CN102432532B

CN102432532B - 高纯度托拉塞米化合物

Info

Publication number: CN102432532B
Application number: CN201110354301.0A
Authority: CN
Inventors: 严洁; 黄欣
Original assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2011-11-10
Filing date: 2011-11-10
Publication date: 2014-06-18
Anticipated expiration: 2031-11-10
Also published as: CN102432532A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及托拉塞米化合物，本发明得到的托拉塞米化合物，具有的优点：有关物质小，纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

Description

高纯度托拉塞米化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及托拉塞米化合物及其制备方法。

背景技术

高血压是临床的多发病之一，多伴有多种心血管危险因素。我国曾进行过3次大规模的高血压人群抽样调查，最近一次即2002年，我国18岁以上居民高血压患病率为18.8%，并明显呈升高趋势，估计我国现有高血压患者超过1.6亿。

利尿药通过排钠利尿，减少体内循环中钠和水的含量，使血容量下降而降低血压。根据其不同作用特点可分为噻嗪类、髓袢利尿药和保钾利尿药。利尿药的降压作用温和、无耐药性而且价格低廉，常作为基础药物与其他多种降压药物联合应用，用于治疗轻、中度高血压，特别适用于老年人、合并心力衰竭的高血压病患者。

托拉塞米是FDA近十多年来批准的第一个髓袢利尿剂，目前已在世界40几个国家上市销售。由于其强大的利尿作用，较少的副作用，被广泛的应用于临床。随着高血压的发病率逐年升高，托拉塞米的销量也将会逐年增加。我国目前主要以托拉塞米注射液为要剂型，SFDA批准托拉塞米注射液仅两家，竞争压力相对较少。市场前景较好。

通用名：托拉塞米；

英文名：Torsemide；

其结构式如下：

相对分子质量：348.43；

分子式：C₁₆H₂₀N₄O₃S；

化学名：1－异丙基－3－［（4－间甲苯氨基－3－吡啶基）磺酰基］脲；

适应症：适用于需要迅速利尿或不能口服利尿的充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾脏疾病所致的水肿患者。

作用机制：本品为磺酰脲吡啶类利尿药，其作用于亨利氏髓袢升支粗段，抑制Na＋／K＋／2CL－载体系统，使尿中Na＋，CL－和水的排泄增加，但对肾小球滤过率，肾血浆流量或体内酸碱平衡无显著影响。

用法用量：充血性心力衰竭所致的水肿、肝硬化腹水：一般初始剂量为5mg或10mg，每日一次，缓慢静脉注射，也可以用5％葡萄糖溶液或生理盐水稀释后进行静脉推注；如疗效不满意可增加剂量至20mg，每日一次，每日最大剂量为40mg，疗程不超过一周。

托拉塞米具有以下特点：

（1）利尿作用强：作用强度至少是呋噻米的2倍。

（2）抗高血压作用强：降压作用比氢氯噻嗪强，与吲哒帕胺相当，副作用小于吲哒帕胺。

（3）作用持续时间长：本品只需日服一次。

（4）口服生物利用度高，可达76～92％，约为呋塞米的2倍。口服和非肠道给药疗效几乎相同。

（5）耐受性好，毒副反应发生率低，排钾作用弱，长期使用不致低血钾症，无肝、肾毒性。

（6）本品临床应用广泛，市场和用量大。

托拉塞米制剂最早于1994年首先在FDA批准上市。美国专利NO.RE.30633公开了托拉塞米的合成，已知托拉塞米可以以至少两种不同的晶体形式存在，美国专利再颁专利号NO.RE.34672，公开了两种晶型的托拉塞米成为变型I和变型II。美国专利5914336描述了一种成为变型III的托拉塞米晶型。特瓦制药工业公司在专利00814045.6公开了多晶型托拉塞米，包括V型、无定型托拉塞米，II型溶剂加合物等。普利瓦药物工业公司也申请专利00819656.7公开了托拉塞米的新颖多晶型物V。特瓦制药工业公司申请中国专利01806834.0又公开了一种新的托拉塞米的合成方法，并未涉及托拉塞米的纯化方法。

专利200910272388.X公开了托拉塞米的纯化及制备大晶型方法，其特征在于将托拉塞米粗品溶解在弱酸性溶剂中，使温度升高到85-100℃，搅拌溶清，脱色过滤，滤液缓慢降温到5-30℃结晶，过滤分离出晶体，50-70℃烘干，得到纯化的托拉塞米晶体。优点是：加工方法简单，通过溶解结晶纯化，可得到的纯度高于99%的平均粒径在50-350μm之间的晶体。

专利201110031844.9 发明提供托拉塞米化合物及其新制法，该方法包括：(1)在合适的溶剂或溶剂混合物存在下，在碱性条件下，在加热下用碱金属或碱土金属烷氧化物处理原料托拉塞米；(2)用合适的酸调节pH值；(3)用强碱性离子交换树脂对托拉塞米进行吸附，然后洗脱；(4)用合适的酸调节pH值，获得三级提纯的托拉塞米。本方法制备的托拉噻米提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，简单，易于操作，适于大规模工业化生产。

在现有的托拉塞米制备方法中，精制时的结晶过程只是将托拉塞米粗品溶解以后过滤直接冷却，缺少了精滤，养晶等步骤导致产品的有关物质含量偏好、收率低。由于有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以药品质量中控制其有关物质是最重要的环节。产率通常在50-60%，纯度在99%以下，目前没有好的办法。

本发明在大量实验的基础上得到的托拉塞米倍化合物，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种托拉塞米化合物。

本发明的另一个目的，公开了托拉塞米化合物的制备方法。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种托拉塞米化合物（式Ⅰ所示），

（Ⅰ）

该托拉塞米化合物，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，

Peak No	2Theta	d-value	Intensity	I/I0
					1	4.900	18.0193	144464	100
2	9.860	8.9632	69320	48
					3	11.740	7.5317	1552	1
4	12.440	7.1094	1309	1
					5	14.840	5.9646	39505	27
6	18.360	4.8282	5259	4
					7	18.820	4.7113	6481	4
8	19.520	4.5439	27784	19
					9	20.940	4.2388	4573	3
10	22.680	3.9174	4345	3
					11	23.400	3.7985	169996	12
12	24.380	3.6480	4605	3
					13	26.660	3.3409	9097	6
14	28.020	3.1818	3093	2
					15	30.320	2.9455	5617	4
16	40.800	2.2098	1850	1

见图1。

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明的另外一个目的，公开了托拉塞米化合物的制备方法，具体包括下列步骤：

1) 将托拉塞米置于10-30倍托拉塞米重量体积的异丙醇和水的混合溶剂中；

2) 加热溶解后，再加热蒸发10%-35%溶剂体积或再加入5-10倍托拉塞米重量体积的异丙醇；

3) 冷却，析晶，过滤，80-90℃真空干燥4-6小时，收集结晶物。

其中，异丙醇和水的混合溶剂体积为15-20倍托拉塞米重量体积。

其中，水的含量占混合溶剂体积的4-5%。

其中，步骤3）中将溶剂温度冷却至0-10℃。

其中，步骤3）中析晶时间为2-5小时。

所用托拉塞米可以通过商业途径方便地得到。

本发明的方法得到的托拉塞米纯度高，收率高，有关物质含量低，有效提高了产品的治疗效果，减少了副反应，同事提高了收率，降低了成本，创造了更高的效益。

稳定性试验

发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。

结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

说明书附图：

图1，托拉塞米化合物的X射线衍射图；

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

本发明中所用的托拉塞米从商业途径获得，纯度99.1%(HPLC归一化法)，它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证，证明化学结构是正确的。

用卡尔费休法测得的水分为0.57%。

实施例1

取托拉塞米5g，加入115ml异丙醇和4ml水，加热使之溶解。待固体全部溶解后，继续加热，常压蒸馏出36ml液体后，冷却至0℃，搅拌，析晶2小时，结晶析出后过滤，于80℃真空干燥4小时，得结晶物纯品4.57g，HPLC检测纯度为99.9%。

实施例2

取托拉塞米8加入124异丙醇和6.4，加热使之溶解。待固体全部溶解后，补加异丙醇54ml，冷却至0℃，搅拌，析晶4小时，结晶析出后过滤，于80℃真空干燥4小时，得结晶物纯品,7.68g，HPLC检测纯度为99.9%。

实施例3

取托拉塞米5g，加入200ml乙醇，加热使固体溶解后，冷却，在10℃搅拌，析晶2小时，过滤，于80℃真空干燥4小时，得结晶物纯品4.59g，HPLC检测纯度为99.9%。

实施例4

取托拉塞米5g，加入200ml二甲基甲酰胺（DMF），加热使固体溶解后，冷却，在5℃搅拌，析晶4小时，过滤，于80℃真空干燥4小时，得结晶物纯品4.54g，HPLC检测纯度为99.8%。

本发明得到的托拉塞米化合物纯度高，收率高，杂质含量低，有效地提高了产品的治疗效果，减少了副反应；同时提高了收率，降低了成本，创造了更高的效益。

本发明实施例仅在于举例，其它围绕本发明使之内容的简单变换方式也纳入了本申请的保护范围之内。

Claims

1.式Ⅰ所示托拉塞米化合物，

（Ⅰ）

其特征在于所述托拉塞米化合物具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。

2. 根据权利要求1所述托拉塞米化合物的制备方法，其特征在于，主要工艺步骤如下：

3) 将溶剂温度冷却至0-10℃，析晶2-5小时，过滤，80-90℃真空干燥4-6小时，收集结晶物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：异丙醇和水的混合溶剂体积为15-20倍托拉塞米重量体积。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：水的含量占混合溶剂体积的4-5%。