CN103922987B - 一种扎布沙星中间体及其合成方法 - Google Patents

一种扎布沙星中间体及其合成方法 Download PDF

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Abstract

一种扎布沙星中间体及其合成方法，其包括以下步骤：以甘氨酸酯盐酸盐起始原料，与丙烯酸乙酯进行加成，然后在碱性条件下环合，再在碱性条件下与甲醛进行羟甲基化反应，然后与甲氧胺盐酸盐成亚胺，最后与对甲苯磺酰氯成酯得到目标化合物，本发明的工艺优点是原料易得，价格便宜，收率适中，操作简单。

Description

一种扎布沙星中间体及其合成方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种扎布沙星中间体及其合成方法。
背景技术
扎布沙星，其英文名为Zabofloxacin，CAS号为219680-11-2，属于喹诺酮类化合物，喹诺酮类药物是一类广谱抗生素。因其具有抗菌谱广、抗菌活性强、与其他抗菌药物无交叉耐药性和毒副作用小等特点，被广泛应用于临床治疗。
自第一代喹诺酮类药物萘啶酸被用于治疗尿路感染，到现在已经发展到第四代，代表药物如第三代的诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星及第四代的加替沙星、莫西沙星。
随着这些药物的广泛应用，耐药性逐渐呈现出来，而且如加替沙星在用药过程还有引起血糖异常的风险，莫西沙星有肝损伤风险，因此有必要研发出药效更好，耐性性更低，副作用更小的药物。
研究发现扎布沙星对革兰氏阳性菌及阴性菌都有很好的效果，如对肺炎球菌(对其他一些喹诺酮类已产生耐药性)及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等都有很好的疗效，且效果好于环丙沙星、莫西沙星和吉米沙星。
但目前还没有文献关于扎布沙星的合成路线报道，因此有必要开发出一条适合工业化生产的路线是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种扎布沙星中间体及其合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的一种扎布沙星中间体的技术方案是：该扎布沙星中间体的分子式为C24H28N2O8S，结构式如式1所示，
其性状为类白色固体。
为达到上述目的，本发明采用的一种扎布沙星中间体的合成方法的技术方案是：所述合成方法包括以下步骤：
第一步，以式7所示的甘氨酸酯盐酸盐为原料与式6所示的丙烯酸乙酯进行加成反应，然后用式5所示的氯甲酸苄酯保护生成式4所示的化合物
在第一反应溶剂中，先用碱在15～20℃下将式7所示的甘氨酸酯盐酸盐游离成甘氨酸酯，然后在0～15℃下将式6所示的丙烯酸乙酯一次性加入所述甘氨酸酯的反应液中，升温至20～45℃反应20～28小时；
反应完毕后于-10～15℃将氯甲酸苄酯滴加到反应体系中，滴加完毕升温至20～35℃反应2～4小时，反应完毕进行抽滤得滤液，将所述滤液浓缩至干，得到式4所示的化合物；
其中，所述第一反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇以及异丙醇中的任意一种；所述第一反应溶剂与甘氨酸酯盐酸盐的质量比为4～6.4:1；所述甘氨酸酯盐酸盐选自甘氨酸甲酯盐酸盐、甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸丙酯盐酸盐以及甘氨酸异丙酯盐酸盐中的任意一种；所述甘氨酸酯盐酸盐、丙烯酸乙酯以及氯甲酸苄酯的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～1.5；所述甘氨酸酯盐酸盐与所述碱的摩尔比为1:2.1～3.5；
第二步，在碱性条件下进行环合反应
将所述第一步得到的式4所示的化合物溶解在第二反应溶剂中制成反应液，-5～15℃下将反应液滴加到含碱的溶液中，滴加完毕后升温至15～30℃反应2～4小时，加水以终止反应；再用浓盐酸调节反应体系的pH至2～4，分液收集有机层，再将有机层蒸干即得式3所示的化合物；
所述式4所示的化合物与所述碱的摩尔比为1:1.2～1.6；所述第二反应溶剂选自苯、甲苯、正己烷以及环己烷中的任意一种；所述第二反应溶剂与式4所示的化合物的质量比为4～12:1；
第三步，式3所示的化合物与甲醛反应进行羟甲基化，再与甲氧胺盐酸盐成亚胺
在20～35℃下式3所示的化合物溶解在第三反应溶剂中得反应液，再将反应液在碱存在条件下与甲醛生成羟甲基化合物；该羟甲基化合物再与甲氧胺盐酸盐反应，反应完毕进行抽滤得滤饼，将滤饼进行提取、抽滤得滤液，将滤液浓缩后再提纯得式2所示的化合物；
所述第三反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇以及异丙醇中的任意一种；所述第三反应溶剂与式3所示的化合物的质量比为3.2～6.4:1；所述式3所示的化合物与碱的摩尔比为1:1.2～1.8；所述式3所示的化合物、甲醛及甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1:1.1～1.5:1.1～1.5；
第四步，式2所示的化合物与对甲苯磺酰氯成酯得式1所示的化合物
在-5～10℃下将对甲苯磺酰氯滴加到所述式2所示的化合物的碱性溶液中，滴加完毕后升温至20～35℃反应2～3小时，反应完毕加水以结束反应，分液收集有机层，蒸干溶剂提纯后，抽滤烘干即得式1所示的化合物；其中，所述碱性溶液中所用碱为三乙胺或吡啶；
所述合成方法的化学反应式如下：
上述技术方案中的有关内容解释如下：
1、上述方案中，较佳的方案是在所述第一步中，所述碱为三乙胺、吡啶、碳酸氢钠以及碳酸钠中的任意一种。
2、上述方案中，较佳的方案是在所述第二步中，所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠以及叔丁醇钾中的任意一种。
3、上述方案中，较佳的方案是在所述第三步中，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾以及碳酸氢钾中的任意一种。
本发明的原理以及有益效果:从之前其他喹诺酮化合物合成的报道来看，主环都很相近，相对比较容易合成不同的侧链，所以本发明着眼于扎布沙星侧链的合成，而式1所示的化合物是侧链的关键中间体。所以开发出一条完全适合工业化生产的关于式1所示的化合物的路线是十分必要的。本发明的工艺优点是原料易得，价格便宜，收率适中，操作简单。
具体实施方式
下面实施例对本发明作进一步描述：
实施例1式4-1所示的化合物的制备
15～20℃将320ml无水乙醇加入到1500ml反应瓶中，依次加入72g甘氨酸乙酯盐酸盐、59g三乙胺，搅拌20～30分钟；
降温至0～5℃，加入54g丙烯酸乙酯，加完升温至20～25℃，反应24小时，TLC(即薄层色谱)显示反应完毕，加入59g三乙胺，降温至0～5℃，滴加88g氯甲酸苄酯，滴加完毕升温至20～25℃，搅拌2小时，TLC(即薄层色谱)显示反应完毕，抽滤，将滤液于40～50℃减压蒸干乙醇，蒸干后得固油混合物，混合物加入甲苯70ml×2，60～65℃减压浓缩，即得式4-1所示的化合物，反应式如下：
HPLC：84％；
C17H23NO6，理论值：C，60.52；H，6.87；N，4.15
实测：C，60.58；H，6.91；N，4.12
实施例2式4-2所示的化合物的制备
15～20℃将325ml无水甲醇加入到1500ml反应瓶中，依次加入64.7g甘氨酸甲酯盐酸盐、67.7g三乙胺，搅拌20-30分钟；
降温至0～10℃，加入56.7g丙烯酸乙酯，加完升温至25～30℃，反应24小时，TLC(薄层色谱)显示反应完毕，加入67.7g三乙胺，
降温至-5～0℃，滴加96.7g氯甲酸苄酯，滴加完毕升温至25～30℃，搅拌2小时，TLC(薄层色谱)显示反应完毕，抽滤，35～45度减压蒸干甲醇，蒸干后得固油混合物，混合物加入环己烷70ml×2，45～55℃减压浓缩，即得式4-2所示的化合物，反应式如下：
HPLC：83％。
C16H21NO6，理论值：C，59.43；H，6.55；N，4.33
实测：C，59.40；H，6.50；N，4.37
实施例3式3所示的化合物的制备
5～10℃将780ml甲苯加入到3000ml反应瓶中，加入36.2g甲醇钠，加完搅拌5分钟，降温至-5～0℃，滴加式4-1所示的化合物的480ml甲苯溶液，滴完升温至20～25℃搅拌2-3小时，TLC(薄层色谱)显示反应完毕加入，加水400ml，20～25℃滴加浓盐酸，调pH3-4，搅拌30分钟，复测pH在3～4；分液得有机层，60～65℃减压浓缩，浓缩干后加入无水乙醇l60～65℃带甲苯，带两次，每次120ml，蒸干后得油状物即式3所示的化合物，反应式如下：
HPLC：66％。
C15H17NO5：理论值：C，61.85；H，5.88；N，4.81
实测：C，61.92；H，5.92；N，4.79
实施例4式3所示的化合物的制备
5～10℃将910ml环己烷加入到3000ml反应瓶中，加入81.5g叔丁醇钾，加完搅拌5分钟，降温至0～5℃，滴加式4-2所示的化合物的500ml环己烷溶液，滴完升温至20～25℃搅拌2-3小时，TLC(薄层色谱)显示反应完毕加入，加水450ml，20～25℃滴加浓盐酸，调pH3-4，搅拌30分钟，复测pH3-4；分液得有机层，40～50℃减压浓缩有机层，浓缩干后加入无水甲醇45～55℃带环己烷，带两次，每次120ml，蒸干后得油状物即式3所示的化合物，
HPLC：68％。
C15H17NO5：理论值：C，61.85；H，5.88；N，4.81
实测：C，61.93；H，5.91；N，4.78
实施例5式2所示的化合物的制备
将式3所示的化合物溶于640ml无水乙醇，澄清后加入68.2g碳酸钠及41.2g37％甲醛溶液，升温至25～30℃搅拌3小时，TLC(薄层色谱)显示反应完毕；
加入42.4g甲氧胺盐酸盐，加完25～30℃搅拌2小时，TLC(薄层色谱)显示反应完毕。
抽滤，向滤饼加入110ml二氯甲烷，搅拌提取20分钟，抽滤，30～40度将滤液浓缩。蒸干后向其加入110ml二氯甲烷，40～45℃浓缩至干；蒸干后加入410ml二氯甲烷与144ml水，20～25℃搅拌5分钟，静置0.5小时，分层收集有机层；二氯甲烷层用水洗涤两次，每次144ml水，每次20～25℃搅拌5分钟，静置0.5小时，分液收集有机层，向其加入200g元明粉干燥，20～25℃搅拌5～6小时；抽滤，滤液于35～40℃减压蒸干得式2所示的化合物，反应式如下：
HPLC：72％。
C17H22N2O6：理论值：C，58.28；H，6.33；N，8.00
实测：C，58.18；H，6.38；N，8.10
实施例6式2所示的化合物的制备
将式3所示的化合物溶于770ml无水甲醇，澄清后加入60g碳酸氢钠及45.2g37％甲醛溶液，20～25℃搅拌3小时，TLC(薄层色谱)显示反应完毕；
加入46.5g甲氧胺盐酸盐，加完20～25℃搅拌2小时，TLC(薄层色谱)显示反应完毕。
抽滤，向滤饼加入110m二氯甲烷，搅拌提取20分钟；抽滤，30～40℃将滤液浓缩；蒸干后，向其加入110ml二氯甲烷，40～45℃浓缩至干；蒸干后加入410ml二氯甲烷与144ml水，20～25℃搅拌5分钟，静置0.5小时，分层收集有机层；二氯甲烷层用水洗涤两次，每次144ml水，每次20～25℃搅拌5分钟，静置0.5小时，分液收集有机层，向其加入200g元明粉干燥，20～25℃搅拌5-6小时；抽滤，滤液于30～40℃减压蒸干得式2所示的化合物，反应式如下：
HPLC：74％。
C17H22N2O6：理论值：C，58.28；H，6.33；N，8.00
实测：C，58.17；H，6.37；N，8.11
实施例7式1所示的化合物的制备
20℃将式2所示的化合物溶于300ml二氯甲烷，再加入65g三乙胺，搅拌降温至0℃，滴加83.2g对甲苯磺酰氯，滴完反应液升温至20～25℃，搅拌1小时，TLC(薄层色谱)显示反应完毕，加水400g，搅拌10分钟，分液收集有机层，35～40℃减压浓缩；
浓缩干后加乙醇150ml，50～55℃减压浓缩，蒸干后加入220ml无水乙醇，缓慢降温至0～5℃搅拌12小时以上，抽滤，滤饼加入250ml无水乙醇，浸洗抽滤，滤饼40～45℃真空干燥10～12小时，得143.7g类白色固体即式1所示的化合物，反应式如下：
HPLC：97％，总收率：56％。
C24H28N2O8S：理论值：C，57.13；H，5.59；N，5.55；S，6.36
实测：C，57.22；H，5.53；N，5.60；S，6.35
MS：505.2(M+)
实施例8式1所示的化合物的制备
20℃将式2所示的化合物溶于450ml二氯甲烷，再加入69.4g三乙胺，搅拌降温至0℃，滴加88.9g对甲苯磺酰氯，滴完反应液升温至20～25℃，搅拌1小时，TLC(薄层色谱)显示反应完毕，加水430g，搅拌10分钟，分液收集有机层，35～40℃减压浓缩；
浓缩干后加乙醇150ml，50～55℃减压浓缩，蒸干后加入220ml无水乙醇，缓慢降温至0～5℃搅拌12小时以上，抽滤，滤饼加入250ml无水乙醇，浸洗抽滤，滤饼40～45℃真空干燥10～12小时，得134.7g类白色固体即式1所示的化合物，反应式如下：
HPLC：98％，总收率：54％。
C24H28N2O8S：理论值：C，57.13；H，5.59；N，5.55；S，6.36
实测：C，57.20；H，5.54；N，5.61；S，6.34
MS：505.2(M+)
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种扎布沙星中间体的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括以下步骤：
第一步，以式（7）所示的甘氨酸酯盐酸盐为原料与式（6）所示的丙烯酸乙酯进行加成反应，然后用式（5）所示的氯甲酸苄酯保护生成式（4）所示的化合物；
在第一反应溶剂中，先用碱在15~20℃下将式（7）所示的甘氨酸酯盐酸盐游离成甘氨酸酯，然后在0~15℃下将式（6）所示的丙烯酸乙酯一次性加入所述甘氨酸酯的反应液中，升温至20~45℃反应20~28小时；
反应完毕后于-10~15℃将氯甲酸苄酯滴加到反应体系中，滴加完毕升温至20~35℃反应2~4小时，反应完毕进行抽滤得滤液，将所述滤液浓缩至干，得到式（4）所示的化合物；
其中，所述第一反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇以及异丙醇中的任意一种；所述第一反应溶剂与甘氨酸酯盐酸盐的质量比为4~6.4:1；所述甘氨酸酯盐酸盐选自甘氨酸甲酯盐酸盐、甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸丙酯盐酸盐以及甘氨酸异丙酯盐酸盐中的任意一种；所述甘氨酸酯盐酸盐、丙烯酸乙酯以及氯甲酸苄酯的摩尔比为1:1.0~1.5:1.0~1.5；所述甘氨酸酯盐酸盐与所述碱的摩尔比为1:2.1~3.5；所述碱为吡啶、碳酸氢钠以及碳酸钠中的任意一种；
第二步，在碱性条件下进行环合反应；
将所述第一步得到的式（4）所示的化合物溶解在第二反应溶剂中制成反应液，-5~15℃下将反应液滴加到含碱的溶液中，滴加完毕后升温至15~30℃反应2~4小时，加水以终止反应；再用浓盐酸调节反应体系的pH至2~4，分液收集有机层，再将有机层蒸干即得式（3）所示的化合物；
所述式（4）所示的化合物与所述碱的摩尔比为1:1.2~1.6；所述第二反应溶剂选自苯、甲苯、正己烷以及环己烷中的任意一种；所述第二反应溶剂与式（4）所示的化合物的质量比为4~12:1；所述碱选自甲醇钠、叔丁醇钠以及叔丁醇钾中的任意一种；
第三步，式（3）所示的化合物与甲醛反应进行羟甲基化，再与甲氧胺盐酸盐成亚胺；
在20~35℃下式（3）所示的化合物溶解在第三反应溶剂中得反应液，再将反应液在碱存在条件下与甲醛生成羟甲基化合物；该羟甲基化合物再与甲氧胺盐酸盐反应，反应完毕进行抽滤得滤饼，将滤饼进行提取、抽滤得滤液，将滤液浓缩后再提纯得式（2）所示的化合物；
所述第三反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇以及异丙醇中的任意一种；所述第三反应溶剂与式（3）所示的化合物的质量比为3.2~6.4:1；所述式（3）所示的化合物与碱的摩尔比为1:1.2~1.8；所述式（3）所示的化合物、甲醛及甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1:1.1~1.5:1.1~1.5；
第四步，式（2）所示的化合物与对甲苯磺酰氯成酯得式（1）所示的化合物；
在-5~10℃下将对甲苯磺酰氯滴加到所述式（2）所示的化合物的碱性溶液中，滴加完毕后升温至20~35℃反应2~3小时，反应完毕加水以结束反应，分液收集有机层，蒸干溶剂提纯后，抽滤烘干即得式（1）所示的化合物；其中，所述碱性溶液中所用碱为三乙胺或吡啶；
所述合成方法的化学反应式如下：
，所述R1为甲基、乙基、丙基以及异丙基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的扎布沙星中间体的合成方法，其特征在于：在所述第三步中，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾以及碳酸氢钾中的任意一种。
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