CN112375037B - 3-氨基-5-溴喹啉的合成方法 - Google Patents
3-氨基-5-溴喹啉的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112375037B CN112375037B CN202010903259.2A CN202010903259A CN112375037B CN 112375037 B CN112375037 B CN 112375037B CN 202010903259 A CN202010903259 A CN 202010903259A CN 112375037 B CN112375037 B CN 112375037B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bromo
- bromoquinoline
- reaction
- amino
- synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种3‑氨基‑5‑溴喹啉的合成方法，该方法以5‑溴喹啉为原料，经过与TBHP和碘进行非金属催化氧化反应得到5‑溴‑3‑碘喹啉，再与NH2Boc进行钯催化偶联和水解得到3‑氨基‑5‑溴喹啉。本发明的合成路线简单，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种3-氨基-5-溴喹啉的合成方法。
背景技术
3-氨基-5-溴喹啉是一种重要的药物化学中间体，由于喹啉的独特结构，常被用于修饰基团引入各类候选药物中，用于改善原有化合物的生物活性。2019年Johan LINDSTRÖM等人发明了一种氨基吡啶类衍生物作为磷脂酰肌醇-5-磷酸-4-激酶抑制剂（PI5PK4抑制剂），用于治疗癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病和代谢疾病。其中3-氨基-5-溴喹啉与氨基吡啶对接引入该系列化合物，研究发现3-氨基-5-溴喹啉的引入增强了原有化合物的疗效。目前还没有已知的治疗药物可有效抑制肝癌的发生，因此，用PI5P4K有望成为治疗癌症和其他疾病的潜在靶点，而3-氨基-5-溴喹啉的修饰有望增加其药物活性（WO2019126731A）。此外，Wang Yuanxiang等人发明一系列3,5-二取代喹啉可以作为c-Met抑制剂用于膀胱、乳腺、前列腺等恶性肿瘤的治疗。以3-氨基-5-溴喹啉作为该类c-Met抑制剂的结构骨架对c-Met表现出更好的抑制作用（Journal of medicinal chemistry,2011, 54, 2127–2142）。因为3-氨基-5-溴喹啉的广泛应用，因此从3-氨基-5-溴喹啉出发改善原有化合物的性质，从而获得一些活性好的药物候选分子的研发工作正在有序展开，因此开发一条3-氨基-5-溴喹啉的简单高效的合成方法，显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-氨基-5-溴喹啉的合成方法，为3，5-二取代喹啉的合成路线提供了全新的合成思路，同时填补了市场上3-氨基-5-溴喹啉的合成空白。该合成方法使用了便宜的可商业化原料，经过简单的反应步骤，以较高的收率获得了目标化合物。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
3-氨基-5-溴喹啉的合成方法，包括以下步骤：
（1）5-溴-3-碘喹啉的合成
以5-溴喹啉为原料，经过与TBHP（过氧化氢叔丁醇）和碘进行非金属催化氧化反应得到5-溴-3-碘喹啉；
（2）叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯的合成
5-溴-3-碘喹啉与NH2Boc进行钯催化偶联合成叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯；
（3）3-氨基-5-溴喹啉的合成
将叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯进行水解反应得到3-氨基-5-溴喹啉。
进一步的，所述步骤（1）的具体合成步骤如下：
向反应瓶中加入5-溴喹啉、碘、TBHP和乙腈进行升温回流，然后用饱和碳酸钠水溶液调节pH至碱性，用乙酸乙酯萃取水相，分离有机相，有机相用亚硫酸钠溶液洗涤两次，KI试纸检测无色；然后旋干有机相，拌样过柱，使用流动相洗涤后，滤液旋干，重结晶后烘干，得到5-溴-3-碘喹啉。
进一步的，所述步骤（1）中回流时间为24-36h。
进一步的，所述步骤（1）中使用的流动相为3:1的石油醚和乙酸乙酯。
进一步的，所述步骤（2）的具体合成步骤如下：
向反应瓶中加入1,4-二氧六环、 5-溴-3-碘喹啉、醋酸钯以及4,5-双（二苯基膦）-9,9-二甲基氧杂蒽，升温至80℃滴加氨基甲酸叔丁酯溶液，进行搅拌反应；TLC检测确认原料反应完全；抽滤反应液，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次，合并滤液并旋干；过柱，重结晶得到叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯。
进一步的，所述步骤（2）中搅拌反应时间为2-4h。
进一步的，所述步骤（3）的具体合成步骤如下：
向反应瓶中加入叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯、甲醇及盐酸，升温至40℃进行反应；TLC检测确认原料反应完全，除去甲醇，用氨水调pH至碱性，过滤，滤饼用水洗三次，合并滤液旋干后过柱，重结晶烘干，得到3-氨基-5溴喹啉。
进一步的，所述步骤（3）中反应时间为2-4h。
有益效果：本发明提供了一种3-氨基-5-溴喹啉的合成方法，本发明以5-溴喹啉为原料的合成路线简单，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产的合成方法。
附图说明
图1 为合成3-氨基-5-溴喹啉的反应式。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明3-氨基-5-溴喹啉的合成工艺是以5-溴喹啉为原料，经过与TBHP和碘进行非金属催化氧化反应得到5-溴-3-碘喹啉，与NH2Boc进行钯催化偶联和水解得到3-氨基-5-溴喹啉，反应式如下：
具体合成步骤如下所示：
第一步：5-溴-3-碘喹啉的合成
向2L反应瓶中加入5-溴喹啉（100 g , 0.481mol）、碘（146 g , 0.577 mol）、TBHP（494g , 5.49 mol）和1 L乙腈，升温回流24 h，用饱和碳酸钠水溶液调节pH至碱性，用乙酸乙酯萃取水相，分离有机相，有机相用亚硫酸钠溶液洗涤两次，KI试纸检测无色。然后旋干有机相，拌样过柱，流动相（石油醚：乙酸乙酯=3:1）洗涤后，滤液旋干，重结晶后烘干，得到5-溴-3-碘喹啉（90 g，收率56%）。
第二步：叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯的合成
向3 L反应瓶中加入1.1 L1,4-二氧六环、 5-溴-3-碘喹啉（110 g , 0.329 mol）、醋酸钯（5.5 g, 0.024 mol）以及4,5-双（二苯基膦）-9,9-二甲基氧杂蒽（22 g , 0.025mol），升温至80℃滴加氨基甲酸叔丁酯溶液（37.8 g , 0.323 mol），搅拌反应2 h。TLC检测确认原料反应完全。抽滤反应液，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次，合并滤液并旋干。过柱，重结晶得到叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯（88 g，收率83%）。
第三步：3-氨基-5溴喹啉的合成
向2 L反应瓶中加入叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯（130 g，0.402 mol）、1L甲醇及500 mL盐酸，升温至40℃反应2 h。TLC检测确认原料反应完全，除去甲醇，用氨水调pH至碱性，过滤，滤饼用水洗三次，合并滤液旋干后过柱，重结晶烘干，得到3-氨基-5溴喹啉（83 g，收率92%）。1HNMR(400MHz,DMSO):6.054 (s, 2H), 7.238 (t, 1 H), 7.342 (d, 1H) , 7.718( d, 1 H), 7.796 (d, 1 H) ,8.479 (d, 1 H)。
Claims (8)
1.3-氨基-5-溴喹啉的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）5-溴-3-碘喹啉的合成
以5-溴喹啉为原料，经过与TBHP和碘进行非金属催化氧化反应得到5-溴-3-碘喹啉；
（2）叔丁基（5-溴- 喹啉-3-基）氨基甲酸酯的合成
5-溴-3-碘喹啉与NH2Boc进行钯催化偶联合成叔丁基（5-溴）喹啉-3-基）氨基甲酸酯；
（3）3-氨基-5-溴喹啉的合成
将叔丁基（5-溴- 喹啉-3-基）氨基甲酸酯进行水解反应得到3-氨基-5-溴喹啉。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）的具体合成步骤如下：
向反应瓶中加入5-溴喹啉、碘、TBHP和乙腈进行升温回流，然后用饱和碳酸钠水溶液调节pH至碱性，用乙酸乙酯萃取水相，分离有机相，有机相用亚硫酸钠溶液洗涤两次，KI试纸检测无色；然后旋干有机相，拌样过柱，使用流动相洗涤后，滤液旋干，重结晶后烘干，得到5-溴-3-碘喹啉。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中回流时间为24-36h。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中使用的流动相为3:1的石油醚和乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）的具体合成步骤如下：
向反应瓶中加入1,4-二氧六环、 5-溴-3-碘喹啉、醋酸钯以及4,5-双（二苯基膦）-9,9-二甲基氧杂蒽，升温至80℃滴加氨基甲酸叔丁酯溶液，进行搅拌反应；TLC检测确认原料反应完全；抽滤反应液，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次，合并滤液并旋干；过柱，重结晶得到叔丁基（5-溴- 喹啉-3-基）氨基甲酸酯。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中搅拌反应时间为2-4h。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）的具体合成步骤如下：
向反应瓶中加入叔丁基（5-溴- 喹啉-3-基）氨基甲酸酯、甲醇及盐酸，升温至40℃进行反应；TLC检测确认原料反应完全，除去甲醇，用氨水调pH至碱性，过滤，滤饼用水洗三次，合并滤液旋干后过柱，重结晶烘干，得到3-氨基-5溴喹啉。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中反应时间为2-4h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010903259.2A CN112375037B (zh) | 2020-09-01 | 2020-09-01 | 3-氨基-5-溴喹啉的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010903259.2A CN112375037B (zh) | 2020-09-01 | 2020-09-01 | 3-氨基-5-溴喹啉的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112375037A CN112375037A (zh) | 2021-02-19 |
| CN112375037B true CN112375037B (zh) | 2022-04-12 |
Family
ID=74586085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010903259.2A Active CN112375037B (zh) | 2020-09-01 | 2020-09-01 | 3-氨基-5-溴喹啉的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112375037B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104163798A (zh) * | 2014-07-29 | 2014-11-26 | 苏州康润医药有限公司 | 3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法 |
| CN104177293A (zh) * | 2014-07-29 | 2014-12-03 | 苏州康润医药有限公司 | 5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法 |
| WO2019177971A1 (en) * | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Mavupharma, Inc. | Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase 1 (enpp-1) inhibitors and uses thereof |
-
2020
- 2020-09-01 CN CN202010903259.2A patent/CN112375037B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104163798A (zh) * | 2014-07-29 | 2014-11-26 | 苏州康润医药有限公司 | 3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法 |
| CN104177293A (zh) * | 2014-07-29 | 2014-12-03 | 苏州康润医药有限公司 | 5-氨基-7-三氟甲基喹啉及5-三氟甲基-7-氨基喹啉的合成方法 |
| WO2019177971A1 (en) * | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Mavupharma, Inc. | Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase 1 (enpp-1) inhibitors and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112375037A (zh) | 2021-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108424388B (zh) | 一种慢性贫血药物的制备方法 | |
| CN113620891B (zh) | 一种可控催化制备喹喔啉-2-酮类衍生物的方法 | |
| CN107652228B (zh) | 抗肾纤维化药物1-（取代苄基）-5-三氟甲基-2(1h)-吡啶酮盐酸盐的合成方法 | |
| CN102911160B (zh) | 一种制备和纯化达比加群酯中间体的方法 | |
| CN112375037B (zh) | 3-氨基-5-溴喹啉的合成方法 | |
| CN114685485A (zh) | 一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物的合成方法 | |
| CN106883192B (zh) | 含氮类杂环抗肿瘤药物活性物恶唑基修饰的苯甲酸类化合物的合成方法 | |
| CN105272921A (zh) | 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物 | |
| CN110590771B (zh) | 一种[1,5-a]-吡啶并咪唑-1-腈及其化学合成方法 | |
| TW202200546A (zh) | 芳香醚類化合物的製備方法 | |
| CN112574106B (zh) | 7-氨基-5-溴喹啉的合成方法 | |
| CN113582984A (zh) | 一种盐酸阿罗洛尔杂质及其制备方法与应用 | |
| CN112079775A (zh) | 5-三氟甲基异喹啉-8-甲酸的合成方法 | |
| CN108409648B (zh) | 一种甲苯磺酸索拉非尼相关中间体的制备方法 | |
| CN102329300B (zh) | 伊马替尼的制备方法 | |
| CN102718749A (zh) | 抗肿瘤药物诺那替尼的制备方法 | |
| CN108329236B (zh) | 一种恩杂鲁胺中间体的制备方法 | |
| CN113045475A (zh) | 一种5-溴-7-甲基吲哚的制备方法 | |
| CN113135874B (zh) | 一种罗沙替丁醋酸酯的合成方法 | |
| CN105732613B (zh) | 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法 | |
| CN104230785B (zh) | 3-((4-氯苯基)硫代)-5-溴-1-氢-吲哚的合成方法 | |
| CN111592471B (zh) | 一种溴化反应合成头孢活性酯中间体的方法 | |
| CN111662233B (zh) | 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法 | |
| CN110577515B (zh) | 一种4-(氮杂环丁烷-3-基)-1-甲基哌嗪-2-酮二盐酸盐的合成方法 | |
| CN111440147B (zh) | N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |