CN1285824A - 制备甲酰咪唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明说明羟甲基咪唑催化转化成甲酰咪唑的新方法。所述反应在过氧化物存在下进行。甲酰咪唑是药物的重要中间产物。

Description

制备甲酰咪唑的方法
本发明是关于制备通式(Ⅰ)的甲酰咪唑的新方法式中R1表示烷基，由通式(Ⅱ)的羟甲基咪唑催化氧化而制备，式中R1如上面给出的含义。
甲酰咪唑是制备药物等，例如利尿剂或降压药重要的中间产物(WO-A-92/20651)。以前已经知道制备甲酰咪唑的几种方法。CH-A-685496中介绍一种方法，其中羟甲基咪唑催化氧化成甲酰咪唑，在活性炭载贵金属，例如铂铋、铂黑、铂或钯存在下，用氧吹入法进行。
因此，本发明的任务是提供制备甲酰咪唑的实用改进方法。
本发明中，该任务由权利要求1中限定的方法完成。
权利要求1中，通式(Ⅱ)的羟甲基咪唑，式中R1有上面给出的含义，在贵金属催化剂和过氧化物存在下催化氧化成通式(Ⅰ)的甲酰咪唑式中R1有上面给出的含义。
R1为氢或烷基，更具体地说，是含有1-6个C原子的直链或支链烷基。R1具体可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或其异构体，以及己基或其异构体。优选的R1含义是丁基。
羟甲基咪唑可以和例如WO-A-92/20651中或E.F.Godefroi等在Trav.Chim.Receuil Pays-Bas，91，1383(1972)中说明的起始化合物那样容易地制备。
铂、钯、铑或金可以用作贵金属催化剂。所述贵金属适合与作为第二组分的金属，例如铋、铅、铈或铟共同使用。优选的催化剂是铂/铋或铂/铅。
所述贵金属催化剂本身可以使用，或与载体结合，例如活性炭、二氧化硅、氧化铝、二氧化硅-铝、二氧化锆或二氧化钛。所述贵金属优选结合在活性炭上。
结合在活性炭上的贵金属催化剂市场上可以购得，例如从Degussa得到。
结合在载体上的贵金属合适百分比是载体物质的0.1-15％(重量)，优选0.5-7％(重量)。
所述贵金属催化剂优选使用量是羟甲基咪唑的0.05-1.0％(摩尔)，特别优选使用量是羟甲基咪唑的0.1-0.4％(摩尔)。
有机或无机过氧化物可用作过氧化物使用。例如，过氧化氢、过硼酸盐、过羧酸、叔丁基氢过氧化物、异丙苯氢过氧化物、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸或过乙酸较宜。以10％-30％水溶液形式使用的过氧化氢是特别合适的。
所述催化氧化适合在碱性介质中，在水，水混溶溶剂或其混合物存在下进行。
特别合适的水混溶溶剂是例如含有1-6个C原子的醇或羧酸、或酮，例如丙酮或甲乙酮。
优选使用水和水混溶溶剂的混合物。已经证明如果通过适当加入碱性氢氧化物、碱性碳酸盐或碱性乙酸盐将使用的水调至碱性是有利的。使用的碱性氢氧化物与通式Ⅱ羟甲基咪唑的摩尔比优选是1∶0.05-5，更优选1∶1-3。
所述催化氧化适合在温度20°-120℃，优选在50°-80℃下进行。
在标准过氧化物加入时间2-3小时后，在足够的二级反应时间后，通式Ⅰ的化合物可以用一般方法分离出。
所述产物通过适当结晶和过滤分离。使用的催化剂可以使用几次而活性不损失。
实施例
实施例1
4〔(2-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基〕苯甲酸的制备
在室温下将9.5g(33mmol)4-〔(2-丁基-5-羟甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕苯甲酸，40ml水，10ml甲醇，4.2g(105mmol)NaOH和0.92g活性炭载5％铂和5％铋(含有60％水)放入100ml烧瓶中，加热至60℃。60℃下60分钟内向该悬浮液中加入6.6 g(39mmol)20％H2O2水溶液，混合物用HPLC转化。60分钟内再加入6.6g(39mmol)20％H2O2水溶液。然后20分钟内加入1.7g(10mmol)20％H2O2水溶液(转化率＞90％)。将混合物冷却至室温。在用17.6mlHCl(15％)酸化至pH6.0后，产物沉淀。将产物冷却至2℃，过滤，用2×20ml水洗涤，室温和15mbar下干燥。得到7.2g(70％)黄色的4-〔(2-丁基-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基)甲基〕苯甲酸(HPLC含量95％)。
熔点：144-146℃
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.9(1H，s)；
                            9.65(1H，s)；
                            7.94(1H，s)；
                            7.90 (2H，d)；
                            7.11 (2H，d)；
                            5.65 (2H，s)；
                            2.63 (2H，t)；
                            1.54 (2H，pent)；
                            1.36 (2H，hex)；
                            0.79 (3H，t) 。

Claims (7)

1．制备通式(Ⅰ)甲酰咪唑的方法，式中R1是C1-6烷基，包括在贵金属催化剂存在下，将通式(Ⅱ)羟甲基咪唑催化氧化，式中R1同上述定义，其中所述催化氧化用过氧化物进行。
2．根据权利要求1的方法，其中R1是丁基。
3．根据权利要求1或2的方法，其中所述贵金属催化剂是铂/铋催化剂或铂/铅催化剂。
4．根据权利要求1-3的方法，其中过氧化物是过氧化氢。
5．根据权利要求1-4的方法，其中所述催化氧化在碱性介质中在水，水混溶性溶剂或其混合物存在下进行。
6．根据权利要求5的方法，其中所述碱性介质通过将碱性氢氧化物、碱性碳酸盐或碱性乙酸盐加入反应混合物中得到。
7．根据权利要求1-6的方法，其中反应在温度20°-120℃下进行。
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