NO314747B1

NO314747B1 - Anvendelse av tiazolidinonderivater for fremstilling av et medikament for behandling av svekket glukosetoleranse

Info

Publication number: NO314747B1
Application number: NO20002964A
Authority: NO
Inventors: Jerrold M Olefsky; Tammy Antonucci; Dean Lockwood; Rebecca Norris
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1993-09-15
Filing date: 2000-06-09
Publication date: 2003-05-19
Also published as: FI961213A0; FI961213A; NO310097B1; NO961041L; AU1770997A; CA2171827C; CZ79396A3; AU1771097A; AU679572B2; NO314748B1; HU9600653D0; DK0719140T3; NO20002963D0; HK1011925A1; CN1202821C; AU706947B2; CN1134669A; NO20002964D0; EP0719140B1; RU2195282C2

Description

Sammendrag

Nye metoder for anvendelse av tiazolidinonderivater og beslektede antihyperglysemiske midler for å behandle populasjoner som opplever svekket glukosetoleranse for å forhindre eller forsinke starten av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM) og komplikasjoner som oppstår derfra, er beskrevet.

Område for oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av forbindelser for fremstilling av et medikament for å behandle svekket glukoseintoleranse for å forhindre eller forsinke starten av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM). Én utførelsesformadministrering til en pasient omfatter visse kjente tiazolidindionderivater og beslektede antihyperglysemiske midler som reduserer fastende insulinnivåer og som fører tilbake til en normal glukosetoleranse hos et individ og således forhindrer eller forsinker starten av NIDDM eller komplikasjoner resulterende derfra.

Bakgrunn

Diabetes er én av de mest fremherskende kroniske syk-dommer over hele verden med signifikante personlige og øko-nomiske kostnader for pasienter og deres familier, så vel som for samfunnet. Forskjellige typer av diabetes eksisterer med distinkte etiologier og patogeneser. Eksempelvis er diabetes mellitus en forstyrrelse av karbohydratmetabolismen som er karakterisert ved hyperglykemi og glykosuria og resulterende fra utilstrekkelig produksjon eller utnyttelse av insulin.

Diabetes mellitus utvikles ofte fra visse risikopopu-lasjoner og én slik populasjon er individer med svekket glukosetoleranse (IGT). Svekket glukosetoleranse er en tilstand mellom vanlig ikke-insulinavhengig diabetes mellitus og normal glukosetoleranse, hvori den angrepne persons postprandiale glukoseres-pons er unormal som vurdert ved 2-timers postprandiale plasma-glukosenivåer. Denne IGT-populasjon utvikles til en bestemt form for diabetes mellitus, spesifikt ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM).

NIDDM eller for øvrig referert til som diabetes type II, er den form for diabetes mellitus som oppstår i overveiende grad i voksne, hvori tilstrekkelig produksjon av insulin er tilgjengelig for bruk, men likevel eksisterer en mangel i insulin-formidlet utnyttelse og metabolisme av glukose i peri-fere vev. Det er blitt vist at for enkelte mennesker med diabetes resulterer en genetisk predisposisjon i genet som koder for insulin og/eller insulinreseptoren og/eller insulinformidlet signaltransduksjonsfaktor(er), og derved resulterende i ineffek-tiv insulin og/eller insulinformidlede effekter og således en svekkelse av utnyttelsen eller metabolismen av glukose. Popula-sjonen med svekket glukosetoleranse utvikles til NIDDM i en grad på 5 % til 10 % av tilfeller pr. år.

En manglende evne til å behandle NIDDM kan resultere i død pga. kardiovaskulær sykdom og i andre diabetiske komplikasjoner innbefattende retinopati, nefropati og perifer neuropati. I mange år har behandling av NIDDM involvert et program med det mål og nedsette blodsukker med en kombinasjon med en diett og mosjon. Alternativt har behandling av NIDDM involvert orale hypoglysemiske midler, slik som sulfonylureaer alene eller i kombinasjon med insulininjeksjoner. Nylig er alfa-glukosidase-inhibitorer, slik som acarbose, blitt vist å være effektive til å redusere den postprandiale stigning i blodglukose (Lefevre et al., Drugs 1992; 44, 29-38). I Europa og Canada er en annen behandling anvendt primært i fete diabetikere metforman, et biguanid.

I alle tilfelle er hva som er nødvendig en metode for å behandle populasjoner som opplever svekket glukosetoleranse for å forhindre eller forsinke starten av NIDDM og derved bringe lindring av symptomer, forbedre livskvaliteten, forhindre akutte og langvarige komplikasjoner, redusere dødeligheten og behandle ledsagende forstyrrelser i de med risiko for NIDDM. Metodene for anvendelse av de beskrevne forbindelser for behandling av populasjoner som opplever svekket glukosetoleranse for å forhindre eller forsinke starten av NIDDM som angitt her, oppfyller disse mål.

Forbindelser som er anvendbare for utøvelse av foreliggende oppfinnelse, og metoder for fremstilling av disse forbindelser, er kjente. En rekke publikasjoner er angitt i NO 1996 1041 (NO patent 310 097). De aktive forbindelser beskrevet i disse publikasjoner er anvendbare som terapeutiske midler for behandling av diabetes, hyperglysemi, hyperkoles-terolemi og hyperlipidemi. Disse forbindelser er anvendbare for behandling av svekket glukosetoleranse (IGI) for å forhindre eller forsinke starten av NIDDM og komplikasjoner resulterende derfra.

Bevis for at rosiglitazon, en forbindelse av formel (IX) ifølge foreliggende oppfinnelse, har aktivitet når det gjelder å føre individer med IGT tilbake til normal glukosetoleranse, er tilveiebrakt ved de forsøk hvori rosgilitazon {henvist til i forsøket som forbindelse BRL-4 9653) ble anvendt for å behandle ZDF-rotter som en fårblanding fra seks-ukers alder. Som det kan ses fra kontrollverdien og den medfølgende referanse "Diabetes, Vol. 44, desember 1995", utvikler ZDF-rotter vanligvis glukoseintoleranse mellom tre- og åtte-ukers alder og blir åpenlyst diabetiske mellom åtte og ti uker. Rottene behandlet med rosiglitazon, utviste imidlertid normale glukosenivåer i basal tilstand. Dette viser klart at rottene behandlet med rosiglitazon, utviste en forbedring i deres glukosetoleranse, og utvikling av åpenlys diabetes ble under-trykket som et resultat av dette.

Det finnes ingen beskrivelse innen teknikkens stand med hensyn til anvendelse av forbindelsene identifisert i foreliggende søknad for behandling av populasjoner som opplever svekket glukosetoleranse for å forhindre eller forsinke starten av NIDDM og komplikasjoner resulterende derfra.

Sammendrag av oppfinnelsen

Det er kjent at personer med svekket glukosetoleranse har en meget høyere grad av videre utvikling til NIDDM enn personer med normal glukosetoleranse. Saad, et al., New Engl J Med 1988; 319:1500-6. Hvis svekket glukosetoleranse kan normaliseres, er det sannsynlig at det videre forløp til NIDDM vil bli forsinket eller forhindret i denne populasjon.

Forbindelser som er anvendbare for utøvelse av foreliggende oppfinnelse, reduserer fastende insulinnivåer, for-bedrer insulinsensibiliteten og snur glukosetoleransen til det normale område for mange individer. Som midler med den ovenfor angitte effekt (som svar på glukosetoleranse), er forbindelsene av de etterfølgende formler anvendbare ved profylaktisk behandling av individer for å forhindre eller forsinke starten av

NIDDM.

Følgelig angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse av formel (IX)

eller en tautomer form de■ra<v> og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og/eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, hvori:

A5 betegner en gruppe av formel (c)

hvori R33 og R34 hver uavhengig betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatorner; Ag betegner en benzenring; X6 betegner en gruppe av formel -NR32, hvori R32 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer;

Y2 betegner 0 eller S;

R31 betegner et hydrogenatom; og

n betegner et helt tall i området fra 2 til 6,

for fremstilling av et medikament for behandling av svekket glukosetoleranse for å forhindre eller forsinke starten av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus i en pasient som lider av svekket glukosetoleranse.

Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelsesformer

Uttrykket "alkyl" angår grupper med rettkjedede eller forgrenede karbonkjeder inneholdende opp til 6 karbonatomer, f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-eller tert.-butylgrupper.

Særlig foretrukket er forbindelsen 5-[4 - [2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion.

Forbindelsene av formel IX er i stand til å danne både farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og/eller basesalter. Alle av disse former er innen rammen for foreliggende oppfinnelse .

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel IX innbefatter salter avledet fra ikke-toksiske uorganiske syrer, slik som saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, hydrofluor-syre, fosforsyre og lignende, så vel som salter avledet fra ikke-toksiske, organiske syrer, slik som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenylsubstituerte alkansyrer, hydroksyalkan-syrer, alkandisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer etc. Slike salter innbefatter således sulfat, pyro-sulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydro-genfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, trifluoracetat, propionat, kaprylat, iso-butyrat, oksalat, malonat, suksinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitro-benzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenylacetat, sitrat, laktat, maleat, tartrat, metansulfonat og lignende. Også tatt i betraktning er salter av aminosyrer, slik som arginat og lignende og glukonat, galakturonat, n-metylglukamin (se f.eks. Berge S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 1977, 66, 1-19) .

Syreaddisjonssaltene av angitte basiske forbindelser fremstilles ved å bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å gi saltet på vanlig måte. Den frie baseform kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en base og isolere den frie base på konvensjonell måte eller som ovenfor. De frie baseformer avviker fra deres respektive saltformer noe i visse fysikalske egenskaper, slik som løselighet i polare løsningsmidler, men ellers er saltene ekvivalente med deres respektive frie base for oppfinnelsens formål.

Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter dannes med metaller eller aminer, slik som alkali og jordalkalimetaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller anvendt som kationer, er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N<1->dibenzyletylendiamin, klor-prokain, kolin, dietanolamin, disykloheksylamin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain (se f.eks. Berge S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 1977, 66, 1-19).

Baseaddisjonssaltene av angitte syreforbindelser fremstilles ved å bringe den frie syreform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede base for å gi saltet på vanlig måte. Den frie syreform kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en syre og isolere den frie syre på konvensjonell måte eller som ovenfor. De frie syreformer avviker fra deres respektive saltformer noe i visse fysikalske egenskaper, slik som løselighet i polare løsningsmidler, men ellers er saltene ekvivalente med deres respektive frie syre for oppfinnelsens formål.

Visse av forbindelsene kan eksistere i usolvatisert form så vel som solvatisert form, innbefattende hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte former, innbefattende hydratiserte former, ekvivalente med usolvatiserte former og er beregnet på å være omfattet innen oppfinnelsens ramme. Visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser én eller flere kirale sentra og hvert senter kan eksistere i forskjellige konfigura-sjoner. Forbindelsene kan derfor danne stereoisomerer. Selv om disse alle er representert her med et begrenset antall av mole-kylære formler, innbefatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av både de individuelle isolerte isomerer og blandinger, innbefattende racemater derav. Hvor stereospesifikke synteseteknikker anvendes eller hvor optisk aktive forbindelser anvendes som utgangsmaterialer ved fremstilling av forbindelsene, kan individuelle isomerer fremstilles direkte, hvis på den annen side en blanding av isomerer fremstilles, kan de individuelle isomerer erholdes ved konvensjonelle oppløsningsteknikker eller bland-ingen kan anvendes som sådan uten oppløsning.

Enn videre kan forbindelsene av formel IX eksistere i form av tautomere isomerer. Anvendelse av alle av tautomerene er representert ved formel IX og er beregnet på å være en del av foreliggende oppf innelse.

For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene, kan farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller væskeformige. Faste preparatformer innbefatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, poser, stikkpiller og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også virker som fortynningsmidler, smaksgivende midler, binde-midler, konserveringsmidler, tablettoppbrytende midler eller et innkapslende materiale.

I pulvere er bæreren et fint oppdelt, fast materiale som er i blanding med den fint oppdelte, aktive komponent.

I tabletter blandes den aktive komponent med bæreren med de nødvendige bindende egenskaper i egnede proporsjoner og presses i den ønskede form og størrelse.

Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra

5 eller 10 til ca. 70 % av den aktive forbindelse. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, et lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Uttrykket "preparat" er beregnet på å innbefatte formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslende materiale, slik som en bærer som tilveiebringer en kapsel, hvori den aktive komponent, med eller uten andre bærere, er omgitt av en bærer som således er i assosiasjon med denne. På lignende måte er poser og pastiller innbefattet. Tabletter, pulvere, kapsler, pillere, poser og pastiller kan anvendes som faste doserings-former egnet for oral administrering.

For fremstilling av stikkpiller smeltes først et lavtsmeltende voks, slik som en blanding av fettsyreglyserider eller kakaosmør, og den aktive komponent dispergeres homogent deri, slik som ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles deretter over i støpeformer med egnet størrelse, tillates og avkjøles og derved å stivne.

Væskeformige preparater innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner, f.eks. vann eller vannpropylenglykol-løsninger. For parenteral injeksjon kan væskeformige preparater formuleres i løsning i vandig polyetylenglykolløsning.

Vandige løsninger egnet for oral bruk, kan fremstilles ved oppløsning av den aktive komponent i vann og tilsetning av egnede fargestoffer, smaksgivende midler, stabiliserings- og fortynningsmidler, som ønsket.

Vandige suspensjoner egnet for oral bruk, kan fremstilles ved dispergering av den finoppdelte, aktive komponent i vann med et viskøst materiale, slik som naturlige eller syntet-iske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler.

Også innbefattet er preparater i fast form som er beregnet på å bli omdannet, kort før bruk, til preparater i væskeform for oral administrering. Slike væskeformer innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparater kan inneholde i tillegg til den aktive komponent, fargestoffer, smaksmidler, stabilisatorer, buffere, kunstige og naturlige søtningsmidler, dispergeringsmidler, fortykker, oppløselig-gjørende midler og lignende.

Det farmasøytiske preparat er fortrinnsvis i enhets-doseringsform. I en slik form oppdeles preparatet i enhetsdoser inneholdende egnede mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseringsformen kan være et forpakket preparat hvor pakken inneholder atskilte mengder av preparatet, slik som forpakkede tabletter, kapsler og pulvere i ampuller. Enhetsdoseringsformen kan også være en kapsel, tablett, pose eller pastill i seg selv, eller kan være det egnede antall av enhver av disse i forpakket form.

Mengden av aktiv komponent i et enhetsdosepreparat kan varieres eller justeres fra 0,1 mg til 100 mg, fortrinnsvis 0,5 mg til 100 mg i henhold til den bestemte anvendelse og styrken av den aktive komponent. Preparatet kan, om ønsket, også inneholde andre forenlige terapeutiske midler.

I terapeutisk bruk ved behandling av risikopopula-sjoner, slik som de med svekket glukosetoleranse, for å forhindre eller forsinke starten av NIDDM og komplikasjoner som oppstår derfra, administreres forbindelsene anvendt i de farma-søytiske metoder ifølge oppfinnelsen, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer i begynnelsesdoser på ca. 0,01 mg til ca. 20 mg pr. kg daglig. Et daglig doseområde på ca. 0,01 mg til ca. 10 mg pr. kg er foretrukket. Dosene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens krav, strengheten av den tilstand som behandles og den forbindelse som anvendes. Bestemmelse av den riktige dose for en bestemt situasjon hører til fagmannens kunnskap. Generelt startes behandlingen med mindre doser som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Dosen økes deretter i små inter-valler, inntil den optimale effekt under de rådende omstendig-heter nås. Hensiktsmessig kan den totale daglige dose oppdeles og administreres i porsjoner i løpet av dagen, om ønsket.

Forbindelsene av formel IX er verdifulle midler til å gjenopprette et individ til en tilstand med glukosetoleranse og derfor forhindre eller forsinke starten av NIDDM.

Claims

1. Anvendelse av en forbindelse av formel (IX)

eller en tautomer form derav og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og/eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, hvori: A5 betegner en gruppe av formel (c) hvori R33 og R34 hver uavhengig betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe,med fra 1 til 6 karbonatomer; As betegner en benzenring; X6 betegner en gruppe av formel -NR32, hvori R32 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatorner; Y2 betegner 0 eller S; R3i betegner et hydrogenatom; og n betegner et helt tall i området fra 2 til 6, for fremstilling av et medikament for behandling av svekket glukosetoleranse for å forhindre eller forsinke starten av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus i en pasient som lider av svekket glukosetoleranse.

2. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 hvori forbindelsen er 5-[4-[2-[N-metyl-N-(2-pyridyl)amino]etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion.