KR100587187B1 - 포르밀이미다졸의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 할로겐화 히드록시메틸이미다졸의 할로겐화 포르밀이미다졸로의 촉매 전환을 위한 신규 방법에 관한 것이다. 촉매반응은 과산화물의 존재하에 수행된다. 할로겐화 포르밀이미다졸은 약제학적 유효 성분의 중요한 중간물질이다.
Description
본 발명은 하기 일반화학식 3 또는 4 의 히드록시메틸이미다졸의 촉매산화에 의한 하기 일반화학식 1 또는 2 의 포르밀이미다졸의 신규 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 1 - 4 에서, R1 은 수소 또는 알킬기이며, R2 는 수소, 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기이며, R3 은 할로겐이다].
포르밀이미다졸은 예를 들어, 이뇨제 또는 항고혈압제와 같은 약제학적 유효 성분의 제조에 있어 중요한 중간물질이다 (WO-A 제 92/20651 호). 포르밀이미다졸의 여러 가지 제조 방법이 현재 공지되어 있다. CH-A 제 685496 호에는 히드록시메틸이미다졸의 포르밀이미다졸로의 촉매산화를 백금-비스무트, 백금 블랙, 활성탄상의 백금 또는 팔라듐과 같은 귀금속의 존재하에 산소중에 통과시키면서 수행하는 방법이 기술되어 있다.
상기 방법의 단점은 수시간의 긴 반응 시간과 부산물의 형성이다.
그러므로, 본 발명의 목적은 상기 단점을 갖지 않는 포르밀이미다졸의 경제적인 제조 방법을 제공하는 것이었다.
본 발명에 따라, 상기 목적은 특허 청구항 1 에 따른 방법에 의해 달성된다. 하기 일반화학식 3 또는 4 의 히드록시메틸이미다졸은 귀금속 촉매 및 과산화물의 존재하에 하기 일반화학식 1 또는 2 의 포르밀이미다졸로 촉매적으로 산화된다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 1 - 4 에서, R1, R2 및 R3 은 상기 정의한 바와 같다].
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬기, 특히 탄소수 1 - 6 의 알킬기로 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다. 예로 들 수 있는 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 그의 이성질체 및 또한, 헥실 및 그의 이성질체이다. R2 는 또한, 아릴 또는 아릴알킬, 특히 임의로 치환된 페닐 또는 페닐알킬일 수 있다. 페닐알킬은 유리하게는, 페닐 C1-6-알킬, 바람직하게는 벤질을 의미한다. 알킬기 또는 아릴 관능기의 방향족계의 적당한 치환기는 예를 들면, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시 또는 히드록실이다. 상기 및 하기 명세서에서 사용되는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 특히 바람직하게는, R1 은 부틸을, R2 는 수소를 의미한다.
R3 는 할로겐, 바람직하게는 염소이다.
출발 화합물인 히드록시메틸이미다졸은 예를 들어, WO-A 제 92/20651 호의 방법에 따라, 또는 문헌 [E.F. Godefrol et al., Trav. Chim. Receuil Pays-Bas, 91, 1383 (1972)] 에 따라 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
귀금속 촉매는 백금, 팔라듐, 로듐 또는 금일 수 있다. 귀금속은 적당하게는, 예를 들어 제 2 성분인 비스무트, 납, 세륨 또는 인듐과 같은 금속과 혼합하여 사용될 수 있다. 백금/비스무트 또는 백금/납 촉매가 바람직하다.
귀금속 촉매는 상기와 같이, 또는 예를 들어 활성탄, 이산화규소, 산화알루미늄, 산화규소알루미늄, 산화지르코늄 또는 산화티타늄과 같은 지지 물질에 결합하여 사용될 수 있다. 활성탄에 결합된 것이 바람직하다.
활성탄에 결합된 귀금속 촉매는, 예를 들어 데구싸(Degussa) 사제와 같이 상업적으로 시판중이다.
지지 재료에 결합된 귀금속의 양은 적당하게는 지지 재료를 기준으로 0.1 내지 15 중량 %, 바람직하게는 0.5 내지 7 중량 % 이다.
귀금속 촉매는 바람직하게는 일반화학식 3 또는 4 의 히드록시메틸이미다졸에 대하여 귀금속 촉매 기재 0.05 내지 1.0 mol % 의 양으로, 특히 바람직하게는 일반화학식 3 또는 4 의 히드록시메틸이미다졸에 대하여 귀금속 촉매 기재 0.1 내지 0.4 mol % 의 양으로 사용된다.
사용되는 과산화물은 유기 또는 무기 과산화물이다. 적당한 과산화물의 예는 과산화수소, 퍼보레이트, 퍼카르복실산, t-부틸 히드로퍼옥시드, 큐멘 히드로퍼옥시드, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산, 모노퍼프탈산 또는 퍼아세트산이다. 특히 적당한 과산화물은 과산화수소이며, 이는 유리하게는 10 - 30 % 강도 수용액으로 사용된다.
촉매산화는 적당하게는, 알칼리성 매질중에서 물, 물-혼화성 극성 용매, 물-비혼화성 비극성 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행된다.
적당한 물-혼화성 극성 용매의 예는 탄소수 1 - 6 의 알콜 또는 카르복실산, 또는 예를 들어 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤이다.
적당한 물-비혼화성 비극성 용매의 예는 이소부틸 메틸 케톤 또는 에틸 아세테이트이다.
물과 물-혼화성 극성 용매, 바람직하게는 알콜, 특히 바람직하게는 메탄올의 혼합물이 유리하게 사용된다. 물과 물-비혼화성 비극성 용매, 특히 바람직하게는 이소부틸 메틸 케톤의 혼합물이 마찬가지로 유리하게 사용된다. 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 카보네이트 또는 알칼리금속 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가함으로써 알칼리성 매질을 제조하는 것이 유리하다는 것을 알게 되었다. 알칼리금속 수산화물은 바람직하게는 일반화학식 3 또는 4 의 히드록시메틸이미다졸의 사용되는 몰양을 기준으로 1 : 0.05 내지 1.2, 바람직하게는 1 : 0.1 내지 1 의 비율로 사용된다.
촉매산화는 적당하게는 20 - 120 ℃, 유리하게는 50 - 80 ℃ 의 온도에서 수행된다.
약 1 시간의 통상적인 과산화물 도입 시간후, 충분한 후-반응시간이 지난 다음, 숙련된 당업자에게 통상적인 방법으로 일반화학식 1 또는 2 의 화합물을 단리하는 것이 가능하다.
용매계에 따라, 결정화 및 여과에 의하거나, 적당한 용매로 추출함으로써 생성물을 편리하게 단리할 수 있다.
사용된 촉매는 활성도의 감소없이 반복하여 사용할 수 있다.
[실시예]
실시예 1
2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸의 제조 방법
2-n-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸이미다졸 4.0 g, 1 N NaOH 21.5 ml 및 메탄올 13.6 ml 를 60 ℃ 로 가열하여 용액을 만들었다. 5 % Pt - 5 % Bi/C (데구싸사제, H2O 60 % 함유) 0.6 g 을 첨가했다. 60 - 62 ℃ 에서 20 % 강도 H2O2 수용액 4.2 g 을 60 분간 적가했다. 이어서, 혼합물을 15 분간 더 반응하도록 방치하고; 이어서 여과한 다음, 촉매를 메탄올 5 ml 로 세척했다. 32 % 강도 HCl 을 사용하여 여과물을 pH 12.4 에서 pH 7.5 로 조절했다. H2O 15 ml 을 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기에서 부분적으로 증발시켰다 (메탄올의 제거). 이어서, 혼합물을 완전히 교반하면서 냉각되도록 하고, 생성된 백색 서스펜션을 20 ℃ 에서 여과했다. 이어서, 여과 케이크를 H2O 5 ml 로 세척하고 건조하여 옅은 황색을 띄는 물질 3.4 g 을 수득했다. 1H-NMR 에 의하면, 이것은 32.6 mol % 의 2-n-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸이미다졸 및 67.3 mol % 의 2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸을 함유했다.
2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸에 대한 1H-NMR 데이터:
1H-NMR (DMSO-d16, 400 MHz) δ: 13.3 (1 H, bs);
9.6 (1 H, s);
2.64 (2 H, t);
1.63 (2 H, m);
1.27 (2 H, m);
0.88 (3 H, t);
실시예 2
2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸의 제조 방법
2-n-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸이미다졸 4.0 g, 1 N NaOH 4 ml, H2O 6 ml 및 메탄올 12.6 ml 을 60 ℃ 로 가열하여 용액을 만들었다. 5 % Pt - 5 % Bi/C (데구싸사제, H2O 60 % 함유) 0.6 g 을 첨가했다.
60 - 62 ℃ 에서 20 % 강도 H2O2 수용액 4.2 g 을 60 분간 적가했다. 이어서, 혼합물을 15 분간 더 반응하도록 방치하고; 이어서 여과한 다음, 촉매를 메탄올 5 ml 로 세척했다. 32 % 강도 HCl 을 사용하여 여과물을 pH 8.4 에서 pH 7.5 로 조절했다. H2O 15 ml 을 첨가하고, 혼합물을 회전 증발기에서 부분적으로 증발시켰다 (메탄올의 제거). 이어서, 혼합물을 완전히 교반하면서 냉각되도록 하고, 생성된 백색 서스펜션을 20 ℃ 에서 여과했다. 이어서, 여과 케이크를 H2O 5 ml 로 세척하고 건조하여 백색 물질 3.7 g 을 수득했다. 1H-NMR 에 의하면, 이것은 36.9 mol % 의 2-n-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸이미다졸 및 63.1 mol % 의 2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸을 함유했다.
실시예 3
2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸의 제조 방법
2-n-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸이미다졸 3.0 g, 5 % Pt - 5 % Bi/C (데구싸사제, H2O 60 % 함유) 1.2 g, 메틸 이소부틸 케톤 44 g, 1 N NaOH 용액 1.3 ml 및 H2O 6.8 g 을 교반하면서 59 ℃ 로 가열했다. 60 - 62 ℃ 에서 20 % 강도 H2O2 수용액 4.0 g 을 75 분간 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 15 분간 더 반응하도록 하고; 이어서 여과했다. 10 % 강도 HCl 을 사용하여 여과물을 pH 10.4 에서 pH 7.0 으로 조절했다. 이어서, 혼합물을 분별깔때기로 도입하고, 수성상을 분리 제거한 다음, 메틸 이소부틸 케톤 10 ml 로 추출했다. 두 유기상을 합하여 회전 증발기에서 증발시켰다. 증발 잔류물: 백색 결정 3.1 g. 1H-NMR 에 의하면, 93.5 mol % 의 2-n-부틸-4-클로로-5-포르밀이미다졸 및 6.5 mol % 의 2-n-부틸-4-클로로-5-히드록시메틸이미다졸이 수득되었다.
본 발명은 할로겐화 히드록시메틸이미다졸의 할로겐화 포르밀이미다졸로의 촉매 전환을 위한 신규 방법에 관한 것이다. 촉매반응은 과산화물의 존재하에 수행된다. 할로겐화 포르밀이미다졸은 약제학적 유효 성분의 중요한 중간물질이다.
Claims (8)
- 과산화물의 존재하에 촉매산화를 수행하는 것을 특징으로 하는, 백금, 팔라듐, 로듐 및 금으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 함유하는 귀금속 촉매 존재하 하기 일반화학식 3 또는 4 의 히드록시메틸이미다졸의 촉매산화에 의한 하기 일반화학식 1 또는 2 의 포르밀이미다졸의 제조 방법:[화학식 1][화학식 2][화학식 3][화학식 4][상기 화학식 1 - 4 에서, R1 은 수소 또는 알킬기이며, R2 는 수소, 알킬기, 아릴기 또는 아릴알킬기이며, R3 은 할로겐이다].
- 제 1 항에 있어서, R1 이 부틸기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 가 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 귀금속 촉매가 백금/비스무트 촉매 또는 백금/납 촉매인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 과산화물이 과산화수소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 촉매산화를 알칼리성 매질중에서 물, 물-혼화성 극성 용매, 물-비혼화성 비극성 용매 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 카보네이트 또는 알칼리금속 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가함으로써 알칼리성 매질을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 반응을 20 내지 120 ℃ 의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
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