KR100569775B1 - 포르밀 이미다졸의 제조 방법 - Google Patents

포르밀 이미다졸의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

히드록시 메틸 이미다졸을 포르밀 이미다졸로 촉매적으로 전환시키는 신규한 방법을 개시한다. 촉매 반응은 과산화물의 존재 하에 일어난다. 포르밀 이미다졸은 약물을 위한 중요한 중간체이다.
포르밀 이미다졸, 히드록시 메틸 이미다졸, 접촉 산화, 알칼리 환경, 과산화물

Description

포르밀 이미다졸의 제조 방법 {Procedure for Producing Formyl Imidazoles}
본 발명은 하기 화학식 II의 히드록시 메틸 이미다졸을 알칼리 환경에서 접촉 산화시켜 하기 화학식 I의 포르밀 이미다졸을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
Figure 112000026629313-pct00001
Figure 112000026629313-pct00002
상기 식 중, R1은 알킬기를 나타낸다.
포르밀 이미다졸은 예를 들면, 이뇨제 또는 항고혈압제와 같은 약물의 제조를 위한 중요한 중간체이다 (국제 특허 출원 공개 제WO-A 92/20651호). 종래에 포르밀 이미다졸을 제조하기 위한 몇가지 방법이 알려져 있다. 스위스 특허 출원 공개 제CH-A 685496호에서는, 히드록시 메틸 이미다졸의 포르밀 이미다졸로의 접촉 산화 반응을 활성탄 상의 백금/비스무스, 백금 블랙, 백금 또는 팔라듐과 같은 귀금속 촉매의 존재 하에 산소를 취입시키면서 수행하는 방법을 개시하였다.
따라서, 본 발명의 과제는 포르밀 이미다졸을 제조하기 위한 경제적이고 개선된 방법을 이용가능하게 하는 것이다.
본 발명에서는 상기 과제를 청구항 1에 기재한 방법으로 해결한다. 청구항 1에서는, 하기 화학식 II의 히드록시 메틸 이미다졸을 알칼리 환경에서 귀금속 촉매 및 과산화물의 존재 하에 접촉 산화시켜 하기 화학식 I의 포르밀 이미다졸을 얻는다.
<화학식 I>
Figure 112000026629313-pct00003
<화학식 II>
Figure 112000026629313-pct00004
상기 식 중, R1은 상기 정의한 바와 같다.
R1은 수소 또는 알킬기를 의미하고, 더 구체적으로는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 구체적으로, 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸 및 그의 이성체와 헥실 및 그의 이성체일 수 있다. R1은 바람직하게는 부틸이다.
히드록시 메틸 이미다졸은 출발 화합물로서 예를 들면, 국제 특허 출원 공개 제WO-A 92/20651호에 개시된 바와 같이, 또는 문헌[E.F. Godefroi 등, Trav. Chim. Recueil Pays Bas, 91, 1383 (1972)]에서와 같이 쉽게 제조할 수 있다.
귀금속 촉매로서는 백금, 팔라듐, 로듐 또는 금을 사용할 수 있다. 귀금속은 제2 성분으로서 예를 들면, 비스무스, 납, 세륨 또는 인듐과 같은 금속과 조합하여 최선으로 사용된다. 바람직한 촉매는 백금/비스무스 또는 백금/납이다.
귀금속 촉매는 단독으로 사용하거나, 또는 예를 들면, 활성탄, 이산화규소, 산화알루미늄, 산화규소-알루미늄, 산화지르콘 또는 산화티탄과 같은 비히클에 결합시킨다. 바람직하게는 활성탄에 결합시킨다.
활성탄에 결합시킨 귀금속 촉매는 예를 들면, 데구사(Degussa)로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
비히클에 결합된 귀금속의 적절한 퍼센티지는 비히클 재료에 대해 0.1 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 7 중량%이다.
귀금속 촉매는 바람직하게는 히드록시 메틸 이미다졸에 대해 귀금속의 양으로 0.05 내지 1.0 몰%로 사용하며, 히드록시 메틸 이미다졸에 대해 귀금속의 양으로 0.1 내지 0.4 몰%가 특히 바람직하다.
과산화물로서는 유기 또는 무기 과산화물을 사용한다. 예를 들면, 과산화수소, 과붕산염, 퍼카르복실산, 3급 부틸 히드로페록시드, 쿠몰 히드로페록시드, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산, 모노퍼프탈산 또는 과아세트산이 매우 적합하다. 과산화수소를 10% 내지 30% 수용액으로 사용하는 것이 특히 적합하다.
접촉 산화 반응 이외에, 화학식 II의 히드록시 메틸 이미다졸의 메틸 에스테르의 가수분해가 알칼리 환경에서 일어난다.
알칼리 환경은 알칼리 수산화물, 알칼리 탄산염 또는 알칼리 아세트산염을 반응 혼합물에 첨가하여 최선으로 얻어진다. 알칼리 수산화물은 화학식 II의 히드록시 메틸 이미다졸의 사용 몰량에 대해 바람직하게는 1:0.05 내지 5의 비, 최선으로는 1:3의 비로 사용된다.
접촉 산화 반응은 알칼리 환경에서 물, 수혼화성 용매 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 최선으로 일어난다.
특히 적합한 수혼화성 용매는 예를 들면, 탄소 원자수 1 내지 6의 카르복실 산 또는 알코올, 또는 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤이다.
물과 수혼화성 용매와의 혼합물이 바람직하게 사용된다.
접촉 산화 반응은 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃의 온도에서 최선으로 수행된다.
0.5 내지 3시간의 표준 과산화물 혼합 시간 후, 화학식 I의 화합물은 충분한 제2 반응 시간 이후 표준 방식으로 단리시킬 수 있다.
생성물은 적절한 결정화 및 여과에 의해 단리시킨다. 사용된 촉매는 활성의 손실 없이 수차례 사용할 수 있다.
실시예 1
4-[(2-부틸-5-포르밀-1H-이미다조-1-일)메틸]벤조산의 제조
4-[(2-부틸-5-히드록시메틸-1H-이미다조-1-일)메틸]벤조산 메틸 에스테르 900 ㎎(3 밀리몰), 가성 소다액(1M) 8 ㎖, 메탄올 0.5 ㎖, 및 60% 물을 함유하는 활성탄 상의 5% 백금과 5% 비스무스 107 ㎎을 실온에서 25 ㎖ 플라스크에 넣고 60℃로 가열하였다.
20% H2O2 수용액 0.8 g(4.6 밀리몰)을 60℃에서 30분에 걸쳐 이 현탁액에 첨가한 다음, 혼합물을 HPLC로 반응시켰다. 이어서, 다른 20% H2O2 수용액 0.2 g(1.1 밀리몰)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 20% NaOH 0.2 g(5 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시 켰다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고 물 5 ㎖로 세척하였다. HCl (15%)로 pH 5.0으로 산성화시킨 후, 생성물이 석출되었다. 이를 2℃로 냉각시키고 여과하여 물 2×5 ㎖로 세척하고, 실온에서 15 mbar에서 건조시켰다. 황색 4-[(2-부틸-5-포르밀-1H-이미다조-1-일)메틸]벤조산 410 ㎎(48%)를 수득하였다 (HPLC 함량 96%).
융점: 144-146℃.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 ㎒)δ: 12.9(1H, s); 9.65(1H, s); 7.94(1H, s); 7.90(2H, d); 7.11(2H, d); 5.65(2H, s); 2.63(2H, t); 1.54(2H, pent); 1.36(2H, hex); 0.79(3H, t).

Claims (7)

  1. 하기 화학식 II의 히드록시 메틸 이미다졸을 귀금속 촉매의 존재 하에 접촉 산화시켜 하기 화학식 I의 포르밀 이미다졸을 제조하는 방법에 있어서, 상기 접촉 산화 반응이 알칼리 수산화물, 알칼리 탄산염 또는 알칼리 아세트산염을 반응 혼합물에 첨가하여 얻어지는 알칼리 환경에서 과산화수소, 과붕산염, 퍼카르복실산, 3급 부틸 히드로페록시드, 쿠몰 히드로페록시드, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산, 모노퍼프탈산 또는 과아세트산으로부터 선택되는 과산화물의 존재 하에 일어나는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 I의 포르밀 이미다졸의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006017359364-pct00005
    <화학식 II>
    Figure 112006017359364-pct00006
    상기 식 중, R1은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1이 부틸기인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 귀금속 촉매가 백금/비스무스 촉매 또는 백금/납 촉매인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 과산화물이 과산화수소인 방법.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 접촉 산화 반응이 알칼리 환경에서 물, 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 카르복실산 또는 알코올, 또는 케톤으로부터 선택되는 수혼화성 용매 또는 이들의 혼합물의 존재 하에 수행되는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응이 20℃ 내지 120℃의 온도에서 수행되는 방법.
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