CN104177293A - 5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法 - Google Patents

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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D215/38—Nitrogen atoms

Abstract

本发明涉及5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，通过3-溴-5-三氟甲基苯胺与甘油发生缩合反应生成5-溴-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-溴喹啉的混合物，然后该混合物与氨基甲酸叔丁酯反应生成5-叔氧羰氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-叔氧羰氨基喹啉混合物，该混合物在酸性条件下脱氨基保护得到5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的混合物，最后将混合物经柱层析纯化分别得到5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉。本发明的合成方法路线简洁，后处理简单，不使用剧毒试剂，环保要求低，反应废液处理成本低，适合大规模生产。

Description

5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法。
背景技术
5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉是药物化学中重要的中间体。美国东方医药科技有限公司(Elan Pharmaceyticals，INC.)的研究人员发现，以这两个中间体为母核合成的一系列化合物是高效的C-jun氨基末端激酶(JNKs)抑制剂(WO2010091310)。JNKS为丝裂原活化蛋白激酶超家族之一，其参与胚胎发育，免疫反应，及细胞的生长、分化、增殖等多种生理过程，同时也参与了许多病理过程，也是许多紊乱症状如阿尔茨海默病(AD)的诱因。最新的研究表明，这些分子还具有很高的c-Met激酶抑制活性(J.Med.Chem.2011，54，2127-2142)，因此也具有潜在的抗癌活性。因此，从5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉出发，合成一些特定的化合物从而寻求一些活性好的筛选药物分子已经引起了重视，成为药物化学界的热点之一。
5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成，目前的方法主要是通过3-硝基-5-三氟甲基苯胺在硫酸中和甘油在五氧化二砷为氧化剂条件下发生Skraup缩合反应生成5-硝基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-硝基喹啉，5-硝基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-硝基喹啉分别经还原生成5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉。该方法存在以下缺点：(1)Skraup缩合反应中主要产品为5-三氟甲基-1,7-菲啰啉，而所需要的5-硝基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-硝基喹啉的产率分别只有15％和5％，因此收率很低并且后处理困难；(2)Skraup缩合反应中使用了五氧化二砷为氧化剂，该试剂不但剧毒有且对环境危害极大，因此反应废液的后处理成本很高，并且在该反应中，五氧化二砷不可替代，使用其它Skraup缩合反应中常用的氧化剂均不能得到所要产物(J.Med.Chem.2011，54，2127-2142)。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，该方法合成路线简洁，后处理简单，不使用剧毒试剂，环保要求低，反应废液处理成本低，适合大规模生产。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，通过3-溴-5-三氟甲基苯胺在硫酸和硝基苯的混合溶液中与甘油在七水硫酸亚铁存在下发生Skraup缩合反应生成5-溴基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-溴喹啉的混合物，然后该混合物与氨基甲酸叔丁酯在醋酸钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽以及碳酸铯的存在下反应生成5-叔氧羰氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-叔氧羰氨基喹啉混合物，该混合物在二氯甲烷中脱保护得到5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的混合物，最后经柱层析纯化后分别得到5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉。
反应式如下：
具体工艺如下：
第一步为Skraup缩合反应：反应底物为3-溴-5-三氟甲基苯胺(1)，反应试剂为甘油和七水硫酸亚铁，反应溶剂为硫酸和硝基苯，在135℃反应14h，得到5-溴基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-溴喹啉的混合物(2)，其中各反应物的摩尔比为3-溴-5-三氟甲基苯胺:甘油:七水硫酸亚铁＝1:2:0.1。
第二步为缩合反应：5-溴基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-溴喹啉的混合物(2)与氨基甲酸叔丁酯在醋酸钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽以及碳酸铯的存在下，以1,4-二氧六环作反应溶剂，在90℃反应14 h，得到5-叔氧羰氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-叔氧羰氨基喹啉混合物(3)，其中各反应物的摩尔比为5-溴基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-溴喹啉的混合物:氨基甲酸叔丁酯:碳酸铯:4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽:醋酸钯＝1:1.05:2:0.18:0.049。
第三步为氨基的脱保护反应：常温下，5-叔氧羰氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-叔氧羰氨基喹啉混合物(3)在二氯甲烷溶液中，与三氟乙酸反应2h得到5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的混合物(4)，其中5-叔氧羰氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-叔氧羰氨基喹啉混合物与三氟乙酸的摩尔比为1:12，将所得混合物经柱层析纯化分别得到5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉。
本发明的合成方法路线简洁，后处理简单，不使用剧毒试剂，环保要求低，反应废液处理成本低，适合大规模生产。
具体实施方式
实施例1
5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，工艺如下：
第一步：5-溴-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-溴喹啉混合物的合成
将3-溴-5-三氟甲基苯胺(58.5g,0.24mol)和甘油36mL(0.48mol)的混合液搅拌5分钟后，加入硝基苯(25mL)和浓硫酸(65mL)，混合物升温至135℃后加入七水硫酸亚铁(4.3克，0.024mol)并搅拌反应14h。冷却后，将反应液加入冰水中(500mL)后混合液用乙酸乙酯萃取(300mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥并过滤后旋干。残留物经柱层析纯化后得到得棕黄色晶状5-溴-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-溴喹啉混合物(51.2克，77％)。
第二步:5-叔氧羰氨基-7-三氟甲基喹啉和5-三氟甲基-7-叔氧羰氨基喹啉混合物的合成
将5-溴-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-溴喹啉混合物(14.5g，52.6mmol)、氨基甲酸叔丁酯(6.5g，55.2mmol)、碳酸铯(34.3g，105.2mmol)、醋酸钯(0.6g,2.6mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(8.5g，9.5mmol)的1,4-二氧六环(120mL)溶液在90℃下搅拌反应14h。加入水至碳酸铯完全溶解。加入200mL乙酸乙酯后将混合物搅拌10min。混合物过滤后有机相经干燥后旋干。粗产品过柱得5-叔氧羰氨基-7-三氟甲基喹啉和5-三氟甲基-7-叔氧羰氨基喹啉混合物(12.7g，77％)。
第三步:5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成
在5-叔氧羰氨基-7-三氟甲基喹啉和5-三氟甲基-7-叔氧羰氨基喹啉混合物(12.2g，39.2mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中加入三氟乙酸(54g，470mmol)后将混合物室温搅拌2h，反应完全后，将混合液蒸干。加入150mL二氯甲烷，并加入3N氢氧化钠水溶液至pH＝8左右。分离有机层，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥并过滤后旋干。残留物经柱层析纯化后分别得到淡黄色晶状5-氨基-7-三氟甲基喹啉(5.7克，69％)及黄色5-三氟甲基-7-氨基喹啉(1.8克，22％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3):4.43(s，2H)，6.97(s，1H)，7.49(m，1H)，7.86(d，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.99(m，1H)。
1HNMR(400MHz，CDCl3):4.20(s，2H)，7.27(m，1H)，7.39(s，2H)，8.33(m，1H)，8.84(m，1H)。

Claims (6)

1.5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，3-溴-5-三氟甲基苯胺在加热条件下，与甘油、七水硫酸亚铁反应生成5-溴-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-溴喹啉的混合物；
步骤2，步骤1所得5-溴基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-溴喹啉的混合物与氨基甲酸叔丁酯，在醋酸钯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽以及碳酸铯的存在下，在加热条件下反应生成5-叔氧羰氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-叔氧羰氨基喹啉的混合物；
步骤3，步骤2所得5-叔氧羰氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-叔氧羰氨基喹啉的混合物在酸性条件下，脱氨基保护得到5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的混合物，该混合物经柱层析纯化后分别得到5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉。
2.根据权利要求1所述的5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤1的反应温度为135℃，反应时间为14h。
3.根据权利要求1所述的5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤1中各反应物的摩尔比为3-溴-5-三氟甲基苯胺:甘油:七水硫酸亚铁=1:2:0.1。
4.根据权利要求1所述的5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤2的反应温度为90℃，反应时间为14h。
5.根据权利要求1所述的5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤2中各反应物的摩尔比为5-溴基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-溴喹啉的混合物:氨基甲酸叔丁酯:碳酸铯:4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽:醋酸钯=1:1.05:2:0.18:0.049。
6.根据权利要求1所述的5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法，其特征在于：步骤3中5-叔氧羰氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-叔氧羰氨基喹啉的混合物与三氟乙酸的摩尔比为1:12。
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