NO310097B1 - Anvendelse av tiazolidindioner for fremstilling av et medikament for å forhindre eller forsinke starten av NIDDM - Google Patents

Anvendelse av tiazolidindioner for fremstilling av et medikament for å forhindre eller forsinke starten av NIDDM Download PDF

Info

Publication number
NO310097B1
NO310097B1 NO19961041A NO961041A NO310097B1 NO 310097 B1 NO310097 B1 NO 310097B1 NO 19961041 A NO19961041 A NO 19961041A NO 961041 A NO961041 A NO 961041A NO 310097 B1 NO310097 B1 NO 310097B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
niddm
glucose tolerance
compounds
formula
Prior art date
Application number
NO19961041A
Other languages
English (en)
Other versions
NO961041L (no
NO961041D0 (no
Inventor
Jerrold M Olefsky
Tammy Antonucci
Dean Lockwood
Rebecca Norris
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08293899 external-priority patent/US5478852C1/en
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of NO961041D0 publication Critical patent/NO961041D0/no
Publication of NO961041L publication Critical patent/NO961041L/no
Publication of NO310097B1 publication Critical patent/NO310097B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Nye metoder for anvendelse av tiazolidinonderivater og beslektede antihyperglysemiske midler for å behandle populasjoner som opplever svekket glukosetoleranse for å forhindre eller forsinke starten av Ikke-lnsullnavhenglg diabetes mellitus (NIDDM) og komplikasjoner som oppstår derfra, er beskrevet.

Description

Områrig for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av et utall forbindelser for å behandle svekket glukoseintoleranse for å forhindre eller forsinke starten av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM).
Bakgrunn
Diabetes er én av de mest fremherskende kroniske syk-dommer over hele verden med signifikante personlige og øko-nomiske kostnader for pasienter og deres familier, så vel som for samfunnet. Forskjellige typer av diabetes eksisterer med distinkte etiologier og patogeneser. Eksempelvis er diabetes mellitus en forstyrrelse av karbohydratmetabolismen som er karakterisert ved hyperglykemi og glykosuria og resulterende fra utilstrekkelig produksjon eller utnyttelse av insulin.
Diabetes mellitus utvikles ofte fra visse risiko-populasjoner og én slik populasjon er individer med svekket glukosetoleranse (IGT). Svekket glukosetoleranse er en tilstand mellom vanlig ikke-insulinavhengig diabetes mellitus og normal glukosetoleranse, hvori den angrepne persons postprandiale glukoserespons er unormal som vurdert ved 2-timers postprandiale plasmaglukosenivåer. Denne IGT-populasjon utvikles til en bestemt form for diabetes mellitus, spesifikt ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM).
NIDDM eller for øvrig referert til som diabetes type II, er den form for diabetes mellitus som oppstår i over-veiende grad i voksne, hvori tilstrekkelig produksjon av insulin er tilgjengelig for bruk, men likevel eksisterer en mangel i insulin-formidlet utnyttelse og metabolisme av glukose i perifere vev. Det er blitt vist at for enkelte mennesker med diabetes resulterer en genetisk predisposisjon i genet som koder for insulin og/eller insulinreseptoren og/eller insulinformidlet signaltransduksjonsfaktor(er), og derved resulterende i ineffektiv insulin og/eller insulin-formidlede effekter og således en svekkelse av utnyttelsen eller metabolismen av glukose. Populasjonen med svekket glukosetoleranse utvikles til NIDDM i en grad på 5 % til 10 % av tilfeller pr. år.
En manglende evne til å behandle NIDDM kan resultere i død pga. kardiovaskulær sykdom og i andre diabetiske komplikasjoner innbefattende retinopati, nefropati og perifer neuropati. I mange år har behandling av NIDDM involvert et program med det mål og nedsette blodsukker med en kombinasjon med en diett og mosjon. Alternativt har behandling av NIDDM involvert orale hypoglysemiske midler, slik som sulfonylureaer alene eller i kombinasjon med insulininjeksjoner. Nylig er alfa-glukosidaseinhibitorer, slik som acarbose, blitt vist å være effektive til å redusere den postprandiale stigning i blodglukose (Lefevre et al., Drugs 1992; 44, 29-38). I Europa og Canada er en annen behandling anvendt primært i fete diabetikere metformin, et biguanid.
I alle tilfelle er hva som er nødvendig en metode for å behandle populasjoner som opplever svekket glukosetoleranse for å forhindre eller forsinke starten av NIDDM og derved bringe lindring av symptomer, forbedre livskvaliteten, forhindre akutte og langvarige komplikasjoner, redusere døde-ligheten og behandle ledsagende forstyrrelser i de med risiko for NIDDM. Metodene for anvendelse av de beskrevne forbindelser for behandling av populasjoner som opplever svekket glukosetoleranse for å forhindre eller forsinke starten av NIDDM som angitt her, oppfyller disse mål.
Forbindelser som er anvendbare for utøvelse av foreliggende oppfinnelse, og metoder for fremstilling av disse forbindelser, er kjente. Enkelte av disse forbindelser er beskrevet i WO 91/07107; WO 92/02520; WO 94/01433; WO 89/08651; JP Kokai 69383/92; US-patent nr. 4 287 200; 4 340 605;
4 438 141; 4 444 779; 4 461 902; 4 572 912; 4 687 777; 4 703 052; 4 725 610; 4 873 255; 4 897 393; 4 897 405; 4 918 091; 4 948 900; 5 002 953; 5 061 717; 5 120 754; 5 132 317; 5 194 443; 5 223 522; 5 232 925 og 5 260 445. De aktive forbindelser beskrevet i disse publikasjoner er anvendbare som terapeutiske midler for behandling av diabetes, hyperglysemi, hyperkolesterolemi og hyperlipidemi. Beskriv-elsen av disse publikasjoner er inkorporert her ved referanse, i særdeleshet med hensyn til de aktive forbindelser beskrevet deri og metoder for fremstilling derav. Disse forbindelser er anvendbare for behandling av svekket glukosetoleranse (IGI) for å forhindre eller forsinke starten av NIDDM og komplikasjoner resulterende derfra, i henhold med foreliggende oppfinnelse.
Det finnes ingen beskrivelse i de ovenfor identi-fiserte referanser med hensyn til anvendelse av forbindelsene identifisert i foreliggende søknad for behandling av populasjoner som opplever svekket glukosetoleranse for å forhindre eller forsinke starten av NIDDM og komplikasjoner resulterende derfra.
Sammendrag av oppfinnelsen
Det er kjent at personer med svekket glukosetoleranse har en meget høyere grad av videre utvikling til NIDDM enn personer med normal glukosetoleranse. Saad, et al., New Engl J Med 1988; 319:1500-6. Hvis svekket glukosetoleranse kan nor-maliseres, er det sannsynlig at det videre forløp til NIDDM vil bli forsinket eller forhindret i denne populasjon.
Forbindelser som er anvendbare for utøvelse av foreliggende oppfinnelse, reduserer fastende insulinnivåer, for-bedrer insulinsensibiliteten og snur glukosetoleransen til det normale område for mange individer. Som midler med den ovenfor angitte effekt (som svar på glukosetoleranse), er forbindelsene av de etterfølgende formler anvendbare ved profylaktisk behandling av individer for å forhindre eller forsinke starten av NIDDM.
Følgelig angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse av formel (I) som definert nedenfor, ved fremstilling av et medikament for behandling av svekket glukosetoleranse for å forhindre eller forsinke starten av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus i en pasient som lider av svekket glukosetoleranse:
hvori:
R<1> og R<2> er like eller forskjellige og hver betegner et
hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe;
R<3> betegner et hydrogenatom;
R<4> og R<5> er like eller forskjellige og hver betegner et
hydrogenatom eller en C^-Cg-alkylgruppe;
n er 1, 2 eller 3;
W betegner —CH2—; og
Y og Z er like eller forskjellige og hver betegner et
oksygenatom eller en imino(-NH)gruppe;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelsesformer
I forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori R<1> eller R<2 >betegner en alkylgruppe, kan denne være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer og er fortrinnsvis en primær eller sekundær alkylgruppe, f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, pentyl- eller isopentylgruppen.
Hvor R<4> og R<5> betegner alkylgrupper, kan disse være like eller forskjellige og kan være rettkjedede eller for-grenede alkylgrupper. De har fortrinnsvis fra 1 til 5 karbonatomer og eksempler innbefatter metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, t-butyl-, pentyl- og isopentyl-gruppene.
Foretrukne klasser av forbindelser av formel I er som følger:
(1) Forbindelser hvori Y og Z er oksygen.
(2) Forbindelser hvori n er 1.
(3) Forbindelser hvori R<1>, R<2>, R<4> og R<5> er Ci-Cj-alkyl og R<3> er H. (4) Forbindelser hvori Z og Y er oksygen, n er 1, og W er -CH2- .
Særlig foretrukket er anvendelse av en forbindelse av formel (I), hvori forbindelsen er (+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoksy]-fenyl]metyl]-2,4-tiazolidindion.
Som definert her er "komplikasjoner av NIDDM" angitt som kardiovaskulære komplikasjoner eller flere av de meta-bolske og sirkulatoriske forstyrrelser som er assosiert med hyperglykemi, f.eks. insulinresistens, nyperinsulinemi og/eller hyperproinsulinemi, forsinket insulinfrigivelse, dys-lipidemi, retinopati, perifer neuropati, nefropati og hypertensjon.
Forbindelsene av formel I er i stand til ytterligere å danne farmasøytisk akseptable basesalter.
Forbindelsene av formel I er i stand til å danne både farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og/eller basesalter. Alle av disse former er innen rammen for foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I innbefatter salter avledet fra ikke-toksiske uorganiske syrer, slik som saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, hydro-fluorsyre, fosforsyre og lignende, så vel som salter avledet fra ikke-toksiske, organiske syrer, slik som alifatiske mono-og dikarboksylsyrer, fenylsubstituerte alkansyrer, hydroksy-alkansyrer, alkandisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer etc. Slike salter innbefatter således sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, trifluoracetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, suksinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klor-benzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, ftalat, benzensulfonat, toluensulfonat, fenylacetat, sitrat, laktat, maleat, tartrat, metansulfonat og lignende. Også tatt i betraktning er salter av aminosyrer, slik som arginat og lignende og glukonat, galakturonat, n-metylglukamin (se f.eks. Berge S. M., et al. , "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 1977, 66, 1-19).
Syreaddisjonssaltene av angitte basiske forbindelser fremstilles ved å bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å gi saltet på vanlig måte. Den frie baseform kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en base og isolere den frie base på konvensjonell måte eller som ovenfor. De frie baseformer av-viker fra deres respektive saltformer noe i visse fysikalske egenskaper, slik som løselighet i polare løsningsmidler, men ellers er saltene ekvivalente med deres respektive frie base for oppfinnelsens formål.
Farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter dannes med metaller eller aminer, slik som alkali og jordalkali-metaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller anvendt som kationer, er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N<1->dibenzyletylendi-amin, klorprokain, kolin, dietanolamin, disykloheksylamin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain (se f.eks. Berge S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 1977, 66, 1-19).
Baseaddisjonssaltene av angitte syreforbindelser fremstilles ved å bringe den frie syreform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede base for å gi saltet på vanlig måte. Den frie syreform kan regenereres ved å bringe saltformen i kontakt med en syre og isolere den frie syre på konvensjonell måte eller som ovenfor. De frie syreformer av-viker fra deres respektive saltformer noe i visse fysikalske egenskaper, slik som løselighet i polare løsningsmidler, men ellers er saltene ekvivalente med deres respektive frie syre for oppfinnelsens formål.
Visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere i usolvatisert form så vel som solvatisert form, innbefattende hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte former, innbefattende hydratiserte former, ekvivalente med usolvatiserte former og er beregnet på å være omfattet innen oppfinnelsens ramme. Visse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser én eller flere kirale sentra og hvert senter kan eksistere i forskjellige konfigurasjoner. Forbindelsene kan derfor danne stereoisomerer. Selv om disse alle er representert her med et begrenset antall av molekylære formler, innbefatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av både de individuelle isolerte isomerer og blandinger, innbefattende racemater derav. Hvor stereospesifikke synteseteknikker anvendes eller hvor optisk aktive forbindelser anvendes som utgangsmaterialer ved fremstilling av forbindelsene, kan individuelle isomerer fremstilles direkte, hvis på den annen side en blanding av isomerer fremstilles, kan de individuelle isomerer erholdes ved konvensjonelle oppløsningsteknikker eller blandingen kan anvendes som sådan uten oppløsning.
Enn videre kan tiazoliden- eller oksazolidendelen av forbindelsene av formel I eksistere i form av tautomere isomerer. Alle av tautomerene er representert ved formel I og er beregnet på å være en del av foreliggende oppfinnelse.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller væskeformige. Faste preparat-former innbefatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, poser, stikkpiller og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også virker som fortynningsmidler, smaksgivende midler, bindemidler, konserveringsmidler,
tablettoppbrytende midler eller et innkapslende materiale.
I pulvere er bæreren et fint oppdelt, fast materiale som er i blanding med den fint oppdelte, aktive komponent.
I tabletter blandes den aktive komponent med bæreren med de nødvendige bindende egenskaper i egnede proporsjoner og presses i den ønskede form og størrelse.
Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra
5 eller 10 til ca. 70 % av den aktive forbindelse. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, et lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Uttrykket "preparat" er beregnet på å innbefatte formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslende materiale, slik som en bærer som tilveiebringer en kapsel, hvori den aktive komponent, med eller uten andre bærere, er omgitt av en bærer som således er i assosiasjon med denne. På lignende måte er poser og pastiller innbefattet.
Tabletter, pulvere, kapsler, pillere, poser og pastiller kan anvendes som faste doseringsformer egnet for oral administrering .
For fremstilling av stikkpiller smeltes først et lavtsmeltende voks, slik som en blanding av fettsyreglyserider eller kakaosmør, og den aktive komponent dispergeres homogent deri, slik som ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles deretter over i støpeformer med egnet størrelse, til-lates og avkjøles og derved å stivne.
Væskeformige preparater innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner, f.eks. vann eller vannpropylenglykol-løsninger. For parenteral injeksjon kan væskeformige preparater formuleres i løsning i vandig polyetylenglykolløsning.
Vandige løsninger egnet for oral bruk, kan fremstilles ved oppløsning av den aktive komponent i vann og til-setning av egnede fargestoffer, smaksgivende midler, stabili-serings- og fortynningsmidler, som ønsket.
Vandige suspensjoner egnet for oral bruk, kan fremstilles ved dispergering av den finoppdelte, aktive komponent i vann med et viskøst materiale, slik som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler.
Også innbefattet er preparater i fast form som er beregnet på å bli omdannet, kort før bruk, til preparater i væskeform for oral administrering. Slike væskeformer innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparater kan inneholde i tillegg til den aktive komponent, fargestoffer, smaksmidler, stabilisatorer, buffere, kunstige og naturlige søtningsmidler, dispergeringsmidler, fortykker, opp-løseliggjørende midler og lignende.
Det farmasøytiske preparat er fortrinnsvis i enhets-doseringsform. I en slik form oppdeles preparatet i enhets-doser inneholdende egnede mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseringsformen kan være et forpakket preparat hvor pakken inneholder atskilte mengder av preparatet, slik som forpakkede tabletter, kapsler og pulvere i ampuller. Enhetsdoseringsformen kan også være en kapsel, tablett, pose eller pastill i seg selv, eller kan være det egnede antall av enhver av disse i forpakket form.
Mengden av aktiv komponent i et enhetsdosepreparat kan varieres eller justeres fra 0,1 mg til 100 mg, fortrinnsvis 0,5 mg til 100 mg i henhold til den bestemte anvendelse og styrken av den aktive komponent. Preparatet kan, om ønsket, også inneholde andre forenlige terapeutiske midler.
I terapeutisk bruk ved behandling av risikopopula-sjoner, slik som de med svekket glukosetoleranse, for å forhindre eller forsinke starten av NIDDM og komplikasjoner som oppstår derfra, administreres forbindelsene anvendt i de farmasøytiske metoder ifølge oppfinnelsen, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer i begynnelsesdoser på ca. 0,01 mg til ca. 20 mg pr. kg daglig. Et daglig doseområde på ca. 0,01 mg til ca. 10 mg pr. kg er foretrukket. Dosene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens krav, strengheten av den tilstand som behandles og den forbindelse som anvendes. Bestemmelse av den riktige dose for en bestemt situasjon hører til fagmannens kunnskap. Generelt startes behandlingen med mindre doser som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Dosen økes deretter i små intervaller, inntil den optimale effekt under de rådende omstendigheter nås. Hensikts-messig kan den totale daglige dose oppdeles og administreres i porsjoner i løpet av dagen, om ønsket.
Forbindelsene av formel I er verdifulle midler til å gjenopprette et individ til en tilstand med glukosetoleranse og derfor forhindre eller forsinke starten av NIDDM. Det etterfølgende illustrerer testing for å vise at forbindelsene har den angitte aktivitet under anvendelse av den foretrukne forbindelse troglitazone.
Eksempel 1
I en vilkårlig parallellgruppe, placebokontrollert, poliklinisk blindtest med fast dose, ble effekten av testforbindelsen, (+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetra-metyl-2H-l-benzopyran-2-yl) metoksy] f enyl] metyl] -2 , 4-tiazolidindion (troglitazone), sammenlignet med den av en placebo med hensyn til glukosetoleranse og insulinsensibilitet. For-søket i svekket glukosetoleranse (IGT) innbefattet en 2-ukers screeningsperiode og en 12-ukers behandlingsperiode. 56 pasienter ble fordelt vilkårlig til behandling med placebo eller 400 mg/dag av troglitazone. Orale glukosetoleransetester (OGTT) og hyppig prøvetatte intravenøse glukosetoleransetester (FSIGTT) for å fastslå insulinsensibilitet, ble utført før medisinsk studiebehandling og etter 6 uker og etter 12 uker med vilkårlig behandling.
Pasienter innbefattet i denne studie var voksne personer med rimelig god helse som hadde IGT i henhold til WHO-kriteriene, som vist ved OGTT [Harris M.I., Hadden W.C., Knowler W.C., Berrett P.H., International Criteria for the Diagnosis of Diabetes and Impaired Glucose Tolerance, Diabetes Care 1985, 8 (6), 562-7]. Mesteparten av pasientene som var rekruttert var slektninger av pasienter med NIDDM, pasienter med en historie av svangerskapsdiabetes mellitus, pasienter med en historie av tidligere unormal OGTT eller pasienter med andre indikasjoner på insulinresistens (koronar arteriesykdom, fedme, hypertriglyseridemi og hypertensjon).
OGTT ble utført i henhold til følgende prosedyre: Testforbindelsen ble administrert om morgenen og etter en 10- til 14-timers fasting. Vann, men ikke kaffe, kunne inntas under fastingen. Pasientene måtte sitte under testen. Medisinsk studiebehandling ble utelatt om morgenen av testdagen og foretatt til lunsj. 5 ml venøst blod ble oppsamlet i et serumseparasjons-rør for grunnverdibestemmelse. 1,75 g/kg kroppsvekt opp til maksimum 75 g glukose ble administrert oralt som en væskedrikk som skulle konsumeres over ikke mer enn 5 min. 5 ml venøst blod ble oppsamlet i et serumsepara-sjonsrør hvert 3 0 min opp til 2 t, tilpasset fra starten av inntak av glukosen.
Hver blodprøve fikk levres i 3 0 min. Prøvene ble sentrifugert inntil klumper og serum var separert med en brønnformet polymer barriere. Serum ble overført fra hver prøve under anvendelse av separate pipetter for hver i plast-ampuller og ble fryst umiddelbart. Hvis sentrifugering av prøvene ble forsinket av noen grunn, ble prøvene avkjølt og sentrifugert så snart som mulig.
Fryste prøver ble undersøkt med hensyn til oral glukosetoleranse i henhold til WHO-diagnostiske kriterier.
WHO- diagnostiske kriterier
Protokoll 1 Behandlingseffekter
Resultatene av OGTT viser at behandling med testforbindelsen korrelerer med reduksjon av fastende insulinnivåer og fører glukosetoleransen tilbake til normalt område for ca. 7 0 % av pasientene. Med unntak av én som reagerte på placebo, forandret behandlingen med placebo ikke signifikant de fastende insulin- og glukosetoleranseprofiler.
Protokoll 1
Sammendrag av OGTT- glukose ( mg/ dl)
Disse resultater viser at den midlere verdi for 2-timers glukose fra OGTT vender tilbake til normalt område for pasienter behandlet i 6 uker og 12 uker med testforbindelse A, sammenlignet med placebo som ikke viser noen signifikant forandring i den midlere verdi for 2-timers glukose.
Protokoll 1
omdannelse etter 6 ukers behandling fra IGT til normalverdi i henhold til WHQ-klassifisering
Resultatene viser at ved en pasient-til-pasient-analyse ble signifikant flere personer klassifisert med IGT, ført tilbake til normal glukosetoleranse etter behandling med testforbindelse A (67 %) enn med placebo (37 %).

Claims (6)

1. Anvendelse av en forbindelse av formel (I) som definert nedenfor, ved fremstilling av et medikament for behandling av svekket glukosetoleranse for å forhindre eller forsinke starten av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus i en pasient som lider av svekket glukosetoleranse: hvori:R<1> og R<2> er like eller forskjellige og hver betegner et hydrogenatom eller en -C5-alkylgruppe;R<3> betegner et hydrogenatom; R4 og R<5> er like eller forskjellige og hver betegner et hydrogenatom eller en C2-Cs-alkylgruppe; n er 1, 2 eller 3; W betegner -CH2— ; og Y og Z er like eller forskjellige og hver betegner et oksygenatom eller en imino (=-NH) gruppe; og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Anvendelse ifølge krav 1 av en forbindelse av formel (I), hvori Y og Z er oksygen.
3 . Anvendelse ifølge krav 1 av en forbindelse av formel (I) , hvori n er 1.
4 . Anvendelse ifølge krav 1 av en forbindelse av formel (I) , hvori R<1>, R<2>, R4 og R<5> er C^Cs-alkyl og R3 er H.
5. Anvendelse ifølge krav 1 av en forbindelse av formel (I) , hvori Z og Y er oksygen, n er 1, og W er -CH2-.
6. Anvendelse ifølge krav 1 av en forbindelse av formel (I), hvori forbindelsen er ( + )-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metoksy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidindion.
NO19961041A 1993-09-15 1996-03-14 Anvendelse av tiazolidindioner for fremstilling av et medikament for å forhindre eller forsinke starten av NIDDM NO310097B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12225193A 1993-09-15 1993-09-15
US08293899 US5478852C1 (en) 1993-09-15 1994-08-23 Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
PCT/US1994/010389 WO1995007694A1 (en) 1993-09-15 1994-09-14 Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of niddm

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO961041D0 NO961041D0 (no) 1996-03-14
NO961041L NO961041L (no) 1996-05-14
NO310097B1 true NO310097B1 (no) 2001-05-21

Family

ID=26820333

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19961041A NO310097B1 (no) 1993-09-15 1996-03-14 Anvendelse av tiazolidindioner for fremstilling av et medikament for å forhindre eller forsinke starten av NIDDM
NO20002963A NO314748B1 (no) 1993-09-15 2000-06-09 Anvendelse av forbindelsen 5-[4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)- etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (pioglitazone) for fremstilling av et medikamentfor behandling av svekket glukosetoleranse
NO20002964A NO314747B1 (no) 1993-09-15 2000-06-09 Anvendelse av tiazolidinonderivater for fremstilling av et medikament for behandling av svekket glukosetoleranse

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002963A NO314748B1 (no) 1993-09-15 2000-06-09 Anvendelse av forbindelsen 5-[4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)- etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (pioglitazone) for fremstilling av et medikamentfor behandling av svekket glukosetoleranse
NO20002964A NO314747B1 (no) 1993-09-15 2000-06-09 Anvendelse av tiazolidinonderivater for fremstilling av et medikament for behandling av svekket glukosetoleranse

Country Status (16)

Country Link
EP (2) EP0719140B1 (no)
JP (3) JP3081245B2 (no)
CN (3) CN1103590C (no)
AT (1) ATE376829T1 (no)
AU (3) AU679572B2 (no)
CA (1) CA2171827C (no)
CZ (1) CZ283339B6 (no)
DK (1) DK0719140T3 (no)
ES (1) ES2296288T3 (no)
FI (1) FI961213A (no)
HK (1) HK1011925A1 (no)
HU (1) HU228260B1 (no)
NO (3) NO310097B1 (no)
NZ (1) NZ274346A (no)
RU (1) RU2195282C2 (no)
WO (1) WO1995007694A1 (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
WO1997040017A2 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US5958957A (en) * 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
WO1998005331A2 (en) * 1996-08-02 1998-02-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
US6121288A (en) * 1996-11-08 2000-09-19 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Visceral fat lowering agent
AU754479B2 (en) * 1997-05-15 2002-11-14 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
GB9712866D0 (en) * 1997-06-18 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
HUP9902721A2 (hu) 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
AU2002314744A1 (en) 2001-04-17 2002-10-28 Sepracor, Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof
US6531461B1 (en) * 2001-06-04 2003-03-11 Louis Obyo Obyo Nelson Medicament for the treatment of diabetes
US6794401B2 (en) * 2003-01-17 2004-09-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phenoxy ethers
AU2004208606B2 (en) 2003-01-29 2009-09-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing coated preparation
JP4567340B2 (ja) * 2003-01-29 2010-10-20 武田薬品工業株式会社 被覆製剤の製造方法
ZA200506397B (en) * 2003-01-29 2006-11-29 Takeda Pharmaceutical Process for producing coated preparation
FR2858321B1 (fr) * 2003-07-28 2006-01-20 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP4974057B2 (ja) * 2005-01-31 2012-07-11 味の素株式会社 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物
PL2001468T3 (pl) * 2006-03-16 2013-03-29 Metabolic Solutions Dev Co Llc Analogi tiazolidynodionu

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US4873255A (en) * 1987-02-04 1989-10-10 Sankyo Company Limited Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
WO1989008651A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
WO1989008650A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US4897405A (en) * 1989-04-21 1990-01-30 American Home Products Corporation Novel naphthalenylalkyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
GB8919434D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919417D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
JP2826379B2 (ja) * 1990-01-22 1998-11-18 三共株式会社 チアゾリジン誘導体を有効成分とする肥満性高血圧症治療剤
GB9023583D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9023585D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0591252B1 (en) * 1991-06-25 1996-09-11 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2688220A1 (fr) * 1992-03-06 1993-09-10 Adir Nouveaux derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
HU228260B1 (en) 2013-02-28
HK1011925A1 (en) 1999-07-23
NO2963A (no) 1996-05-14
NO2964A (no) 1996-05-14
CZ283339B6 (cs) 1998-03-18
EP0719140A4 (en) 2001-08-16
CA2171827A1 (en) 1995-03-23
AU1770997A (en) 1997-05-29
NZ274346A (en) 1997-06-24
JPH09502727A (ja) 1997-03-18
CN1387849A (zh) 2003-01-01
NO314747B1 (no) 2003-05-19
CN1202823C (zh) 2005-05-25
HU9600653D0 (en) 1996-05-28
WO1995007694A1 (en) 1995-03-23
CN1134669A (zh) 1996-10-30
CN1387848A (zh) 2003-01-01
CZ79396A3 (en) 1996-10-16
AU679572B2 (en) 1997-07-03
AU7835194A (en) 1995-04-03
FI961213A0 (fi) 1996-03-15
JP2000239167A (ja) 2000-09-05
DK0719140T3 (da) 2008-03-03
AU1771097A (en) 1997-05-29
EP0719140B1 (en) 2007-10-31
CA2171827C (en) 2004-06-29
NO961041L (no) 1996-05-14
JP3081245B2 (ja) 2000-08-28
EP1714652A2 (en) 2006-10-25
NO20002963D0 (no) 2000-06-09
EP1714652A3 (en) 2007-01-17
AU706947B2 (en) 1999-07-01
JP2000273043A (ja) 2000-10-03
NO314748B1 (no) 2003-05-19
ATE376829T1 (de) 2007-11-15
CN1103590C (zh) 2003-03-26
FI961213A (fi) 1996-05-14
HUT75874A (en) 1997-05-28
ES2296288T3 (es) 2008-04-16
EP0719140A1 (en) 1996-07-03
NO961041D0 (no) 1996-03-14
NO20002964D0 (no) 2000-06-09
RU2195282C2 (ru) 2002-12-27
CN1202821C (zh) 2005-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310097B1 (no) Anvendelse av tiazolidindioner for fremstilling av et medikament for å forhindre eller forsinke starten av NIDDM
RU2281094C2 (ru) Способ лечения нарушенной толерантности к глюкозе
US6046222A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5874454A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
DK2136798T3 (en) Compositions useful in the prevention of type 2 diabetes and complications associated therewith in pre-diabetic patients with insulin resistance
NO326356B1 (no) Kombinasjon av tiazolidindion og sulfonylurea samt anvendelse derav og farmasoytisk blanding.
AU750615B2 (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM
AU714038B2 (en) Method of reducing tissue damage associated with ischemia
WO2002092105A1 (en) Composition containing s-adenosylmethionine for treating or preventing insulin resistance syndrome
CN1972715A (zh) 含有胰岛素抵抗改善剂的糖尿病治疗剂
AU749416B2 (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM
CN101677983A (zh) 用于预防由于使用PPAR-γ激动剂引起的有害作用的组合物
AU754479B2 (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes
IE61934B1 (en) Hypouricaemic agent containing ponalrestat

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired