DE60130014T2

DE60130014T2 - Verfahren zur herstellung der b-form von nateglinid-kristallen

Info

Publication number: DE60130014T2
Application number: DE60130014T
Authority: DE
Inventors: Michito Yokkaichi-shi SUMIKAWA; Makoto Yokkaichi-Shi MARUO; Kazuo Yokkaichi-Shi MIYAZAKI; Shigehiro Yokkaichi-Shi NISHINA; Yukiko Yokkaichi-Shi MATSUZAWA
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2000-10-24
Filing date: 2001-10-23
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2021-10-24
Also published as: DE60130014D1; WO2002034713A1; EP1334964B1; CN100422143C; CA2426745C; EP1334964A1; TWI293290B; US7544834B2; ES2288997T3; US20070232829A1; JPWO2002034713A1; BR0114846A; JP4225057B2; PT1334964E; KR100810930B1; ATE370115T1; CN1483018A; CY1106839T1; EP1334964A4; MXPA03003575A

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Nateglinid (chemischer Name: N-(Trans-4-isopropylcyclohexylcarbonyl)-D-phenylalanin), das als therapeutisches Mittel für Diabetes nützlich ist. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von Nateglinidkristallen vom B-Typ, die im wesentlichen frei von H-Typ-Kristallen sind.
Es ist bekannt, daß Nateglinid als therapeutisches Mittel für Diabetes nützlich ist, weil es den Blutglucosespiegel durch orale Verabreichung effektiv senkt ( japanische Patentveröffentlichung Nr. Hei 4-15221 ). In diesem Zusammenhang ist die Kristallisation vorsichtig unter genau kontrollierten Bedingungen durchgeführt worden, um die H-Typ-Kristalle abzutrennen, wobei die Durchführung dieses Kristallisationsverfahrens problematische ist (vergl. japanisches Patent Nr. 2,508,949 ).
US 5,463,116 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von H-Typ-Kristallen von Nateglinid über die Kristallisation bei Temperaturen von mindestens 10°C von Lösungen oder Suspensionen von Nateglinid, und JP 63,054,321 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Nateglinid, welches eine Umkristallisationsstufe von einem Methanolwassergemisch unter Bildung von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von etwa 129°–130°C umfaßt.
Andererseits hat eines der Kristallpolymorphen von Nateglinid, nämlich die B-Typ-Kristalle, den Vorteil, daß die B-Typ-Kristalle durch Kristallisation unter Kühlung leicht hergestellt werden können. Es gibt jedoch die Möglichkeit, daß die B-Typ-Kristalle während der Produktion in H-Typ-Kristalle überführt werden. Wenn Nateglinid im industriellen Maßstab hergestellt wird, wurde tatsächlich gefunden, daß H-Typ-Kristalle als Kontaminationen in den erhaltenen B-Typ-Kristallen enthalten waren. Was Nateglinid betrifft, das als Arzneimittel eingesetzt werden soll, ist es bevorzugt, daß eine Kontamination von Kristallpolymorphen so gering wie mög lich sein soll. Da die einkristalline Form am erwünschtesten ist, besteht Bedarf an der Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung von B-Typ-Kristallen von Nateglinid in einer Arzneimittelformulierung, welche den B-Typ-Kristall ausschließlich enthält, ohne daß andere Formen der kristallinen Polymorphen gleichzeitig zugelassen werden.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung von B-Typ-Kristallen von Nateglinid im industriellen Maßstab bereitzustellen, ohne daß zugelassen wird, daß andere Formen von kristallinen Polymorphismen gleichzeitig existieren.
Im Verlauf der Studie zur effizienten Nutzung von B-Typ-Kristallen von Nateglinid haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, daß eine Einkristallform von Nateglinid im industriellen Maßstab hergestellt werden kann, indem die Bedingungen des Herstellungsverfahrens von Nateglinid ausgewählt werden, und auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurde die vorliegende Erfindung gemacht.
Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von B-Typ-Kristallen von Nateglinid bereit, die im wesentlichen frei von H-Typ-Kristallen sind, wobei dieses Verfahren das Trocknen von solvatisierten nassen Kristallen von Nateglinid bei einer Temperatur von 50°C oder niedriger, bis 5 Gew.-% oder weniger des Lösungsmittels verbleiben, und eine Kristallumwandlung der getrockneten Kristalle durch Erwärmen bei 60° bis 110°C umfaßt.
Vorzugsweise enthalten die solvatisierten nassen Anfangskristalle Nateglinidhydrate und sie werden durch Kristallisieren aus einer Nateglinid enthaltenden Lösung unter Kühlen erhalten.
Beispiele der in der vorliegenden Erfindung eingesetzten solvatisierten nassen Kristalle von Nateglinid umfassen Solvate mit einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, ein Acetat, wie Methylacetat und Ethylacetat, oder Wasser. Die Solvate mit einem Alkohol oder einem Hydrat werden üblicherweise als die solvatisierten nassen Kristalle von Nateglinid eingesetzt. Im Fall der Solvate mit Ethanol wird beispielsweise Nateglinid zu einer 60 %igen wäßrigen Ethanollösung gegeben, so daß die Konzentration von Nateglinid 5 Gew.-% wird, es wird bei etwa 30°C aufgelöst und unter Bildung der Solvate auf 10°C oder niedriger gekühlt.
Unter diesen ist es bevorzugt, daß die Hydrate durch Zugeben von Wasser zu einer Alkohollösung, vorzugsweise einer Ethanollösung von Nateglinid, durch Kühlen auf 10°C oder niedriger, wodurch Kristalle ausgefällt werden, und durch Abtrennen der erhaltenen Kristalle leicht erhalten werden können.
Die erhaltenen solvatisierten nassen Kristalle werden bei einer Temperatur von 60°C oder niedriger getrocknet. In dieser Stufe kann die eingesetzte Temperatur in Abhängigkeit von dem Typ und der Menge eines mit den Kristallen assoziierten Lösungsmittels variieren und kann vorzugsweise 50°C oder niedriger sein. Obwohl keine Untergrenze der Temperatur angegeben wird, wird aus wirtschaftlichen Gründen üblicherweise eine Temperatur von 20°C oder höher eingesetzt. Üblicherweise ist es bevorzugt, daß die Trocknung unter vermindertem Druck durchgeführt wird, und die Trocknung kann innerhalb kurzer Zeit vervollständigt werden, wenn der Druck soweit wie industriell möglich verringert wird.
Während die Trocknung bei einer niederen Temperatur fortgesetzt wird, bis im wesentlichen kein Lösungsmittel mehr verbleibt, ist eine vollständige Abwesenheit des Lösungsmittels nicht erforderlich, und das Lösungsmittel kann in einer Menge von etwa 5 Gew.-% vorhanden sein, da es bei der Kristallumwandlung ebenfalls verloren geht.
Die erhaltenen getrockneten Kristalle werden dadurch in B-Typ-Kristalle umgewandelt, daß sie bei 60–110°C, vorzugsweise bei 70 bis 110°C, erhitzt werden. Üblicherweise wird die Kristallumwandlung 0,5 bis 48 Stunden, stärker bevorzugt 1 bis 24 Stunden durchgeführt.
Die in den B-Typ-Kristallen als Kontaminanten enthaltene H-Typ-Kristalle können mit DSC analysiert werden. Es ist bevorzugt, daß durch die Analyse der B-Typ-Kristalle von Nateglinid mit DSC keine H-Typ-Kristalle nachgewiesen werden.
Die Erhöhung der Trocknungstemperatur in einem frühen Stadium verursacht kein wesentliches Problem, wenn nasse B-Typ-Kristalle von Nateglinid im kleinen Maßstab in einem Labor getrocknet werden, da das Lösungsmittel nach der Abtrennung der Kristalle nur in einer kleinen Menge verbleibt und der Trockner den maximal reduzierten Druck rasch erreichen kann. Die B-Typ-Kristalle, die frei von H-Typ-Kristallen sind, können jedoch nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in einer Produktion im industriellen Maßstab hergestellt werden, beispielsweise für die Produktion von 5 kg oder mehr der B-Typ-Kristalle pro Charge, worin das Lösungsmittel in den Kristallen in einer großen Menge nach der Abtrennung von der Flüssigkeit, in der die Kristallisation durchgeführt wird, verbleibt und die für das Erreichen des maximal reduzierten Druckes erforderliche Zeitdauer in der Trocknungsstufe relativ lang ist.
Die vorliegende Erfindung wird außerdem unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die jedoch für die vorliegende Erfindung nicht einschränkend sein sollen, weiter veranschaulicht.
Beispiel 1
24,5 kg H-Typ-Kristalle von Nateglinid wurden zu 360 l Ethanol gegeben und durch Rühren bei Raumtemperatur aufgelöst. 240 l Wasser wurden zugegeben, und, nachdem die Auflösung sichergestellt worden war, auf 5°C gekühlt, und dann wurde die Lösung 1 Stunde bei 5°C einer Reifung unterworfen. Die so ausgefällten Kristalle wurden abgetrennt, wobei 43,0 kg nasse Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden auf einem Trockner bei 45°C während 24 Stunden getrocknet (Feuchtigkeitsgehalt etwa 1 Gew.-%), und sie wurden 12 Stunden bei 90°C weiter getrocknet, um die Kristallumwandlung zu bewirken, wobei 13,3 kg getrocknete Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden einer DSC unterworfen, die die An wesenheit eines Peaks zeigte, der für B-Typ-Kristalle spezifisch ist (Schmelzpunkt: etwa 130°C), während kein Peak vorhanden war, der für H-Typ-Kristalle spezifisch ist (Schmelzpunkt: etwa 139°C). Daraus wurde gefolgert, daß die erhaltenen Kristalle ausschließlich B-Typ-Kristalle waren, die im wesentlichen frei von den H-Typ-Kristallen waren.
Vergleichsbeispiel 1
37,0 kg H-Typ-Kristalle von Nateglinid wurden zu 540 l Ethanol gegeben und durch Rühren bei Raumtemperatur aufgelöst. 360 l Wasser wurden zugegeben und auf 5°C gekühlt, nachdem die Auflösung sichergestellt worden war, und dann wurde die Lösung 1 Stunde bei 5°C einer Reifung unterworfen. Die so ausgefällten Kristalle wurden abgetrennt, wobei 46,7 kg nasse Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden bei 30°C 3 Stunden mit einem konischen Trockner getrocknet (Feuchtigkeitsgehalt etwa 10 Gew.-%), und sie wurden dann weitere 12 Stunden bei 90°C getrocknet, um die Kristallumwandlung zu bewirken, wobei 25,9 kg getrocknete Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden einer DSC unterworfen, welche Peaks zeigte, die zusätzlich zu den B-Typ-Kristallen für H-Typ-Kristalle spezifisch waren.
Vergleichsbeispiel 2
37,0 kg H-Typ-Kristalle von Nateglinid wurden zu 540 l Ethanol gegeben und durch Rühren bei Raumtemperatur aufgelöst. 360 l Wasser wurden zugegeben und bei 5°C gekühlt, nachdem die Auflösung sichergestellt worden war, und dann wurde die Lösung 1 Stunde bei 5°C einer Reifung unterworfen. Die so ausgefällten Kristalle wurden abgetrennt, wobei 44,5 kg nasse Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden mit einem konischen Trockner 3 Stunden bei 30°C getrocknet (Feuchtigkeitsgehalt etwa 10 Gew.-%), und dann wurde 15 Stunden bei 90°C weitergetrocknet, um die Kristallumwandlung zu bewirken, wobei 26,6 kg getrocknete B-Typ-Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden einer DSC unterworfen, die Peaks zeigte, die zusätzlich zu den B-Typ-Kristallen für H-Typ-Kristalle spezifisch waren.
Durch Einsatz der erfindungsgemäßen Bedingungen können B-Typ-Kristalle von Nateglinid im industriellen Maßstab hergestellt werden, ohne daß zugelassen wird, daß andere Kristallformen vorhanden sind, und es kann eine Arzneimittelzubereitung, die B-Typ-Kristalle von Nateglinid als Einkristall von Nateglinid enthält, bei niedrigen Kosten bereitgestellt werden.

Claims

Verfahren zum Herstellen von B-Typ-Kristallen von Nateglinid, welches das Trocknen von solvatisierten nassen Kristallen von Nateglinid bei einer Temperatur von 60°C oder niedriger, bis 5 Gew.-% oder weniger des Lösungsmittels verbleiben, und eine Kristallumwandlung der getrockneten Kristalle durch Erwärmen bei 60°C bis 110°C umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die erhaltenen B-Typ-Kristalle von Nateglinid Kristalle sind, worin H-Typ-Kristalle durch DSC nicht nachweisbar sind.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Trocknen bei einer Temperatur von 50°C oder niedriger durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Trocknen durchgeführt wird, bis kein Lösungsmittel verbleibt.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die solvatisierten nassen Kristalle Hydrate sind.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Kristallumwandlung durch Erwärmen der solvatisierten nassen Kristalle bei 70 bis 110°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei sowohl die Stufe zum Trocknen der solvatisierten nassen Kristalle von Nateglinid als auch diejenige für die Kristallumwandlung im industriellen Maßstab durchgeführt werden.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die solvatisierten nassen Ausgangskristalle Nateglinidhydrate enthalten und durch Kristallisieren aus einer Nateglinid enthaltenden Lösung unter Kühlung erhalten werden.