CZ20001764A3 - Způsob přípravy formylimidazolů - Google Patents

Abstract

Je popsán nový způsob katalytické konverze hydroxymethylimidazolů a formylimidazoly. Reakce probíhá za přítomnosti peroxidu. Formylimidazoly jsou důležitými meziprodukty pro farmaceutické substance.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového postupu přípravy formylimídazolů obecného vzorce (I):

COOH ve kterém

R¹ znamená alkylovou skupinu, katalytickou oxidací hydroxymethylimidazolů obecného vzorce (II) :

ve kterém

R¹ má

(Π) význam uvedený výše.

Dosavadní stav techniky

-2• · · ·

Formylimidazoly jsou důležitými meziprodukty, například pro přípravu farmaceutických substancí jako jsou diuretika nebo antihypertenziva (WO-A 92/20651). Dosud je známo několik postupů výroby formylimidazolů. V CH-A 685 496 je popsán postup, ve kterém se katalytická oxidace hydroxymethylimidazolů na formylimidazoly provádí za přítomnosti katalyzátorů z ušlechtilých kovů, jako je směs platiny a bismutu, platinová čerň, platina nebo palladium na aktivním uhlí, s vháněním kyslíku.

Podstata vynálezu

Úkolem tohoto vynálezu tedy bylo vytvoření dostupného ekonomického, zlepšeného postupu výroby formylimidazolů.

V tomto vynálezu je úkol vyřešen postupem podle nároku 1.

V nároku 1 se hydroxymethylimidazoly obecného vzorce (II):

ve kterém

R¹ má význam uvedený výše, • · • · · · • · · · · · ···· • · · ·· · ···· • ····♦· · · ·· » · · • · · · · ···· β ····· ·· · ···· katalyticky oxidují za přítomnosti katalyzátoru z ušlechtilého kovu a peroxidu na formylimidazoly obecného vzorce (I) :

ve kterém

R¹ má význam uvedený výše.

R¹ znamená vodík nebo alkylovou skupinu, více obzvláště alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Zvláště to může být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.-butyl, pentyl a jeho isomery, stejně jako hexyl a jeho isomery. Výhodným významem pro R¹ je butyl.

Hydroxymethylimidazoly se mohou snadno vyrobit jako výchozí sloučeniny podle popisu např. ve WO-A 92/20651 nebo v E. F. Godefroi a kol., Trav. Chim. Receuil Pays-Bas, 91, 1383 (1972).

Jako katalyzátor z ušlechtilého kovu se může použít platina, palladium, rhodium nebo zlato. Ušlechtilý kov se příhodně použije v kombinaci s kovy jako jsou například bismut, olovo, cer nebo indium jako druhá složka. Výhodnými katalyzátory jsou platina/bismut nebo platina/olovo.

• ·

-4Katalyzátor z ušlechtilého kovu se použije samotný nebo navázaný na nosič, jako je například aktivní uhlí, oxid křemičitý, oxid hlinitý, oxid křemičitohlinitý, oxid zirkoničitý nebo oxid titaničitý. Výhodně je navázán na aktivní uhlí.

Katalyzátor z ušlechtilého kovu navázaný na aktivní uhlí se dá získat komerčně, například od firmy Degussa.

Příhodné procento navázaného ušlechtilého kovu je mezi 0,1 a 15 % hmotnostními, výhodně mezi 0,5 a 7 % hmotnostními, vztaženo k materiálu nosiče.

Katalyzátor z ušlechtilého kovu se výhodně použije v množství od 0,05 do 1,0 % molárního báze ušlechtilého kovu, vztaženého k hydroxymethylimidazolu, přičemž množství od 0,1 do 0,4 % molárního báze ušlechtilého kovu, vztaženého k hydroxymethylimidazolu je obzvláště výhodné.

Jako peroxidy se použijí organické nebo anorganické peroxidy. Dobře se hodí například peroxid vodíku, perboraty a kyselina perkarboxylová, terc.-butylperoxid, kumolhydroperoxid, kyselina perbenzoová, kyselina m-chlorperbenzoová, kyselina monoperftalová nebo kyselina peroctová. Peroxid vodíku použitý v 10% až 30% vodném roztoku je obzvlášť vhodný.

Katalytická oxidace probíhá příhodně za přítomnosti vody, rozpouštědla mísitelného s vodou nebo jejich směsi, v alkalickém prostředí.

• • · · ·· · ···· • ······ · · ·· · · · • · ··· ···· · · ·· · ·· · ····

Obzvláště vhodnými rozpouštědly mísitelnými s vodou jsou například alkoholy nebo karboxylové kyseliny s až 6 atomy uhlíku nebo ketony, jako například aceton nebo methylethylketon.

Výhodně se použijí směsi vody a rozpouštědel mísitelných s vodou. Prokázalo se jako výhodné, pokud se voda upraví tak, aby byla zásaditá, příhodným přidáním hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu nebo octanu alkalického kovu. Hydroxid alkalického kovu se výhodně použije v poměru 1:0,05 až 5, výhodně v poměru 1:1 až 3, vztaženo k molárnímu množství použitého hydroxymethylimidazolu obecného vzorce (II) .

Katalytická oxidace se příhodně provádí při teplotě od 20 °C do 120 °C, výhodně od 50 do 80 °C.

Po standardním dávkovacím čase peroxidu 2 až 3 hodiny lze isolovat sloučeninu obecného vzorce (I) standardním způsobem po dostatečné druhotné reakční době.

Produkt se isoluje příhodnou krystalizací a filtrací. Použitý katalyzátor se může použít několikrát aniž by jakkoli ztratil aktivitu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Výroba kyseliny 4-[(2-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl ]benzoové ·

• · • · • · · ·· · ···· ··· ·· · 9 9·· • ······ · · «· * « «

S ·········

-o- ···· · ·· · ·· ··

9,5 g (33 mmol) kyseliny 4-[(2-butyl-5-hydroxymethyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové, 40 ml vody, 10 ml ethanolu, 4,2 g (105 mmol) hydroxidu sodného a 0,92 g 5% platiny a 5% bismutu na aktivním uhlí (obsahujícím 60 % vody) se umístí do lOOml lahve při teplotě místnosti a zahřeje se na 60 *C. K této suspenzi se při teplotě 60 °C během 60 minut přidá 6,6 g (39 mmol) 20% vodného roztoku H₂O₂ a směs se poté konvertuje pomocí HPLC. Během 60 minut se znovu přidá 6,6 g (39 mmol) 20% vodného roztoku H₂O₂.

Během 20 minut se poté přidá 1,7 g (10 mmol) 20% vodného roztoku H₂O₂ (konverze větší než 90 %). Směs se ochladí na teplotu místnosti. Po okyselení na hodnotu pH 6,0 pomocí 17,6 ml HCI (15%) se produkt vysráží. Ochladí se na 2 °C, zfiltruje, promyje 2x20 ml vody a vysuší při teplotě místnosti a tlaku 1,5 kPa. Získá se 7,2 g (70 %) žluté kyseliny 4-[(2-butyl-5-formyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]benzoové (obsah podle HPLC 95 %).

Teplota tání: 144 až 146 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 12,9 (1 H,

9, 65	(1	H,
7,94	(1	H,
7,90	(2	H,
7,11	(2	H,
5, 65	(2	H,
2, 63	(2	H,
1,54	(2	H,
1, 36	(2	H,
0,79	(3	H,

s) , s) , d) ,

d) , s) , pentet), hexet), t) .

/

JUDr. řav^žSLENY advokát /

Hálkova 2, Praha 2

JUDr. Pavel ZELENY advokát

Hálkova ? ₂

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   2000'Et 7

   1. Způsob přípravy formylimidazolů obecného vzorce (I)

   COOH ve kterém

   R¹ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že zahrnuje katalytickou oxidaci hydroxymethylimidazolů obecného vzorce (II):

   COOH ve kterém

   R¹ má význam uvedený výše, katalyzátoru z ušlechtilého kovu, probíhá za přítomnosti peroxidu.

   za přítomnosti kde katalytická oxidace
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se » · · » « * « · • · • · • « tím, že R¹ je butyl.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že katalyzátorm z ušlechtilého kovu je katalyzátor platina/bismut nebo katalyzátor platina/olovo.
4. 4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že peroxidem je peroxid vodíku.
5. 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že katalytická oxidace se provádí za přítomnosti vody, rozpouštědla mísitelného s vodou nebo jejich směsi, v alkalickém prostředí.
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že alkalické prostředí se získá přidáním hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu nebo octanu alkalického kovu k reakční směsi.
7. 7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotě od 20 do 120 °C.