CZ339598A3

CZ339598A3 - Způsob výroby formylimidazolů

Info

Publication number: CZ339598A3
Application number: CZ983395A
Authority: CZ
Inventors: Josef Dr. Heveling; Alain Wellig
Original assignee: Lonza A. G.
Priority date: 1997-10-29
Filing date: 1998-10-22
Publication date: 1999-05-12
Also published as: ATE313533T1; HUP9802495A2; KR100587187B1; CA2251401C; HU221057B1; SK145798A3; KR19990037077A; DE59813294D1; NO985013D0; CA2251401A1; CN1220990A; EP0913394B1; HU9802495D0; SK282651B6; CN1120158C; HUP9802495A3; NO985013L; JPH11209348A; PL197849B1; PT913394E

Description

Oblast techniky

Předložený vznález se týká způsobu výroby formylimidazolů obecného vzorce I nebo II

O

R³-^_

N^K_r2 (I) nebo °\\

C-R (II)

N<./N_Xr2 kde R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu a R³ znamená atom halogenu, katalytickou oxidací hydroxymethylimidazolů obecného vzorce III nebo IV

RČILOU (III) nebo

IIOILC₂

R² (IV), kde R^R² a R³ mají shora uvedený význam.

·« ·· » ·· • · · · · · · • · · · • · * · · • · · ♦ «······· «·· ·· » ·· ♦ · « * ·· ··· · « • · · ·· ··

Dosavadní stav techniky

Formylimidazoly jsou důležité meziprodukty například pro výrobu farmaceutických účinných látek, jako jsou diuretika nebo antihypertonika (WO-A 92/20651). Je známo více způsobů výroby formylimidazolů. Ve spise CH-A 685496 se popisuje postup, při kterém se katalytická oxidace hydroxymethylimidazolů za vzniku formylimidazolů provádí v přítomnosti katalyzátorů na bázi vzácných kovů, jako jsou platina-vizmut, platinová čerň, platina nebo paladium na aktivním uhlí za přifoukání kyslíku.

Nevýhodou při tomto postupu jsou dlouhé reakční doby více než několik hodin a tvorba vedlejších produktů.

Úkolem vynálezu tedy bylo poskytnout hospodárný způsob výroby formylimidazolů, který nemá výše uvedené nevýhody.

Podstata vynálezu

Úkol se podle vynálezu řeší podle patentového, nároku 1. Zde se katalyticky oxidují hydroxymethylimidazoly obecného vzorce III nebo IV

kde R^,R² a R³ mají shora uvedený význam, v přítomnosti katalyzá toru na bázi vzácného kovu a peroxidu za vzniku formylimidazolů obecného vzorce I nebo II

00 0 0 0 ·

0 0 0

0 0000 0000

000 0 0 0 0 0 (I) nebo °\\

CIV

II

N^/N._r2 (II) kde R³,R² a R³ mají shora uvedený význam.

R¹ a R² znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu, zejména alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovanou, která má 1 až 6 atomů uhlíku. Jmenovitě je možné uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.-butyl, pentyl a jeho isomery, stejně jako hexyl a jeho isomery. R² může mimo to znamenat arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu, zejména popřípadě substituovaný fenyl nebo fenylalkyl. Účelně se pod fenylalkylem rozumí fenyl C-^galkyl, výhodně benzyl. Účelnými substituenty alkylových skupin nebo aromátů arylové skupiny jsou např. atom halogenu, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkoxy skupina nebo hydroxyskupina. Pod výrazem atom halogenu se zde a v následujícím rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Obvzláště výhodně R¹ znamená butyl a R² atom vodíku.

R³ znamená atom halogenu, výhodně atom chloru.

Hydroxymethylimidazoly jako výchozí sloučeniny se mohou jednoduchým způsobem vyrobit, např. podle návodu podle WO-A 92/20651 nebo podle E.F.Godefroi a spol., Trav.Chim.Receuil Pays-Bas, 91, 1383. (1972).

·· ·· * ·· φ· Φ· φ φ φ φ φφ φ φ · φ φ φ • · φ e φ φ φ φφ • 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 • · Φ φ φ · φ φ

9999 9999 999 99 φΦ φφ

Jako katalyzátor na bázi vzácného kovu lze použít platinu, paladium, rhodium nebo zlato. Účelně se používá vzácný kov v kombinaci s kovy jako například s vizmutem, olovem, cerýem nebo indiem jako druhou komponentou. Výhodně se používají katalyzátory platina/vizmut nebo platina/olovo.

Katalyzátor na bázi vzácného kovu se používá bud' jako takový nebo vázaný na nosiči, jako např. aktivní uhlí, oxid křemičitý, oxid hlinitý, oxid hlinitokřemičitý, oxid zirkonu nebo titanu. Výhodně se používá vázaný na aktivní uhlí.

Katalyzátory na bázi vzácných kovů, které jsou vázány na aktivní uhlí, jsou komerčně dostupné, např. je prodává Degussa.

Podíl vzácného kovu vázaného na nosič je účelně mezi 0,1 a 15 % hmotn., výhodně mezi 0,5 a 7 % hmotn., vztaženo na nosič. Katalyzátor na bázi vzácného kovu se používá výhodně v množství 0,05 až 1,0 mol. % na bázi vzácného kovu, vztaženo na hydroxymethylimidazol obecného vzorce III nebo IV, obvzláště výhodně v množství 0,1 až 0,4 mol. % na bázi vzácného kovu, vztaženo na hydroxymethylimidazol obecného vzorce.III nebo IV. Jako peroxidy se používají organické nebo anorganické peroxidy. Vhodné jsou například peroxid vodíku, perboráty, perkarboxylová kyselina, terč.-butylhydroperoxid, kumylhydroperoxid, perbenzoová kyselina, m-chlorperbenzoová kyselina, monoperftalová kyselina nebo kyselina peroctová. Obvzláště vhodný je peroxid vodíku, který se účelně používá jako 10-30 % vodný roztok.

Účelně se katalytická oxidace provádí v přítomnosti vody, polárního s vodou mísitelného rozpouštědla, nepolárního s vodou nemísitelného rozpouštědla nebo jejich směsí, v alkalickém prostředí.

Vhodná s vodou mísitelná polární rozpouštědla jsou například alkoholy nebo karboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ketony, jako například aceton nebo methylethylketon.

Vhodná s vodou nemísitelná nepolární rozpouštědla jsou např. isobutylmethylketon nebo ethylester kyseliny octové.

Výhodně se používají směsi vody a s vodou mísitelného polárního rozpouštědla, výhodně alkoholu, obvzláště výhodně methanolu. Stejně výhodné se používají směsi vody a s vodou nemísitelného

4 4 4

4 44 • ·

- 5 nepolárního rozpouštědla, obvzláště výhodně isobutylmethylketonu. Jako výhodné se ukázalo, jestliže se alkalické prostředí udržuje přidáním hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu nebo octanu alkalického kovu k reakční směsi. Hydroxid alkalického kovu se výhodně používá v poměru 1 : 0,05 až 1,2, výhodně 1 : 0,1 až 1, vztaženo na použité molární množství hydroxymethylimidazolu obecného vzorce III nebo IV.

Katalytická oxidace se účelně provádí při teplotě od 20-120 °C, výhodně při 50-80 °C.

Po obvyklé době dávkování peroxidu přibližně 1 hodinu, po dostatečné poreakční době, se může sloučenina obecného vzorce I nebo II izolovat v oboru obvyklým způsobem.

Izolace produktu se účelně provádí podle použitého systému rozpouštědel, buď krystalizaci a filtrací nebo extrakcí vhodným rozpouštědlem.

Použitý katalyzátor se může vícekrát použít bez ztráty aktivity.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Způsob výroby 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu

4,0 g 2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazolu, 21,5 ml IN NaOH a 13,6 ml methanolu se zahřálo na 60 °C. Vznikl roztok. Přidalo se 0,6 g 5 % Pt-5 % Bi/C (Degussa, obsahující 60 % H₂0). Během 60 min. při 60-62 °C se přikapalo 4,2 g 20 % vodného roztoku H₂C>₂. Reakční směs se nechala 15 min. dále reagovat; pak se reakční směs filtrovala a katalyzátor se promyl 5 ml methanolu. Filtrát se upravil 32 % HCI z hodnoty pH 12,4 na pH 7,5. Tato směs se zředila 15 ml vody a částečně odpařila na rotační odparce (odstranění methanolu). Směs se nechala ochladit při dobrém míchání a vzniklá bílá suspenze se filtrovala při 20 °C. Filtrační koláč se promyl 5 ml H₂O a sušil. Získalo se 3,4 g bílé až mírně nažloutlé látky. Podle ^H-NMR obsahovala 32,6 mol %

- 6 ·♦ 44 • 4 · 4 • 4 • 4 4 ·

2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazolu a 67,3 mol % 2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu.

l-H-NMR data pro 2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu:

¹H-NMR (DMSO__dl6, 400 MHz)S: 13,3(1 H, bs);

9,6(1 H,s);

2,64(2 H,t);

1,63(2 H,m);

1,27(2 H,m) ;

0,88(3 H,t).

Příklad 2

Způsob výroby 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu

4,0 g 2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazolu, 4 ml IN NaOH, 6 ml H₂O a 12,6 ml methanolu se zahřálo na 60 °C. Vznikl roztok. Přidalo se 0,6 g 5 % Pt-5 % Bi/C (Degussa, obsahující % H₂O). Během 60 min. při 60-62 °C se přikapalo 4,2 g 20 % vodného roztoku H₂O₂. Reakční směs se nechala 15 min. dále reagovat; pak se reakční směs filtrovala a katalyzátor se promyl 5 ml methanolu. Filtrát se upravil 32 % HCl z honoty pH 8,4 na pH 7,5. Tato směs se zředila 15 ml vody a částečně odpařila na rotační odparce (odstranění methanolu). Směs se nechala ochladit při dobrém míchání a vzniklá bílá suspenze se filtrovala při 2 °C. Filtrační koláč se promyl 5 ml H₂O a sušil. Získalo se 3,7 g bílé látky. Podle ¹H-NMR obsahovala 36,9 mol % 2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazolu a 63,1 mol % 2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu.

Příklad 3

Způsob výroby 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu

3,0 g 2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazolu, 1,2 g 5 % Pt-5 % Bi/C (Degussa, obsahující 60 % H₂0), 44 g methylisobutylketonu, 1,3 ml IN roztoku NaOH a 6,8 g vody se za míchání

4 zahřálo na 59 °C. Během 75 min. při 60-62 °C se přikapalo 4,0 g 20 % vodného roztoku H₂O₂. Reakční směs se nechala 15 min. dále reagovat; pak se reakční směs filtrovala. Filtrát se upravil 10 % HCI z honoty pH 10,4 na pH 7,0. Pak se směs dala do děličky, vodná fáze se oddělila a dále extrahovala 10 ml methylisobutylketonem. Obě organické fáze se spojily a zahustily na rotační odparce. Zbytek po zahuštění: 3,1 g bílého krystalizátu. Podle ¹H-NMR se získalo 93,5 mol % 2-n-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu a 6,5 mol % 2-n-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazolu

Claims

1. Způsob výroby formylimidazolů obecného vzorce I nebo II

R~

-cť (I) _R2 nebo °w

II

N^N._r2 (II) kde R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu a R³ znamená atom halogenu, katalytickou oxidací hydroxymethylimídazolů obecného vzorce III nebo IV

R-CH₂OH (III) nebo

IIOIL.C

R¹ (IV) , kde R³,R² a R³ mají shora uvedený význam, v přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, vyznačující se tím, že se katalytická oxidace provádí v přítomnosti peroxidu.

-0 V-η • 4 44 • · 4 4 · • 4 • 4 4

4 4

44 44 44

4 4 4 4 · 4

44 444·

4 4φ 444 4 ·

4 4 4 4 4

44 44 44

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R¹ znamená butylovou skupinu.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R² znamená atom vodíku.

4. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že katalyzátor na bázi vzácného kovu je katalyzátor platina/vizmut nebo katalyzátor platina/olovo.

5. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že peroxid je peroxid vodíku.

6. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se katalytická oxidace provádí v přítomnosti vody, polárního s vodou mísitelného rozpouštědla, nepolárního s vodou nemísitelného rozpouštědla nebo jejich směsí, v alkalickém prostředí.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se alkalické prostředí získá přidáním hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu nebo octanu alkalického kovu k reakční směsí.

8. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 20 až 120 °C.