CZ20004664A3 - Způsob přípravy formylimidazolů - Google Patents

Abstract

Je popsán nový způsob katalytické konverze hydroxymethylimidazolů na formylimidazoly. Katalýza probíhá v přítomnosti peroxidu, formylimidazoly jsou důležitými meziprodukty pro farmaceutické látky.

Description

Oblast.......techniky

Tento vynález se týká nového způsobu přípravy f o r my 1 i mi dazo 1 ů Όbecného vzo rce I

OOI1 ve kterém Rl představuj© alkylovou skupinu, katalytickou oxidací hydroxymethyli midazoIů obecného vzorce II

ve kterém Rl má výše uvedený význam, v alkalickém po středí

Dosavadní stav techniky

Formyl i midazo1y jsou důležitými meziprodukty například pro výrobu farmaceutických látek, jako jsou diuretika nebo • · · · ·

antihypertenzní látky ( WO-A 92/20651), Z dřívějška jsou známy různé způsoby pro přípravu formylimidazolů. V CH-A 685 436 je popsán způsob, ve kterém se katalytická oxidace hydroxymethyli midazo1ů na f ormyl i nu í y provádí za přítomnosti katalyzátoru z ušlechtilého kovu, jako jsou platina/bizmut, platinová čerň, platina nebo palladium na aktivním uhlí za přidávání kyslíku.

Úlohou tohoto vynálezu je tedy umožnit ekonomický, zlepšený způsob přípravy formyli midazoíů.

Podstata vynálezu

V tomto vynálezu se úkol řeší způsobem, který je defi novén v nároku 1 , V nároku 1 jsou hydroxymethyl i mi dazo1y obecného vzorce II

(II) ve kterém R¹ má význam uvedený výše, katalyticky oxidovány v alkalickém prostředí za přítomnosti katalyzátoru z ušlechtilého kovu a peroxidu na formyli midazo1y obecného * · · · · · • ·

ve kterém RA má význam uvedený výše,.

R¹· .je vodík nebo alkylová skupina, zvláště přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Tato skupina může být ve zvláštním případě methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč. butyl, pentyl a jeho izomery, stejně jako hexyl a jeho izomery. Upřednostňovaným významem Rl je butyl.

H y d r o x y m e t h y 1 i rn i d a z o 1 výchozí sloučeniny, jak je 32/20651 nebo jak uvádí E.

Recuei 1 Pays Ba i

1, 1383 (1372) mohou být snadno připraveny jako uvedeno například ve WO--A F. Godefroi a kol.. Trav. Chírn.

Jako katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů mohou být použity platina, palladium, rhodium nebo zlato. Nej lepší použití ušlechtilého kovu je v kombinaci s kovy, jako jsou například bizmut, olovo, cer nebo indium, jako druhá komponenta. Upřednostňovanými katalyzátory jsou platina/bizmut nebo platina/oíovo.

Katalyzátor z ušlechtilého kovu ss používá samostatně nebo je nanesen na nosič, jako jsou například aktivní uhlí, oxid křemičitý, oxid hlinitý, směs oxidu křemičitého • · • · · • · · · • · ··· · • · · ©

a hI in i té h o, o x i d z i rk on i či tý n efa o o x i d t i t a ničí tý.

Př e d nostně s e n anáš í na aktivní uhlí.

Katalyzátory 2 ušlechtilých kovů. nanesené na aktivní uhlí , se mohou komerčně získat například'od Degassy.

Vhodné procento ušlechtilého kovu. naneseného na nosič,,, je mezí. 0,1 a 15 % hmotnostními a přednostně mezi 0,5 a 7 % hmotnostními,., vztaženo na materiál nosiče.

Katalyzátor z ušlechtilého kovu výhodně využívá množství od 0,.05 do 1 % molárního základního ušlechtilého kovu,, vztaženo na hydroxymethyli midazo1 a množství od 0,. 1 do 0.4 % molárního základního ušlechtilého kovo, vztaženo na hydroxymethylimidazol je zvláště výhodné..

Jako peroxidy se používají organické nebo anorganické peroxidy. Vhodné jsou například peroxid vodíku, peroxobo r i t a n y, kys e 1 i na pe r o xyk a r bo xy 1 o vá terč .. buty 1 hyd r oper o x i d kumenhydroperoxid, kyselina perbenzoová, kyselina m~chlorperbenzoová, kyselina monoperřta 1 ová nebo kyselina peroctová. Zvláště vhodný je peroxid vodíku použitý v 10% až 3 0 % vo d n é m r o z t o k u .

Kromě katalytické oxidace dochází v a 1 k hydro lyse methylesteru hydroxymethyli mida vzorce II.

a 1 i c k é m p r o s t ř ě d í o 1 ů o b© c n é ho

A1 k a	1 i ck	é p r 0 s t ř	e d í s e z í s k á	n e j 1 é p e	p ř i >	dání m	hydroxi du
a 1k a 1ické	ho k	ovu, uhl	i č i 13 n u a 1 k a	1 i cké ho	k 0 vu	n e b 0	0 c t a n u
a 1 kal i c k é	h 0 k	ovu do r	e akčn í směsi	.. Hydr 0 x	i d a	1 k ais	c k é h 0 k 0 v u
se předno	s t n ě	po už í vá	v poměru 1	; 0,05 a	‘Ž 4	a nej	lépe
v poměru	1 1	3, v z t a ž	e n 0 n a p 0 u ž i	té molární množst	ví hydroxy

·· ·· ·· ···'· ·· · » * · · 0 0 0 « · ·· methylimidazolu obecného vzorce II.

K© kata 1y ti cké oxideci do c házί n ©j1 ©p e v a Ika 1 i ckém prostředí v přítomnosti vody,, rozpouštědla mís i tel něho s vodou nebo jejich směsí.

Zvláště vhodná rozpouštědla mísitelná s vodou jsou například alkoholy.,, karboxylové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ketony,, jako isou například aceton nebo methyl e t hy1k e t o n.

Přednostně se používají směsi vody a s vodou mísitei né ho r o srp o uš t ě d 1 a ..

Katalytická oxidace se nejlépe provádí pří teplotě od 2 0 ⁰ C d o 1 2 0 ° C , p ř e d n o s t n ě o d 5 0 ⁰ C d o 1 0 0 ⁰ C ..

Po standardní dávkovači -době peroxidu od 0.5 do 3 hodin mohou být sloučeniny obecného vzorce I izolovány po dostatečné sekundární reakční době standardním způsobem.

P ro d ukt s © i z o 1u j e vhod no u krysta 1 i z a cí a f ί 1 trací .. Použitý katalyzátor může být použit, vícekrát bez ztráty a k. t i v i t. y .

Příklady provedení_____vynálezu

Příklad i

P ř í pr a va kys e 1 i ny 4 ~ / ( 2 -but y 1.....5 -f or my 1 -1 H-- i mi d a z o rn e t h y 1 / b e n z o o v é ·· ·· • e · · · • · · · · • · · · · · • · · · · • · ···· · · ·· ···· ·· · ♦

00 mg (3 mmol) methylesteru kyseliny 4-/(2-butyl-5~

-hydroxymethyl ~1 H-i mí dazo 1 -1 -yl ) methyl/benzoové, 8 ml roztoko hydroxidu sodného (1.M), 0,.5 ml methanolu a 107 mg 5¾ platiny a'5% bizmutu, na aktivním uhlí obsahujícím 60 % vody se umístí při teplotě místností do 2 5 ~-m i 1 i 1 i t r o vé baňky a zahřeje na S 0 o c „

K t é t o s u s ρβ n z i s e roztoko peroxidu vodíku a směs poté reaguje při přidává 0,8 mg (4,6 mmol) 20% vodného p ř i t e p i o t ě 6 0 ⁰ C p o d o b u 3 0 rn i n u t sledování HPLC. Poté se přidává po dobu 10 minut dalších 0,2 g (1,1 mmol) 20% vodného roztoko peroxidu vodíku. Reakční roztok se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C, Směs se ochladí na teplotu místnosti. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a promyje 5 ml vody. Po okyselení na pH 5,0 kyselinou chlorovodíkovou (15¾) se produkt vysráží. Ochladí se na na 2 °C, zfiltruje, promyje

2.....krátě '5 ml vody a suší při^- teplotě místnosti pří tlaku 15 mbar ( '1 500 mP a ) . Z í ska se 4 1 0 rng ( 4 8 %) ž 1 ut é kyse 1 i ny· · / ( 2 · b u t y I.....5 - f o r rn y 1 1 H - i rn i d a z o 1 ····· 1 - y 1 ) ·-· m e t h y I./ b e n z o o v é ( o b s s h 9 6 % p o d 1 e Η P L C) .

Teplota tání : 144 až 146 °C.

i H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ

2,9 (IH, s),

65	(	1 H,	s) ,
9 4	(	IH,	s) ,
3 0	{	2H,	d) ,
1 1	(	2H,	d) ,
6 5	(	2H,	s ,í
6 3	(	2H,	t) ,
54	(	2H,	ρ e n t
36	(	2H,	he x..
7 9	(	3H,	t) ,

y

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy formylimidazolu obecného vzorce 1

   ΟΟΠ ve kterém Rl představuje alkylovou skupinu,, katalyt oxidací hydroxymethyli mídazolů obecného vzorce II ve kterém Ri má význam uvedený výše.,, v přítomnosti katalyzátoru z ušlechtilého kovu, v y z n a č u j t i m, že katalytická oxidace probíhá v přítomnosti v a 1 k a 1 i c k © m p r o s t ř e d í .
2. 2 .. Z p ů s o b p o d 1 © n á r o k u 1 , že Rl je butylová skupina..

   c í s per o x i d u * · ' · ♦ · · φ · • ···· ···· · ·· · · · · · · φ ·· ···· ·· ·· Φ· φφφ

   3 · Způsob pod i e které h o k o 1 i v v ná r oků 1 ne bo 2 , v y z n a č u j i c í se t í m, že ka t a 1 yz átorem z ušlechtilého kovu 3 e kat a l yz át o r p 1 a t i n a/ b i z mu t n e b o p i a t ί n a / o 1 o vo . 4 . Způsob pod 1 e k t e r é ho fco 1 i v z nároků 1 a ž 3, v y z n a Č u .....

   j ί c ί s e t ί m, že peroxidem je peroxid vodíku.
3. 5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, v y z n a Č uj í c í se t í ni, že alkalické prostředí se získá přídavkem hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu nebo octanu alkalického kovu do reakční směsi.

   6, Způsob podle k t e r éhokoliv z nároků 1 a ž v y z n a č u jící se t í rn, ž e kat a 1 yt i cká ox i d a c e se provádí z přítomnosti vody ; r 0 z p o u š t ě d í a m í s i t e 1 n é ho $$ vodou nebo jejich směsí v a 1 ka 1 i c k é m p r o s t ř e d í - ?. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 3 ž 6, v y z n a č j í c i s e t í m, ž e r e a k c e p r o b í h á p ř i t ep 1 o t ě o d 2 0 ⁰ C d o

   i 2 0 o c .