JPH09502727A

JPH09502727A - Ｎｉｄｄｍの発症を阻止又は遅延するためのチアゾリジンジオン類の用途

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Publication number: JPH09502727A
Application number: JP7509333A
Authority: JP
Inventors: オレフスキー・ジェロルド; アントヌッチ・タミー; ロックウッド・ディーン; ノリス・レベッカ
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1993-09-15
Filing date: 1994-09-14
Publication date: 1997-03-18
Anticipated expiration: 2015-08-28
Also published as: NO310097B1; JP2000239167A; HK1011925A1; HU228260B1; WO1995007694A1; JP2000273043A; NO20002963D0; CN1134669A; AU7835194A; NO961041L; NO314747B1; FI961213A; NO20002964D0; CN1387849A; CN1387848A; CN1202821C; NZ274346A; EP1714652A3; NO2963A; NO2964A

Abstract

(57)【要約】チアゾリジンジオン誘導体及び関連する抗高血糖症剤を用いて耐糖能不全を経験している母集団のインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又はそれから生ずる合併症の発症を阻止又は遅延するための新規な治療方法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】ＮＩＤＤＭの発症を阻止又は遅延するためのチアゾリジンジオン類の用途発明の分野本発明は、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発症を阻止又は遅延するために、耐糖能不全症の治療に用いることができる、多くの化合物に関する。より詳細には、本発明は、特定の公知のチアゾリジンジオン誘導体及び関連する抗高血糖症剤を患者に投与し、患者の絶食時インスリンレベルを減らし、かつ正常耐糖能を回復させ、したがって、ＮＩＤＤＭ又はそれから生ずる合併症の発症を阻止又は遅延するための実施態様を含む。背景糖尿病は、患者及び患者の家族、並びに社会にとって、重大な個人的かつ経済的な問題を有する、世界的に最も多い慢性疾患の一つである。異なる形態の糖尿病が、異なる病因と症状で存在している。例えば、真性糖尿病は炭水化物代謝の疾患であり、高血糖及び糖尿で特徴づけられ、インスリンの不十分な生成又は利用から生じる。真性糖尿病は、しばしば、一定の危険状態の母集団で発症し、そのような母集団の一つは、耐糖能不全（ＩＧＴ）を有する人々である。耐糖能不全は、明白な、インスリン非依存型糖尿病と正常な耐糖能との中間状態であり、そのような状態にある人は、食後２時間の血糖値レベルにより評価した場合、食後の糖応答は異常である。このＩＧＴ母集団は、ある種の真性糖尿病、具体的にはインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に進展する。ＮＩＤＤＭ若しくはＩＩ型糖尿病と称される糖尿病は、主として利用するためのインスリン産生は適当であるが、末梢組織におけるインスリンによる糖利用及び糖代謝に欠陥が存在している成人に起こる真性糖尿病の形態である。糖尿病を有する人々に対し、遺伝素質が、インスリン及び／又はインスリン受容体及び／又はインスリンを介する情報伝達因子をコードする遺伝子に変異をもたらし、それによりインスリンの効果及び／又はインスリン仲介効果がなくなり、従って糖の利用又は代謝を障害することが示されている。耐糖能不全を有する母集団は、年当たり５％〜１０％の割合でＮＩＤＤＭへ進展する。ＮＩＤＤＭの治療不全は、心臓血管疾患のために死に至ることがあり、更に網膜症、腎症及び末梢神経症を含む他の糖尿性合併症を引き起こすことがある。長い間、ＮＩＤＤＭの治療は、食事療法と運動の組み合わせによる血糖低下を目的とするプログラムを含んでいた。あるいは、ＮＩＤＤＭの治療は、単独又はインスリン注射と組み合わせたスルホニルウレアのような経口血糖低下剤を含んでいた。最近、アカルボースのようなアルファーグルコシダーゼ阻害剤が食後の血糖値の上昇を減らすのに効果があることが示された（Ｌｅｆｅｖｒｅ，ｅｔａｌ．，Ｄｒｕｇｓ，１９９２；４４：２９−３８）。ヨーロッパ及びカナダでは、肥満性糖尿病に第一に用いられる別の治療は、ビグアナイド系のメトホルミンである。いずれの場合でも、必要なことは、ＮＩＤＤＭの発症の阻止又は遅延のために、耐糖能不全を経験している母集団を治療する方法であり、それにより症状を改善し、生活の質を改善し、急性及び慢性合併症を防ぎ、死亡率を減らし、ＮＩＤＤＭの危険状態にある人々の疾患を治療することである。ＮＩＤＤＭ発症の阻止又は遅延のために、耐糖能不全を経験している母集団を治療する、この開示された化合物を用いるこの方法は、ここで教示するように、これらの目的に一致している。本発明の実施に有用な化合物及びこれらの化合物を製造する方法は公知である。それらの化合物のいくつかは、ＷＯ９１／０７１０７；ＷＯ９２／０２５２０；ＷＯ９４／０１４３３；ＷＯ８９／０８６５１；特開平４−６９３８３；米国特許第４，２８７，２００；４，３４０，６０５；４，４３８，１４１；４，４４４，７７９；４，４６１，９０２；４，５７２，９１２；４，６８７，７７７；４，７０３，０５２；４，７２５，６１０；４，８７３，２５５；４，８９７，３９３；４，８９７，４０５；４，９１８，０９１；４，９４８，９００；５，００２，９５３；５，０６１，７１７；５，１２０，７５４；５，１３２，３１７；５，１９４，４４３；５，２２３，５２２；５，２３２，９２５；及び５，２６０，４４５に開示されている。これらの刊行物に開示されている活性化合物は、糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症及び高脂血症の治療剤として有用である。これらの刊行物の開示は、特に刊行物中で開示された活性化合物及びこの製造方法に関して、ここに参照として組み込まれている。これらの化合物は、本発明に従い、ＮＩＤＤＭ及びそれから生じる合併症の発症の阻止又は遅延のために、耐糖能不全（ＩＧＩ）の治療に有用である。ＮＩＤＤＭ及びそれから生じる合併症の発症を阻止又は遅延するために、耐糖能不全を経験している母集団の治療において、本出願で同定されている化合物を用いることは上述の参照物には開示されていない。発明の概要本発明は、ＮＩＤＤＭ発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療方法を提供する。耐糖能不全を有する人は、正常な耐糖能を有する人よりも、ＮＩＤＤＭへの進行の割合がはるかに高いことが知られている（Ｓａａｄ，ｅｔａｌ．，ＮｅｗＥｎｇｌＪＭｅｄ，１９８８；３１９：１５００−６）。耐糖能不全を正常化することができれば、ＮＩＤＤＭへの進展は、その母集団で遅延又は阻止されると思われる。本発明の実施に有用な化合物は、絶食時インスリンレベルを減らし、インスリン感受性を改善し、そして耐糖能を多数の人々での正常範囲に回復させる。前述の（耐糖能の回復）効果を有する薬剤として、以下の式の化合物が、ＮＩＤＤＭの発症の阻止又は遅延のために、患者を予防的に治療するのに有用である。従って、本発明は式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なり、それぞれ、水素原子又はＣ₁−Ｃ₅アルキル基を表し；Ｒ³は水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆脂肪族アシル基、脂環式アシル基、芳香族アシル基、複素環式アシル基、芳香脂肪族アシル基、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）カルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基を表し；Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なり、それぞれ、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基、若しくはＣ₁−Ｃ₅アルコキシ基であるか、又はＲ⁴とＲ⁵は一緒になって、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキレンジオキシ基を表し；ｎは１、２又は３であり；Ｗは−ＣＨ₂−、＞ＣＯ又はＣＨ−ＯＲ⁶基（ここで、Ｒ⁶は、Ｒ³のために定義した原子又は基のいずれか一つを表し、かつＲ³と同一であってもよく、異なってもよい）を表し；そしてＹ及びＺは同一又は異なり、それぞれ、酸素原子又はイミノ（＝ＮＨ）基を表す］で示される化合物及びその薬理上許容しうる塩の用途である。本発明は、また式（ＩＩ）：［式中、Ｒ₁₁は置換若しくは非置換の、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニルアルキル、フェニル、芳香族アシル基、５若しくは６員の、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む複素環基、又は下記式：（式中、Ｒ₁₃及びＲ₁₄は同一又は異なり、それぞれ、低級アルキルであるか、又はＲ₁₃とＲ₁₄は互いに結合して、直接若しくは窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘロ原子により中断されて、５又は６員環を形成する）で示される基であり；Ｒ₁₂は結合又は低級アルキレン基を表し；そしてＬ₁及びＬ₂は同一又は異なり、それぞれ、水素若しくは低級アルキルであるか、又はＬ₁とＬ₂は、結合してアルキレン基を形成する］で示される化合物又はその薬理上許容しうる塩の用途である。本発明は、また式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ₁₅及びＲ₁₆は独立して、水素、炭素原子１〜６個を有する低級アルキル、炭素原子１〜６個を有するアルコキシ、ハロゲン、エチニル、ニトリル、メチルチオ、トリフルオロメチル、ビニル、ニトロ、又はハロゲン置換ベンジルオキシであり；そしてｎは０〜４である］で示される化合物、及びその薬理上許容しうる塩の用途である。本発明は、また式（ＩＶ）：［式中、点線は結合又は非結合を表し；Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又はＳであり；ＤはＣＨ₂、ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＲ₁₇又はＣＨ＝ＣＨであり；ＸはＳ、Ｏ、ＮＲ₁₈、−ＣＨ＝Ｎ又は−Ｎ＝ＣＨであり；ＹはＣＨ又はＮであり；Ｚは水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル、又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、フルオロ、クロロ若しくはブロモである同一若しくは異なる基によりモノ若しくはジ置換されたフェニルであり；Ｚ₁は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり；Ｒ₁₇及びＲ₁₈はそれぞれ独立して、水素又はメチルであり；そしてｎは１、２又は３である］で示される化合物及びその薬理上許容しうるカチオン性塩及び該化合物が塩基性窒素を含む場合にはその薬理上許容しうる酸付加塩の用途である。本発明は、また、式（Ｖ）：［式中、点線は結合又は非結合を表し；Ａ及びＢはそれぞれ独立して、ＣＨ又はＮであるが、ただしＡ又はＢがＮであるときには、他方は、ＣＨであり；Ｘ₁はＳ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＨＯＨ又はＣＯであり；ｎはＯ又は１であり；Ｙ₁はＣＨＲ₂₀又はＲ₂₁であるが、ただしｎが１であり、かつＹ₁がＮＲ₂₁であるときには、Ｘ₁はＳＯ₂又はＣＯであり；ＯＣＨ₂、ＳＣＨ₂、ＳＯＣＨ₂又はＳＯ₂ＣＨ₂であり；Ｒ₁₉、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁及びＲ₂₂は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり；そしてＸ₂及びＸ₃はそれぞれ独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロロ又はフルオロである］で示される化合物、その薬理上許容しうるカチオン性塩、又はＡ若しくはＢがＮである場合には、その薬理上許容しうる酸付加塩の用途に向けられている。本発明は、また式（ＶＩ）：［式中、Ｒ₂₃は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子３〜７個のシクロアルキル、フェニル、又はモノ若しくはジ置換フェニル（ここで、該置換基類は独立して、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜３個のアルコキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルである）である］で示される化合物、又はその薬理上許容しうる塩の用途に関する。本発明は、また式（ＶＩＩ）：［式中、Ａ₂はアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、又はアラルキル基にこで、アルキレン又はアリール部分は、置換又は非置換であってもよい）を表し；Ａ₃は、場合により全体で３個までの置換基を有するベンゼン環を表し；Ｒ₂₄は水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、アルキル又はアリール部分は、置換又は非置換であってもよい）、又は置換若しくは非置換アリール基を表すか；あるいはＡ₂はＲ₂₄と一緒になって、置換若しくは非置換のＣ₂−Ｃ₃ポリメチレン基であり、ポリメチレン基の場合での置換基は、アルキル又はアリールから選択されるか、隣接する置換基は、それが結合するメチレン炭素原子と一緒になって、置換又は非置換フェニレン基を形成し；Ｒ₂₅及びＲ₂₆はそれぞれ、水素を表すか、又はＲ₂₅とＲ₂₆は一緒になって結合を表し；Ｘ₄はＯ又はＳを表し；そしてｎは２〜６の範囲の整数を表す］で示される化合物、又はそれらの互変異性体及び／又はその薬理上許容しうる塩、及び／又はその薬理上許容しうる溶媒和物の用途を提供する。本発明は、また式（ＶＩＩＩ）：［式中、Ｒ₂₇及びＲ₂₈はそれぞれ独立して、アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、又はアリール又はアルキル部分が、置換又は非置換であってもよいアラルキル基を表すか；あるいはＲ₂₇はＲ₂₈と一緒になって、結合基を表し、この結合基は、場合により置換したメチレン基及びさらに場合により置換したメチレン基、又はＯ若しくはＳ原子からなり、該メチレン基の場合での任意の置換基はアルキル、アリール又はアラルキルから選択されるか、又は隣接するメチレン基の置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換フェニレン基を形成し；Ｒ₂₉及びＲ₃₀はそれぞれ、水素を表すか、又はＲ₂₉とＲ₃₀は一緒になって、結合を表し；Ａ₄は全体で３個までの任意の置換基を有するベンゼン環を表し；Ｘ₅はＯ又はＳを表し；そしてｎは２〜６の範囲の整数を表す］で示される化合物、又はそれらの互変異性体及び／又はその薬理上許容しうる塩及び／又はその薬理上許容しうる溶媒和物の用途を提供する。本発明は、また式（ＩＸ）：［式中、Ａ₅は置換又は非置換芳香族複素環基を表し；Ａ₆は全体で５個までの置換基を有するベンゼン環を表し；Ｘ₆はＯ、Ｓ又はＮＲ₃₂（ここで、Ｒ₃₂は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、アリール部分は、置換又は非置換であってよい）を表す）、又は置換若しくは非置換アリール基を表し；Ｙ₂はＯ又はＳを表し；Ｒ₃₁はアルキル、アラルキル又はアリール基を表し；そしてｎは２〜６の範囲の整数を表す］で示される化合物、又はそれらの互変異性体及び／又はその薬理上許容しうる塩及び／又はその薬理上許容しうる溶媒和物の用途を提供する。適切な芳香族複素環基は、酸素、硫黄若しくは窒素から選択される４個までのヘロ原子をそれぞれの環に含む、置換又は非置換の、単環又は縮合環の芳香族複素環基を含む。好ましい芳香族複素環基は、４〜７個、好ましくは５若しくは６個の環員原子を有する、置換又は非置換の単環芳香族複素環基を含む。特に、芳香族複素環基は、酸素、硫黄又は窒素から選択される、１、２又は３個、特に１又は２個のヘロ原子を含む。５員芳香族複素環基を表す場合の適切なＡ₅は、チアゾリル及びオキサゾリル、特にオキサゾリルを含む。６員芳香族複素環基を表す場合の適切なＡ₅は、ピリジル又はピリミジニルを含む。適切なＲ₃₁はアルキル基、特にＣ₁−Ｃ₆アルキル、例えばメチル基を表す。好適には、Ａ₅は式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：（上記式中、Ｒ₃₃及びＲ₃₄はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、又は置換若しくは非置換アリール基であるか、あるいはＲ₃₃及びＲ₃₄は、それぞれ隣接する炭素原子に結合し、かつそれらが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環（ここで、Ｒ₃₃及びＲ₃₄が一緒になって表したそれぞれの炭素原子は、置換又は非置換であってよい）を形成し；そして式（ａ）の部分において、Ｘ₇は酸素又は硫黄を表す）で示される基である。好適な一つの態様において、Ｒ₃₃及びＲ₃₄は一緒になって、式（ｄ）：（式中、Ｒ₃₅及びＲ₃₆はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、又はアルコキシを表す）で示される基である。本発明は、また式（Ｘ）：［式中、Ａ₇は置換又は非置換アリール基を表し；Ａ₈は全体で５個までの置換基を有するベンゼン環を表し；Ｘ₈はＯ、Ｓ又はＮＲ₃₉（ここで、Ｒ₃₉は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、アリール部分は、置換又は非置換であってよい）を表す）、又は置換若しくは非置換アリール基を表し；Ｙ₃はＯ又はＳを表し；Ｒ₃₇は水素を表し；Ｒ₃₈は水素、アルキル、アラルキル若しくはアリール基を表すか、又はＲ₃₇はＲ₃₈と一緒になって、結合を表し；そしてｎは２〜６の範囲の整数を表す］で示される化合物、又はそれらの互変異性体及び／又はその薬理上許容しうる塩及び／又はその薬理上許容しうる溶媒和物の用途を提供する。本発明は、また式（ＸＩ）：［式中、Ａ¹は置換又は非置換芳香族複素環基を表し；Ｒ¹は水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、アリール部分は置換又は非置換であってよい）又は置換若しくは非置換アリール基を表し；Ａ²は全体で５個までの置換基を有するベンゼン環を表し；そしてｎは２〜６の範囲の整数を表す］で示される化合物、又はそれらの互変異性体及び／又はその薬理上許容しうる塩及び／又はその薬理上許容しうる溶媒和物の用途に向けられている。適切な芳香族複素環基は、それぞれの環に、酸素、硫黄又は窒素から選択される４個までのヘロ原子からなる、単環又は縮合環芳香族複素環基を含む。好適な芳香族複素環基は、４〜７個、好ましくは５又は６個の環員原子を有する、置換又は非置換の単環芳香族複素環基を含む。特に、芳香族複素環基は、酸素、硫黄又は窒素から選択される２又は３個、特に１又は２個のヘテロ原子を含む。５員芳香族複素環基を表す場合の適切なＡ¹は、チアゾリル及びオキサゾリル、特にオキサゾリルを含む。６員芳香族複素環基を表す場合の適切なＡ¹は、ピリジル又はピリミジニルを含む。好適には、Ａ¹は式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：（上記式中、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、又は置換若しくは非置換アリール基であるか、あるいはＲ⁴及びＲ⁵はそれぞれ隣接する炭素原子に結合し、かつそれらが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環（ここで、一緒にＲ⁴及びＲ⁵が一緒になって表すそれぞれの炭素原子は、置換又は非置換であってよい）を形成し；そして式（ａ）の部分において、Ｘは、酸素又は硫黄を表す）で示される基である。本発明は、また式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）：［式中、点線は結合又は非結合を表し；Ｒは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル、ナフチル、チエニル、フリル、フェニル、又は置換フェニル（ここで、該置換基は炭素原子１〜３個を有するアルキル、炭素原子１〜３個を有するアルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ又はビス（トリフルオロメチル）である）であり；Ｒ₁は炭素原子１〜３個を有するアルキルであり；ＸはＯ又はＣ＝Ｏであり；ａはＯ又はＳであり；そしてＢはＮ又はＣＨである］で示される化合物、又はその薬理上許容しうる塩の用途に向けられている。好適な化合物類の群は、点線が非結合を表し、Ｒ₁がメチルであり、ＸがＯであり、そしてＡがＯである式（XI）の化合物群である。特に、この群のなかで、Ｒがフェニル、２−ナフチル及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである化合物である。好ましい化合物類の第二の群は、点線が非結合を表し、Ｒ₁がメチルであり、そしてＡがＯである式（ＸＩＩ）の化合物群である。この群のなかで、特に好適には、ＢがＣＨであり、そしてＲがフェニル、ｐ−トリル、ｍ−トリル、シクロヘキシル及び２−ナフチルである化合物である。また、ＢがＮであり、そしてＲがフェニルである化合物も特に好ましい。本発明の別の実施態様は、上述の治療方法において、前述の式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物の有効量を薬理上許容しうる担体と一緒に、単位用量形態で投与するための医薬組成物の用途である。好適な実施態様の詳細な説明本発明の治療方法で用いられる化合物は、５−［４−（クロマンアルコキシ）ベンジル］チアゾリジン誘導体であり、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）：（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ｎ、Ｙ及びＺは、上記と同意義である）により表されてもよく、かつその薬理上許容しうる塩を含む。本発明の化合物において、Ｒ¹又はＲ²はアルキル基を表し、これは炭素原子１〜５個を有する直鎖又は分枝鎖であってよく、好ましくは第１級又は第２級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル又はイソペンチル基である。Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'が脂肪族アシル基を表す場合には、これは、好ましくは炭素原子１〜６個を有し、一つ若しくは二つ以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでいてもよい。そのような基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイル、及びクロトニル基を含む。Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'が脂環式アシル基を表す場合には、これは、好ましくはシクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、又はシクロヘプタンカルボニル基である。Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'が芳香族アシル基を表す場合には、その芳香族部分は、場合により一つ又は二つ以上の置換基（例えば、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキル又はヒドロキシ置換基）を有していてもよく；そのような芳香族アシル基の例は、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｍ−フルオロベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイル、ｐ−アミノベンゾイル、ｍ−（ジメチルアミノ）ベンゾイル、ｏ−メトキシベンゾイル、３，４− ジクロロベンゾイル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル及び１−ナフトイル基を含む。Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'が複素環アシル基を表す場合には、その複素環部分は好ましくは一つ若しくは二つ以上、好ましくは一つの酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子を有し、かつ４〜７個の環員原子を有し；そのような複素環アシル基の例は、２− フロイル、３−テノイル、３−ピリジンカルボニル（ニコチノイル）及び４−ピリジンカルボニル基を含む。Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'が芳香脂肪族アシル基を表す場合には、その脂肪族部分は、場合により一つ若しくは二つ以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでいてもよく、そのアリール部分は、場合により一つ又は二つ以上の置換基（例えば、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキル又はヒドロキシ置換基）を有していてもよく；そのような芳香脂肪族アシル基の例は、フェニルアセチル、ｐ−クロロフェニルアセチル、フェニルプロピオニル及びシンナモイル基を含む。Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'が（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）カルボニル基を表す場合には、そのアルキル部分は、Ｒ¹及びＲ²のために定義したそれらのアルキル基のいずれかの一つであってよいが、好ましくはメチル基又はエチル基であり、そして、Ｒ³ 、Ｒ⁶又はＲ^6'で表されるアルコキシカルボニル基は、したがって、好ましくはメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基である。Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'がアラルキルオキシカルボニル基を表す場合には、そのアラルキル部分は、Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'で表される芳香脂肪族アシル基に含まれるそれらのいずれかの一つであってよいが、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。Ｒ⁴及びＲ⁵がアルキル基を表す場合には、それらは、同一又は異なり、直鎖又は分枝鎖アルキル基であってよい。それらは、好ましくは炭素原子１〜５個を有し、そして例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びイソペンチル基を含む。Ｒ⁴及びＲ⁵がアルコキシ基を表す場合には、それらは、同一又は異なり、直鎖又は分枝鎖の基であってよく、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ基を含む。あるいは、Ｒ⁴とＲ⁵が、一緒になって、Ｃ₁−Ｃ₄アルキレンジオキシ基、さらに好ましくは、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を表してもよい。式（Ｉ）の化合物の好ましい分類のものは、以下のものである：（１）Ｒ³が水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆脂肪族アシル基、芳香族アシル基又は複素環アシル基を表す化合物。（２）Ｙが酸素原子を表し；Ｒ¹及びＲ²が、同一又は異なり、それぞれ、水素原子、又はＣ₁−Ｃ₅アルキル基を表し：Ｒ³が、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はピリジンカルボニル基を表し；そしてＲ⁴及びＲ⁵が、同一又は異なり、それぞれ、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基、又はＣ₁若しくはＣ₂ アルコキシ基を表す化合物。（３）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵が同一又は異なり、それぞれ、水素原子、又はＣ₁ −Ｃ₅アルキル基を表し；ｎが、１又は２であり；そしてＷが、−ＣＨ₂−又は＞ＣＯ基を表す、上記（２）に定義した化合物。（４）Ｒ³が水素原子、Ｃ₁−Ｃ₅脂肪族アシル基、ベンゾイル基又はニコチニル基を表す、上記（３）に定義した化合物。（５）Ｒ¹及びＲ⁴が同一又は異なり、それぞれ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基を表し；Ｒ² 及びＲ⁵が、同一又は異なり、それぞれ、水素原子又はメチル基を表し；そしてＲ³が、水素原子又はＣ₁−Ｃ₄脂肪族アシル基を表す、上記（４）に定義した化合物。（６）Ｗが−ＣＨ₂−又は＞ＣＯ基を表し；Ｙ及びＺの両方が酸素原子を表し；ｎが１又は２であり；Ｒ¹及びＲ⁴が同一又は異なり、それぞれ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基を表し；Ｒ²及びＲ⁵が同一又は異なり、それぞれ、水素原子又はメチル基を表し；そしてＲ³が、水素原子又はＣ₁−Ｃ₄脂肪族アシル基を表す化合物。（７）ｎが、１である、上記（６）に定義した化合物。（８）Ｗが、−ＣＨ₂−である、上記（６）又は（７）に定義した化合物。式（Ｉ）の化合物の内、好適な化合物は、Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₄アルキル基、より好適にはメチル又はイソブチル基、最も好適にはメチル基であり；Ｒ²が水素原子又はＣ₁−Ｃ₄アルキル基、好適には水素原子又はメチル若しくはイソプロピル基、より好適には水素原子又はメチル基、最も好適にはメチル基であり；Ｒ³が水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はピリジンカルボニル基、好適には水素原子又はアセチル、ブチリル、ベンゾイル又はニコチニル基、より好適には水素原子又はアセチル、ブチリル又はベンゾイル基、最も好適には水素原子又はアセチル基であり；Ｒ⁴が水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基又はＣ₁若しくはＣ₂アルコキシ基、好適にはメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル又はメトキシ基、より好適にはメチル又はｔ−ブチル基、最も好適にはメチル基であり；Ｒ⁵が水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基又はＣ₁若しくはＣ₂アルコキシ基、好適には水素原子又はメチル若しくはメトキシ基、より好適には水素原子又はメチル基、そして最も好適にはメチル基であり；ｎが１又は２、好適には１であり；Ｙが酸素原子であり；Ｚが酸素原子又はイミノ基、最も好適には酸素原子であり；そしてＷが−ＣＨ₂−又は＞ＣＯ基、好適には−ＣＨ₂−基である化合物である。一般式（ＩＩ）を参照すると、その置換基は、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキル又はヒドロキシから選択される１〜３個のいずれかであってよく、その芳香族アシル基は、ベンゾイル及びナフトイルであってよい。アルキル基Ｒ₁₁は、炭素原子１〜１０個を有する、直鎖又は分枝鎖アルキルであってよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ −プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルであり；シクロアルキル基Ｒ₁₁は、炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基であってよく、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであり；そしてフェニルアルキル基Ｒ₁₁は、炭素原子７〜１１個を有するフェニルアルキル基であってよく、例えばベンジル及びフェネチルである。複素環の例として、Ｒ₁₁は窒素、酸素及び硫黄の内から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、それぞれ、５又は６員環を挙げてよく、例えばピリジル、チエニル、フリル、チアゾリルなどである。Ｒ₁₁が下記式：で示されるとき、低級アルキルＲ₁₃及びＲ₁₄はそれぞれ、炭素原子１〜４個を有する低級アルキルであってよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル及びｎ−ブチルである。Ｒ₁₃及びＲ₁₄が互いに結合して、隣接するＮ原子と一緒になって、５又は６員複素環、即ち、下記式：の形態である場合には、この複素環基はピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ及びピペラジノで例示されるように、窒素、酸素及び硫黄の内から選択されるヘテロ原子を更に含んでもよい。低級アルキレン基Ｒ₁₂は炭素原子１〜３個を含んでもよく、従って例えば、メチレン、エチレン又はトリメチレンであってよい。結合Ｒ₁₂は化学構造式で用いられる記号「−」、「・」などに等しく、そしてＲ₁₂ がそのような結合を表す場合には、一般式（ＩＩ）の化合物は、以下の一般式（ＩＩａ）：で表される。従って、Ｒ₁₂が結合である場合には、それの両側に隣接する原子は、直接に互いに結合する。低級アルキルＬ₁及びＬ₂の例は、炭素原子1〜３個を有する低級アルキル基であってよく、例えばメチル及びエチルである。Ｌ₁とＬ₂が一緒に結合して形成されるアルキレン基は、式−（ＣＨ₂）_n−［ここで、ｎは、２〜６の整数である］の基である。シクロアルキル、フェニルアルキル、フェニル及び上述の複素環基、並びに該複素環基：は、それぞれの環の任意の位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。そのような置換基の例として、低級アルキル（例えば、メチル、エチルなど）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモなど）及びヒドロキシを挙げることができる。メチレンジオキシのような式−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−［ここで、は、１〜３の整数である］のアルキレンジオキシ基が、環原子上の二つの隣接する炭素原子に結合して更なる環を形成している場合も、一般式（ＩＩ）の範囲のなかに含まれる。式（ＩＩＩ）の好適な化合物は、Ｒ₁₅及びＲ₁₆が独立して、水素、炭素原子１〜６個を有する低級アルキル、炭素原子１〜６個を有するアルコキシ、ハロゲン、エチニル、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニル又はニトロであり；ｎが１又は２である化合物、及びその薬理上許容しうる塩である。式（ＩＶ）の好適なものは、点線が非結合を表し、特にＤがＣＯ又はＣＨＯＨである化合物である。更に好適なものはＶが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又はＳであり、そしてｎが２である化合物であり、特に、ＸがＯでありかつＹがＮ、ＸがＳでありかつＹがＮ、ＸがＳでありかつＹがＣＨであるか、又はＸが−ＣＨ＝Ｎ−でありかつＹがＣＨであるそれらの化合物である。最も好適なものは、ＸがＯ又はＳであり、ＹがＮである、オキサゾール−４−イル、オキサゾール− ５−イル、チアゾール−４−イル又はチアゾール−５−イル基；最も特に２−［（２−チエニル）、（２−フリル）、フェニル又は置換フェニル］−５−メチル −４−オキサゾリル基である。式（Ｖ）の好適な化合物は、（ａ）特にＸ₂が水素、２−メトキシ、４−ベンジルオキシ又は４−フェニルである場合、点線が非結合を表し、Ａ及びＢがそれぞれＣＨであり、Ｘ₁がＣＯであり、ｎがＯであり、Ｒ₁₉が水素であり、Ｚ₂がＣＨ₂ＣＨ₂又はＣＨ＝ＣＨであり、そしてＸ₃が水素である化合物；（ｂ）特にＸ₂が水素又は４−クロロである場合、Ａ及びＢがそれぞれ、ＣＨであり、Ｘ₁がＳ又はＳＯ₂であり、ｎがＯであり、Ｒ₁₉が水素であり、Ｚ₂がＣＨ₂ＣＨ₂であり、そしてＸ₃が水素である化合物である。化合物の好適な群は、Ｒ₂₃が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルフェニルである式（ＶＩ）の化合物群である。その群の中でも特に好適な化合物は、Ｒ₂₃がフェニル、メチルフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル又はシクロヘキシルである化合物である。式（ＶＩＩ）〜（Ｘ）に関して本明細書で用いられる場合には、用語「アリール」は、フェニル及びナフチル、適切にはハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ又はアルキルカルボニル基から選択される、５個まで、好適には３個までの基で、場合により置換されているフェニルを含む。用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味し、好適にはクロロを意味する。用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、１２個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭素鎖を有する基に関する。適切なアルキル基は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル基、特にＣ₁−Ｃ₆アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチル基である。いずれのアルキル基に対しても適切な置換基は、用語「アリール」に関して上述した置換基を含む。いずれの複素環基に対しても適切な置換基は、アルキル、アルコキシ、アリール及びハロゲンからなる群より選択される４個までの置換基又は隣接する炭素上のいずれかの二つの置換基を含み、これらは、それらが結合する炭素原子と一緒になってアリール基、好適にはベンゼン環を形成してもよく、ここで該二つの置換基により表されるアリール基の炭素原子は、それ自体置換又は非置換であってよい。本発明の化合物の具体例を、以下にリストとして示す：（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン：（トログリタゾン）；４−（２−ナフチルメチル）−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２− オキシド；５−［４−［２−［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］−５−メチルチアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［２，４−ジオキソ−５−フェニルチアゾリジン−３−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−（２−（フェノキシエトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４− ジオン；５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルホニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアジアゾリジン−２，４−ジオン；（シグリタゾン）；５−［［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアジアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンジル］チアジアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアジアゾリジン−２，４−ジオン；（ピオグリタゾン）；５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアジアゾリン−２，４−ジオン；（エングリタゾン）；５−［［２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール］−５−イルメチル］チアジアゾリン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（３−フェニルウレイド）エトキシ］ベンジル］チアジアゾリン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］チアジアゾリン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアジアゾリン−２，４−ジオン；５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）ベンゾフラン−５−イルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；及び５−［４−［２−［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］オキサゾリジン−２，４−ジオン。ここに定義したように、「ＮＩＤＤＭの合併症」は、高血糖症に関連する、心臓血管合併症又はいくつかの代謝及び循環疾患、例えばインスリン抵抗性、高インスリン血症及び／又は高プロインスリン血症、遅延インスリン放出、異常脂血症、網膜症、末梢神経障害、腎症及び高血圧症、を意味する。式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物は、更に薬理上許容しうる塩基の塩を形成することができる。式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物は、更に薬理上許容しうる酸付加塩及び／又は塩基の塩の両方を形成することができる。これらの形態のすべては、本発明の範囲内である。式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物の薬理上許容しうる酸付加塩は、非毒性無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などから誘導される塩、及び非毒性有機酸、例えば脂肪族モノ若しくはシカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などから誘導される塩を含む。そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。また、アミノ酸類の塩、例えばアルギン酸塩など及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩、ｎ−メチルグルカミン（例えば、ＢｅｒｇｅＳ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，１９７７：６６：１−１９参照）も考えられる。該塩基性化合物の酸付加塩は、通常の方法で、遊離の塩基形態を所望の酸の十分量と接触させて塩を製造することによって調製する。遊離の塩基形態は、この塩を塩基と接触させことにより再生し、通常の方法又は上述のようにこの遊離の塩基を単離してもよい。遊離の塩基形態は、それらのそれぞれの塩形態から、その物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度において、いくらか異なるが、それ以外では、その塩は、本発明の目的のためには、それらのそれぞれの遊離の塩基と等価である。薬理上許容しうる塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属又は有機アミンで生成する。カチオンとして用いられる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−シベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカイン（例えば、ＢｅｒｇｅＳ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，１９７７；６６：１−１９参照）である。該酸性化合物の塩基付加塩は、通常の方法で遊離の酸形態を所望の塩基の十分量と接触させて塩を製造することによって調製する。遊離の酸形態は、この塩を酸と接触させることにより再生し、通常の方法又は上述のようにこの遊離の酸を単離してもよい。遊離の酸形態は、それらのそれぞれの塩形態から、その物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度において、いくらか異なるが、それ以外では、その塩は、本発明の目的のためにはそれらのそれぞれの遊離の酸と等価である。本発明の化合物のいくつかは、非溶媒和物の形態、及び水和物形態を含む溶媒和物の形態で存在することができる。一般に、水和物形態を含む溶媒和物形態は、非溶媒和物の形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されるように意図されている。本発明の化合物のいくつかは、一つ又は二つ以上のキラル中心を有し、それぞれは、異なる立体配置で存在することができる。したがって、その化合物は、立体異性を形成する。それらは、限定された数の分子式により本明細書ですべて表されているが、本発明は、個々の単離された異性体及びそのラセマートを含む混合物の両方の用途を含む。この化合物の調製において出発物質として、立体特異合成の方法が実施されるか、又は光学活性化合物が用いられる場合、個々の異性体は、直接に合成されてもよく、一方、異性体の混合物が調製されるならば、個々の異性体は通常の分割方法により得ることができるか、又は混合物を分割することなくそのまま用いてもよい。更に、式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物のチアゾリジン又はオキサゾリジン部分は、互変異性の形態で存在することができる。互変異性体のすべては、式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）により表され、本発明の部分であることが意図されている。本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬理上許容しうる担体は、固体又は液体であることができる。固体状態の製剤は、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐薬、及び分散性顆粒を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料として働くことができる一つ又は二つ以上の物質であってよい。粉末中で、担体は微粒子化した活性成分との混合物である微粒子化した固体である。錠剤中で、この活性成分は、適当な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形と寸法に圧縮される。粉末と錠剤は、好適には５又は１０〜約７０％の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、でん粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調製」は、他の担体と共に又は他の担体なしでの活性成分が、担体により取り囲まれ、したがってそれと共同しているカプセルを得るための担体として、カプセル化物質と活性化合物との製剤を含む。同様に、カシェ剤及び口中錠（トローチ）が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤及び口中錠が、経口投与のための適切な固体投与形態として用いられることができる。坐薬を調製するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド類の混合物又はココアバターが、先ず溶融され、次いで活性成分が、撹拌によりそのなかに均一に分散される。溶融された均一混合物が、次いで好都合な大きさの型のなかに注がれ、放置して冷却し、それにより固化させる。液体形態の製剤は、溶液、懸濁液、乳濁液、例えば水又は水−プロピレングリコール溶液を含む。非経口の注射用液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液の溶液中に配合することができる。経口使用に適した水性溶液は、活性化合物を水中に溶解し、所望により適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて調製することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、微粒子活性成分を、粘性物質、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の公知の懸濁化剤と一緒に水に分散することにより調製することができる。また、使用直前に経口投与の液体形態製剤を形成するように変換されるように意図された固体形態の製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液及び乳濁液を含む。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。製薬学的製剤は、好適には単位用量形態である。そのような形態で、製剤は、活性成分の適当量を含む単位用量に予備分割されている。単位用量形態は、分包された製剤であってもよく、この分包は製剤の分割量、例えばバイアル又はアンプル中に、分包された、錠剤、カプセル及び粉末を含むことができる。また、単位用量形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、若しくは口中錠それ自体、又は適当なそれらのいずれかの分包形態であることができる。単位用量製剤中の活性成分の量は、それぞれの適用及び活性成分の効力により、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好適には０．５ｍｇ〜１００ｍｇで変えるか、又は調節してもよい。この組成物は、所望ならば、他の適合しうる治療剤を含むことができる。ＮＩＤＤＭ及びそれからの合併症の発症を阻止又は遅延するために、耐糖能不全のような危険状態の母集団の治療用途において、本発明の製薬学的方法で用いられる化合物は、毎日キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの初期投与量で製薬学上許容しうる担体と共に投与される。毎日キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの投与量が好ましい。しかしながら、投与量は、患者の必要性、治療されるべき病状、及び用いられる化合物により変えることができる。それぞれの状況による適当な用量の決定は、当業者の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少ない用量で始められる。その後、用量は、その状況での最適な効果に達するまで、少しづつ増やされる。便宜上、毎日の用量の合計が、分割され、所望ならば、その日に一部づつ投与されてもよい。式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物は、患者を耐糖能を有する状態に回復させ、従ってＮＩＤＤＭの発症の阻止又は遅延に有用な医薬である。次に、好適な化合物、トログリタゾンを用いて、これらの化合物が開示された活性を有することを示す試験を例示する。実施例１盲験、無作為、一定用量、同一群及びプラセボ制御による外来患者試験において、試験化合物、（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ −２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（トログリタゾン）の効果が、耐糖能及びインスリン感受性について、プラセボと比較された。耐糖能不全（ＩＧＴ）症に対する試験は、２週間のスクリーニング期間及び１２週間の治療期間を含んでいた。５６名の患者は、無作為に抽出され、プラセボ又はトログリタゾン４００ｍｇ／日で治療された。経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）及びインスリン感受性を評価するための頻回測定の静脈ブドウ糖負荷試験（ＦＳＩＧＴＴ）が、投薬試験の前、並びに無作為抽出治療の６週後及び１２週後に実施された。ここで研究された患者は、ＯＧＴＴにより示されているようにＷＨＯの基準によるＩＧＴを有する比較的良好な健康状態の成人であった（ＨａｒｒｉｓＭ．Ｉ．，ＨａｄｄｅｎＷ．Ｃ．，ＫｎｏｗｌｅｒＷ．Ｃ．，ＢｅｒｒｅｔｔＰ．Ｈ．，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｔｈｅＤｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＤｉａｂｅｔｅｓａｎｄＩｍｐａｉｒｅｄＧｌｕｃｏｓｅＴｏｌｅｒａｎｃｅ，ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，１９８５；８（６）：５６２−７）。募集された患者の大部分は、ＮＩＤＤＭ患者の親戚、妊娠性糖尿病の病歴を有した患者、かって異常ＯＧＴＴの病歴を有した患者、又はインスリン抵抗性の他の指標を有する患者（冠動脈障害、肥満症、高トリグリセリド血症及び高血圧）であった。ＯＧＴＴは、以下の手順に従い行なわれた。試験は、１０〜１４時間の絶食後の午前中に行なわれた。患者は、絶食期間には水を飲むことができたが、コーヒーは飲むことができなかった。患者は試験の間、椅子に座ることが要求された。試験された医薬は、試験の朝には省略され、昼食と一緒に服用された。静脈血５ｍｌを、ベースラインのために血清分離管中に集めた。１．７５ｇ／ｋｇ体重、最大７５ｇまでの糖を、５分以下で消費されるように液体飲料として投与した。静脈血５ｍｌを糖摂取後から２時間まで、３０分毎に血清分離管中に集めた。それぞれの血液試料を、３０分間放置して凝固させた。この試料を、凝固するまで遠心分離し、血清を、十分に形成されたポリマー遮断層により分離した。それぞれの試料から、分離ピペットを用いて血清をプラスチックバイアルへ移し、直ちに凍結した。試料の遠心分離が何かの理由で遅れる場合には、試料を冷蔵し、可能な限り早く遠心分離した。凍結試料は、ＷＨＯ診断基準に従い、経口耐糖能用として検査した。ＯＧＴＴの結果は、試験化合物による治療が、絶食時インスリンレベルを減少させ、そして耐糖能を正常レベルのほぼ７０％にまで回復させることを示している。プラセボでの治療は、一人のプラセボ応答者を除いて、絶食時インスリンレベル及び耐糖能プロフィールを顕著に変化させていない。これらの結果は、ＯＧＴＴから、２時間後の糖平均値で顕著な変化を示さないプラセボ患者に比較して、２時間後の糖平均値が、６週間及び１２週間の間、試験化合物Ａで治療された患者では、正常範囲に回復することを示している。これらの結果は、それぞれの患者の分析において、ＩＧＴと分類された患者は、プラセボでの治療（３７％）より、試験化合物Ａで治療（６７％）された後には、顕著に多く患者が正常耐糖能に変化している。本発明は、その精神又は基本的特徴から逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。この記述した実施態様は、すべての点で、単に例示と考えられるべきであり、限定するものではない。本発明の範囲は、したがって、前述の記載よりも、むしろ添付の請求項により示されている。請求項と同じ意味及び範囲でのすべての変更は、これらの範囲に包含されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/425 ＡＤＰ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/425 ＡＤＰ 31/44 ＡＤＮ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＤＮＣ０７Ｄ 263/44 9051−4ＣＣ０７Ｄ 263/44 263/56 9051−4Ｃ 263/56 277/34 9283−4Ｃ 277/34 291/04 9283−4Ｃ 291/04 413/14 ３０７ 9159−4Ｃ 413/14 ３０７ 417/06 ３１１ 9159−4Ｃ 417/06 ３１１ 417/10 ２６３ 9159−4Ｃ 417/10 ２６３ 417/12 ２１３ 9159−4Ｃ 417/12 ２１３２６３ 9159−4Ｃ２６３ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＲＵ (72)発明者ロックウッド・ディーンアメリカ合衆国ミシガン州48103，アン・アーバー，ワグナーウッズコート, 3431番 (72)発明者ノリス・レベッカアメリカ合衆国ミシガン州49648，ケワディン，ボックス971―Ｈ，ルート１，ノースＵ．Ｓ．31，4016番

Claims

【特許請求の範囲】１．インスリン非依存型糖尿病の発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療方法であり、治療上有効量の、式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なり、それぞれ、水素原子又はＣ₁−Ｃ₅アルキル基を表し；Ｒ³は水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆脂肪族アシル基、脂環式アシル基、芳香族アシル基、複素環式アシル基、芳香脂肪族アシル基、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）カルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基を表し；Ｒ⁴及びR⁵は同一又は異なり、それぞれ、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基若しくはＣ₁−Ｃ₅アルコキシ基であるか、又はＲ⁴とＲ⁵は一緒になって、Ｃ₁−Ｃ₄アルキレンジオキシ基を表し；ｎは１、２、又は３であり；Ｗは−ＣＨ₂−、＞ＣＯ又はＣＯ−ＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は、Ｒ³のために定義した原子又は基のいずれか一つを表し、かつＲ³と同一であってもよく、異なってもよい）を表し；そしてＹ及びＺは同一又は異なり、それぞれ、酸素原子又はイミノ（＝ＮＨ）基を表す］で示される化合物、及びその薬理上許容しうる塩を上記障害に罹患している患者に投与することを特徴とする方法。２．インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療方法であり、製薬学上許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と混合して、治療上有効量の請求項１記載の化合物を前記障害に罹患している患者に投与することを特徴とする方法。３．治療上有効量のＹ及びＺが酸素である式（Ｉ）の化合物を前記障害に罹患している患者に投与する請求項２記載の方法。４．治療上有効量のＷが−ＣＨ₂−である式（Ｉ）の化合物を前記障害に罹患している患者に投与する請求項２記載の方法。５．治療上有効量のｎが１である式（Ｉ）の化合物を前記障害に罹患している患者に投与する請求項２記載の方法。６．治療上有効量のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₄及びＲ₅が低級アルキルであり、そしてＲ₃がＨである式（Ｉ）の化合物を前記障害に罹患している患者に投与する請求項２記載の方法。７．治療上有効量のＺ及びＹが酸素であり、ｎが１であり、そしてＷが−ＣＨ₂ −である式（１）の化合物を前記障害に罹患している患者に投与する請求項２記載の方法。８．治療上有効量の（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンである式（Ｉ）の化合物を前記障害に罹患している患者に投与する請求項２記載の方法。９．インスリン非依存型糖尿病発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療方法であり、治療上有効量の、式（ＩＩ）：［式中、Ｒ₁₁は置換若しくは非置換の、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニルアルキル、フェニル、芳香族アシル基、５若しくは６員の、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む複素環基、又は下記式：（式中、Ｒ₁₃及びＲ₁₄は同一又は異なり、それぞれ、低級アルキルであるか、又はＲ₁₃とＲ₁₄は互いに結合して、直接若しくは窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子により中断されて、５若しくは６員環を形成する）で示される基であり；Ｒ₁₂は結合又は低級アルキレン基を表し；そしてＬ₁及びＬ₂は同一又は異なり、それぞれ、水素若しくは低級アルキルであるか、又はＬ₁とＬ₂は、結合してアルキレン基を形成する］で示される化合物、又はその薬理上許容しうる塩を前記障害に罹患している患者に投与することを特徴とする方法。１０．インスリン非依存型糖尿病発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療方法であり、製薬学上許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と混合して、治療上有効量の請求項９記載の化合物を前記障害に罹患している患者に投与することを特徴とする方法。１１．治療上有効量のピオグリタゾンである式（ＩＩ）の化合物を前記障害に罹患している患者に投与する請求項１０記載の方法。１２．治療上有効量のシグリタゾンである式（ＩＩ）の化合物を前記障害に罹患している患者に投与する請求項１０記載の方法。１３．インスリン非依存型糖尿病発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療方法であり、治療上有効量の、式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ₁₅及びＲ₁₆は独立して、水素、炭素原子１〜６個を有する低級アルキル、炭素原子１〜６個を有するアルコキシ、ハロゲン、エチニル、ニトリル、メチルチオ、トリフルオロメチル、ビニル、ニトロ、又はハロゲン置換ベンジルオキシであり；そしてｎは０〜４である］で示される化合物、及びその薬理上許容しうる塩を前記障害に罹患している患者に投与することを特徴とする方法。１４．インスリン非依存型糖尿病発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療方法であり、治療上有効量の、式（ＩＶ）：［式中、点線は結合又は非結合を表し；ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又はＳであり；ＤはＣＨ₂、ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＲ₁₇又はＣＨ＝ＣＨであり；ＸはＳ、Ｏ、ＮＲ₁₈、−ＣＨ＝Ｎ又は−Ｎ＝ＣＨであり；ＹはＣＨ又はＮであり；Ｚは水素、（Ｃ₁−Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル、又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、フルオロ、クロロ若しくはブロモである同一若しくは異なる基によりモノ若しくはジ置換されたフェニルであり；Ｚ₁は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり；Ｒ₁₇及びＲ₁₈はそれぞれ独立して、水素又はメチルであり；そしてｎは１、２又は３である］で示される化合物、及び該化合物が塩基性窒素を含む場合にはその薬理上許容しうる酸付加塩を前記障害に罹患している患者に投与することを特徴とする方法。１５．インスリン非依存型糖尿病発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療方法であり、治療上有効量の、式（Ｖ）：［式中、点線は結合又は非結合を表し；Ａ及びＢはそれぞれ独立して、ＣＨ又はＮであるが、ただしＡ又はＢがＮであるときには、他方はＣＨであり；Ｘ₁はＳ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＨＯＨ又はＣＯであり；ｎは０又は１であり；Ｙ₁はＣＨＲ₂₀又はＲ₂₁であるが、ただしｎが１であり、かつＹ₁がＮＲ₂₁であるときには、Ｘ₁は、ＳＯ₂又はＣＯであり；ＯＣＨ₂、ＳＣＨ₂、ＳＯＣＨ₂又はＳＯ₂ＣＨ₂であり；Ｒ₁₉、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立して、水素又はメチルであり；そしてＸ₂及びＸ₃はそれぞれ独立して、水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロロ又はフルオロである］で示される化合物、その薬理上許容しうるカチオン性塩、又はＡ若しくはＢがＮである場合にはその薬理上許容しうる酸付加塩を前記障害に罹患している患者に投与することを特徴とする方法。１６．インスリン非依存型糖尿病発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療方法であり、治療上有効量の、式（ＶＩ）：［式中、Ｒ₂₃は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子３〜７個のシクロアルキル、フェニル、又はモノ若しくはジ置換フェニル（ここで、該置換基類は、独立して、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜３個のアルコキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルである）である］で示される化合物、又はその薬理上許容しうる塩を前記障害に罹患している患者に投与することを特徴とする方法。１７．インスリン非依存型糖尿病発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療方法であり、治療上有効量の、式（ＶＩＩ）：［式中、Ａ₂はアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、又はアラルキル基（ここで、アルキレン又はアリール部分は、置換又は非置換であってもよい）を表し；Ａ₃は場合により全体で３個までの置換基を有するベンゼン環を表し；Ｒ₂₄は水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、アルキル又はアリール部分は、置換又は非置換であってもよい）、又は置換若しくは非置換アリール基を表すか；あるいはＡ₂はＲ₂₄と一緒になって、置換若しくは非置換のＣ₂−Ｃ₃ポリメチレン基であり、ポリメチレン基の場合での置換基は、アルキル又はアリールから選択されるか、隣接する置換基は、それが結合するメチレン炭素原子と一緒になって、置換又は非置換フェニレン基を形成し；Ｒ₂₅及びＲ₂₆はそれぞれ、水素を表すか、又はＲ₂₅とＲ₂₆は一緒になって、結合を表し；Ｘ₄はＯ又はＳを表し；そしてｎは２〜６の範囲の整数を表す］で示される化合物、又はそれらの互変異性体及び／又はその薬理上許容しうる塩、及び／又はその薬理上許容しうる溶媒和物を前記障害に罹患している患者に投与することを特徴とする方法。１８．インスリン非依存型糖尿病発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療方法であり、治療上有効量の、単位用量形態での、式（ＶＩＩＩ）：［式中、Ｒ₂₇及びＲ₂₈はそれぞれ独立して、アルキル基、置換若しくは非置換アリール基、又はアリール部分若しくはアルキル部分が置換又は非置換であってもよいアラルキル基を表すか；あるいはＲ₂₇はＲ₂₈と一緒になって、結合基を表し、この結合基は場合により置換したメチレン基及びさらに場合により置換したメチレン基、又はＯ若しくはＳ原子からなり、該メチレン基の場合での置換基はアルキル、アリール又はアラルキルから選択されるか、又は隣接するメチレン基の置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換若しくは非置換フェニレン基を形成し；Ｒ₂₉及びＲ₃₀はそれぞれ、水素を表すか、又はＲ₂₉とＲ₃₀は一緒になって、結合を表し；Ａ₄は全体で３個までの置換基を有するベンゼン環を表し；Ｘ₅はＯ又はＳを表し；そしてｎは２〜６の範囲の整数を表す］で示される化合物、又はそれらの互変異性体及び／又はその薬理上許容しうる塩及び／又はその薬理上許容しうる溶媒和物を前記障害に罹患している患者に投与することを特徴とする方法。１９．インスリン非依存型糖尿病発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療方法であり、治療上有効量の、式（ＩＸ）：［式中、Ａ₅は置換又は非置換芳香族複素環基を表し；Ａ₆は全体で５個までの置換基を有するベンゼン環を表し；Ｘ₆はＯ、Ｓ又はＮＲ₃₂（ここで、Ｒ₃₂は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、アリール部分は、置換又は非置換であってよい）を表す）、又は置換若しくは非置換アリール基を表し；Ｙ₂はＯ又はＳを表し；Ｒ₃₁はアルキル、アラルキル又はアリール基を表し；そしてｎは２〜６の範囲の整数を表す］で示される化合物、又はそれらの互変異性体及び／又はその薬理上許容しうる塩及び／又はその薬理上許容しうる溶媒和物を前記障害に罹患している患者に投与することを特徴とする方法。２０．インスリン非依存型糖尿病発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療方法であり、治療上有効量の、式（Ｘ）：［式中、Ａ₇は置換又は非置換アリール基を表し；Ａ₈は全体で５個までの置換基を有するベンゼン環を表し；Ｘ₈はＯ、Ｓ又はＮＲ₃₉（ここで、Ｒ₃₉は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、アリール部分は、置換又は非置換であってよい）を表す）、又は置換若しくは非置換アリール基を表し；Ｙ₃はＯ又はＳを表し；Ｒ₃₇は水素を表し；Ｒ₃₈は水素、アルキル、アラルキル若しくはアリール基を表すか、又はＲ₃₇はＲ₃₈と一緒になって、結合を表し；そしてｎは２〜６の範囲の整数を表す］で示される化合物、又はそれらの互変異性体及び／又はその薬理上許容しうる塩及び／又はその薬理上許容しうる溶媒和物を前記障害に罹患している患者に投与することを特徴とする方法。２１．インスリン非依存型糖尿病発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療方法であり、治療上有効量の、式（ＸＩ）：［式中、Ａ¹は置換又は非置換芳香族複素環基を表し；Ｒ¹は水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、アリール部分は、置換又は非置換であってよい）、又は置換若しくは非置換アリール基を表し；Ａ²は全体で５個までの置換基を有するベンゼン環を表し；そしてｎは２〜６の範囲の整数を表す］で示される化合物、又はそれらの互変異性体及び／又はその薬理上許容しうる塩及び／又はその薬理上許容しうる溶媒和物を前記障害に罹患している患者に投与することを特徴とする方法。２２．インスリン非依存型糖尿病発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療方法であり、治療上有効量の、式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩＩ）：［式中、点線は結合又は非結合を表し；Ｒは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル、ナフチル、チエニル、フリル、フェニル、又は置換フェニル（ここで、該置換基は、炭素原子１〜３個を有するアルキル、炭素原子１〜３個を有するアルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ又はビス（トリフルオロメチル）である）であり；Ｒ₁は炭素原子１〜３個を有するアルキルであり；ＸはＯ又はＣ＝Ｏであり；ＡはＯ又はＳであり；そしてＢはＮ又はＣＨである］で示される化合物、又はその薬理上許容しうる塩を前記障害に罹患している患者に投与することを特徴とする方法。２３．インスリン非依存型糖尿病発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療方法であり、治療上有効量の下記化合物群：（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン：（トログリタゾン）；４−（２−ナフチルメチル）−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２− オキシド；５−［４−［２−［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］−５−メチルチアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［２，４−ジオキソ−５−フェニルチアゾリジン−３−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−（２−（フェノキシエトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４− ジオン；５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルホニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアジアゾリジン−２，４−ジオン；（シグリタゾン）；５−［［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアジアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］ベンジル］チアジアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル］チアジアゾリジン−２，４−ジオン；（ピオグリタゾン）；５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアジアゾリン−２，４−ジオン；（エングリタゾン）；５−［［２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール］−５−イルメチル］チアジアゾリン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（３−フェニルウレイド）エトキシ］ベンジル］チアジアゾリン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］チアシアゾリン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアジアゾリン−２，４−ジオン；５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）ベンゾフラン−５−イルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；及び５−［４−［２−［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］オキサゾリジン−２，４−ジオンからなる群より選択される化合物を前記障害に罹患している患者に投与することを特徴とする方法。