TWI293290B - - Google Patents

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1293290 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 【發明背景】 本發明係有關爲糖尿病藥有用之拿貼利〔化合物名： N -（反式一 4 -異丙基環己烷羰基）一 D -苯基丙氨酸 〕之製造方法。更詳細爲，本發明係有關實質上不含有Η 型.結晶的拿貼利Β型結晶之製造方法。 拿貼利爲，藉由經口投與顯示有良好的降血糖作用， 爲糖尿病治療藥有用而被得知（特公平4 - 1 5 2 2 1號 公報）。 又，拿貼利具有多形結晶，其中Η型結晶因有用而被 得知。惟，爲離析Η型結晶，必須嚴密控制晶析條件，小 心進行晶析，有晶析操作困難的問題（參照特許第 2508949號公報）。 一方面，其他多形結晶之一的Β型結晶，藉由於晶析 時進行冷卻晶析，有容易製造的優點。惟，此Β型結晶於 製造階段有可能轉移成Η型結晶，事實上，以拿貼利的工 業規模進行製造時，判明所取得之Β型結晶中混入了 η型 結晶。爲醫藥品使用的拿貼利’理想爲儘可能避免多形結 晶的混入，因如果可能只以單一結晶形爲最佳，因此期待 開發出可提供只含有其Β型結晶之醫藥製劑，不混入結晶 多形的拿貼利Β型結晶之製造方法。 【發明開示】 本發明係提供無混入其他結晶形的Β型拿貼利結晶於 工業上之製造方法爲目的。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1-----!1#! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4、 1293290 A7 __ B7 五、發明説明（2) 本發明者等以有效利用拿貼利B型結晶爲目的進行硏 究’藉由選擇於拿貼利的製造階段之條件，發現單一結晶 形的拿貼利B型結晶可以工業規模製造，進而完成本發明 〇 亦即，本發明係提供包含拿貼利的溶媒合物濕潤結晶 於低溫下乾燥至溶媒消失後，使結晶轉移，實質上不含有 Η型結晶的拿貼利B型結晶之製造方法。 本發明之理想係提供包含自含有拿貼利的溶液中，藉 由冷卻晶析，析出取得拿貼利水合物之溶媒合物，於溫度 5 0 °C以下，乾燥至溶媒消失，並且實質上溶媒合物不存 在後，包含加熱至6 0〜1 1 0 °C使結晶轉移至B型結晶 ，實質上不含有Η型結晶的拿貼利B型結晶之製造方法。 【爲實施發明之最佳形態】 使用於本發明之拿貼利的溶媒合物的濕潤結晶爲，甲 醇，乙醇或異丙醇等乙醇類，乙酸甲酯或乙酸乙酯等乙酸 酯類，或水的溶媒合物可被列舉出。拿貼利的溶媒合物的 濕潤結晶通常使甩乙醇混合物及水合物等。乙醇混合物的 場合，例如藉由使拿貼利的濃度成爲5重量％，加入至 6 0 %的乙醇水中，於3 0 °C左右溶解後，使此冷卻至 1 0 °C以下，即可進行調製。 其中，因水合物爲於拿貼利的乙醇溶液，理想爲乙醇 溶液中加入水，冷卻至1 〇 °C以下析出結晶，藉由分離此 而容易取得，因此較理想。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-----— If, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 1293290 A7 B7 五、發明説明（3) 將所取得之溶媒合物的濕潤結晶乾燥至溶媒消失。此 時的溫度雖因附著於結晶上之溶媒種類及量而有所不同， 通常爲6 0 °C以下，理想爲5 0 °C以下。最低溫度雖無特 別指示，但從經濟的觀點看來，通常在2 0 °C以上進行。 乾燥通常於減壓下進行較理想，於工業上儘可能提高減壓 度，較能於短時間內完成乾燥。 於低溫之乾燥，實質上雖持續至溶媒消失，但並不需 至完全消失，即使殘存5重量％左右的溶媒，於結晶轉移 時也會消失，因此不會有問題。 所取得之乾燥結晶，藉由加熱至6 0〜1 1 0 °C，理 想爲7 0〜1 0 0 °C，使其轉移成B型結晶。結晶轉移通 常之理想爲進行0 · 5〜4 8小時，更理想爲1〜2 4小 .時。 B型結晶中的Η型結晶可藉由使用D S C分析。拿貼 利Β型結晶爲，以D S C測定時，Η型結晶爲不被檢測出 者較理想。 乾燥濕潤狀態的拿貼利溶媒合物結晶時，於實驗室規 模的小規模的場合，因分離結晶時的殘存溶媒量少，且又 達到乾燥器之最高減壓的速度快，於最初階段提高乾燥溫 度並無太大問題，但以工業規模，例如一次製造相當於5 k g以上的情況下，自晶析液中所分離出之結晶中所殘存 的溶媒量多，且又因乾燥時達到最高減壓度的時間相較之 下需時較長，藉由本發明之方法，可製造出不含有Η型結 晶之Β型結晶。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I-----丨丨丨参丨— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6 - 1293290 A7 B7 五、發明説明（4) 以下，藉由實施例，進行本發明更具體之說明，惟本 發明並不被限定於此實施例。 實施例1 將拿貼利Η型結晶2 4 . 5 k g加入至乙醇3 6 0 L 中，於室溫下攪拌使其溶解。於此中加入水2 4 0 L，確 認溶解後冷卻至5 °C，更於5 t下使其熟成1小時。分離 所析出之結晶，得到濕結晶4.3 . 0 k g。使此於盤式乾 燥器中，以4 5 °C，乾燥2 4小時（水份含量約1 w t % )，更以9 0 °C加熱1 2小時使結晶轉移，得到乾燥結晶 1 3 · 3 k g。測定此結晶的D S C，因檢測出B型結晶 特有的峰値（熔點約1 3 0 °C )，但無檢測出Η型結晶特 有的峰値（熔點約1 3 9 °C )，得到所取得之結晶只有Β 型結晶，實質上不含有Η型結晶之結論。 比較例1 將拿貼利Η型結晶3 7 . 0 k g加入至乙醇5 4 0 L 中，於室溫下攪拌使其溶解。於此中加入水3 6 0 L，確 認溶解後冷卻至5 °C，更於5 °C下使其熟成1小時。分離 所析出之結晶’得到濕結晶4 6 · 7 k g。使此於錐形乾 燥器中，以3 〇 °C，乾燥3小時（水份含量約1 〇 w t % )，更以9 0 °C加熱1 2小時使結晶轉移，得到乾燥結晶 2 5 . 9 k g。測定此結晶的D S C，除B型結晶之外， 也觀察到Η型結晶的峰値。 本紙張尺度適财關家鮮（CNS ) Α4· ( 21GX297公釐)~' ' I-----111#! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -7 - 1293290 - A7 _—_ B7 ___ 五、發明説明（5) 比較例2 將拿貼利Η型結晶3 7 , 0 k g加入至乙醇5 4 0 L 中，於室溫下攪拌使其溶解。於此中加入水3 6 0 L，確 認溶解後冷卻至5 °C，更於5 °C下使其熟成1小時。分離 所析出之結晶，得到濕結晶4 4 · 5 k g。使此於錐形乾 燥器中，以3 0 °C，乾燥3小時（水份含量約1 0 w t % )，更以9 0 °C加熱15小時使結晶轉移，得到乾燥6型 結晶2 6 · 6 k g。測定此結晶的D S C，除B型結晶之 外，也觀察到Η型結晶的峰値。 藉由使用本發明之條件，可以工業規模製造出不存在 其他結晶形的拿貼利Β型結晶，可提供拿貼利Β型結晶爲 單一拿貼利結晶含有之便宜的醫藥製劑。 ΙΊ---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 率 標 家 國 國 i中 一用 適 釐 π 9 2

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 1293290 六、申[範爆ϋ 第901 26305號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 (請先閲·«背面之注意事項再填寫本頁) 民國96年2月14日修正 1 · 一種拿貼利Β型結晶之製造方法，其爲包含將拿 貼利的溶媒合物濕潤結晶於2 0〜6 0 t的低溫下乾燥至 溶媒爲5 w t %以下後，藉由於6 0〜1 1 〇 t：加熱使結 晶轉移至B型結晶者。 2 ·如申請專利範圍第1項之拿貼利B型結晶之製造 方法，其中該溶媒合物濕潤結晶爲水合物。 3 ·如申請專利範圍第1項之拿貼利B型結晶之製造 方法，其中拿貼利溶媒合物濕潤結晶的低溫乾燥與結晶轉 移的兩步驟爲以工業規模進行之步驟。 4 . 一種拿貼利B型結晶之製造方法，其係包含自含 有拿貼利的溶液中，藉由冷卻晶析，析出取得拿貼利水合 物之溶媒合物，於2 0〜6 0 °C的溫度以下，乾燥至溶媒 爲5 w t %以下，於6 0〜1 1 0 °C加熱使結晶轉移至B 型結晶者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1 -