CN101560189B - 甲硝唑和取代水杨酸的复合物及其制法与用途 - Google Patents

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Abstract

一类甲硝唑和取代水杨酸的复合物，它有如下通式：A系列：
Figure 200910027775.7_AB_0
式中：R1＝H、NO2、CH3或卤素；R2＝H、NO2、CH3或卤素；R3＝H、NH2或CH3；B系列：
Figure 200910027775.7_AB_1
式中：R4＝H或CH3；R5＝H、CH3或卤素；R6＝H、CH3、SO3H或卤素。本发明的甲硝唑和取代水杨酸的复合物对幽门螺旋杆菌尿素酶有明显的抑制作用。本发明公开了其制法。

Description

甲硝唑和取代水杨酸的复合物及其制法与用途
技术领域
本发明涉及甲硝唑枝接取代水杨酸及其制备方法与用途。
背景技术
尿素酶是一种人和动物胃肠道及泌尿道细菌感染中常见的酶，它既是人和动物中某些致病菌的致病因子之一，又是某些氮源性腐败物转化所必须具备的酶之一。它是人类首次获得晶体并发现含有Ni离子的金属酶。幽门螺旋杆菌尿素酶除有尿素酶的一般理化性状外，还有其独特性.幽门螺旋杆菌尿素酶分子量为550KDa左右，直径13nm，等电点5.99±0.03，最适温度45℃，最适pH8.2.Km值0.3mmol/L±0.1mmol/L，在饱和条件下纯化的尿素酶活性为每毫克蛋白质每分钟水解1100μmol±200μmol尿素，较低Km值有助于幽门螺旋杆菌的尿素酶在尿素浓度较低的人胃环境中始终处于饱和状态而发挥最大的功能。幽门螺旋杆菌尿素酶单体由A，B两个亚单位组成，而其他菌属所含尿素酶则有三个亚单位组成.幽门螺旋杆菌的尿素酶量很大，占全菌蛋白的5％～10％。
尿素酶是尿道和消化道中病原菌重要的致病因子，与消化道和尿道疾病的预防、诊断和治疗密切相关。尿素酶抑制剂的研究，在药物研发历史有重要地位。许多尿素酶抑制剂已经上市，并用于治疗系列疾病。尿素酶抑制剂已经广泛被认为是治疗胃溃疡的靶点药物。
根据文献报道，硝基咪唑的衍生物有很好的生物活性，包括抗菌，抗结核和尿素酶抑制剂等。甲硝唑(1-[2-羟乙基]-2-甲基-5-硝基咪唑)是一种重要的硝基咪唑衍生物，有数十年临床应用历史。近年来又有很多关于甲硝唑临床应用新进展的报道，它可以用于治疗消化性溃疡、呼吸系统疾病、高脂血症和妇科疾病等。本发明基于已经报道的硝基咪唑类化合物的幽门螺旋杆菌尿素酶抑制剂活性，在甲硝唑的基础上枝接具有很好生物活性的取代水杨酸，得到一类新的化合物。因此，甲硝唑和取代水杨酸成功地结合而形成的复合物，具有很好的抗尿素酶的生物活性，而且毒性非常小，将会成为市场上最有潜力的一类新药的之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型甲硝唑枝接取代水杨酸的化合物以及它们的制备方法与用途。
本发明的技术方案如下：
一类甲硝唑和取代水杨酸的复合物，其特征是它有如下通式：
A系列：
Figure GSB00000292119500021
式中：R1＝H、NO2、CH3或卤素；R2＝H、NO2、CH3或卤素；R3＝H、NH2或CH3；
或B系列：
Figure GSB00000292119500022
式中：R4＝H或CH3；R5＝H、CH3或卤素；R6＝-H、CH3、SO3H或卤素。
一种上述的A系列的甲硝唑和取代水杨酸的复合物的制法，它由下列步骤组成：
步骤1.将每10mmol对甲苯磺酰氯和等物质的量的甲硝唑溶于无水CH2Cl2中，CH2Cl2的用量为100ml，加入5ml三乙胺，冰浴搅拌，反应4-5小时后，将反应混合物过滤后，滤液倒入100ml冰水中，分离出有机相，水相加乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和碳酸氢钠和水分别洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸去溶剂，得到淡黄色晶状固体，淡黄色晶体为甲硝唑的羟基被对甲苯磺酰基取代的产物。
步骤2.将步骤1中得到的淡黄色晶状固体与等物质的量的取代水杨酸溶于N，N-二甲基甲酰胺中，每毫摩尔的取代水杨酸用N，N-二甲基甲酰胺10ml，加入无水碳酸钾，每毫摩尔的取代水杨酸用无水碳酸钾0.5克，80℃搅拌20小时，减压蒸去溶剂，层析得本发明的A系列甲硝唑和取代水杨酸的复合物。
一种上述的B系列的甲硝唑和取代水杨酸的复合物的制法，它由下列步骤组成：
步骤1.将每10mmol对甲苯磺酰氯和等物质的量的甲硝唑溶于无水CH2Cl2中，CH2Cl2的用量为100ml，加入5ml三乙胺，冰浴搅拌，反应4-5小时后，将反应混合物过滤后，滤液倒入100ml冰水中，分离出有机相，水相加乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和碳酸氢钠和水分别洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸去溶剂，得到淡黄色晶状固体，淡黄色晶体为甲硝唑的羟基被对甲苯磺酰基取代的产物。
步骤2.将步骤1中得到的淡黄色晶状固体与取代水杨酸溶于N，N-二甲基甲酰胺中，淡黄色晶状固体与取代水杨酸的物质的量之比为2比1，每毫摩尔的取代水杨酸用N，N-二甲基甲酰胺10ml，加入无水碳酸钾，每毫摩尔的取代水杨酸用无水碳酸钾0.5克，110℃搅拌30小时，减压蒸去溶剂，层析得本发明的B系列甲硝唑和取代水杨酸的复合物。上述制法中，步骤2中所述层析，是采用200-300目硅胶柱，洗脱液为无水乙酸乙酯。
本发明的甲硝唑和取代水杨酸的复合物，对幽门螺旋杆菌尿素酶有明显抑制作用。可以用于制备抗幽门螺旋杆菌的药物。
具体实施方式
实施例一：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-3，5-二硝基苯甲酸(化合物1)的制备
Figure GSB00000292119500041
将对甲苯磺酰氯(10mmol)和甲硝唑(10mmol)溶于无水100mlCH2Cl2中，加入5ml三乙胺，冰浴搅拌，反应4-5小时后，将反应混合物过滤后，滤液倒入100ml冰水中，分离出有机相，水相加乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和碳酸氢钠和水分别洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸去溶剂，得到淡黄色晶状固体。
取上述淡黄色晶状固体(0.65g，2mmol)与3，5-二硝基水杨酸(2mmol)溶于20mlDMF中，加入1g无水碳酸钾，80℃搅拌20小时，减压蒸去溶剂，柱层析(200-300目硅胶柱，洗脱液为无水乙酸乙酯)，乙酸乙酯中结晶得目标产物。产率85％.目标产物为黄色粉末状固体。Mp 155-156℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：2.50(s，3H)；4.51(t，J＝4.80Hz，2H)；4.61(t，J＝4.80Hz，2H)；8.02(s，1H)；8.30(d，J＝3.45Hz，1H)；8.48(d，J＝3.45Hz，1H).MS(ESI)：381.06([M+H]+).Anal.calc.forC13H11N5O9：C，40.95；H，2.91；N，18.37；found：C 40.98，H 2.96，N 18.30％.
实施例二：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-4-氨基苯甲酸(化合物2)的制备
Figure GSB00000292119500042
制备方法同实施例一。4-氨基水杨酸代替3，5-二硝基水杨酸，得到深褐色粉末状目标化合物。产率78％。Mp188-189℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：2.49(s，3H)；4.58(t，J＝4.95Hz，2H)；4.70(t，J＝4.95Hz，2H)；5.98(s，1H)；6.10(s，J＝8.76Hz，1H)；6.20(s，2H)；728(d，J＝8.76Hz，1H)；7.98(s，1H)；10.51(s，1H).MS(ESI)：306.18([M+H]+).Anal.calc.for
C13H14N4O5：C，50.98；H，4.61；N，18.29％；found：C 50.84，H 4.69，N 18.40％.
实施例三：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-4-甲基苯甲酸(化合物3)的制备
制备方法同实施例一。4-甲基水杨酸代替3，5-二硝基水杨酸，得到白色粉末状目标化合物。产率48％。Mp 143-144℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：2.29(s，3H，)2.46(s，3H)；4.65(t，J＝4.77Hz，2H)；4.72(t，J＝4.77Hz，2H)；6.77(m，2H)；7.49(d，J＝8.04Hz，1H)；8.00(s，1H)；10.25(s，1H).MS(ESI)：305.12([M+H]+).Anal.calc.for C14H15N3O5：C，55.08；H，4.95；N，13.76％；found：C 55.30，H 4.94；N，13.83％.
实施例四：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-3，5-二碘苯甲酸(化合物4)的制备
Figure GSB00000292119500052
制备方法同实施例一。以3，5-二碘水杨酸代替3，5-二硝基水杨酸，得到灰色粉末状目标化合物。产率70％。Mp 175-176℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：1H NMR(DMSO-d6)：2.55(s，3H)；4.18(t，J＝4.89Hz，2H)；4.76(t，J＝4.89Hz，2H)；7.80(s，1H)；8.05(s，1H)；8.11(s，1H).MS(ESI)：542.98([M+H]+).Anal.calc.for C13H11I2N3O5：C，28.75；H，2.04；N，7.74％；found：C，28.73；H，2.11；N，7.72％.
实施例五：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-3，5-二溴苯甲酸(化合物5)的制备
Figure GSB00000292119500053
制备方法同实施例一。以3，5-二溴水杨酸代替3，5-二硝基水杨酸，得到黄色粉末状目标化合物。产率57％。Mp 166-168℃。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：21H NMR(DMSO-d6)：2.53(s，3H)；4.19(t，J＝4.86Hz，2H)；4.76(t，J＝4.86Hz，2H)；7.64(s，1H)；8.01(s，1H)；8.07(s，1H).MS(ESI)：448.9([M+H]+).Anal.calc.for C13H11Br2N3O5：C，34.77；H，2.47；N，9.36；％；found：C 34.59，H 2.44；N 9.38％.
实施例六：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-3，5-二氯苯甲酸(化合物6)的制备
制备方法同实施例一。以3，5-二氯水杨酸代替3，5-二硝基水杨酸，得到灰白色粉末状目标化合物。产率56％。Mp 159-160℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：1HNMR(DMSO-d6)：2.51(s，3H)；4.16(t，J＝4.89Hz，2H)；4.73(t，J＝4.89Hz，2H)；7.56(s，1H)；7.94(s，1H)；8.01(s，1H).MS(ESI)：359.06([M+H]+).Anal.calc.for C13H11Cl2N3O5：C，43.35；H，3.08；N，11.67％；found：C，43.41；H，3.10；N，11.64％.
实施例七：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-3-甲基苯甲酸(化合物7)的制备
Figure GSB00000292119500062
制备方法同实施例一。3-甲基水杨酸代替3，5-二硝基水杨酸，得到白色粉末状目标化合物。产率52％。Mp 157-159℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：2.28(s，3H)2.51(s，3H)；4.62(t，J＝4.77Hz，2H)；4.75(t，J＝4.77Hz，2H)；7.09(d，J＝7.68Hz，1H)；7.42(m，2H)；8.03(s，1H)；10.21(s，1H).MS(ESI)：305.12([M+H]+).Anal.calc.for C14H15N3O5：C，55.08；H，4.95；N，13.76％；found：C 55.21，H 4.92，and N 13.73％.
实施例八：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-5-甲基苯甲酸(化合物8)的制备
Figure GSB00000292119500071
制备方法同实施例一。5-甲基水杨酸代替3，5-二硝基水杨酸，得到灰白色粉末状目标化合物。产率48％。Mp 154-155℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：2.31(s，3H)2.53(s，3H)；4.57(t，J＝4.77Hz，2H)；4.68(t，J＝4.77Hz，2H)；7.36(d，J＝8.85Hz，1H)；7.58(s，1H)；7.65(d，J＝8.85Hz，1H)；8.03(s，1H)；10.19(s，1H).MS(ESI)：305.12([M+H]+).Anal.calc.for C14H15N3O5：C，55.08；H，4.95；N，13.76％；found：C 55.26，H 4.89，N13.72％.
实施例九：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-5-氯苯甲酸(化合物9)的制备
Figure GSB00000292119500072
制备方法同实施例一。5-氯水杨酸代替3，5-二硝基水杨酸，得到浅灰色粉末状目标化合物。产率48％。Mp 144-145℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δδppm)：2.51(s，3H)；4.47(t，J＝4.74Hz，2H)；4.59(t，J＝4.74Hz，2H)；7.18(d，J＝8.97Hz，1H)；7.48(d，J＝2.52Hz，1H)；7.53(dd，J1＝8.97Hz，J2，＝2.52Hz，1H)；8.00(s，1H)；10.21(s，1H).MS(ESI)：325.12([M+H]+).Anal.calc.for C13H13ClN3O5：C，47.94；H，3.71；N，12.90％；found：C，47.86，H，3.72，N，12.79％.
实施例十：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-5-溴苯甲酸(化合物10)的制备
Figure GSB00000292119500073
制备方法同实施例一。4-溴水杨酸代替3，5-二硝基水杨酸，得到灰色粉末状目标化合物。产率61％。Mp 148-149℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：2.51(s，3H)；4.44(t，J＝4.74Hz，2H)；4.58(t，J＝4.74Hz，2H)；7.11(d，J＝8.97Hz，1H)；7.59(s，1H)；7.64(d，J＝8.97Hz，1H)；8.03(s，1H).10.19(s，1H).MS(ESI)：369.34([M+H]+).Anal.calc.forC13H12BrN3O5：C，42.18；H，3.27；N，11.35％；found：C，42.17，H，3.23，N，11.39％.
实施例十一：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-4-甲基苯甲酸2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙酯(化合物11)的制备
Figure GSB00000292119500081
将对甲苯黄酰氯(10mmol)和甲硝唑(10mmol)溶于无水100mlCH2Cl2中，加入5ml三乙胺，冰浴搅拌，反应4-5小时后，将反应混合物过滤后，滤液倒入100ml冰水中，分离出有机相，水相加乙酸乙酯萃取，合并有机相。用饱和碳酸氢钠和水分别洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸去溶剂，得到淡黄色晶状固体。
取上述淡黄色晶状固体(1.34g，4mmol)与4-甲基水杨酸(2mmol)溶于20mlDMF中，加入1g无水碳酸钾，110℃搅拌30小时，减压蒸去溶剂，柱层析(200-300目硅胶柱，洗脱液为无水乙酸乙酯)，乙酸乙酯中结晶得目标产物。产率55％.目标产物为黄色粉末状固体。Mp 159-160℃.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：2.28(s，3H)；2.38(s，3H)；2.47(s，3H)；4.36(t，J＝4.71Hz，2H)；4.50(t，J＝4.77Hz，2H)；4.65(m，4H)；6.82(d，J＝7.86Hz，1H)；6.98(s，1H)；7.39(d，J＝7.86Hz，1H)；8.01(s，1H)；8.03(s，1H)..MS(ESI)：458.06([M+H]+).Anal.calc.forC20H22N6O7：C，52.40；H，4.84；N，18.33％；found：C 52.42，H4.87，N，18.30％.
实施例十二：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-5-溴苯甲酸2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙酯(化合物12)的制备
Figure GSB00000292119500091
制备方法同实施例十一。以5-溴水杨酸代替4-甲基水杨酸，得到浅褐色粉末状目标化合物。产率74％。Mp 159-160℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：2.26(s，3H)；2.39(s，3H)；4.39(t，J＝4.74Hz，2H)；4.52(t，J＝4.77Hz，2H)；4.65(m，4H)；7.13(d，J＝8.97Hz，1H)；7.59(s，1H)；7.66(d，J＝8.97Hz，1H)；8.00(s，1H)；8.03(s，1H).MS(ESI)：552.11([M+H]+).Anal.calc.for C19H19BrN6O7：C，43.61；H，3.66；N，16.06％；found：C，43.55；H，3.62；N，16.16％.
实施例十三：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-5-碘苯甲酸2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙酯(化合物13)的制备
Figure GSB00000292119500092
制备方法同实施例十一。以5-碘水杨酸代替4-甲基水杨酸，得到褐色粉末状目标化合物。产率81％。Mp 166-148℃1·H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：2.42(s，3H)；4.37(t，J＝4.74Hz，2H)；4.49(t，J＝4.92Hz，2H)；4.65(m，4H)；6.98(d，J＝8.76Hz，1H)；7.71(d，J＝2.01Hz，1H)；7.78(dd，J1＝8.76Hz，J2，＝2.01Hz，1H)；7.98(s，1H)；8.01(s，1H)。MS(ESI)：570.1([M+H]+).Anal.calc.for C19H19IN6O7：C，40.01；H，3.36；N，14.74％；found：C，40.05；H，3.38；N，14.76％.
实施例十四：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-5-碘苯甲酸2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙酯(化合物14)的制备
Figure GSB00000292119500101
制备方法同实施例十一。以5-璜基水杨酸代替4-甲基水杨酸，得到浅黄色粉末状目标化合物。产率43％。Mp 140-141℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：2.73(s，3H)；2.89(s，3H)；4.29(t，J＝4.774Hz，2H)；4.52(t，J＝4.89Hz，2H)；4.70(m，4H)；7.39(d，J＝8.82Hz，1H)；7.57(s，1H)；7.68(d，J＝8.82Hz，1H)；7.99(s，1H)；8.03(s，1H).MS(ESI)：524.21([M+H]+).Anal.calc.for C19H20N6O10S：C，43.51；H，3.84；N，16.02％；found：C，43.57H，3.85；N，16.11％.
实施例十五：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-5-甲基苯甲酸2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙酯(化合物15)的制备
Figure GSB00000292119500102
制备方法同实施例十一。以5-甲基水杨酸代替4-甲基水杨酸，得到淡灰色晶状目标化合物。产率43％。Mp 156-158℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：2.73(s，3H)；2.89(s，3H)；4.29(t，J＝4.774Hz，2H)；4.52(t，J＝4.89Hz，2H)；4.70(m，4H)；7.39(d，J＝8.82Hz，1H)；7.57(s，1H)；7.68(d，J＝8.82Hz，1H)；7.99(s，1H)；8.03(s，1H).MS(ESI)：458.21([M+H]+).Anal.calc.for C20H22N6O7：C，52.40；H，4.84；N，18.33％；found：C，52.41；H，4.84；N，18.35％.
   实施例十六：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-3-甲基苯甲酸2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙酯(化合物16)的制备
Figure GSB00000292119500111
制备方法同实施例十一。以3-甲基水杨酸代替4-甲基水杨酸，得到灰白色粉末状目标化合物。产率66％。Mp 144-147℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：1.99(s，3H)；2.40(s，3H)；2.50(s，3H)；4.08(t，J＝4.95Hz，2H)；4.51(t，J＝4.95Hz，2H)；4.68(m，4H)；7.10(d，J＝7.68Hz，1H)；7.40(m，2H)；8.03(s，1H)；8.07(s，1H).MS(ESI)：458.31([M+H]+).Anal.calc.for C20H22N6O7：C，52.40；H，4.84；N，18.33％；found：C，52.46；H，4.86；N，18.30％.
实施例十七：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-5-氯苯甲酸2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙酯(化合物17)的制备
Figure GSB00000292119500112
制备方法同实施例十一。以5-氯水杨酸代替4-甲基水杨酸，得到灰褐色粉末状目标化合物。产率56％。Mp 150-151℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：2.39(s，3H)；2.44(s，3H)；4.39(t，J＝4.74Hz，2H)；4.52(t，J＝4.92Hz，2H)；4.66(m，4H)；7.20(d，J＝9.00Hz，1H)；7.47(d，J＝2.55Hz，1H)；7.58(dd，J1＝9.00Hz，J2，＝2.55Hz，1H)；8.00(s，1H)；8.03(s，1H).MS(ESI)：478.31([M+H]+).Anal.calc.for C19H19ClN6O7：C，47.66；H，4.00；N，17.55％；found：C，47.59；H，4.02；N，17.51％.
实施例十八：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-4-氯苯甲酸2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙酯(化合物18)的制备
Figure GSB00000292119500121
制备方法同实施例十一。以5-氯水杨酸代替4-甲基水杨酸，得到黄褐色粉末状目标化合物。产率56％。Mp 101-103℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：2.36(s，3H)；2.45(s，3H)；4.44(t，J＝2.94Hz，2H)；4.52(t，J＝2.942Hz，2H)；4.66(m，4H)；7.10(d，J＝5.10Hz，1H)；7.29(s，1H)；7.49(d，J＝5.10Hz，1H)；8.00(s，1H)；8.03(s，1H).MS(ESI)：478.11([M+H]+).Anal.calc.for C19H19C1N6O7：C，47.66；H，4.00；N，17.55％；found：C，47.69；H，3.98；N，17.54％.
实施例十九：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-5-氟苯甲酸2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙酯(化合物19)的制备
Figure GSB00000292119500131
制备方法同实施例十一。以5-氟水杨酸代替4-甲基水杨酸，得到白色粉末状目标化合物。产率46％。Mp 153-155℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：2.41(s，3H)；2.47(s，3H)；4.49(t，J＝4.74Hz，2H)；4.57(t，J＝4.92Hz，2H)；4.68(m，4H)；7.25(d，J＝8.97Hz，1H)；7.49(d，J＝2.58Hz，1H)；7.62(dd，J1＝8.97Hz，J2，＝2.58Hz，1H)；8.01(s，1H)；8.03(s，1H).MS(ESI)：462.10([M+H]+).Anal.calc.for C19H19FN6O7：C，49.35；H，4.14；N，18.18％；found：C，49.31；H，4.12；N，18.21％.
实施例二十：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-4-溴苯甲酸2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙酯(化合物20)的制备
Figure GSB00000292119500132
制备方法同实施例十一。以4-溴水杨酸代替4-甲基水杨酸，得到浅褐色粉末状目标化合物。产率61％。Mp 163-164℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：2.39(s，3H)；2.47(s，3H)；4.42(t，J＝2.94Hz，2H)；4.49(t，J＝2.94Hz，2H)；4.67(m，4H)；7.09(d，J＝5.10Hz，1H)；7.23(s，1H)；7.41(d，J＝5.10Hz，1H)；8.01(s，1H)；8.04(s，1H).MS(ESI)：552.27([M+H]+).Anal.calc.for C19H19BrN6O7：C，43.61；H，3.66；N，16.06％；found：C，43.63；H，3.69；N，16.07％.
实施例二十一：2-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-4-碘苯甲酸2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙酯(化合物21)的制备
Figure GSB00000292119500141
制备方法同实施例十一。以4-碘水杨酸代替4-甲基水杨酸，得到黄褐色粉末状目标化合物。产率49％。Mp 169-170℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：2.32(s，3H)；2.51(s，3H)；4.37(t，J＝2.91Hz，2H)；4.45(t，J＝2.91Hz，2H)；4.51(m，4H)；7.00(d，J＝5.13Hz，1H)；7.16(s，1H)；7.46(d，J＝5.13Hz，1H)；8.01(s，1H)；8.05(s，1H).MS(ESI)：570.17([M+H]+).Anal.calc.for C19H19IN6O7：C，40.01；H，3.36；N，14.74％；found：C，39.96；H，3.35；N，14.78％.
实施例二十五：甲硝唑枝接取代水杨酸的一类化合物体外抗尿素酶活性研究抑制尿素酶(Urease)活性实验：幽门螺旋杆菌尿素酶购自Sigma-Aldrich公司(St.Louis，Mo，USA)，用DMSO和水(v/v，1∶1)的混合溶剂配制各种浓度的待测化合物。，将含有幽门螺旋杆菌尿素酶(25μL，10kU·L-1)和各种浓度的待测化合物(25μL)的混合溶液放置在化验盘(96-well)中，37℃下预培养1h。再加入含有尿素酶(500mM)的Hepes缓冲溶液(0.2ml，100mM；pH＝6.8)和浓度为0.002％的酚红指示剂，并在37℃下进行培养。反应时间通过微盘读卡器(570nm)来测量，这需要形成充足的碳酸铵，使Hepes缓冲溶液的pH值从6.8提高到7.7，测试终点依据酚红指示剂的颜色变化。
半数抑制浓度(IC50)定义为当抑制率为50％时的药物浓度。
   测得的IC50见表1所示：
表1本发明所列甲硝唑和取代水杨酸的复合物的幽门螺旋杆菌尿素酶的抑制IC50值(μM)
化合物    IC50值(μM)     化合物       IC50值(μM)
1         46.3±0.45         2         49.2±0.32
3         293.6±0.81        4         19.4±0.12
5         73.7±0.37         6         54.22±0.41
7         123.5±0.63        8         89±0.77
9         63±0.21           10        76±0.36
11        132.11±0.54       12        6.5±0.02
13        15.1±0.33         14        23.69±0.21
15        26.34±0.21        16        29.54±0.39
17        33.04±0.17        18        21.40±0.26
19        27.32±0.35        20        44.32±0.11
21        21.69±0.16             -
甲硝唑                   27.55±0.31
阳性对照AHA(乙酰氧       17.67±0.15
肟酸)

Claims (5)

1.一类甲硝唑和取代水杨酸的复合物，其特征是它有如下通式：
A系列：
Figure FSB00000292119400011
式中：R1＝H、NO2、CH3或卤素；R2＝H、NO2、CH3或卤素；R3＝H、NH2或CH3；或B系列：
Figure FSB00000292119400012
式中：R4＝H或CH3；R5＝H、CH3或卤素；R6＝H、CH3、SO3H或卤素。
2.一种权利要求1所述的A系列的甲硝唑和取代水杨酸的复合物的制法，其特征是它由下列步骤组成：
步骤1.将每10mmol对甲苯磺酰氯和等物质的量的甲硝唑溶于无水CH2Cl2中，CH2Cl2的用量为100ml，加入5ml三乙胺，冰浴搅拌，反应4-5小时后，将反应混合物 过滤后，滤液倒入100ml冰水中，分离出有机相，水相加乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠和水分别洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸去溶剂，得到淡黄色晶状固体，黄色晶体为甲硝唑的羟基被氯取代的产物，
步骤2.将步骤1中得到的淡黄色晶状固体与等物质的量的取代水杨酸溶于N，N-二甲基甲酰胺中，每毫摩尔的取代水杨酸用N，N-二甲基甲酰胺10ml，加入无水碳酸钾，每毫摩尔的取代水杨酸用无水碳酸钾0.5克，80℃搅拌20小时，减压蒸去溶剂，层析得本发明的A系列甲硝唑和取代水杨酸的复合物。
3.一种权利要求1所述的B系列的甲硝唑和取代水杨酸的复合物的制法，它由下列步骤组成：
步骤1.将每10mmol对甲苯磺酰氯和等物质的量的甲硝唑溶于无水CH2Cl2中，CH2Cl2的用量为100ml，加入5ml三乙胺，冰浴搅拌，反应4-5小时后，将反应混合物过滤后，滤液倒入100ml冰水中，分离出有机相，水相加乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠和水分别洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸去溶剂，得到淡黄色晶状固体，黄色晶体为甲硝唑的羟基被氯取代的产物，
步骤2.将步骤1中得到的淡黄色晶状固体与取代水杨酸溶于N，N-二甲基甲酰胺中，淡黄色晶状固体与取代水杨酸的物质的量之比为2比1，每毫摩尔的取代水杨酸用N，N-二甲基甲酰胺10ml，加入无水碳酸钾，每毫摩尔的取代水杨酸用无水碳酸钾0.5克，110℃搅拌30小时，减压蒸去溶剂，层析得本发明的B系列甲硝唑和取代水杨酸的复合物。
4.根据权利要求2或3所述制法，其特征是：步骤2中所述层析，是采用200-300目硅胶柱，洗脱液为无水乙酸乙酯。
5.权利要求1所述的甲硝唑和取代水杨酸的复合物在制备抗幽门螺旋杆菌的药物中的应用。 
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