WO2006080524A1 - 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物 - Google Patents

血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物 Download PDF

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Kyoko Miura
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Definitions

  • a pharmaceutical composition for improving or treating impaired glucose tolerance, borderline diabetes, insulin resistance and hyperinsulinemia comprising a hypoglycemic agent
  • the present invention relates to a therapeutic agent for preventing the onset and progress of borderline diabetes treatment or borderline diabetic power diabetes or macrovascular disorders such as arteriosclerosis and myocardial infarction.
  • Non-patent Document 1 Those who cannot rule out the possibility of diabetes are those who have hemoglobin Ale strength of .6% or more and less than 6.1% and who have not been treated for diabetes.
  • Diabetes is diagnosed if any one of blood glucose ⁇ 126 mg / dl, occasional blood glucose ⁇ 200 mg / dl, or 2-hour blood glucose ⁇ 200 mg / dl in the 75 g transglucose tolerance test (OGTT) is confirmed (Diabetes Car e 20: 1183 (1997), Diabet Med 15: 539 (1998), diabetes 42: 385 (1999), non-patent literature 2-4).
  • Measurements of fasting blood glucose levels such as the fact that blood glucose levels fluctuate significantly at any time while eating, and the effort to carry out the 75-g glucose tolerance test is laborious. Has been prioritized. Under these circumstances, the possibility of diabetes cannot be ruled out!
  • Glinide oral hypoglycemic drugs consisting of mitiglinide, nateglinide, and repaglinide are widely used as fast-acting insulin secretagogues, and increase postprandial blood glucose levels by recovering diminished early postprandial insulin secretion in diabetic patients. It is a drug characterized by suppressing However, it has been clinically confirmed whether the administration of these drugs to people in borderline areas is effective for subsequent pathological progression. The possibility of diabetes can not be denied! / Various investigation results show that about 8.8 million people listed as people receive diabetes treatment, but there is an increased risk of arteriosclerosis As a result, early intervention and drug intervention for these people are extremely effective in preventing the development of metabolic syndrome through improvement of hyperinsulinemia and insulin resistance. It is an important point.
  • Non-Patent Document 1 Ministry of Health, Labor and Welfare Health Bureau General Affairs Division Lifestyle Disease Control Office Survey, 2003
  • Non-Patent Document 2 Diabetes Care 20: 1183 (1997)
  • Non-Patent Document 3 Diabet Med 15: 539 (1998)
  • Non-Patent Document 4 Diabetes 42: 385 (1999)
  • Non-Patent Document 5 Lancet 354: 617 (1999)
  • Non-Patent Document 6 Diabetes Care 22: 920 (1999)
  • the present invention improves hyperinsulinemia, insulin resistance, and postprandial hyperglycemia by restoring insulin secretion in the early postprandial period for people with impaired glucose tolerance (IGT) and borderline diabetes.
  • the objective is to provide drugs to prevent the progression of metabolic syndrome including arteriosclerosis.
  • the present inventors focused on the fact that glinide drugs restore early postprandial insulin secretion, and started IGT gradual force administration to improve postprandial delayed insulin secretion and increase high insulin secretion. It was found that blood sugar can be lowered with a small amount of insulin by correcting blood glucose and improving insulin sensitivity throughout the body.
  • the present inventors administered mitiglinide as a glinide drug to Zucker Fatty rats, which are IGT model animals, and examined circadian fluctuations in blood glucose and insulin and systemic insulin sensitivity.
  • mitiglinide could be administered over 4 weeks, suppressing excessive secretion of insulin after meals, and improving systemic insulin sensitivity.
  • the present inventors have completed the present invention related to the prevention or treatment of borderline diabetes based on such findings.
  • the present invention provides an impaired glucose tolerance, borderline sugar containing a hypoglycemic agent as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for mania treatment that improves urine disease, insulin resistance and hyperinsulinemia.
  • the present invention also includes a hypoglycemic agent as an active ingredient, preventing the development of impaired glucose tolerance, borderline diabetes, insulin resistance and hyperinsulinemia to diabetes mellitus (DM) or metabolic syndrome.
  • a delayed pharmaceutical composition is provided.
  • the present invention also easily causes macrovascular disorders, cardiovascular events and ischemic heart disease from impaired glucose tolerance, borderline diabetes, insulin resistance and hyperinsulinemia, which contains a hypoglycemic agent as an active ingredient! Providing a pharmaceutical composition for preventing and / or delaying progress to the state.
  • the present invention also provides use of a hypoglycemic agent for producing a pharmaceutical composition for improving or treating impaired glucose tolerance, borderline diabetes, insulin resistance and hyperinsulinemia.
  • the present invention also provides a blood sugar for producing a pharmaceutical composition for preventing or delaying progression from impaired glucose tolerance, borderline diabetes, insulin resistance and hyperinsulinemia to diabetes mellitus or metabolic syndrome.
  • a depressant for preventing or delaying progression from impaired glucose tolerance, borderline diabetes, insulin resistance and hyperinsulinemia to diabetes mellitus or metabolic syndrome.
  • the present invention also provides a drug for preventing or delaying the progression from impaired glucose tolerance, borderline diabetes, insulin resistance and hyperinsulinemia to a state prone to macrovascular disorders, cardiovascular events and ischemic heart disease.
  • a hypoglycemic agent for the manufacture of a composition is provided.
  • the hypoglycemic agent is preferably a hypoglycemic agent that lowers the plasma insulin level after 1 hour of administration by 15 ng / mL or more as compared to the case where the pharmaceutical composition of the present invention is not administered. . It is also preferable to be a hypoglycemic agent that makes the plasma insulin level 1 hour after administration to 45 ng / mL or less.
  • a-GI ⁇ -darcosidase inhibitors
  • glycinide preparations glycinide preparations
  • SU agents sulfourea agents
  • BG biguanide
  • Examples of a-darcosidase inhibitors include voglibose and carbose.
  • (2S) -2-benzyl-4-[(3aR, 7aS) -octahydro-2H-isoindole-2-yl] -4-oxobutanoic acid (generic name: mitiglinide), N- (Trans-4-Isopropylvircyclohexyl) -D-Phelanalanine (generic name: nateglinide),
  • S) -2-Ethoxy-4- ⁇ 2-[[3-Methyl-1- [ 2- (1-Pyveridyl) phenol] butyl] amino] -2-oxoethyl ⁇ benzoic acid (generic name: levaglinide) and the like.
  • Sulfonylurea agents include tolptamide; chlorpropamide; tolazamide; aceto hexamide; gliclazide; 4-cloguchi-N-[(l-pyrrolidyl-lumino) carbol] -benzenesulfonamide (glyco-pyramide) 1-butyl-3-meta-lylurea; glipizide;
  • thiazolidine drugs examples include glitazone drugs such as piodaritazone and oral diglitazone.
  • biguanides examples include metformin and buformin.
  • Crystal forms, solvates, pharmaceutically acceptable salts and the like of the above hypoglycemic agents can also be used.
  • fast-acting insulin secretagogues are preferred, and mitiglinide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is particularly preferred.
  • the composition of the present invention may be used to improve or treat impaired glucose tolerance (IGT), borderline diabetes, insulin resistance and hyperinsulinemia; from these conditions! Prevention or delay of progress to syndrome; especially in these conditions! / And diseases, especially angina pectoris caused by insulin resistance and hyperinsulinemia, myocardial infarction and arteriosclerosis It is effective in preventing, delaying, and treating the progression of vascular disorders, cardiovascular events, and ischemic heart disease. More particularly, it is effective in improving or treating IGT, insulin resistance and hyperinsulinemia, and preventing or delaying the progression from IGT to diabetes or metabolic syndrome. In particular, it is effective in improving or treating IGT and hyperinsulinemia.
  • the term metabolic syndrome has the same meaning as known in the art.
  • composition of the present invention preferably contains a glucose-lowering agent in an amount such that a single dose is less than 20 mg, preferably 10 mg or less.
  • composition of the present invention is administered by oral administration or parenteral administration (intramuscular, subcutaneous, intravenous, etc.). Oral administration is preferred.
  • the dose to be used for the above purpose is determined by the intended therapeutic effect, administration method, treatment period, age, weight, etc., but it is usually given orally as a daily dose for an adult by the oral or parenteral route.
  • administration preferably 30 to 60 mg, more preferably 15 to 30 mg, more preferably 7.5 to 15 mg is used, and in the case of parenteral administration, 100 g to 60 mg or less is preferably used. It is preferable to administer immediately before every meal.
  • composition of the present invention when the composition of the present invention is prepared as an oral preparation, after adding an excipient, and if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent and the like.
  • excipients include lactose, corn starch, saccharose, butu sugar, sorbit, crystalline cellulose, etc. , Tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, polybulurpyrrolidone, etc.
  • disintegrants examples include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextst Orchids, pectin, etc., lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents.
  • lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents.
  • cocoa powder, coconut powder, coconut brain, aromatic acid, potato oil, coconut oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. are used.
  • these tablets or granules may be coated with sugar, gelatin or other appropriate coatings.
  • pH adjusters, buffers, stabilizers, preservatives, etc. may be added as necessary to make subcutaneous, intramuscular and intravenous injections by conventional methods.
  • ZF rats Zucker Fatty rats with the characteristics of obesity and insulin resistance. Although ZF rats show hyperinsulinemia and impaired glucose tolerance, fasting blood glucose is in the normal range and is known to exhibit pathologies similar to human-defined IGT (Br J Pharmacol 125, 1708-14). 1998).
  • Rats Six-week-old male Zucker Fatty rats were introduced and acclimated to restricted feeding twice a day for 1 hour each (9:00 am to 10:00 am, 15:00 to 16:00 pm). Rats were randomly divided into two groups after a 1-week acclimation period and administered drugs for 4 weeks. In one group, mitiglinide suspended in 0.5% methylcellulose as a drug was administered at a dose of 3mg / kg, and in the other group, only 0.5% methylcellulose solution as the administration medium was administered twice a day immediately before each meal. Forced oral administration. Circadian fluctuations in blood glucose and insulin were measured at the start of administration and at 4 weeks after the start of administration, under the restricted feeding twice a day.
  • ITT insulin tolerance test
  • ITT was conducted to more accurately quantify the degree of improvement in insulin sensitivity throughout the body.
  • Insulin injection is a characteristic that blood glucose is temporarily reduced. Insulin resistance is strong, and in some cases, insulin injection does not show a significant decrease in blood glucose.
  • Fig. 3 in the case of ZF rats, even when insulin was administered, the blood glucose level decreased to about 70% of the pre-dose value 60 minutes after administration, and did not decrease.
  • mitiglinide treatment decreased blood glucose to about 50% before administration 60 minutes after insulin administration.
  • a comparison of total blood glucose levels after insulin administration clearly showed a low value in the mitiglinide group as shown in Table 2, suggesting an improvement in insulin resistance.
  • mitiglinide treatment from the IGT stage can improve insulin resistance or hyperinsulinemia, which is considered to be a factor promoting the progression of arteriosclerosis. It was thought that the progress from IGT to DM or so-called metabolic syndrome could be suppressed.
  • FIG. 1 shows the results of investigating the effect of mitiglinide treatment on circadian fluctuations in blood glucose.
  • FIG. 2 shows the results of examining the effect of mitiglinide treatment on circadian variation of insulin.
  • FIG. 3 shows the results of the insulin tolerance test.

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Abstract

　本発明は、有効成分として血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物を提供する。本発明はまた、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、真性糖尿病又はメタボリックシンドローム或いは大血管障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を起こしやすい状態への進展の予防ないし遅延用医薬組成物を提供する。

Description

明 細 書
血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性 及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、境界型の糖尿病の治療または境界型の糖尿病力 糖尿病あるいは動 脈硬化や心筋梗塞などの大血管障害の発症および進展を予防のための治療剤に 関する。
背景技術
[0002] 平成 14年の 11月に厚生労働省によって実施された糖尿病実態調査によれば、 日 本国内において糖尿病が強く疑われる人は現在治療中の人を含めて約 740万人と推 定されている力 そのほかに糖尿病の可能性を否定できない人が約 880万人おり、両 者をあわせると約 1620万人であることが報告されている（非特許文献 1)。糖尿病の可 能性を否定できない人とはヘモグロビン Ale力 .6%以上 6.1%未満で糖尿病治療を 受けていない人を示す。
近年、糖尿病患者では非糖尿病患者に比べて動脈硬化による心血管イベントの発 生リスクが有意に高いことが知られるようになってきていることから、最近の糖尿病治 療の最終目的は血糖を低下させることにとどまらず、その先にある動脈硬化による心 血管イベントの抑制に主眼がおかれるようになつてきた。最近、アメリカ糖尿病学会（ ADA)、世界保健機構 (WHO)、日本糖尿病学会 (JDS)より臨床的、疫学的研究の成 果を考慮した新たな糖尿病の診断基準が発表され、血糖値に関しては空腹時血糖 ≥126mg/dl、随時血糖値≥200mg/dl、 75g経ロブドウ糖負荷試験（OGTT)での 2時 間血糖値≥200mg/dlのいずれかが確認されれば糖尿病と診断される（Diabetes Car e 20: 1183 (1997), Diabet Med 15: 539 (1998),糖尿病 42: 385 (1999)、非特許文献 2—4)。し力しながら随時血糖値の値が食事のタイミングで大きく変動すること、 75g経 ロブドウ糖負荷試験実施には手間が力かることなどの簡便性や経済性の観点力 空 腹時血糖値の測定が優先されてきた。このような現状の中で、糖尿病の可能性を否 定できな!/、人ある!、は境界型の糖尿病と言われる人の場合は空腹時血糖値が正常 範囲内であるにもかかわらず食後の高血糖が特徴であるため、糖尿病と診断されず に治療を施されていない場合が多い。ヨーロッパにおける約 25000症例を対象にした フォローアップ平均約 7年間の前向き研究 (DECODE研究)では、食後 2時間血糖値 の上昇が死亡リスクの増大と強く関連することが示された（Lancet 354: 617 (1999)、 非特許文献 5)。また、日本における山形県船形町の疫学調査でも食後の高血糖が 心筋梗塞や脳梗塞をおこすリスクが正常な人の 2倍に上ることが報告されて 、る (Dia betes Care 22: 920 (1999)、非特許文献 6)。さらに重要なこととしてこれらの調査では 、空腹時血糖が正常レベルで食後血糖が 140mg/dl以上 200mg/dl未満を示す!/、わゆ る境界型と 、われる人でも心血管イベント発生のリスクが上昇することが示され、糖尿 病と診断されるよりも前の早 、段階からの治療の重要性が報告されて 、る。
[0003] 境界型あるいは糖尿病の可能性を否定できな 、人の場合、食後血糖が高値を示 す以外に血漿中のインスリン値も高値を示すのが特徴であり、この高インスリン血症 やそれによるインスリン抵抗性は動脈硬化を含むメタボリックシンドロームの進展のリ スクファクターであることが知られている。高インスリン血症を引きおこす要因としては 健常人でみられるようなインスリンの食後早期分泌の減弱といわゆる遅延過剰型分泌 が重要であると考えられている。したがって食後早期インスリン分泌を回復させること は境界型の段階からなされるべき重要な治療方法である。
ところでミチグリニド、ナテグリニド、レパグリニドからなるグリニド系の経口血糖降下 薬は速効型のインスリン分泌促進剤として広く用いられており、糖尿病患者において 減弱している食後早期のインスリン分泌を回復させて食後血糖の上昇を抑制すること を特徴とする薬剤である。し力しながら、境界領域の人たちへのこれらの薬剤の投与 がその後の病態進展に対して有効であるかどうかについては臨床的に確かめられて Vヽな ヽ。糖尿病の可能性を否定できな!/、人として挙げられた約 880万人は糖尿病治 療を受けて 、ないにもかかわらず動脈硬化のリスクが高まって 、ることが様々な検討 結果から明らかにされつつあることから、これらの人たちに対して早い段階力も薬剤 による介入治療を施すことが高インスリン血症やインスリン抵抗性の改善を介してメタ ボリックシンドロームの進展を阻止するための非常に重要なポイントである。
[0004] 非特許文献 1 :厚生労働省健康局総務課生活習慣病対策室 平成 14年糖尿病実態 調査、 2003
非特許文献 2 : Diabetes Care 20: 1183 (1997)
非特許文献 3 : Diabet Med 15: 539 (1998)
非特許文献 4 :糖尿病 42: 385 (1999)
非特許文献 5 : Lancet 354: 617 (1999)
非特許文献 6 : Diabetes Care 22: 920 (1999)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、耐糖能異常 (IGT)、境界型糖尿病と言われる人たちに対して食後早期 のインスリン分泌を回復させることによる高インスリン血症、インスリン抵抗性、食後高 血糖の改善を介して動脈硬化をはじめとするメタボリックシンドロームへの進展を阻止 するための薬剤の提供を課題とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、上記問題点に鑑み、鋭意検討を行った結果、ミチグリニドをはじめと するグリニド系の薬剤が IGTの段階からの投与により高インスリン血症、インスリン抵抗 性を改善することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明者らは、グリニド系の薬剤が食後早期インスリン分泌を回復させる ことに着目し、 IGTの段階力 投与を開始することにより、食後の遅延過剰型インスリ ン分泌を改善して高インスリン血症を是正すること、また全身のインスリン感受性も改 善されることにより少ないインスリン量で血糖を低下させられることを見出した。
具体的には、本発明者らは、グリニド系薬剤としてミチグリニドを IGTのモデル動物 である Zucker Fattyラットに投与し、血糖、インスリンの日内変動や全身のインスリン感 受性を検討した。
その結果 4週間にわたるミチグリニドの投与力 食後のインスリンの過剰分泌を抑制 すること、また全身のインスリン感受性を改善することを見出した。
そこで本発明者らは、かかる知見に基づき、境界型の糖尿病の進展予防または治 療剤に係る本発明を完成させた。
[0007] 即ち、本発明は、有効成分として血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖 尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善な ヽし治療用医薬組成物を提 供する。
本発明はまた、有効成分として血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿 病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、真性糖尿病（DM)又はメタボリックシ ンドロームへの進展の予防な 、し遅延用医薬組成物を提供する。
本発明はまた、有効成分として血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿 病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、大血管障害、心血管イベント及び虚 血性心疾患を起こしやす!、状態への進展の予防な!/、し遅延用医薬組成物を提供す る。
本発明はまた、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血 症を改善ないし治療するための医薬組成物を製造するための血糖降下剤の使用を 提供する。
本発明はまた、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血 症から、真性糖尿病又はメタボリックシンドロームへの進展の予防な 、し遅延させるた めの医薬組成物を製造するための血糖降下剤の使用を提供する。
本発明はまた、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血 症から、大血管障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を起こしやすい状態への進 展を予防ないし遅延させるため医薬組成物を製造するための血糖降下剤の使用を 提供する。
発明の効果
[0008] 本発明により、現在動脈硬化などの血管合併症の発症のリスクを高い割合で持つ て 、るにもかかわらず治療が施されて 、な力つた境界型の糖尿病患者に対してその 病態の進展を予防または治療するための薬剤の提供が可能となった。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 血糖降下剤としては、投与後 1時間の血漿中インスリン値を、本発明の医薬組成物 を投与しない場合と比較して 15ng/mL以上低下させる血糖降下剤であるのが好まし い。投与後 1時間の血漿中インスリン値を 45ng/mL以下にする血糖降下剤であるのも また好ましい。 具体的には、 α -ダルコシダーゼ阻害剤 ( a -GI)、速効性インスリン分泌促進剤（グ リニド製剤）、スルホ-ル尿素剤 (SU剤）、ビグアナイド (BG)剤等を使用することがで きる。
a -ダルコシダーゼ阻害剤としては、ボグリボースゃァカルボース等があげられる。 速効性インスリン分泌促進剤としては、（2S)-2-ベンジル -4-[(3aR,7aS)-ォクタヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィル] -4-ォキソブタン酸（一般名：ミチグリニド）、 N- (トランス- 4 -イソプロビルシクロへキシルカルボ-ル） -D-フエ-ルァラニン（一般名：ナテグリニド )、（S)- 2-エトキシ- 4- {2- [[3-メチル -1- [2- (1-ピベリジ-ル)フエ-ル]ブチル]ァミノ]- 2-ォキソェチル }安息香酸 (一般名：レバグリニド)等があげられる。
スルホニル尿素剤（SU剤）としては、トルプタミド；クロルプロパミド；トラザミド；ァセト へキサミド;グリクラジド； 4-クロ口- N-[(l-ピロリジ -ルァミノ)カルボ-ル]-ベンゼンス ルホンアミド (グリコ-ピラミド)； 1-ブチル -3-メタ-リル尿素；グリピジド；
グリキドン等があげられる。
チアゾリジン系薬剤としては、ピオダリタゾンや口ジグリタゾン等のグリタゾン系の薬 剤があげられる。
ビグアナイド剤としては、メトホルミンゃブホルミン等があげられる。
上記血糖降下剤の結晶型、溶媒和物、医薬的に許容できる塩等もまた使用できる 。このうち、速効性インスリン分泌促進剤が好ましぐ特にミチグリニド又はその医薬的 に許容できる塩が好まし ヽ。
本発明の組成物は、耐糖能異常 (IGT)、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高ィ ンスリン血症の改善な 、し治療；これらの状態な!/、し疾患から、真性糖尿病又はメタ ボリックシンドロームへの進展の予防な 、し遅延；特に、これらの状態な!/、し疾患によ つて、なかでもインスリン抵抗性及び高インスリン血症によって引き起こされる狭心症 、心筋梗塞及び動脈硬化といった大血管障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を 起こしやすい状態への進展の予防ないし遅延及び治療に有効である。さらに特に、 I GT、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療、 IGTから糖尿病又は メタボリックシンドロームへの進展の予防ないし遅延に有効である。なかでも特に、 IG T及び高インスリン血症の改善ないし治療に有効である。 なお、本明細書において、メタボリックシンドロームなる語は、当業界において知ら れている通りの意義を有し、具体的には、 2001年に National Cholesterol Education P rogramの Adult Treatment Panel IIIにより提言された、インスリン抵抗性に基づく心 血管系疾患の危険因子 (インスリン抵抗性、肥満、トリダリセライド高値、 HDLコレステ ロール低値、高血圧）が 3項目以上集積した状態を 、う。
[0011] 本発明の組成物は、単回投与量が 20mg未満、好ましくは 10mg以下となる量の血 糖降下剤を含有するのが好まし ヽ。
本発明の組成物は、経口投与もしくは非経口投与 (筋肉内、皮下、静脈内等）によ り投与される。経口投与が好ましい。上記目的のために用いる投与量は、目的とする 治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは 非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で好まし くは 30〜60mg、より好ましくは 15〜30mg、さらに好ましくは 7. 5〜15mgを、非経 口投与の場合で好ましくは 100 g〜60mg以下を用いる。毎食直前に投与するのが 好ましい。
[0012] さらに、本発明の組成物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要 に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により 例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デポー剤、 またはシロップ剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、 ブトゥ糖、ソルビット、結晶セルロースなど力 結合剤としては例えば、ポリビュルアル コーノレ、ポリビニノレエーテノレ、ェチノレセノレロース、メチノレセノレロース、アラビアゴム、ト ラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスタ ーチ、ポリビュルピロリドン等力 崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、 結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキスト ラン、ぺクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ エチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加すること が許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ノ、ッカ脳、芳香酸、ノ、ッカ 油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン 衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえな 、。 注射剤を調整する場合には必要により pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤など を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とすることができる。
実施例
[0013] 以下、実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、実施例は本発明の説明の ために記載するものであり、本発明を限定するものではない。
実施例 1
<Zucker Fattyラットの病態進展に対する影響 >
肥満'インスリン抵抗性の特徴を有する Zucker Fatty (ZF)ラットを用いてミチグリニド の有効性を検討した。 ZFラットは高インスリン血症、耐糖能異常を示すものの空腹時 血糖は正常範囲であり、ヒトにおいて定義される IGTと似た病態を示すことが知られて いる（Br J Pharmacol 125、 1708— 14、 1998)。
6週齢の雄性 Zucker Fattyラットを導入し、 1日 2回、各 1時間（午前 9 : 00-10 : 00、午 後 15:00- 16 : 00)の制限給餌に馴化させた。 1週間の馴化期間の後ラットを無作為に 2 群に分け、 4週間にわたって薬物の投与をおこなった。一方の群には薬物として 0.5 %メチルセルロースに懸濁したミチグリニドを 3mg/kgの用量になるように、もう一方の 群には投与媒体である 0.5%メチルセルロース溶液のみを 1日 2回の毎食直前に強制 経口投与した。投与開始時と開始後 4週目に 1日 2回の制限給餌のもとでおこる血糖 およびインスリンの日内変動を測定した。測定日には薬物の投与はおこなわず、午 前の給餌前 (9： 00)、給餌後 1時間（10： 00)、給餌後 2時間（11： 00)、午後の給餌前（1 5 : 00)、給餌後 1時間（16:00)、給餌後 2時間（17 : 00)に尾静脈より採血をおこない血 糖およびインスリンの測定を実施した。血糖、およびインスリン測定は定法にしたがつ て行った。
また、 4週目の別の日には、全身のインスリン抵抗性の改善度合いを検討する目的 でインスリントレランステスト (ITT)を実施した。一晩絶食した ZFラットに、生理食塩水 で 0.5U/mlに希釈した市販のインスリン製剤（NOVORIN R、 NOVO)を 0.5U/kgになる ように背部皮下に注射し、投与後 15分、 30分、 60分、 120分、 180分で尾静脈より採血 して血糖の測定をおこなった。血糖測定は定法に従って行った。
[0014] (結果） 血糖およびインスリンの日内変動に対するミチグリニド治療の影響を調べた結果を 図 1、図 2、図 3、表 1、表 2に示す。図 1には 9:00-10:00と 15:00-16:00に給餌したとき の血糖変動を示す。血糖の日内変動については両群ともに変化はなぐ表 1に示す ように一日の血糖総和値についてもほぼ同様であった。一方、図 2にはそのときの血 漿インスリン値を示したが、明らかにミチグリニド投与群で低下が認められ、表 1に示 すごとく一日のインスリン総和値ではミチグリニド群のインスリン値が有意に低くなつて いた。これは、ミチグリニドによる長期治療力インスリン抵抗性を改善した結果、より少 な 、インスリン値で血糖の上昇を抑制することができるようになった結果であることを 示唆している。
そこで全身のインスリン感受性の改善度合 、をより正確に定量ィ匕するために ITTを 実施した。インスリンを注射することにより血糖は一過性に低下を示す力 インスリン 抵抗性が強 、場合にはインスリンを注射しても顕著な血糖低下は示さな ヽことを特徴 とする。図 3に示すとおり、 ZFラットの場合インスリンを投与しても血糖は投与 60分後に 投与前値の約 70%程度までし力低下しな力つた。しかし、ミチグリニド治療によりイン スリン投与 60分後には投与前の 50%程度まで血糖が低下した。インスリン投与後の 血糖総和値を比べてみても表 2に示すごとく明らかにミチグリニド投与群で低値を示 し、インスリン抵抗性の改善が示唆された。
以上の実験結果より、 IGTの段階からのミチグリニド治療は動脈硬化の進展促進因 子であると考えられているインスリン抵抗性、あるいは高インスリン血症の改善をもた らすことが明ら力となり、 IGTから DMあるいはいわゆるメタボリックシンドロームへの進 展を抑制できるものと考えられた。
[0015] [表 1]
表 1
血糖日内変動総和值 インスリン日内変動総和値 投与媒体群 1061 + 37 mg■ hr/dl 285±20 ng■ hr/ml ミチグリニド群 1050 ±20 mg■ hr/dl 224± 11 ng · hr/ml
[0016] [表 2] 表 2
血糖総和値
投与媒体群 279 ±6 mg■ hr/dl
ミチグリニド群 243 ±7 tng■ hr/dl
図面の簡単な説明
[図 1]図 1は、血糖の日内変動に対するミチグリニド治療の影響を調べた結果を示す
[図 2]図 2は、インスリンの日内変動に対するミチグリニド治療の影響を調べた結果を 示す。
[図 3]図 3は、インスリントレランステスト結果を示す。

Claims

請求の範囲
[1] 有効成分として血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵 抗性及び高インスリン血症の改善な!/、し治療用医薬組成物。
[2] 有効成分として血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵 抗性及び高インスリン血症から、真性糖尿病又はメタボリックシンドロームへの進展の 予防な ヽし遅延用医薬組成物。
[3] 有効成分として血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵 抗性及び高インスリン血症から、大血管障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を 起こしやす!/、状態への進展の予防な!/、し遅延用医薬組成物。
[4] 血糖降下剤が、投与後 1時間の血漿中インスリン値を、本発明の医薬組成物を投 与しない場合と比較して 15ng/mL以上低下させる血糖降下剤である、請求項 1〜3の
V、ずれか 1項記載の医薬組成物。
[5] 血糖降下剤が、投与後 1時間の血漿中インスリン値を 45ng/mL以下にする血糖降 下剤である、請求項 1〜3のいずれか 1項記載の医薬組成物。
[6] 血糖降下剤が、 ex -ダルコシダーゼ阻害剤、速効性インスリン分泌促進剤、スルホ
-ル尿素剤、チアゾリジン系薬剤及びビグアナイド剤力もなる群力も選ばれる、請求 項 1〜 5の!、ずれか 1項記載の医薬組成物。
[7] 血糖降下剤が速効性インスリン分泌促進剤である請求項 6記載の医薬組成物。
[8] 速効性インスリン分泌促進剤力 （2S)- 2-ベンジル- 4- [(3aR,7aS)-ォクタヒドロ- 2H-ィ ソインドール- 2-ィル] -4-ォキソブタン酸、 N- (トランス- 4-イソプロビルシクロへキシル カルボ-ル） -D-フエ-ルァラニン、（S)- 2-エトキシ- 4- {2- [[3-メチル -1- [2- (1-ピぺ リジ -ル)フエ-ル]プチル]ァミノ] -2-ォキソェチル }安息香酸又は医薬的に許容でき るそれらの塩である、請求項 7記載の医薬組成物。
[9] 速効性インスリン分泌促進剤力 （2S)- 2-ベンジル- 4- [(3aR,7aS)-ォクタヒドロ- 2H-ィ ソインドール- 2-ィル] -4-ォキソブタン酸又は医薬的に許容できるそれらの塩である、 請求項 8記載の医薬組成物。
[10] 耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症を改善な ヽし 治療するための医薬組成物を製造するための血糖降下剤の使用。
[11] 耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、真性糖 尿病又はメタボリックシンドロームへの進展の予防ないし遅延させるための医薬組成 物を製造するための血糖降下剤の使用。
[12] 耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症から、大血管 障害、心血管イベント及び虚血性心疾患を起こしやす!/、状態への進展を予防な 、し 遅延させるため医薬組成物を製造するための血糖降下剤の使用。
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