CN115594676A - 痛风药物杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物杂质合成技术领域,具体涉及痛风药物杂质的制备方法。所述痛风药物杂质记为HY02,是以HY01、HYSM02和K2CO3为原料,经过反应提纯得到。本发明的制备方法,工艺参数可控,反应温和,制备得到的杂质HY02纯度高,满足作为痛风药物HY‑0902制剂定性及定量分析检测对照品的要求,通过该杂质的研究可以提高痛风药物HY‑0902制剂质量标准,为痛风药物HY‑0902的安全用药提供保证。
Description
技术领域
本发明属于药物杂质合成技术领域,具体涉及痛风药物杂质的制备方法。
背景技术
常见的痛风类药物主要有苯溴马隆、丙磺舒、别嘌醇、秋水仙碱、非布司他(Febuxostat)、阿斯利康的雷西纳德(Lesinurad)等。上述药品虽然在治疗痛风上有较好的疗效,但同时也都存在一定的毒副作用,例如丙磺舒容易引起肾结石,苯溴马隆具有明显的肝毒性,非布司他会引起严重肝损伤、心血管副作用和胃肠道不适。
因此,开发疗效更好、安全性更高的治疗高尿酸血症药物为临床亟需。研发人员在雷西那德的基础上进一步进行结构筛选和优化,通过探索和发现更好的二芳基甲烷主链的结构-活性关系,采用基于配体的骨架跃迁的药物设计,用类嘌呤片段及不同长度的取代基对硫代侧链进行修饰,并通过改变芳香取代基的类型,增加结构的多样性,得到新一代的URAT1抑制剂,即HY-0902。HY-0902是一种安全性更好,毒副作用更低,有效性明确的抗痛风类新型化合物,其具有更好的构效关系和对尿酸转运蛋白1(URAT1)的抑制作用。其中,HY-0902结构式如下:
为了进一步保证药品质量,防范用药安全,需要对HY-0902的相关杂质进行研究。HY02是HY-0902工艺制备过程中的一种杂质,含量极少,不可分离。为了提供可供研究量的杂质HY02,需要对其制备方法进行研究。
发明内容
本发明要解决的技术问题是:提供一种痛风药物杂质的制备方法,工艺参数可控,反应温和,制备的杂质纯度高,满足作为痛风药物HY-0902制剂定性及定量分析检测对照品的要求,通过该杂质的研究可以提高痛风药物HY-0902制剂质量标准,为痛风药物HY-0902的安全用药提供保证。
本发明所述的痛风药物杂质的制备方法,包括以下步骤:
(1)氮气保护下,在有机溶剂中依次加入HY01、HYSM02、K2CO3,升温至50~60℃,保温搅拌反应4~5h,然后降温至20~30℃,过滤,得到滤饼A和滤液A;
(2)将滤饼A用有机溶剂淋洗,得到淋洗液A;淋洗液A和滤液A合并,加入活性炭,升温至50~60℃搅拌20~60min,然后降温至20~30℃,抽滤,得到滤饼B和滤液B;将滤饼B用有机溶剂淋洗,得到淋洗液B;将淋洗液B和滤液B真空浓缩至无馏分,得到浓缩物;
(3)将浓缩物加入至乙酸乙酯中溶解,再加入除钯试剂,升温至50~60℃搅拌2~3h,然后降温至20~30℃,抽滤,得到滤饼C和滤液C;将滤饼C用乙酸乙酯溶解后,用水洗涤,静置分层;将得到的有机相继续用氯化钠溶液洗涤,静置分层;再将得到的有机相真空浓缩至无馏分,收料,得到痛风药物杂质。
所述痛风药物杂质记为HY02,结构式如下:
所述HY01结构式如下:
所述HYSM02(2-氯丙酸乙酯)结构式如下:
杂质HY02的合成工艺路线如下:
步骤(1)中,HY01、HYSM02、K2CO3的摩尔比为1:(1.1~1.5):(0.5~1.5)。
步骤(1)中,有机溶剂为丙酮或乙腈;有机溶剂与HY01体积质量比为(5~20):1L/kg。
步骤(2)中,活性炭的用量与HY01的质量比为(0.05~0.20):1。
步骤(2)中,用于淋洗滤饼A的有机溶剂用量为滤饼A质量的1~3倍;用于淋洗滤饼B的有机溶剂用量为滤饼B质量的1~3倍。
步骤(2)中,浓缩条件为:真空度-0.08~-0.10MPa,温度45~55℃。
步骤(3)中,乙酸乙酯的用量为浓缩物质量的8~15倍。
步骤(3)中,除钯试剂为巯基硅胶、半胱氨酸、2,4,6-三巯基-1,3,5-三嗪、MP-TMT(上海柯维化学技术有限公司)中的一种或多种;除钯试剂的用量为浓缩物质量的10~30%。
步骤(3)中,用于溶解滤饼C的乙酸乙酯用量为滤饼C质量的1~3倍。
步骤(3)中,氯化钠溶液的浓度优选为8-15wt%。
步骤(3)中,浓缩条件为:真空度-0.08~-0.10MPa,温度45~55℃。
步骤(3)中,滤液C作为有机废液进行处理。
与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
(1)本发明制备的杂质HY02,纯度高,满足作为痛风药物HY-0902制剂定性及定量分析检测对照品的要求,通过该杂质的研究可以提高痛风药物HY-0902制剂质量标准,为痛风药物HY-0902的安全用药提供保证;
(2)本发明的制备方法简单高效,工艺参数可控,反应温和,制备得到的杂质HY02液相纯度高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的杂质HY02的质谱图;
图2为本发明实施例1制备的杂质HY02的氢谱图;
图3为本发明实施例1制备的杂质HY02的HPLC图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例中所采用的原料HY01结构式如下:
所采用的原料HYSM02(2-氯丙酸乙酯)结构式如下:
所制备的痛风药物杂质HY02结构式如下:
实施例1
(1)氮气保护下,向反应釜中加入丙酮(28L),开启搅拌,依次加入HY01(2.800kg)、HYSM02(1.575kg)、K2CO3(1.250kg),加料完毕后,将体系温度升至60℃,保温搅拌反应4h,然后降温至20℃,过滤,得到滤饼A和滤液A;
(2)将滤饼A用其质量2倍的丙酮淋洗1次,得到淋洗液A;将淋洗液A和滤液A合并,转移至反应釜中,加入活性炭(0.28kg),并升温至60℃搅拌30min,然后降温至20℃,抽滤,得到滤饼B和滤液B;将滤饼B用其质量2倍的丙酮淋洗1次,得到淋洗液B;将淋洗液B和滤液B合并,于50℃、-0.08MPa下真空浓缩至无馏分,得到浓缩物;
(3)将浓缩物加入至其质量12倍的乙酸乙酯中溶解,再加入占浓缩物质量20%的除钯试剂(半胱氨酸),升温至50℃搅拌2h,然后降温至20℃,抽滤,得到滤饼C和滤液C;将滤饼C用其质量2倍的乙酸乙酯溶解,转移至反应釜中,用水洗涤2次,每次洗涤后静置分层,对有机相进行洗涤;将得到的有机相继续用10wt%氯化钠溶液洗涤1次,静置分层;将得到的有机相于50℃、-0.08MPa下真空浓缩至无馏分,收料,得到褐色焦状膏体,即HY02(3.560kg),摩尔收率为96.7%。
制备的杂质HY02的质谱图如图1所示,氢谱图如图2所示,HPLC图如图3所示,杂质HY02的纯度为97.65%。
实施例2
(1)氮气保护下,向反应釜中加入丙酮(14L),开启搅拌,依次加入HY01(2.800kg)、HYSM02(1.326kg)、K2CO3(0.610kg),加料完毕后,将体系温度升至50℃,保温搅拌反应5h,然后降温至30℃,过滤,得到滤饼A和滤液A;
(2)将滤饼A用其等质量的丙酮淋洗1次,得到淋洗液A;将淋洗液A和滤液A合并,转移至反应釜中,加入活性炭(0.14kg),并升温至50℃搅拌20min,然后降温至30℃,抽滤,得到滤饼B和滤液B;将滤饼B用其等质量的丙酮淋洗1次,得到淋洗液B;将淋洗液B和滤液B合并,于45℃、-0.10MPa下真空浓缩至无馏分,得到浓缩物;
(3)将浓缩物加入至其质量8倍的乙酸乙酯中溶解,再加入占浓缩物质量10%的除钯试剂(2,4,6-三巯基-1,3,5-三嗪),升温至55℃搅拌2.5h,然后降温至30℃,抽滤,得到滤饼C和滤液C;将滤饼C用其等质量的乙酸乙酯溶解,转移至反应釜中,用水洗涤2次,每次洗涤后静置分层,对有机相进行洗涤;将得到的有机相继续用8wt%氯化钠溶液洗涤1次,静置分层;将得到的有机相于45℃、-0.10MPa下真空浓缩至无馏分,收料,得到褐色焦状膏体,即HY02(3.540kg),摩尔收率为96.1%。
实施例3
(1)氮气保护下,向反应釜中加入乙腈(56L),开启搅拌,依次加入HY01(2.800kg)、HYSM02(1.808kg)、K2CO3(1.828kg),加料完毕后,将体系温度升至55℃,保温搅拌反应5h,然后降温至25℃,过滤,得到滤饼A和滤液A;
(2)将滤饼A用其质量3倍的乙腈淋洗1次,得到淋洗液A;将淋洗液A和滤液A合并,转移至反应釜中,加入活性炭(0.56kg),并升温至50℃搅拌60min,然后降温至25℃,抽滤,得到滤饼B和滤液B;将滤饼B用其质量3倍的乙腈淋洗1次,得到淋洗液B;将淋洗液B和滤液B合并,于55℃、-0.09MPa下真空浓缩至无馏分,得到浓缩物;
(3)将浓缩物加入至其质量15倍的乙酸乙酯中溶解,再加入占浓缩物质量30%的除钯试剂(MP-TMT,上海柯维化学技术有限公司),升温至60℃搅拌3h,然后降温至25℃,抽滤,得到滤饼C和滤液C;将滤饼C用其质量3倍的乙酸乙酯溶解,转移至反应釜中,用水洗涤2次,每次洗涤后静置分层,对有机相进行洗涤;将得到的有机相继续用15wt%氯化钠溶液洗涤1次,静置分层;将得到的有机相于55℃、-0.09MPa下真空浓缩至无馏分,收料,得到褐色焦状膏体,即HY02(3.547kg),摩尔收率为96.3%。
Claims (10)
1.一种痛风药物杂质的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)氮气保护下,在有机溶剂中依次加入HY01、HYSM02、K2CO3,升温至50~60℃,保温搅拌反应4~5h,然后降温至20~30℃,过滤,得到滤饼A和滤液A;
(2)将滤饼A用有机溶剂淋洗,得到淋洗液A;淋洗液A和滤液A合并,加入活性炭,升温至50~60℃搅拌20~60min,然后降温至20~30℃,抽滤,得到滤饼B和滤液B;将滤饼B用有机溶剂淋洗,得到淋洗液B;将淋洗液B和滤液B真空浓缩至无馏分,得到浓缩物;
(3)将浓缩物加入至乙酸乙酯中溶解,再加入除钯试剂,升温至50~60℃搅拌2~3h,然后降温至20~30℃,抽滤,得到滤饼C和滤液C;将滤饼C用乙酸乙酯溶解后,用水洗涤,静置分层;将得到的有机相继续用氯化钠溶液洗涤,静置分层;再将得到的有机相真空浓缩至无馏分,收料,得到痛风药物杂质;
所述痛风药物杂质记为HY02,结构式如下:
所述HY01结构式如下:
所述HYSM02结构式如下:
2.根据权利要求1所述的痛风药物的杂质的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,HY01、HYSM02、K2CO3的摩尔比为1:(1.1~1.5):(0.5~1.5)。
3.根据权利要求1所述的痛风药物的杂质的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,有机溶剂为丙酮或乙腈;有机溶剂与HY01体积质量比为(5~20):1L/kg。
4.根据权利要求1所述的痛风药物的杂质的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,活性炭的用量与HY01的质量比为(0.05~0.20):1。
5.根据权利要求1所述的痛风药物的杂质的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,有机溶剂为丙酮或乙腈;用于淋洗滤饼A的有机溶剂用量为滤饼A质量的1~3倍;用于淋洗滤饼B的有机溶剂用量为滤饼B质量的1~3倍。
6.根据权利要求1所述的痛风药物的杂质的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,浓缩条件为:真空度-0.08~-0.10MPa,温度45~55℃。
7.根据权利要求1所述的痛风药物的杂质的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,乙酸乙酯的用量为浓缩物质量的8~15倍。
8.根据权利要求1所述的痛风药物的杂质的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,除钯试剂为巯基硅胶、半胱氨酸、2,4,6-三巯基-1,3,5-三嗪、MP-TMT中的一种或多种;除钯试剂的用量为浓缩物质量的10~30%。
9.根据权利要求1所述的痛风药物的杂质的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,用于溶解滤饼C的乙酸乙酯用量为滤饼C质量的1~3倍。
10.根据权利要求1所述的痛风药物的杂质的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,浓缩条件为:真空度-0.08~-0.10MPa,温度45~55℃。
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