CN114685485A - 一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物的合成方法，以N3‑(4‑环丙基萘‑1‑基)吡啶‑2,3‑二胺为起始原料，与TCDI关环反应得到HY01，HY01与2‑氯丙酸乙酯发生取代反应得到HY02，HY02水解得到粗品，经过纯化精制，得到目标产品。本发明对目标产物的合成工艺条件进行系统研究，确定了优选的合成工艺参数，能够得到高纯度的产品，其生产过程简单，成本较低，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及抗痛风药物2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸的合成方法。
背景技术
痛风是一种单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。目前，能够降低血尿酸的药物主要有两类：一类是抑制尿酸产生的黄嘌呤氧化酶抑制剂；另外一类是促进尿酸排泄的尿酸盐转运蛋白抑制剂。尿酸盐转运蛋白1(URAT1)是目前促进尿酸排泄药物的一个新型靶标，其基因突变所导致的URATI活性增加或基因表达增加是高尿酸血症的重要发病机制之一。
Lesinurad(RDEA594)是一种新近上市的用于治疗痛风的增加尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小管尿酸转运子URAT1，但该化合物肝脏毒性较为严重。
为此，中国专利文件CN106083847A将该类化学结构进一步修饰，研发了用于治疗痛风的系列咪唑并吡啶巯乙酸类衍生物，并公开了1-芳基-咪唑[4,5-b]并吡啶巯乙酸类衍生物的制备方法，步骤如下：以3-氯-2-硝基吡啶c1为初始原料，首先与芳胺c2在氮气保护下生成中间体c3；然后中间体c3在氢气和钯炭的催化下还原生成中间体c4；接着中间体c4与1,1’-硫代羰基二咪唑在四氢呋喃溶剂中反应生成关键中间体c5，最后此关键中间体c5在二甲基甲酰胺溶液中和碳酸钾做碱的条件下，与各种酯反应生成目标产物III；部分酯类目标化合物反应后氢氧化锂水解得到羧酸类目标化合物；合成路线如下：
试剂及条件:(viii)醋酸钯，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，90℃，二氧六环；(ii)钯炭，氢气，乙醇，室温；(ix)1,1'-硫代羰基二咪唑，三乙胺，四氢呋喃，60℃；(iv)酯，碳酸钾，DMF，室温；(v)氢氧化锂，四氢呋喃，乙醇，冰浴。
然而，上述制备路线:(1)起始原料c1与氢氧化锂价格昂贵，不适合大生产；(2)viii步骤中温度较高，导致杂质较多，较难纯化；(3)iv步骤中使用DMF作为溶剂，不适合工厂大生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸的合成方法。
术语说明：
1、HY-0902：本发明目标化合物，中文化学名：2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸；
英文化学名：2-((1-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)thio)propanoic acid；
分子式：C22H19N3O2S；
分子量：389.47；
结构式：
2、HYSM01：化学名：N3-(4-环丙基萘-1-基)吡啶-2,3-二胺，分子式：C18H17N3，分子量275.36；结构式：
3、HYSM02：化学名：2-氯丙酸乙酯，分子式：C5H9ClO2，分子量：136.58；
结构式：
4、HY01：化学名：1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-硫醇，分子式：C19H15N3S，分子量：317.41；
结构式：
5、HY02：化学名称：2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸乙酯，分子式：C24H23N3O2S，分子量：417.53；
结构式：
6、CQA：关键质量属性，定义参考ICH Q8，Q11。
7、物料缩写：TCDI：硫羰基二咪唑，EtOH：乙醇，THF：四氢呋喃，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，Et3N：三乙胺，ACN：乙腈，MTBE：甲基叔丁基醚，AcOiPr：乙酸异丙酯。
本发明的技术方案如下：
2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸的合成方法，包括步骤如下：
以HYSM01为起始原料，与TCDI关环反应得到HY01，HY01与2-氯丙酸乙酯发生取代反应得到HY02，HY02水解得到HY-0902粗品，经过纯化精制，得到目标产品HY-0902。
根据本发明，优选的，HYSM01与TCDI关环反应过程为，在有机溶剂中，添加三乙胺为催化剂，于30-90℃，HYSM01与TCDI进行关环反应；
优选的，关环反应在氮气保护下进行；使用N2保护，有利于提高产物的纯度；
优选的，所述有机溶剂为ACN、THF或DCM，最优选ACN；进一步优选的，有机溶剂加入量为反应物料体积量的10-30倍；
优选的，TCDI与HYSM01的摩尔比为1-2，进一步优选1.2-1.6，最优选1.6；
优选的，三乙胺的加入量为HYSM01摩尔量的0.1-2.5倍，进一步优选0.1-1倍，最优选0.1倍；三乙胺的加入量对反应收率有重要影响，加入量过大，反应收率降低；
优选的，反应温度为50-85℃，进一步优选70-80℃；在此范围内，原料可以较快的完成反应。
根据本发明，优选的，HY01与2-氯丙酸乙酯进行取代反应的过程为，在有机溶剂中，以碳酸钾为缚酸剂，于20-70℃，HY01与2-氯丙酸乙酯进行取代反应；
优选的，所述的有机溶剂为DMF、ACN或丙酮，最优选丙酮；采用丙酮做溶剂能够完全反应且溶剂便于回收；进一步优选的，有机溶剂的使用量为反应物料体积量的10-20倍；
优选的，碳酸钾的加入量为HY01摩尔量的0.5-1.5倍，最优选1.0倍；
优选的，HY01与2-氯丙酸乙酯的摩尔比为1-1.5，进一步优选1.3；
优选的，反应温度为40-65℃，进一步优选50-60℃；50～60℃反应较快，反应易于控制。
根据本发明，优选的，HY02水解过程为，在有机溶剂中，以碱为催化剂，于0-50℃水解反应；
优选的，所述的有机溶剂为THF/乙醇(1:1)、THF或乙醇；最优选乙醇；有机溶剂的用量为反应物料体积用量的1-5倍，进一步优选1.2倍；
优选的，所述的碱为LiOH、NaOH或KOH，进一步优选NaOH；碱的用量为HY02摩尔量的1-1.5倍，进一步优选1.2倍；
优选的，反应温度为20-30℃。
根据本发明，优选的，纯化精制过程为，使用水洗涤后，溶剂萃取，水相用纯化试剂纯化，即得目标产品HY-0902；
优选的，洗涤用水的量为HY-0902粗品体积的5-15倍，进一步优选5倍；
优选的，萃取所用萃取剂为MTBE或AcOiPr，进一步优选MTBE；
优选的，纯化所用试剂为甲醇或乙醇，进一步优选甲醇；纯化过程为打浆纯化。
根据本发明，HYSM01可按照现有技术制备得到，优选的，合成路线如下：
根据本发明，HYSM02是商业化产品，可从市场中直接采购，其制备工艺和质量控制比较成熟。HYSM02为消旋体，GC纯度大于99.0％。
本发明的合成路线如下：
根据本发明，本发明的目标产物HY-0902的关键质量属性CQA为比旋度、灼烧残渣和有关物质控制。本发明关环反应中三乙胺的用量对HY01的收率及质量影响较大，进一步会影响到产品的质量和工艺稳定性，为本发明的关键工艺参数。
本发明的有益效果如下：
本发明对目标产物HY-0902的合成工艺条件进行系统研究，确定了优选的合成工艺参数，能够得到高纯度的产品，其生产过程简单，成本较低，易于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中HY01的HPLC谱图。
图2为实施例2中HY02的HPLC谱图。
图3为实施例3中HY-0902粗品的HPLC谱图。
图4为实施例4中纯化后HY-0902的HPLC谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例中所用原料均为市购产品，或者按照现有技术制备得到。
实施例中HYSM01按照现有技术CN105175414A制备得到，合成路线如下：
2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸的合成方法，包括步骤如下：
(1)HYSM01与TCDI关环反应得到HY01：以HYSM01为起始原料，在有机溶剂中，添加三乙胺为催化剂，于30-90℃，氮气保护下，HYSM01与TCDI进行关环反应；
(2)HY01与2-氯丙酸乙酯发生取代反应得到HY02：在有机溶剂中，以碳酸钾为缚酸剂，于20-70℃，HY01与2-氯丙酸乙酯进行取代反应；
(3)HY02水解得到HY-0902粗品：在有机溶剂中，在碱性条件下于0-50℃水解反应；
(4)经过纯化精制，得到目标产品HY-0902：使用水洗涤后，溶剂萃取，有机相用纯化，即得目标产品HY-0902。
实施例1、HY01的合成
选择HYSM01为起始原料，与TCDI作用生成HY01。工艺过程从反应溶剂、三乙胺用量、反应温度、TCDI用量进行研究，如表1-4所示。
反应溶剂的考察，如表1所示：
表1反应溶剂的影响
从表1中数据可以看出，乙腈作溶剂，原料HYSM01剩余较少，另两种溶剂原料HYSM01剩余较多，故优选乙腈作反应溶剂。
三乙胺用量的考察，如表2所示：
表2三乙胺用量的影响
从表2数据可以看出，使用0.1eq三乙胺，杂质含量最低，HY01收率较高，因此三乙胺用量选择0.1eq。
反应温度的考察，如表3所示：
表3反应温度的影响
从表3中数据可以看出，温度越高，HYSM01剩余越少，反应收率越高，因此温度优选70-80℃。
TCDI的用量对反应的影响，如表4所示：
表4反应温度对反应的影响
从表4中数据可以看出，TCDI用量越少，HYSM01剩余越多，故TCDI当量选择1.6eq。
根据表1-4研究可知，HYSM01为起始原料，与TCDI作用生成HY01，优选的制备过程如下：
将7.00kg(25.42mol)的HYSM01和7.28kg(40.85mol)TCDI加入到70L的乙腈中，一次性加入0.259kg(2.56mol)三乙胺，在氮气保护下，于70-80℃回流反应2～3h，反应完成后，将采用乙腈进行打浆纯化，产物50±5℃真空干燥10～16h，得到HY01。纯度98.99％，收率75.7％。产物的HPLC谱图如图1所示，HPLC数据如下：
Peak Results
| Name | RT | Area | ％Area | Height | USP Resolution | USP Tailing | USP s/n | |
| 1 | HYSM01 | 10.520 | 31909 | 0.294 | 6862 | 1.1 | 19.4 | |
| 2 | RRT～0.883 | 12.700 | 26004 | 0.239 | 5345 | 17.1 | 1.0 | 14.9 |
| 3 | HY01 | 14.381 | 10756442 | 98.986 | 2166967 | 12.8 | 1.0 | 6452.7 |
| 4 | RRT～1.106 | 15.902 | 15577 | 0.143 | 3085 | 11.3 | 1.0 | 8.2 |
| 5 | RRT～1.276 | 18.353 | 11056 | 0.102 | 1752 | 16.6 | 4.2 | |
| 6 | RRT～1.299 | 18.680 | 14819 | 0.136 | 28998 | 2.2 | 0.9 | 7.6 |
| 7 | RRT～1.651 | 23.748 | 10821 | 0.100 | 1932 | 36.1 | 0.6 | 4.8 |
实施例2、HY02的合成
在有机溶剂中，以碳酸钾为缚酸剂，于20-70℃，HY01与2-氯丙酸乙酯进行取代反应。工艺过程从反应溶剂、碳酸钾用量、反应温度、2-氯丙酸乙酯用量进行研究，如表5-8所示。
有机溶剂对反应的影响，如表5所示：
表5有机溶剂对反应的影响
由表5可知，由于HY01在DMF中溶解度较好，在乙腈和丙酮中溶解度较差，故DMF作溶剂反应比后二者较快。但是由于DMF作溶剂，后处理产生的废水较多，且不易回收使用。丙酮作溶剂比乙腈较好一些，故选择丙酮作反应溶剂。
碳酸钾用量对反应的影响，如表6所示：
表6碳酸钾用量的影响
从表6中数据可以看出，1.0eq和1.5eq K2CO3，HY01可以较短时间内反应完，从经济性考虑，K2CO3用量选择1.0eq。
反应温度对反应的影响，如表7所示：
表7反应温度的影响
从表7中数据可以看出，温度高，反应要快一些，从操作时间考虑，反应温度选择50-60℃。
2-氯丙酸乙酯用量对反应的影响，如表8所示：
表8 2-氯丙酸乙酯用量对反应的影响
从表8中数据可以看出，1.1eq2-氯丙酸乙酯，HY01剩余较多，1.3eq和1.5eq差别不明显，从经济性考虑，2-氯丙酸乙酯选择1.3eq。
根据表2-8研究可知，HY01与2-氯丙酸乙酯发生取代反应得到HY02，优选的制备过程如下：
在有机溶剂中，以碳酸钾为缚酸剂，于20-70℃，HY01与2-氯丙酸乙酯进行取代反应；
将6.00kg(18.90mol)的HY01和3.36kg(24.60mol)2-氯丙酸乙酯加入到60L的丙酮中，加入2.64kg(19.10mol)碳酸钾，在氮气保护下，于50-60℃反应3～4h，反应完成后，将反应液过滤，滤液用活性炭经脱色后浓缩。浓缩完加入乙酸乙酯溶解，用水洗两次，10％氯化钠溶液洗一次，再将有机相浓缩干后得到HY02。纯度98.76％，收率98.4％。产物的HPLC谱图如图2所示，HPLC数据如下：
Peak Results
| Name | RT | Area | ％Area | Height | USP Plate Count | USP Resolution | USP Taiiing | USP s/n | |
| 1 | RRT～0.666 | 14.154 | 5274 | 0.087 | 1340 | 100599 | 29.33 | ||
| 2 | HY01 | 14.745 | 4804 | 0.079 | 1226 | 117394 | 3.37 | 1.17 | 26.75 |
| 3 | RRT～0.752 | 15.992 | 12245 | 0.202 | 3004 | 351299 | 8.91 | 1.09 | 67.01 |
| 4 | RRT～0.810 | 17.232 | 4235 | 0.070 | 518 | 372281 | 11.22 | 0.77 | 10.72 |
| 5 | RRT～0.849 | 18.058 | 4065 | 0.067 | 641 | 137326 | 5.36 | 13.50 | |
| 6 | RRT～0.898 | 19.105 | 6967 | 0.115 | 623 | 72364 | 4.37 | 2.48 | 13.10 |
| 7 | RRT～0.948 | 20.152 | 3491 | 0.058 | 765 | 215467 | 4.58 | 0.91 | 16.31 |
| 8 | HY02 | 21.263 | 5994560 | 98.756 | 687794 | 293484 | 6.72 | 1.57 | 15569.44 |
| 9 | RRT～1.049 | 22.299 | 7879 | 0.130 | 918 | 130773 | 5.13 | 19.78 | |
| 10 | RRT～1.063 | 22.609 | 19658 | 0.324 | 2027 | 123411 | 1.23 | 1.14 | 44.89 |
| 11 | RRT～1.190 | 25.303 | 6904 | 0.114 | 665 | 145130 | 10.30 | 1.04 | 14.05 |
实施例3、HY-0902粗品的合成
HY02水解得到HY-0902，工艺过程从碱的选择、反应溶剂、碱用量、反应温度进行研究，结果如表9-12所示。
不同碱对反应的影响，如表9所示：
表9不同碱对反应的影响
从表9中数据可以看出，HY02都可以反应完，从元素杂质和经济性考虑，选择NaOH做碱。
反应溶剂对反应的影响，如表10所示：
表10反应溶剂的影响
从表10中数据可以看出，反应差异不明显，从经济性考虑，选择乙醇做反应溶剂。
反应温度对反应的影响，如表11所示：
表11温度对反应的影响
从表11中数据可以看出，温度增加RRT＝1.02杂质呈增大趋势，反应纯度略有下降，因此温度选择20-30℃。
氢氧化钠用量对反应的影响，如表12所示：
表12碱用量对反应的影响
从表12中数据可以看出，碱当量增加，RRT＝1.02杂质略有增大，综合经济性及后处理便捷性考虑，碱用量选择1.2eq。
水用量的影响，如表13所示：
表13水用量的影响
从反应现象看，15倍水量瓶壁上有较多固体析出，不宜放大操作；从表13数据来看，5倍和10倍相差不明显，故水用量选择5倍。
由于反应完是钠盐，可以使用有机溶剂先萃取除去一部分杂质，考察了不同溶剂的除杂情况，萃取溶剂的影响，如表14所示：
表14萃取溶剂的影响
由表14可以看出，乙酸异丙酯和MTBE都可以萃取出一定杂质，但是乙酸异丙酯萃取出产品较多，容易造成收率下降，故选择MTBE作为萃取溶剂。
根据表9-12研究可知，HY02水解得到HY-0902粗品,优选的制备过程如下：
将7.75kg(18.56mol)的HY02加入到38.75L的乙醇与38.75L水中，一次性加入0.891kg(22.28mol)氢氧化钠，于20-30℃水解反应1～2h，反应完成后，将反应液浓缩至不滴，加入77.5L水溶解，用MTBE萃取水相两次，萃取完之后向水相中缓慢滴加10％醋酸水溶液调pH至3～4，过滤，将过滤得到的固体用水打浆得到HY-0902粗品，纯度98.47％。产物的HPLC谱图如图3所示，HPLC数据如下：
实施例4、HY-0902的纯化精制
将HY-0902粗品经过纯化精制，得到目标产品HY-0902，考察纯化溶剂的选择对工艺过程的影响，如表15所示。
纯化溶剂的影响，如表15所示：
表15纯化溶剂的影响
从表15中数据可以看出，纯度相差不明显，使用MeOH打浆纯化，HY-0902收率略高，故选择MeOH打浆纯化。
根据表13-15研究可知，HY-0902粗品的纯化精制过程，优选的步骤如下：
将5g HY-0902粗品用5倍体积的甲醇加热至回流打浆1～2h，然后降温至0～5℃，搅拌3～4h，过滤得到目标产品HY-0902。纯度99.63％，收率77.8％，产物的HPLC谱图如图4所示，HPLC数据如下：
Claims (10)
1.一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物的合成方法，包括步骤如下：
以HYSM01为起始原料，与TCDI关环反应得到HY01，HY01与2-氯丙酸乙酯发生取代反应得到HY02，HY02水解得到粗品，经过纯化精制，得到目标产品；所述HYSM01为N3-(4-环丙基萘-1-基)吡啶-2,3-二胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，HYSM01与TCDI关环反应过程为，在有机溶剂中，添加三乙胺为催化剂，于30-90℃，HYSM01与TCDI进行关环反应；
优选的，关环反应在氮气保护下进行。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，HYSM01与TCDI关环反应过程中，所述有机溶剂为ACN、THF或DCM；
优选的，有机溶剂加入量为反应物料体积量的10-30倍；
优选的，TCDI与HYSM01的摩尔比为1-2，进一步优选1.2-1.6。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，HYSM01与TCDI关环反应过程中，三乙胺的加入量为HYSM01摩尔量的0.1-2.5倍。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，HYSM01与TCDI关环反应过程中，反应温度为50-85℃，优选70-80℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，HY01与2-氯丙酸乙酯进行取代反应的过程为，在有机溶剂中，以碳酸钾为缚酸剂，于20-70℃，HY01与2-氯丙酸乙酯进行取代反应；
优选的，所述的有机溶剂为DMF、ACN或丙酮；优选的，有机溶剂的使用量为反应物料体积量的10-20倍；
优选的，碳酸钾的加入量为HY01摩尔量的0.5-1.5倍；
优选的，HY01与2-氯丙酸乙酯的摩尔比为1-1.5；
优选的，反应温度为40-65℃，进一步优选50-60℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，HY02水解过程为，在有机溶剂中，以碱为催化剂，于0-50℃水解反应。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，HY02水解过程所述的有机溶剂为THF/乙醇(1:1)、THF或乙醇，有机溶剂的用量为反应物料体积用量的1-5倍；
优选的，所述的碱为LiOH、NaOH或KOH，碱的用量为HY02摩尔量的1-1.5倍；
优选的，反应温度为20-30℃。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，纯化精制过程为，使用水洗涤后，溶剂萃取，水相用纯化试剂纯化，即得目标产品；
优选的，洗涤用水的量为目标产品粗品体积的5-15倍。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，纯化精制过程萃取所用萃取剂为MTBE或AcOiPr；
优选的，纯化所用试剂为甲醇或乙醇，纯化过程为打浆纯化。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105175414A (zh) * | 2015-09-30 | 2015-12-23 | 山东大学 | 咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用 |
| CN106083847A (zh) * | 2016-08-03 | 2016-11-09 | 山东大学 | 一种咪唑并吡啶巯乙酸类衍生物及其制备方法与应用 |
| CN107428752A (zh) * | 2015-02-06 | 2017-12-01 | 癌症研究科技有限公司 | 自家趋化素抑制性化合物 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107428752A (zh) * | 2015-02-06 | 2017-12-01 | 癌症研究科技有限公司 | 自家趋化素抑制性化合物 |
| CN105175414A (zh) * | 2015-09-30 | 2015-12-23 | 山东大学 | 咪唑[4,5-b]吡啶巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用 |
| CN106083847A (zh) * | 2016-08-03 | 2016-11-09 | 山东大学 | 一种咪唑并吡啶巯乙酸类衍生物及其制备方法与应用 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115561367A (zh) * | 2022-11-09 | 2023-01-03 | 山东海雅医药科技有限公司 | 痛风药物有关物质的高效液相色谱检测方法 |
| CN115594676A (zh) * | 2022-11-16 | 2023-01-13 | 山东海雅医药科技有限公司（Cn） | 痛风药物杂质的制备方法 |
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