AT500576B1 - Verfahren zur reindarstellung von kristallformen von torsemid - Google Patents

Description

2 AT 500 576 B1

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Reindarstellung der Kristallform 1 von polymorphem kristallinen Torsemid, bei welchem Torsemid in einem Ethanol-Wassergemisch unter Erwärmen gelöst wird, worauf anschließend gekühlt und nach dem Abtrennen der Kristalle getrocknet wird. 5

Torsemid (1-lsopropyl-3-[(4-m-toluidino-3-pyridyl)sulfonyl]-Harnstoff, in der Literatur auch als Torasemid beschrieben, ist eine bekannte Verbindung mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften. Torsemid wirkt stark diuretisch, wobei Wasser und Natriumionen relativ stärker als Kaliumionen ausgeschieden werden. Der Wirkstoff findet daher mit Vorteil Verwendung bei io der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, welche als Diuretika verabreicht werden sollen.

Aus der Literatur ist es weiters bekannt, dass Torsemid in verschiedenen Kristallformen existiert. Aus Dupont, L., Campsteyn, H., Lamotte, J. & Vermeire, M. (1978) Structure d'une sec-15 onde variete de la torasämide, Acta Cryst. B34, Seiten 2659 bis 2662 ist zu entnehmen, dass Torsemid in wenigstens zwei Kristallmodifikationen vorliegen kann, die sich röntgenkristal-lographisch voneinander unterscheiden. Die beiden Kristallformen entstehen gemäß dieser Literaturstelle nebeneinander, wenn man eine Lösung von Torsemid in Petrolätherethanol eindampft. Bei der kristallographischen Unterscheidung wurde eine Modifikation 1 beschrieben, 20 welche monoklin in der Raumgruppe P2^c kristallisiert. Eine weitere Kristallform, welche als Modifikation 2 bezeichnet wurde, kristallisiert monoklin in der Raumgruppe P2/n. Die kristallographischen Daten zu Elementarzellen haben in beiden Fällen Messwerte von α und γ von 90° ergeben. Die Modifikation 1 wurde mit einem Winkel ß von 107° bestimmt, wohingegen die Modifikation 2 einen Winkel ß der Elementarzellen von nahezu 109° ergeben hat. Auch die 25 Kantenlängen der Einheitszellen konnten klar voneinander differenziert werden. Die beiden Kristallisationsformen sind somit eindeutig voneinander unterscheidbar, wie dies im Übrigen auch in der Literatur beschrieben wurde. Für die Herstellung und Reinigung von Torsemid sind verschiedene Methoden vorgeschlagen 30 worden. Beispielsweise kann durch Umfällung von Torsemid mit C02 eine Modifikation 2 gebildet werden, die sich allerdings in der Folge gemäß den Ausführungen in der EP 212 537 B1 unkontrolliert in die Modifikation 1 umlagern soll. Für die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen ist es naturgemäß wesentliche Vorausset-35 zung, dass eine reproduzierbare Dosierung gelingt, wobei dies wiederum voraussetzt, dass der Wirkstoff sich nicht von Tablette zu Tablette unterscheiden darf. Bedingt durch den Umstand, dass die Kristallform 1 und die Kristallform 2 unterschiedliche Lösungsprofile aufweisen und insbesondere die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs beim Einbringen in Wasser signifikant voneinander verschieden ist, kommt der Isolation bzw. Reindarstellung der einzelnen Kristall-40 formen besondere Bedeutung zu. In der EP 212 537 B1 wird zu diesem Zweck vorgeschlagen, ein in Suspension vorliegendes Torasemid der Modifikation 2 in eine Modifikation 1 umzulagern. Das vorgeschlagene Verfahren setzt allerdings voraus, dass die Suspension über einen längeren Zeitraum erhöhten Temperaturen ausgesetzt wird, wodurch die Gefahr der Bildung unerwünschter Zersetzungsprodukte und weiterer Verunreinigung zunimmt. 45 in einem Verfahren nach Rollinger et al, beschrieben in Europ. J. of Pharmaceutics and Bi-opharmaceutics 53 (2002) 75-85 ist die gewählte Nomenklatur insofern zu interpretieren, als die Form A in Rollinger et al der Kristallform entspricht, welche nunmehr als Kristallform 2 bezeichnet wird. Weiters ist die Kristallform T2 bei Rollinger et al nach heute gültigen Kriterien als Kris-50 tallform T3 zu bezeichnen. Für die Herstellung der Kristallform 1 ergibt sich bei Rollinger, dass hier trotz schlechter Löslichkeit in Alkohol als Lösungsmittel Alkohol vorgeschlagen wird. Eine Erhitzung von Torsemid in Alkoholen führt aber nun zu unerwünschten Zersetzungsprodukten und daher zu einem hohen Grad an Verunreinigungen. 55 Die Erfindung zielt nun darauf ab, ein Verfahren der eingangs genannten Art zu schaffen, mit 3 AT 500 576 B1 welchem es gelingt, unter besonders schonenden Bedingungen Torsemid der Kristallform 1 in hoher Reinheit herzustellen, wobei Verunreinigungen wie beispielsweise die bei längerer thermischer Belastung entstehenden Karbamate oder Zersetzungsprodukte vermieden werden. 5 Zur Lösung dieser Aufgabe besteht das erfindungsgemäße Verfahren ausgehend von dem eingangs genannten Verfahren im wesentlichen darin, dass das Trocknen unter gleichzeitiger mechanischer Belastung der Kristalle beispielsweise in einem Schaufeltrockner vorgenommen wird. Diese mechanische Beanspruchung der Kristalle beim Trocknen führt zu einer Umlagerung der Kristalle der Kristallform 2 in Kristalle der Kristallform 1 und insgesamt zu einem End-io produkt mit wesentlich größerer Reinheit, als dies durch unmittelbare Herstellung der Kristallform 1 ohne den Umweg über die Herstellung der Kristallform 2 möglich wäre.

Wie auch aus der Literatur hinlänglich bekannt ist, ist Torsemid weder in Wasser noch in Methanol oder in Ethanol löslich. Aus diesem Grunde haben die bisher bekannten Verfahren prin-15 zipiell Suspensionen behandelt, und es liegt auf der Hand, dass in derartigen Suspensionen eine exakte Differenzierung zwischen den jeweils nicht löslichen Anteilen nicht ohne weiteres gelingt. Demgegenüber gelingt es dann, wenn Torsemid in Lösung gebracht wird, alle diejenigen Substanzen, welche nicht dem in dem Ethanol-Wasser-Gemisch löslichen Torsemid entsprechen und in diesem Gemisch nicht löslich sind, als Feststoffe abzutrennen, wofür, wie es 20 einer bevorzugten Ausbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens entspricht, vor der Kristallisation eine mechanische Feststofftrennung, insbesondere Filtration, vorgenommen wird. Auch ggf. bereits gebildete Zersetzungsprodukte können vor dem Auskristallisieren der Kristallform 2 mittels einfacher Filtration entfernt werden, wobei die wesentliche und im Prinzip überraschende Erkenntnis darauf beruht, das Ethanol-Wasser-Gemische bestimmter Zusammensetzungen in 25 der Lage sind, Torsemid weitestgehend zu lösen und von Verunreinigungen zu trennen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird somit in einem Ethanolwassergemisch erwärmt und gelöst, wobei Torsemidkristalle der Kristallform 2 gebildet werden und in einem Ethanolwassergemisch eine wesentlich bessere Löslichkeit beobachtet wird, worauf in der Folge ein langsa-30 mes Abkühlen vorgenommen wird. Erfindungsgemäß werden nun die abgetrennten Kristalle, welche mehrheitlich Kristalle der Kristallform 2 sind bzw. Mischungen der Kristallform 2 und 1 darstellen, unter gleichzeitiger mechanischer Belastung der Kristalle getrocknet. Diese mechanische Beanspruchung der Kristalle beim Trocknen führt nun zu einer Umlagerung der Kristalle der Kristallform 2 in Kristalle der Kristallform 1 und insgesamt zu einem Endprodukt mit wesent-35 lieh größerer Reinheit, als dies durch unmittelbare Herstellung der Kristallform 1 ohne den Umweg über die Herstellung der Kristallform 2 möglich wäre. Zur Lösung der der Erfindung zugrunde liegenden Aufgabe, nämlich unter besonders schonenden Bedingungen Torsemid der Kristallform 1 in hoher Reinheit herzustellen, wobei Verunreinigungen, wie beispielsweise die bei längerer thermischer Belastung entstehenden Karbamate oder Zersetzungsprodukte, ver-40 mieden werden, wird somit erfindungsgemäß der Umweg über die Herstellung der Kristallform 2 und eine entsprechende Reinigung gegangen, um tatsächlich die gewünschte hochreine Kristallform 1 zu erhalten.

Um im Zuge der Kristallisation der Kristalfform 2 eine unerwünschte übermäßige thermische 45 Belastung zu vermeiden, welche nicht nur die Ausbildung der Kristallform 1 begünstigen würde sondern auch Zersetzungsprodukte und beispielsweise die Bildung von Karbamaten begünstigt, kann das erfindungsgemäße Verfahren mit Vorteil so durchgeführt werden, dass die Erwärmung auf Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur über einen Zeitraum von weniger als 30 min, vorzugsweise 10 bis 20 min vorgenommen wird. Es wird somit insgesamt durch die Wahl eines so Ethanol-Wasser-Gemisches mit der entsprechenden Eignung Torsemid zu lösen bei wesentlich kürzeren Zeiten eine vollständige Lösung erzielt und damit die thermische Belastung wesentlich herabgesetzt. Als Ethanol-Wasser-Gemisch haben sich im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens Gemische als besonders vorteilhaft erwiesen, bei welchen Ethanol und Wasser in einem Massenverhältnis von 55 : 45 (Volumsverhältnis etwa 60 : 40) mit einer maximalen Ab-55 weichung der jeweiligen Anteile von 15 Massen% vorliegen. Derartige Ethanol-Wasser-

Claims (2)

1. 4 AT 500 576 B1 Gemische führen vermutlich zur Ausbildung von Chlatraten und ermöglichen eine Kristallisation von überaus reinen Kristallen der Kristallform 2 des Torsemids. Die Beschränkung des bei erhöhter Temperatur vorgenommenen Lösungsvorgangs auf 10 bis 20 min stellt eine besonders schonende Aufbereitung dar, wobei ggf. unlösliche Zersetzungsprodukte oder aber auch Tor-5 semid der Kristallform 1, welches sich vergleichsweise schlechter löst, vor einem möglichen Impfen mit Impfkristallen der reinen Kristallform II abgetrennt werden können. Das erfindungsgemäße Verfahren kann hierbei so durchgeführt werden, dass zur Herstellung der reinen Kristallform II das Abkühlen mit einem Temperaturgradienten von 0,2 bis 1° C/min, io vorzugsweise 0,47min bis 0,67min, auf Temperaturen unter 40° C, vorzugsweise etwa 20° C, vorgenommen wird, wodurch die thermische Belastung weiter herabgesetzt werden kann. Für die Herstellung der reinen Kristallform 2 des Torsemid kann so vorgegangen werden, dass unmittelbar vor oder bei Erreichen der Sättigungstemperatur, insbesondere zwischen 70° und 15 60° C, beim Abkühlen der Lösung Impfkristalle der Kristallform 2 zugesetzt werden, wobei, wie bereits erwähnt, mit Vorteil vor dem Zusatz der Impfkristalle eine mechanische Feststofftrennung, insbesondere Filtration, vorgenommen wird. Nach dem Abtrennen der Kristalle aus der flüssigen Phase kann ein Trocknen unter unteratmosphärischem Druck vorgenommen werden, wodurch weitere thermische Belastungen wiederum vermieden werden. 20 Insgesamt gelingt es auf die erfindungsgemäß vorgeschlagene Weise, die Kristallform 2 in hochreiner Form darzustellen, und ein derartiges hochreines Ausgangsprodukt lässt sich erfindungsgemäß als Ausgangsprodukt für die Umlagerung in die Kristallform 1 verwenden, welche dann naturgemäß gleichfalls in höherer Reinheit vorliegt. Prinzipiell ist es bei der Herstellung 25 der reinen Kristallform 1, welche als die thermodynamisch stabilere Form anzusehen ist, nicht mehr notwendig, das Trocknen unter Vakuum bzw. unteratmosphärischem Druck vorzunehmen, da eine schonende Trocknung nicht mehr wesentliche Voraussetzung ist. Auch die Kristallisation kann bereits bei wesentlich höheren Temperaturen durchgeführt werden, ohne dass dies die Gefahr mit sich bringt, dass unerwünschte Nebenprodukte entstehen. 30 Die bekannte bessere Lösbarkeit von Torsemid in Laugen wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht angewandt, sodass die bei derartigen Verfahren zu beobachtenden basisch oder sauer katalysierten Umlagerungen unter Ausbildung unerwünschter Verunreinigungen eliminiert werden können. 35 Ausführungsbeispiel: Es wurden ein Ethanol-Wassergemisch 55 : 45 Massen% und Torsemid eingesetzt und über einen Zeitraum von weniger als 20 min auf Rückflusstemperatur gehalten. Anschließend wurde 40 mikrofiltriert und durch Impfen mit Kristallen der Kristallform 2 eine selektive Kristallisation erzielt. Die Abkühlung erfolgte relativ rasch und die Zugabe der Impfkristalle erfolgte zwischen 60° C und 65° C. Nach dem Trocknen im Vakuum in einem Trockenschrank konnte kristal-lographisch lediglich die Kristallform 2 nachgewiesen werden. 45 Für die Umwandlung in die Kristallform 1 ohne Verschlechterung des Verunreinigungsprofils erfolgte die Trocknung in einem Schaufeltrockner. Die mechanische Belastung bei der Trocknung bei 40° C bis 80° C führte zu vollständiger Umwandlung in die Kristallform 1, wobei kristal-lographisch die Menge der Kristallform 2 unter der Nachweisgrenze lag. 50 Patentansprüche: 1. Verfahren zur Reindarstellung der Kristallform 1 von polymorphem kristallinen Torsemid, bei welchem Torsemid in einem Ethanol-Wassergemisch unter Erwärmen gelöst wird, wo-55 rauf anschließend gekühlt und nach dem Abtrennen der Kristalle getrocknet wird, dadurch 5 AT 500 576 B1 gekennzeichnet, dass das Trocknen unter gleichzeitiger mechanischer Belastung der Kristalle beispielsweise in einem Schaufeltrockner vorgenommen wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass vor der Kristallisation eine 5 mechanische Feststofftrennung, insbesondere Filtration, vorgenommen wird. Keine Zeichnung 10 15 20 25 30 35 40 45 50