KR100550204B1 - 포르밀 이미다졸의 제조방법 - Google Patents

Abstract

히드록시메틸 이미다졸을 포르밀 이미다졸로 촉매 전환시키는 신규 방법이 기재되어 있다. 과산화물의 존재하에서 반응을 수행한다. 포르밀 이미다졸은 약제에 있어서 중요한 중간 생성물이다.

포르밀 이미다졸, 촉매 산화반응, 과산화물

Description

포르밀 이미다졸의 제조방법{Process For The Production Of Formylimidazoles}

본 발명은 화학식 II의 히드록시메틸 이미다졸의 촉매 산화반응을 통한 화학식 I의 포르밀 이미다졸의 신규 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R¹은 알킬기를 의미한다.

포르밀 이미다졸은 예를 들어, 이뇨제 또는 고혈압억제제와 같은 약제 제조에 있어서 중요한 중간 생성물이다(WO-A 92/20651). 포르밀 이미다졸 제조를 위한 여러 방법들이 이미 공지되어 있다. CH-A 685496에는 산소를 주입하면서 활성탄 상의 귀금속 촉매, 예컨대 백금 비스무트, 플래티늄 블랙, 백금 또는 팔라듐의 존재하에 히드록시메틸 이미다졸을 촉매 산화시켜 포르밀 이미다졸을 제조하는 방법이 기재되어 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 경제성이 좋은 포르밀 이미다졸의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명에서는 청구항 1에 정의된 방법을 통해 이러한 목적이 달성된다.

청구항 1에서는, 귀금속 촉매 및 과산화물의 존재하에 화학식 II의 히드록시메틸 이미다졸을 촉매 산화시켜 화학식 I의 포르밀 이미다졸을 제조한다.

<화학식 II>

<화학식 I>

상기 식에서, R¹은 알킬기를 의미한다.

R¹은 수소 또는 알킬기를 의미하고, 보다 특히 탄소수 1 내지 6의 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 이의 이성질체뿐 아니라, 헥실 및 이의 이성질체일 수 있다. R¹으로는 부틸이 바람직하다.

예를 들어, WO-A 92/20651 또는 고드프로이(E.F. Godefroi) 등의 문헌[Trav. Chim. Receuil Pays-Bas, 91, 1383(1972)]에 상술된 것과 같이 출발 화합물인 히드록시메틸 이미다졸을 쉽게 제조할 수 있다.

귀금속 촉매로는 백금, 팔라듐, 로듐 또는 금을 사용할 수 있다. 귀금속은 제2 성분으로 예를 들어, 비스무트, 납, 세륨 또는 인듐과 같은 금속과 함께 적절히 사용될 수 있다. 백금/비스무트 또는 백금/납이 촉매로서 바람직하다.

귀금속 촉매는 그 자체로 사용되거나, 담체, 예컨대 활성탄, 이산화 규소, 이산화 알루미늄, 이산화 규소-알루미늄, 산화 지르코늄 또는 산화 티타늄에 결합되어 사용된다. 활성탄에 결합되어 사용되는 것이 바람직하다.

활성탄에 결합된 귀금속 촉매로는 예를 들어, 데구싸(Degussa)의 제품으로 시판되는 것을 사용할 수 있다.

귀금속의 적합한 담체 결합량은 담체에 대해서 0.1 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 7 중량%이다.

귀금속 촉매는 바람직하게는 히드록시메틸 이미다졸에 대해서 0.05 내지 1.0 몰%의 귀금속 기재, 특히 바람직하게는 히드록시메틸 이미다졸에 대해서 0.1 내지 0.4 몰%의 귀금속 기재로 사용된다.

유기 또는 무기 과산화물이 과산화물로 사용된다. 예를 들어, 과산화수소, 퍼보레이트, 퍼카르복실산, tert-부틸 히드로퍼옥시드, 큐몰 히드로퍼옥시드, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산, 모노퍼프탈산 또는 퍼아세트산이 적합하다. 10% 내지 30% 수용액 중의 과산화수소가 특히 적합하다.

촉매 산화반응은 알칼리성 환경에서 물, 물-혼화성 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 적절히 수행된다.

물-혼화성 용매는 예를 들어, 탄소수 1 내지 6의 알콜 또는 카르복실산 또는 케톤(예를 들어, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤)이 특히 적합하다.

물 및 물-혼화성 용매의 혼합물이 바람직하게 사용된다. 사용되는 물을 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 아세트산염을 적당히 첨가하여 알칼리성으로 조정하는 것이 유리하다고 증명되었다. 알칼리 금속 수산화물을 화학식 II의 히드록시메틸 이미다졸의 사용량에 대해서 1:0.05 내지 5의 몰비, 바람직하게는 1:1 내지 3의 몰비로 사용하는 것이 바람직하다.

촉매 산화반응은 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃의 온도에서 적합하게 수행된다.

2 내지 3시간의 표준 과산화물 투여 시간 후, 화학식 I의 화합물을 충분한 2차 반응 시간 후에 표준 방식으로 단리할 수 있다.

적절한 결정화 및 여과를 통해서 생성물을 단리한다. 사용된 촉매는 활성의 손실없이 여러번 사용될 수 있다.

<실시예 1: 4-[(2-부틸-5-포르밀-1H-이미다조-1-일)메틸]벤조산의 제조>

실온에서 4-[(2-부틸-5-히드록시메틸-1H-이미다조-1-일)메틸]벤조산 9.5 g(33 mmol), 물 40 ㎖, 메탄올 10 ㎖, NaOH 4.2 g(105 mmol) 및 활성탄(물 60% 함유) 상의 5% 백금 및 5% 비스무트 0.92 g을 100-㎖ 플라스크에 넣고, 60℃로 가열하였다. 60℃의 이 현탁액에 60분에 걸쳐 20% H₂O₂ 수용액 6.6 g(39 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 HPLC로 전환시켰다. 20% H₂O₂ 수용액 6.6 g(39 mmol)을 60분에 걸쳐 더 첨가하였다. 20% H₂O₂ 수용액 1.7 g(10 mmol)을 20분에 걸쳐 더 첨가하였다(전환율 ＞90%). 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. HCl(15%) 17.6 ㎖을 사용하여 pH 6.0으로 산성화시킨 후, 생성물이 침전되었다. 이를 2℃로 냉각시키고 여과하고, 물 2x20 ㎖로 세척하고, 15 mbar하에 실온에서 건조시켰다. 황색 4-[(2-부틸-5-포르밀-1H-이미다조-1-일)메틸]벤조산(HPLC 함량 95%) 7.2 g(70%)을 수득하였다. 융점: 144 내지 146℃.

Claims (7)

1. 백금/비스무트 촉매 또는 백금/납 촉매인 귀금속 촉매의 존재하에 화학식 II의 히드록시메틸 이미다졸을 촉매 산화시키는 것을 포함하며,

   상기 촉매 산화반응이 과산화수소 중에서 일어나고,

   상기 촉매 산화반응이 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 아세트산염을 반응 혼합물에 첨가함으로써 수득되는 알칼리성 매질에서, 물, 또는 탄소수 1 내지 6의 알콜, 카르복실산 또는 케톤인 물-혼화성 용매, 또는 이들의 혼합물의 존재하에서 수행되는,

   화학식 I의 포르밀 이미다졸의 제조방법.

   <화학식 I>

   

   <화학식 II>

   

   (상기 식에서, R¹은 C_1-6알킬임).
2. 제1항에 있어서, R¹이 부틸인 방법.
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7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 20℃ 내지 120℃의 온도에서 반응을 수행하는 것인 방법.