CZ283339B6 - Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy pro zabránění nebo zpoždění nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulinu - Google Patents

Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy pro zabránění nebo zpoždění nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulinu Download PDF

Info

Publication number
CZ283339B6
CZ283339B6 CZ96793A CZ79396A CZ283339B6 CZ 283339 B6 CZ283339 B6 CZ 283339B6 CZ 96793 A CZ96793 A CZ 96793A CZ 79396 A CZ79396 A CZ 79396A CZ 283339 B6 CZ283339 B6 CZ 283339B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
chromanalkoxy
benzyl
alkoxy
mono
Prior art date
Application number
CZ96793A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ79396A3 (en
Inventor
Jerrold Olefsky
Tammy Antonucci
Dean Lockwood
Rebecca Norris
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08293899 external-priority patent/US5478852C1/en
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ79396A3 publication Critical patent/CZ79396A3/cs
Publication of CZ283339B6 publication Critical patent/CZ283339B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Použití sloučeniny obecného vzorce I, v němž R.sup.1.n. a R.sup.2.n. znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R.sup.3.n. znamená atom vodíku, alifatickou acylovou skupinu, alicyklickou acylovou skupinu, aromatickou acylovou skupinu, heterocyklickou acylovou skupinu, aralifatickou acylovou skupinu, alkoxy (s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylovou skupinu nebo aralkyloxykarbonylovou skupinu, R.sup.4.n. a R.sup.5.n. znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu nebo R.sup.4.n. a R.sup.5 .n.společně znamenají alkylendioxyskupinu, n znamená číslo 1, 2 nebo 3, W znamená skupinu -CH.sub.2.n.-, >CO nebo CH-OR.sup.6.n. (v níž R.sup.6.n. nezávisle na R.sup.3.n. znamená jakýkoliv z atomů nebo skupin definovaných pro R.sup.3.n.) a Y a Z znamenají nezávisle na sobě atom kyslíku nebo iminoskupinu (=NH), a jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy pro zabránění nebo zpoždění nástupu diabŕ

Description

Vynález se týká použití derivátů 5-[4-(chromanalkoxy)benzyl]thiazolidindionu a jejich farmaceuticky vhodných solí k výrobě farmaceutických přípravků k léčení zhoršené tolerance glukózy za účelem zabránění nástupu diabetes mellitus nebo kjeho oddálení. Uvedené deriváty snižují hladinu inzulínu při hladovění a navracejí jedinci normální snášenlivost glukózy, čímž se předchází nebo zpožďuje nástup diabetes mellitus nezávislé na inzulínu (NIDDM) nebo se předchází komplikacím z ní pocházejícím.
Dosavadní stav techniky
Diabetes (cukrovka) je jedna z převažujících světově rozšířených chronických chorob s významnou osobní a finanční zátěží pro pacienty ajejich rodiny, stejně jako pro společnost. Existují různé typy diabetes s různými etiologiemi a pathogenesemi. Například diabetes mellitus je poruchou metabolismu cukrů, která se vyznačuje hyperglykemií a glykosurií a která je důsledkem nepřiměřené produkce nebo nepřiměřeného využití inzulínu.
Diabetes mellitus se často vyvíjí u některých rizikových populací. Jednou takovou populací jsou jednotlivci se sníženou tolerancí glukózy (IGT). Snížená snášenlivost glukózy je stav mezi přímou diabetes mellitus nezávislou na inzulínu a normální snášenlivostí glukózy, při níž u zasažené osoby je postprandiální glukózová odpověď abnormální, podle vyhodnocení postprandiálního množství glukózy v plazmě po dvou h. Tato IGT populace postupuje k jisté formě diabetes mellitus, zvláště ke specifické diabetes mellitus nezávislé na inzulínu (NIDDM).
NIDDM, nebo jinak označovaná diabetes typu II, je formou diabetes mellitus, která se vyskytuje převážně u dospělých, u nichž je příslušná část produkce inzulínu dostupná pro použití, přesto ale existuje defekt v inzulínem zprostředkovaném využití a v metabolismu glukózy v periferních tkáních. Bylo ukázáno, že u některých lidí s diabetes genetická predispozice vede k mutaci genu (genů) kódujících inzulín a/nebo inzulínový receptor a/nebo inzulínem zprostředkovaný signální transduktivní faktor (faktory), což má za důsledek neefektivní inzulín a/nebo inzulínem zprostředkované účinky, tedy zhoršení využití nebo metabolismu glukózy. Populace se zhoršenou tolerancí glukózy postupuje k NIDDM rychlostí 5 až 10 % případů za rok.
Nezdar léčení NIDDM může vést k úmrtnosti na kardiovaskulární choroby a k dalším diabetickým komplikacím včetně retinopatie, nefropatie a periferní neuropatie. Po mnoho let léčení NIDDM zahrnovalo program zacílený na snižování krevního cukru s kombinací diety a cvičení. Léčení NIDDM zahrnovalo také orální hypoglykemická činidla, jako jsou sulfonylmočoviny samotné nebo v kombinaci s inzulínovými injekcemi. Nedávno bylo ukázáno, že alfa-glukosidasové inhibitory, jako je akarbosa, jsou účinné při snižování postprandiálního zvýšení glukózy v krvi (Lefevre a spol.: Drugs 44, 29 (1992)). V Evropě a Kanadě je jiným léčením používaným u obézních diabetiků metformin a biquanid.
V každém případě je potřebný způsob léčení populace, která má zhoršenou snášenlivost glukózy, aby se zabránil nebo aby se zpozdil nástup NIDDM a aby se tím zmírnily příznaky, zlepšila se kvalita života, předešlo se akutním a dlouhotrvajícím komplikacím, snížila se úmrtnost a léčily se doprovázející poruchy těch, u nichž existuje riziko NIDDM. Způsoby použití objevených sloučenin pro léčení populace, která má zhoršenou snášenlivost glukózy, kterým se předchází nebo zpožďuje nástup NIDDM, jak je zde popsáno, vyhovují těmto námitkám.
- 1 CZ 283339 B6
Jsou známy sloučeniny, které jsou užitečné pro praktické použití podle předloženého vynálezu, a způsoby výroby takových sloučenin. Některé z těchto sloučenin jsou popsány ve spisech
WO 91/07170, WO 92/02520, WO 94/01433, WO 89/08651, jap. A2 69383/92, USA patentech
č. 4 287 200, 4 340 605, 4 438 141, 4 444 779, 4 461 902, 4 572 912, 4 687 777, 4 703 052,
725 610, 4 873 255, 4 897 393, 4 897 405, 4 918 091, 4 948 900, 5 002 953, 5 061 717,
120 754, 5 132 317, 5 194 443, 5 223 522, 5 232 925 a % 260 445. Aktivní sloučeniny popsané v těchto publikacích jsou užitečné jako terapeutická činidla pro léčení diabetes, hyperglykemie, hypercholesterolemie a hyperlipidemie. Popis těchto publikací je zde zahrnut jako odkazy, zvláště vzhledem k aktivním sloučeninám v nich popsaných a způsobům jejich přípravy. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčení zhoršené tolerance glukózy (IGI) pro zabránění nebo zpoždění nástupu NIDDM a komplikací z ní vyplývajících, podle předloženého vynálezu.
Ve shora uvedených odkazech neexistuje žádný popis použití sloučenin identifikovaných v předložené přihlášce pro léčení populace, která má zhoršenou snášenlivost glukózy, pro předcházení nebo zpoždění nástupu NIDDM a komplikací z ní pocházejících.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití derivátů 5-[4-(chromanalkoxy)benzyl]thiazolidindionu obecného vzorce I
(I) v němž
R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a značí jednotlivě vodík nebo Ci_5-alkyl,
R3 je vodík, C ^-alifatický acyl, C5.7-cyklohexylkarbonyl, arylkarbonyl s C6-io-arylovým zbytkem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, mono- a dialkylaminoskupinu s Ci_5-alkyly, Ci^-alkoxyl, Ci.5-alkyl a hydroxyl, heterocyklylkarbonyl s heterocyklickým zbytkem se 4 až 7 atomy v kruhu, z nichž alespoň jeden je heteroatom vybraný ze skupiny kyslík, síra a dusík, aralkylkarbonyl s Ci.5-alkylem a C6.]0-arylem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s Ci.5-alkyly, Ci.5-alkoxyl, Ci^-alkyl a hydroxyl, aralkenylkarbonyl s Ci.5-alkenylem a Cs-io-arylem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s C1.5alkyly, C^s-alkoxyl, C^-alkyl a hydroxyl, aralkinylkarbonyl s CQ-alkinylem a C6.io-arylem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s Ci.5-alkyly, Ci_5-alkoxyl, C|.6alkyl a hydroxyl, Ci^-alkoxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl s Ci.5-alkoxylem a C6.i0-arylem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s Ci_5-alkyly, Ci_5-alkoxyl, Cj.salkyl a hydroxyl,
-2CZ 283339 B6
R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a značí jednotlivě vodík, C]_5-alkyl nebo Cj.s-alkoxyl, nebo R4 a R5 značí společně Cj^-alkylendioxyskupinu, n je 1, 2 nebo 3,
W je skupina -CH2-, >CO nebo CH-OR6, kde R6 má kterýkoliv význam uvedený pro R3 a je stejný nebo rozdílný od R3, a
Y a Z jsou stejné nebo rozdílné a značí jednotlivě kyslík nebo iminoskupinu =NH, a jejich farmaceuticky vhodných solí k výrobě farmaceutických přípravků k léčení zhoršené tolerance glukózy za účelem zabránění nástupu diabetes mellitus nebo k jeho oddálení.
Jednou výhodnou používanou skupinou derivátů obecného vzorce I jsou ty, v nichž Y a Z značí kyslík a ostatní substituenty mají shora definované významy.
Druhou výhodnou skupinou podle vynálezu jsou deriváty shora uvedeného obecného vzorce I, v němž W je -CH2- a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Do třetí výhodné skupiny patří deriváty obecného vzorce I, v němž n je 1 a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.
Čtvrtou skupinu výhodných derivátů podle vynálezu představují deriváty obecného vzorce I, v němž R1, R2, R4 a R° jsou stejné nebo rozdílné a značí jednotlivě Cj.s-alkyl, R3 je vodík a ostatní substituenty mají shora definované významy.
Pátou výhodnou skupinu tvoří deriváty shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Z a Y značí kyslík, n je 1, W je -CH2- a ostatní substituenty mají výše uvedené významy.
Konkrétním výhodným derivátem podle tohoto vynálezu je (+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy2,5,7,8-tetramethyl-2H-yl)methoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion.
Mezi farmaceuticky přijatelné adiční sole sloučenin obecného vzorce I až XIII s kyselinou patří soli odvozené od netoxických anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, dusičná, orthofosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, fosforečná a podobné, a také soli odvozené od netoxických organických kyselin, jako jsou alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové kyseliny, alkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny atd. Mezi tyto kyseliny patří síran, disíran, hydrogensíran, siřičitan, bisulfit, dusičnan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, difosforečnan, chlorid, bromid, jodid, acetát, trifluoracetát, propionát, kaprylát, isobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleinát, mandelát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleinát, vínan, methansulfonát a podobné. Patří sem také soli aminokyselin, jako je arginát a podobné a glukonát, galakturonát a N-methylglukamin (viz například Berge S.M. a spol.: Pharmaceutical Salts, Joumal of Pharmaceutical Science 66, 1 (1977)).
Adiční soli bazických sloučenin s kyselinami se připravují tak, že se volná báze uvede do kontaktu s dostatečným množstvím žádané kyseliny. Konvenčním způsobem se vyrobí sůl. Volná báze se může regerovat uvedením soli do kontaktu s bází a izolováním volné báze konvenčním způsobem nebo jak shora uvedeno. Volná báze se od příslušných solí poněkud odlišuje
-3 CZ 283339 B6 fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou tyto soli pro účely předloženého vynálezu ekvivalentní s příslušnou volnou bází.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s bázemi se vytvoří s kovy nebo aminy, jako jsou alkalické kovy a kovy alkalických zemin nebo organické aminy. Mezi příklady kovů používaných jako kationty patří sodík, draslík, hořčík, vápník a podobné. Mezi příklady vhodných aminů patří Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, dicyklohexylamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain (viz např. Berge S.M. a spol.: Pharmaceutical Salts, Joumal of Pharmaceutical Science 66, 1 (1977)).
Adiční soli kyselých sloučenin s bázemi se připravují tak, že se volná kyselá forma uvede do kontaktu s dostatečným množstvím báze. Konvenčním způsobem se tak vyrobí sůl. Volná kyselá forma se může regerovat uvedením soli do kontaktu s kyselinou a izolováním volné kyseliny konvenčním způsobem nebo jak shora uvedeno. Volné kyselé formy se od příslušných solí poněkud odlišují některými fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou soli pro účely předloženého vynálezu ekvivalentní s příslušnou volnou kyselinou.
Některé sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách stejně jako v solvatovaných formách včetně hydratovaných forem. Obecně platí, že solvatované formy včetně hydratovaných forem jsou ekvivalentní s nesolvatovanými formami a jsou považovány za sloučeniny, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Některé sloučeniny podle předloženého vynálezu mají jedno nebo více chirálních center a každé centrum může existovat v různých konfiguracích. Tyto sloučeniny mohou tedy tvořit stereoisomery. I když jsou všechny reprezentovány omezeným počtem molekulárních vzorců, předložený vynález zahrnuje použití jak jednotlivých izolovaných isomerů tak směsí, včetně jejich racemátů. Jestliže se používají stereospecifické syntetické způsoby nebo jestliže se při přípravě těchto sloučenin jako výchozí sloučeniny používají opticky aktivní sloučeniny, připravují se přímo jednotlivé isomery. Na druhé straně, jestliže se připraví směs isomerů, jednotlivé isomery se mohou získat konvenčními technikami štěpení isomerů nebo se tato směs může použít jako taková bez dalšího dělení.
Thiazolidenová nebo oxazolidenová část těchto sloučenin obecného vzorce I až XIII může existovat ve formě tautomemích isomerů. Všechny tyto tautomery jsou reprezentovány obecnými vzorci I až XIII a všechny jsou považovány za část předloženého vynálezu.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle předloženého vynálezu může být farmaceutickým nosičem buď pevná látka, nebo kapalina. Mezi pevné přípravky patří prášky, tablety, pilulky, tobolky, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou působit také jako ředidla, ochucovací činidla, vazebná činidla, ochranná činidla, činidla dezintegrující tabletu nebo materiál sloužící pro opouzdřování.
V prášcích je nosičem jemná rozemletá pevná látka, která je ve směsi s jemně rozemletou aktivní složkou.
V tabletách je aktivní složka smíchána s nosičem, který má nutné vazebné vlastnosti ve vhodných poměrech a tato směs je uvedena do kompaktního stavu žádaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety s výhodou obsahují od 5 nebo 10 do 70 % hmotn. účinné sloučeniny. Mezi vhodné nosiče patří uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, nízkotající vosk, kakaové máslo a podobné. Pojem příprava je míněn tak, že zahrnuje výrobu tobolky z aktivní sloučeniny a opouzdřovacího materiálu jako nosiče, přičemž v této tobolce je účinná sloučenina s nosičem nebo bez nosiče obklopena nosičem, který je tedy s ní v kontaktu. Podobně sem patří
-4CZ 283339 B6 i oplatky a pastilky. Tablety, prášky, tobolky, pilulky, oplatky a pastilky se mohou používat jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podávání.
Při přípravě čípků se nízkotající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejdříve roztaví a mícháním se v něm homogenně disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se pak vlije do vhodně vytvarovaných forem, nechá se ochladit a ztuhnout.
Mezi přípravky v kapalném stavu patří roztoky, suspenze a emulze, například vodný roztok nebo vodně-propylenglykolový roztok. Pro parenterální injekce se kapalné přípravky mohou připravovat jako roztok ve vodně-polyethylenglykolovém roztoku.
Vodné roztoky vhodné pro orální podávání se mohou připravovat rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, ochucovacích činidel, stabilizačních a zahušťovacích činidel.
Vodné suspenze vhodné pro orální používání se mohou vyrábět dispergováním jemně rozemleté aktivní složky ve vodě s viskózním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a jiná dobře známá suspendační činidla.
Patří sem také přípravky v pevném stavu, o kterých se předpokládá, že se krátce před použitím pro orální podávání převedou na kapalné přípravky. Mezi tyto kapalné formy patří roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou vedle účinné složky obsahovat barviva, ochucovací činidla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizující činidla a podobná.
Farmaceutický přípravek je s výhodou v jednotkové dávkové formě. V této formě je přípravek rozdělen na jednotlivé dávky obsahující příslušná množství účinné složky. Jednotková dávková forma může znamenat zabalený přípravek, balení obsahující diskrétní množství přípravku, jako jsou zabalené tablety, tobolky a prášky v lékovkách nebo ampulích. Jednotková dávková forma může znamenat také tobolky, tabletu, oplatku nebo pastilku jako takové nebo může znamenat příslušný počet kterýchkoliv z těchto přípravků v zabalené formě.
Množství účinné složky v přípravku jednotkové dávky může být různé nebo upraveno na množství od 0,1 mg do 100 mg, s výhodou 0,5 mg až 100 mg, podle příslušné aplikace a aktivity účinné složky. Přípravek může, jestliže je to žádoucí, obsahovat také slučitelná terapeutická činidla.
U terapeutického použití při léčení rizikové populace, jako je populace se zhoršenou tolerancí glukózy, pro prevenci nebo zpoždění nástupu NIDDM a komplikací od ní pocházejících, sloučeniny používané ve farmaceutických způsobech podle tohoto vynálezu se podávají společně s farmaceuticky přijatelným nosičem v počáteční dávce 0,01 mg až 20 mg na kilogram denně. Výhodné rozmezí denní dávky je od 0,01 mg do 10 mg na kilogram. Dávkování se ovšem může měnit podle potřeb pacienta, podle příznaků stavu, který je léčen, a podle použité sloučeniny. Stanovení příslušné dávky pro příslušnou situaci je dáno zručností odborníka z oblasti techniky. Léčení se obvykle začíná s menšími dávkami, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Potom se po malých množstvích dávka zvyšuje až se dosáhne optimálního účinku za daných okolností. Z důvodu vhodnosti může být celková denní dávka rozdělena a podávána po částech během dne, jestliže je to žádoucí.
Sloučeniny obecného vzorce I až XIII jsou cennými činidly navracejícími jednotlivce do stavu tolerance glukózy a zabraňující nebo zpožďující nástup NIDDM. Následující ilustrace testování použitím výhodné sloučeniny troglitazonu ukazuje, že tyto sloučeniny mají popsanou aktivitu.
-5 CZ 283339 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V kontrolních, náhodně vybraných, s pevnou dávkou, paralelních skupin, s kontrolou placeba, pokusech na ambulantních pacientech byly účinky testované sloučeniny, (+)-5-[[4-[(3,4-dihydro6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl)methoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindionu (troglitazon), srovnávány s účinkem placeba na snášenlivost glukózy a na citlivost na inzulín. Pokus zhoršené snášenlivosti glukózy (IGT) zahrnoval dvoutýdenní testovací období a 12týdenní období léčení. 56 pacientů bylo náhodně rozděleno pro léčení s placebem a pro léčení 400 mg troglitazonu denně. Před studiem medikace, po 6 týdnech a po 12 týdnech léčení byl prováděn orální test snášenlivosti glukózy (OGTT) a časté testy snášenlivosti glukózy intravenózních vzorků (FSIGTT) pro vyhodnocení snášenlivosti glukózy.
Pacienty, kteří byli zahrnuti do této studie, byli dospělí lidé v dobrém zdravotním stavu s IGT podle kritérií WHO, jak ukázal test OGTT (Harris M.I., Hadden W.C., Knowler W.C., Berrett P.H.: Intemational Criteria for the Diagnosis of Diabetes and Impaired Glukose Tolerance, Diabetes Care 8(6), 562 (1985)). Většina pacientů byla příbuznými pacientů s NIDDM, pacienty sgestační diabetes mellitus, pacienty s abnormálním OGTT nebo pacienty s jinými indikátory rezistence na inzulín (onemocnění koronárních arterií, obezita, hypertriglyceridemie a hypertenze).
OGTT byl prováděn podle následujícího postupu: Test byl podáván ráno po 10 až 14-hodinovém hladovění. Během hladovění bylo možno konzumovat vodu, nikoliv kávu. Bylo potřeba, aby pacienti během testu zůstali sedět. Studie medikace byla vynechána ráno při testu a byla provedena při obědě.
Pro stanovení základní hodnoty bylo do zkumavky pro separaci séra odebráno 5 ml žilní krve.
Jako kapalný nápoj, který musel být zkonzumován do 5 minut, bylo orálně podáváno 1,75 g/kg tělesné hmotnosti až do 75 g glukózy.
Každých 30 minut až do 2 h, počínaje od konzumace glukózy, bylo do zkumavky pro separaci séra odebráno 5 ml žilní krve.
Každý vzorek krve byl nechán srazit po dobu 30 minut. Vzorky byly odstřeďovány, dokud se sraženina a sérum neoddělily dobře vytvořenou polymerovou bariérou. Sérum bylo z každého vzorku přeneseno, použitím nové pipety pro každý další vzorek, do lékovek z umělé hmoty a okamžitě necháno zmrznout. Jestliže se odstřeďování vzorků z nějakého důvodu zpozdilo, vzorky byly dány do mrazničky a odstřeďovány co nejdříve.
Zmrazené vzorky byly zkoumány na orální snášenlivost glukózy podle diagnostických kritérií WHO.
Diagnostická kritéria WHO
glukóza v séru mg/dl (mmol/1) normální IGT diabetes
hladovění <140 (<7,8) <140 (<7,8) >140 (>7,8)
2h <140 (<7,8) 140-199 (7,8-11,1) >200 (>11,1)
-6CZ 283339 B6
Protokol 1
Účinky léčení testování, 2 h, glukóza (mg/dl) hladovění, inzulín (mj/ml) sloučenina A
počátek 6 týdnů počátek 6 týdnů
1 167,00 81,00 14,40 2,00
2 143,00 146,00 9,10 25,70
3 143,00 106,00 4,00 6,20
4 167,00 85,00 12,70 11,30
5 166,00 113,00 13,20 13,30
6 158,00 101,00 20,00 11,30
7 148,00 81,00 8,30 2,00
8 166,00 172,00 21,80 9,30
9 187,00 158,00 22,50 12,20
10 147,00 98,00 12,00 7,70
placebo
1 182,00 155,00 20,70 17,20
2 154,00 125,00 10,30 10,90
3 145,00 155,00 12,30 12,10
4 160,00 133,00 25,90 11,60
5 184,00 177,00 27,70 20,20
6 160,00 193,00 23,90 50,30
7 144,00 145,00 5,50 8,60
8 148,00 132,00 15,40 12,20
9 181,00 229,00 18,10 27,70
10 170,00 141,00 19,80 13,50
Výsledky OGTT ukazují, že léčení testovanou sloučeninou odpovídá snížení hladin inzulínu při hladovění a návratu snášenlivosti glukózy do normálních mezí u přibližně 70 % subjektů. S výjimkou jedné odpovědi na placebo, léčení placebem významně neměnilo profily inzulínu při hladovění a snášenlivosti glukózy.
Protokol 1
Souhrn OGTT glukózy (mg/dl)
léčení h testování (n=38) 6 týdnů(n=37) 12 týdnů(n=37)
slouč. A 0 105 88 95
0,5 173 153 157
1,0 185 151 162
1,5 170 145 152
2,0 160 123 131
placebo 0 102 100 99
0,5 169 164 163
1,0 184 191 186
1,5 176 181 176
2,0 162 155 150
Tyto výsledky ukazují, že průměrná hodnota 2 h glukózy při OGTT se vrací k normálnímu rozmezí u pacientů léčených 6 týdnů a 12 týdnů testovanou sloučeninou A při srovnání s placebo, které nevykazuje žádnou významnou změnu průměrné hodnoty u 2 h glukózy.
Protokol 1
Konverze po 6 týdnech léčení od IGGT k normálu podle klasifikace WHO
léčení IGT při testování navráceno k normálu
sloučenina A 18 12 (67 %)
placebo 19 7 (37 %)
Tyto výsledky ukazují, že při analýze od pacienta k pacientovi se významně více osob klasifikovaných IGT vrací k normální snášenlivosti glukózy pro léčení testovanou sloučeninou A (67 %) než u placeba (37 %).
Předložený vynález může být prováděn v jiných specifických formách, aniž by se tyto odchýlily od ducha nebo podstatných vlastností vynálezu. Popsaná provedení jsou ve všech směrech považována pouze za ilustrativní a nikoliv omezující. Rozsah vynálezu je tedy dán připojenými nároky spíše než předcházejícím popisem. Všechny změny, které jsou v rozsahu ekvivalence nároků, jsou považovány za zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu.

Claims (7)

1. Použití derivátů 5-[4-(chromanalkoxy)benzyl]thiazolidindionu obecného vzorce I (I) v němž
R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a značí jednotlivě vodík nebo Ci-s-alkyl,
R3 je vodík, C|.6-alifatický acyl, C5.7-cyklohexylkarbonyl, arylkarbonyl s Có-io-arylovým zbytkem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, mono- a dialkylaminoskupinu s C].5-alkyly, C|.6-alkoxyl, Ci-5-alkyl a hydroxyl, heterocyklylkarbonyl s heterocyklickým zbytkem se 4 až 7 atomy v kruhu, z nichž alespoň jeden je heteroatom vybraný ze skupiny kyslík, síra a dusík, aralkylkarbonyl
-8CZ 283339 B6 s Ci.5-alkylem a Cé-io-arylem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s Ci.5-alkyly, Ci.5-alkoxyl, Ci-6-alkyl a hydroxyl, aralkenylkarbonyl s Ci-5-alkenylem a C6-io-arylem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s C1.5alkyly, C].5-alkoxyl, C^-alkyl a hydroxyl, aralkinylkarbonyl s Ci.5-alkinylem a Ce-io-arylem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s Ci_5-alkyly, Ci.5-alkoxyl, Ci^alkyl a hydroxyl, C^-alkoxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl s Ci_5-alkoxylem a C^io-arylem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující halogen, aminoskupinu, mono- a dialkylaminoskupinu s Ct.5-alkyly, Ci.s-alkoxyl, C].5alkyl a hydroxyl,
R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a značí jednotlivě vodík, Ci-s-alkyl nebo Ci.s-alkoxyl, nebo R4 a R5 značí společně CM-alkylendioxyskupinu, n je 1,2 nebo 3,
W je skupina -CH2-, >CO nebo CH-OR6, kde R6 má kterýkoliv význam uvedený pro R3 a je stejný nebo rozdílný od R3, a
Y a Z jsou stejné nebo rozdílné a značí jednotlivě kyslík nebo iminoskupinu =NH, a jejich farmaceuticky vhodných solí k výrobě farmaceutických přípravků k léčení zhoršené tolerance glukózy za účelem zabránění nástupu diabetes mellitus nebo kjeho oddálení.
2. Použití derivátů 5-[4-(chromanalkoxy)benzyl]thiazolidindionu podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Y a Z značí kyslík a ostatní substituenty mají shora definované významy.
3. Použití derivátů 5-[4-(chromanalkoxy)benzyl]thiazolidindionu podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž W je -CH2- a ostatní substituenty mají shora definované významy.
4. Použití derivátů 5-[4-(chromanalkoxy)benzyl]thiazolidindionu podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž n je 1 a ostatní substituenty mají shora definované významy.
5. Použití derivátů 5-[4-(chromanalkoxy)benzyl]thiazolidindionu podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R1, R2, R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a značí jednotlivě Ci.j-alkyl, R3 je vodík a ostatní substituenty mají shora definované významy.
6. Použití derivátů 5-[4-(chromanalkoxy)benzyI]thiazolidindionu podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Za Y značí kyslík, n je 1, W je -CH2- a ostatní substituenty mají shora definované významy.
7. Použití derivátů 5-[4-(chromanalkoxy)benzyl]thiazolidindionu podle nároku 1, obecného vzorce I, jímž je konkrétně (+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-yl)methoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion.
CZ96793A 1993-09-15 1994-09-14 Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy pro zabránění nebo zpoždění nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulinu CZ283339B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12225193A 1993-09-15 1993-09-15
US08293899 US5478852C1 (en) 1993-09-15 1994-08-23 Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ79396A3 CZ79396A3 (en) 1996-10-16
CZ283339B6 true CZ283339B6 (cs) 1998-03-18

Family

ID=26820333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ96793A CZ283339B6 (cs) 1993-09-15 1994-09-14 Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy pro zabránění nebo zpoždění nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulinu

Country Status (16)

Country Link
EP (2) EP0719140B1 (cs)
JP (3) JP3081245B2 (cs)
CN (3) CN1103590C (cs)
AT (1) ATE376829T1 (cs)
AU (3) AU679572B2 (cs)
CA (1) CA2171827C (cs)
CZ (1) CZ283339B6 (cs)
DK (1) DK0719140T3 (cs)
ES (1) ES2296288T3 (cs)
FI (1) FI961213A (cs)
HK (1) HK1011925A1 (cs)
HU (1) HU228260B1 (cs)
NO (3) NO310097B1 (cs)
NZ (1) NZ274346A (cs)
RU (1) RU2195282C2 (cs)
WO (1) WO1995007694A1 (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
AU2381397A (en) * 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US5958957A (en) * 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
EP0930882A2 (en) * 1996-08-02 1999-07-28 Institut Pasteur De Lille Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
DE69738809D1 (de) * 1996-11-08 2008-08-14 Nippon Chemiphar Co Mittel zur verringerung der eigeweidefette
AU754479B2 (en) * 1997-05-15 2002-11-14 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
GB9712866D0 (en) * 1997-06-18 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
HUP9902721A2 (hu) 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
AU2002314744A1 (en) 2001-04-17 2002-10-28 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
US6531461B1 (en) * 2001-06-04 2003-03-11 Louis Obyo Obyo Nelson Medicament for the treatment of diabetes
US6794401B2 (en) * 2003-01-17 2004-09-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phenoxy ethers
MXPA05007883A (es) 2003-01-29 2005-09-21 Takeda Pharmaceutical Proceso para producir una preparacion recubierta.
JP4567340B2 (ja) * 2003-01-29 2010-10-20 武田薬品工業株式会社 被覆製剤の製造方法
ZA200506397B (en) * 2003-01-29 2006-11-29 Takeda Pharmaceutical Process for producing coated preparation
FR2858321B1 (fr) * 2003-07-28 2006-01-20 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2006080524A1 (ja) * 2005-01-31 2006-08-03 Ajinomoto Co., Inc. 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物
PL2902026T3 (pl) * 2006-03-16 2018-03-30 Metabolic Solutions Development Company Llc Analogi tiazolidynodionu do leczenia choroby metabolicznej pośredniczonej przez zapalenie

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US4873255A (en) * 1987-02-04 1989-10-10 Sankyo Company Limited Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
US5061717A (en) * 1988-03-08 1991-10-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1989008651A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US4897405A (en) * 1989-04-21 1990-01-30 American Home Products Corporation Novel naphthalenylalkyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
GB8919417D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919434D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
JP2826379B2 (ja) * 1990-01-22 1998-11-18 三共株式会社 チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤
GB9023583D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023585D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
ATE142631T1 (de) * 1991-06-25 1996-09-15 Pfizer Thiazolidindione als hypoglykämische wirkstoffe
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2688220A1 (fr) * 1992-03-06 1993-09-10 Adir Nouveaux derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
AU1770997A (en) 1997-05-29
HU9600653D0 (en) 1996-05-28
HK1011925A1 (en) 1999-07-23
CN1202821C (zh) 2005-05-25
ATE376829T1 (de) 2007-11-15
EP1714652A3 (en) 2007-01-17
WO1995007694A1 (en) 1995-03-23
CN1202823C (zh) 2005-05-25
NO314748B1 (no) 2003-05-19
NO310097B1 (no) 2001-05-21
EP0719140A4 (en) 2001-08-16
CN1134669A (zh) 1996-10-30
NO20002964D0 (no) 2000-06-09
CN1387849A (zh) 2003-01-01
CN1103590C (zh) 2003-03-26
JPH09502727A (ja) 1997-03-18
JP2000273043A (ja) 2000-10-03
CZ79396A3 (en) 1996-10-16
NO961041L (no) 1996-05-14
AU706947B2 (en) 1999-07-01
NZ274346A (en) 1997-06-24
EP0719140B1 (en) 2007-10-31
NO20002963D0 (no) 2000-06-09
CA2171827A1 (en) 1995-03-23
AU7835194A (en) 1995-04-03
FI961213A (fi) 1996-05-14
JP2000239167A (ja) 2000-09-05
CN1387848A (zh) 2003-01-01
DK0719140T3 (da) 2008-03-03
HUT75874A (en) 1997-05-28
NO2963A (no) 1996-05-14
NO2964A (no) 1996-05-14
NO961041D0 (no) 1996-03-14
HU228260B1 (en) 2013-02-28
JP3081245B2 (ja) 2000-08-28
AU679572B2 (en) 1997-07-03
NO314747B1 (no) 2003-05-19
AU1771097A (en) 1997-05-29
EP0719140A1 (en) 1996-07-03
CA2171827C (en) 2004-06-29
RU2195282C2 (ru) 2002-12-27
ES2296288T3 (es) 2008-04-16
EP1714652A2 (en) 2006-10-25
FI961213A0 (fi) 1996-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283207B6 (cs) Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy
CZ283339B6 (cs) Použití thiazolidinových derivátů pro výrobu léčivého přípravku pro léčení zhoršené tolerance glukosy pro zabránění nebo zpoždění nástupu diabetes mellitus nezávislé na inzulinu
US6046222A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5708012A (en) Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
EP0735875A1 (en) Use of thalidomide for the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus
US5874454A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
EP0869785B1 (en) 4-hydroxycoumarin-3-carboxamides for the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus
US20030050274A1 (en) Composition containing S-adenosylmethionine for treating or preventing insulin resistance syndrome
AU750615B2 (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM
EP0521381A1 (en) Use of 3-pyridazinone compounds to reduce blood platelet count
AU749416B2 (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM
AU754479B2 (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
WO2009035368A1 (fr) Composition pharmaceutique possédant un effet antidiabétique

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20140914