NO309980B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av formylimidazoler - Google Patents

Description

Formylimidazoler er viktige mellomprodukter f. eks. for fremstillingen av farmasøytiske virkestoffer som diuretika eller antihypertonika (WO-A 92/20651).

Tidligere er flere fremgangsmåter for fremstilling av formylimidazoler kjente.

I CH-A 685496 blir en fremgangsmåte beskrevet, ved hvilken den katalytiske oksydasjon av hydroksymetylimidazoler til formylimidazoler i nærvær av edelmatallkatalysatorer som platinavismut, platinaoksyd, platina eller palladium på aktivt karbon under innblåsing av oksygen blir utført.

Uheldig ved denne fremgangsmåten er de lange reaksjonstider på flere timer og dannelsen av biprodukter.

Oppgaven for oppfinnelsen var derfor å tilveiebringe en økonomisk fremgangsmåte for fremstilling av formylimidazoler, hvilken ikke har de nevnte ulemper.

Ifølge oppfinnelsen blir denne oppgave løst ved fremgangsmåten ifølge patentkrav 1. Deri blir hydroksymetylimidazoler med den generelle formel

hvori R1, R2 og R<3> har den ovenfor nevnte betydning, katalytisk oksydert i nærvær av en edelmetallkatalysator og et peroksyd til formylimidazoler med den generelle formel

hvori R<1>, R2 og R<3> har den ovenfor nevnte betydning,.

R<1> og R<2> har uavhengig av hverandre betydningen hydrogen eller en alkylgruppe, særlig en rettkjedet eller forgrenet, eventuelt substituert alkylgruppe med 1 til 6 C-atomer. Spesielt nevnes metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl og dens isomere samt heksyl og dens isomere. R<2> kan dessuten bety aryl eller arylalkyl, særlig eventuelt substituert fenyl eller fenylalkyl. Hensiktsmessig forståes under fenylalkyl, fenyl C,.6-alkyl, foretrukket benzyl. Hensiktsmessige substituenter på alkylgruppene eller aromatene av arylfunksjonen er f. eks. halogen, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoksy eller hydroksy. Med halogen menes her og i det følgende fluor, klor. brom eller jod. Særlig foretrukket har R<1> betydningen butyl og R<2> betydningen hydrogen.

R<3> har betydningen halogen. Foretrukket betydning av R<3> er klor.

Hydroksymetylimidazoler som utgangsforbindelser kan fremstilles på enkel måte, f. eks. ifølge forskriften i WO-A 92/20651 eller ifølge E. F. Godefroi et al., Trav. Chim. Receuil Pays-Bas,9_i, 1383 (1972).

Som edelmetallkatalysator kan platina, palladium, rhodium eller gull anvendes. Hensiktsmessig blir edelmetallet anvendt i kombinasjon med metaller som eksempelsvis vismut, bly, cerium eller indium som andre komponent. Foretrukket blir platina/vismut- eller platina/bly-katalysatoren anvendt.

Edelmetallkatalysatoren blir anvendt som sådann eller bundet til et bærermateriale som f. eks. aktivt karbon, silisiumdioksyd, aluminiumoksyd, silisium-aluminiumoksyd, zirkoniumoksyd eller titanoksyd. Foretrukket blir det anvendt bundet til aktivt karbon. Edelmetallkatalysatorer, hvilke er bundet til aktivt karbon, er å få i handelen, f. eks. fra Degussa.

Andelen av edelmetallet bundet på et bærermateriale utgjør hensiktsmessig mellom 0,1 og 15 vekt-%, fortrinnsvis mellom 0,5 og 7 vekt-% i forhold til bærermaterialet. Edelmetallkatalysatoren blir fortrinnsvis anvendt i en mengde på 0,05 til 1,0 Mol-% på edelmetallbasis i forhold til hydroksymetylimidazolet med den generelle formel III eller IV, særlig foretrukket i en mengde på 0,1 til 0,4 Mol-% på edelmetallbasis i forhold til hydroksymetylimidazolet med den generelle formel III eller IV,.

Som peroksyder blir organiske eller uorganiske peroksyder anvendt. Godt egnet er eksempelsvis hydrogenperoksyd, perborater, en perkarboksylsyre, tert-butylhydroperoksyd, cumenhydroperoksyd, perbenzosyre, m-klorperbenzosyre, monoperftalsyre eller pereddiksyre. særlig godt egnet er hydrogenperoksyd, hvilket hensiktsmessig anvendes som 10-30 %-ig vandig løsning.

Hensiktsmessig finner den katalytiske oksydasjon sted i nærvær av vann, et med vann blandbart polart løsningsmiddel, et med vann ikke blandbart upolart løsningsmiddel eller blandinger derav i alkalisk miljø.

Godt egnete med vann blandbare polare løsningsmidler er eksempelsvis alkoholer eller karboksylsyrer med 1 til 6 C-atomer eller ketoner, som eksempelsvis aceton eller metyletylketon.

Egnete med vann ikke blandbare upolare løsningsmidler er f. eks. isobutylmetylketon eller eddiksyreetylester.

Med fordel blir blandinger av vann og et med vann blandbart polart løsningsmiddel, foretrukket en alkohol, særlig foretrukket metanol, anvendt. Likeledes med fordel blir blandinger av vann og et med vann ikke blandbart upolart løsningsmiddel, særlig foretrukket isobutylmetylketon, anvendt. Det har vist seg fordelaktig når det alkaliske miljø opprettholdes ved tilsetning av et alkalihydroksyd, et alkalikarbonat eller et alkaliacetat til reaksjonsblandingen. Alkalihydroksyd blir fortrinnsvis anvendt i forhold 1 : 0,05 til 1,2 fortrinnsvis 1 : 0,1 til 1, i forhold til den anvendte molmengde av hydroksymetylimidazolet med den generelle formel III eller IV.

Den katalytiske oksydasjon utføres hensiktsmessig ved en temperatur på 20 - 120 °C, fordelaktig ved 50 - 80°C.

Etter en vanlig doseringstid av peroksydet på omtrent 1 time kan etter tilstrekkelig etterreaksjonstid forbindelsen med de generelle formeler I eller II isoleres på vanlig måte for fagmannen.

Isoleringen av produktet skjer hensiktsmessig, avhengig av løsningsmiddelsystemet, enten ved krystallisasjon og filtrering, eller ved ektraksjon med et egnet løsningsmiddel.

Den anvendte katalysator kan anvendes uten aktivitetstap flere ganger.

Eksempelet*:

Eksempel 1

Fremgangsmåte for fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-5-formylimidazol

4,0 g 2-n-butyl-4-klor-5-hydroksymetylimidazol, 21,5 ml IN NaOH og 13,6 ml metanol ble brakt sammen og oppvarmet til 60 °C. Det oppsto en løsning. 0,6 g 5 % Pt-5% Bi/C (Degussa, inneholdende 60 % H20) ble tilsatt. Ved 60 - 62 °C ble i 60 min 4,2 g 20 %-ig vandig H202-løsning tildryppet. Man lot etterreagere 15 min; deretter ble reaksjonsblandingen frafiltrert og katalysatoren ettervasket med 5 ml metanol. Filtratet innstilte man med 32 %-ig HC1 fra pH 12,4 til pH 7,5. Denne blanding ble blandet med 15 ml H20 og inndampet delvis på rotavapor (fordamping av metanol). Blandingen lot man deretter avkjøle under god røring, og den dannede hvite suspensjon ble filtrert ved 20 °C. Filterkaken ble ettervasket med 5 ml H20 og tørket. Man fikk 3,4 g hvit til lysegulaktig substans. Denne inneholdt ifølge 'H-NMR 32,6 mol-% 2-n-butyl-4-klor-5-hydroksymetylimidazol og 67,3 mol-% 2-n-butyl-4-klor-5-formylimidazol.

'HNMR-data for 2-n-butyl-4-klor-5-formylimidazol:

'H-NMR (DMSO-dl6, 400 MHz) 8: 13,3 (1 H, bs);

9,6(lH,s);

2,64 (2 H, t);

1,63 (2 H,m);

1,27 (2 H, m);

0,88 (3 H, t).

Eksempel 2

Fremgangsmåte for fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-5-formylimidazol

4,0 g 2-n-butyl-4-klor-5-hydroksymetylimidazol, 4 ml IN NaOH, 6 ml H20 og 12,6 ml metanol ble brakt sammen og oppvarmet til 60 °C. Det oppsto en løsning. 0,6g 5 % Pt-5 % Bi/C (Degussa, inneholdende 60 % H20) ble tilsatt.

Ved 60 - 62 °C ble i 60 min 4,2 g 20 %-ige vandig H202-løsning tildryppet. Man lot etterreagere 15 min; deretter ble reaksjonsblandingen frafiltrert og katalysatoren ettervasket med 5 ml metanol. Filtratet innstilte man med 32 %-ig HC1 fra pH 8,4 til pH 7,5. Denne blandingen ble blandet med 15 ml H20 og delvis inndampet på rotavapor (fordamping av metanol). Blandingen lot man deretter avkjøle under god røring, og den dannede hvite suspensjon ble frafiltrert ved 2 °C. Filterkaken ble ettervasket med 5 ml H20 og tørket. Man fikk 3,7 g hvit substans. Denne inneholdt ifølge 'H-NMR 36,9 mol-% 2-n-butyl-4-klor-5-hydroksymetylimidazol og 63,1 mol-% 2-n-butyl-4-klor-5-formylimidazol.

Eksempel 3

Fremgangsmåte for fremstilling av 2-n-butyl-4-klor-5-formylimidazol

3,0 g 2-n-butyl-4-klor-5-hydroksymetylimidazol, 1,2 g 5%Pt-5%Bi/C (Degussa, inneholdende 60% H20), 44 g metylisobutylketon, 1,3 ml IN NaOH-løsning og 6,8 g vann ble brakt sammen og oppvarmet under røring til 59 °C. Ved 60 - 62 °C ble i 75 min 4,0 g 20%-ig vandig H202-løsning tildryppet. Man lot etterreagere 15 min; deretter ble reaksjonsblandingen frafiltrert. Filtratet innstilte man med 10%-ig HC1 fra pH 10,4 til pH 7,0. Deretter helte man blandingen i en skilletrakt, den vandige fase ble skilt fra og etterekstrahert med 10 ml metylisobutylketon. De to organiske faser ble slått sammen og inndampet på rotavapor. Inndampingsrest: 3,1 g hvitt krystallisat.

Ifølge 'H-NMR fikk man 93,5 mol-% 2-n-butyl-4-klor-5-formylimidazol og 6,5 mol-% 2-n-butyl-4-klor-5-hydroksymehtylimidazol.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av formylimidazoler med den generelle formel hvori R<1> betyr hydrogen eller en alkylgruppe, R<2> hydrogen, en alkylgruppe, en arylgruppe eller en arylalkylgruppe og R<3> halogen, ved katalytisk oksydasjon av hydroksymetylimidazoler med den generelle formel hvori R<1>, R<2> og R<3> har den ovenfor nevnte betydning, i nærvær av en edelmetallkatalysator, karakterisert ved, at den katalytiske oksydasjon utføres i nærvær av et peroksyd.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved, at R<1> er en butylgruppe.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved, at R2 er hydrogen.

4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3,karakterisert ved at edelmetallkatalysatoren er en platina/vismut-katalysator eller en platina/bly-katalysator.

5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4, karakterisert ved at peroksydet er hydrogenperoksyd.

6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den katalytiske oksydasjon utføres i nærvær av vann, et med vann blandbart polart løsningsmiddel, et med vann ikke blandbart upolart løsningsmiddel eller blandinger derav i alkalisk miljø.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det alkaliske miljø opprettholdes ved tilsetning av et alkalihydroksyd, alkalikarbonat eller alkaliacetat til reaksjonsblandingen.

8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 7, karakterisert ved at omsetningen utføres ved en temperatur på 20 - 120 °C.