KR101109948B1 - 신규 이미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 약제로서의용도 - Google Patents

신규 이미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 약제로서의용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항종양 활성을 갖는 하기 화학식 I의 신규 이미다졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 생성물을 함유하는 제약 조성물, 및 그의 항종양성 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112005068107326-pct00055
이미다졸 유도체, 항종양성 약제, 투불린 중합

Description

신규 이미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 약제로서의 용도 {NOVEL IMIDAZOLE DERIVATIVES, THE PRODUCTION THEREOF, AND THE USE OF THE SAME AS A MEDICAMENT}
본원의 주제는 신규 이미다졸 유도체이다. 본 발명은 또한 이러한 유도체를 함유하는 제약 조성물 및 그의 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 이미다졸 유도체는 항종양 활성, 특히 투불린 중합-억제 활성을 갖는다.
몇가지 항암제의 표적인 투불린은 중합에 의해 유사분열 동안 세포 분할을 허용하는 무색 방추사의 미소관을 생성하는 소형 단백질이다. 빈카 알칼로이드는 그의 중합을 억제하는 반면, 파클리탁셀 및 도세탁셀은 그의 중합을 매우 안정화시킨다. 두 경우에, 유사분열은 정상적으로 일어날 수 없으며, 세포 증식을 방해한다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 항종양 활성으로 인하여 식도, 위, 장, 직장, 구강, 인두, 후두, 폐, 결장, 유방, 자궁 경부, 자궁내막체, 난소, 전립선, 고환, 방광, 신장, 간, 췌장, 골, 결합 조직, 피부, 안구, 뇌, 흑색종의 암 및 중추신경계의 암 뿐만 아니라, 갑상샘의 암, 백혈병, 호지킨병 (Hodgkin's disease), 호지킨병 이외의 림프종, 다발 골수종 등을 비롯한 종양 및 암의 치료에 사용될 수 있 다. 또한 이러한 화합물을 사용하여 후천성 면역결핍 증후군, C형 간염과 같은 특정 바이러스 감염증 뿐만 아니라 자가면역 질환 및 특정 퇴행성 질환을 치료할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 주제는 라세미 형태, 거울상이성질체 형태 또는 이들 형태의 임의의 조합의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112005068107326-pct00001
상기 식에서,
X는 H 및 할로로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고;
Y는 -O- 또는 -S-를 나타내고;
A는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Z는
?1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬;
?할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, -(CH2)n-NR3R4, (C1-C6)알킬-술포닐, (C1-C6) 알킬-티오, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-카르보닐, 포스페이트, 술페이트, 글리코시드 및 -NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴;
?아릴-(C1-C6)알킬;
?헤테로아릴;
?-Z1-Z'1;
?-NRN-C(O)-Z'2; 또는
?-Z2-Z'2
로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고;
Z1은 -O-, -C(O)-O-, -NRN-C(O)- 또는 -C(O)-NRN-을 나타내고;
Z'1은 (C1-C10)알킬 라디칼; 아릴 라디칼이 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴-(C1-C6)알킬; 또는 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오 및 -NR1R2로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 질 소 원자와 함께 (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
Z2는 -O-, -S-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)-NRN- 또는 -NRN-을 나타내고;
Z'2는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-티오, (C1-C6)알킬-술포닐, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시, 아릴-알콕시, (C1-C6)알콕시-카르보닐, 포스페이트, 술페이트, 글리코시드, -(CH2)n-NR3R4 및 -NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-카르보닐 또는 (C1-C6)알킬-술포닐을 나타내거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
RA는 화학식 NH2-CH(RA)-C(O)-OH의 아미노산과 회합된 잔기를 나타내고;
RN은 수소 또는 (C1-C6)알킬 라디칼을 나타내고;
n은 0 내지 3의 정수를 나타내되;
단 A가 수소 원자를 나타내고, Z가 -3-CF3 라디칼을 나타내는 화합물은 제외 된다.
본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성체 형태를 명확히 포함한다.
상기 지시된 정의에서, 용어 할로 (할로게노)는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모 라디칼을 나타낸다. 용어 알킬은 (달리 명기되지 않는다면) 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸 또는 아밀, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸-프로필, 헥실, 이소헥실 또는 1,2,2-트리메틸-프로필 라디칼을 나타낸다. 용어 (C4-C10)알킬은 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 예컨대 상기 정의된 바와 같은 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 라디칼 뿐만 아니라, 헵틸, 옥틸, 1,1,2,2-테트라메틸-프로필, 1,1,3,3-테트라메틸-부틸, 노닐 또는 데실을 의미한다. 용어 (C1-C20)알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 예컨대 상기 정의된 바와 같은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 라디칼 뿐만 아니라, 11 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 라디칼, 예컨대 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실 또는 에이코사닐을 의미한다.
용어 알킬-술포닐은 바람직하게는 알킬 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 라디칼, 예를 들어 메틸술포닐, 에틸술포닐을 나타낸다. 유사하게 용어 알킬-카르보 닐은 바람직하게는 알킬 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 라디칼, 예를 들어 메틸카르보닐, 에틸카르보닐을 나타낸다. 용어 (C1-C6)알킬티오는 알킬 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 라디칼, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오 라디칼을 의미한다.
용어 (C1-C6)알콕시는 알킬 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 라디칼, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 또는 이소프로필옥시 라디칼 뿐만 아니라, 1급, 2급 또는 3급 부톡시, 펜틸옥시 라디칼을 의미한다. 용어 알콕시-카르보닐은 바람직하게는 알콕시 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 라디칼, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐을 의미한다.
용어 아릴은 축합 고리 또는 고리들에 의해 구성된 방향족 라디칼, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐 라디칼을 나타낸다. 용어 헤테로아릴은 축합 고리 또는 고리들에 의해 구성되고, 황, 질소 또는 산소로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 1개 이상의 고리를 갖는 방향족 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 라디칼의 예로서, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤족사디아조일, 카르바졸릴, 푸리닐, 트리아지닐, 피라졸로-피리미딜 뿐만 아니라, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴 또는 피라닐 라디칼을 언급할 수 있다. 용어 아르알킬 (아릴알킬)은 바람직하게는 아릴 및 알킬 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 라디칼, 예를 들어 벤질 및 펜에틸을 의미한다. 용어 아릴알콕시는 바람직하게는 아릴 및 알콕 시 라디칼이 상기 정의된 바와 같은 라디칼, 예를 들어 벤질옥시 또는 페닐에톡시를 의미한다.
용어 헤테로시클로알킬은 2 내지 7개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 축합 모노시클릭 또는 비시클릭 포화계를 의미한다. 이러한 라디칼은 수개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 바람직하게, 헤테로원자는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된다. 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클로알킬의 예로서, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아졸리딘, 이속사졸리딘, 옥사졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 아제판 (아자시클로헵탄), 아자시클로옥탄, 디아제판, 모르폴린, 데카히드로이소퀴놀린 (또는 데카히드로퀴놀린) 고리를 언급할 수 있다.
용어 포스페이트는 화학식 -OP(O)(ORp')(ORp") (여기서, Rp' 및 Rp"는 독립적으로 H, 직쇄 및 분지쇄 (C1-C20)알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 라디칼을 의미함)의 라디칼을 나타낸다.
용어 술페이트는 화학식 -OS(O)2(OR) (여기서, R은 H, 직쇄 및 분지쇄 (C1-C20)알킬, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 라디칼을 의미함)의 라디칼을 나타낸다.
용어 글리코시드는 글루코실, 말토실, 글루쿠로닐 라디칼과 같은 라디칼을 나타낸다.
본원에서, RA는 화학식 NH2-CH(RA)-C(O)-OH의 아미노산과 회합된 잔기를 나타 낸다. 바람직하게, RA는 글리신, 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르트산, 글루탐산, 히스티딘, 리신, 아르기닌, 시스테인 및 프롤린인 화학식 NH2-CH(RAA)-C(O)-OH의 중성 아미노산과 회합된 RAA 라디칼을 나타낸다.
또한, 본원에서 (CH2)n 라디칼은 n개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따라, 라디칼이, D가 예를 들어, -C(O)-NH-를 나타내는 화학식 -B-D-E를 가질 경우, 이것은 -C(O)-NH-의 탄소 원자가 B에 결합되고 질소 원자가 E에 결합되어 있는 것을 의미한다.
제약상 허용되는 염은 특히 무기산의 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 포스페이트, 디포스페이트 및 니트레이트, 또는 유기산의 부가염, 예컨대 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 및 스테아레이트를 의미한다. 또한, 본원의 범위내에서, 이들이 사용될 경우, 염은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로부터 형성된다. 제약상 허용되는 염의 다른 예에 대해서는, 문헌 ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217]을 참조할 수 있다.
바람직하게, 본 발명은 상기 정의된 바와 같고,
X가 H 및 할로로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내 고;
Y가 -O- 또는 -S-를 나타내고;
A가 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Z가
?1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬;
?할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 및 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴;
?헤테로아릴;
?-Z1-Z'1;
?-NH-C(O)-Z'2; 또는
?-Z2-Z'2
로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고;
Z1이 -O-, -NH-C(O)- 또는 -C(O)-NH-를 나타내고;
Z'1이 (C4-C10)알킬 라디칼; 아릴 라디칼이 1개 이상의 동일하거나 상이한 할 로 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴-(C1-C6)알킬; 또는 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오 및 -NR1R2로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R1 및 R2가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
Z2가 -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- 또는 -C(O)-NH-를 나타내고;
Z'2가 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 및 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
바람직하게, 본 발명은 상기 정의된 바와 같고, A가 H를 나타내고, Y가 -O-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
바람직하게, 본 발명은 상기 정의된 바와 같고, X가 H를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
바람직하게, 본 발명은 상기 정의된 바와 같고,
Z가 메타 및(또는) 파라 위치에서 헤테로아릴 및 -Z2-Z'2로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고;
Z2가 -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- 또는 -C(O)-NH-를 나타내고;
Z'2가 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 및 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼 중 하나를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
바람직하게, 또한 본 발명은 상기 정의된 바와 같고,
Z가
?헤테로아릴;
?-Z1-Z'1
(여기서, Z1은 -O-, -NRN-C(O)- 또는 -C(O)-NRN-을 나타내고, Z'1은 벤질 라디칼을 나타내거나;
Z1은 -O-, -C(O)-O-, -NRN-C(O)- 또는 -C(O)-NRN-을 나타내고, Z'1은 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오 및 -NR1R2로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성함);
?-Z2-Z'2
(여기서, Z2는 -O-, -S-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)-NRN- 또는 -NRN-을 나타내고;
Z'2는 페닐 라디칼, 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-티오, (C1-C6)알킬-술포닐, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시, 아릴-알콕시, (C1-C6)알콕시-카르보닐, -(CH2)n-NR3R4 및 -NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬-카르보닐을 나타내고;
R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
RA는 화학식 NH2-CH(RA)-C(O)-OH의 아미노산과 회합된 잔기를 나타내고;
RN은 수소 또는 (C1-C6)알킬 라디칼을 나타냄)
을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
바람직하게, 또한 본 발명은 상기 정의된 바와 같고, Z가 화학식 -Z2-Z'2의 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고, 매우 바람직하게는 Z가 메타 및(또는) 파라 위치에 있는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 매우 바람직하게는 상기 정의된 바와 같고, Z2가 -O-, -S-, -SO2- 또는 -C(O)-, 보다 특별하게는 -O-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 매우 바람직하게는 상기 정의된 바와 같고, Z2가 또한 바람직하게는 -NRN-을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 Z'2가 페닐, 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-티오, (C1-C6)알킬-술포닐, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시, 벤질옥시, (C1-C6)알콕시-카르보닐, 포스페이트, -(CH2)n-NR3R4 및 -NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
R3 및 R4가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-카르보닐 또는 (C1-C6)알킬-술포닐을 나타내고;
RN이 수소 또는 (C1-C6)알킬 라디칼을 나타내고;
R5 및 R6이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
RA가 화학식 NH2-CH(RA)-C(O)-OH의 아미노산과 회합된 잔기를 나타내고;
보다 특별하게는
Z'2가 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬-술포닐, (C1-C6)알콕시, -(CH2)n-NR3R4 및 -NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
R3 및 R4가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬-카르보닐을 나타내고;
R5 및 R6이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 매우 바람직하게는 상기 정의된 바와 같고, Z'2가 플루오로, 니트로, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬-술포닐, (C1-C6)알콕시, -NH2 및 -NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6으로부터 선택된 2개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 페닐을 나타내고; R5 및 R6이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
바람직하게, 또한 본 발명은 상기 정의된 바와 같고, Z'2가 각각 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬 및 -NH2로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 푸릴, 티에닐, 푸리닐, 트리아지닐, 피라졸로-피리미디닐, 퀴녹살리닐 또는 인돌릴 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 주제는 또한 실시예 부분에서 예시되고 하기 화학식 중 하나에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물이다:
4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-[(페닐티오)메틸]-1H-이미다졸;
4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-2-[(페닐티오)메틸]-1H-이미다졸;
2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸;
2-(페녹시메틸)-4-[4-(페닐티오)페닐]-1H-이미다졸;
2-(페녹시메틸)-4-[4-(페닐술포닐)페닐]-1H-이미다졸;
4-{4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
2-(페녹시메틸)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸 트리플루오로아세테이트;
4-[4-(4-브로모페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸 트리플루오로아세테이트;
4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-[4-(4-메톡시페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-(4-헥실페닐)-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-(4-부톡시페닐)-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-(2-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}에틸)모르폴린;
1-(2-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}에틸)피페리딘 히드로클로라이드;
N,N-디메틸-N-(2-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}에틸)아민 히드로클로라이드;
4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
2-(페녹시메틸)-4-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-1H-이미다졸;
4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-5-메틸-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-플루오로-N-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}벤즈아미드;
4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}벤조니트릴;
에틸 4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤조에이트;
에틸 4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}벤조에이트;
4-{4-[4-(메틸티오)페녹시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-{4-[4-(메틸술포닐)페녹시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 히드로클로라이드;
{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}페닐 메타논 트리플루오로아세테이트;
N-(4-플루오로페닐)-4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트;
4-[4-(3-니트로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
3-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 히드로클로라이드;
4-{4-[4-(벤질옥시)페녹시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페놀;
4-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
N-(4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)아세트아미드;
2-니트로-4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 트리플루오로아세테이트;
N-메틸-N-(4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)아민;
3-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}벤조니트릴;
4-[4-(2-니트로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
2-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 히드로클로라이드;
1-(4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)메탄아민 히드로클로라이드;
1-(3-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)메탄아민 히드로클로라이드;
4-[4-(3-브로모페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
2-플루오로-4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 히드로클로라이드;
4-[4-(3-클로로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-(4-벤질페닐)-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-[4-(3-메틸페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸 히드로클로라이드;
4-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-[4-(3,4-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
N1-(4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)글리신아미드 히드로클로라이드;
4-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
4-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸.
본 발명의 주제는 또한 하기 화학식 II의 화합물을 염기와 반응시켜 염화된 형태의 화합물 II를 형성한 후, 불활성 용매 중에서 하기 화학식 II-ii의 α-할로게노-케톤과 반응시키고, 그 후 생성된 케토-에스테르를 암모늄염의 존재하여 고리화하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이다.
Figure 112005068107326-pct00002
Figure 112005068107326-pct00003
상기 식들에서, X, Y, Z 및 A는 상기에 지시된 의미를 갖는다.
화학식 II의 산을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 Cs2CO3와 같은 염기로 처리한다. 화학식 II-ii의 α-할로게노-케톤을 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 회수된 세슘염에 첨가한다. 중간체 케토에스테르를 과량의 (예를 들어 15 또는 20 당량) 암모늄염, 예컨대 암모늄 아세테이트의 존재하에 크실렌 (이성질체의 혼합물) 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 비극성 용매 중에서 환류하에 가열시킴으로써 화학식 I의 이미다졸 유도체를 생성한다 (반응 동안 형성된 물은 제거될 수 있음).
화학식 II-ii의 α-할로게노-케톤은 하기 화학식 II-i의 케톤 유도체로부터 제조될 수 있다.
Figure 112005068107326-pct00004
상기 식에서, Z 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II-i의 케톤 유도체를 화학식 II-ii의 상응하는 α-할로게노-케톤으로 전환시킨다. 바람직하게, 화학식 II-i의 케톤 유도체를 아세트산의 존재하에 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중에서 브롬화제, 예컨대 CuBr2 (문헌 [J. Org. Chem. (1964), 29, 3459] 참조), 에탄올 또는 아세트산 중 브롬 (문헌 [J. Het. Chem. (1988), 25, 337]; [J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918] 참조), N-브로모숙신이미드 (문헌 [J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838] 참조), 에테르 중 HBr (문헌 [Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258]; [J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24] 참조)과의 반응에 의해, 또는 브롬화 수지 (문헌 [J. Macromol. Sci Chem. (1977), All, (3) 507-514] 참조)를 이용하여 α-브로모-케톤으로 전환시킨다.
화합물 II-i는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다 (문헌 [Schmid, C. R.; Sluka, J. P.; Duke, K. M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 675-678; Hogenkamp, D. J.; Upasani, R.; Nguyen, P.; WO 00/57877. Chem. Abstr. 2000, 133, 28179] 참조).
화학식 I의 화합물은 또한 극성 불활성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 환류하에 하기 화학식 II-iii의 출발 화합물과 화학식 II-ii (여기서, Z 및 A는 상기 정의된 바와 같음)의 α-할로게노-케톤을 축합시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005068107326-pct00005
상기 식에서, X 및 Y는 상기 지시된 의미를 갖는다.
따라서 본 발명의 주제는 또한 하기 화학식 II-iii의 화합물 및 화학식 II-ii (여기서, Z 및 A는 상기 정의된 바와 같음)의 α-할로게노-케톤을 극성 불활성 용매 중에서 환류하에 축합시키는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 II-iii>
Figure 112005068107326-pct00006
상기 식에서, X 및 Y는 상기 지시된 의미를 갖는다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명자들은 본 발명의 화학식 I의 화합물이 항종양 활성, 보다 구체적으로는 투불린 중합-억제 활성을 갖는다는 것을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명의 화합물은 여러가지 치료적 용도에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 상기 정의된 바와 같은 종양 또는 암, 바람직하게는 결장, 전립선, 췌장 및 흑색종의 암의 치료에 유리하게 사용될 수 있다. 이후에 실시예 부분에서 본 발명의 화합물의 약리학적 특성에 대한 예시를 알 수 있을 것이다.
본원의 주제는 또한 활성 성분으로서의 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라, 상기 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 무기 또는 유기산과의 부가염을 제약상 허용되는 기질과 조합하여 함유하는 제약 조성물이다.
본원의 주제는 또한 항종양성 약제의 제조에서 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본원의 주제는 또한 투불린 중합의 억제를 위한 약제의 제조에서 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 용도이다.
이미다졸 유도체는 Y5 수용체의 길항제로서 출원 WO 01/44201호에 기재되어 있다.
따라서 본원의 주제는 또한 항종양성 약제의 제조에서 라세미 형태, 거울상이성질체 형태 또는 이들 형태의 임의의 조합의 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
Figure 112005068107326-pct00007
상기 식에서,
X'는 H 및 할로로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고;
Y'는 -O- 또는 -S-를 나타내고;
A'는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
Z'는
?1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬;
?할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, -(CH2)n-NR3R4, (C1-C6)알킬-술포닐, (C1-C6)알킬-티오, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-카르보닐, 포스페이트, 술페이트, 글리코시드 및 -NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴;
?아릴-(C1-C6)알킬;
?헤테로아릴;
?-Z1-Z'1;
?-NRN-C(O)-Z'2; 또는
?-Z2-Z'2
로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고;
Z1은 -O-, -C(O)-O-, -NRN-C(O)- 또는 -C(O)-NRN-을 나타내고;
Z'1은 (C1-C10)알킬 라디칼; 아릴 라디칼이 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴-(C1-C6)알킬; 또는 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오 및 -NR1R2로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
Z2는 -O-, -S-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)-NRN- 또는 -NRN-을 나타내고;
Z'2는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-티오, (C1-C6)알킬-술포닐, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시, 아릴-알콕시, (C1-C6)알콕시-카르보닐, 포스페이트, 술페이트, 글리코시드, -(CH2)n-NR3R4 및 -NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-카르보닐 또는 (C1-C6)알킬-술포닐을 나타내거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
RA는 화학식 NH2-CH(RA)-C(O)-OH의 아미노산과 회합된 잔기를 나타내고;
RN은 수소 또는 (C1-C6)알킬 라디칼을 나타내고;
n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
본원의 주제는 또한 투불린 중합의 억제를 위한 약제의 제조에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 항종양 활성을 갖는 다른 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 항종양 활성을 갖는 제제 중에서 국소이성화효소 (topoisomerase) I 억제제, 예컨대 디플로모테칸, 이리노테칸 또는 토포테칸; 국소이성화효소 II 억제제; 알킬화제, 예컨대 시클로포스파미드, 포스파미드 또는 멜팔란; 백금 유도체, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴; 항생제, 예컨대 블레오마이신 또는 미토마이신; 항대사물질, 예컨대 5-플루오로우라실; 및 호르몬 제제를 들 수 있다.
또한 본 발명에 따른 조성물의 투여는 방사선요법과 조합될 수 있다.
제약 조성물은 고체 형태, 예를 들어 분말, 과립, 정제, 젤라틴 캡슐일 수 있다. 적합한 고체 기질은, 예를 들어 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스일 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 또한 액체 형태, 예를 들어 용액, 에멀전, 현탁액 또는 시럽으로 존재할 수 있다. 적합한 액체 기질은, 예를 들어 물, 유기 용매, 예컨대 글리세롤 또는 글리콜 뿐만 아니라, 오일 또는 제약상 허용되는 지방이 첨가된 물 중 다양한 분율의 이들의 혼합물일 수 있다. 무균 액체 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하내 주사용으로 사용될 수 있고, 무균 조성물은 또한 정맥내 경로에 의해 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당업자에게 공지된 의미를 갖는다. 또한, 모든 특허 (또는 특허 출원) 뿐만 아니라 다른 참고 문헌은 참고를 목적으로 인용된다.
하기 실시예는 상기 과정을 예시하기 위해 존재하며, 본원의 범위를 제한하려는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1: 4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
1.1) 1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에타논
무수 디메틸포름아미드 220 ml 중 4-플루오로아세토폰 (0.145 mol) 17.7 ml, 4-플루오로페놀 (0.16 mol) 17.84 g 및 탄산칼륨 (50 g, 0.36 mol)을 환류하에 4시간 동안 가열하였다.
혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 200 ml 및 물 200 ml를 첨가하였다. 경사 분리한 후, 유기상을 회수하고, 2N 소다 용액으로 세척한 후, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 그 후, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발 제거하였다. 그 후, 잔류물을 이소펜탄 50 ml 중에서 교반하에 30분 동안 재처리한 후 프릿 상에서 여과하였다. 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00008
1.2) 2-브로모-1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에타논
에탄올 220 ml 중 1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에타논 (17.7 g, 0.077 mol)의 용액을 약 0℃로 냉각시켰다. 브롬 (4.8 ml, 0.096 mol)을 주사기로 적가하였다. 온도를 다시 주위 온도로 승온시킨 후, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 이소펜탄 중에서 10시간 동안 교반한 후, 잔류물을 프릿 상에서 여과하고 진공 챔버 벨 단지하에 건조시켰다. 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00009
1.3) 4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
무수 메탄올 10 ml 중 페녹시아세트산 (0.5 g, 3.3 mmol) 및 탄산세슘 (0.53 g, 1.65 mmol)을 함유하는 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 디메틸포름아미드 20 ml로 희석하였다. 미리 제조한 2-브로모-1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]에타논 (3.3 mmol) 1 g을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 격막 펌프를 이용하여 증발 제거하였다. 에틸 아세테이트 30 ml를 첨가하고, 브롬화세슘을 프릿 상에서 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크실렌 50 ml로 희석한 다음, 암모늄 아세테이트 (3.8 g, 0.066 mol)를 첨가하고, 딘 스탁 (Dean Stark) 기구에 의해 유지된 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한 후, 에틸 아세테이트 50 ml가 첨가된 냉수에 부었다. 경사 분리한 후, 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 그 후, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발 제거하였다. 수득된 오일을 이소프로필 에테르 및 몇방울의 에탄올로부터 결정화한 후, 교반한 다음, 이소프로필 에테르 및 이소펜탄으로 세정하면서 프릿 상에서 여과한 후, 진공하에 건조시켰다. 수득된 고체를 실리카 컬럼 (용리액: 에틸 아세테이트-헵탄: 1-3) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시킨 후, 고체를 이소프로필 에테르 중에서 세척한 후, 프릿 상에서 여과하였다. 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00010
실시예 2: 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-[(페닐티오)메틸]-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치; 343.10; MH+ 이론치; 342.46
융점: 150-152℃
실시예 3: 4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치; 327.20; MH+ 이론치; 326.40
융점: 185-187℃
실시예 4: 4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-2-[(페닐티오)메틸]-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 377.10; MH+ 이론치 = 376.45
융점: 108-110℃
실시예 5: 2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이 미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 379.00; MH+ 이론치 = 378.38
융점: 193-195℃
실시예 6: 2-(페녹시메틸)-4-[4-(페닐티오)페닐]-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 359.10; MH+ 이론치 = 358.46
융점: 144-146℃
실시예 7: 2-(페녹시메틸)-4-[4-(페닐술포닐)페닐]-1H-이미다졸
과산화수소 용액 (물 중 30％ 용액 1.3 ml)을 아세트산 1 ml에 용해된 2-(페녹시메틸)-4-[4-(페닐티오)페닐]-1H-이미다졸 0.133 g (0.00037 mol)에 첨가한 후, 약 20시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 그 후, 물 20 ml 및 에틸 아세테이트 30 ml를 첨가하였다. 유기상을 추출한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔류물을 1-1 비율의 이소펜탄-디에틸 에테르와 같은 용매의 혼합물로 처리하였다. 프릿 상에서 여과한 후, 수득된 고체를 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켜 담황색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00011
실시예 8: 4-{4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 375.00; MH+ 이론치 = 374.41
융점: 182-183 ℃
실시예 9: 2-(페녹시메틸)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 343.20; MH+ 이론치 = 342.40
융점: 112-114℃
실시예 10: 4-[4-(4-브로모페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 421.10; MH+ 이론치 = 421.29
융점: 174-176℃
실시예 11: 4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 317.20; MH+ 이론치 = 316.36
융점: 194-196℃
실시예 12: 4-[4-(4-메톡시페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 373.20; MH+ 이론치 = 373.42
융점: 132-134℃
실시예 13: 4-(4-헥실페닐)-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 335.20; MH+ 이론치 = 334.46
융점: 151-153℃
실시예 14: 4-(4-부톡시페닐)-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 323.20; MH+ 이론치 = 322.41
융점: 179-181℃
실시예 15: 4-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 388.20; MH+ 이론치 = 387.39
융점: 187-189℃
실시예 16: 4-(2-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}에틸)모르폴린
16.1) 1-[4-(2-모르폴린-4-일 에톡시)페닐]에타논
수소화나트륨 (3.18 g; 60％로 분산된 분말 0.0795 mol)을 23℃에서 디메틸포름아미드 (60 ml) 중 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 (9.40 g, 0.072 mol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반을 유지시킨 후, 화합물 4-플루오로아세토페논 (5 g, 0.0362 mol)을 첨가하였다. 반응 매질을 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 추출한 후, 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 상에 흡착시킨 후, 비오티지형 (Biotage-type) 실리카 컬럼 (용리액: 에틸 아세테이트-헵탄: 6-1) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 오렌지색 오일을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00012
16.2) 2-브로모-1-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]에타논 히드로클로라이드
브롬 (0.0205 mol) 1.02 ml를 아르곤하에 에탄올 (65 ml) 중 1-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]에타논 (4.09 g; 0.0164 mol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하였다. 그 후, 반응 매질을 30분 동안 23℃에서 교반한 후, 용매 및 미량의 브롬을 회전 증발기에서 진공하에 증발시켰다. 그 후, 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 몇방울의 에탄올과 함께 교반하였다. 수득된 고체를 여과한 후, 건조시켰다. 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00013
16.3) 4-(2-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}에틸)모르폴린
수행 방법은 출발 화합물로서 상기 기재된 2-브로모-1-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]에타논 히드로클로라이드 및 1당량의 탄산세슘을 사용하여 상기 실시예 1.3에 기재된 방법과 유사하게 수행하였다.
Figure 112005068107326-pct00014
실시예 17: 1-(2-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}에틸)피페리딘 히드로클로라이드
이 화합물은 상기 실시예 16에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 378.30; MH+ 이론치 = 377.48
융점: 227-229℃
실시예 18: N,N-디메틸-N-(2-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}에틸)아민 히드로클로라이드
이 화합물은 상기 실시예 16에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 338.30; MH+ 이론치 = 337.42
융점: 206-208℃
실시예 19: 4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 16에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 325.20; MH+ 이론치 = 324.38
융점: 159-161℃
실시예 20: 2-(페녹시메틸)-4-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 16에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 377.20; MH+ 이론치 = 376.38
융점: 194-196℃
실시예 21: 4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-5-메틸-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
21.1) 1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]프로판-1-온
이 화합물은 상기 실시예 1.1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
21.2) 2-브로모-1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]프로판-1-온
이 화합물은 상기 실시예 1.2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
21.3) 4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-5-메틸-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
2-페녹시에탄이미드아미드 히드로클로라이드 (0.00333 mol) 620 mg을 디클로로메탄 중에서 3N 수산화나트륨 용액의 작용에 의해 탈염화시켰다. 경사 분리하고 수성상을 디클로로메탄에 의해 추출한 후, 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 수득된 백색 분말을 디메틸포름아미드 (30 ml)에 용해시켰다. 2-브로모-1-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]프로판-1-온 (0.000851 mol) 275 mg을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 가열한 후, 다시 23℃로 냉각시킨 다음, 물 25 ml 및 에틸 아세테이트 30 ml를 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 회전 증발기에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 상에 흡착시킨 후, 비오티지형 실리카 컬럼 (용리액: 에틸 아세테이트-헵탄: 2-8) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 발포체를 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00015
실시예 22: 4-플루오로-N-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}벤즈아미드
22.1) 4-(4-아지도페닐)-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 출발 화합물로서 페녹시아세트산 (2 g; 0.01314 mol) 및 4-아지도펜아실 브로마이드 (3.15 g, 0.01314 mol)를 사용하여 상기 실시예 1.3에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 황색 분말을 수득하였다.
MH+ 실험치 = 292.20; MH+ 이론치 = 291.31.
22.2) 4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]아닐린
100 ml 반응기에서, 4-(4-아지도페닐)-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸 (0.00188 mol) 549 mg을 18시간에 걸쳐 2.5 bar의 수소압하에서 탄소 상에 흡착된 촉매량의 팔라듐 (10 중량％)으로 수소화하였다. 밀리공극 여과기 상에서 여과하고, 에탄올로 세정하고, 농축하여 건조 상태로 만든 후, 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하였다. 디에틸 에테르 중에서 교반한 후, 고체를 여과하였다. 건조시킨 후, 백색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00016
22.3) 4-플루오로-N-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}벤즈아미드
4-플루오로-벤조산 (0.001 mol) 140 mg을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시켰다. 염화옥살릴 (0.13 ml, 0.0015 mol)을 첨가한 후, 디메틸포름아미드를 1방울 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 25 ml 플라스크에서, 4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]아닐린 (0.001 mol) 265 mg을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시켰다. 그 후, 트리에틸아민 (0.0011 mol) 0.15 ml, 그 후 디클로로메탄 3 ml에 희석된 (미리 수득한) 산 염화물 유도체를 첨가하였다. 23℃에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 물 30 ml 및 에틸 아세테이트 30 ml를 첨가하였다. 경사 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 상에 흡착시킨 후, 비오티지형 실리카 컬럼 (용리액: 에틸 아세테이트-헵탄: 4-6) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 크림색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00017
실시예 23: 4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}벤조니트릴
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 368.20; MH+ 이론치 = 367.41
융점: 179-181℃
실시예 24: 에틸 4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤조에이트
24.1) 에틸 4-(브로모아세틸)벤조에이트
이 화합물은 출발 화합물로서 에틸 4-아세틸벤조에이트 (4 g, 0.020 mol)를 사용하여 상기 실시예 1.2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 크림색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00018
24.2) 에틸 4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤조에이트
이 화합물은 출발 화합물로서 에틸 4-(브로모아세틸)벤조에이트 (2 g, 0.0074 mol) 및 2-페녹시에탄이미드아미드 히드로클로라이드 (1.6 g, 0.0086 mol)를 사용하여 상기 실시예 1.3에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 처리한 후, 백색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00019
MH+ 실험치 = 323.20; MH+ 이론치 = 322.36
융점: 133-135℃
실시예 25: 에틸 4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}벤조에이트
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 415.20; MH+ 이론치 = 414.46
융점: 100-102℃
실시예 26: 4-{4-[4-(메틸티오)페녹시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 389.10; MH+ 이론치 = 388.49
융점: 122-124℃
실시예 27 : 4-{4-[4-(메틸술포닐)페녹시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
27.1) 1-{4-[4-(메틸티오)페녹시]페닐}에타논
이 화합물은 출발 화합물로서 4-티오메톡시페놀 (10.35 g, 0.0725 mol) 및 4-플루오로아세토페논 (1O g, 0.0725 mol)을 사용하여 상기 실시예 1.1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 처리한 후, 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00020
27.2) 2-브로모-1-{4-[4-(메틸티오)페녹시]페닐}에타논
이 화합물은 출발 화합물로서 1-{4-[4-(메틸티오)페녹시]페닐}에타논 (11.9 g, 0.046 mol)을 사용하여 상기 실시예 1.2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 백색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00021
27.3) 4-{4-[4-(메틸티오)페녹시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 출발 화합물로서 페녹시아세트산 (3.92 g, 0.0253 mol) 및 2-브로모-1-{4-[4-(메틸티오)페녹시]페닐}에타논 (8.53 g, 0.0253 mol)을 사용하여 상기 실시예 1.3에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 처리한 후, 백색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00022
27.4) 4-{4-[4-(메틸술포닐)페녹시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
4-{4-[4-(메틸티오)페녹시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸 (0.00053 mol) 207 mg을 아세트산에 용해시켰다. 과산화수소 용액 (물 중 30％로 희석된 용액 0.4 ml)을 적가한 후, 20시간 동안 23℃에서 교반한 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 경사 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 수득된 잔류물을 실리카 상에 흡착시킨 후, 비오티지형 실리카 컬럼 (용리액: 에틸 아세테이트-헵탄: 2-1) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 백색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00023
실시예 28: 4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 히드로클 로라이드
28.1) 2-브로모-1-[4-(4-니트로페녹시)페닐]에타논
이 화합물은 출발 화합물로서 4-아세틸-4'-니트로디페닐 에테르 (15 g, 0.0566 mol)를 사용하여 상기 실시예 1.2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 백색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00024
28.2) 4-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 출발 화합물로서 페녹시아세트산 (8.14 g, 0.053 mol) 및 2-브로모-1-[4-(4-니트로페녹시)페닐]에타논 (18 g, 0.053 mol)을 사용하여 상기 실시예 1.3에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 처리한 후, 베이지색 분말을 수득하였다.
MH+ 실험치 = 388.20; MH+ 이론치 = 387.39.
28.3) 4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 히드로클로라이드
1 ℓ 반응기에서, 4-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸 (0.0101 mol) 3.92 g을 7시간 동안 1.5 bar의 수소압하에 에탄올 (50 ml) 중에서 탄소 상에 흡착된 촉매량의 팔라듐 (10 중량％)으로 수소화한 후, 밀리공극 여과기 상에서 여과한 다음 에탄올로 세정하였다. 농축하여 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시키고, 혼합물을 디에틸 에테르 중에서 교반한 후, 고체 를 여과하였다. 생성된 생성물을 실리카 상에 흡착시킨 후, 비오티지형 실리카 컬럼 (용리액: 에틸 아세테이트-헵탄: 5-5 내지 7-3) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 베이지색 분말을 수득하였다.
MH+ 실험치 = 358.20; MH+ 이론치 = 357.41.
수득된 고체를 에탄올 100 ml에 현탁시켰다. 디에틸 에테르 (1N 디에틸 에테르 용액 8.4 ml)에 희석된 염산을 0℃로 냉각된 상기 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만든 다음, 디에틸 에테르에 용해시키고 여과하였다. 건조시킨 후, 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00025
실시예 29: {4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}페닐 메타논 트리플루오로아세테이트
29.1) 1-(4-벤조일페닐)에타논
물-테트라히드로푸란 (1.6 ml-130 ml) 용매의 소정 부피 중 4-아세틸 벤조산 (6 g, 0.0365 mol), 붕소산 (5.34 g, 0.044 mol), 팔라듐 아세테이트 (245 mg, 0.001 mol), 트리시클로헥실포스핀 (716 mg, 0.0025 mol) 및 피발산 무수물 (11.2 ml, 0.054 mol)을 함유하는 혼합물을 60℃에서 아르곤하에 20시간 동안 가열하였다. 농축하여 건조 상태로 만든 후, 수득된 잔류물을 실리카 상에 흡착시킨 다음, 비오티지형 실리카 컬럼 (용리액: 에틸 아세테이트-헵탄: 9-1 내지 8-2) 상에서 크 로마토그래피에 의해 정제하였다. 백색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00026
29.2) 1-(4-벤조일페닐)-2-브로모에타논
이 화합물은 출발 화합물로서 1-(4-벤조일페닐)에타논 (880 mg, 0.0039 mol)을 사용하여 상기 실시예 1.2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 백색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00027
29.3) {4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}페닐 메타논 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 출발 화합물로서 화합물 2-페녹시에탄이미드아미드 (400 mg, 0.00266 mol) 및 1-(4-벤조일페닐)-2-브로모에타논 (685 mg, 0.00226 mol)을 사용하여 상기 실시예 21.3에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수득된 잔류물을 처리하고, RP18 실리카 컬럼 (용리액: 아세토니트릴-트리플루오로아세트산 0.1N: 5-5)을 통과시킨 후, 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00028
실시예 30: N-(4-플루오로페닐)-4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
30.1) 4-아세틸-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드
테트라히드로푸란 60 ml 중 4-아세틸-벤조산 (4 g, 0.0243 mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (5.13 g, 0.02673 mol), 트리에틸아민 (3.7 ml, 0.02673 mol), 1-히드록시벤조트리아졸 (3.62 g, 0.02673 mol) 및 4-플루오로아닐린 (2.81 ml; 0.02916 mol)을 함유하는 혼합물을 48시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응 매질을 프릿 상에서 여과하고 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 용매 (에틸 아세테이트-물: 50-50)의 혼합물에 용해시켰다. 침전물을 프릿 상에서 여과하고, 이소프로필 에테르로 세척한 후, 이소펜탄으로 세척하였다. 건조시킨 후, 백색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00029
30.2) 4-(브로모아세틸)-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드
4-아세틸-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드 (1.5 g, 0.00583 mol)를 메탄올 100 ml에 용해시켰다. 삼브롬화피리디늄 수지 (1 g 당 Br3 2 mmol에 대한 수지 4 g, 0.0081 mol)를 첨가한 후, 4시간 동안 40℃에서 가열하였다. 반응 매질을 프릿 상에서 여과한 후, 메탄올로 세정하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 담황색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00030
30.3) N-(4-플루오로페닐)-4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 출발 화합물로서 2-페녹시에탄이미드아미드 (225 mg, 0.0015 mol) 및 4-(브로모아세틸)-N-(4-플루오로페닐)벤즈아미드 (426 mg, 0.00128 mol)을 사용하여 상기 실시예 21.3에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 수득된 잔류물을 처리하고, RP18 실리카 컬럼 (용리액: 아세토니트릴-트리플루오로아세트산 0.1N: 5-5)을 통과시킨 후, 황색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00031
융점: 198-200℃
실시예 31: 4-[4-(3-니트로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
31.1) 1-니트로-3-페녹시벤젠
이 화합물은 출발 화합물로서 1-플루오로-3-니트로 벤젠 (15.4 g, 0.106 mol) 및 페놀 (10 g, 0.106 mol)을 사용하여 상기 실시예 1.1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 처리한 후, 오렌지색 오일을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00032
31.2) 1-[4-(3-니트로페녹시)페닐]에타논
화합물 1-니트로-3-페녹시벤젠 (10.17 g, 0.0473 mol)을 이황화탄소 (70 ml) 중 용액에 넣었다. 염화알루미늄 (10.06 g, 0.076 mol)을 주위 온도에서 일부분씩 나누어 첨가하였다. 반응 매질을 0℃로 냉각시킨 후, 염화아세틸 (2.4 ml, 0.038 mol)을 적가하였다. 반응 매질을 23℃로 다시 승온시킨 후, 5시간 동안 교반을 유지한 다음, 다시 0℃로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트, 분쇄된 얼음 및 3N 염산을 조심스럽게 첨가하였다. 경사 분리한 후, 매질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 탄산나트륨 포화 용액, 그 후 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 그 후, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 상에 흡착시킨 후, 비오티지형 실리카 컬럼 (용리액: 에틸 아세테이트-헵탄: 1-4) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디에틸 에테르로 세척한 후, 황색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00033
31.3) 2-브로모-1-[4-(3-니트로페녹시)페닐]에타논
이 화합물은 출발 화합물로서 1-[4-(3-니트로페녹시)페닐]에타논 (5.4 g, 0.021 mol)을 사용하여 상기 실시예 1.2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00034
31.4) 4-[4-(3-니트로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 출발 화합물로서 페녹시아세트산 (1.16 g, 0.0075 mol) 및 화합물 2-브로모-1-[4-(3-니트로페녹시)페닐]에타논 (2.46 g, 0.0075 mol)을 사용하여 상기 실시예 1.3에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 처리한 후, 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00035
실시예 32: 3-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 히드로클로라이드
250 ml 반응기에서, 4-[4-(3-니트로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸 (0.28 g, 0.00072 mol)을 1시간 동안 1.5 bar의 수소압하에 에탄올 (70 ml) 중 탄소 상에 흡착된 촉매량의 팔라듐 (10 중량％)으로 수소화하였다.
반응 매질을 밀리공극 여과기 상에서 여과한 후, 에탄올로 세정하였다. 농축하여 건조 상태로 만든 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시킨 다음, 디에틸 에테르 및 이소펜탄 (1:9)의 혼합물 중에서 교반한 후, 마지막으로 고체를 여과하였다. 건조시킨 후, 황색 분말을 수득하였고, 이것을 RP18 실리카 컬럼 (용리액: O.1N 아세토니트릴-트리플루오로아세트산: 1-2) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure 112005068107326-pct00036
이전 단계에서 수득된 고체 (0.07 g, 0.00020 mol)를 30분 동안 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 용액의 혼합물 중에서 교반한 후, 경사 분리한 다음, 유기상을 탄산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 증발 시켰다. 잔류물을 에탄올 (7 ml)에 용해시킨 후, 0℃에서 디에틸 에테르 중 1N 염산 용액 (0.43 ml, 0.00044 mol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만든 다음, 디에틸 에테르에 용해시키고 여과하였다. 건조시킨 후, 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00037
실시예 33: 4-{4-[4-(벤질옥시)페녹시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 449.20; MH+ 이론치 = 448.52
융점: 134-136℃
실시예 34: 4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페놀
34.1) 4-{4-[4-(벤질옥시)페녹시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 출발 화합물로서 페녹시아세트산 (1.82 g, 0.012 mol) 및 1-{4-[4-(벤질옥시)페녹시]페닐}-2-브로모에타논 (4.76 g, 0.012 mol)을 사용하여 상기 실시예 1.3에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다. 처리한 후, 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00038
34.2) 4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페놀
100 ml 반응기에서, 에탄올 10 ml 중 4-{4-[4-(벤질옥시)페녹시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸 (0.0003 mol) 138 mg을 탄소 상에 흡착된 촉매량의 팔라듐 (10 중량％)으로 24시간 동안 4 bar의 수소압하에 수소화하였다. 반응 매질을 밀리공극 여과기 상에서 여과한 후, 에탄올로 세정하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시키고, 혼합물을 디에틸 에테르 중에서 교반하고, 고체를 여과하였다. 수득된 생성물을 실리카 상에 흡착시킨 후, 비오티지형 실리카 컬럼 (용리액: 에틸 아세테이트-헵탄: 2-8 내지 5-5) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디에틸 에테르로 세척한 후, 백색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00039
실시예 35: 4-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 361.20; MH+ 이론치 = 360.39
융점: 177-179℃
실시예 36: N-(4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)아세트아미드
4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 (600 mg, 0.00168 mol) (상기 실시예 28에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조함)을 0℃에서 에탄올 (30 ml)에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (0.235 ml, 0.00168 mol) 및 요오드화메틸 (0.136 ml, 0.0022 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반한 후, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 수득된 잔류물을 실리카 상에 흡착시킨 후, 비오티지형 실리카 컬럼 (용리액: 에틸 아세테이트-헵탄: 4-6 내지 5-5) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디에틸 에테르 및 이소펜탄으로 세척한 후, 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00040
실시예 37: 2-니트로-4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 403.20; MH+ 이론치 = 402.41
융점: 178-180℃
실시예 38: N-메틸-N-(4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐) 아민
4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 (238 mg, 0.0066 mol) (상기 실시예 28에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조함)을 23℃에서 디클로로메탄 (5 ml)에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (0.1 ml, 0.0079 mol) 및 아세트산 무수물 (0.062 ml, 0.0066 mol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 20시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 경사 분리하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출한 후, 유기상을 물, 그 후 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 상에 흡착시킨 후, 비오티지형 실리카 컬럼 (용리액: 에틸 아세테이트-헵탄: 7-3 내지 9-1) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르 및 이소펜탄으로 세척한 후, 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00041
실시예 39: 3-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}벤조니트릴
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 368.30; MH+ 이론치 = 367.41
융점: 161-163℃
실시예 40: 4-[4-(2-니트로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 31에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 388.20; MH+ 이론치 = 387.39
융점: 128-129℃
실시예 41: 2-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 히드로클로라이드
이 화합물은 상기 실시예 31에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 358.30; MH+ 이론치 = 357.41
융점: 88-89℃
실시예 42: 1-(4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)메탄아민 히드로클로라이드
100 ml 반응기에서, 에탄올 (10 ml) 중 4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}벤조니트릴 (0.00033 mol) (상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 수득함) 120 mg을 증발된 염산 (0.1 ml) 및 탄소 상에 흡착된 촉매량의 팔라듐 (10 중량％)의 존재하에 2일 동안 1.5 bar의 수소압하에서 수소화하였다. 반응 매질을 밀리공극 여과기 상에서 여과한 후, 에탄올로 세정하고, 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 에탄올과 같은 용매의 1-1 비율의 혼합물로 연화시켰다. 건조시킨 후, 녹색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00042
실시예 43: 1-(3-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)메탄아민 히드로클로라이드
이 화합물은 상기 실시예 42에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 272.30; MH+ 이론치 = 271.44
융점: 200-202℃
실시예 44: 4-[4-(3-브로모페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 421.10; MH+ 이론치 = 421.29
융점: 133-135℃
실시예 45: 2-플루오로-4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 히드로클로라이드
45.1) 4-아미노-3-플루오로페놀
1 ℓ 반응기에서, 4-니트로-3-플루오로페놀 (0.0637 mol) 10 g을 에탄올 (250 ml) 중 탄소 상에 흡착된 촉매량의 팔라듐 (10 중량％)으로 2시간 동안 1.5 bar의 수소압하에 수소화하였다. 그 후, 반응 매질을 밀리공극 여과기 상에서 여과한 후, 에탄올로 세정한 다음, 증발시켜 건조 상태로 만들고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시키고, 반응 매질을 디이소프로필 에테르 및 이소펜탄 (1:4)의 혼합물 중에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 건조시킨 후, 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00043
45.2) 1-[4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)페닐]에타논
이 화합물은 출발 화합물로서 4-아미노-3-플루오로페놀 (7.68 g, 0.06 mol) 및 4-플루오로아세토페논 (8.34 g, 0.06 mol)을 사용하여 상기 실시예 1.1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 처리한 후, 백색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00044
45.3) 1-[4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)페닐]-2-브로모에타논 히드로클로라이드
이 화합물은 출발 화합물로서 1-[4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)페닐]에타논 (4 g, 0.0163 mol)을 사용하여 상기 실시예 1.2에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 분홍색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00045
45.4) 2-플루오로-4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 히드로클로라이드
이 화합물은 출발 화합물로서 페녹시아세트산 (1.6 g, 0.0106 mol), 1-[4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)페닐]-2-브로모에타논 히드로클로라이드 (4.2 g, 0.0106 mol) 및 탄산세슘 (3.44 g, 0.0106 mol)을 사용하여 상기 실시예 1.3에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다. 처리한 후, 베이지색 분말을 수득하였다.
MH+ 실험치 = 376.20; MH+ 이론치 = 375.4
수득된 고체 (0.06 g, 0.00016 mol)를 에탄올 7 ml에 현탁시켰다. 디에틸 에테르 (0.00032 mol) 중 1N 염산 용액 0.35 ml를 0℃로 냉각된 상기 혼합물에 부었다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 디에틸 에테르에 용해시키고, 여과하였다. 건조시킨 후, 분홍색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00046
실시예 46: 4-[4-(3-클로로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 377.20; MH+ 이론치 = 376.84
융점: 146-148℃
실시예 47: 4-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 379.10; MH+ 이론치 = 378.38
융점: 160-161℃
실시예 48: 4-(4-벤질페닐)-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 31에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 341.20; MH+ 이론치 = 340.42
융점: 147-148℃
실시예 49: 4-[4-(3-메틸페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 357.20; MH+ 이론치 = 356.42
융점: 160-162℃
실시예 50: 4-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸 히드로클로라이드
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 377.10; MH+ 이론치 = 376.84
융점: 158-160℃
실시예 51: 4-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 361.10; MH+ 이론치 = 360.39
융점: 154-156℃
실시예 52: 4-[4-(3,4-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 379.10; MH+ 이론치 = 378.38
융점: 188-190℃
실시예 53: N 1 -(4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)글리신아미드 히드로클로라이드
53.1) tert-부틸 {2-옥소-2-[(4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)아미노]에틸}카르바메이트
디메틸포름아미드 15 ml 및 디클로로메탄 3 ml 중 tert-부톡시카르보닐 N-글리신산 (417 mg, 0.00238 mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1 g, 0.00524 mol), 트리에틸아민 (0.73 ml, 0.00524 mol), 1-히드록시벤조트리아졸 (354 mg, 0.00262 mol) 및 {4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 (850 mg, 0.00238 mol, 상기 실시예 28에 따라 제조함)을 함유 하는 혼합물을 24시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응 매질을 증발시켜 건조 상태로 만든 후, 수득된 오일을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 경사 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 물, 그 후 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 상에 흡착시킨 후, 머크형 (Merck-type) 실리카 컬럼 (용리액: 디클로로메탄-메탄올: 98-2 내지 95-5) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르 및 이소펜탄으로 세척한 후, 오렌지색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00047
53.2) N1-(4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)글리신아미드 히드로클로라이드
에틸 아세테이트 6 ml 중 화합물 tert-부틸 {2-옥소-2-[(4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)아미노]에틸}카르바메이트 (331 mg, 0.00064 mol)를 2시간 동안 23℃에서 교반한 후, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 에테르 및 이소펜탄으로 세척한 후, 여과 및 건조하여 베이지색 분말을 수득하였다.
Figure 112005068107326-pct00048
실시예 54: 4-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 379.20; MH+ 이론치 = 378.38
융점: 128-130℃
실시예 55: 4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 379.20; MH+ 이론치 = 378.38
융점: 131-133℃
실시예 56: 4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 379.00; MH+ 이론치 = 378.38
융점: 127-129℃
실시예 57: 4-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸
이 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 합성하였다.
MH+ 실험치 = 379.00; MH+ 이론치 = 378.38
융점: 143-145℃
상기 실시예 1 내지 57에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 하기 화합물 또 한 제조할 수 있다:
N-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}피리딘-4-아민;
4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}피리딘;
4-({4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}티오)피리딘;
N-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-N-페닐아민;
N-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}피리미딘-2-아민;
2-(페녹시메틸)-4-[4-(3,4,5-트리메톡시페녹시)페닐]-1H-이미다졸;
N-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-1H-인돌-4-아민;
N-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-1H-인돌-6-아민;
N-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}피라진-2-아민;
N-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸-4-아민;
N-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}푸란-2-아민;
N-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}푸란-3-아민;
N-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}-N-티엔-2-일아민; 또는
이들의 제약상 허용되는 염.
약리학적 연구
본 발명의 화합물의 친화도를 하기 실험 방법을 사용하여 측정하였다.
상이한 세포주를 DMEM (둘베코의 개질된 이글 매질; Dulbecco's Modified Eagle Medium)에서 5％의 CO2를 함유하는 대기 중에서 (포맷 사이언티픽 인큐베이 터; Format Scientifique incubators) 37℃에서 10％ 가열-불활성화된 송아지 혈청 (calf serum), 50 U/ml의 페니실린, 50 ㎍/ml의 스트렙토마이신 및 2 mM의 글루타민 (기브코; Gibco)이 첨가된 4.5 g/l의 글루코스와 함께 인큐베이션하였다.
세포 증식 억제는 WST (테트라졸륨염, 프랑스 메일란 뵈링거 만하임 소재)를 이용하여 비색 시험에 의해 측정하였다. 세포를 96-웰 마이크로플레이트 (TPP)에서 배지 95 ㎕ 중 HT29s에 대해 웰 당 세포 2000개의 속도, DU145s에 대해 웰 당 세포 1300개의 속도 및 MIA-Pa-Ca-2s에 대해 웰 당 세포 1200개의 속도로 시딩 (seeding)하였다. 시딩한 지 24시간 후에, 약물 5 ㎕를 상이한 농도로 첨가하였다 (생성물을 10-2 M DMA에 용해시킨 후, 배지에서 희석함). 최종 농도는 25 μM 내지 0.5 μM 범위였다. 72시간 동안 인큐베이션한 후, 웰 당 10 ㎕의 WST를 첨가하고, 흡광도 측정을 450 nM에서 2시간 후에 수행하였다 (빅터 (Victor), 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer)).
각각의 실험을 2회 수행하고, 8개 웰의 흡광도를 측정하였다. 각각의 생성물에 대해, 세포 성장의 50％ 억제를 초래하는 생성물의 농도에 상응하는 IC50의 측정은 S자형의 선형 부분에 대한 선형 회귀 계산 (선형 편차, 직선의 편차 및 실험들 사이의 차이, TSAR 계산 프로그램)에 의해 측정하였다.
대부분의 화합물에 대해 수득된 IC50 값은 1 μM 내지 10 nM로 다양하였다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112011034217957-pct00049
    상기 식에서,
    X는 H 및 할로로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고;
    Y는 -O- 또는 -S-를 나타내고;
    A는 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    Z는
    ?1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬;
    ?할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, -(CH2)n-NR3R4, (C1-C6)알킬-술포닐, (C1-C6)알킬-티오, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-카르보닐, 및 -NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된 (C6-C13)아릴;
    ?(C6-C13)아릴-(C1-C6)알킬;
    ?S, N 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 13원 방향족 고리;
    ?-Z1-Z'1;
    ?-NRN-C(O)-Z'2; 또는
    ?-Z2-Z'2
    로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고;
    Z1은 -O-, -C(O)-O-, -NRN-C(O)- 또는 -C(O)-NRN-을 나타내고;
    Z'1은 (C1-C10)알킬 라디칼; 아릴 라디칼이 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 임의로 치환된 (C6-C13)아릴-(C1-C6)알킬; 또는 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오 및 -NR1R2로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환된 S, N 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 13원 포화 고리를 형성하고;
    Z2는 -O-, -S-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)-NRN- 또는 -NRN-을 나타내고;
    Z'2는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-티오, (C1-C6)알킬-술포닐, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시, (C6-C13)아릴-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-카르보닐, -(CH2)n-NR3R4 및 -NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된, (C6-C13)아릴 또는 S, N 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 13원 방향족 고리 라디칼을 나타내고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-카르보닐 또는 (C1-C6)알킬-술포닐을 나타내거나, R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환된, S, N 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 13원 방향족 고리 또는 S, N 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 13원 포화 고리를 형성하고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    RA는 화학식 NH2-CH(RA)-C(O)-OH의 아미노산과 회합된 잔기를 나타내고;
    RN은 수소 또는 (C1-C6)알킬 라디칼을 나타내고;
    n은 0 내지 3의 정수를 나타내되;
    단 A가 수소 원자를 나타내고, Z가 -3-CF3 라디칼을 나타내는 화합물은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 H 및 할로로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고;
    Y가 -O- 또는 -S-를 나타내고;
    A가 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    Z가
    ?1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬;
    ?할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 및 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된 (C6-C13)아릴;
    ?S, N 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 13원 방향족 고리;
    ?-Z1-Z'1;
    ?-NH-C(O)-Z'2; 또는
    ?-Z2-Z'2
    로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고;
    Z1이 -O-, -NH-C(O)- 또는 -C(O)-NH-를 나타내고;
    Z'1이 (C4-C10)알킬 라디칼; 아릴 라디칼이 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 임의로 치환된 (C6-C13)아릴-(C1-C6)알킬; 또는 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오 및 -NR1R2로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R1 및 R2가 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (C1-C6)알킬에 의해 임의로 치환된 S, N 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 13원 포화 고리를 형성하고;
    Z2가 -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- 또는 -C(O)-NH-를 나타내고;
    Z'2가 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 및 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된 (C6-C13)아릴 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, A가 H를 나타내고, Y가 -O-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, X가 H를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    Z가 메타 및(또는) 파라 위치에서, S, N 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 13원 방향족 고리 및 -Z2-Z'2로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고;
    Z2가 -O-, -S-, -SO2-, -C(O)- 또는 -C(O)-NH-를 나타내고;
    Z'2가 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알킬 및 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼 중 하나를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Z가
    ?S, N 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 13원 방향족 고리;
    ?-Z1-Z'1
    (여기서, Z1은 -O-, -NRN-C(O)- 또는 -C(O)-NRN-을 나타내고, Z'1은 벤질 라디칼을 나타내거나;
    Z1은 -O-, -C(O)-O-, -NRN-C(O)- 또는 -C(O)-NRN-을 나타내고, Z'1은 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오 및 -NR1R2로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 S, N 및 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 13원 포화 고리를 형성함); 또는
    ?-Z2-Z'2
    (여기서, Z2는 -O-, -S-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)-NRN- 또는 -NRN-을 나타내고;
    Z'2는 페닐 라디칼, 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-티오, (C1-C6)알킬-술포닐, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시, (C6-C13)아릴-(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시-카르보닐, -(CH2)n-NR3R4 및 -NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬-카르보닐을 나타내고;
    R5 및 R6은 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    RA는 화학식 NH2-CH(RA)-C(O)-OH의 아미노산과 회합된 잔기를 나타내고;
    RN은 수소 또는 (C1-C6)알킬 라디칼을 나타냄)
    을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, Z가 화학식 -Z2-Z'2의 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, Z가 메타 및(또는) 파라 위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서, Z2가 -O-, -S-, -SO2- 또는 -C(O)-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, Z2가 -O-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제7항에 있어서, Z2가 -NRN-을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제7항에 있어서,
    Z'2가 페닐, 또는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-티오, (C1-C6)알킬-술포닐, 임의로 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시, 벤질옥시, (C1-C6)알콕시-카르보닐, -(CH2)n-NR3R4 및 -NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
    R3 및 R4가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-카르보닐 또는 (C1-C6)알킬-술포닐을 나타내고;
    RN이 수소 또는 (C1-C6)알킬 라디칼을 나타내고;
    R5 및 R6이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    RA가 화학식 NH2-CH(RA)-C(O)-OH의 아미노산과 회합된 잔기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제7항에 있어서,
    Z'2가 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬-술포닐, (C1-C6)알콕시, -(CH2)n-NR3R4 및 -NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6으로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
    R3 및 R4가 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬-카르보닐을 나타내고;
    R5 및 R6이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, Z'2가 플루오로, 니트로, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬-술포닐, (C1-C6)알콕시, -NH2 및 -NH-C(O)-CH(RA)-NR5R6으로부터 선택된 2개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 페닐을 나타내고; R5 및 R6이 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제7항에 있어서,
    Z'2가 각각 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, (C1-C6)알킬 및 -NH2로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 푸릴, 티에닐, 푸리닐, 트리아지닐, 피라졸로-피리미디닐, 퀴녹살리닐 또는 인돌릴 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, 화학식
    4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-[(페닐티오)메틸]-1H-이미다졸;
    4-(1,1'-비페닐-4-일)-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-2-[(페닐티오)메틸]-1H-이미다졸;
    2-[(4-플루오로페녹시)메틸]-4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-1H-이미다졸;
    2-(페녹시메틸)-4-[4-(페닐티오)페닐]-1H-이미다졸;
    2-(페녹시메틸)-4-[4-(페닐술포닐)페닐]-1H-이미다졸;
    4-{4-[(2-플루오로벤질)옥시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    2-(페녹시메틸)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸 트리플루오로아세테이트;
    4-[4-(4-브로모페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸 트리플루오로아세테이트;
    4-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-[4-(4-메톡시페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-(4-헥실페닐)-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-(4-부톡시페닐)-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-(2-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}에틸)모르폴린;
    1-(2-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}에틸)피페리딘 히드로클로라이드;
    N,N-디메틸-N-(2-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}에틸)아민 히드로클로라이드;
    4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    2-(페녹시메틸)-4-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-1H-이미다졸;
    4-[4-(4-플루오로페녹시)페닐]-5-메틸-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-플루오로-N-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}벤즈아미드;
    4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}벤조니트릴;
    에틸 4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤조에이트;
    에틸 4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}벤조에이트;
    4-{4-[4-(메틸티오)페녹시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-{4-[4-(메틸술포닐)페녹시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 히드로클로라이드;
    {4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐}페닐 메타논 트리플루오로아세테이트;
    N-(4-플루오로페닐)-4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈아미드 트리플 루오로아세테이트;
    4-[4-(3-니트로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    3-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 히드로클로라이드;
    4-{4-[4-(벤질옥시)페녹시]페닐}-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페놀;
    4-[4-(3-플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    N-(4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)아세트아미드;
    2-니트로-4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 트리플루오로아세테이트;
    N-메틸-N-(4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)아민;
    3-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}벤조니트릴;
    4-[4-(2-니트로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    2-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 히드로클로라이드;
    1-(4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)메탄아민 히드로클로라이드;
    1-(3-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)메탄아민 히드로클로라이드;
    4-[4-(3-브로모페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    2-플루오로-4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}아닐린 히드로클로라이드;
    4-[4-(3-클로로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-[4-(3,5-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-(4-벤질페닐)-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-[4-(3-메틸페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-[4-(2-클로로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸 히드로클로라이드;
    4-[4-(2-플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-[4-(3,4-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    N1-(4-{4-[2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸-4-일]페녹시}페닐)글리신아미드 히드로클로라이드;
    4-[4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-[4-(2,4-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-[4-(2,3-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸;
    4-[4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐]-2-(페녹시메틸)-1H-이미다졸 중 하나에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 하기 화학식 II의 화합물을 염기와 반응시켜 염화된 형태의 화합물 II를 형성한 후, 불활성 용매 중에서 하기 화학식 II-ii의 α-할로게노-케톤과 반응시키고, 그 후 생성된 케토-에스테르를 암모늄염의 존재하에 고리화하여 화학식 I의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112011034217957-pct00050
    <화학식 II-ii>
    Figure 112011034217957-pct00051
    상기 식들에서, X, Y, Z 및 A는 제1항에서 정의된 의미와 같다.
  18. 하기 화학식 II-iii의 화합물 및 하기 화학식 II-ii의 α-할로게노-케톤을 극성 불활성 용매 중에서 환류하에 축합시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II-ii>
    Figure 112009031059113-pct00052
    <화학식 II-iii>
    Figure 112009031059113-pct00053
    상기 식들에서, X, Y, Z 및 A는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
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