CN117024351A - 新型苯基衍生物 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种新型苯基衍生物，5‑[(2,4‑二硝基苯氧基)甲基]‑1‑甲基‑2‑硝基‑1H‑咪唑或其药学上可接受的盐，其可用于调节线粒体活性、减轻肥胖症以及治疗包括糖尿病和糖尿病相关并发症在内的疾病。
Description
本申请是申请号为201880005988.7、申请日为2018年1月5日、发明名称为“新型苯基衍生物”的专利申请的分案申请。
技术领域
本申请提供新型苯基衍生物。该新型化合物可用于调节线粒体活性、减轻肥胖症以及治疗包括糖尿病和糖尿病相关并发症在内的疾病。
背景技术
肥胖是许多常见疾病(例如，2型糖尿病(T2D)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD))的发展的众所周知的风险因素。最好将肥胖视为带来健康风险的任何程度的过度肥胖症。当能量的摄入超过支出时，多余的卡路里主要储存在脂肪组织中，而如果这种净正平衡延长，则会造成肥胖，即体重的平衡有两个组成部分，任意一边(摄入或支出)的异常都会导致肥胖。这一过程可以通过增加能量支出或减少能量摄入来抵消。因此，需要能够通过，例如，增加能量支出或减少能量摄入来控制多余脂肪组织的药剂。
身体通过诸如葡萄糖和脂肪酸等食物的氧化获得能量。已知线粒体通过燃烧糖和脂肪来控制各个细胞的新陈代谢。它的主要功能之一是氧化磷酸化，通过这一过程，来自像葡萄糖或脂肪酸这样的燃料的新陈代谢的能量被转化为ATP。线粒体中ATP的产生与NADH的氧化偶联，这造成质子在电子传递链中的传递。化学解偶联剂可以抑制具有线粒体的细胞中高效能量(ATP)产生。它们通过携带质子穿过线粒体膜来将氧化磷酸化解偶联，导致在不产生ATP的情况下快速消耗能量(能量支出)。换句话说，解偶联剂使得线粒体基质充满质子，而NADH的氧化仍在继续，但质子梯度的能量以热量的形式失去，而不是以ATP的形式产生能量。
八十多年来，操作线粒体的化学解偶联剂来减少脂肪沉积一直是一个科学目标。参见Simkins S“Dinitrophenol and desiccated thyroid in the treatment ofobesity:a comprehensive clinical and laboratory study”，J Am Med Assoc 108:2110–2117(1937)和Fleury C等人，Nature Genetics，15,269-272(1997)，Uncoupling Protein-2:A Novel Gene Linked to Obesity and Hyperinsulinemia。最著名的化学解偶联剂是2,4-二硝基苯酚(DNP)，其已被证明可以增加人类和动物的能量支出。然而，化学解偶联剂通常是有毒的。对危险副作业的担忧导致DNP从市场消失。
需要能够安全地产生期望的医疗效果而不伤害个体的安全线粒体解偶联剂。本文公开的新型苯基衍生物满足了这些需求。
发明内容
本文公开了一种新型化合物，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐(化合物A)。
本申请也公开了式I的新型化合物
或其药学上可接受的盐，其中
环A为被1至3个独立地选自-NO2和甲基的取代基所取代的咪唑；
每个R1独立地为卤基、氰基、NO2、-C(O)H、-COOH、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、C1-4烷基、C1-4烯基或C1-4炔基，其中所述C1-4烷基、C1-4烯基和C1-4炔基各自独立地且任选地被1至3个选自由卤基、NO2和氰基组成的组的取代基所取代；
y为1、2或3；且
x为1至6的整数。
在一些实施方案中，环A为被2个独立地选自-NO2和甲基的取代基所取代的咪唑；
每个R1均独立地为卤基、NO2、C1-4烷基、C1-4烯基和C1-4炔基，其中所述C1-4烷基和C1-4烯基各自独立地且任选地被1至3个选自由卤基、NO2和氰基组成的组的取代基所取代；
y为1、2或3；且
x为1至3的整数。
在一些实施方案中，环A为被2个独立地选自-NO2和甲基的取代基所取代的咪唑；
每个R1均独立地为卤基或NO2；
y为1、2或3；且
x为1至2的整数。
在一些实施方案中，环A为被2个独立地选自-NO2和甲基的取代基所取代的咪唑；
每个R1均独立地为卤基或NO2；
y为1、2或3；且
x为1至2的整数。
在一些实施方案中，环A为被2个独立地选自-NO2和甲基的取代基所取代的咪唑；
每个R1均为NO2；
y为1或2；且
x为1至2的整数。
在一些实施方案中，环A为被2个独立地选自-NO2和甲基的取代基所取代的咪唑；
每个R1均为NO2；
y为2；且
x为1。
本发明的新型化合物可用于调节线粒体活性，减轻肥胖症，治疗包括代谢病症、糖尿病或糖尿病相关并发症(如心脏疾病和肾功能衰竭)在内的疾病，以及调节或控制哺乳动物的体重增加。
附图说明
图1示出由口服施用化合物后最初24小时内的曲线下面积(AUC)计算出的DNP(灰色)和化合物A(黑色)的总暴露量以及在x轴下方指示的它们各自的浓度。接受DNP的动物中有一半没在研究中存活下来，由此确定DNP的LD50为100mpk。
图2示出向小鼠施用化合物A的情况。与直接施用DNP相比，DNP残留物的最大血浆浓度(Cmax)大幅降低，且毒性大幅下降。
图3示出直到至少1500mpk化合物A，DNP的总暴露量以线性方式增加。在图中，将施用100mpk的DNP后DNP的总暴露量设定为100％。每个数据点用黑点表示。将直线性(Y＝0.1932*x+13.94)绘制为黑色实线，将95％置信区间绘制为虚线。R2＝0.9770。图中的暴露量表示总DNP暴露量的百分率，其中将给予100mpk DNP后的暴露量设定为100％。
图4显示接受化合物A的小鼠中DNP的最大血浆浓度随剂量呈线性增加，但未达到施用LD50剂量的DNP时所观察到的相同水平。在图中，将施用100mpk的DNP后DNP的最大浓度设定为100％。每个数据点用黑点表示。将直线性(Y＝0/04178*x+11.34)绘制为黑色实线，将95％置信区间绘制为虚线。R2＝0.9770。
图5示出在4周的化合物A施用后，患有经诱导的脂肪性肝病的小鼠中ALT、AST和ALP肝酶的血浆浓度。
图6示出在葡萄糖负荷后120分钟，所有三个治疗组中的经化合物A治疗的动物与它们的未经治疗的相对物的血糖比较(对于25mg/kg和100mg/kg治疗，p<0.05；对于5mg/kg治疗，p<0.01)。媒剂组和治疗组之间的差异均具有统计学显著性(p<0.05)。在化合物A治疗五周后进行该口服葡萄糖耐量测试。
图7示出MCD饮食诱导的NASH喂养小鼠的对照小鼠肝脏中的脂滴。
图8示出用5mpk化合物A治疗的经MCD饮食诱导的NASH喂养的小鼠的小鼠肝脏中的小鼠脂滴。
图9显示用5mpk化合物A治疗的经MCD饮食诱导的NASH饲料喂食的小鼠中肝脏TNFα和IL-1β降低。
图10示出实施例5的研究组的血清TG水平。
图11示出实施例5的研究组的血清FFA水平。
图12示出实施例5的研究组的肝脏TG水平。
图13示出实施例5的研究组的肝脏神经酰胺水平。
图14示出实施例6的研究组的食物摄入曲线。
图15示出实施例6的第三组的游离脂肪酸(FFA)水平。注意，p<0.05，而与媒剂组相比时p<0.01，(平均值±SEM)。
图16示出实施例6的血液TG(甘油三酯)水平，其显示在所有研究组中治疗组的结果均低于媒剂对照组。
图17显示在实施例6的所有研究组中肝脏TG也较低，并且经最高水平的化合物A(5.0mg/kg)治疗的组中的肝脏TG降低与媒剂组相比具有统计学显著性，p<0.05，(平均值±SEM)。
图18显示在实施例6的所有治疗组中观察到血液胰岛素水平较低。
图19显示单独索拉非尼以及索拉非尼与化合物A的组合在治疗如实施例7中所描述的人Hep3B-luc肝癌的原位模型中的效果。
图20示出在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中的实验设计和疾病进展。参见实施例8。
图21示出在引入西方饮食(第0周)后和在治疗期间(第12至20周)饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中的体重发展。该数据显示在高剂量化合物A组中有显著的总体重降低。参见实施例8。
图22显示在8周的高剂量化合物A之后饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型有显著的总体重降低。参见实施例8。
图23示出在8周的给药后，低剂量和高剂量化合物A在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中对肝脏重量的影响。参见实施例8。
图24示出在8周的给药后，低剂量和高剂量化合物A在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中对肝脏重量的影响。参见实施例8。
图25示出低剂量和高剂量化合物A在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中对血清ALT(丙氨酸转氨酶)水平的影响。参见实施例8。
图26示出低剂量和高剂量化合物A在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中对血清Alk Phos(碱性磷酸酶)水平的影响。参见实施例8。
图27示出低剂量和高剂量化合物A在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中对血清AST(天冬氨酸转氨酶)水平的影响。参见实施例8。
图28示出低剂量和高剂量化合物A在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中对血清ALB(白蛋白)水平的影响。参见实施例8。
图29示出用10μM化合物A或DNP治疗的NCI-60细胞系的细胞生长。参见实施例10。
图30示出在来自不同物种的肝微粒体中由2μM化合物A形成的DNP，并且该形成需要NADPH。参见实施例11。
图31示出用于评估行为和安全性参数的变化的7天重复剂量小鼠毒性研究。如通过血液中的肌酸酐所测得的，以高达500mg/kg的水平口服施用的化合物A不会引起肾功能障碍，而少至1mg/kg或DNP引起了血液肌酸酐的上升。肌酸酐的变化依赖于Cmax。
图32示出高剂量化合物A在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中对血清ALT、AST和ALP水平的影响。参见实施例8。
图33示出高剂量化合物A对NAS和SAF活性评分的影响。使用化合物A显著降低了两者。
具体实施方式
定义
如本文所使用，本文所使用的所有术语都具有制药领域技术人员通常理解的含义。
如本文所使用的有效量被定义为赋予接受治疗的患者治疗效果所需的量，通常是根据患者的年龄、表面积、体重和状况来确定的。
如本文所使用的术语“哺乳动物”、“患者”或“对象”是指包括人类、牲畜和伴侣动物在内的任何动物。短语“一种伴侣动物”或“多种伴侣动物”是指作为宠物饲养的动物。伴侣动物的实例包括猫、狗和马。
如本文所使用的术语“控制”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”病状包括：(1)抑制疾病、病状或病症，即阻止或降低疾病或其临床症状或体征的发展；或(2)缓解疾病，即导致疾病或其临床症状或体征的退化。
如本文所使用的“药学上可接受的”是指适合用于哺乳动物、伴侣动物或牲畜动物。
如本文所使用的术语“DNP”是指2,4-二硝基苯酚或其盐、溶剂化物或加合物。
如本文所使用的术语“代谢病症”是指以代谢功能改变或紊乱为特征的病状。
如本文所使用的短语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸的盐，包括无机酸、有机酸、其溶剂化物或水合物。
如本文所使用的术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填料、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或封装材料。
在一方面，本发明提供了式I的新型化合物
或其药学上可接受的盐，其中
环A为被1至3个独立地选自-NO2和甲基的取代基所取代的咪唑；
每个R1均独立地为卤基、氰基、NO2、-C(O)H、-COOH、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、C1-4烷基、C1-4烯基或C1-4炔基，其中所述C1-4烷基、C1-4烯基和C1-4炔基各自独立地且任选地被1至3个选自由卤基、NO2和氰基组成的组中的取代基所取代；
y为1、2或3；且
x为1至6的整数。
在一些实施方案中，环A为被2个独立地选自-NO2和甲基的取代基所取代的咪唑；
每个R1均独立地为卤基、NO2、C1-4烷基、C1-4烯基和C1-4炔基，其中所述C1-4烷基和C1-4烯基各自独立地且任选地被1至3个选自由卤基、NO2和氰基组成的组中的取代基所取代；
y为1、2或3；且
x为1至3的整数。
在一些实施方案中，环A为被2个独立地选自-NO2和甲基的取代基所取代的咪唑；
每个R1均独立地为卤基或NO2；
y为1、2或3；且
x为1至2的整数。
在一些实施方案中，环A为被2个独立地选自-NO2和甲基的取代基所取代的咪唑；
每个R1均独立地为卤基或NO2；
y为1、2或3；且
x为1至2的整数。
在一些实施方案中，环A为被2个独立地选自-NO2和甲基的取代基所取代的咪唑；
每个R1均为NO2；
y为1或2；且
x为1至2的整数。
在一些实施方案中，环A为被2个独立地选自-NO2和甲基的取代基所取代的咪唑；
每个R1均为NO2；
y为2；且
x为1。
在一些实施方案中，环A为1-咪唑基、5-咪唑基或2-咪唑基。
在一些实施方案中，环A为1-咪唑基或5-咪唑基。
在一些实施方案中，环A为1-咪唑基。
在一些实施方案中，环A为5-咪唑基。
在一些实施方案中，环A为2-咪唑基。
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，环A为
在一些实施方案中，每个R1均独立地为卤基、氰基、NO2、C1-4烷基或C1-4烯基，其中所述C1-4烷基和C1-4烯基各自独立地且任选地被1至3个氰基或氟取代基所取代。
在一些实施方案中，所述卤基取代基选自Cl和Br。在另一个实施方案中，R1为CH2F、CHF2或CF3。
在一些实施方案中，每个C1-4烷基均独立地为甲基、乙基、丙基或丁基。在一些进一步的实施方案中，每个C1-4烷基均独立地为丙基或丁基。在另一些进一步的实施方案中，每个C1-4烷基均独立地为丁基。在进一步的实施方案中，每个C1-4烷基均为叔丁基。
在一些实施方案中，每个C1-4烯基均独立地为任选地被1至3个氰基取代基所取代的乙烯基、烯丙基、丁-3-烯-1-基或丁-2-烯-1-基。在一些进一步的实施方案中，所述C1-4烯基被两个氰基取代基所取代。在进一步的实施方案中，所述C1-4烯基为
在一些实施方案中，R1为NO2。
在一些实施方案中，R1为卤基或NO2。
在一些实施方案中，y为2且每个R1均为NO2或卤基。
在一些实施方案中，所述半族
选自
在一些实施方案中，每个R1均独立地为卤基、氰基、NO2、C1-4烷基或C1-4烯基，其中所述C1-4烷基和C1-4烯基各自独立地且任选地被1至3个氰基取代基所取代，且环A为被2个独立地选自-NO2或甲基的取代基所取代的咪唑；或环A为被一个-NO2和一个甲基所取代的咪唑；或环A选自由1-咪唑基、5-咪唑基和2-咪唑基组成的组；或环A选自由1-咪唑基和5-咪唑基组成的组；或环A为1-咪唑基；或环A为5-咪唑基；或环A为2-咪唑基；或环A为：
或环A选自/>
在一些实施方案中，每个R1均独立地为Cl、Br、氰基、NO2、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁-3-烯-1-基，或丁-2-烯-1-基，其中所述乙烯基、烯丙基、丁-3-烯-1-基或丁-2-烯-1-基任选地被1至3个氰基取代基所取代，且环A为被2个独立地选自-NO2或甲基的取代基所取代的咪唑；或环A为被一个-NO2和一个甲基所取代的咪唑；或环A选自由1-咪唑基、5-咪唑基和2-咪唑基组成的组；或环A选自由1-咪唑基和5-咪唑基组成的组；或环A为1-咪唑基；或环A为5-咪唑基；或环A为2-咪唑基；或环A为
或环A选自/>
在一些实施方案中，每个R1均独立地为Cl、Br、氰基、NO2、甲基、叔丁基或乙烯基，其中所述乙烯基任选地被1至3个氰基取代基所取代，且环A为被2个独立地选自-NO2或甲基的取代基所取代的咪唑；或环A为被一个-NO2和一个甲基所取代的咪唑；或环A选自由1-咪唑基、5-咪唑基和2-咪唑基组成的组；或环A选自由1-咪唑基和5-咪唑基组成的组；或环A为1-咪唑基；或环A为5-咪唑基；或环A为2-咪唑基；或环A为
或环A选自/>
在一些实施方案中，所述半族
选自
且环A为被2个独立地选自-NO2或甲基的取代基所取代的咪唑；或环A为被一个-NO2和一个甲基所取代的咪唑；或环A选自由1-咪唑基、5-咪唑基和2-咪唑基组成的组；或环A选自由1-咪唑基和5-咪唑基组成的组；或环A为1-咪唑基；或环A为5-咪唑基；或环A为2-咪唑基；或环A为
或环A选自/>
在一些实施方案中，y为1。在一些实施方案中，y为2。在一些实施方案中，y为3。
在一些实施方案中，x为1至3的整数。在进一步的实施方案中，x为1。在另一个进一步的实施方案中，x为2。
在一些实施方案中，本公开的新型化合物可以由式IIa：
或其药学上可接受的盐表示，其中R1和y如上所定义。
在式IIa的一些实施方案中，y为1且R1为NO2。在另一个实施方案中，y为2且每个R1均独立地为NO2或卤基。在进一步的实施方案中，y为2且每个R1均独立地为NO2、Cl或Br。在另一个实施方案中，y为3且每个R1均独立地为NO2或Cl。在另一个实施方案中，y为3且每个R1均独立地为甲基或叔丁基。在另一个实施方案中，y为3且每个R1均独立地为叔丁基或
在一些实施方案中，本公开的新型化合物可以由式IIb：
或其药学上可接受的盐表示，其中R1和y如上所定义。
在式IIb的一些实施方案中，y为1且每个R1均独立地为NO2。在另一个实施方案中，y为2且每个R1均独立地为NO2或卤基。在进一步的实施方案中，y为2且每个R1均独立地为NO2或Cl。在另一个实施方案中，y为3且每个R1均独立地为NO2或Cl。
在一个实施方案中，本公开的新型化合物选自下表A中列出的化合物。
表A
/>
在一个实施方案中，本公开提供一种新型化合物，5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可用于治疗有需要的哺乳动物的线粒体相关病症，其包括但不限于肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗和心脏衰竭或肾衰竭。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可用于治疗有需要的哺乳动物的与线粒体功能缺陷相关的疾病、病症和病状。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可刺激有需要的哺乳动物的耗氧率(OCR)。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可用于治疗有需要的哺乳动物的糖尿病，包括但不限于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏脂肪变性和2型糖尿病(T2DM)。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可用于治疗有需要的哺乳动物的脂肪代谢障碍(获得性或遗传性)。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可用于治疗有需要的哺乳动物的高甘油三酯血症。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可用于治疗有需要的哺乳动物的代谢疾病或病症。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可用于治疗有需要的哺乳动物的肥胖或减轻所述哺乳动物的肥胖症。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可用于控制有需要的哺乳动物的体重或预防所述哺乳动物的体重增加，或维持所述哺乳动物的体重。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可用于控制或预防所述哺乳动物的肥胖或体脂过多。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可用于治疗有需要的哺乳动物的血脂异常。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可用于治疗有需要的哺乳动物的心血管疾病。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可用于治疗有需要的哺乳动物的心脏疾病。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可用于治疗有需要的哺乳动物的心血管疾病。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可用于治疗有需要的哺乳动物的动脉粥样硬化。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可用于控制或预防有需要的哺乳动物的缺血再灌注损伤。
在另一个实施方案中，本公开的新型化合物可用于治疗导致NASH的炎症和纤维化。
在另一个实施方案中，本公开提供包含药学上可接受的载体和本公开的新型化合物的药物组合物。
施用途径
在用于控制或预防哺乳动物体重增加的治疗用途中，本公开的化合物或其药物组合物可以口服或胃肠外施用。
在某些实施方案中，本公开的化合物或其药物组合物可每天口服施用一次。
药用盐
式I化合物可以其天然形式或以盐的形式使用。在期望形成稳定的无毒酸盐或碱盐的情况下，将化合物作为药学上可接受的盐来施用可能是合适的。
适合的药学上可接受的盐包括由无机和有机酸(包括硫酸盐、硫酸氢盐、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、亚甲基双羟萘酸(帕莫酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲烷磺酸、对氨基苯磺酸、硬脂酸、海藻酸、2-羟基乙烷磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、半乳糖二酸、β-羟基丁酸和半乳糖醛酸)制备的盐；或由铵盐和金属盐(包括钙盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐)制备的盐。
组成/配方
本公开的药物组合物可以通过本领域熟知的工艺，例如借助于常规的混合、溶解、造粒、制糖衣丸、悬浮(levitating)、乳化、包封、包埋、冻干工艺或喷雾干燥等手段来制备。
可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制根据本发明使用的药物组合物，所述载体包括赋形剂和助剂，其使得活性化合物容易加工成药学上可使用的制品。适当的配方取决于所选择的施用途径。药学上可接受的赋形剂和载体一般是本领域技术人员已知的，因此包括在本公开中。例如《雷氏药学大全》(Remington’s PharmaceuticalSciences)，默克出版公司(Mack Pub.Co.)，新泽西州(New Jersey)(1991)中描述了此类赋形剂和载体。
剂量
适用于本公开的药物组合物包括其中活性成分的含量足以达到预期目的，即控制或预防体重增加,或维持体重的组合物。
在药物组合物和其单位剂型中，活性组分(其是本公开的新型化合物)的量可以根据特定化合物的效力和期望浓度而变化或调节。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。一般而言，活性组分的量按重量计将在组合物的0.01％至99.9％之间的范围内。
一般而言，活性组分的剂量的治疗有效量可以在约0.001至约1000mg/kg体重/天的范围内。期望的剂量可方便地以单剂量或以适当间隔施用的分剂量提供，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。
在一些实施方案中，本公开的新型化合物的有效量大于约0.01mg/kg。在其他实施方案中，新型化合物的有效量在约0.01mg/kg至约1000mg/kg之间，以及这之间任何和所有全部增量或部分增量，包括约0.1mg/kg、约1mg/kg、约0.01mg/kg、约0.1mg/kg、约1mg/kg、约10mg/kg和约100mg/kg。
在一些实施方案中，新型化合物的有效量为约100至50mg/kg。在一些实施方案中，新型化合物的有效量为约50至10mg/kg。在其他实施方案中，新型化合物的有效量为约10至5mg/kg。在其他实施方案中，新型化合物的有效量为约5至2.5mg/kg。
实施例
定义：
ALT＝丙氨酸转氨酶。
AST＝天冬氨酸转氨酶。
ALP＝碱性磷酸酶。
ALB＝白蛋白。
一般合成方案
式I化合物可通过本领域技术人员已知的合成程序来产生。方案1中提供了两种这样的方法，其中变量环A、R1、x和y如上定义，且并不意图以任何方式进行限制。实际上，可能有许多更合理的途径来合成本发明的化合物。
如途径A所示，可使用诸如偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)与三苯基膦的试剂组合利用Mitsunobu化学反应来使咪唑化合物的羟基氧活化，从而使活化的羟基与酚发生亲核取代反应。
也可以通过途径B的亲核芳香取代策略来产生式I化合物。在此途径中，氟苯基化合物与咪唑化合物在弱碱性条件(诸如碳酸钾)下在二甲基甲酰胺中反应。氟基被咪唑化合物的羟基取代形成式I化合物的醚连键。
实施例1施用DNP或化合物A后DNP和化合物A的血浆浓度
材料和方法：从北京维通利华有限公司(Beijing Vital River Co.,LTD)获得体重为18至20g的5至7周龄雄性C57BL/6小鼠。在研究前的7天和研究期间，在层流室中温度保持为(22±3℃)、相对湿度保持为40％至80％的环境监测、通风良好的室内，将动物隔离在聚碳酸酯笼中，每笼3只动物。荧光灯照明每天提供约12小时的照明。垫料为玉米芯，每周更换一次。给每只动物分配一个识别号。整个研究期间，小鼠可以随意获得辐照灭菌的干燥颗粒食物(北京科澳协力饲料有限公司(Beijing Keaoxieli Feed Co.,Ltd.)，北京，中国)和无菌饮用水。
根据体重，使用计算机生成的随机化程序将动物随机分配(n＝4)至各个组。通过经口管饲法施用在含7.1％DMSO的生理盐水中的以下剂量：单独的媒剂(含7.1％DMSO的生理盐水)，100mg/kg DNP，以及1、5、10、50、100、200、300、400、500、600、1000、1250、1500mg/kg化合物A。DNP获自北京国药集团化学试剂有限公司(Sinopharm Chemical ReagentBeijing Co.,Ltd)。DMSO获自Sigma Aldrich。
在0、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、20小时和24小时后，通过眼眶穿刺将血浆收集到0.5ml肝素涂覆的离心管中。
将样品在台式离心机上以4000rcf的速度离心5分钟。将澄清的上清液转移到新管中并在-80℃下储存用于PK分析。
进行全部统计学分析，并将显著性水平设定为P<0.05。如研究所设计的那样，计算所有测量参数的组平均值和标准误差。使用软件SPSS17.0在各组之间进行单因素方差分析比较。
结果：施用了100mg/kg DNP的两只(50％)动物在施用后的前两个小时内死亡，而施用了1500mg/kg的化合物A的动物中有一只被发现在12小时后死亡。在整个实验过程中没有观察到其他异常的临床症状。PK分析显示化合物A被水解成DNP残留物，并且化合物A仅在接受最高剂量的动物的血浆中检测到少量。图1和图2显示与直接施用DNP相比，在施用化合物A的动物中DNP残留物的最大血浆浓度(Cmax)大幅降低。接受化合物A的组中没有一组达到与接受DNP的组相同的Cmax。在接受化合物A的动物中Tmax延迟。同时，与接受DNP的动物相比，在接受化合物A的动物中测得了显著更高的DNP残留物的总暴露量。总之，由于Cmax降低，化合物A是比DNP更安全的药物。DNP残留物的总暴露量和Cmax均随化合物A的剂量增加以线性方式增加。
实施例2向诱发性脂肪性肝病小鼠施用化合物A之后ALT、AST和ALP肝酶的血浆浓度
从北京维通利华有限公司获得雄性C57BL/6小鼠。在研究前的7天和研究期间，在层流室中温度保持为(22±3℃)、相对湿度保持为40％至80％的环境监测、通风良好的室内，将动物隔离在聚碳酸酯笼中，每笼3只动物。荧光灯照明每天提供约12小时的照明。在第一周，小鼠可以随意获得辐照灭菌的干燥颗粒食物(北京科澳协力饲料有限公司，北京，中国)和无菌饮用水。
在适应环境后，在整个研究期间，将食物换成蛋氨酸/胆碱缺乏食物(MCD)以在动物中诱导非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在用MCD喂养四周后，将动物分成四组(n＝8)并通过经口管饲法施用在含7.1％DMSO的生理盐水中的0mpk、5mpk、25mpk或100mpk化合物A。
将血液收集到不含抗凝剂的管中，通过立即在4℃下以6000g离心15分钟来处理血清样品，然后将其转移到新测试管中。使用TOSHIBA TBA-40FR自动生化分析仪分析样品中的三种肝酶：ALT、AST和ALP。
结果：如图5所示，在经MCD处理的小鼠中ALT和AST水平大幅上升。这些水平以剂量依赖性方式随化合物A降低。在5mpk和100mpk组中观察到统计学显著降低，而只有在从分析中排除了两个统计异常值之后，才能在25mpk剂量水平组中达到统计学显著性。
实施例3向患有诱导的脂肪性肝病的小鼠施用化合物A后的口服葡萄糖耐量测试
如实施例2中所述的那样治疗小鼠。在用化合物A治疗五周后，对所有研究动物进行口服葡萄糖耐量测试(OGTT)。禁食16小时后测量基线(时间0)葡萄糖水平。口服施用2g/kg的葡萄糖后，使用Accu-Chek Performa System在30分钟、60分钟和120分钟测量血糖水平。
结果：在所有三个治疗组中，葡萄糖测试后120分钟血糖水平显著较低(对于25mg/kg和100mg/kg治疗，p<0.05；对于5mg/kg治疗，p<0.01)。参见图6。
实施例4对化合物A在MCD饮食诱导的NASH小鼠模型中的影响的评价。
我们已证明化合物A减少了MCD饮食诱导的NASH小鼠肝脏中的脂肪性肝炎和炎性细胞因子。治疗6周后，脂滴的出现减少。参见图7和8。这些图像表明用5mpk化合物A治疗后肝脏中的脂肪储存量大幅减少。图7示出用MCD饮食诱导的NASH喂养的小鼠的对照小鼠肝脏中的脂滴。图8示出用5mpk化合物A治疗的经MCD饮食诱导的NASH喂养的小鼠的小鼠肝脏中的小鼠脂滴。治疗6周后经治疗的小鼠的脂滴大幅减少。
经治疗的小鼠中肝脏TNFα和IL-1β也降低。参见图9。
实施例5对化合物A在HFD诱导的大鼠NAFLD模型中的影响的评价
为了确定化合物A对喂食高脂肪饮食(HFD)的大鼠的影响，将化合物A通过经口管饲法每天施用一次，持续14天。50只6至8周龄的SD大鼠由北京维通利华有限公司供应。在研究前将动物隔离至少7天。将动物饲养在恒定温度和湿度的层流室中，动物可随意获得无菌饮用水，每笼1只动物。7天适应期后，在2周的诱导期内给大鼠喂食高脂肪饮食(D12492，Research Diets)。在诱导期后，将动物根据体重随机分配到各个组。研究组和治疗的详细信息如表1所示。
表1组与治疗
通过经口管饲法每天给动物口服5mL/kg的化合物A、DNP或单独的媒剂(含7.5％DMSO的水)，持续14天(从第15天到第28天)。在整个研究期间每周两次测量所有动物的体重。在整个研究期间，每周两次记录所有组中的动物的食物摄入。在第15天(治疗前)、第22天和第29天，通过眼眶穿刺将血液样品收集到不含抗凝剂的管中。将血液样品在4℃下以6000g离心15分钟，然后收集血清样品并转移到另一个样品管中。如果不立即分析，则将血清样品保持在-80℃。在研究结束时使用TOSHIBA TBA-40FR自动生化分析仪测量脂质水平，所述脂质水平包括甘油三酯(TG)、总胆固醇(TCHO)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和游离脂肪酸(FFA)。在第29天对所有研究组中的动物实施安乐死，进行尸检。
从所有动物收集肝脏组织样品，并将每个肝脏样品切成3块，一块用于肝脏脂质水平分析，一块用于组织学分析，最后一块快速冷冻作为备用。在研究结束时，使用化学分析仪分析肝脏TG、TCHO、HDL-C、LDL-C和FFA水平，并使用LC-MS/MS法分析肝脏神经酰胺水平。
该研究的结果显示，在研究组之间没有观察到葡萄糖耐量(如通过口服葡萄糖耐量测试测量的)、体重或食物摄入的显著变化或趋势。
在给药7天后血清FFA水平与媒剂相比显示出显著差异，但是与媒剂对照组相比，血清FFA和血清TG水平呈剂量依赖性下降趋势(参见图8和图9)。当与媒剂组相比时，图9在统计学上是有效的，p<0.05(T-试验)，(平均值±SEM)。结果表明，化合物A可用于降低心血管疾病、NASH和NAFLD的风险。
图10是示出血清TG水平的图表。在图10中，p<0.05(方差分析)，(平均值±SEM)。图11是示出血清FFA水平的图表。
注意，包括TG、TCHO、HDL-C、LDL-C、FFA和神经酰胺在内的所有肝脏脂质水平在所有治疗剂量下均呈下降趋势。在两个最高剂量的化合物A组中观察到FFA显著降低。在接受最高剂量的组中，肝脏神经酰胺的降低也达到显著性。
图12示出了肝脏TG水平。图13示出了肝脏神经酰胺水平。
实施例6对化合物A在Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠中的影响的评价。
为了确定通过经口管饲法每天施用一次持续28天的化合物A在Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠中的影响，从北京维通利华实验动物技术有限公司获得50只雄性大鼠。这些动物在诱导开始时为8周龄并在研究前进行7天隔离。将大鼠饲养在恒定温度和湿度的层流室中，每笼1只动物，在隔离和研究期间随意提供水。
在7天适应期后，给50只ZDF大鼠喂食特殊饮食(Purina 5008饮食)4周以诱导2型糖尿病。4周的诱导后，根据动物的体重和空腹血糖水平将动物随机分配到它们的相应组。研究组和每组动物的数量见表2。
表2组与治疗
将测试制品溶解在7％DMSO(Sigma)水溶液(v/v)中，每天以5mL/kg的量口服给药一次，从第29天到第58天持续30天。该制剂每周制备两次。
在整个研究期间每周两次测量体重，并且在整个研究期间每周记录一次所有组中的动物的食物摄入(食物摄取/食物排出)。
使用Accu-Chek Performa System在诱导期后每周通过尾静脉出血测量研究动物的空腹血糖水平。所有测试均在第29天(基线)、第36天、第43天、第50天和第57天进行。在测量之前，将动物禁食过夜(17:00至第二天的9:00，总共16小时)。
在诱导期后每周测量血清脂质谱和肝酶水平，具体的血液化学参数列于表3中。所有测试均在第29天(基线)、第36天、第43天、第50天和第57天进行。从眼眶静脉将血液收集到不含抗凝剂的管中，通过立即在4℃下以6000g离心15分钟来处理血清样品，然后将其转移到新测试管中。使用TOSHIBA TBA-40FR自动生化分析仪测量脂质水平和全套血液化学参数。
表3血液生化参数
在第57天用ELISA法测量所有研究动物的胰岛素水平。血清用于该分析。
在终止日(第59天)，进行完整的尸检并从所有动物收集肝脏。将肝脏样品分成3个部分；将1/3固定在10％福尔马林中并加工成组织学石蜡块，将1/3加工用于脂质测量(TG、TCHO、HDL-C、LDL-C和FFA)，并将剩余的1/3快速冷冻并储存在-80℃下用于将来分析。
对所有数据进行统计学测试，并将显著性水平设定为5％或P<0.05。如研究所设计的那样，计算所有测量参数的组平均值和标准偏差。使用软件GraphPad Prism 6.0在组间进行单因素方差分析(ANOVA)。
我们报告了在研究组之间没有观察到体重和食物摄入的显著变化，但是观察到与媒剂组相比，36天后在最高化合物A给药组中食物摄入有升高的趋势并且在所有给药组中体重有降低的趋势。图14示出实施例6的研究组的食物摄入曲线。
图15示出在用最高水平的化合物A治疗的两个组中NEFA(未酯化的脂肪酸，即游离脂肪酸(FFA))水平显著更低。施用0.1mg/kg的第三组也趋于较低。参见图15。注意，在图16中，与媒剂组相比，*p<0.05，**p<0.01，(平均值±SEM)。图16显示在所有研究组中血液TG(甘油三酯)水平显示出相似的结果并且低于媒剂对照组，(平均值±SEM)。参见图16。图17显示所有研究组中的肝脏TG也较低，并且在经最高水平的化合物A(5.0mg/kg)治疗的组中肝脏TG的降低与媒剂组相比确实达到了统计学显著性*p<0.05，(平均值±SEM)。参见图17。图18显示在所有治疗组中观察到血液胰岛素水平较低。注意，与媒剂组相比，*p<0.05，(平均值±SEM)(参见图18)。该研究表明，化合物A可有效降低心脏和心血管疾病的风险，并可用于治疗NAFLD、NASH和2型糖尿病。
实施例7对化合物A在Hep3B-luc人肝癌鼠类原位模型中的影响的评价。
在研究前，将六十(60)只雌性BALB/c裸小鼠隔离7天。研究期间，在标准实验室条件下饲养动物，并且让动物可以自由获得辐照灭菌的干燥颗粒食物和无菌饮用水。在隔离期后，为小鼠原位接种悬浮在10μlMEM/Matrigel混合物(7:3)中的1x10E6荧光素酶表达Hep3B-luc细胞。切开被麻醉小鼠的皮肤和腹膜以暴露肝左叶，并将所述细胞缓慢注射到肝左叶中，以便通过肝包膜观察到透明的细胞泡。通过图像分析监测肿瘤生长。在第14天，基于体重和生物发光成像(BLI)值，使用计算机生成的随机化程序将小鼠随机分成6组(每组10只小鼠)，以确保各组间的平均BLI是相似的。
不仅监测研究动物的肿瘤生长，还监测其行为，例如活动性、食物和水摄入(仅通过笼侧检查)、体重(BW)、眼/毛发缠结和任何其他异常影响。
对于BLI测量，给小鼠腹腔注射15mg/ml(5μl/g BW)D-荧光素(Pharmaron)并用1％至2％异氟醚吸入麻醉。在荧光素注射后10分钟，使用IVIS Lumina II(Caliper)每周两次对小鼠进行成像。
使用Living Image软件(Caliper)计算感兴趣区域(ROI)并对每个ROI中的总生物发光信号进行积分。量化来自ROI的生物发光信号(光子/秒)并将其用作肿瘤生长和抗肿瘤活性的指标。
当肿瘤细胞接种后第14天平均肿瘤生物发光信号达到约52×10E6光子/秒时开始治疗。将动物分成以下治疗组(n＝10/组)：
1.媒剂对照
2.甲苯磺酸索拉非尼80mg/kg
3.甲苯磺酸索拉非尼80mg/kg+25mg/kg化合物A
4.甲苯磺酸索拉非尼80mg/kg+100mg/kg化合物A
5.甲苯磺酸索拉非尼80mg/kg+200mg/kg化合物A
6.甲苯磺酸索拉非尼80mg/kg+300mg/kg化合物A
将所有药物溶于7％DMSO+20％羟丙基β环糊精(HPBCD)中。
在试验过程中或在研究组之间未观察到体重变化。在连续28天治疗后，作为单一药剂的索拉非尼显示出具有降低Hep3B-luc人肝肿瘤体内生物发光的BLI的效果的趋势(参见图19)。然而，在任何测试剂量水平下，化合物A都没有增强这种效果，化合物A似乎不会改善索拉非尼的效果或使细胞对细胞凋亡敏感。事实上，在研究结束时，单独的索拉非尼具有最低的BLI。在目前的测试条件下，荷有原位肿瘤的小鼠对所有测试制品都具有良好的耐受性。
治疗期间，在所有动物中都没有观察到其他严重的临床异常。图19示出单独的索拉非尼以及索拉非尼与化合物A的组合在治疗人Hep3B-luc肝癌的原位模型中的效果。
实施例8对化合物A在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中的功效的描述。
该研究评估了化合物A对脂肪性肝炎以及饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型(DIAMOND)雄性C57BL/6J(B6)-129s1/SvImJ(S129)小鼠的纤维化进展的影响。SanyalDIAMOND小鼠模型概括了在患有进行性NASH的人中观察到的关键的生理、代谢、组织学、转录组学和细胞信号传导变化。另见A.Asgharpour等人的“饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病和肝细胞癌动物模型(A diet-induced animal model of non-alcoholic fatty liverdisease and hepatocellular cancer)”，Journal of Hepatology，第65卷，第3期，2016年9月，第579-588页。
将两种剂量水平的化合物A(在媒剂中的1mg/kg或5mg/kg的每日剂量，持续8周)与媒剂对照和喂食正常食物(Harlan Normal Rodent Chow，TD 7012Teklad LM-485)和反渗透(RO)纯净水的品系匹配的阴性对照小鼠的历史数据进行比较。
在研究开始时(第0周)，向30只8至12周龄雄性小鼠随意喂食西方饮食(WesternDiet)、42％卡路里来自脂肪的Harlan(Harlan 42％ Calories from Fat)(HarlanTD.88137)和糖水(SW，23.1g/L的d-果糖+18.9g/L的d-葡萄糖)。让该小鼠在12周内进展为脂肪性肝炎，之后将它们随机分成三个治疗组(n＝10)：
1.媒剂对照–0.5％水性羧甲基纤维素钠和0.1％Tween-80(VC)
2.在媒剂中的化合物A(1.0mg/kg/天)(低剂量化合物A)
3.在媒剂中的化合物A(5.0mg/kg/天)(高剂量化合物A)
另外两组(历史数据)也用于比较。
4.阴性对照–喂食正常食物的小鼠(20周NC)
5.阳性对照–不加以治疗且不进行管饲的喂食WD和SW的小鼠(20周PC)
在8周的治疗以后，即第20周以后，对所有小鼠进行尸检。
我们发现，接受5mg/kg的动物在第20周时显示出显著的体重降低。该组中的动物还具有统计学显著较低的肝重、总胆固醇、ALT、ALP和ASP值。使用化合物A显著降低了小叶性炎症。使用化合物A显著降低了NAS和SAF活性评分。使用化合物A显著降低了向NASH的进展(施用化合物A的小鼠中只有一只进展为NASH而所有对照小鼠都进展为NASH)。该研究表明，化合物A将有效地治疗NAFLD和NASH，并且也可以有效地降低BMI以治疗肥胖，并且可能降低心脏疾病的风险。
这些结果在以下附图中有所描述：图20示出饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中的实验设计和疾病进展。图21示出在引入西方饮食(第0周)后和在处理期间(第12至20周)饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中的体重发展。数据显示了在高剂量化合物A组中有显著的总体重降低。图22显示在8周的高剂量化合物A之后饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型有显著的总体重降低。图23示出在8周的给药后，低剂量和高剂量化合物A在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中对肝脏重量的影响。图24示出在8周的给药后，低剂量和高剂量化合物A在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中对肝脏重量的影响。图25示出低剂量和高剂量化合物A在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中对血清ALT(丙氨酸转氨酶)水平的影响。图26示出低剂量和高剂量化合物A在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中对血清ALP(碱性磷酸酶)水平的影响。图27示出低剂量和高剂量化合物A在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病动物模型中对血清ALP(碱性磷酸酶)水平的影响。图28示出低剂量和高剂量化合物A在饮食诱导的非酒精性脂肪肝动物模型中对血清ALB(白蛋白)水平的影响。
实施例9 5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑(表A中的2号化合物或化合物A)的制备。
将2,4-二硝基苯酚(用约20％水润湿，来自TCI America，目录号D0109)(269mg湿重，215mg干重，1.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，并在室温下与无水硫酸钠一起搅拌3小时。将二氯甲烷溶液倾注到反应烧瓶中，用另外的二氯甲烷(2mL)洗涤硫酸钠。向该溶液中加入(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇(115mg，0.732mmol，通过US8,003,625B2中描述的程序制备)和三苯基膦(211mg，0.805mmol)。将混合物在室温下搅拌直至获得溶液。然后将溶液在冰浴中冷却，并用偶氮二羧酸二异丙酯，DIAD(158μL，0.805mmol)处理。1小时后，移去冰浴，将混合物在室温下搅拌过夜。在硅胶柱上纯化粗产物以分离出与三苯基氧化膦混合的产物。用叔丁基甲基醚研磨固体以除去三苯基氧化膦，得到5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑(70mg，0.236mmol，30％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H)；δ7.82(D,J＝9.6Hz,1H),7.40(s,1H),5.66(s,2H),3.95(s,3H)。C11H9N5O7的MS(ESI+)m/z 324.1(M+H)+。
实施例10化合物A在NCI-60癌细胞系小组中的生长抑制特性评价。
让癌症筛选小组的人肿瘤细胞系在含有5％胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺的RPMI1640培养基中生长。对于典型的筛选实验，将100μL中的细胞接种到96孔微量滴定板中，根据单个细胞系的倍增时间，接种密度的范围为5,000至40,000个细胞/孔。细胞接种后，将微量滴定板在37℃、5％CO2、、95％空气和100％相对湿度下孵育24小时，然后加入实验药物。
24小时后，用TCA原位固定每个细胞系的两块板，以代表在药物加入时(Tz)每个细胞系的细胞群的测量结果。将实验药物以400倍于期望的最终最大试验浓度增溶在二甲基亚砜中，并且在使用前冷冻保存。在加入药物时，将冷冻浓缩物的等分试样解冻并用含有50μg/ml庆大霉素的完全培养基将其稀释至期望的最终最大测试浓度的两倍。向已经含有100μl培养基的适当微量滴定孔中加入100μl药物稀释液等份试样，得到所需的最终药物浓度。
加入药物后，将板在37℃、5％CO2、95％空气和100％相对湿度下再孵育48小时。对于贴壁细胞，通过加入冷TCA来终止测定。通过轻轻加入50μl冷50％(w/v)TCA(终浓度，10％TCA)将细胞原位固定，并在4℃下孵育60分钟。弃去上清液，将板用自来水洗涤5次并风干。将0.4％(w/v)的在1％乙酸中的磺酰罗丹明B(SRB)溶液(100μl)加入到每个孔中，并将板在室温下孵育10分钟。染色后，通过用1％乙酸洗涤五次除去未结合的染料，并将板风干。随后用10mM三(羟基甲基)氨基甲烷碱(trizma base)增溶结合的染色剂，在自动读板器(platereader)上读出515nm波长下的吸光度。对于悬浮细胞，所用的方法相同，只是通过轻轻加入50μl的80％TCA(终浓度，16％TCA)固定沉降于孔底部的细胞来终止测定。使用7个吸光度测量结果[时间0(Tz)、对照组生长(C)，和在存在5种浓度水平的药物时的测试组生长(Ti)]，计算每种药物浓度水平下的生长百分率。生长抑制百分率如下计算：
对于Ti≥Tz的浓度而言，[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100
对于Ti＜Tz的浓度而言，[(Ti-Tz)/Tz]×100
单剂量数据显示为经处理细胞的生长百分数的均值图。报告的数量相对于无药物对照和相对于时间0时的细胞数量是增长的。这允许检测生长抑制(介于0到100之间的值)和致死率(小于0的值)。
在整个NCI-60中，化合物A具有98.63％的平均对照生长百分率，在所有测试的细胞系中Δ值为26.47％，极差(range)为40.14％。类似地，DNP具有98.4％的平均对照生长百分率，在所有测试的细胞系中Δ值为28.44％，极差为44.43％。由细胞系得到的结果如下所示。在任一NCI-60细胞系中，化合物A和DNP均未在10uM时产生强烈的生长抑制(至少50％)。图29示出经10μM化合物A或DNP处理的NCI-60细胞系的细胞生长。
实施例11化合物A借助于肝微粒体形成DNP
步骤1：根据表4制备溶液。
表4母液的制备
| 试剂 | 原液浓度 | 体积 | 终浓度 |
| 磷酸盐缓冲液 | 200mM | 200μL | 100mM |
| 超纯H2O | - | 106μL | - |
| MgCl2溶液 | 50mM | 40μL | 5mM |
| 微粒体 | 20mg/mL | 10μL | 0.5mg/mL |
步骤2：向每个孔中加入40μL的10mM NADPH溶液。NADPH的终浓度为1mM。将混合物在37℃下预热5分钟。通过用40μL超纯H2O代替NADPH溶液来制备阴性对照样品。阴性对照用于排除由化学品本身的不稳定性而产生的误导因素。一式两份地制备具有NADPH的样品。一式一份地(in singlet)制备阴性对照(参见图30)。在来自不同物种的肝微粒体中由2μM的化合物A形成DNP。所测试的物种的来源列于表5中。
表5肝微粒体信息
步骤3：通过添加4μL的200μM对照化合物或测试化合物溶液来开始反应。维拉帕米(Verapamil)在本研究中用作阳性对照。测试化合物或对照化合物的终浓度为2μM。
步骤4：在0、15分钟、30分钟、45分钟和60分钟时从反应溶液中取出50μL等分试样。通过加入4个体积的含有IS(200nM丙咪嗪、200nM拉贝洛尔和2μM酮洛芬)的冷甲醇来终止反应。将样品以3,220g离心40分钟。将90μL上清液等分试样与90μL超纯H2O混合在一起，然后用于LC-MS/MS分析。
步骤5：数据分析
使用Microsoft Excel进行所有计算。
由提取的离子色谱图确定峰面积。斜率值k通过对母体药物的剩余百分比的自然对数与孵育时间的曲线作线性回归来确定。
结果表明，DNP的形成在香料(spices)之间是可转化的(translatable)，并且DNP的形成容易借助于肝脏中的常见酶来进行。
实施例12建议的1/2期临床试验纳入标准
纳入标准：
·2至3个代谢综合征标志物
·肝脏中脂肪含量为10％
·ALT为40以上
·FIB4小组检测值大于1.1
排除标准：
·BMI<25，饮酒
·窦性心动过速、缺血性疾病或肾功能不全病史
来自1/2期研究的探索性功效终点
·使用MRI-PDFF和MRE进行肝脏脂肪定量
·循环CK18
·肝脏线粒体活性非侵袭式呼吸试验(System，ExalenzBiosciences)
·验证靶标参与度和PD
·响应者ID和患者分层
·快速验证设计目标
·将System用于NASH的多项II期研究(NCT02314026，NCT01244503，NCT01281059)
实施例13 1-[2-(2,4-二硝基-苯氧基)-乙基]-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑(表A中的1号化合物)的合成。
将2,4-二硝基苯酚(用约20％水润湿)(269mg湿重，215mg干重，1.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中并在室温下与无水硫酸钠一起搅拌3小时。将二氯甲烷溶液倾注到反应烧瓶中，用另外的二氯甲烷(2mL)洗涤硫酸钠。向该溶液中加入2-(2-甲基-5-硝基-咪唑-1-基)-乙醇(125mg，0.732mmol)和三苯基膦(211mg，0.805mmol)。将混合物在室温下搅拌直至获得溶液。然后将溶液在冰浴中冷却，并用偶氮二羧酸二异丙酯，DIAD(158μL，0.805mmol)处理。1小时后，移去冰浴，将混合物在室温下搅拌过夜。在硅胶柱上纯化粗产物以分离出与三苯基氧化膦混合的产物。用叔丁基甲基醚研磨固体以除去三苯基氧化膦，得到1-[2-(2,4-二硝基-苯氧基)-乙基]-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑。C12H11N5O7的MS(ESI+)m/z 338.1(M+H)+。
实施例14 1-甲基-2-硝基-5-(4-硝基-苯氧基甲基)-1H-咪唑(表A中的3号化合物)的合成。
将4-硝基苯酚(162mg，1.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。向该溶液中加入(3-甲基-2-硝基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(115mg，0.732mmol)和三苯基膦(211mg，0.805mmol)。将混合物在室温下搅拌直至获得溶液。然后将溶液在冰浴中冷却，并用偶氮二羧酸二异丙酯，DIAD(158μL，0.805mmol)处理。1小时后，移去冰浴，将混合物在室温下搅拌过夜。在硅胶柱上纯化粗产物以分离出与三苯基氧化膦混合的产物。用叔丁基甲基醚研磨固体以除去三苯基氧化膦，得到1-甲基-2-硝基-5-(4-硝基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。C11H10N4O5的MS(ESI+)m/z 279.1(M+H)+。
实施例15 1-甲基-2-硝基-5-(3-硝基-苯氧基甲基)-1H-咪唑(表A中的4号化合物)的合成。
将3-硝基苯酚(162mg，1.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。向该溶液中加入(3-甲基-2-硝基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(115mg，0.732mmol)和三苯基膦(211mg，0.805mmol)。将混合物在室温下搅拌直至获得溶液。然后将溶液在冰浴中冷却，并用偶氮二羧酸二异丙酯，DIAD(158μL，0.805mmol)处理。1小时后，移去冰浴，将混合物在室温下搅拌过夜。在硅胶柱上纯化粗产物以分离出与三苯基氧化膦混合的产物。用叔丁基甲基醚研磨固体以除去三苯基氧化膦，得到1-甲基-2-硝基-5-(3-硝基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。C11H10N4O5的MS(ESI+)m/z 279.1(M+H)+。
实施例16 5-(3,5-二硝基-苯氧基甲基)-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑(表A中的5号化合物)的合成。
将3,5-二硝基-苯酚(215mg，1.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。向该溶液中加入(3-甲基-2-硝基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(115mg，0.732mmol)和三苯基膦(211mg，0.805mmol)。将混合物在室温下搅拌直至获得溶液。然后将溶液在冰浴中冷却，并用偶氮二羧酸二异丙酯，DIAD(158μL，0.805mmol)处理。1小时后，移去冰浴，将混合物在室温下搅拌过夜。在硅胶柱上纯化粗产物以分离出与三苯基氧化膦混合的产物。用叔丁基甲基醚研磨固体以除去三苯基氧化膦，得到5-(3,5-二硝基-苯氧基甲基)-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑。C11H9N5O7的MS(ESI+)m/z 324.1(M+H)+。
实施例17 5-(2,4-二氯-苯氧基甲基)-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑咪唑(表A中的6号化合物)的合成。
将2,4-二氯-苯酚(190mg，1.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。向该溶液中加入(3-甲基-2-硝基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(115mg，0.732mmol)和三苯基膦(211mg，0.805mmol)。将混合物在室温下搅拌直至获得溶液。然后将溶液在冰浴中冷却，并用偶氮二羧酸二异丙酯，DIAD(158μL，0.805mmol)处理。1小时后，移去冰浴，将混合物在室温下搅拌过夜。在硅胶柱上纯化粗产物以分离出与三苯基氧化膦混合的产物。用叔丁基甲基醚研磨固体以除去三苯基氧化膦，得到5-(2,4-二氯-苯氧基甲基)-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑。C11H9Cl2N3O3的MS(ESI+)m/z 301.1(M+H)+。
实施例18 5-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基甲基)-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑(表A中的8号化合物)的合成。
将2,6-二氯-4-硝基-苯酚(243mg，1.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。向该溶液中加入(3-甲基-2-硝基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(115mg，0.732mmol)和三苯基膦(211mg，0.805mmol)。将混合物在室温下搅拌直至获得溶液。然后将溶液在冰浴中冷却，并用偶氮二羧酸二异丙酯，DIAD(158μL，0.805mmol)处理。1小时后，移去冰浴，将混合物在室温下搅拌过夜。在硅胶柱上纯化粗产物以分离出与三苯基氧化膦混合的产物。用叔丁基甲基醚研磨固体以除去三苯基氧化膦，得到5-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基甲基)-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑。C11H8Cl2N4O5的MS(ESI+)m/z 347.0(M+H)+。
实施例19 2-((2,4-二硝基苯氧基)甲基)-1-甲基-5-硝基-1H-咪唑(表A中的16号化合物)的合成。
将(1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)甲醇(176mg，1.12mmol)和1-氟-2,4-二硝基苯(250mg，1.34mmol)和K2CO3(465mg，3.36mmol)在DMF(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌2小时。通过萃取对反应进行后处理。通过制备HPLC纯化残留物，条件如下：柱：XBridge制备型C18 OBD柱19×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L的NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度洗脱。收集含产物的馏分，然后冻干，得到2-(2,4-二硝基-苯氧基甲基)-1-甲基-5-硝基-1H-咪唑，为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z)324.(M+H)+.1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝2.8Hz,1H),8.57(dd,J1＝2.8Hz,J2＝9.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.79(d,J＝9.6Hz,1H),5.72(s,2H),3.95(s,3H)；分析：C,42.79；H,3.43；N,20.68；O,33.25。
化合物B借助于肝微粒体形成DNP
按照实施例11中描述的实验程序，不改变实验条件，但是在人酶中用标题化合物代替化合物A，得到以下结果：
实施例20 2-[2-(2,4-二硝基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-5-硝基-1H-咪唑(表A中的17号化合物)的合成。
将2-(1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)-乙醇(1.32mmol)和1-氟-2,4-二硝基苯(1.65mmol)和K2CO3(465mg，3.36mmol)在DMF(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌2小时。通过萃取对反应进行后处理。通过制备HPLC纯化残留物，条件如下：柱：XBridge制备型C18OBD柱19×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度洗脱。收集含产物的级分，然后冻干，得到2-[2-(2,4-二硝基-苯氧基)-乙基]-1-甲基-5-硝基-1H-咪唑。LC-MS:(ES,m/z)338.07(M+H)+；分析：C,42.62；H,3.20；N,20.83；O,33.32。
实施例21 1-甲基-5-硝基-2-(4-硝基-苯氧基甲基)-1H-咪唑(表A中的18号化合物)的合成。
将2-(1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)-乙醇(1.24mmol)和1-氟-4-硝基苯(1.45mmol)和K2CO3(465mg，3.36mmol)在DMF(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加热。通过萃取对反应进行后处理。通过制备HPLC纯化残留物，条件如下：柱：XBridge制备型C18 OBD柱19×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L的NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度洗脱。收集含产物的级分，然后冻干，得到1-甲基-5-硝基-2-(4-硝基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。LC-MS:(ES,m/z)279.07(M+H)+；分析：C,47.35；H,3.71；N,20.24；O,28.82。
实施例22 1-甲基-5-硝基-2-(3-硝基-苯氧基甲基)-1H-咪唑(表A中的19号化合物)的合成。
将2-(1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)-乙醇(1.32mmol)和1-氟-3-硝基苯(1.67mmol)和K2CO3(465mg，3.36mmol)在DMF(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加热。通过萃取对反应进行后处理。通过制备HPLC纯化残留物，条件如下：柱：XBridge制备型C18 OBD柱19×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L的NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度洗脱。收集含产物的级分，然后冻干，得到1-甲基-5-硝基-2-(3-硝基-苯氧基甲基)-1H-咪唑。LC-MS:(ES,m/z)279.07(M+H)+；分析：C,47.53；H,3.69；N,20.24；O,28.85。
实施例23 2-(3,5-二硝基-苯氧基甲基)-1-甲基-5-硝基-1H-咪唑(表A中的20号化合物)的合成。
将2-(1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)-乙醇(1.22mmol)和3,5-二硝基-1-氟苯(1.54mmol)和K2CO3(465mg，3.36mmol)在DMF(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加热。通过萃取对反应进行后处理。通过制备HPLC纯化残留物，条件如下：柱：XBridge制备型C18 OBD柱19×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L的NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度洗脱。收集含产物的级分，然后冻干，得到2-(3,5-二硝基-苯氧基甲基)-1-甲基-5-硝基-1H-咪唑。LC-MS:(ES,m/z)324.05(M+H)+；分析：C,40.90；H,2.89；N,21.72；O,34.60。
实施例24 2-(2,4-二氯-苯氧基甲基)-1-甲基-5-硝基-1H-咪唑(表A中的21号化合物)的合成。
将2-(1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)-乙醇(1.25mmol)和2,4-二氯-1-氟苯(1.45mmol)和K2CO3(465mg，3.36mmol)在DMF(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加热。通过萃取对反应进行后处理。通过制备HPLC纯化残留物，条件如下：柱：XBridge制备型C18 OBD柱19×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L的NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度洗脱。收集含产物的级分，然后冻干，得到2-(2,4-二氯-苯氧基甲基)-1-甲基-5-硝基-1H-咪唑。LC-MS:(ES,m/z)302.00(M+H)+；分析：C,43.78；H,3.08；Cl,23.52；N,13.81；O,15.99。
实施例25 2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基甲基)-1-甲基-5-硝基-1H-咪唑(表A中的22号化合物)的合成。
将2-(1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-基)-乙醇(1.15mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基-苯(1.24mmol)和K2CO3(465mg，3.36mmol)在DMF(5mL)中的混合物在环境温度下搅拌2小时，接着加热。通过萃取对反应进行后处理。通过制备HPLC纯化残留物，条件如下：柱：XBridge制备型C18 OBD柱19×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L的NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度洗脱。收集含产物的级分，然后冻干，得到2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基甲基)-1-甲基-5-硝基-1H-咪唑。LC-MS:(ES,m/z)346.(M+H)+；分析：C,38.01；H,2.22；Cl,20.13；N,16.19；O,23.15。
实施例26表A中化合物11、12、13、14和15的合成。
在反应容器中，将咪唑化合物(1摩尔当量)、二碘甲烷(1摩尔当量)、酚类化合物的钾盐(1摩尔当量)、干燥三乙胺(1摩尔当量)和催化量的TBAB的混合物溶解在无水乙腈中。将溶液回流2小时，接着蒸发溶剂。然后将残留物溶解在CHCl3中并用水(2×200mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发，得到粗产物。使用硅胶柱色谱法进行进一步纯化。
Claims (13)
1.5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。
2.一种治疗有需要的哺乳动物的线粒体相关病症或病状的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症是肥胖、糖尿病，或胰岛素抵抗或耐受不良。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏脂肪变性或2型糖尿病(T2DM)。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症是肥胖或体脂过多。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症是血脂异常。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症是心血管疾病。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症是心脏疾病。
9.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症是动脉粥样硬化。
10.一种减轻有需要的哺乳动物的肥胖症、控制或预防所述哺乳动物的体重增加的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.一种刺激有需要的哺乳动物的耗氧率(OCR)的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种治疗有需要的哺乳动物中的导致NASH的炎症和纤维化的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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