JPS6051189A - チアゾリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents
チアゾリジン誘導体およびその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は血中脂質改善作用すなわち血中過酸化脂質低下
作用、血中トリグリセライド低下作用および血中コレス
テロール低下作用を有し、かシ ク極めて低置性の新規チアゾ1灼誘導体に関する。さら
に詳しくは、本発明は一般式 〔式(1)中、R1およびR2は同一または異なって水
素原子または低級アルキル基を R5は水素原子、脂肪
族低級アシル基、脂環式アシル基、置換基を有していて
もよい芳香族アシル基、複素環アシル基、置換基を有し
ていてもよい芳香脂肪族アシル基、低級アルコキシカル
ボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を B4
およびR5は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基、または低級アルコキシ基を、nは1乃至3の整
数を、Y拡酸素原子、またはイミノ基を、2は酸素原子
、硫黄原子、またはイミノ基を示す。〕で表わされるチ
アゾリジン誘導体に関し、さらに、その製造法すなわち
、一般式〔式(II)中、R’ r R2r R’ +
R’ + R5およびnは、前記と同義を示し、Xは
ハロケ゛ン原子を、Aはシアン基、カルボキシ基、アル
コキシカルどニル基、カルバモイル基、または式−CO
OM (Mは等価の陽イオンを示す。)で表わされる基
を示す。〕で表わされる化合物とチオ尿素を反応させて
一般式 〔式(III)中、R1,R2+ R’ + R’ +
R” + nおよびYは前述と同義を示す。〕で表わ
されるチアゾリジン誘導体の製造法、ならびに前記一般
式■で表わされる化合物を加水分解することを特徴とす
る特許 〔弐収)中、R11R21R’ I R’ l R”お
よびnは前記と同義を示す。)で表わされるチアゾリジ
ン誘導体の製造法に関する。
作用、血中トリグリセライド低下作用および血中コレス
テロール低下作用を有し、かシ ク極めて低置性の新規チアゾ1灼誘導体に関する。さら
に詳しくは、本発明は一般式 〔式(1)中、R1およびR2は同一または異なって水
素原子または低級アルキル基を R5は水素原子、脂肪
族低級アシル基、脂環式アシル基、置換基を有していて
もよい芳香族アシル基、複素環アシル基、置換基を有し
ていてもよい芳香脂肪族アシル基、低級アルコキシカル
ボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を B4
およびR5は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基、または低級アルコキシ基を、nは1乃至3の整
数を、Y拡酸素原子、またはイミノ基を、2は酸素原子
、硫黄原子、またはイミノ基を示す。〕で表わされるチ
アゾリジン誘導体に関し、さらに、その製造法すなわち
、一般式〔式(II)中、R’ r R2r R’ +
R’ + R5およびnは、前記と同義を示し、Xは
ハロケ゛ン原子を、Aはシアン基、カルボキシ基、アル
コキシカルどニル基、カルバモイル基、または式−CO
OM (Mは等価の陽イオンを示す。)で表わされる基
を示す。〕で表わされる化合物とチオ尿素を反応させて
一般式 〔式(III)中、R1,R2+ R’ + R’ +
R” + nおよびYは前述と同義を示す。〕で表わ
されるチアゾリジン誘導体の製造法、ならびに前記一般
式■で表わされる化合物を加水分解することを特徴とす
る特許 〔弐収)中、R11R21R’ I R’ l R”お
よびnは前記と同義を示す。)で表わされるチアゾリジ
ン誘導体の製造法に関する。
前記一般式(1)において、R1およびRが低級アルキ
ル基を示す場合 R1およびR2は同一または異なって
メチル、エチル、n−プロピル、イソゾロビル、n−ブ
チル、イソブチル、n−ペンチル、イソにメチルなど直
鎖状または分枝鎖状の炭素数1乃至5のものがあげられ
る。
ル基を示す場合 R1およびR2は同一または異なって
メチル、エチル、n−プロピル、イソゾロビル、n−ブ
チル、イソブチル、n−ペンチル、イソにメチルなど直
鎖状または分枝鎖状の炭素数1乃至5のものがあげられ
る。
R3がアシル基を示す場合、R3はポルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル
、ヘキサノイル、アクリロイル、メタアクロイル、クロ
トノイルのような不飽和結合を有してもよい炭素数1乃
至6の脂肪族アシル基、シクロペンタンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルノ
ヨうな脂環式アシル基、ペンソイル、p−ニトロベンゾ
イル、m−フルオロベンゾイル、。
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル
、ヘキサノイル、アクリロイル、メタアクロイル、クロ
トノイルのような不飽和結合を有してもよい炭素数1乃
至6の脂肪族アシル基、シクロペンタンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルノ
ヨうな脂環式アシル基、ペンソイル、p−ニトロベンゾ
イル、m−フルオロベンゾイル、。
−クロロベンゾイル、p−アミノベンゾイル、m−ジメ
チルアミノベンゾイル、0−メトキシベンゾイル、3,
4−ジクロロベンソイル、3,5−ジ−t−ブチル−4
−ヒドロキシベンゾイル、1−ナフトイルのような芳香
族アシル基、2−70イル、3−テノイル、3−ピリノ
ンカルボ= ル、4−ピリジンカルビニルのような複素
環アシル基、フェニルアセチル、p−クロロフェニルア
セチル、フェニルプロピオニル、シンナモイルのような
置換基を有してもよく、また不飽和結合を有してもよい
芳香脂肪族アシル基、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルビニル、ベンジルオキシカルボニルのような低級アル
コキシ若しくはアラルキルオキシカルボニル基があげら
れる。
チルアミノベンゾイル、0−メトキシベンゾイル、3,
4−ジクロロベンソイル、3,5−ジ−t−ブチル−4
−ヒドロキシベンゾイル、1−ナフトイルのような芳香
族アシル基、2−70イル、3−テノイル、3−ピリノ
ンカルボ= ル、4−ピリジンカルビニルのような複素
環アシル基、フェニルアセチル、p−クロロフェニルア
セチル、フェニルプロピオニル、シンナモイルのような
置換基を有してもよく、また不飽和結合を有してもよい
芳香脂肪族アシル基、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルビニル、ベンジルオキシカルボニルのような低級アル
コキシ若しくはアラルキルオキシカルボニル基があげら
れる。
R4およびR5がアルキル基を示す場合、R4およびR
5は同一または異なってメチル、エチル、n−プロピル
、イソゾロビル、n−ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、n−ペンチル、インペンチルなど直鎖状または
分枝鎖状の炭素数1乃至5のものがあけられる。
5は同一または異なってメチル、エチル、n−プロピル
、イソゾロビル、n−ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、n−ペンチル、インペンチルなど直鎖状または
分枝鎖状の炭素数1乃至5のものがあけられる。
R4およびR5がアルコキシ基を示す場合、R4および
R5は同一または異なってメトキシ、エトキシ、n−プ
ロプキシ、イソゾロポキシ%ll−ブトキシがあげられ
る。また、隣接するR4およびR5(は−緒になって形
成するメチレンヅオキシあるいはエチレンノオキシのよ
うな低級アルキレンジオキシ基を示してもよい。
R5は同一または異なってメトキシ、エトキシ、n−プ
ロプキシ、イソゾロポキシ%ll−ブトキシがあげられ
る。また、隣接するR4およびR5(は−緒になって形
成するメチレンヅオキシあるいはエチレンノオキシのよ
うな低級アルキレンジオキシ基を示してもよい。
本発明の前記一般式(1)で表わされる目的化合物は、
常法に従って薬理上許容し得る無毒性塩とすることがで
きるが、そのような塩として例えばナトリウム、カリウ
ムのようなアルカリ金属の塩あるいはカルシウムのよう
なアルカリ土類金属の塩をあげることができる。
常法に従って薬理上許容し得る無毒性塩とすることがで
きるが、そのような塩として例えばナトリウム、カリウ
ムのようなアルカリ金属の塩あるいはカルシウムのよう
なアルカリ土類金属の塩をあげることができる。
従来、チアゾリジン誘導体が血中脂質、糖低下作用を有
し、かつ低毒性とされていることは、特開昭55−22
636号およびChem、 Pharm、 Bull。
し、かつ低毒性とされていることは、特開昭55−22
636号およびChem、 Pharm、 Bull。
阻し3580(1,982)において公知である。
しかるに本発明者らは前記一般式(1)を有する誘導体
を鋭意佑(死中、化合物<1)は、旧□cham。
を鋭意佑(死中、化合物<1)は、旧□cham。
Blophyg、Res、 Commun、95 、7
34−737(1980)に示されるラット肝ミクロソ
ーム脂質の過酸化抑制試験において、強力な過酸化脂質
低下作用を有するのみならず、アロキサンで誘発せしめ
たマウスの実験的高脂血症試験において、血中過酸化脂
質、トリグリセライド、およびコレステロールを低下せ
しめるきわめて優れた薬理効果を示すこと;前件に関し
ては実験動物たとえばラットに対し、食欲減退作用、体
重増加抑制作用、とりわけ、肝腫大作用がきわめて低い
こと等を見出して本発明を完成するに至った。
34−737(1980)に示されるラット肝ミクロソ
ーム脂質の過酸化抑制試験において、強力な過酸化脂質
低下作用を有するのみならず、アロキサンで誘発せしめ
たマウスの実験的高脂血症試験において、血中過酸化脂
質、トリグリセライド、およびコレステロールを低下せ
しめるきわめて優れた薬理効果を示すこと;前件に関し
ては実験動物たとえばラットに対し、食欲減退作用、体
重増加抑制作用、とりわけ、肝腫大作用がきわめて低い
こと等を見出して本発明を完成するに至った。
以上の試験の結果から本発明のチアゾリジン誘導体CI
)は人の高脂血症、糖尿病およびそれらの合併症の治療
に有用であることが期待される。投与方法は、たとえば
錠剤、カプセル剤。
)は人の高脂血症、糖尿病およびそれらの合併症の治療
に有用であることが期待される。投与方法は、たとえば
錠剤、カプセル剤。
散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるほか注射剤
、層剤などとして、非経口的に投与することができる。
、層剤などとして、非経口的に投与することができる。
その投与量は症状、年令などによって異なるが、例えば
高脂鹿症治療剤として用いる場合は成人につき通常1日
50■〜IJを経口的または非経口的に、投与すること
ができる。
高脂鹿症治療剤として用いる場合は成人につき通常1日
50■〜IJを経口的または非経口的に、投与すること
ができる。
本発明のチアゾリジン誘導体(I)の具体例としてはた
とえは、次表に示すような構造式を有する化合物があけ
られる。
とえは、次表に示すような構造式を有する化合物があけ
られる。
さらに、本発明の化合物(1)において、好適な化合物
としては、R1が低級アルキル、特にメチルであp ;
R2が水素原子または低級アルキル、さらに水素原子
またはメチル、イソゾロビルであり、特にメチルであり
−R3が水素原子または脂肪族低級アシル、芳香族アシ
ル、さらに水素原子、アセチル、ベンゾイル、特に水素
原子であり ; R’が水素原子、低級アルキルまたは
低級アルコキシ、さらにメチル、イソプロピル、ter
t−ブチル、メトキシ、さらに望ましくはメチル、te
rt−ブチル、特にメチルであり;R5が水素原子、低
級アルキル、低級アルコキシ、さらに水素原子、メチル
、メトキシ、特にメチルであり;nが1であシ;Yが酸
素原子であり;2が酸素原子またはイミノ基、特に酸素
原子である化合物をあげることができる。
としては、R1が低級アルキル、特にメチルであp ;
R2が水素原子または低級アルキル、さらに水素原子
またはメチル、イソゾロビルであり、特にメチルであり
−R3が水素原子または脂肪族低級アシル、芳香族アシ
ル、さらに水素原子、アセチル、ベンゾイル、特に水素
原子であり ; R’が水素原子、低級アルキルまたは
低級アルコキシ、さらにメチル、イソプロピル、ter
t−ブチル、メトキシ、さらに望ましくはメチル、te
rt−ブチル、特にメチルであり;R5が水素原子、低
級アルキル、低級アルコキシ、さらに水素原子、メチル
、メトキシ、特にメチルであり;nが1であシ;Yが酸
素原子であり;2が酸素原子またはイミノ基、特に酸素
原子である化合物をあげることができる。
本発明のチアゾリジン誘導体(1)は、たとえば次のよ
うにして製造することができる。すなわち、式(1)中
、2がイミノ基である化合物(III)は、一般式(損 Nn で表わされる化合物とチオ尿素を反応させることによっ
て得られる。
うにして製造することができる。すなわち、式(1)中
、2がイミノ基である化合物(III)は、一般式(損 Nn で表わされる化合物とチオ尿素を反応させることによっ
て得られる。
上記式中、R1+ R2+ R’ 、R5+ nおよび
Yは前記のものと同義を示し、Aはシアン基、カルd?
キシ基、例えばブトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、n−7’ロポキシ力ルボニル、イングロボキシヵル
ビニル、n−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカ
ルボニル基、カルバモイル基または式−000M基(式
中、Mは例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、ア
ルミニウムのような金属原子またはアンモニウム基等の
等価の陽イオンを示す。)を表わし、Xは例えば塩素、
臭累、沃素のようなハロゲン原子を表わす。なお、化合
物(III)には下記で示されるように、互変異性体が
考えられるが、便冗上これらを単に式(Ill)として
表わす。
Yは前記のものと同義を示し、Aはシアン基、カルd?
キシ基、例えばブトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、n−7’ロポキシ力ルボニル、イングロボキシヵル
ビニル、n−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカ
ルボニル基、カルバモイル基または式−000M基(式
中、Mは例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、ア
ルミニウムのような金属原子またはアンモニウム基等の
等価の陽イオンを示す。)を表わし、Xは例えば塩素、
臭累、沃素のようなハロゲン原子を表わす。なお、化合
物(III)には下記で示されるように、互変異性体が
考えられるが、便冗上これらを単に式(Ill)として
表わす。
Yが酸素原子のとき、
NI(2
Yがイミノ基であるとき、
化合物(II)とチオ尿素との反応は通常溶媒中で行な
われる。該溶媒としては、たとえばメタ7 Jl/ l
エタノール、プロノぐノール、’;’夕/−ル、エチ
レングリコールモノメチルエーテルなどのアルコール類
、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどエーテル類、ア
セトン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチル
ホルムアミドなどがあげられる。化合物(II )とチ
オ尿素との使用モル比は特に限定されないが、化合物(
II)に対して当モルよりやや過剰のチオ尿素を使用す
るのがよい。好ましくは化合物(n)1モルに対し、1
〜2モルである。反応温度。
われる。該溶媒としては、たとえばメタ7 Jl/ l
エタノール、プロノぐノール、’;’夕/−ル、エチ
レングリコールモノメチルエーテルなどのアルコール類
、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどエーテル類、ア
セトン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチル
ホルムアミドなどがあげられる。化合物(II )とチ
オ尿素との使用モル比は特に限定されないが、化合物(
II)に対して当モルよりやや過剰のチオ尿素を使用す
るのがよい。好ましくは化合物(n)1モルに対し、1
〜2モルである。反応温度。
反応時間などの反応条件は用いられる厘旧、溶媒などに
より異なるが、通常反応は溶媒の沸点もしくは80乃至
150℃で、1時間乃至士数時間行なわれる。
より異なるが、通常反応は溶媒の沸点もしくは80乃至
150℃で、1時間乃至士数時間行なわれる。
式(1)中、Yと2が共に酸素原子である本発明の化合
物(IV)は、化合物(III)’k、単離もしくは単
離することなく、加水分解することによ加水分解工程は
化合物(III)を適桶な溶媒中(たとえばスルホラン
など)水、酢酸のような有機酸および硫酸、塩酸のよう
な鉱酸の存在下加熱することにょシ行なわれる。酸の添
加」は、通常化合物(I■)1モルに対し、01〜10
モル、好脣しくに0.2〜3モル、水あるいは水性溶媒
の添加量は、化合物(lil ) 1モルに対し通常大
過剰である。反応温度は通常、5o乃至100℃であシ
、加熱時間は通常数時間乃至十数時間である。なお、こ
の加水分解工程を経たのちは、化合物(IV)中のR5
は通常水紫原子を示す(IVFI)が、反応条件をえら
ぶことにより、アシル基を残すこともできる。
物(IV)は、化合物(III)’k、単離もしくは単
離することなく、加水分解することによ加水分解工程は
化合物(III)を適桶な溶媒中(たとえばスルホラン
など)水、酢酸のような有機酸および硫酸、塩酸のよう
な鉱酸の存在下加熱することにょシ行なわれる。酸の添
加」は、通常化合物(I■)1モルに対し、01〜10
モル、好脣しくに0.2〜3モル、水あるいは水性溶媒
の添加量は、化合物(lil ) 1モルに対し通常大
過剰である。反応温度は通常、5o乃至100℃であシ
、加熱時間は通常数時間乃至十数時間である。なお、こ
の加水分解工程を経たのちは、化合物(IV)中のR5
は通常水紫原子を示す(IVFI)が、反応条件をえら
ぶことにより、アシル基を残すこともできる。
この工程において得られたフェール性水酸基を有するチ
アゾリジン類(■H)は常法により、ナトリウム、カリ
ウムのようなアルカリ金属。
アゾリジン類(■H)は常法により、ナトリウム、カリ
ウムのようなアルカリ金属。
カルシウムのようなアルカリ土類金属、アルミニウムの
ような三価の金属若しくはアンモニウムのような種々の
陽イオンとの塩全形成させることができる。
ような三価の金属若しくはアンモニウムのような種々の
陽イオンとの塩全形成させることができる。
また( IV、、 )は、酸ハロゲン化物、酸無水物の
ようなアシル化剤、または芳香族カルボン酸、脂肪族カ
ルボン酸のような有機酸と、塩酸、硫酸のような鉱酸、
ツクラドルエンスルホン酸のような有機酸からなる脱水
剤または脱水触媒を用いることによって、目的とするエ
ステル類に変換することができる。反応は通常溶媒中で
行なわれる。使用される溶媒としてはエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水ia1.−ヘキサン
、シクロヘキサン、n−ヘゲタンのような脂肪族炭化水
素類、ノクロロメタン、クロロホルムのようなハロダン
化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのような
ケトン類、ジメチルホルムアミド、アセトアミドのよう
なアミド類、ジメチルスルホキサイド、スルホランのよ
うなスルホキサイド類、水などがあげられる。化合物(
■H)とアシル化剤の割合は特に限定はないが、化合物
(IVH)に対して当モルよシやや過剰のアシル化剤を
使用するのがよい。好ましくは化合物(■H)1モルに
対し、アシル化剤1〜2モルである。反応温度。
ようなアシル化剤、または芳香族カルボン酸、脂肪族カ
ルボン酸のような有機酸と、塩酸、硫酸のような鉱酸、
ツクラドルエンスルホン酸のような有機酸からなる脱水
剤または脱水触媒を用いることによって、目的とするエ
ステル類に変換することができる。反応は通常溶媒中で
行なわれる。使用される溶媒としてはエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水ia1.−ヘキサン
、シクロヘキサン、n−ヘゲタンのような脂肪族炭化水
素類、ノクロロメタン、クロロホルムのようなハロダン
化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのような
ケトン類、ジメチルホルムアミド、アセトアミドのよう
なアミド類、ジメチルスルホキサイド、スルホランのよ
うなスルホキサイド類、水などがあげられる。化合物(
■H)とアシル化剤の割合は特に限定はないが、化合物
(IVH)に対して当モルよシやや過剰のアシル化剤を
使用するのがよい。好ましくは化合物(■H)1モルに
対し、アシル化剤1〜2モルである。反応温度。
反応時間などの反応条件は用いられる原料、溶媒の種類
によって異なるが、通常oo乃至100℃で、数分乃至
十数時間反応させる。
によって異なるが、通常oo乃至100℃で、数分乃至
十数時間反応させる。
式(1)中、Zが硫黄原子である本発明の化合物は、化
合物(Il)にジチオカルバミド酸アンモニウムを反応
させることによって製造することができる。反応は炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩
の存在下に行なわれる。溶媒としてはメタノール、エタ
ノールのような低級アルコール、水、または両者の混合
溶剤があげられる。化合物(II)とジチオカルバミド
酸アンモニウムの割合は特に限定はないが、化合物(n
)に対して1〜5である。炭酸塩は通常、化合物(n)
に対して当モル乃至当モルよシやや過剰に使用される。
合物(Il)にジチオカルバミド酸アンモニウムを反応
させることによって製造することができる。反応は炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩
の存在下に行なわれる。溶媒としてはメタノール、エタ
ノールのような低級アルコール、水、または両者の混合
溶剤があげられる。化合物(II)とジチオカルバミド
酸アンモニウムの割合は特に限定はないが、化合物(n
)に対して1〜5である。炭酸塩は通常、化合物(n)
に対して当モル乃至当モルよシやや過剰に使用される。
反応温度は通常−10°乃至50℃、反応時間は士数分
乃至十数時間である。該反応条件において処理されたの
ち、通常、反応はさらに敵性条件にかえて継続される。
乃至十数時間である。該反応条件において処理されたの
ち、通常、反応はさらに敵性条件にかえて継続される。
使用される酸としては塩酸、硫酸のような鉱酸があげら
れる。鉱酸は通常、化合物(11)に対して大過剰が使
用される。該反応においては反応温度は通常50乃至1
00℃、反応時間は通常1乃至10時間である。
れる。鉱酸は通常、化合物(11)に対して大過剰が使
用される。該反応においては反応温度は通常50乃至1
00℃、反応時間は通常1乃至10時間である。
式(I、)によって示されるチアゾリジン誘導体におい
て、クロマン猿2位のR′基とチアゾリジン環の5位の
水素原子は、それぞれシス位あるいはトランス位にあっ
てもよく、いずれの立体異性体も本発明の化合物に包含
される。さらに、クロマン環の2位およびチアゾリジン
環の5位の炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であシ、そ
れに基く光学異性体もまた本発明の化合物に包含される
。
て、クロマン猿2位のR′基とチアゾリジン環の5位の
水素原子は、それぞれシス位あるいはトランス位にあっ
てもよく、いずれの立体異性体も本発明の化合物に包含
される。さらに、クロマン環の2位およびチアゾリジン
環の5位の炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であシ、そ
れに基く光学異性体もまた本発明の化合物に包含される
。
以上の反応によって得られたチアゾリジン誘導体(1)
は公知の分離、N製手段、たとえば濃縮、減圧濃縮、溶
媒抽出、晶出再結晶、転溶、クロマトグラフィー、さら
に光学分割法などによって単離精製することが可能であ
る。
は公知の分離、N製手段、たとえば濃縮、減圧濃縮、溶
媒抽出、晶出再結晶、転溶、クロマトグラフィー、さら
に光学分割法などによって単離精製することが可能であ
る。
本発明の前記一般式(1)で表わされる目的化合物を製
造する際の原料化合物であるα−ハロヶ8ノカルヴン酸
M (II)は、例えば以下の反応径路罠(V)(〜Φ (■O 上記式中、R1+R2,R3,R’ 、R5+ n +
XおよびAは前記したものと同義を示し、R6は水酸
基の保護基を示し、m社0乃至2の整数を示す。
造する際の原料化合物であるα−ハロヶ8ノカルヴン酸
M (II)は、例えば以下の反応径路罠(V)(〜Φ (■O 上記式中、R1+R2,R3,R’ 、R5+ n +
XおよびAは前記したものと同義を示し、R6は水酸
基の保護基を示し、m社0乃至2の整数を示す。
第1工程
最初の出発原料、クロマンアルコール類(ロ)は例えば
ジャーナル オツ オイル ケミカルソサイアティ」巻
、200頁(1974)に記載されているクロマンヵル
デン酸類CV)を、たとえばリチウム アルミナム ハ
イドライド、ビトライド(ソディウム ビス〔2−メト
キシメチルミナム ハイトリイド)のような還元剤を用
いて製造することができ、また、西独特許3.010,
504に示されている塩化アルミニウムのよっても製造
することができる。上記還元反応で使用される溶媒とし
ては、たとえば、ジエチルニーチル、テトラヒドロ7ラ
ン、エチレングリコールツメチルエーテルのようなエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのようす芳香族
炭化水素、n−ヘキサン、n−へブタン、シクロヘキッ
ン、石7B1エーテル、リグロイン、エチルシクロヘキ
サンのよりな脂肪族炭化水素、などがあげられる。
ジャーナル オツ オイル ケミカルソサイアティ」巻
、200頁(1974)に記載されているクロマンヵル
デン酸類CV)を、たとえばリチウム アルミナム ハ
イドライド、ビトライド(ソディウム ビス〔2−メト
キシメチルミナム ハイトリイド)のような還元剤を用
いて製造することができ、また、西独特許3.010,
504に示されている塩化アルミニウムのよっても製造
することができる。上記還元反応で使用される溶媒とし
ては、たとえば、ジエチルニーチル、テトラヒドロ7ラ
ン、エチレングリコールツメチルエーテルのようなエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのようす芳香族
炭化水素、n−ヘキサン、n−へブタン、シクロヘキッ
ン、石7B1エーテル、リグロイン、エチルシクロヘキ
サンのよりな脂肪族炭化水素、などがあげられる。
化合物(V)と還元剤の割合は特に限定はないが、化合
物(V)に対してやや過剰の還元剤を使用するのが良い
。好ましくは、化合物(V)に対して、1〜2モルであ
る。反応温度2反応時間などの反応条件は用いられる原
料、溶媒などによって異なるが、通常10乃至120℃
で士数分乃至十数時間反応を行なう。
物(V)に対してやや過剰の還元剤を使用するのが良い
。好ましくは、化合物(V)に対して、1〜2モルであ
る。反応温度2反応時間などの反応条件は用いられる原
料、溶媒などによって異なるが、通常10乃至120℃
で士数分乃至十数時間反応を行なう。
第2工程
かくして得られたクロマンアルコール(■)はニトロフ
ェノキシアルキレンクロマン類(■)K導かれる。該反
応に先立ちフェノール性水酸基を防護することが好まし
い。水酸基の防護基R6としては、たとえば、メトキシ
メチル、2−テトラヒドロピラニルなどのようなアルコ
キシアルキル基が、また、アセチル、ベンゾイルのよ5
な7シル基があげられるが、アルコキシアルキル基が好
ましい。保護基を導入する反応は、通常、水舌化ナトリ
ウム、水にプルシウムのような水素化アルカリもしくは
アルカリ土類金属、また、ナトリウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド、カリウムターシャリ−ブトキサ
イドのようなアルカリ金属のアルコラードなどの塩基の
存在下、クロロメチルメチルエーテルのようなアルコキ
シアルキル化剤を用いることによって達成される。該反
応において、溶媒としては、たとえばジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水
素、n−ヘキサン、n−へブタンのような脂肪族炭化水
素、ツメチルホルムアミド、アセトアミドのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキサイド、スルホランのようなス
ルホキサイド類があげられる。化合物(■)とアルコキ
シアルキル化剤との割合は特に限定しないが、該アルキ
ル化剤に対して、当モルよシごく過剰の■を用いるのが
有利である。好ましくは化合物(■)1モルに対して、
該アルキル化剤は08〜1モルである。反応温度1反応
時間などの反応条件は、用いられる原料、溶媒などによ
り異なるが、通常反応は0乃至50℃で、数分乃至数十
分桁なわれる。このようにして保護されたクロマンアル
コールは、単離することもできるが、単離す第3工程 かくして得られたニトロ体(■)はアミン体(■)に還
元される。該還元反応に際して、該ニトロ体の保睦基は
そのままでもよいが、脱保護してもよく、さらに他の基
、たとえばアセチル基、ベンゾイル基のようなアシル基
に変えてもよい。化合物(■)の脱保護をおこなう場合
、脱保護工程は(■)を低濃度の酸で加水分解反応に付
すことによって容易に達成される。酸としては、塩酸、
硫駿、硝酸のような鉱酸が上げられる。該反応は通常溶
媒中で行なわれる。溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、グロノ+ノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのよう々エーテル類、アセトン
1メチルエチルケトンのよりなケトン類、酢酸、ノoピ
オン酸のような有機酸類、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、水などがあげられる。好ましい溶媒
は水および酢酸のような有機酸である。酸の添加量は通
常化合物(■)1モルに対して0001〜5モル、好ま
しくは0.01〜1モルである。水の添加量、酢酸の添
加量は化合物(■)1モルに対し通常大過剰である。反
応温度1反応時間は原料、溶媒、酸の添加量などによっ
て異なるが、通常室温乃至100℃で数分〜十数時間で
ある。化合物(■)の保護基をアシル基などに変える場
合、該アシル化は上記加水分解によって脱保護された化
合物(■H)(各記号は前記と同義二R2は水素原子の
みをあられす)をさらにアセチルクロリド、ベンゾイル
クロリドのような酸ハライド類、無水酢酸のような酸無
水物などで示されるアシル化剤で処理することによって
達成される。該反応は通常ピリジン、トリエチルアミン
のような有機塩基の、もしくは水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムのような水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウl、のようなアル
カリ金属の炭酸塩のような無機塩基存在下におこなわれ
る。該アシル化反応は通常溶媒中でおこなわれる。該溶
媒としてはn−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ペプタ
ン、リグロイン、エチルシクロヘキサンのような脂肪族
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素、ピリジン、トリエチルアミンのような有機
塩基、アセトン、メチルエチルケトyなどのケトン類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、水な
どがあけられる。
ェノキシアルキレンクロマン類(■)K導かれる。該反
応に先立ちフェノール性水酸基を防護することが好まし
い。水酸基の防護基R6としては、たとえば、メトキシ
メチル、2−テトラヒドロピラニルなどのようなアルコ
キシアルキル基が、また、アセチル、ベンゾイルのよ5
な7シル基があげられるが、アルコキシアルキル基が好
ましい。保護基を導入する反応は、通常、水舌化ナトリ
ウム、水にプルシウムのような水素化アルカリもしくは
アルカリ土類金属、また、ナトリウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド、カリウムターシャリ−ブトキサ
イドのようなアルカリ金属のアルコラードなどの塩基の
存在下、クロロメチルメチルエーテルのようなアルコキ
シアルキル化剤を用いることによって達成される。該反
応において、溶媒としては、たとえばジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水
素、n−ヘキサン、n−へブタンのような脂肪族炭化水
素、ツメチルホルムアミド、アセトアミドのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキサイド、スルホランのようなス
ルホキサイド類があげられる。化合物(■)とアルコキ
シアルキル化剤との割合は特に限定しないが、該アルキ
ル化剤に対して、当モルよシごく過剰の■を用いるのが
有利である。好ましくは化合物(■)1モルに対して、
該アルキル化剤は08〜1モルである。反応温度1反応
時間などの反応条件は、用いられる原料、溶媒などによ
り異なるが、通常反応は0乃至50℃で、数分乃至数十
分桁なわれる。このようにして保護されたクロマンアル
コールは、単離することもできるが、単離す第3工程 かくして得られたニトロ体(■)はアミン体(■)に還
元される。該還元反応に際して、該ニトロ体の保睦基は
そのままでもよいが、脱保護してもよく、さらに他の基
、たとえばアセチル基、ベンゾイル基のようなアシル基
に変えてもよい。化合物(■)の脱保護をおこなう場合
、脱保護工程は(■)を低濃度の酸で加水分解反応に付
すことによって容易に達成される。酸としては、塩酸、
硫駿、硝酸のような鉱酸が上げられる。該反応は通常溶
媒中で行なわれる。溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、グロノ+ノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのよう々エーテル類、アセトン
1メチルエチルケトンのよりなケトン類、酢酸、ノoピ
オン酸のような有機酸類、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、水などがあげられる。好ましい溶媒
は水および酢酸のような有機酸である。酸の添加量は通
常化合物(■)1モルに対して0001〜5モル、好ま
しくは0.01〜1モルである。水の添加量、酢酸の添
加量は化合物(■)1モルに対し通常大過剰である。反
応温度1反応時間は原料、溶媒、酸の添加量などによっ
て異なるが、通常室温乃至100℃で数分〜十数時間で
ある。化合物(■)の保護基をアシル基などに変える場
合、該アシル化は上記加水分解によって脱保護された化
合物(■H)(各記号は前記と同義二R2は水素原子の
みをあられす)をさらにアセチルクロリド、ベンゾイル
クロリドのような酸ハライド類、無水酢酸のような酸無
水物などで示されるアシル化剤で処理することによって
達成される。該反応は通常ピリジン、トリエチルアミン
のような有機塩基の、もしくは水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムのような水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウl、のようなアル
カリ金属の炭酸塩のような無機塩基存在下におこなわれ
る。該アシル化反応は通常溶媒中でおこなわれる。該溶
媒としてはn−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ペプタ
ン、リグロイン、エチルシクロヘキサンのような脂肪族
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素、ピリジン、トリエチルアミンのような有機
塩基、アセトン、メチルエチルケトyなどのケトン類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、水な
どがあけられる。
化合物(■H)とアシル化剤の割合は特に限定はないが
、化合物(■H)1モルに対して当モルよシやや過剰量
でよく、好ましくは、化合物(■H)に対して1モル〜
1.5モルである。有機塩基の添加量は通常(■1l)
1モルに刻し、1モルJ5至太過剰、無機塩基を添加す
る場合には、通常(■H)1モルに対し、1〜10モル
である。反応温度1反応時間は用いられる原料、溶媒に
よって異なるが、通常0乃至100℃で数分乃至十数時
間である。
、化合物(■H)1モルに対して当モルよシやや過剰量
でよく、好ましくは、化合物(■H)に対して1モル〜
1.5モルである。有機塩基の添加量は通常(■1l)
1モルに刻し、1モルJ5至太過剰、無機塩基を添加す
る場合には、通常(■H)1モルに対し、1〜10モル
である。反応温度1反応時間は用いられる原料、溶媒に
よって異なるが、通常0乃至100℃で数分乃至十数時
間である。
本工程において、ニトロ体(■)はアミン体((資)へ
還元される。還元方法としては、接触還元あるいは猟鉛
、鉄などの金属と酸(たとえば塩酸、硫酸などの鉱酸、
あるいは酢酸などの有機酸)があげられるが、好ましく
は接触還元が用いられる。接触還元に用いられる触媒は
ノやラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金などが
あげられるが、好捷しくけ、パラジウム−炭素である。
還元される。還元方法としては、接触還元あるいは猟鉛
、鉄などの金属と酸(たとえば塩酸、硫酸などの鉱酸、
あるいは酢酸などの有機酸)があげられるが、好ましく
は接触還元が用いられる。接触還元に用いられる触媒は
ノやラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金などが
あげられるが、好捷しくけ、パラジウム−炭素である。
水素圧は1気圧乃至1oo気圧であるが、1気圧乃至6
気圧が好ましい。溶媒としては、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、ベンゼン、トルエンのような
芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、のようlエーテ
ル類、酢酸のような有機酸、水およびこれらのものの混
合物があげられる。反応@度1反応時間は用いられる原
料、溶媒Vこよって異なるが、通常室温乃至50 ’C
で数分乃至十数時間である。
気圧が好ましい。溶媒としては、メタノール、エタノー
ルのようなアルコール類、ベンゼン、トルエンのような
芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、のようlエーテ
ル類、酢酸のような有機酸、水およびこれらのものの混
合物があげられる。反応@度1反応時間は用いられる原
料、溶媒Vこよって異なるが、通常室温乃至50 ’C
で数分乃至十数時間である。
第4工程
カクシて得られた2−(4−アミノンエノキシアルキレ
ン)クロマン類(■)をジアゾ化し、ついでメイルパイ
ン アリレイジョン(MeerwelnArylatl
on )をおこなうことによって、本発明における目的
化合物(1)の原料である、α−ハロゲノカルボン酸類
(If)の製造が達成される。該反応は塩酸、ブロム水
素酸などの存在下、耶硝酸ソーダなどの亜硝酸塩類で、
ジアゾ化し、ついで、アクリル酸、アクリル酸メチル、
アクリル酸エチルのようなアクリル酸エステル類、アク
リロニトリル、アクリル酸アミドなどのアクリル酸誘導
体の存在下に、触媒量の塩化第一銅、酸化第一銅などの
第一銅塩ρを作用せしめることによって開始する。アク
リル酸誘導体としてはアクリル酸エステル類が好ましく
、第一銅塩類としては酸化第一銅が好ましい。該反応の
溶媒としては、メタノール、エタノールのようなアルコ
ール類、アセトン、メチルエチルケトンのよりなケトン
類、水、およびこれらの混合物があげられる。アミン体
(■)とアクリル酸誘導体類の割合は、化合物(■)1
モルに対して、アクリル酸誘導体類1〜15モル、好ま
しくは5〜lOモルである。化合物(■)と第一銅塩類
との割合は化合物(■)1モルに対し、第一銅塩類00
1〜1モルであシ、好ましくは0,03〜0.3モルで
ある。反応温度、′反応時間は、用いられる原料、溶媒
などによシ異なるが、通常、室温乃至100℃で士数分
乃至十数時間、好ましくは40乃至60℃で30分乃至
2時間である。
ン)クロマン類(■)をジアゾ化し、ついでメイルパイ
ン アリレイジョン(MeerwelnArylatl
on )をおこなうことによって、本発明における目的
化合物(1)の原料である、α−ハロゲノカルボン酸類
(If)の製造が達成される。該反応は塩酸、ブロム水
素酸などの存在下、耶硝酸ソーダなどの亜硝酸塩類で、
ジアゾ化し、ついで、アクリル酸、アクリル酸メチル、
アクリル酸エチルのようなアクリル酸エステル類、アク
リロニトリル、アクリル酸アミドなどのアクリル酸誘導
体の存在下に、触媒量の塩化第一銅、酸化第一銅などの
第一銅塩ρを作用せしめることによって開始する。アク
リル酸誘導体としてはアクリル酸エステル類が好ましく
、第一銅塩類としては酸化第一銅が好ましい。該反応の
溶媒としては、メタノール、エタノールのようなアルコ
ール類、アセトン、メチルエチルケトンのよりなケトン
類、水、およびこれらの混合物があげられる。アミン体
(■)とアクリル酸誘導体類の割合は、化合物(■)1
モルに対して、アクリル酸誘導体類1〜15モル、好ま
しくは5〜lOモルである。化合物(■)と第一銅塩類
との割合は化合物(■)1モルに対し、第一銅塩類00
1〜1モルであシ、好ましくは0,03〜0.3モルで
ある。反応温度、′反応時間は、用いられる原料、溶媒
などによシ異なるが、通常、室温乃至100℃で士数分
乃至十数時間、好ましくは40乃至60℃で30分乃至
2時間である。
かくして得られたクロマン環を有するα−ハロゲノカル
l−ン酸随(Ill)は所望に応じて相互に各種の加水
分解成績体、エステル又換成績体へ、あるいは、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属
塩類へ、あるいは逆に、金属塩類から、あるいは遊離の
フェノール類および/lたは遊離のカルビン酸類からエ
ステル体、アミド体などへ変換することができる。
l−ン酸随(Ill)は所望に応じて相互に各種の加水
分解成績体、エステル又換成績体へ、あるいは、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属
塩類へ、あるいは逆に、金属塩類から、あるいは遊離の
フェノール類および/lたは遊離のカルビン酸類からエ
ステル体、アミド体などへ変換することができる。
とクワけ、α−ハロケ9ノカルゲン酸翔(It) t:
所望の、各種の加水分解成績体に導く場合、該成績体の
製造紘例えば以下のごとく達成される。
所望の、各種の加水分解成績体に導く場合、該成績体の
製造紘例えば以下のごとく達成される。
R3が水素原子であシ、Aがカルボキシ基である化合物
は R3が例えばアシル基、Aがアルコキシカルがニル
基である化合物01)を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属塩基、などの
無機塩基、あるいはナトリウムメトキサイド、ナトリウ
ムエトキサイド、カリウムターシャリ−ブトキサイドの
ようなアルカリ金属のアルコラードなどの塩基の存在下
、加水分解反応を行なうことによって得ることができる
。溶媒としては、たとえばメタノール、エタノールのよ
うな低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、水およびこれらの混合溶剤があ
げられる。該化合物(II)と該無機塩基、あるいは該
塩基との割合は、該化合物(II)1モルに対して、■
乃至5、好ましくは2乃至3である。反応温度2反応時
間などの反応条件は、用いられる原料、塩基、溶媒など
により異なるが、通常反応温度は−10乃至30℃、好
ましくは0乃至10℃、反応時間は数分乃至数十時間で
ある。
は R3が例えばアシル基、Aがアルコキシカルがニル
基である化合物01)を、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属塩基、などの
無機塩基、あるいはナトリウムメトキサイド、ナトリウ
ムエトキサイド、カリウムターシャリ−ブトキサイドの
ようなアルカリ金属のアルコラードなどの塩基の存在下
、加水分解反応を行なうことによって得ることができる
。溶媒としては、たとえばメタノール、エタノールのよ
うな低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、水およびこれらの混合溶剤があ
げられる。該化合物(II)と該無機塩基、あるいは該
塩基との割合は、該化合物(II)1モルに対して、■
乃至5、好ましくは2乃至3である。反応温度2反応時
間などの反応条件は、用いられる原料、塩基、溶媒など
により異なるが、通常反応温度は−10乃至30℃、好
ましくは0乃至10℃、反応時間は数分乃至数十時間で
ある。
R3が水素原子であ5、Aがアルコキシカルぎニル基で
ある化合物は、R3が例えばアシル基、Aがアルコキシ
カルボニル基である化合物(■)をナトリウムメトキサ
イド、ナトリウムエトキサイド、カリウムターシャリ−
ブトキサイドのようなアルカリ金属のアルコラードなど
の塩基の存在下、加溶媒分解反応を行なうことによって
得ることができる。溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、グロパノール、イソプロパツール、t−ブチルア
ルコールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類およびこれらの混合溶剤
をあげることができる。特に原料の基Aに示すアルコキ
シカル71?ニル基を、そのまま保有することが所望さ
れる場合には、該アルコキシ基に対応するアルカリ金属
のアルコラードを選択することおよび溶媒として、該ア
ルコキシ基に対応するアルコールを選択することが望ま
しい。さらに、所望によシ任意のアルカリ金属のアルコ
ラードおよび溶媒としてのアルコール類を選択すること
によシ、原料中のアルコキシカルボニル基ヲ、所望のア
ルコキシカルボニル基に変換することができる。該原料
化合物(n)と該塩基との割合は、該化合物(■)1モ
ルに対して、1乃至3、好ましくは1乃至2である。反
応温度、反応時間などの反応条件は、用いられる原料、
塩基、溶媒などによシ異なるが、通常反応温度は−10
乃至30℃、好ましくは0乃至10℃、反応時間は数分
乃至数十時間である。
ある化合物は、R3が例えばアシル基、Aがアルコキシ
カルボニル基である化合物(■)をナトリウムメトキサ
イド、ナトリウムエトキサイド、カリウムターシャリ−
ブトキサイドのようなアルカリ金属のアルコラードなど
の塩基の存在下、加溶媒分解反応を行なうことによって
得ることができる。溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、グロパノール、イソプロパツール、t−ブチルア
ルコールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類およびこれらの混合溶剤
をあげることができる。特に原料の基Aに示すアルコキ
シカル71?ニル基を、そのまま保有することが所望さ
れる場合には、該アルコキシ基に対応するアルカリ金属
のアルコラードを選択することおよび溶媒として、該ア
ルコキシ基に対応するアルコールを選択することが望ま
しい。さらに、所望によシ任意のアルカリ金属のアルコ
ラードおよび溶媒としてのアルコール類を選択すること
によシ、原料中のアルコキシカルボニル基ヲ、所望のア
ルコキシカルボニル基に変換することができる。該原料
化合物(n)と該塩基との割合は、該化合物(■)1モ
ルに対して、1乃至3、好ましくは1乃至2である。反
応温度、反応時間などの反応条件は、用いられる原料、
塩基、溶媒などによシ異なるが、通常反応温度は−10
乃至30℃、好ましくは0乃至10℃、反応時間は数分
乃至数十時間である。
R3がアシル基であJ、Aがカルボキシ基である化合物
は、R3が例えばアシル基、Aがアルコキシカルボニル
基である化合物(II) ’e 、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属塩基
、などの無機塩基、あるいはナトリウムメトキサイド、
ナトリウムエトキサイド、カリウムターシャリ−ブトキ
サイドのよう゛なアルカリ金属のアルコラードなどの塩
基の存在下、加水分解反応を行なうことによって得るこ
とができる。溶媒としては、たとえば、メタノール、エ
タノールのような低級アルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、水およびこれらの
混合溶剤があげられる。該化合物(II)と該無機塩基
、あるいは該塩基との割合は、該化合物(■)1モルに
対して、1乃至5、好ましくは1乃至2である。反応温
度、反応時間などの反応条件は、用いられる原料、塩基
、溶媒などによシ異なるが、通常反応温度は−10乃至
30℃、好ましくは0乃至10℃、反応時間は数分乃至
数十時間である。
は、R3が例えばアシル基、Aがアルコキシカルボニル
基である化合物(II) ’e 、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属塩基
、などの無機塩基、あるいはナトリウムメトキサイド、
ナトリウムエトキサイド、カリウムターシャリ−ブトキ
サイドのよう゛なアルカリ金属のアルコラードなどの塩
基の存在下、加水分解反応を行なうことによって得るこ
とができる。溶媒としては、たとえば、メタノール、エ
タノールのような低級アルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、水およびこれらの
混合溶剤があげられる。該化合物(II)と該無機塩基
、あるいは該塩基との割合は、該化合物(■)1モルに
対して、1乃至5、好ましくは1乃至2である。反応温
度、反応時間などの反応条件は、用いられる原料、塩基
、溶媒などによシ異なるが、通常反応温度は−10乃至
30℃、好ましくは0乃至10℃、反応時間は数分乃至
数十時間である。
式(II)によって示されるα−ハログノカルゴン酸類
においてクロマン環2位のR1基と置換基Aのα位の水
素原子は、それぞれシス位あるいはトランス位にあって
もよく、いずれの立体異性体も化合物(II)に包含さ
れる。さらにクロマン環2位および置換基Aのα位の炭
素原子はそれぞれ不斉炭素原子であυ、それに基く光学
異性体もまた化合物(II)に包含される。
においてクロマン環2位のR1基と置換基Aのα位の水
素原子は、それぞれシス位あるいはトランス位にあって
もよく、いずれの立体異性体も化合物(II)に包含さ
れる。さらにクロマン環2位および置換基Aのα位の炭
素原子はそれぞれ不斉炭素原子であυ、それに基く光学
異性体もまた化合物(II)に包含される。
なお、このようにして得られるα−ノ・ロクノカルボン
酸(II)もまた、血中過酸化脂質低下作用を有するの
みならず、血中トリグリセライドおよびコレステロール
低下作用を有することが認められ、従って高脂血症治療
剤として有用である。
酸(II)もまた、血中過酸化脂質低下作用を有するの
みならず、血中トリグリセライドおよびコレステロール
低下作用を有することが認められ、従って高脂血症治療
剤として有用である。
上記の薬理活性を示す式(II)で表わされる好適な化
合物として、次表に示すような化合物をあげることがで
きる。
合物として、次表に示すような化合物をあげることがで
きる。
□
以下に実施例、参考例および試験例をあげて本発明をさ
らに具体的に説明する。
らに具体的に説明する。
実施例1゜
エチル 3−[:4−(6−アセトキシ−2,5,7,
8−テトラメチルクロマン−2−メトキシ)フェニル〕
−2−クロロプロピオネート9.6広チオ尿素1.8
ji’ % スルホランl1mεの混合物を窒素気流下
115−120℃で80分反応する。その後、反応混合
物に酢酸90m1、濃塩酸30づ、および水15meの
混合物を加え、85〜90℃でさらに12時間加熱する
。反応混合物に炭酸水素ナトリウム279−を加え、炭
酸ガスの発生が終了したのち溶媒を留去する。粗製物に
ベンゼンと酢酸エチルの10 : 1 (V/V)混合
溶媒?加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液:水(、:
I、 : 、1 、 V/V)で洗う。生成した白色粉
末fr、P取、さらに水洗し、アセトンから再結晶をお
こなって、5− (4−(6−ヒドロキシ−2,5,7
,8−テトラメチルクロマン−2−メトキシ)ベンジル
コ−2−イミノチアゾリジン=4−オンを得た。融点:
205−207℃NMRスペクトル(δppm +
d6− d mf +D20 ) :1.37(3H,
s)、約2(2H,m)、2.02(3H。
8−テトラメチルクロマン−2−メトキシ)フェニル〕
−2−クロロプロピオネート9.6広チオ尿素1.8
ji’ % スルホランl1mεの混合物を窒素気流下
115−120℃で80分反応する。その後、反応混合
物に酢酸90m1、濃塩酸30づ、および水15meの
混合物を加え、85〜90℃でさらに12時間加熱する
。反応混合物に炭酸水素ナトリウム279−を加え、炭
酸ガスの発生が終了したのち溶媒を留去する。粗製物に
ベンゼンと酢酸エチルの10 : 1 (V/V)混合
溶媒?加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液:水(、:
I、 : 、1 、 V/V)で洗う。生成した白色粉
末fr、P取、さらに水洗し、アセトンから再結晶をお
こなって、5− (4−(6−ヒドロキシ−2,5,7
,8−テトラメチルクロマン−2−メトキシ)ベンジル
コ−2−イミノチアゾリジン=4−オンを得た。融点:
205−207℃NMRスペクトル(δppm +
d6− d mf +D20 ) :1.37(3H,
s)、約2(2H,m)、2.02(3H。
8)、2.14(6H,s)、(2,3−3,1溶媒吸
収、)3.42(IH,dd、J=15Hzおよび4.
5Hz)、4.60(IH,dd、J=9および4.5
Hz)、6.93(2H、d 、 J=9Hz )、7
.23 (2H、d 、 J=9Hz)。
収、)3.42(IH,dd、J=15Hzおよび4.
5Hz)、4.60(IH,dd、J=9および4.5
Hz)、6.93(2H、d 、 J=9Hz )、7
.23 (2H、d 、 J=9Hz)。
前記白色粉末を除去して得られた有機層を水洗ついで、
硫酸ナトリウムで乾燥し、゛溶媒の留去をおこなう。得
られた組成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ベンゼン:酢fllxチル(10:I V/V)
で溶出し、ついでベンゼンニ酢酸エチル(10:1.4
)で溶出する部分から、5−[4−(6−ヒドロキシ−
2,5゜7.8−テトラメチルクロマン−2−メトキシ
)ペンシル〕チアゾリノンー2,4−ジオンを得た。
硫酸ナトリウムで乾燥し、゛溶媒の留去をおこなう。得
られた組成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ベンゼン:酢fllxチル(10:I V/V)
で溶出し、ついでベンゼンニ酢酸エチル(10:1.4
)で溶出する部分から、5−[4−(6−ヒドロキシ−
2,5゜7.8−テトラメチルクロマン−2−メトキシ
)ペンシル〕チアゾリノンー2,4−ジオンを得た。
融点: 184−186℃
NMRスペクトル(δppm 1重アセトン):1.3
9(3H,s)、約2(2H,m)、2.62(3H。
9(3H,s)、約2(2H,m)、2.62(3H。
S)、2.09(3H,s)、2.13(3H,s)、
2.63(2H,br、t、J−=6Hz)、3.07
(IH,aa 、 J=15Hzおよび9Hz)、3
.41(IH,dd、J=15Hzおよび4.5Hz)
、3.97(2H,AB型、J=9Hz)、4.70
(LH、dd 、 J=9Hzおよび4.5Hz)、6
90(2H,d、J=9Hz)、7.21(2H,d、
J=9Hy、)。
2.63(2H,br、t、J−=6Hz)、3.07
(IH,aa 、 J=15Hzおよび9Hz)、3
.41(IH,dd、J=15Hzおよび4.5Hz)
、3.97(2H,AB型、J=9Hz)、4.70
(LH、dd 、 J=9Hzおよび4.5Hz)、6
90(2H,d、J=9Hz)、7.21(2H,d、
J=9Hy、)。
実施例2゜
5−[4−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチルクロマン−2−メトキン)ベンジルコ−2−イミ
ノチアゾリジン−4−オン3.1g−を酢酸45sJ、
濃塩酸15−お↓び水8dの混合物に加え、85〜90
℃で12時間反応し、実施例1と同様に処理および精製
全おこなって、5−(4−(6−ヒドロキシ−2,5,
7,8−テトラメチルクロマン−2−メトキシ)ベンノ
ル〕チアゾリジンー2.4−ジオンを得た。融点および
NMRスペクトルは実施例1におけるそれと一致したO 実施例3゜ 5−[4−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチルクロマン−2−メトキシ)ヘンシルチアゾリジン
−2,4−ジオン 0.725Pをベンゼン4ゴにとか
し、乾燥ビリノン400 mqをカロえ、窒素気流下5
−10℃で無水酢酸 0.21を滴下し、室温で2日間
反応すると白色結晶が析出する。析出結晶tP取し、ベ
ンゼンで洗浄し、90°Cで30分真空中乾燥して、5
−(4−(6−アセトキシ−2,5,7,8−テトラメ
チルクロマン−2−メトキシ)ベンジルチアゾリジン−
2,4−ジオンのベンゼン1付加物を得た。該物質は9
8−100℃で融解し、ついで固化、176−178℃
で再び融解する。
メチルクロマン−2−メトキン)ベンジルコ−2−イミ
ノチアゾリジン−4−オン3.1g−を酢酸45sJ、
濃塩酸15−お↓び水8dの混合物に加え、85〜90
℃で12時間反応し、実施例1と同様に処理および精製
全おこなって、5−(4−(6−ヒドロキシ−2,5,
7,8−テトラメチルクロマン−2−メトキシ)ベンノ
ル〕チアゾリジンー2.4−ジオンを得た。融点および
NMRスペクトルは実施例1におけるそれと一致したO 実施例3゜ 5−[4−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチルクロマン−2−メトキシ)ヘンシルチアゾリジン
−2,4−ジオン 0.725Pをベンゼン4ゴにとか
し、乾燥ビリノン400 mqをカロえ、窒素気流下5
−10℃で無水酢酸 0.21を滴下し、室温で2日間
反応すると白色結晶が析出する。析出結晶tP取し、ベ
ンゼンで洗浄し、90°Cで30分真空中乾燥して、5
−(4−(6−アセトキシ−2,5,7,8−テトラメ
チルクロマン−2−メトキシ)ベンジルチアゾリジン−
2,4−ジオンのベンゼン1付加物を得た。該物質は9
8−100℃で融解し、ついで固化、176−178℃
で再び融解する。
NMR、<ベクトル(’ ppm 、CDCts )
: 1.42 (3H。
: 1.42 (3H。
S)、約2(2H,m)、1.98(3H,s)、2.
03(3H,g)、2.09(3H,s)、2.31(
3H,s)、2.63 (2H、br、t 、 J=6
Hz )、3.03(IH,dd。
03(3H,g)、2.09(3H,s)、2.31(
3H,s)、2.63 (2H、br、t 、 J=6
Hz )、3.03(IH,dd。
J=15Hzおよび9 Hz )、3.42(IH,d
d、J=15Hzおよび4.5Hz)、3.84および
3.98’(2H。
d、J=15Hzおよび4.5Hz)、3.84および
3.98’(2H。
AB型、 J =9 Hy、 )、4.45 (IH、
dd 、 J =9Hzおよび4.5Hz)、6.87
(2H,d、J=9Hz)、7.15(2J(、d 、
J=9Hz )、7.38(6H,s)、8〜8.5
(IH,br、s)。
dd 、 J =9Hzおよび4.5Hz)、6.87
(2H,d、J=9Hz)、7.15(2J(、d 、
J=9Hz )、7.38(6H,s)、8〜8.5
(IH,br、s)。
分析値: C;68.54.H:6.13.N:2.5
1.S;5.87%。C26H2,N06S・C6H6
としての計算値:C:68.45.H:6.28.N;
250.S;5.70%。
1.S;5.87%。C26H2,N06S・C6H6
としての計算値:C:68.45.H:6.28.N;
250.S;5.70%。
該ベンゼン1付加物730■をアセトン5 mlにとか
し、溶媒を留去したのち、水を入れて固化させ、得られ
た無定型白色粉末をデシケータ−中五酸化燐の存在下に
真空乾燥して、5−[4−(6−アセトキシ−2,5,
7,8−テトラメチルクロマン−2−メトキシ)ベンジ
ルチアゾリジン−2,4−ジオンを得た。融点90−9
2℃分析値: C:64.34 、H:6.15 、N
:2.84 、 S ;6.55%。
し、溶媒を留去したのち、水を入れて固化させ、得られ
た無定型白色粉末をデシケータ−中五酸化燐の存在下に
真空乾燥して、5−[4−(6−アセトキシ−2,5,
7,8−テトラメチルクロマン−2−メトキシ)ベンジ
ルチアゾリジン−2,4−ジオンを得た。融点90−9
2℃分析値: C:64.34 、H:6.15 、N
:2.84 、 S ;6.55%。
C26H2,N06Sとしての計算値: C;64.6
0.H;6.06.N;2.90.S;6.62%。
0.H;6.06.N;2.90.S;6.62%。
参考例1゜
6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマ
ン−2−メタノール16.1S’を乾燥ジメチルホルム
アミド70−にとかし、これに、窒素気流下、かきまぜ
ながら、5−10℃で50チ油性水素化ナトリウム3.
0p(シクロヘキサンで3回洗う)を少しずつ加える。
ン−2−メタノール16.1S’を乾燥ジメチルホルム
アミド70−にとかし、これに、窒素気流下、かきまぜ
ながら、5−10℃で50チ油性水素化ナトリウム3.
0p(シクロヘキサンで3回洗う)を少しずつ加える。
室温で1時間反応させたのち、3〜5°(K氷冷し、ク
ロルメチルエーテル5.5?’に乾燥ベンゼン40ゴに
とかして滴下する。滴下終了後室温で1時間反応させる
。反応混合物を氷水に注ぎ、シクロヘキサンで抽出する
。抽出液を5%水酸化ナトリウム水溶液で4回洗い、つ
いで水洗、乾燥し、シクロヘキサンを減圧留去すると油
状の6−メドキシメトキシー2.5,7.8−テトラメ
チルクロマン−2−メタノールを得た。薄層クロマトグ
ラフィーによるR7値:0.45[シリカゲル;展開溶
剤:ベンゼン:酢酸エチル=4 : 1 ]NMRス4
クトル(δppm 、 CDCl2 )二1.21(3
H,s)、1.6〜2.0 (3H、m )、2.07
(3H。
ロルメチルエーテル5.5?’に乾燥ベンゼン40ゴに
とかして滴下する。滴下終了後室温で1時間反応させる
。反応混合物を氷水に注ぎ、シクロヘキサンで抽出する
。抽出液を5%水酸化ナトリウム水溶液で4回洗い、つ
いで水洗、乾燥し、シクロヘキサンを減圧留去すると油
状の6−メドキシメトキシー2.5,7.8−テトラメ
チルクロマン−2−メタノールを得た。薄層クロマトグ
ラフィーによるR7値:0.45[シリカゲル;展開溶
剤:ベンゼン:酢酸エチル=4 : 1 ]NMRス4
クトル(δppm 、 CDCl2 )二1.21(3
H,s)、1.6〜2.0 (3H、m )、2.07
(3H。
S)、2.15(3H,s)、2.19(3H,s)、
2.6(2H、br、 t 、 J =、9Hz )、
3.60(3H,++)、3.63(2H,s)、4.
85(2H,s)。
2.6(2H、br、 t 、 J =、9Hz )、
3.60(3H,++)、3.63(2H,s)、4.
85(2H,s)。
参考例2
反応容器に50%油性水素化ナトリウム6、Oyを入れ
、シクロヘキサンで洗ったのち、乾燥ジメチルスルホキ
シドloOmt、ついで6−メドキシメトキシー2.5
,7.8−テトラメチルクロマン−2−メタノール 1
9.OFを乾燥ベンゼン20−にとかして加え、窒素気
流下で60℃で1時間反応を継続する。反応混合物を氷
−水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると赤褐色の粗製
油状物が得られた。これをシリカダルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン−シクロヘキサン(1: 1
、 v7’v )で溶出し、ついでペンゼ/で溶出さ
れる部分から淡黄色油状の6−メドキシメトキシー2−
(4−ニトロフェノキシメチル) −2,5,7,8−
テトラメチルクロマンを得た。薄層クロマトグラフィー
によるR2値:0.12[シリカゲル;展開溶剤:ベン
ゼン〕。
、シクロヘキサンで洗ったのち、乾燥ジメチルスルホキ
シドloOmt、ついで6−メドキシメトキシー2.5
,7.8−テトラメチルクロマン−2−メタノール 1
9.OFを乾燥ベンゼン20−にとかして加え、窒素気
流下で60℃で1時間反応を継続する。反応混合物を氷
−水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると赤褐色の粗製
油状物が得られた。これをシリカダルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン−シクロヘキサン(1: 1
、 v7’v )で溶出し、ついでペンゼ/で溶出さ
れる部分から淡黄色油状の6−メドキシメトキシー2−
(4−ニトロフェノキシメチル) −2,5,7,8−
テトラメチルクロマンを得た。薄層クロマトグラフィー
によるR2値:0.12[シリカゲル;展開溶剤:ベン
ゼン〕。
NMRスペクトル(δpprn 、 CDCl2) :
1.41 (3H,s)、約2(2H,m)、2.0
5(3H,s)、214(3H,s)、2.18(3H
,s)、2.6 (2H、br、 t。
1.41 (3H,s)、約2(2H,m)、2.0
5(3H,s)、214(3H,s)、2.18(3H
,s)、2.6 (2H、br、 t。
J=9Hz)、3.60(3H,s)、3.95および
4.09(2H,AB型、J=9Hz)、4.86(2
H,g)、6.96 (2H、d 、 J =9Hz
)、8.19(2H,d。
4.09(2H,AB型、J=9Hz)、4.86(2
H,g)、6.96 (2H、d 、 J =9Hz
)、8.19(2H,d。
J=9Hz)。
参考例3
6−メドキシメトキシー2−(4−ニトロフェノキシメ
チル) −2,5,7,8−テトラメチルクロマン32
.8Pを10%硫酸水溶液5.3g−を含む酢酸300
meにとかし1.60℃で10分加熱する。冷後、反
応混合物を炭酸水素ナトリウム4201−と氷1ゆ中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、ついで硫
酸す) IJウムで乾燥し、溶媒を留去して、淡黄色粉
末状の6−ヒドロキシ−2−(4−ニトロフェノキシメ
チル) −2,5,7,8−テトラメチルクロマンを得
た。
チル) −2,5,7,8−テトラメチルクロマン32
.8Pを10%硫酸水溶液5.3g−を含む酢酸300
meにとかし1.60℃で10分加熱する。冷後、反
応混合物を炭酸水素ナトリウム4201−と氷1ゆ中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、ついで硫
酸す) IJウムで乾燥し、溶媒を留去して、淡黄色粉
末状の6−ヒドロキシ−2−(4−ニトロフェノキシメ
チル) −2,5,7,8−テトラメチルクロマンを得
た。
融点: 114−116℃
NMRス(クトル(δppm 、 CDCl2) :
1.41 (3H。
1.41 (3H。
s)、約2(2H,m)、2.06(3H,s)、2,
10(3H+s)、2.15(3H,8)、2.6 (
2H、br、t+J−6Hz)、4.05(2H,AB
型、J=9Hz)、4.25(lH,br、s)、6.
96 (2H、d 、 、]=9Hz )、8.16(
2H,d、J=9Hz)。
10(3H+s)、2.15(3H,8)、2.6 (
2H、br、t+J−6Hz)、4.05(2H,AB
型、J=9Hz)、4.25(lH,br、s)、6.
96 (2H、d 、 、]=9Hz )、8.16(
2H,d、J=9Hz)。
参考例4
6−ヒドロキシ−2−(4−ニトロフェノキシメチル)
−2,5,7,8−テトラメチルクロマン20.4S
’をピリジン60 rnlニ(!:かし、77)き壕ぜ
ながら10℃で無水酢酸307を滴下する。徐徐に室温
に戻し、さらに3 (+ ’Cで1時間反応する。冷後
、反応混合物を氷水中にあけベンゼンとシクロヘキサン
(1:1)の混合溶媒で抽出する。抽出液紮2%塩酸水
溶液、ついで水でよく洗浄し、硫酸す) l)ラムで乾
燥、溶媒を留去して、6−アセトキシ−2−(4−ニト
ロフェノキシメチル) −2,5,7,8−テトラメチ
ルクロマンを得た。薄層クロマトグラフィーによるR7
fi:o64(シリカゲル;展開溶剤:ベンゼン:酢酸
エチル=10:1) NMI(スペクトル(δppm 、 CDC13) :
1.41 (3H。
−2,5,7,8−テトラメチルクロマン20.4S
’をピリジン60 rnlニ(!:かし、77)き壕ぜ
ながら10℃で無水酢酸307を滴下する。徐徐に室温
に戻し、さらに3 (+ ’Cで1時間反応する。冷後
、反応混合物を氷水中にあけベンゼンとシクロヘキサン
(1:1)の混合溶媒で抽出する。抽出液紮2%塩酸水
溶液、ついで水でよく洗浄し、硫酸す) l)ラムで乾
燥、溶媒を留去して、6−アセトキシ−2−(4−ニト
ロフェノキシメチル) −2,5,7,8−テトラメチ
ルクロマンを得た。薄層クロマトグラフィーによるR7
fi:o64(シリカゲル;展開溶剤:ベンゼン:酢酸
エチル=10:1) NMI(スペクトル(δppm 、 CDC13) :
1.41 (3H。
lり、約2(2H,m)、1.98(3H,s)、2.
02(3H,l)、2.05(3H,s)、2.31(
3H−・、2.6(2H,br−L 、J=6Hz)、
398および41()(2H,AB型、J=9Hz)、
6.97(2H,d、J=91(z)、8.20(2H
,d、J==9Hz)。
02(3H,l)、2.05(3H,s)、2.31(
3H−・、2.6(2H,br−L 、J=6Hz)、
398および41()(2H,AB型、J=9Hz)、
6.97(2H,d、J=91(z)、8.20(2H
,d、J==9Hz)。
参考例5゜
6−ア七トキシー2−(4−ニトロフェノキシメチル)
−2,5,7,8−テトラメチルクロマン24.3P
’tメタ/−ル200mgとベンセン2〇−の混合溶媒
にとかし、10%パラジウム−炭素7zの存在下、・セ
ールの水添装置を用い、水素圧45−55ポンヅ平方イ
ンチで3時間反応する。反応混合物よりパラジウム−炭
素をP去し、ついで/ぐラジウム−炭素をアセトン60
0−と濃塩酸60−の混合溶媒で洗浄する。炉液と洗浄
液をあわせ、炭酸水素す) IJウムで中和後、溶媒を
留去し、得られた粗結晶を酢酸エチルに溶かす。酢酸エ
チル溶液を水洗ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸
エチルを留去し、得らしfc組製物をベンゼン:シクロ
ヘキサン(1:1)で洗浄して、6−アセトキシ−2−
(4−アミノフェノキシメチル) −2,5,7,8−
テトラメチルクロマンを得た。融点: 138−140
℃NMRスペクトル(δppm 、 CDC15) :
1.42 (3Fl。
−2,5,7,8−テトラメチルクロマン24.3P
’tメタ/−ル200mgとベンセン2〇−の混合溶媒
にとかし、10%パラジウム−炭素7zの存在下、・セ
ールの水添装置を用い、水素圧45−55ポンヅ平方イ
ンチで3時間反応する。反応混合物よりパラジウム−炭
素をP去し、ついで/ぐラジウム−炭素をアセトン60
0−と濃塩酸60−の混合溶媒で洗浄する。炉液と洗浄
液をあわせ、炭酸水素す) IJウムで中和後、溶媒を
留去し、得られた粗結晶を酢酸エチルに溶かす。酢酸エ
チル溶液を水洗ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸
エチルを留去し、得らしfc組製物をベンゼン:シクロ
ヘキサン(1:1)で洗浄して、6−アセトキシ−2−
(4−アミノフェノキシメチル) −2,5,7,8−
テトラメチルクロマンを得た。融点: 138−140
℃NMRスペクトル(δppm 、 CDC15) :
1.42 (3Fl。
Iり、約2(2H+ m )、2.00(3H,s)、
2.04(3H,s)、2.10(3H,s)、2.3
1(3H,s)、2.6 (2H、br、 t 、 J
=6Hz )、3.37(2H,br、s)、3.80
および3.95(2H,AB型、J=9Hz)、6.6
2 (2H、d 、 J =9Hz )、6.78(2
H,d。
2.04(3H,s)、2.10(3H,s)、2.3
1(3H,s)、2.6 (2H、br、 t 、 J
=6Hz )、3.37(2H,br、s)、3.80
および3.95(2H,AB型、J=9Hz)、6.6
2 (2H、d 、 J =9Hz )、6.78(2
H,d。
J=9Hz)。
参考例6゜
6−アセトキシ−2−(4−アミノフェノキシメチル)
−2,5,7,8−テトラメチルクロマン17.5i
をアセトン130−と水30dの混合溶媒にとかし、水
冷下に濃塩酸13rnl、ついで、亜硝酸ソーダ4.3
?を水8.5mlにとかして滴下する。さらにアクリル
酸エチレン37.3 rnl、を滴下したのち、温度を
40〜43℃とし、酸化第一銅、680■を徐々に加え
る。約30分で窒素の発生が終了する。2層となってい
る反応混合物にベンゼンを加えて有機層を抽出、ベンゼ
ン抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、
溶媒の留去をおこなう。得られた黒褐色油をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付シ、ベンゼン−シクロヘ
キサン(1: I V/V)で溶出し、ついで同(2:
IV/V) さらにぺy セ:、y テm 出f ル。
−2,5,7,8−テトラメチルクロマン17.5i
をアセトン130−と水30dの混合溶媒にとかし、水
冷下に濃塩酸13rnl、ついで、亜硝酸ソーダ4.3
?を水8.5mlにとかして滴下する。さらにアクリル
酸エチレン37.3 rnl、を滴下したのち、温度を
40〜43℃とし、酸化第一銅、680■を徐々に加え
る。約30分で窒素の発生が終了する。2層となってい
る反応混合物にベンゼンを加えて有機層を抽出、ベンゼ
ン抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、
溶媒の留去をおこなう。得られた黒褐色油をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付シ、ベンゼン−シクロヘ
キサン(1: I V/V)で溶出し、ついで同(2:
IV/V) さらにぺy セ:、y テm 出f ル。
ベンゼン−シクロヘキサン(2:IV/V)およびベン
ゼンで溶出される部分よジエチル3−[4−(6−アセ
トキシ−2゜5.7.8−テトラメチルクロマン−2−
メトキシ)フェニル〕−2−クロログロビオネートを得
た。
ゼンで溶出される部分よジエチル3−[4−(6−アセ
トキシ−2゜5.7.8−テトラメチルクロマン−2−
メトキシ)フェニル〕−2−クロログロビオネートを得
た。
薄層クロマトグラフィーによるRf値:0.39[シリ
カダル;展開溶剤:ベンゼン:酢酸エチル=20:11
゜ NMRスペクトル(δppm + CDCLs ) :
1.23 (3H1t 、 J=7.5Hz)、1.
42(3H,s)、約2(2H。
カダル;展開溶剤:ベンゼン:酢酸エチル=20:11
゜ NMRスペクトル(δppm + CDCLs ) :
1.23 (3H1t 、 J=7.5Hz)、1.
42(3H,s)、約2(2H。
m)、1.98(3H,s)、2.04(3H,s)、
2.09(3H,s)、2.31(3H,s)、2.6
(2H、br、 t+J=6Hz)、3.05(IH
,dd、J=15Hzおよび7.5Hy、)、3.31
(IH,dd、J=15Hzおよび765Hz )、3
,83および3.99(2H,AB型、J=9Hz)、
4.18 (2H,q 1J=7.5Hz)、4.38
(IH,t。
2.09(3H,s)、2.31(3H,s)、2.6
(2H、br、 t+J=6Hz)、3.05(IH
,dd、J=15Hzおよび7.5Hy、)、3.31
(IH,dd、J=15Hzおよび765Hz )、3
,83および3.99(2H,AB型、J=9Hz)、
4.18 (2H,q 1J=7.5Hz)、4.38
(IH,t。
J=7.5Hz)、6.85(2H,d、J=9Hz)
、7.14(2H,d 、J=9Hz )。
、7.14(2H,d 、J=9Hz )。
参考例7゜
エチル 3− (: 4− (6−アセトキシ−215
゜7.8−テトラメチルクロマン−2−メトキシ)フェ
ニル)−2−クロロプロピオネート0.1f35’を9
95%エタノール15−とテトラヒドロフラン0.21
ntの混合溶媒にとかし、窒素気流下、0乃至4℃で9
55%水酸化ナトリウム水溶液、265■を滴下する。
゜7.8−テトラメチルクロマン−2−メトキシ)フェ
ニル)−2−クロロプロピオネート0.1f35’を9
95%エタノール15−とテトラヒドロフラン0.21
ntの混合溶媒にとかし、窒素気流下、0乃至4℃で9
55%水酸化ナトリウム水溶液、265■を滴下する。
滴下後さらにO乃至5℃で200時間反応たのぢ、氷冷
下に10チ塩酸水溶液0.6 s ’gl−を加えて中
和し、減圧下に溶媒で留去する。析出した淡赤色油をク
ロロホルムで析出し、クロロホルム析出液を水洗、つい
で硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを減圧留去
して得られる反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン:99.5%エタノール(2
0:1.Vハ)で溶出される部分よシ、3−[4−(6
−アセトキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン
−2−メトキシ)フェニル〕−2−クロロプロピオン酸
を得た。薄層クロマトグラフィーによるR、値:06(
ティリング)〔シリカゲル;展開溶媒;ベンゼン:99
5チェタノール=4:1]NMRスペクトル(δppm
、 CDCl2) : 1.42 (3H。
下に10チ塩酸水溶液0.6 s ’gl−を加えて中
和し、減圧下に溶媒で留去する。析出した淡赤色油をク
ロロホルムで析出し、クロロホルム析出液を水洗、つい
で硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを減圧留去
して得られる反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン:99.5%エタノール(2
0:1.Vハ)で溶出される部分よシ、3−[4−(6
−アセトキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン
−2−メトキシ)フェニル〕−2−クロロプロピオン酸
を得た。薄層クロマトグラフィーによるR、値:06(
ティリング)〔シリカゲル;展開溶媒;ベンゼン:99
5チェタノール=4:1]NMRスペクトル(δppm
、 CDCl2) : 1.42 (3H。
s)、約2(2H,m)、1.98(3H,s)、2,
03(3H,++)、2.09(3H,s)、2.32
(3H,s)、2.6 (2H、br、 t 、 J=
6Hz )、3.2(2H,m)、3.85および4.
00(2)1.AB型、J=9Hz)、4.4 (IH
、m)、6.86 (2H、d 、 J =9Hz )
、7.15 (2H、d 、 J=9Hz )、約7(
IH,br、a)。
03(3H,++)、2.09(3H,s)、2.32
(3H,s)、2.6 (2H、br、 t 、 J=
6Hz )、3.2(2H,m)、3.85および4.
00(2)1.AB型、J=9Hz)、4.4 (IH
、m)、6.86 (2H、d 、 J =9Hz )
、7.15 (2H、d 、 J=9Hz )、約7(
IH,br、a)。
参考例8゜
エチル 3−(4−(6−アセトキシ−2,5゜7.8
−テトラメチルクロマン−2−メトキシ)フェニル〕−
2−クロロプロピオネート0.48if:99.5 %
エタノール5rntとテトラヒドロンラン2rnlの混
合溶媒にとかし、窒素気流下、8乃至10℃で、水酸化
ナトリウム133mgを99.5チエタノール11nl
にとかした溶液を滴下する。
−テトラメチルクロマン−2−メトキシ)フェニル〕−
2−クロロプロピオネート0.48if:99.5 %
エタノール5rntとテトラヒドロンラン2rnlの混
合溶媒にとかし、窒素気流下、8乃至10℃で、水酸化
ナトリウム133mgを99.5チエタノール11nl
にとかした溶液を滴下する。
滴下後さらにO乃至5℃で18時間反応したのち、氷冷
Tに、濃塩酸0.3751−を99.5チエタノール1
1nlに溶かした溶液を滴下して中和し、減圧下に溶媒
を留去する。析出した淡赤色油をクロロホルムで抽出し
、クロロホルム抽出?I!’e水洗、ついで硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。クロロホルムを減圧留去して得られる
粗生成物をシリカダル力ラムうロマトグラフイーに付し
、ベンゼン:酢酸エチル(10:IV/V)で溶出され
る部分より2−クロロ−3−[4−(6−ヒドロキシ−
2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−メトキシ
)フェニル〕プロピオン酸ヲ得た。
Tに、濃塩酸0.3751−を99.5チエタノール1
1nlに溶かした溶液を滴下して中和し、減圧下に溶媒
を留去する。析出した淡赤色油をクロロホルムで抽出し
、クロロホルム抽出?I!’e水洗、ついで硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。クロロホルムを減圧留去して得られる
粗生成物をシリカダル力ラムうロマトグラフイーに付し
、ベンゼン:酢酸エチル(10:IV/V)で溶出され
る部分より2−クロロ−3−[4−(6−ヒドロキシ−
2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−メトキシ
)フェニル〕プロピオン酸ヲ得た。
薄層クロマトグラフィーによるR8値:0.4(ティリ
ング)〔シリカゲル;展開溶剤;ベンゼン:99.5%
エタノール=6 : 1 ]。]融点:148−149
℃ NMRス啄クトり(δppm 、 CDCl5)二1.
40 (3H。
ング)〔シリカゲル;展開溶剤;ベンゼン:99.5%
エタノール=6 : 1 ]。]融点:148−149
℃ NMRス啄クトり(δppm 、 CDCl5)二1.
40 (3H。
ll)、約2(2H,m)、2.10(6H,++)、
2.15(3H,g)、2.6(2H,br、t、J=
6Hz)、3,05(IH,dd、J=15Hzおよび
7.5Hz)、3,30(IH、dd 、 J=15H
zおよび7.5Hz)、383および3.98(2H,
AB型、J=9Hz)、4.40(IH。
2.15(3H,g)、2.6(2H,br、t、J=
6Hz)、3,05(IH,dd、J=15Hzおよび
7.5Hz)、3,30(IH、dd 、 J=15H
zおよび7.5Hz)、383および3.98(2H,
AB型、J=9Hz)、4.40(IH。
t 、 J =7.5 Hz )、約6(2H,br、
s)、6.85(2H1d、J=9H3)、7.14(
2H,d、J=9Hz)。
s)、6.85(2H1d、J=9H3)、7.14(
2H,d、J=9Hz)。
参考例9゜
エチル 3−(4−(6−アセトキシ−2,5゜7.8
−テトラメチルクロマン−2−メトキシ)フェニルツー
2−クロログロピオネート0.48?を乾燥エタノール
3ゴと乾燥テトラヒドロフラン2mlの混合溶媒にとか
し、窒素気流下、10−13℃でナトリウムエトキシド
のエタノール溶液(ナトリウム49.0mgを乾燥エタ
ノール2mlにとかした)を滴下する。滴下終了後さら
に0乃至5℃で21時間反応したのち、水冷下に、濃塩
酸0.227を99,5%エタノールにとがして滴下し
た。減圧下に溶媒を留去し、析出した淡赤色前をクロロ
ホルムで抽出し、抽出液を水洗ついで硫酸ナトリウムで
乾燥する。クロロポルムを減圧留去して得られる粗生成
物をシリカダルカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼンで溶出される部分よシ、エチル 3−[4−(6−
ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−
2−メトキシ)フェニル)−2−クロロプロピオネート
を得た。薄層クロマトグラフィーによるRf値:0.6
0[シリカゲル;展開溶剤;ベンゼン:酢酸エチル=1
0:1]。
−テトラメチルクロマン−2−メトキシ)フェニルツー
2−クロログロピオネート0.48?を乾燥エタノール
3ゴと乾燥テトラヒドロフラン2mlの混合溶媒にとか
し、窒素気流下、10−13℃でナトリウムエトキシド
のエタノール溶液(ナトリウム49.0mgを乾燥エタ
ノール2mlにとかした)を滴下する。滴下終了後さら
に0乃至5℃で21時間反応したのち、水冷下に、濃塩
酸0.227を99,5%エタノールにとがして滴下し
た。減圧下に溶媒を留去し、析出した淡赤色前をクロロ
ホルムで抽出し、抽出液を水洗ついで硫酸ナトリウムで
乾燥する。クロロポルムを減圧留去して得られる粗生成
物をシリカダルカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼンで溶出される部分よシ、エチル 3−[4−(6−
ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−
2−メトキシ)フェニル)−2−クロロプロピオネート
を得た。薄層クロマトグラフィーによるRf値:0.6
0[シリカゲル;展開溶剤;ベンゼン:酢酸エチル=1
0:1]。
NMRスペクトル(δppm 、 CDC1,) :
1.23 (3H。
1.23 (3H。
t 、 J−7,5Hz )、1.40(3H,s)、
約2(2H,m)、2.10(6H,+)、2.15(
3H,s)、2.6 (2H+ br、t。
約2(2H,m)、2.10(6H,+)、2.15(
3H,s)、2.6 (2H+ br、t。
J=6Hz)、3.05(IH,dd、J=15Hzお
よび7.5Hz)、3.30(IH,dd、J==15
J(zおよび7.5Hz)、383および3.95(2
H,AB型、J=9Hz)、4.16(2H、q 、
J=7.5Hz )、4.18(IH,s)、4.36
(IH,t、J=7.5Hz)、6.85 (2H、d
T J =9 Hz)−7,13(2H,d、J=9
Hz)。
よび7.5Hz)、3.30(IH,dd、J==15
J(zおよび7.5Hz)、383および3.95(2
H,AB型、J=9Hz)、4.16(2H、q 、
J=7.5Hz )、4.18(IH,s)、4.36
(IH,t、J=7.5Hz)、6.85 (2H、d
T J =9 Hz)−7,13(2H,d、J=9
Hz)。
試験例1. 血中脂質改善作用
■、試験方法
雄性マウス8週令を用い、18時間の絶食後アロキサン
75m9/ky を尾静脈から注入した。
75m9/ky を尾静脈から注入した。
薬物はアロキサン投与30分前、24時間後、30時間
後に各々100mV′kgを3回経口投与した。
後に各々100mV′kgを3回経口投与した。
採血はアロキサン投与48時間後に頚部切断にて行なっ
た。採血量は100μtまたは200μtである。それ
を生理食塩液にて10倍または20倍に希釈して、遠心
分111 (3000rpm 。
た。採血量は100μtまたは200μtである。それ
を生理食塩液にて10倍または20倍に希釈して、遠心
分111 (3000rpm 。
10分)し、脂質量を測定した。
過酸化脂質は八木法[K、 Yagi : Bioeh
em。
em。
Mod、15+212−216(1976)) に準じ
、TBA(チオバルビッール酸)反応物質として測定し
た。コレステロールとトリグリセライドの測定は酵素法
にて行なった。コレステロールはデタミナー〇TC(協
和メデイツクス)キットを、トリグリセライドはトリグ
リセライド測定状m (GPO−p−クロルフェノ、−
ル発色法)■ 試駆結果 表1 アロキサン誘発高脂血症マウスにおよぼす作用 *p<0.02 、 #−p<0.01化合物A:s−
[4−(6−ヒドロキシ−2+5゜7.8−テトラメチ
ルクロマン−2−メトキシ)ベンジルコチアゾリジン−
2,4−ジオン比較化合物=5−(4−(1−メチルシ
クロへキシルメトキシ)ベンジル]チアゾリソン−2,
4−ジオン 表1で示されるように本発明の化合物Aは過酸化脂質、
トリグリセライドおよびコレステロールのいずれをも有
意に抑制した力よ、比較イし合第1頁の続き ■Int、C1,4識別記号 庁内整理番号@発明者
長谷用 相離 東京部品用区部所内 1丁目2番郭号 三共株式会社生物研究手続補正書(自
発) ■、事件の表示 昭和58年特許願第158375号 2、発明の名称 チアゾリジン誘導体およびその製造法 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒103東京都中央区日本橋本町3丁目1番地の
6名称 (185)三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 4、代理人 居所 〒140東京部品川区広町1丁目2番58号三共
株式会社内 1、 明細書第6頁6乃至T行目の 一チオ尿素を反応させて一般式」を 請求素を反応させることを特徴とする一般式」と訂正す
る。
、TBA(チオバルビッール酸)反応物質として測定し
た。コレステロールとトリグリセライドの測定は酵素法
にて行なった。コレステロールはデタミナー〇TC(協
和メデイツクス)キットを、トリグリセライドはトリグ
リセライド測定状m (GPO−p−クロルフェノ、−
ル発色法)■ 試駆結果 表1 アロキサン誘発高脂血症マウスにおよぼす作用 *p<0.02 、 #−p<0.01化合物A:s−
[4−(6−ヒドロキシ−2+5゜7.8−テトラメチ
ルクロマン−2−メトキシ)ベンジルコチアゾリジン−
2,4−ジオン比較化合物=5−(4−(1−メチルシ
クロへキシルメトキシ)ベンジル]チアゾリソン−2,
4−ジオン 表1で示されるように本発明の化合物Aは過酸化脂質、
トリグリセライドおよびコレステロールのいずれをも有
意に抑制した力よ、比較イし合第1頁の続き ■Int、C1,4識別記号 庁内整理番号@発明者
長谷用 相離 東京部品用区部所内 1丁目2番郭号 三共株式会社生物研究手続補正書(自
発) ■、事件の表示 昭和58年特許願第158375号 2、発明の名称 チアゾリジン誘導体およびその製造法 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒103東京都中央区日本橋本町3丁目1番地の
6名称 (185)三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 4、代理人 居所 〒140東京部品川区広町1丁目2番58号三共
株式会社内 1、 明細書第6頁6乃至T行目の 一チオ尿素を反応させて一般式」を 請求素を反応させることを特徴とする一般式」と訂正す
る。
2、 同第12頁14行目の化合物扁25の欄の「 1
t−Bu口JelJ を r 1t−Bul l Jと訂正する。
t−Bu口JelJ を r 1t−Bul l Jと訂正する。
3 同第12頁最下行の化合物扁30の柿の[1n−B
ul+ael J k [l iso−BuIMel Jと訂正する。
ul+ael J k [l iso−BuIMel Jと訂正する。
4、 同第13頁11行目の化合物A40の欄の[1M
eo1Meol 11 J k 「1h+e1Melll Jと訂正する。
eo1Meol 11 J k 「1h+e1Melll Jと訂正する。
5、 同第15頁6行目の化合物16T1の桐の「1M
e1MelcH3co−1Me1Mel 2 l J
klMelMeln−C3H7CO−IMelMel
1 l Jと前止する。
e1MelcH3co−1Me1Mel 2 l J
klMelMeln−C3H7CO−IMelMel
1 l Jと前止する。
同第15頁9行目の化合物A74の祠のMel H1c
6Hy、Co l JをMe l Hl fl−C,5
H1gCO−IJと訂正する。
6Hy、Co l JをMe l Hl fl−C,5
H1gCO−IJと訂正する。
同第15頁14行月の化合物扁γ9の仙1のr 1Me
QIMeQl 11 J f[l+aeIMel 1
l Jと訂正する。
QIMeQl 11 J f[l+aeIMel 1
l Jと訂正する。
1 同第16頁12行目の化合物扁95の欄のr 1E
tlh4elc+H9co l J kF jEtIM
eln−CAH9CO−IJと訂正する。
tlh4elc+H9co l J kF jEtIM
eln−CAH9CO−IJと訂正する。
94−1第21頁最下行の
「などエーテル類、」を
「などのエーテル類、」と訂正する。
10 同第23頁4乃至6行目の
[適当な溶媒中(たとえばスルホランなど)水、酢酸の
ような有や酸および」を 「適当な溶媒中(たとえばスルホラン、メタノール、エ
タノール、エチレングリコールモノメチルエーテルなど
)水、酢酸のような有機酸あるI/1に1」と削正する
。
ような有や酸および」を 「適当な溶媒中(たとえばスルホラン、メタノール、エ
タノール、エチレングリコールモノメチルエーテルなど
)水、酢酸のような有機酸あるI/1に1」と削正する
。
11、 1ij−1第24頁3行目の
「フェール性水酸基」を
[フェノール性水酸基」と訂正する。
12 同第29頁7行目の
「ビス〔2−メトキシ〕」を
「ビス〔2−メトキシエトキシ〕と訂正する。
13 同第29頁11乃至12行目の
1式 HOCH2CH2CM8:CHCH20Hf有す
る化合物−l?1 [一般式 HO(CH2)n−C=CH−CH20H(
■)(穴中、 R1およびnは前記)したものと同意義
2″″寸・)・ 8゜ 例えば式 HQCH2CH2C=CHCH20H?有す
る化合物」と訂正する。
る化合物−l?1 [一般式 HO(CH2)n−C=CH−CH20H(
■)(穴中、 R1およびnは前記)したものと同意義
2″″寸・)・ 8゜ 例えば式 HQCH2CH2C=CHCH20H?有す
る化合物」と訂正する。
14 同第30頁11行目の
「フェノキシアルキレンクロマン][−[フエノキシア
ルギルクロマン類]と訂正スル。
ルギルクロマン類]と訂正スル。
15 同第31頁5行目の
「防胱することが好ましい。水酸基の防ヱり基R6」を
「保護することが好ましい。水h(基の保護基R6−」
と訂正する。
と訂正する。
16 同第30頁15乃至16行目の
「アルコキシアルキル化剤」を
「アルコキシアルギル若しくはベンジルのようなアラル
キル基が」と訂正する。
キル基が」と訂正する。
17 同第31頁5行目の
「アルコキシアルキル化剤を用いる」を1アルコキシア
ルキル化剤若シくはベンジルクロリドのようなアラルキ
ル化剤を用いる」と訂正する。
ルキル化剤若シくはベンジルクロリドのようなアラルキ
ル化剤を用いる」と訂正する。
18 同第31頁11乃至12行目の
「アセトアミドのようなアミド類」を
「ジメチルアセトアミドのようなアミド類」と訂正する
。
。
19 同第31百1から5行目の
「ごく過剰の■を」を
[や〜過剰の■iJと訂正する。
20 同第33頁下から6行目の
r R2は水素原子」を
「R3は水素原子」と訂正する。
21、同第34頁7行目の
「n−ベプタン、」を
「n−へブタン、」と訂正する。
22、同第36頁3行目の
「アルキレン)クロマン類」ヲ
[アルギル)クロマン類」と訂正する。
23 同第44頁最下行の
「d6−dmf Jを
「d7−dmf Jと訂正する。
24 同第46頁下から3行目、第47頁6行目および
第48頁最下目の [−2−メトキシ)ベンジル」を r−2−)トギシ)ベンジル〕J七訂正する。
第48頁最下目の [−2−メトキシ)ベンジル」を r−2−)トギシ)ベンジル〕J七訂正する。
25、同第48頁最下行乃至第49頁1行目の「クロル
メチルエーテル」を [クロルメチル メチルエーテル」と訂正する。
メチルエーテル」を [クロルメチル メチルエーテル」と訂正する。
26 同第54頁14行目の
「アクリル酸エチレン」を
「アクリル酸エチル」と訂正する。
27 同第56頁12乃至13行目の
「で留去する。析出した淡赤色油をクロロホルム析出液
、クロロホルム析出液を水洗、」を「を留去する。遊離
した淡赤色油をクロロホルムで抽出し、クロロホルム抽
出液を水洗、」と訂正する。
、クロロホルム析出液を水洗、」を「を留去する。遊離
した淡赤色油をクロロホルムで抽出し、クロロホルム抽
出液を水洗、」と訂正する。
28 同第58頁2行目および第59頁下からT行目の
「析出した」を
「遊離した」と訂正する。
29 同第48頁12行目の「実施例3の記載」の後実
施例3に準じ、無水酪跋の代りに下表のアシル化剤を用
いて、対にするチアゾリジン エステル類、峙、を得た
。それらは以下の物性値を有する。
施例3に準じ、無水酪跋の代りに下表のアシル化剤を用
いて、対にするチアゾリジン エステル類、峙、を得た
。それらは以下の物性値を有する。
1)シリカゲル薄層クロマトグラフィーによるRf値2
)GV)fc特徴ずける。シグナルの1部B:ベンゼン 凧:酢酸エチル 」 30 同第60頁13行目の1参考例9の記載」の後参
考例5に準じて製造された。2−(4−アミノフェノキ
シアルギル)クロマン類+ <匂。
)GV)fc特徴ずける。シグナルの1部B:ベンゼン 凧:酢酸エチル 」 30 同第60頁13行目の1参考例9の記載」の後参
考例5に準じて製造された。2−(4−アミノフェノキ
シアルギル)クロマン類+ <匂。
は以下の物性値を有する。
+>Rf(flニジリカゲル薄層クロマトグラフィーに
よるRf値 2)(■)を特徴づけるシグナルの一部を示した。
よるRf値 2)(■)を特徴づけるシグナルの一部を示した。
5)重水添加で消失する。f : broa6 s j
n、glet 。
n、glet 。
B:ベンゼン; EA :酢酸エチル
参考例6に準じて製造された。α−ハロゲノカカルボン
酸エステル類、 (II) 、は以下の物性値を有する
。
酸エステル類、 (II) 、は以下の物性値を有する
。
5〕
5〕
5〕
5〕
5〕
5〕
5〕
5〕
5〕
5〕
5〕
5〕
1)シリカゲル薄層クロマトグラフィーによるRf値2
) (ff)を特徴づけるシグナルの一部を示した。
) (ff)を特徴づけるシグナルの一部を示した。
S)アミノ体(■) (R’=R2=R’−R5@Ae
;R’=H;n=2)(参考例28)を原料とした。
;R’=H;n=2)(参考例28)を原料とした。
B:ベンゼン; EA :酢酸エチル
参考例26
参考例IK準じて、
2−(6−ヒドロギシー2.5.7.8−テトラメチル
−2−クロマニル)エタシールド臭化ベンジルとを反応
させ、ついで後処理および精製を行ない、 2−(6−ペンジルオキシ−2,5,γ18−テトラメ
チル−2−10マニル)エタノールヲ得り。
−2−クロマニル)エタシールド臭化ベンジルとを反応
させ、ついで後処理および精製を行ない、 2−(6−ペンジルオキシ−2,5,γ18−テトラメ
チル−2−10マニル)エタノールヲ得り。
薄層クロマトグラフィーによるRf値:0.31〔シリ
カゲル;展開溶剤:ベンゼン:酢酸エチル=10:1〕 NMR、’(ベクトル(3914m 、 CDCl3+
D20 ) :1.31 (3H、8) 、 167〜
2.37 (4H、m ) 12.10 (3Tl 、
s ) 、 2.11(3H、s ) 、 2.23
(3H、s ) 、 2.65 (2H、br、t 、
J=6T(z) 。
カゲル;展開溶剤:ベンゼン:酢酸エチル=10:1〕 NMR、’(ベクトル(3914m 、 CDCl3+
D20 ) :1.31 (3H、8) 、 167〜
2.37 (4H、m ) 12.10 (3Tl 、
s ) 、 2.11(3H、s ) 、 2.23
(3H、s ) 、 2.65 (2H、br、t 、
J=6T(z) 。
3.90 (2H、t 、J = 6 Hz ) 、4
.72(2H。
.72(2H。
s ) 、7.3〜7.65 (5H、m )マススペ
クトル(m/e ) : 340 (M”)参考例2T 参考例2に準じて、 2−(6−ベンジルオキシ−2,5,乙8−テトラメチ
ルー2−10マニル)エタノール、!:p−ニル−クロ
ロニトロベンゼン応させ、ついで後処理、および精製を
行ない、6−ペンジルオギシー2−(2−(4−ニトロ
フェノキシ)エチル) −2,5,乙8−テトラメチル
クロマンを得た。
クトル(m/e ) : 340 (M”)参考例2T 参考例2に準じて、 2−(6−ベンジルオキシ−2,5,乙8−テトラメチ
ルー2−10マニル)エタノール、!:p−ニル−クロ
ロニトロベンゼン応させ、ついで後処理、および精製を
行ない、6−ペンジルオギシー2−(2−(4−ニトロ
フェノキシ)エチル) −2,5,乙8−テトラメチル
クロマンを得た。
薄層クロマトグラフィーによるRf値:0.43〔シリ
カゲル、展開溶剤:ベンゼン〕 NMRスペクトル(δppm 、 CDCl3 ) :
1.37 (3H、s ) 、 H90(2H、’ t
、 J = 6H2) 、 2.11 (3H、s
) 、 2.18 (3H、s) 、 2.24 (3
H、ε) ? 2.0−2.3 (28分。
カゲル、展開溶剤:ベンゼン〕 NMRスペクトル(δppm 、 CDCl3 ) :
1.37 (3H、s ) 、 H90(2H、’ t
、 J = 6H2) 、 2.11 (3H、s
) 、 2.18 (3H、s) 、 2.24 (3
H、ε) ? 2.0−2.3 (28分。
新なりで判別不可) 、 2.66 (2H、t、 J
−6Hz ) 、 4.32 (2H、t 、 J
= 6 Hz’ ) 。
−6Hz ) 、 4.32 (2H、t 、 J
= 6 Hz’ ) 。
4.73 (2H、s ) 、 6.94 (2H、d
、 J = 9Hz ) 、7.3 〜7.65 (
5H、m ) 、8.20 (2H。
、 J = 9Hz ) 、7.3 〜7.65 (
5H、m ) 、8.20 (2H。
d 、J = 9 Hz )
マススペクトル(m/ e ) : 461 (M”J
参考側2B 参考例5に準じて、 6−ベンジルオキシ−2−(2−(4−ニトロフェノキ
シ)エチル) −2,5,7,8−テトラメチルクロマ
ンを接触還元した。反応混合物全実施例5と同様に処理
をおこなって得られた組成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付!2、ベンゼン:酢酸エチル(4:
I V/V )で溶出する部分から2−(2−(4−ア
ミノフェノキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−2,5,
乙8−テトラメチルクロマンf: 得ft。
参考側2B 参考例5に準じて、 6−ベンジルオキシ−2−(2−(4−ニトロフェノキ
シ)エチル) −2,5,7,8−テトラメチルクロマ
ンを接触還元した。反応混合物全実施例5と同様に処理
をおこなって得られた組成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付!2、ベンゼン:酢酸エチル(4:
I V/V )で溶出する部分から2−(2−(4−ア
ミノフェノキシ)エチル)−6−ヒドロキシ−2,5,
乙8−テトラメチルクロマンf: 得ft。
薄層クロマトグラフィーによるRf値:036〔シリカ
ゲル;展開溶剤:ベンゼン:酢酸エチル=3:2] NMRスペクトル(δppm 、 CDCl3 ) 1
132 (3H、s ) 、 1.87 (2H、t
、 J = 6Hz ) 、 2.10 (6H、s
) 、 2.15 (3H、s ) 。
ゲル;展開溶剤:ベンゼン:酢酸エチル=3:2] NMRスペクトル(δppm 、 CDCl3 ) 1
132 (3H、s ) 、 1.87 (2H、t
、 J = 6Hz ) 、 2.10 (6H、s
) 、 2.15 (3H、s ) 。
2.0−2.3 (2H分9重なシで判別不可)。
2.64 (2H、br、t 、 J = 6 Hz
) 、 3.2〜4.1(2H、br、j) 、 4.
12 (a H、t 、 J = 6Hz ) 、 6
.60 (2H、d 、 J = 9 H2) 、 6
.75(2H,a、、r=9Hz) マススペクトル(m/e) : 341 (M”) J
31、同第62頁最下行の「試験例1の記載」の後に下
記の語句ヲ挿入する。
) 、 3.2〜4.1(2H、br、j) 、 4.
12 (a H、t 、 J = 6Hz ) 、 6
.60 (2H、d 、 J = 9 H2) 、 6
.75(2H,a、、r=9Hz) マススペクトル(m/e) : 341 (M”) J
31、同第62頁最下行の「試験例1の記載」の後に下
記の語句ヲ挿入する。
「試験例2 面粗低下作用
試験例1における化合物A及び比較化合物を粉末飼料(
MM−1、船橋農場)に0.2%混合し、c57BLA
j−ob10bマウス(雄性、4ケ月令、1群4匹)に
自由に2週間与えた。この量水は自由に与えた。試験終
了時に尾静脈より血液を採血し。
MM−1、船橋農場)に0.2%混合し、c57BLA
j−ob10bマウス(雄性、4ケ月令、1群4匹)に
自由に2週間与えた。この量水は自由に与えた。試験終
了時に尾静脈より血液を採血し。
グルコースオキシダーゼ法にて血糖値を測定し工作用を
認めた。」 以上 手続補正書(自発) ■、事件の表示 昭和58年特許願第158375号 2、発明の名称 チアゾリジン誘導体およびその製造法 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒103東京都中央区日本橋本町3丁目1番地の
6名称 (185)三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 4、代理人 居所 〒140東京部品川区広町1丁目2番58号三共
株式会社内 5、補正により増加する発明の数 なし1、 明細書第
9頁下から3行目の 「鋭意研究中、化合物(I)は、」を [鋭意研究中、化合物α)は、リノール酸、リノール酸
エチルのような不飽和脂肪酸およびそのエステル類に対
し、高い酸化防止作用を有することから、生体内におい
て不飽和脂肪酸の構成率の高いリン脂質の酸化を防止し
得ることが予測され;」と訂正する。
認めた。」 以上 手続補正書(自発) ■、事件の表示 昭和58年特許願第158375号 2、発明の名称 チアゾリジン誘導体およびその製造法 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒103東京都中央区日本橋本町3丁目1番地の
6名称 (185)三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 4、代理人 居所 〒140東京部品川区広町1丁目2番58号三共
株式会社内 5、補正により増加する発明の数 なし1、 明細書第
9頁下から3行目の 「鋭意研究中、化合物(I)は、」を [鋭意研究中、化合物α)は、リノール酸、リノール酸
エチルのような不飽和脂肪酸およびそのエステル類に対
し、高い酸化防止作用を有することから、生体内におい
て不飽和脂肪酸の構成率の高いリン脂質の酸化を防止し
得ることが予測され;」と訂正する。
2 同第10頁下から4行目の
「例えば高脂血症治療剤」を
「例えば高脂血症、糖尿病およびそれらの合併症の治療
剤」と訂正する。
剤」と訂正する。
3 同第19頁下から9行目の
r R’ l R21R’ T R51n J k「R
’ 、 R2,R’ 、 R’ 、 R5,n Jと訂
正する。
’ 、 R2,R’ 、 R’ 、 R5,n Jと訂
正する。
4、同第20頁下から2行目の
」を
」と訂
正する。
5、同第23頁3行目の
の後に下記の字句を挿入する。
[なお、化合物幹)には下記で示されるように、互変異
性体が考えられるが、便宜上、こ11らを単に式動とし
て表わす。
性体が考えられるが、便宜上、こ11らを単に式動とし
て表わす。
」
6 同第24頁1行目乃至下から8行目の「示す(IV
H)が、・・・・・・・・・・・・・・ 陽イオンとの
塩を形成させることができる。」を 「示す[RAが水素原子であるチアゾリジン銹導体 を特に(IVH)で示す。〕b−1反応条件をえらふこ
とによシ、アシル基金残すこともできる。
H)が、・・・・・・・・・・・・・・ 陽イオンとの
塩を形成させることができる。」を 「示す[RAが水素原子であるチアゾリジン銹導体 を特に(IVH)で示す。〕b−1反応条件をえらふこ
とによシ、アシル基金残すこともできる。
該工程において得られたチーアソ゛1ノジン鋳導体斡)
は、常法により、ナトリウム、力1)ラムのようなアル
カリ金属;カルシウムのようなアルカリ土類金属;もし
くはアルミニウムのような三価の金属で例示される種々
の金属;好適には、ナトリウム、カリウムのようなアル
カ1ノ金属;カルシウムのよりなアルカリ土類金属;さ
らに好適にはナトリウム、カリウムのようなアルカリ金
属との塩を形成することb;できる。
は、常法により、ナトリウム、力1)ラムのようなアル
カリ金属;カルシウムのようなアルカリ土類金属;もし
くはアルミニウムのような三価の金属で例示される種々
の金属;好適には、ナトリウム、カリウムのようなアル
カ1ノ金属;カルシウムのよりなアルカリ土類金属;さ
らに好適にはナトリウム、カリウムのようなアルカリ金
属との塩を形成することb;できる。
またフェノール性水酸基を有するチアゾ1ノジン誘導体
(IVT()においては、 f!Iえ(工ナト1ノウム
、カリウムのような1価の金属に夕寸して(咀、モノ塩
もしくはジ塩を、必要に応じて形成せしめることができ
る。」と訂正する。
(IVT()においては、 f!Iえ(工ナト1ノウム
、カリウムのような1価の金属に夕寸して(咀、モノ塩
もしくはジ塩を、必要に応じて形成せしめることができ
る。」と訂正する。
γ、同同第2貫
[アセトアミドのようなアミド類、・・・・・・・・・
・・・・・・・・・水などがあげられる。]を 「ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルス
ルホキサイドのようなスルホキサイド類、スルホランの
ようなスルホン類、ピリジン、トリエチルアミンのよう
な有機塩基、酢酸エチル、酢酸イソブチルのようなエス
テル類、水などがあげられる。」と訂正する。
・・・・・・・・・水などがあげられる。]を 「ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルス
ルホキサイドのようなスルホキサイド類、スルホランの
ようなスルホン類、ピリジン、トリエチルアミンのよう
な有機塩基、酢酸エチル、酢酸イソブチルのようなエス
テル類、水などがあげられる。」と訂正する。
8、 同第25頁下から3行目の
[十数時間反応させる。jを
「十数時間である。」と訂正する。
9、 同第31頁下から9乃至8行目の[ジメチルスル
ホキサイド、スルホランのようなスルホキサイド類」全 「ジメチルスルホキサイドのようなスルホキサイド類、
スルホランのようなスルホン類」と訂正する。
ホキサイド、スルホランのようなスルホキサイド類」全 「ジメチルスルホキサイドのようなスルホキサイド類、
スルホランのようなスルホン類」と訂正する。
10、昭和59年5月22日提出の手続補正書(自発ン
「Rr : o.36 [nt : 0.3B 11、同手続補正書第11頁実施例1γの1−n」の欄
の「2」を「1」と訂正する。
「Rr : o.36 [nt : 0.3B 11、同手続補正書第11頁実施例1γの1−n」の欄
の「2」を「1」と訂正する。
12、同手続補正書第12頁下から5行目のr2)Hを
特徴ずげる、」を 「2)(ト)を特徴づける、」と訂正する。
特徴ずげる、」を 「2)(ト)を特徴づける、」と訂正する。
13 同手続補正書第12頁1行乃至下から3行目にわ
たる「実施例18の記載」の後に、下記の実施例21 5−(4−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチルクロマン−2−メトキシ)ベンジルコチアゾリジ
ン−2,4−ジオン1G1m+1iJを99.5チェタ
ノール0.5 ml K懸濁し、水酸化ナトリウムの0
.0526 Nエタノール溶液4.33−を加え、1時
間室温攪拌する。溶媒を減圧下留去しで得られた結晶を
、五酸化リン存在下、60℃で3時間減圧乾燥し、5−
(4−(8−ヒドロキシ−2゜5、乙8−テトラメチル
クロマン−2−メトキシ)ベンジルコチアゾリジン−2
,4−ジオン モノナトリウム塩を得た。
たる「実施例18の記載」の後に、下記の実施例21 5−(4−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラ
メチルクロマン−2−メトキシ)ベンジルコチアゾリジ
ン−2,4−ジオン1G1m+1iJを99.5チェタ
ノール0.5 ml K懸濁し、水酸化ナトリウムの0
.0526 Nエタノール溶液4.33−を加え、1時
間室温攪拌する。溶媒を減圧下留去しで得られた結晶を
、五酸化リン存在下、60℃で3時間減圧乾燥し、5−
(4−(8−ヒドロキシ−2゜5、乙8−テトラメチル
クロマン−2−メトキシ)ベンジルコチアゾリジン−2
,4−ジオン モノナトリウム塩を得た。
融点7203−208°C(分解)
NMRスペクトル(δppm 、 66−dmso)
!1.30 (3H、s ) 、 1.66−2.10
(2H分、m)1.96 (3T■、 s ) 、
2.03 (3H、a ) 、 2.05(3H、S
) 、 2,35 2.80 (3H分1m)。
!1.30 (3H、s ) 、 1.66−2.10
(2H分、m)1.96 (3T■、 s ) 、
2.03 (3H、a ) 、 2.05(3H、S
) 、 2,35 2.80 (3H分1m)。
315−3.3s (I H分、 m ) 、 3.9
2 (2H、bs) 、 4.09 (I H、dd
、 J −4,5Hzおよび11.5Hz ) 、 6
.85 (2H、a 、 J = 9 Hz ) 、
7.10(2H、d 、 J = 9 Hz ) 、7
.42 (I H、bs 。
2 (2H、bs) 、 4.09 (I H、dd
、 J −4,5Hzおよび11.5Hz ) 、 6
.85 (2H、a 、 J = 9 Hz ) 、
7.10(2H、d 、 J = 9 Hz ) 、7
.42 (I H、bs 。
重水添加で消失)。
分析値: C;59J8.T(;5.54 、N;2.
84.S;6.37 。
84.S;6.37 。
Na ; 5.04チ。
C24H26NO5SNa−T(20としての計算値:
C;59.86 、H;5.86 、N;2.91 、
S ;6.66 、Na;4.7T%。」 14、同手続補正書第19頁4行乃至第20頁6行目に
わたる「参考例28の記載」の後に、下記の字句を挿入
する。
C;59.86 、H;5.86 、N;2.91 、
S ;6.66 、Na;4.7T%。」 14、同手続補正書第19頁4行乃至第20頁6行目に
わたる「参考例28の記載」の後に、下記の字句を挿入
する。
参考例5に準じて製造された、2−(4−アミノフェノ
キシアルキル)クロマンシ1、(ホ)、は以下の物性値
を有する。
キシアルキル)クロマンシ1、(ホ)、は以下の物性値
を有する。
リ Rで一色:シリカゲル薄層クロマトグラフィーにょ
るRf−値2)(■)を特徴づけるシグナルの一部を示
した。
るRf−値2)(■)を特徴づけるシグナルの一部を示
した。
リ 井水添加で消失する。f : broad Rln
gletoCyH:シクロヘキサン; EA : O[
エチル参考例6に準じて製造された、α−ハロゲノカル
ボン張工;くチル類、(■)、tよ以−「の物性値ヲ有
する。
gletoCyH:シクロヘキサン; EA : O[
エチル参考例6に準じて製造された、α−ハロゲノカル
ボン張工;くチル類、(■)、tよ以−「の物性値ヲ有
する。
リ シリカゲル薄層クロマトグラフィーによるRf−値
2)値)を特徴づけるシグナルの一部を示した。
2)値)を特徴づけるシグナルの一部を示した。
手続補正書(自発)
昭和59年11月27日
特許庁長官 志 賀 学 殿
■、小事件表示
昭和58年特許願第158375号
2、発明の名称
チアゾリノン誘導体およびその製造法
3、補正をする者 −
事件との関係 特許出願人
住所 〒103東京都中央区日本橋本町3丁目1番地の
6名称 (185)三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 4、代理人 居所 〒140東京部品川区広町1丁目2番58号三共
株式会社内 1、 明細書第4頁下から5行目の 「血中脂質改善作用」を 「血中脂質代謝改善作用」と訂正する。
6名称 (185)三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 4、代理人 居所 〒140東京部品川区広町1丁目2番58号三共
株式会社内 1、 明細書第4頁下から5行目の 「血中脂質改善作用」を 「血中脂質代謝改善作用」と訂正する。
2、同第7頁8行目の
「イソペンチルなど」t
「イソペンチル、ネオペンチルなど」と訂正する。
3、同第10頁3行目の
「マウスの実験的高脂血症試験において、」ヲ「実験的
高1jぽ血症マウスによる試販において、」と訂正する
。
高1jぽ血症マウスによる試販において、」と訂正する
。
4、 同M10頁下から3行乃至2行目の150〜〜1
1」全 − 「50り〜51」と訂正する。
1」全 − 「50り〜51」と訂正する。
5、 同第12頁10行目の化合物A21の欄のr l
Et l Me l HI Meo 1 MeOl
J fr l neo−C5H111Me l Hl
’Me l Me l Jと訂正する。
Et l Me l HI Meo 1 MeOl
J fr l neo−C5H111Me l Hl
’Me l Me l Jと訂正する。
6、 同第26頁下から2行目乃至第27頁7行目の
「式(I)によって示されるチアゾリジン誘導体におい
て、・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・それ
に基く光学異性体もまた本発明の化合物に包含される。
て、・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・それ
に基く光学異性体もまた本発明の化合物に包含される。
」を
「式(1)によって示されるチアゾリジン誘導体におい
てクロマン環の2位およびチアゾリジン環の5位の炭素
原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、それらに基づく各
異性体もまた本発明の化合物に包含される。」と削正す
る。
てクロマン環の2位およびチアゾリジン環の5位の炭素
原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、それらに基づく各
異性体もまた本発明の化合物に包含される。」と削正す
る。
7、同第29頁3行目の
1゛ジヤーナル オグ オイル ケミカル」全「ジャー
ナル オプ アメリカン オイル ケミカル」と訂正す
る。
ナル オプ アメリカン オイル ケミカル」と訂正す
る。
8、同第36頁4行目の
「アリレイジョン」を
「アリ−レイジョン」と」圧する。
9、同第37頁10行目の
「40乃至60℃」を
「30乃至60℃」と訂正する。
10、同第41貴下から7行目乃至第42頁1行目の
「式(11)によって示されるα−〜・ロゲノカルビン
酸類において・・・・・・・・・・・・それに基く光学
異性体もまた化合物(11)に包含される。」を 「式(11)によって示されるα−ノ・ログノカルボン
酸頬において、クロマン環2位および置換基へのα位の
炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、それらに基づ
く各異性体もまた化合物(11)に包含される。」と■
」正する。
酸類において・・・・・・・・・・・・それに基く光学
異性体もまた化合物(11)に包含される。」を 「式(11)によって示されるα−ノ・ログノカルボン
酸頬において、クロマン環2位および置換基へのα位の
炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、それらに基づ
く各異性体もまた化合物(11)に包含される。」と■
」正する。
11、同第46頁下から5杓目の
[実 方山例 3Jk
a)」
12、同第46頁最下行の
1−4−にとかし、」を
「4tn!、に懸濁し、」と訂正する。
13 同第48頁3行目の
1該ベンゼン1付加物730■tJを
r b)
該ベンゼン1付加物730■’kJと訂正する。
14、同第48貞6行乃至12行目の
r 5−[4−(6−アセトキシ−・・・・・・・・・
・・・・・・・・融点90〜92 ℃ 分析値:・・・・・・・・・・・・・・・・S : 6
.62チ。」を「軟化魚釣90℃を示す5−C4−(6
−アセトキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン
−2−メトキシ)ベンジルコチアゾリジン−2,4−ジ
オンを得た。
・・・・・・・・融点90〜92 ℃ 分析値:・・・・・・・・・・・・・・・・S : 6
.62チ。」を「軟化魚釣90℃を示す5−C4−(6
−アセトキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン
−2−メトキシ)ベンジルコチアゾリジン−2,4−ジ
オンを得た。
NMRスペクトル(δppm r riLア七トン):
1.41(3H,S)、1.97(3H,s)、1.9
8(3H,s)、約2(21,m)、2.04(3H,
s)、3.42(1)]、dcl 、J=15および4
.5Hz)、4.00(2H,AB型、J=9Hz)、
4.71(IH。
1.41(3H,S)、1.97(3H,s)、1.9
8(3H,s)、約2(21,m)、2.04(3H,
s)、3.42(1)]、dcl 、J=15および4
.5Hz)、4.00(2H,AB型、J=9Hz)、
4.71(IH。
ad、J=9および4.5Hz)、6.91(2H,d
。
。
J=9Hz)、7.21 (2H、d 、 J=9Hz
)。
)。
分析値: C:64.34.H:6.15.N;2.8
4゜S;6.55%。
4゜S;6.55%。
C26H2,N06Sとしての計算値:C:64.60
゜H;6.(+6.N;2.90.S:6.62%。
゜H;6.(+6.N;2.90.S:6.62%。
a)項で得られた該ベンゼンl付加物181にア七トン
約200rnt?!l−加えてとかし、アセトンと共に
ベンゼンを留去する。付られた残留物に、水約200m
/!i加え、超音波処理による洗浄並ひに固化全行う。
約200rnt?!l−加えてとかし、アセトンと共に
ベンゼンを留去する。付られた残留物に、水約200m
/!i加え、超音波処理による洗浄並ひに固化全行う。
上澄液を除去し、再び水?加えて上記洗浄葡3回くり返
す。得られた白色粉末を沖取後、b)と同様に乾燥全お
こない、軟化点:170〜176℃の、b)で示したと
同じNMi(スペクトル(1アセトン)を示す該化合物
1551會得た。
す。得られた白色粉末を沖取後、b)と同様に乾燥全お
こない、軟化点:170〜176℃の、b)で示したと
同じNMi(スペクトル(1アセトン)を示す該化合物
1551會得た。
分析値二C:64.54.H;5.82.N;2.99
. S;6.73%。
. S;6.73%。
C26H2,N06Sとしての計算値: C;64.6
0 、 H;6.06 。
0 、 H;6.06 。
N;2.90.8;6.62%。」と訂正する。
15、昭和59年7月9日提出の手続補正1(自発)第
3頁3行目の R′ 」を と訂正する。
3頁3行目の R′ 」を と訂正する。
16.同手続袖正書第9貞1行乃至第10負7行目にわ
たる「実施例21の記載」の後に、下記の字句を挿入す
る。
たる「実施例21の記載」の後に、下記の字句を挿入す
る。
[実施例22
実施例20に準じて、エチル 3−(4−(6−アセド
キシー7−t−ブチル−2−メチルクロマン−2−メト
キシ)フェニル) −2−りo 。
キシー7−t−ブチル−2−メチルクロマン−2−メト
キシ)フェニル) −2−りo 。
グロビオネー)1.43F、チオ尿素430fflr、
およびスルホラン5−の混合物を120℃で3.5時間
加熱し、次いでエチレングリコール モノメチル エー
テル15−110%塩酸10−を加えて13時間加熱還
流して製造した5 −C4−(7−t−ブチル−6−ヒ
ドロキシ−2−メチル−クロマン−2−メトキシ)ベン
ジルコチアゾリジン−2,4−ジオン(淡黄色粉末)は
次の物性を有する。
およびスルホラン5−の混合物を120℃で3.5時間
加熱し、次いでエチレングリコール モノメチル エー
テル15−110%塩酸10−を加えて13時間加熱還
流して製造した5 −C4−(7−t−ブチル−6−ヒ
ドロキシ−2−メチル−クロマン−2−メトキシ)ベン
ジルコチアゾリジン−2,4−ジオン(淡黄色粉末)は
次の物性を有する。
シリカゲル薄層クロマトグラフィーによる専値:0.3
1(展開浴剤:ベンゼン:酢酸エチル=5:1) NMR、’、ベクトル(δppm * CDCLs )
:1.37(9H,s)、1.43(3H,s)、1
.63−2.30 (2H、m)、2.67 (2H、
br、t、J=7Hz)、3、o7(iH,aa、r=
c+および15Hz)、3.45 (1)(、dd 、
J=4および15Hz)、3.87および3.97(
2H,AB型、J=9Hz)、4.48(IH,dd、
J=4および9 Hz )、4.62(LH,br、s
、 D20添加で消失)、 、。
1(展開浴剤:ベンゼン:酢酸エチル=5:1) NMR、’、ベクトル(δppm * CDCLs )
:1.37(9H,s)、1.43(3H,s)、1
.63−2.30 (2H、m)、2.67 (2H、
br、t、J=7Hz)、3、o7(iH,aa、r=
c+および15Hz)、3.45 (1)(、dd 、
J=4および15Hz)、3.87および3.97(
2H,AB型、J=9Hz)、4.48(IH,dd、
J=4および9 Hz )、4.62(LH,br、s
、 D20添加で消失)、 、。
6.41(IH,s)、6.78(IH,s)、6.8
8(2H,d、J=9Hz)、 7.15 (2H、d 、 J =9Hz )、8.4
0 8.93 (I H、br、D20添加で消失)。
8(2H,d、J=9Hz)、 7.15 (2H、d 、 J =9Hz )、8.4
0 8.93 (I H、br、D20添加で消失)。
」7、同手続補正1第13頁最下行の
1−参考例34の記載」の後に下記の字句を挿入する。
[参考例35
参考例6に準じて、6−アセトキシ−2−(4−アミノ
フェノキシメチル)−7−t−ブチル−2−メチルクロ
マン 1.74r、亜硝酸ナトリウム3807グ、濃塩
酸0.8m、アクリル酸エチル4.!M’X9化第−銅
65■、およびアセトン17m1から製造された、エチ
ル 3−(4−(6−アセトキシ−7−t−ブチル−2
−メチルクロー=r ン−2−メ) キシ)フェニル]
−2−νロログロビオネート(淡黄色油状物)は次の物
性を有フーる。
フェノキシメチル)−7−t−ブチル−2−メチルクロ
マン 1.74r、亜硝酸ナトリウム3807グ、濃塩
酸0.8m、アクリル酸エチル4.!M’X9化第−銅
65■、およびアセトン17m1から製造された、エチ
ル 3−(4−(6−アセトキシ−7−t−ブチル−2
−メチルクロー=r ン−2−メ) キシ)フェニル]
−2−νロログロビオネート(淡黄色油状物)は次の物
性を有フーる。
シリカゲル薄層クロマトグラフィーによるB、値:0.
55(展開浴剤:ベンゼン:酢酸エチル=5 : 1
) NMf(スペクトル(δppm 、 CDCl2 )
:1.23 (3f(、t 、 J=7.5Hz )、
1.31(9H,s)、1.45(3H,s)、1.6
3−2.20(2H,m)、2.28(3B、s)、2
.72(2H,br、t 、J=7Hz)、3.08
(L H、dd 、 J=7.5および15 Hz )
、3.30(1)(、dd、J=7.5および15Hz
)、3.88および3.98 (211,AB型、J=
98Z)、4.18 (2H、q lJ =7.5 H
z )、4.37 (IH、t 、 J=7.5Hz
)、6.73(IH,s)、6.85(IH,s)、6
.88 (2H、d、 J=9Hz )、7.15(2
H,d、J=9七)。 」以上
55(展開浴剤:ベンゼン:酢酸エチル=5 : 1
) NMf(スペクトル(δppm 、 CDCl2 )
:1.23 (3f(、t 、 J=7.5Hz )、
1.31(9H,s)、1.45(3H,s)、1.6
3−2.20(2H,m)、2.28(3B、s)、2
.72(2H,br、t 、J=7Hz)、3.08
(L H、dd 、 J=7.5および15 Hz )
、3.30(1)(、dd、J=7.5および15Hz
)、3.88および3.98 (211,AB型、J=
98Z)、4.18 (2H、q lJ =7.5 H
z )、4.37 (IH、t 、 J=7.5Hz
)、6.73(IH,s)、6.85(IH,s)、6
.88 (2H、d、 J=9Hz )、7.15(2
H,d、J=9七)。 」以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 C式(1)中 R1およびR2は同−tたは異なって水
素原子または低級アルキル基を R5は水素原子、脂肪
族低級アシル基、脂環式アシル基、置換基を有していて
もよい芳香族アシル基、複素環アシル基、置換基を有し
ていてもよい芳香脂肪族アシル基、低級アルコキシカル
ボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基t−,R
’およびR5は同一または異なって、水素原子、低級ア
ルキル基、または低級アルコキシ基を、力は工乃至3の
整数を、Yは酸素原子、またはイミノ基を、2は酸素原
子、硫黄原子、またはイミノ基を示す。〕で表わされる
チアゾリジン誘導体およびその薬理上許容される塩。 2、一般式 〔式(II)中 R1およびR2は同一または異なって
水素原子または低級アルキル基を R5は水素原子、脂
肪族低級アシル基、脂環式ア/ル基、置換基を有してい
てもよい芳香族アシル基、複素環アシル基、置換基を有
していてもよい芳香脂肪族アシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル基t−,
R’およびR5は同一または異なって、水素原子、低級
アルキル基、または低級アルコキシ基を、nはl乃至3
の整数を、Xはハロゲン原子を、Aはシアノ基、カルブ
キシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ま
たは式−〇〇〇M (式中、Mは等価の陽イオンを示す
。)で表わされる基を示す。〕で表わされる化合物とチ
オ尿素を反八h 〔式(III)中、Yは酸素面子、またはイミノ基を示
し、R’ 、 R2,R’ I R’ 、 R5および
nは前記と同義を示す。〕で表わされるチアゾリジン誘
導体およびその薬理上許容される塩の製造法。 3、一般式 〔式(I[l)中、R1およびR2は同一または異なっ
て水素原子または低級アルキル基を R5は水素原子、
脂肪族低級アシル基、脂環式アシル基、置換基を有して
いてもよい芳香族アシル基、複素環アシル基、置換基を
有していてもよい芳香脂肪族アシル基、低級アルコキシ
カル鱈?ニル基またはアラルキルオキシカルボニル基を
、RおよびR5は同一または異なって、水素原子、低級
アルキル基、または低級アルコキン基を、nは1乃至3
の整数を、Yは酸素原子、またはイミノ基を示す。〕で
表わされる化合物を加水分解することを特徴とする一般
式 〔式(財)中、R1、R2、B5 、 R4、R5およ
びnは前記と同義を示す。)であられされるチアゾリジ
ン誘導体およびその薬理上許容される塩の製造法。
Priority Applications (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58158375A JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1983-08-30 | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
US06/644,996 US4572912A (en) | 1983-08-30 | 1984-08-28 | Thiazolidine derivatives, their preparation and compositions containing them |
DE8484305922T DE3470742D1 (en) | 1983-08-30 | 1984-08-30 | Thiazolidine derivatives, their preparation and compositions containing them |
KR1019840005314A KR890000370B1 (ko) | 1983-08-30 | 1984-08-30 | 티아졸리딘 유도체의 제조방법 |
AU32559/84A AU570067B2 (en) | 1983-08-30 | 1984-08-30 | Chromanylalkoxybenzyl substituted thiazolidines |
IE221784A IE58036B1 (en) | 1983-08-30 | 1984-08-30 | Thiazolidine derivatives, their preparation and compositions containing them |
FI843422A FI80693C (fi) | 1983-08-30 | 1984-08-30 | Foerfarande foer framstaellning av derivat av 5-/4-(kromanalkoxi)bensyl/-tiazolidin. |
ES535552A ES8607297A1 (es) | 1983-08-30 | 1984-08-30 | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de tiazolidina. |
EP84305922A EP0139421B1 (en) | 1983-08-30 | 1984-08-30 | Thiazolidine derivatives, their preparation and compositions containing them |
DK415184A DK164701C (da) | 1983-08-30 | 1984-08-30 | Thiazolidinderivater, deres fremstilling og midler, som indeholder dem |
AT84305922T ATE33838T1 (de) | 1983-08-30 | 1984-08-30 | Thiazolidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen. |
CA000462173A CA1263395A (en) | 1983-08-30 | 1984-08-30 | ¬5-(4-chroman-2-ylalkoxy)benzyl|-thiazolidine compounds |
MX9203564A MX9203564A (es) | 1983-08-30 | 1992-06-26 | Derivados de tiazolidina, su preparacion y composiciones que los contienen. |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58158375A JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1983-08-30 | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6051189A true JPS6051189A (ja) | 1985-03-22 |
JPH0231079B2 JPH0231079B2 (ja) | 1990-07-11 |
Family
ID=15670325
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58158375A Granted JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1983-08-30 | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4572912A (ja) |
EP (1) | EP0139421B1 (ja) |
JP (1) | JPS6051189A (ja) |
KR (1) | KR890000370B1 (ja) |
AT (1) | ATE33838T1 (ja) |
AU (1) | AU570067B2 (ja) |
CA (1) | CA1263395A (ja) |
DE (1) | DE3470742D1 (ja) |
DK (1) | DK164701C (ja) |
ES (1) | ES8607297A1 (ja) |
FI (1) | FI80693C (ja) |
IE (1) | IE58036B1 (ja) |
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DK173350B1 (da) * | 1985-02-26 | 2000-08-07 | Sankyo Co | Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem |
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HU210339B (en) * | 1985-05-21 | 1995-03-28 | Pfizer | Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect |
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