10-2М, затем разводят культуральной водой). Конечные концентрации составляют от 25 до 0,5 мкМ. После 75 ч инкубации добавляют 10 мкМ А8Т на лунку и определяют величину абсорбции по истечение 2 ч при 450 нМ (У1с1ог, Регкт Е1тег).
Каждый опыт осуществляют 2 раза и получают результат измерения абсорбции 8 лунок. Для каждого продукта величина 1С50, соответствующей концентрации продукта, которая приводит к 50% ингибирования роста клеток, определяется расчетом линейной регрессии (линейного отклонения, отклонения линейности и разницы между экспериментами; программное обеспечение Т8АИ) на линейной части сигмоида.
Значения 1С50, полученные для большинства соединений, изменяются в интервале от 1 мкМ до 10 нМ.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в форме рацемата, энантиомера или в виде любых сочетаний этих форм, в которой
    X обозначает один или несколько заместителей, одинаковых или различных, выбранных из Н и галогена;
    Υ обозначает -О- или -8-;
    А обозначает Н или (С1-С6)алкил;
    Ζ обозначает один или несколько заместителей, одинаковых или различных, выбранных из (С1-С6)алкила;
    арила;
    арил(С1 -С6)алкила;
    гетероарила;
    Ζ1-Ζ'1;
    ΝΡΝ-ί.’(Ο)-Ζ'; или
    Ζ2-Ζ'2;
    Ζ1 обозначает -О-, -С(О)-О-;
    Ζ'1 обозначает радикал (С1-С10)алкил; арил(С1-С6)алкил, в котором радикал арил возможно замещен одним или несколькими галогенами, одинаковыми или различными; или (С1-С6)алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)алкоксила и ΝΡ1Ρ2;
    Κι и К2 обозначают, независимо друг от друга, Н или (С1-С6)алкил или образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклоалкил;
    Ζ2 обозначает -О-, -8-, -8О2-, -С(О)-, -ί.’(Ο)-ΝΡΝ-;
    Ζ'2 обозначает радикал арил, возможно замещенный одним или несколькими радикалами, одинако
    - 16 010392 выми или различными, выбранными из галогена, нитро, циано, гидроксила, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкоксила, арилалкоксила, (С1-С6)алкоксикарбонила, сульфата, гликозида, -(СН2)п-ХК3К4 и -,Н-С(О)-СН(КА)-ХК5К6;
    К3 и К4 обозначают, независимо друг от друга, Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилкарбонил;
    К5 и К6 обозначают, независимо друг от друга, Н или (С1-С6)алкил;
    ЯА обозначает остаток, связанный с аминокислотой формулы ХН2-СН(КА)-С(О)-ОН;
    ΚΝ обозначает водород;
    п обозначает целое число от 0 до 3;
    или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, за исключением соединений, в которых А обозначает атом водорода и Ζ обозначает радикал -3-СЕ3, причем арил в арильных или арилалкильных радикалах представляет собой фенил, гетероарил представляет собой имидазольный радикал, гетероциклоалкил представляет собой радикал морфолино или пиперидино, аминокислота формулы ХН2-СН(КА)С(О)-ОН является глицином.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
    X обозначает один или несколько заместителей, одинаковых или различных, выбранных из Н и галогена;
    Υ обозначает -О- или -8-;
    А обозначает Н или (С1-С6)алкил;
    Ζ обозначает один или несколько заместителей, одинаковых или различных, выбранных из (С1-С6)алкила;
    арила;
    гетероарила;
    Ζ1-Ζ'1;
    ЫН-С(О)-2'2 или
    Ζ2-Ζ'2;
    Ζ1 обозначает -О-;
    Ζ'1 обозначает радикал (С4-С10)алкил; арил (С1-С6)алкил, в котором радикал арил возможно замещен одним или несколькими галогенами, одинаковыми или различными; или (С1-С6)алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)алкоксила и -ΝΚ1Κ2;
    К1 и К2 обозначают, независимо друг от друга, Н или (С1-С6)алкил или образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклоалкил;
    Ζ2 обозначает -О-, -8-, -8О2-, -С(О)-, -С(О)-,Н-;
    Ζ'2 обозначает радикал арил, возможно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из галогена, нитро, циано, гидроксила, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкоксила;
    или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что А обозначает Н и Υ обозначает -О-; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что X обозначает Н; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  5. 5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что
    Ζ обозначает один или несколько заместителей, одинаковых или различных, в положении метаи/или пара- и выбранных из гетероарила и -Ζ2-Ζ'2;
    Ζ2 обозначает -О-, -8-, -8О2, -С(О)- или -С(О)-,Н-;
    Ζ'2 обозначает фенил, возможно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из галогена, нитро, циано, гидроксила, (С1-С6)алкила и (С1-С6)алкоксила;
    или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  6. 6. Соединение по одному из пп.1, 3 или 4, отличающееся тем, что Ζ обозначает гетероарил;
    Ζ1-Ζ'1, в котором либо Ζ1 обозначает -О- и Ζ'1 обозначает радикал бензил;
    либо Ζ1 обозначает -О-, -С(О)-О- и Ζ'1 обозначает радикал (С1-С6)алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)алкоксила и -ΝΚ1Κ2;
    К1 и К2 обозначают, независимо друг от друга, Н или (С1-С6)алкил или образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклоалкил;
    Ζ2-Ζ'2, в котором
    Ζ2 обозначает -О-, -8-, -8О2-, -С(О)-, -С(О)-ХКН-;
    Ζ'2 обозначает радикал фенил или фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из галогена, нитро-, цианогруппы, гидроксила, (С1-С6)алкила; (С1С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкоксила; арилалкоксила, (С1-С6)алкоксикарбонила, -(СН2)п-ХК3К4 и -,Н-С(О)-С11(Η·,)-ΝΗ,Ι<6; где
    К3 и К4 обозначают, независимо друг от друга, Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкилкарбонил;
    - 17 010392
    К5 и К6 обозначают, независимо друг от друга, Н или (С1-С6)алкил;
    КА обозначает остаток, связанный с аминокислотой формулы NΗ2-СΗ(КА)-С(О)-ОΗ;
    ΚΝ обозначает водород;
    или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  7. 7. Соединение по одному из пп.1, 3 или 4, отличающееся тем, что Ζ обозначает один или несколько заместителей, одинаковых или различных, формулы -Ζ2-Ζ'2; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  8. 8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что Ζ находится в положении мета- и/или пара-; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  9. 9. Соединение по одному из пп.7-8, отличающееся тем, что Ζ2 обозначает -О-, -8-, -8О2- или -С(О)-; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  10. 10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Ζ2 обозначает -О-; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  11. 11. Соединение по одному из пп.7-10, отличающееся тем, что
    Ζ'2 обозначает фенил или фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из галогена, нитро-, цианогруппы, гидроксила, (С1-С6)алкила; (С1С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкоксила; бензилокси, (С1-С6)алкоксикарбонила, -(СН2)пΝΚ3Κ4 и ^Н-С(О)-СН(КА)^К5К6; где
    К3 и К4 обозначают, независимо друг от друга, Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилкарбонил;
    ΚΝ обозначает водород;
    К5 и К6 обозначают, независимо друг от друга, Н или (С1-С6)алкил;
    КА обозначает остаток, связанный с аминокислотой формулы NΗ2-СΗ(КА)-С(О)-ОΗ;
    или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  12. 12. Соединение по одному из пп.7-11, отличающееся тем, что
    Ζ'2 обозначает фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из галогена, нитро-, цианогруппы, гидроксила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1С6)алкоксила, -(ϋΗ2)η-ΝΚ3Κ4 и ^Н-С(О)-СН(КА)-МК5К6; где
    К3 и К4 обозначают, независимо друг от друга, Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкилкарбонил;
    К5 и К6 обозначают, независимо друг от друга, Н или (С1-С6)алкил; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  13. 13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что
    Ζ'2 обозначает фенил, замещенный по меньшей мере двумя радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из фтора, нитро-, цианогруппы, гидроксила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1С6)алкоксила, -ΝΗ2 и -МН-ЦО^СН^Д-МККб,-; где
    К5 и К6 обозначают, независимо друг от друга, Н или (С1-С6)алкил;
    или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
  14. 14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно отвечает одной из следующих формул:
    4-[4-(4-фторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    4-(1,1'-бифенил-4-ил)-2-[(фенилтио)метил]-1Н-имидазол;
    4-(1,1'-бифенил-4-ил)-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    4-[4-(4-фторфенокси)фенил]-2-[(фенилтио)метил]-1Н-имидазол;
    2-[(4-фторфенокси)метил]-4-[4-(4-фторфенокси)фенил]-1Н-имидазол;
    2-(феноксиметил)-4-[4-(фенилтио)фенил]-1Н-имидазол;
    2-(феноксиметил)-4-[4-(фенилсульфонил)фенил]-1Н-имидазол;
    4-{4-[(2-фторбензил)окси]фенил}-2(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    трифторацетат 2-(феноксиметил)-4-(4-феноксиметил)-1Н-имидазола;
    трифторацетат 4-[4-(4-бромфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазола;
    4-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    4-[4-(4-метоксифенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    4-(4-гексилфенил)-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    4-(4-бутоксифенил)-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    4-[4-(4-нитрофенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    4-(2-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}этил)морфолин;
    гидрохлорид 1-(2-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}этил)пиперидина; гидрохлорид ^№диметил-№(2-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}этил)амина; 4-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    2-(феноксиметил)-4-[4-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-1Н-имидазол;
    4-[4-(4-фторфенокси)фенил]-5-метил-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    4-фтор-№{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}бензамид;
    4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}бензонитрил; этил-4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]бензоат;
    этил-4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}бензоат;
    - 18 010392
    4-{4-[4-(метилтио)фенокси]фенил}-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    4-{4-[4-(метилсульфонил)фенокси]фенил}-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    гидрохлорид 4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина;
    трифторацетат {4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенил}фенилметанона;
    трифторацетат №(4-фторфенил)-4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]бензамида; 4-[4-(3-нитрофенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    гидрохлорид 3-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина;
    4-{4-[4-(бензилокси)фенокси]фенил}-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол; 4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенол;
    4-[4-(3 -фторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол; №(4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)ацетамид;
    трифторацетат 2-нитро-4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина; №метил-№(4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)амин;
    3- {4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}бензонитрил;
    4- [4-(2-нитрофенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    гидрохлорид 2-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина;
    гидрохлорид 1-(4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)метанамина;
    гидрохлорид 1-(3-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)метанамина;
    4-[4-(3 -бромфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    гидрохлорид 2-фтор-4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}анилина;
    4-[4-(3-хлорфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    4-[4-(3,5-дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    4-(4-бензилфенил)-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    4-[4-(3 -метилфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    гидрохлорид 4-[4-(2-хлорфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазола;
    4-[4-(2-фторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    4-[4-(3,4-дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    гидрохлорид №-(4-{4-[2-(феноксиметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}фенил)глицинамида;
    4-[4-(2,5-дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    4-[4-(2,4-дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    4-[4-(2,3-дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол;
    4-[4-(2,6-дифторфенокси)фенил]-2-(феноксиметил)-1Н-имидазол.
  15. 15. Способ получения соединения формулы (I) согласно одному из пп.1-14, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию соединение формулы (П) в которой X и Υ имеют указанное выше значение, с основанием для образования соединения (II) в форме соли, затем с альфа-галогенкетоном формулы в которой Ζ и А имеют указанное выше значение, в инертном растворителе, затем полученный сложный кетоэфир циклизуют в присутствии соли аммония для получения соединения формулы (I).
  16. 16. Способ получения соединения формулы (I) по одному из пп.1-14, отличающийся тем, что конденсируют при кипячении с обратным холодильником в полярном инертном растворителе соединение формулы (Π.ίίί)
    ΝΗ2 в которой X и Υ имеют значение, указанное в одном из предыдущих пунктов, и альфа-галогенкетон общей формулы (Π.ΐΐ)
    - 19 010392 в которой Ζ и А имеют значение, указанное в одном из предыдущих пунктов.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение согласно одному из пп.1-14 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
  18. 18. Применение соединения по одному из пп.1-14 для получения противоопухолевого лекарственного средства.
  19. 19. Применение соединения по одному из пп.1-14 для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования полимеризации тубулина.
  20. 20. Применение соединения формулы (I')
    X' в форме рацемата, энантиомера или любых сочетаний указанных форм, в которой
    X' обозначает один или несколько заместителей, одинаковых или различных, выбранных из Н и галогена;
    Υ' обозначает -О- или -8-;
    А' обозначает Н или (С1-С6)алкил;
    Ζ' обозначает один или несколько заместителей, одинаковых или различных, выбранных из (С1-С6)алкила;
    арила;
    арил(С1-С6)алкила;
    гетероарила;
    Ζ1-Ζ'1;
    ΝΡ-.,-ί,Ό-ΖΧ или
    Ζ2-Ζ'2;
    Ζ1 обозначает -О-, -С(О)-О-;
    Ζ'ι обозначает радикал (С1-С10)алкил; арил (С1-С6)алкил, в котором радикал арил возможно замещен одним или несколькими галогенами, одинаковыми или различными; или (С1-С6)алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)алкоксила и -ΝΚιΚ2;
    Κι и К2 обозначают, независимо друг от друга, Н или (С1-С6)алкил или образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклоалкил;
    Ζ2 обозначает -О-, -8-, -8О2-, -С(О)-, -ί.’(Ό)-ΝΚΝ- или -ΝΚ,-;
    Ζ'2 обозначает радикал арил, возможно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из галогена, нитро, циано, гидроксила, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкилтио, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкоксила, арилалкоксила, (С1-С6)алкоксикарбонила, фосфата, сульфата, гликозида, -^Η2)η-ΝΚ3Κ4 и -МН-С(О)-СН(К.А)-МК5К.6;
    К3 и К4 обозначают, независимо друг от друга, Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилкарбонил;
    К5 и К6 обозначают, независимо друг от друга, Н или (С1-С6)алкил;
    КА обозначает радикал, соединенный с аминокислотой формулы ХН2-СН(КА)-С(О)-ОН;
    ΚΝ обозначает водород;
    η обозначает целое число от 0 до 3;
    или фармацевтически приемлемой соли этого соединения для получения противоопухолевого лекарственного средства.
  21. 21. Применение соединения формулы (I') по п.19 для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования полимеризации тубулина.
EA200501870A 2003-05-27 2004-05-26 Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства EA010392B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0306403A FR2855520B1 (fr) 2003-05-27 2003-05-27 Nouveaux derives d'imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament
FR0306712 2003-06-04
PCT/FR2004/001297 WO2004106307A2 (fr) 2003-05-27 2004-05-26 Nouveaux derives d’imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501870A1 EA200501870A1 (ru) 2006-06-30
EA010392B1 true EA010392B1 (ru) 2008-08-29

Family

ID=33492216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501870A EA010392B1 (ru) 2003-05-27 2004-05-26 Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7534805B2 (ru)
EP (1) EP1638943B1 (ru)
JP (1) JP2007501267A (ru)
KR (1) KR101109948B1 (ru)
CN (1) CN1795179A (ru)
AR (1) AR044567A1 (ru)
AT (1) ATE403649T1 (ru)
BR (1) BRPI0410623A (ru)
CA (1) CA2527192C (ru)
DE (1) DE602004015600D1 (ru)
EA (1) EA010392B1 (ru)
ES (1) ES2311847T3 (ru)
HK (1) HK1089671A1 (ru)
MX (1) MXPA05012679A (ru)
PT (1) PT1638943E (ru)
WO (1) WO2004106307A2 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7037927B2 (en) * 2003-10-16 2006-05-02 Abbott Laboratories Amides that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
CN101248048B (zh) * 2005-06-27 2013-08-28 埃克塞利希斯专利有限责任公司 吡唑基lxr调节剂
CA2613517A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Pyrazole based lxr modulators
US8748627B2 (en) 2006-02-15 2014-06-10 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
US8735595B2 (en) 2006-02-15 2014-05-27 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
FR2900404B1 (fr) * 2006-04-27 2008-07-18 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament
US8414534B2 (en) * 2006-11-09 2013-04-09 Abbott Medical Optics Inc. Holding tank devices, systems, and methods for surgical fluidics cassette
US7998995B2 (en) 2006-12-08 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc LXR and FXR modulators
SI2435410T1 (sl) * 2009-05-28 2017-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Lxr modulatorji
MX337548B (es) 2010-04-16 2016-03-10 Ac Immune Sa Nuevos compuestos para tratamiento de enfermedades asociadas con proteinas amiloides o tipo amiloide.
US8653123B2 (en) * 2010-09-16 2014-02-18 Allergan, Inc. Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating retinal diseases
US20130289047A1 (en) * 2010-10-14 2013-10-31 Epiomed Therapeutics, Inc. Heteroarylthio derivatives and analogues
PL3565806T3 (pl) * 2017-01-06 2022-06-20 Rivus Pharmaceuticals, Inc. Nowe pochodne fenylu

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999002155A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-21 Ontogen Corporation Imidazole derivatives as mdr modulators

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6444687B1 (en) * 1999-12-16 2002-09-03 Schering Corporation Substituted imidazole neuropeptide Y Y5 receptor antagonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999002155A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-21 Ontogen Corporation Imidazole derivatives as mdr modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LE WANG, K.W. WOODS, Q. LI, K.J. BARR, R.W. MCCROSKEY, S.M. HANNICK, L. GHERKE, R.B. CREDO, Y.-H. HUI, K. MARSH, R. WARNER, ET AL.: "Potent, orally, active heterocycle-based combretastatin A-4 analogues: synthesis, structure-activity relationship, pharmacokinetics, and in vivo antitumor activity evaluation", J. MED. CHEM., vol. 45, 2002, pages 1697-1711, XP002304485, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1089671A1 (en) 2006-12-08
KR101109948B1 (ko) 2012-03-20
BRPI0410623A (pt) 2006-06-20
CA2527192A1 (fr) 2004-12-09
WO2004106307A2 (fr) 2004-12-09
AU2004242820A1 (en) 2004-12-09
DE602004015600D1 (de) 2008-09-18
US7534805B2 (en) 2009-05-19
AR044567A1 (es) 2005-09-21
US20070066542A1 (en) 2007-03-22
JP2007501267A (ja) 2007-01-25
ES2311847T3 (es) 2009-02-16
EP1638943B1 (fr) 2008-08-06
ATE403649T1 (de) 2008-08-15
WO2004106307A3 (fr) 2005-02-03
CN1795179A (zh) 2006-06-28
PT1638943E (pt) 2008-11-14
EA200501870A1 (ru) 2006-06-30
CA2527192C (fr) 2013-04-09
MXPA05012679A (es) 2006-02-08
KR20060015301A (ko) 2006-02-16
EP1638943A2 (fr) 2006-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4276376B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
RU2128648C1 (ru) Производные сульфонамида, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
KR100837420B1 (ko) 5-히드록시-인돌-3-카르복시산에스테르 유도체 및 이의용도
EP0767170B1 (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
RU2434855C2 (ru) Новые производные имидазола, их получение и использование в качестве лекарственных средств
EP1786773A1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
EP1650205B1 (en) Cyclohexanecarboxylic acid compound
JP2005529954A (ja) 化学プロセス
WO2010072166A1 (zh) 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
HU201336B (en) Process for production of a synthetic derivatives of distamicine and medical compositions containing them
IL125076A (en) Aza compounds, diazole cycloheptane and converted cyclooctane compounds and pharmaceutical preparations containing them
BRPI0611663A2 (pt) processo para sìntese de compostos orgánicos
EA010392B1 (ru) Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства
WO2021017996A1 (zh) 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途
NO178968B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater
JP4709388B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
JPH11269140A (ja) 分化誘導剤
JP4564713B2 (ja) 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
KR100267883B1 (ko) 티아졸린 유도체
HU191270B (en) Process for production of n-piperasinile-alcanoile-anilids and medical preparatives containing thereof as active substance with decreasing blood-pressure effect
JP3295277B2 (ja) 抗腎疾患剤及びベンズイミダゾール誘導体
KR20190003765A (ko) 신규 2,4,6-트리치환된-s-트리아진 화합물, 그 제조방법 및 용도
US5232922A (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates
JP2010526045A (ja) Ｃｄｃ２５ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU