SK282651B6

SK282651B6 - Spôsob výroby formylimidazolov

Info

Publication number: SK282651B6
Application number: SK1457-98A
Authority: SK
Inventors: Josef Heveling; Alain Wellig
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1997-10-29
Filing date: 1998-10-21
Publication date: 2002-11-06
Also published as: JP4423684B2; HUP9802495A2; ES2255726T3; NO985013L; CA2251401A1; CA2251401C; US5917051A; DK0913394T3; PL329422A1; NO985013D0; PL197849B1; EP0913394A1; SK145798A3; NO309980B1; CZ291600B6; CN1220990A; JPH11209348A; CZ339598A3; HUP9802495A3; HU221057B1

Abstract

Spôsob výroby formylimidazolov všeobecných vzorcov (I) alebo (II) katalytickou oxidáciou hydroxymetylimidazolov všeobecného vzorca (III) alebo (IV), v prítomnosti katalyzátora na báze vzácneho kovu a v prítomnosti peroxidu.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobu výroby formylimidazolov všeobecného vzorca (I) alebo (II)

(D

(III) alebo

kde R¹, R² a R³ majú uvedený význam, v prítomnosti katalyzátora na báze vzácneho kovu a peroxidu za vzniku formylimidazolov všeobecného vzorca (I) alebo (II) kde R¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, R²znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu a R³ znamená atóm halogénu, katalytickou oxidáciou hydroxymetylimidazolov všeobecného vzorca (III) alebo (IV)

alebo

(III) (IV), kde R¹, R² a R³ majú uvedený význam.

Doterajší stav techniky

Formylimidazoly sú dôležité medziprodukty napríklad na výrobu farmaceutických účinných látok, ako sú diuretiká alebo antihypertoniká (WO-A 92/20651). Je známych viacej spôsobov výroby formylimidazolov. V spise CH-A 685496 sa opisuje postup, pri ktorom sa katalytická oxidácia hydroxymetylimidazolov za vzniku formylimidazolov uskutočňuje v prítomnosti katalyzátorov na báze vzácnych kovov, ako sú platina-bizmut, platinová čerň, platina alebo paládium na aktívnom uhlí za privádzania kyslíka.

Nevýhodou pri tomto postupe sú dlhé reakčné časy viacej ako niekoľko hodín a tvorba vedľajších produktov. Úlohou vynálezu bolo teda poskytnúť hospodárny spôsob výroby formylimidazolov, ktorý nemá uvedené nevýhody.

Podstata vynálezu

Úloha sa podľa vynálezu rieši podľa patentového nároku 1. Tu sa katalytický oxidujú hydroxymetyl-imidazoly všeobecného vzorca (III) alebo (IV) alebo

(II), kde R¹, R² a R³ majú uvedený význam.

R¹ a R² znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, najmä alkylovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom, prípadne substituovanú, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka. Najmä je možné uviesť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl a jeho izoméry, rovnako ako hexyl a jeho izoméry. R² môže okrem toho znamenať arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu, najmä prípadne substituovaný fenyl alebo fenylalkyl. Účelne sa pod fenylalkylom rozumie fenyl Ci.₆ alkyl, výhodne benzyl. Účelnými substituentmi alkylových skupín alebo aromátov arylovej skupiny sú napr. atóm halogénu, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylamino-skupina, alkoxyskupina alebo hydroxyskupina. Pod výrazom atóm halogénu sa tu a v nasledujúcom rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód. Obzvlášť výhodne R¹ znamená butyl a R²atóm vodíka.

R³ znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru.

Hydroxymetylimidazoly ako východiskové zlúčeniny sa môžu vyrobiť jednoduchým spôsobom, napr. podľa návodu podľa WO-A 92/20651 alebo podľa E. F. Godefroi a spol., Tráv. Chim. Receuil Pays-Bas, 91, 1383 (1972).

Ako katalyzátor na báze vzácneho kovu je možné použiť platinu, paládium, ródium alebo zlato. Účelne sa používa vzácny kov v kombinácii s kovmi, ako napríklad s bizmutom, olovom, cérom alebo indiom ako druhým komponentom. Výhodne sa používajú katalyzátor}' platina/bizmut alebo platina/olovo.

Katalyzátor na báze vzácneho kovu sa používa buď samotný alebo viazaný na nosiči, ako napr. aktívne uhlie, oxid kremičitý, oxid hlinitý, oxid hlinitokremičitý, oxid zirkónu alebo titánu. Výhodne sa používa viazaný na aktívnom uhlí. Katalyzátory na báze vzácnych kovov, ktoré sú viazané na aktívnom uhlí, sú komerčne dostupné, napr. predáva ich Degussa.

Podiel vzácneho kovu viazaného na nosič je účelne medzi 0,1 a 15 % hmotn., výhodne medzi 0,5 a 7 % hmotn., vztiahnuté na nosič.

Katalyzátor na báze vzácneho kovu sa používa výhodne v množstve 0,05 až 1,0 mol. % na báze vzácneho kovu, vztiahnuté na hydroxymetylimidazol všeobecného vzorca (111) alebo (IV), obzvlášť výhodne v množstve 0,1 až 0,4 mol. % na báze vzácneho kovu, vztiahnuté na hydroxymetylimidazol všeobecného vzorca (III) alebo (IV). Ako peroxidy sa používajú organické alebo anorganické peroxidy. Vhodné sú napríklad peroxid vodíka, perboráty, perkarboxylová kyselina, tercbutylhydroperoxid, kumyl-hydroperoxid, perbenzoová kyselina, m-chlórperbenzoová kyselina, monoperftálová kyselina alebo kyselina peroctová. Obzvlášť vhodný je peroxid vodíka, ktorý· sa účelne používa ako 10 - 30 % vodný roztok.

Účelne sa katalytická oxidácia uskutočňuje v prítomnosti vody, polárneho s vodou miešateľného rozpúšťadla, nepolámeho s vodou nemiešateľného rozpúšťadla alebo ich zmesi, v alkalickom prostredí.

Vhodné s vodou miešateľné poláme rozpúšťadlá sú napríklad alkoholy alebo karboxylové kyseliny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo ketóny, ako napríklad acetón alebo metyletylketón.

Vhodné s vodou nemiešateľné nepoláme rozpúšťadlá sú napr. izobutylmetylketón alebo etylester kyseliny octovej.

Výhodne sa používajú zmesi vody a s vodou miešateľného polárneho rozpúšťadla, výhodne alkoholu, obzvlášť výhodne metanolu. Rovnako výhodne sa používajú zmesi vody a s vodou nemiešateľného nepolámeho rozpúšťadla, obzvlášť výhodne izobutylmetyl-ketónu. Ako výhodné sa ukázalo, ak sa alkalické prostredie udržuje pridaním hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu alebo octanu alkalického kovu k reakčnej zmesi. Hydroxid alkalického kovu sa výhodne používa v pomere 1 : 0,05 až 1,2, výhodne 1 : 0,1 až 1, vztiahnuté na použité moláme množstvá hydroxymetylimidazolu všeobecného vzorca (III) alebo (IV).

Katalytická oxidácia sa účelne uskutočňuje pri teplote od 20 do 120 °C, výhodne pri 50 - 80 °C.

Po zvyčajnom čase dávkovania peroxidu približne 1 hodinu, po dostatočnom poreakčnom čase, sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (II) izolovať v odbore zvyčajným spôsobom.

Izolácia produktu sa účelne uskutočňuje podľa použitého systému rozpúšťadiel, buď kryštalizáciou a filtráciou, alebo extrakciou vhodným rozpúšťadlom.

Použitý katalyzátor sa môže viackrát použiť bez straty aktivity.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Spôsob výroby 2-butyl-4-chlór-5-formylimidazolu

4,0 g 2-n-butyl-4-chlór-5-hydroxymetylimidazolu, 21,5 ml IN NaOH a 13,6 ml metanolu sa zahrialo na 60 °C. Vznikol roztok. Pridalo sa 0,6 g 5 % Pt-5 % Bi/C (Degussa, obsahujúca 60 % H₂O). V priebehu 60 min. pri 60 - 62 °C sa prikvapkalo 4,2 g 20 % vodného roztoku H₂O₂. Reakčná zmes sa nechala 15 min. ďalej reagovať; potom sa reakčná zmes filtrovala a katalyzátor sa premyl 5 ml metanolu. Filtrát sa upravil 32 % HC1 z hodnoty pH 12,4 na pH 7,5. Táto zmes sa zriedila 15 ml vody a čiastočne odparila na rotač nej odparke (odstránenie metanolu). Zmes sa nechala ochladiť za dobrého miešania a vzniknutá biela suspenzia sa filtrovala pri 20 °C. Filtračný koláč sa premyl 5 ml H₂O a sušil. Získalo sa 3,4 g bielej až mierne nažltlej látky. Podľa ¹ H-NMR obsahovala 32,6 mol % 2-n-butyl-4-chlór-5-hydroxymetylimidazolu a 67,3 mol % 2-n-butyl-4-chlór-5-formylimidazolu.

’H-NMR údaje na 2-n-butyl-4-chlór-5-formylimidazol: ‘H-NMR (DMSO-d_e, 400 MHz) δ: 13,3 (1 H, bs);

9,6 (1 H, s);

2,64 (2H, t);

1,63 (2H, m); 1,27 (2H, m);

0,88 (3H, t).

Príklad 2

Spôsob výroby 2-butyl-4-chlór-5-fbrmylimidazolu

4,0 g 2-n-butyl-4-chlór-5-hydroxymetylimidazolu, 4 ml 1 N NaOH, 6 ml H₂O a 12,6 ml metanolu sa zahrialo na 60 °C. Vznikol roztok. Pridalo sa 0,6 g 5 % Pt-5 Bi/C (Degussa, obsahujúca 60 % H₂O). V priebehu 60 min. pri 60 až 62 °C sa prikvapkalo 4,2 g 20 % vodného roztoku H₂O₂. Reakčná zmes sa nechala 15 min. ďalej reagovať; potom sa reakčná zmes filtrovala a katalyzátor sa premyl 5 ml metanolu. Filtrát sa upravil 32 % HC1 z hodnoty pH 8,4 na pH

7,5. Táto zmes sa zriedila 15 ml vody a čiastočne odparila na rotačnej odparke (odstránenie metanolu). Zmes sa nechala ochladiť za dobrého miešania a vzniknutá biela suspenzia sa filtrovala pri 2 °C. Filtračný koláč sa premyl 5 ml H₂O a sušil. Získalo sa 3,7 g bielej látky. Podľa *H-NMR obsahovala 36,9 mol % 2-n-butyl-4-chlór-5-hydroxymetylimidazolu a 63,1 mol % 2-n-butyl-4-chlór-5-formylimidazolu.

Príklad 3

Spôsob výroby 2-butyl-4-chlór-5-formylimidazolu

3,0 g 2-n-butyl-4-chlór-5-hydroxymetylimidazolu, 1,2 g 5 % Pt-5 % Bi/C (Degussa, obsahujúca 60 % H₂O), 44 g metylizobutylketónu, 1,3 ml 1 N roztoku NaOH a 6,8 g H₂O sa za miešania zahrialo na 59 °C. V priebehu 75 min. pri 60 - 62 °C sa prikvapkalo 4,0 g 20 % vodného roztoku H₂O₂. Reakčná zmes sa nechala 15 min. ďalej reagovať; potom sa reakčná zmes filtrovala. Filtrát sa upravil 10 % HC1 z hodnoty pH 10,4 na pH 7,0. Potom sa zmes dala do deliaceho lievika, vodná fáza sa oddelila a ďalej extrahovala 10 ml metylizobutylketónom. Obidve orga-nické fázy sa spojili a zahustili na rotačnej odparke. Zvyšok po zahustení: 3,1 g bieleho kryštalizátu. Podľa 'H-NMR sa získalo 93,5 mol % 2-n-butyl-4-chlór-5-formyl-imidazohi a 6,5 mol % 2-n-butyl-4-chlór-5-hydroxymetyl-imidazolu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby formylimidazolov všeobecného vzorca (I) alebo (II) alebo kde R¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, R²znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu a R³ znamená atóm halogénu, katalytickou oxidáciou hydroxymetylimidazolov všeobecného vzorca (III) alebo (IV) alebo (III) (IV), kde R¹, R² a R³ majú uvedený význam, v prítomnosti katalyzátora na báze vzácneho kovu, vyznačujúci sa t ý m , že sa katalytická oxidácia uskutočňuje v prítomnosti peroxidu.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že R¹ znamená butylovú skupinu.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že R² znamená atóm vodíka.
4. Spôsob podľa jedného z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom na báze vzácneho kovu je katalyzátor platina/bizmut alebo katalyzátor platina/olovo.
5. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že peroxidom je peroxid vodíka.
6. Spôsob podľa jedného z nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že sa katalytická oxidácia uskutočňuje v prítomnosti vody, polárneho s vodou miešateľného rozpúšťadla, nepolámeho s vodou nemiešateľného rozpúšťadla alebo ich zmesi, v alkalickom prostredí.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa alkalické prostredie získa pridaním hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu alebo octanu alkalického kovu k reakčnej zmesi.
8. Spôsob podľa jedného z nárokov laž 7, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote 20 až 120 °C.