KR100567183B1 - 포르밀이미다졸의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 히드록시메틸이미다졸의 포르밀이미다졸로의 촉매 전화 방법에 관한 것이다. 촉매작용은 과산화물의 존재하에 일어난다. 포르밀이미다졸은 약제학적 활성 성분의 중요한 중간물질이다.
Description
본 발명은 하기 화학식 3 또는 4 의 히드록시메틸이미다졸의 촉매산화에 의한 하기 화학식 1 또는 2 의 포르밀이미다졸의 신규 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 1∼4 에서, R1 은 수소 또는 임의로 치환된 알킬기이며, R2 는 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 아릴알킬기이며, R3 은 수소 또는 임의로 치환된 알킬기이다].
포르밀이미다졸은 예를 들어, 이뇨제 또는 항고혈압제와 같은 약제학적 유효 성분의 제조에 있어 중요한 중간물질이다 (WO-A 제 92/20651 호). 포르밀이미다졸의 여러 가지 제조 방법이 현재 공지되어 있다. CH-A 제 685496 호에는 히드록시메틸이미다졸의 포르밀이미다졸로의 촉매산화를 플라티늄-비스무트, 플라티늄 블랙, 활성탄 상의 플라티늄 또는 팔라듐과 같은 귀금속의 존재하에 산소중에 통과시키면서 수행하는 방법이 기술되어 있다.
상기 방법의 단점은 수시간의 긴 반응 시간과 부산물의 형성이다.
그러므로, 본 발명의 목적은 상기 단점을 갖지 않는 포르밀이미다졸의 경제적인 제조 방법을 제공하는 것이었다.
본 발명에 따라, 상기 목적은 특허 청구항 1 에 따른 방법에 의해 달성된다. 하기 화학식 3 또는 4 의 히드록시메틸이미다졸은 귀금속 촉매 및 과산화물의 존재하에 하기 화학식 1 또는 2 의 포르밀이미다졸로 촉매산화된다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 1∼4 에서, R1, R2 및 R3 은 상기 정의한 바와 같다].
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬기, 특히 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬기이다. 예로 들 수 있는 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸과 그의 이성질체 및 헥실과 그의 이성질체이다. R2 는 또한, 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬, 특히 페닐 또는 페닐알킬일 수 있으며, 이 경우, 페닐알킬은 바람직하게는, 페닐 C1-6-알킬, 특히 바람직하게는 벤질을 의미한다. 알킬기 또는 아릴 작용기의 방향족계의 적당한 치환기는 예를 들면, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 또는 히드록실이며, 알킬은 바람직하게는 상기와 같이 C1-6-알킬이며, 알콕시는 바람직하게는 C1-6-알콕시이고 예를 들면 메톡시, 에톡시이다. 상기 및 하기 명세서에서 사용되는 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요드를 의미한다. 특히 바람직하게는, R1 은 부틸을, R2 는 수소를 의미한다.
R3 는 수소 또는 임의로 치환된 알킬기, 특히, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬기이다. 예로 들 수 있는 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸, t-부틸, 펜틸과 그의 이성질체 및 헥실과 그의 이성질체이다. 치환기는 상기에 주어진 것일 수 있다. R3 은 특히 바람직하게는, 수소이다.
출발 화합물인 히드록시메틸이미다졸은 예를 들어, WO-A 제 92/20651 호의 방법에 따라, 또는 문헌 [E.F. Godefroi et al., Trav. Chim. Receuil Pays-Bas, 91, 1383 (1972)] 에 따라 간단한 방법으로 제조될 수 있다.
귀금속 촉매는 플라티늄, 팔라듐, 로듐 또는 금일 수 있다. 귀금속은 적당하게는, 예를 들어 제2 성분인 비스무트, 납, 세륨 또는 인듐과 같은 금속과 혼합하여 사용될 수 있다. 플라티늄/비스무트 또는 플라티늄/납 촉매가 바람직하다.
귀금속 촉매는 상기와 같이, 또는 예를 들어 활성탄, 이산화실리콘, 산화알루미늄, 산화실리콘알루미늄, 산화지르코늄 또는 산화티타늄과 같은 지지 물질에 결합하여 사용될 수 있다. 활성탄에 결합된 것이 바람직하다.
활성탄에 결합된 귀금속 촉매는, 예를 들어 데구싸(Degussa) 사제와 같이 상업적으로 시판중이다.
지지 물질에 결합된 귀금속의 양은 적당하게는 지지 재료를 기준으로 0.1 내지 15 중량 %, 바람직하게는 0.5 내지 7 중량 % 이다.
귀금속 촉매는 바람직하게는 히드록시메틸이미다졸에 대하여, 귀금속 기준 0.05 내지 1.0 mol % 의 양으로, 특히 바람직하게는 히드록시메틸이미다졸에 대하여 귀금속 기준 0.1 내지 0.4 mol % 의 양으로 사용된다.
사용되는 과산화물은 유기 또는 무기 과산화물이다. 적당한 과산화물의 예는 과산화수소, 퍼보레이트, 퍼카르복실산, t-부틸 히드로퍼옥시드, 큐멘 히드로퍼옥시드, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산, 모노퍼프탈산 또는 퍼아세트산이다. 특히 적당한 과산화물은 과산화수소이며, 이는 유리하게는 10∼30 % 강도 수용액으로 사용된다.
촉매산화는 적당하게는, 알칼리성 매질중에서 물, 물과 혼화되는 용매, 물과 혼화되지 않는 유기 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행된다.
적당한 물과 혼화되는 용매의 예는 탄소수 1∼6 의 알콜 또는 카르복실산, 또는 예를 들어 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤이다.
적당한 물과 혼화되지 않는 유기 용매의 예는 이소부틸 메틸 케톤 또는 에틸 아세테이트이다. 바람직하게는 물이 사용된다.
알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리금속 아세트산염을 반응 혼합물에 첨가함으로써 알칼리성 매질을 제조하는 것이 유리하다는 것을 알게 되었다. 알칼리금속 수산화물은 바람직하게는 화학식 3 또는 4 의 히드록시메틸 이미다졸의 사용되는 몰양을 기준으로 1 : 0.05 내지 1.2, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 의 비율로 사용된다.
촉매산화는 적당하게는 20∼120 ℃, 유리하게는 50∼80 ℃ 의 온도에서 수행된다.
약 1 시간의 통상적인 과산화물 도입 시간 후, 충분한 후반응시간이 지난 다음, 숙련된 당업자에게 통상적인 방법으로 화학식 1 또는 2 의 화합물을 단리하는 것이 가능하다.
용매계에 따라, 결정화 및 여과에 의하거나, 적당한 용매로 추출함으로써 생성물을 편리하게 단리할 수 있다.
사용된 촉매는 활성도의 감소없이 반복하여 사용할 수 있다.
[실시예]
실시예 1
2-n-부틸-5-포르밀이미다졸의 제조
2-n-부틸-5-히드록시메틸이미다졸 1.5 g, 내부 GC 표준으로 도데칸 1.5 g, 활성탄 상의 5 % 플라티늄 및 5 % 비스무트 0.3 g (61.3 % 물 함유), 이소부틸 메틸 케톤 20 g 및 1.6 % 강도 NaOH 용액 2.4 g 을 교반하면서 약 58 ℃ 로 가열한다. 58∼64 ℃ 에서, 15.7 % 강도 H2O2 수용액 2.9 g 을 45 분간 적가한다. 이어서, 반응혼합물을 15 분간 반응하도록 한 후 여과한다. 여과물을 분별깔때기로 통과시키고, H2O 층을 분리제거한 후, 유기층을 농축 및 냉각하고, 생성물을 결정화한 다음 여과한다. 수율을 GC (내부 표준) 에 의해 검출한다.
반응 수율: 88.2 % (출발물질 6.75 %)
실시예 2
2-n-부틸-5-포르밀이미다졸의 제조
2-n-부틸-5-히드록시메틸이미다졸 2.0 g, 활성탄 상의 5 % 플라티늄 및 5 % 비스무트 0.3 g (물 61.3 % 함유), 1N NaOH 용액 13 ml, H2O 7 g 을 교반하면서 약 60 ℃ 로 가열한다. 60∼64 ℃ 에서 15 % 강도 H2O2 수용액 3.4 g 을 45 분간 적가한다. 이어서, 반응혼합물을 15 분간 반응하도록 한 후 여과한다. 20 % H2SO4 을 사용하여 여과물의 pH 를 13.4 내지 9.0 으로 조절하고, 그 결과로서 담황색 서스펜션이 형성된다. 이를 냉각시켜 조생성물을 여과 및/또는 메틸렌 클로라이드로 추출할 수 있다.
반응을 GC 분석에 의해 모니터한다.
반응수율: 100 % (출발물질 0 %)
실시예 3
2-n-부틸-5-포르밀이미다졸의 제조
활성탄 상의 5 % 플라티늄 및 5 % 비스무트 0.3 g (부산물 0.5 %) 대신에 활성탄 상의 5 % 플라티늄 및 5 % 납 (55.7 % 물 함유) 0.3 g 을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2 에 기재된 순서를 반복한다.
반응수율: 99.5 % (부산물 0.5 %)
실시예 4
2-n-부틸-5-포르밀이미다졸의 제조
2-n-부틸-5-히드록시메틸이미다졸 4.0 g, 활성탄 상의 5 % 플라티늄 및 5 % 비스무트 0.6 g (물 61.3 % 함유), 및 1N NaOH 용액 25.6 ml 를 교반하면서 약 60 ℃ 로 가열한다. 60∼64 ℃ 에서 15 % 강도 H2O2 수용액 6.8 g 을 45 분간 적가한다. 이어서, 반응혼합물을 15 분간 반응하도록 한 후 여과한다. 20 % H2SO4 을 사용하여 여과물의 pH 를 13.2 내지 9.0 으로 조절하고, 그 결과로서 황색 서스펜션이 형성된다. 이를 냉각시켜 조생성물을 여과 및/또는 메틸렌 클로라이드로 추출할 수 있다.
반응을 GC 분석에 의해 모니터한다.
반응수율: 98.2 % (출발물질 1.8 %)
실시예 5
2-n-부틸-5-포르밀이미다졸의 제조
60∼64 ℃ 대신 50∼54 ℃ 에서 15 % 강도 H2O2 용액을 적가하는 것을 제외하고는 실시예 4 에 기재된 순서를 반복한다.
반응수율: 97.6 % (출발물질 2.4 %)
실시예 6
2-n-부틸-5-포르밀이미다졸의 제조
60∼64 ℃ 대신 70∼74 ℃ 에서 15 % 강도 H2O2 용액을 적가하는 것을 제외하고는 실시예 4 에 기재된 순서를 반복한다.
반응수율: 97.7 % (출발물질 2.1 %)
실시예 7
조출발물질로부터 출발한 2-n-부틸-5-포르밀이미다졸의 제조
2-n-부틸-5-히드록시메틸이미다졸 4.4 g (조출발물질 90.4 %), 활성탄 상의 5 % 플라티늄 및 5 % 비스무트 0.6 g (61.3 % 물 함유), 1N NaOH 용액 25.6 ml 및 메탄올 5 ml 을 교반하면서 약 60 ℃ 로 가열한다. 60∼64 ℃ 에서, 15 % 강도 H2O2 수용액 6.8 g 을 45 분간 적가한다. 이어서, 반응혼합물을 15 분간 반응하도록 한 후 여과한다. 20 % H2SO4 를 사용하여 여과물의 pH 를 13.0 내지 9.0 으로 조절하고, 그 결과로서 황색 서스펜션이 형성된다. 이를 냉각시켜 조생성물을 여과 및/또는 메틸렌 클로라이드로 추출할 수 있다. 반응을 GC 분석에 의해 모니터한다.
반응 수율: 94.5 % (출발물질 3.5 %)
실시예 8 (산화제로서 공기를 사용하는 CH-A 제 685 496 호에 따른 비교실험)
2-n-부틸-5-포르밀이미다졸의 제조
2-n-부틸-5-히드록시메틸이미다졸 4.6 g, 내부 GC 표준으로서 도데칸 4.6 g, 활성탄 상의 5 % 플라티늄 및 5 % 비스무트 0.6 g (물 61.3 % 함유), 이소부틸 메틸 케톤 42 g 및 1.6 % 강도 NaOH 용액 7.5 g 을 교반하면서 80 ℃ 로 가열한다.
80 ℃ 에서 시간당 3.6 리터 (STP) 의 공기를 산소의 흡수가 종결될 때까지 (350 분!) 용액내로 도입한다. 반응혼합물을 여과한다. 여과물을 분별깔때기로 통과시키고, H2O 상을 분리제거한 후, 유기층을 농축 및 냉각한 다음, 생성물을 결정화시킨후, 여과한다.
반응을 GC 분석 (내부 표준) 에 의해 모니터한다.
반응수율: 90.0 % (출발물질 0.3 %)
실시예 9 (촉매 재생)
2-n-부틸-5-히드록시메틸이미다졸 20.9 g (조출발물질 95.3 %), 활성탄 상의 5 % 플라티늄 및 5 % 납 3.2 g (물 55.7 % 함유), 1N NaOH 용액 130 ml 및 메탄올 22 ml 을 교반하면서 약 60 ℃ 로 가열한다. 60 ℃ 에서 20 % 강도 H2O2 수용액 22.5 g 을 60 분간 적가한다.
이어서, 반응혼합물을 10 분간 반응하도록 한 후 여과한다. 50 % H2SO4 을 사용하여 여과물의 pH 를 12.8 내지 7.5 으로 조절하고, 그 결과로서 황색을 띤 서스펜션이 형성된다. 메탄올 및 어느 정도의 물을 증류제거하고, 서스펜션을 2 ℃ 로 냉각한 후 생성물을 여과한다. 생성물을 65 ℃, 30 mbar 에서 건조시킨다. 촉매를 첫번째 사용한 후, 담황색 물질 18 g (함량: 98.5 %, HPLC 중량 %) 을 단리시킨다. 단리 수율은 90 % 이다.
재사용되는 촉매의 능력을 GC 분석 (표준 %) 을 이용하여 모니터한다. 촉매는 총 8 회 사용된다. 촉매 손실은 보충되지 않는다.
본 발명은 반응 시간을 짧게 하고 부산물을 형성하지 않으면서 귀금속 촉매와 과산화물의 존재하에 포르밀이미다졸을 제조할 수 있다.
Claims (7)
- 과산화물의 존재하에 촉매산화가 일어나는 것을 특징으로 하는, 귀금속 촉매 존재하에 하기 화학식 3 또는 4 의 히드록시메틸이미다졸의 촉매산화에 의한 하기 화학식 1 또는 2 의 포르밀이미다졸의 제조 방법:[화학식 1][화학식 2][화학식 3][화학식 4][상기 화학식 1∼4 에서,R1 은 수소; 또는 할로겐, 아미노, C1-6￣알킬아미노, 디-C1-6￣알킬아미노, C1-6￣알콕시 또는 히드록실로 치환될 수 있는 C1-6￣알킬기이고;R2 는 수소; 할로겐, 아미노, C1-6￣알킬아미노, 디-C1-6￣알킬아미노, C1-6￣알콕시 또는 히드록실로 치환될 수 있는 C1-6￣알킬기; 할로겐, 아미노, C1-6￣알킬아미노, 디-C1-6￣알킬아미노, C1-6￣알콕시 또는 히드록실로 치환될 수 있는 알릴기; 또는 할로겐, 아미노, C1-6￣알킬아미노, 디-C1-6￣알킬아미노, C1-6￣알콕시 또는 히드록실로 치환될 수 있는 아릴-C1-6￣알킬리이고;R3 은 수소; 또는 할로겐, 아미노, C1-6￣알킬아미노, 디-C1-6￣알킬아미노, C1-6￣알콕시 또는 히드록실로 치환될 수 있는 C1-6￣알킬기이다].
- 제 1 항에 있어서, R1 이 부틸기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 및 R3 가 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 귀금속 촉매가 플라티늄/비스무트 촉매 또는 플라티늄/납 촉매인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 과산화물이 과산화수소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 알칼리성 매질 중에서, 물, 탄소수 1∼6 의 알콜 또는 카르복실산, 또는 케톤으로부터 선택되는 물-혼화성 용매, 이소부틸 메틸 케톤 또는 에틸 아세테이트로부터 선택되는 물-비혼화성 유기 용매, 또는 이들의 혼합물의 존재하에 촉매산화가 일어나고,상기 알칼리성 매질은 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리금속 아세트산염을 반응 혼합물에 첨가함으로써 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 20∼120 ℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
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