KR20150127599A - 비알코올성 지방간염을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

비알코올성 지방간염을 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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츠요시 하라다
히데오 카네히로
키요시 미즈구치
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모치다 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고, 에틸 EPA를 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 여기서 대상은 당뇨병이 없거나 전-당뇨병(pre-diabetic)이거나 가벼운 당뇨병이 있거나; 담관 기능이 정상이거나 실질적으로 정상이거나; 간세포 자멸사(hepatocyte apoptosis)가 없거나 초기 스테이지이다.

Description

비알코올성 지방간염을 치료하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS}
관련 출원
본 원은 2013년 3월 15일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/791,533호, 2013년 3월 15일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/793,309호 및 2013년 4월 30일자로 출원된 미국 특허출원 제61/817,796호에 대해 우선권을 주장하며, 이 출원들의 내용은 본 원에 그 전체가 참조로 포함되었다.
과음은 종종 지방간과 염증을 특징으로 하는 알코올성 간염을 포함한 간 합병증을 유도하는 것으로 알려졌다. 알코올성 간염은 결국 간의 경변증(반흔형성)과 간 조직의 경화로 이어질 수 있다. 그러나, 과도한 양의 알코올을 소비하지 않는 개체 또한 간 질환의 합병증을 갖는 것을 발견할 수 있다. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 지방증(Steatosis)(단순 지방간), 비알코올성 지방간염(NASH) 및 간의 진행된 반흔형성(간경변)을 포함한 다양한 간 질환을 포함한다. NASH는 전통적으로 간 조직학을 특히 염증, 섬유증 및 지방증(지방 축적)의 특징과 관련하여 특성화하는 간 생검에 의해 진단하였다. NASH는 일반적으로 과도한 알코올 소비가 없는 지방간염 환자의 간 생검에 기초한 임상적 증상을 지칭한다(Neuschwander-Tetri, B. A. and S. H. Caldwell (2003) Hepatology 37(5): 1202-1209).
NASH에 있어서, 지방 축적은 다양한 정도의 염증(간염)으로 나타나며 반흔형성(섬유증)을 포함한 심각한 상태를 유발할 수 있다. NASH 환자는 또한 간 효소, 예컨대 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)와 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 비정상적인 농도를 특징으로 한다. 현재, NASH의 또다른 질환 진행의 경과를 변화시키거나 지연하기 위한 몇몇 치료방법이 있다. 따라서, 효과적인 NASH 치료방법이 요구된다.
본 발명은 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고, 에틸 에이코사펜타노에이트(eicosapentanoate)(EPA-E), 에이코사펜타엔산(eicosapentae- noic acid)(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 여기서 대상은 당뇨병이 없거나 전-당뇨병(pre-diabetic)이거나 가벼운 당뇨병이 있거나; 담관 기능이 정상이거나 실질적으로 정상이거나; 간세포 자멸사(hepatocyte apoptosis)가 없거나 초기 스테이지이다. 일부 경우에서, 존재하는 EPA-E 또는 EPA는 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 40중량%일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고, 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 여기서 대상은 당뇨병이 없거나 전-당뇨병이거나 가벼운 당뇨병이 있고 의학적 영양 요법 및/또는 물리적 운동을 실시 중이다. 일부 경우에서, 존재하는 EPA-E 또는 EPA는 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 40중량%일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고, 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 여기서 대상은 간세포 자멸사가 없거나 초기 스테이지이거나, 무(無) 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사와 연관된 혈청 또는 혈장 가용성 Fas (sFas) 또는 혈청 또는 혈장 사이토케라틴(cytokeratin)-18 단편 M30 (M30) 농도를 나타내거나 NASH 위험 수치가 3.0 이하인 것으로 간주된다. 일부 경우에서, 존재하는 EPA-E 또는 EPA는 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 40중량%일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고, 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 여기서 대상의 혈청 HbA1c 농도가 6.4% 이하이거나 대상의 공복 혈청 글루코스 농도가 125 mg/dl 이하이다. 일부 경우에서, 존재하는 EPA-E 또는 EPA는 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 40중량%일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고, 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 여기서 대상은 간세포 자멸사가 없거나 초기 스테이지이거나, 10.0, 9.9, 9.8, 9.7, 9.6, 9.5, 9.4, 9.3, 9.2, 9.1, 9.0, 8.9, 8.8, 8.7, 8.6, 8.5, 8.4, 8.3, 8.2, 8.1, 또는 8.0 ng/mL 이하, 바람직하게 9.5 ng/mL 이하의 sFas 농도, 및/또는 1500, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 또는 500 U/L 이하, 바람직하게 900 U/L 이하, 더욱 바람직하게 500 U/L 이하의 M30 농도, 또는 3.0, 2.9, 2.859, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1 또는 2.0 이하, 바람직하게 3.0 이하의 NASH 위험 수치를 나타낸다. 일부 경우에서, 존재하는 EPA-E 또는 EPA는 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 40중량%일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고(여기서 대상은 간세포 자멸사가 없거나 초기 스테이지이거나, 10.0, 9.9, 9.8, 9.7, 9.6, 9.5, 9.4, 9.3, 9.2, 9.1, 9.0, 8.9, 8.8, 8.7, 8.6, 8.5, 8.4, 8.3, 8.2, 8.1, 또는 8.0 ng/mL 이하, 바람직하게 9.5 ng/mL 이하의 sFas 농도, 및/또는 1500, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 또는 500 U/L 이하, 바람직하게 900 U/L 이하, 더욱 바람직하게 500 U/L 이하의 M30 농도, 또는 3.0, 2.9, 2.859, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1 또는 2.0 이하, 바람직하게 3.0 이하의 NASH 위험 수치를 나타낸다), 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하여; (b) 대상의 지방증과 소엽 염증 상태를 개선하고, 섬유증 스테이지 수치의 악화가 없으며; (c) 대상이 다음 변화를 적어도 하나의 마커에서 기준선 처리전 농도와 비교하여 나타내는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다: ALT, AST, TG, TG/HDL 비율, 자유 지방산, AA, MUFA, 팔미톨레산(Palmitoleic acid), 올레산, 올레산/스테아르산 비율, 팔미톨레산/팔미트산 비율, 스테아르산/팔미트산 비율, γ-리놀레산/리놀레산 비율, 아드렌산/AA 비율, 페리틴(Ferritin), 티오레독신(Thioredoxin), TNF α, sTNF-Rl, sTNF-R2, Hs-CRP, CTGF, sCD40, 렙틴(Leptin), 상보인자 D, CK18 단편, 혈청 HMGB 1, Fas, 히알루론산, 타입 IV 콜라겐 (7s 도메인), 프로콜라겐 III 펩티드 또는 PAI-1의 적어도 1% 감소; EPA 또는 EPA/AA 비율의 적어도 5% 증가; DPA, AA/호모-γ-리놀레산 비율 또는 혈청 아디포넥틴의 적어도 1% 증가; ALP, 빌리루빈, GGT, 알부민, HDL-C, LDL-C, TC, 비-HDL-C, HOMA-IR, HbA1c, 글루코스, 공복 혈장 글루코스, 식후 혈장 글루코스, OGTT, 혈소판수 또는 BMI의 악화 없음.
일부 구체예에서, 본 발명은 NAS 수치, 지방증 수치, 소엽 염증 수치, 벌루닝(ballooning) 수치 및 섬유증 스테이지로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 기준이 지방간 질환을 표시하는 대상을 선별하고, 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 여기서 대상은 간세포 자멸사가 없거나 초기 스테이지이거나, 10.0, 9.9, 9.8, 9.7, 9.6, 9.5, 9.4, 9.3, 9.2, 9.1, 9.0, 8.9, 8.8, 8.7, 8.6, 8.5, 8.4, 8.3, 8.2, 8.1, 또는 8.0 ng/mL 이하, 바람직하게 9.5 ng/mL 이하의 sFas 농도, 및/또는 1500, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 또는 500 U/L 이하, 바람직하게 900 U/L 이하, 더욱 바람직하게 500 U/L 이하의 M30 농도, 또는 3.0, 2.9, 2.859, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1 또는 2.0 이하, 바람직하게 3.0 이하의 NASH 위험 수치를 나타낸다. 일부 경우에서, 존재하는 EPA-E 또는 EPA는 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 40중량%일 수 있다.
본 발명은 또한 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고, 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 여기서 대상은 담즙 기능이 정상이거나 실질적으로 정상이거나; 혈청 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 농도가 정상이거나 실질적으로 정상이다. 일부 경우에서, 존재하는 EPA-E 또는 EPA는 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 40중량%일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 대상의 혈청 HbA1c 농도가 6.4%이하이거나 대상의 공복 혈청 글루코스 농도가 125 mg/dl 이하인, 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고, 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하고, 단계 b의 투여가 혈청 EPA/AA 비율을 기준선 EPA/AA 비율과 비교하여 대상에서 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 또는 0.4 이상 개선하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 경우에서, 존재하는 EPA-E 또는 EPA는 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 40중량%일 수 있다.
본 발명은 또한 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고, 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 여기서 대상은 담즙 기능이 정상이거나 실질적으로 정상이거나; 혈청 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 농도가 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 55, 60 또는 78 IU/L 이하이거나, GGT 농도가 남자의 경우 30 또는 85 IU/L 이하이고 GGT 농도가 여자의 경우 24 또는 55 IU/L 이하이다. 일부 경우에서, 존재하는 EPA-E 또는 EPA는 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 40중량%일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고, 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 여기서 대상의 혈청 HbA1c 농도는 6.4% 이하이거나 대상의 공복 혈청 글루코스 농도가 125 mg/dl 이하이고, 대상은 항당뇨제로 치료되지 않았거나 이전에 항당뇨제로 치료되었다. 일부 경우에서, 존재하는 EPA-E 또는 EPA는 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 40중량%일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고(여기서 대상은 담즙 기능이 정상이거나 실질적으로 정상이거나; 혈청 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 농도가 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 55, 60 또는 78 IU/L 이하이거나, GGT 농도가 남자의 경우 30 또는 85 IU/L 이하이고 GGT 농도가 여자의 경우 24 또는 55 IU/L 이하이다), (a) 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 대상에게 투여하고, (b) 대상의 지방증과 소엽 염증 상태를 개선하고, 섬유증 스테이지 수치의 악화가 없으며; (c) 대상이 다음 변화를 적어도 하나의 마커에서 기준선 처리전 농도와 비교하여 나타내는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다: ALT, AST, TG, TG/HDL 비율, 자유 지방산, AA, MUFA, 팔미톨레산(Palmitoleic acid), 올레산, 올레산/스테아르산 비율, 팔미톨레산/팔미트산 비율, 스테아르산/팔미트산 비율, γ-리놀레산/리놀레산 비율, 아드렌산/AA 비율, 페리틴(Ferritin), 티오레독신(Thioredoxin), TNF α, sTNF-R1, sTNF-R2, Hs-CRP, CTGF, sCD40, 렙틴(Leptin), 상보인자 D, CK18 단편, 혈청 HMGB1, Fas, 히알루론산, 타입 IV 콜라겐 (7s 도메인), 프로콜라겐 III 펩티드 또는 PAI-1의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95% 감소; EPA 또는 EPA/AA 비율의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000, 5000% 증가; DPA, AA/호모-γ-리놀레산 비율 또는 혈청 아디포넥틴의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500% 증가; ALP, 빌리루빈, GGT, 알부민, HDL-C, LDL-C, TC, 비-HDL-C, HOMA-IR, HbA1c, 글루코스, 공복 혈장 글루코스, 식후 혈장 글루코스, OGTT, 혈소판수 또는 BMI의 악화 없음.
일부 구체예에서, 본 발명은 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고, 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 하나 이상의 항당뇨제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 여기서 대상의 혈청 HbA1c 농도는 6.4% 이하이거나 대상의 공복 혈청 글루코스 농도는 125 mg/dl 이하이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 NAS 수치, 지방증 수치, 소엽 염증 수치, 벌루닝(ballooning) 수치 및 섬유증 스테이지로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 기준이 지방간 질환을 표시하는 대상을 선별하고, 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 여기서 대상은 혈청 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 농도가 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 55, 60 또는 78 IU/L 이하이거나, GGT 농도가 남자의 경우 30 또는 85 IU/L 이하이고 GGT 농도가 여자의 경우 24 또는 55 IU/L 이하를 나타낸다. 일부 경우에서, 존재하는 EPA-E 또는 EPA는 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 40중량%일 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 3 이상의 NAS 수치; 또는 1 이상의 지방증 수치; 또는 1 이상의 소엽 염증 수치; 또는 1 이상의 벌루닝 수치; 또는 1 이상의 섬유증 수치를 갖는 대상을 선별하고, 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 여기서 대상의 혈청 HbA1c 농도는 6.4% 이하이거나 ii) 대상의 공복 혈청 글루코스 농도는 125 mg/dl 이하이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 3 이상의 NAS 수치; 또는 1 이상의 지방증 수치; 또는 1 이상의 소엽 염증 수치; 또는 1 이상의 벌루닝 수치; 또는 1 이상의 섬유증 수치를 갖는 대상을 선별하고; 대상의 sFas 또는 M30 혈청 농도 또는 NASH 위험 수치를 측정하고; i) 대상이 간세포 자멸사가 없거나 초기 스테이지이거나, 10.0, 9.9, 9.8, 9.7, 9.6, 9.5, 9.4, 9.3, 9.2, 9.1, 9.0, 8.9, 8.8, 8.7, 8.6, 8.5, 8.4, 8.3, 8.2, 8.1, 또는 8.0 ng/mL 이하, 바람직하게 9.5 ng/mL 이하의 sFas 농도, 및/또는 1500, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 또는 500 U/L 이하, 바람직하게 900 U/L 이하, 더욱 바람직하게 500 U/L 이하의 M30 농도, 또는 3.0, 2.9, 2.859, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1 또는 2.0 이하, 바람직하게 3.0 이하의 NASH 위험 수치를 나타내면, 대상에게 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 지방간 질환 또는 장애는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)으로 구성되는 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 무(無) 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사; 10.0, 9.9, 9.8, 9.7, 9.6, 9.5, 9.4, 9.3, 9.2, 9.1, 9.0, 8.9, 8.8, 8.7, 8.6, 8.5, 8.4, 8.3, 8.2, 8.1, 또는 8.0 ng/mL 이하, 바람직하게 9.5 ng/mL 이하의 sFas 농도; 1500, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 또는 500 U/L 이하, 바람직하게 900 U/L 이하, 더욱 바람직하게 500 U/L 이하의 M30 농도; 3.0, 2.9, 2.859, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1 또는 2.0 이하, 바람직하게 3.0 이하의 NASH 위험 수치; 약 2 내지 3의 기준선 지방증 등급; 및 약 2 내지 3의 기준선 소엽 염증 등급으로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 기준을 특징으로 하는 대상을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 당뇨병이 없거나 전-당뇨병이거나 가벼운 당뇨병이 있는 대상을 제공한다. 본 발명의 일부 측면에서, 대상은 당뇨병 치료를 받지 않거나 항당뇨제를 사용하지 않는다. 본 발명의 일부 측면에서, 대상은 당뇨병을 위한 적어도 하나의 치료를 받거나 적어도 하나의 항당뇨제를 사용한다. 본 발명의 일부 측면에서, 대상은 당뇨병을 위한 적어도 하나의 치료를 받거나 적어도 하나의 항당뇨제가 약학 조성물과 동시에 투여된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 다음 군에서 선택된 항당뇨제를 제공한다: PPARγ 작용제, 비구아니드, 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 저해제, 메글리티나이드, α글루코시드 가수분해효소 저해제, 인슐린 분비촉진물질(secreatagogue), A2 길항제, 인슐린과 관련 화합물, PPAR 이중 작용제, 소듐 글루코스 공전달체(co-transporter)(SGLT) 2 저해제, GSK 3β/GSK 3 저해제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DP-IV) 저해제, 펩티드, 설포닐우레아, 및 비설포닐우레아 분비촉진물질.
일부 구체예에서, 본 발명은 당뇨병 식이요법 또는 서양식 식이요법을 소비하는 대상을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 3 이상의 NAS 수치; 또는 1 이상의 지방증 수치; 또는 1 이상의 소엽 염증 수치; 또는 1 이상의 벌루닝 수치; 또는 1 이상의 섬유증 수치를 갖는 대상을 선별하고; 대상의 감마 글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 혈청 농도를 측정하고; i) 대상이 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 55, 60 또는 78 IU/L 이하의 혈청 감마 글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 농도 또는 남성의 경우 30 또는 85 IU/L 이하의 GGT 농도 및 여성의 경우 24 또는 55 IU/L 이하의 GGT 농도를 나타내면, 대상에게 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 지방간 질환 또는 장애는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)으로 구성되는 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상은 다음으로 구성되는 군에서 선택된 수치를 갖는 대상을 선별하는 것을 포함한다: 3 이상의 NAS 수치; 1 이상의 지방증 수치; 1 이상의 소엽 염증 수치; 1 이상의 벌루닝 수치; 및 1 이상의 섬유증 수치.
일부 구체예에서, 본 발명은 추가로 과체중인 대상을 선별하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하는 것을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 추가로 체질량지수(BMI)가 25, 25.5, 26, 26.5, 27, 27.5, 28, 28.5, 29, 29.5, 29.9, 30, 30.5, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40 kg/m2 이상인 대상을 선별하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하는 것을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 추가로 지방간 질환의 가족력이 있는 대상을 선별하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하는 것을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 추가로 4 이상의 NAS 수치를 갖는 대상을 선별하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하는 것을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 정상 혈청 직접 빌리루빈 농도가 0.4, 0.3, 0.2, 0.17 또는 0.1 이하인 대상을 선별하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하는 것을 제공한다.
일부 구체예에서, 대상은 약 10 내지 약 300 IU/L의 기준선 ALT값; 약 10 내지 약 250 IU/L의 기준선 AST값; 약 2 내지 3의 기준선 지방증 등급; 및 약 2 내지 3의 기준선 소엽 염증 등급으로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 기준을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 10 내지 300 IU/L 범위의 ALT, 10 내지 250 IU/L 범위의 AST, 25 내지 55 mg/dl 범위의 HDL/C, 100 내지 200 mg/dl 범위의 LDL-C, 100 내지 1000 mg/dl 범위의 트리글리세리드, 170 내지 300 mg/dl 범위의 TC, 고 TG와 저 HDL-C, 3.75 내지 10 범위의 TG/HDL-C 비율, 100 내지 250 mg/dl 범위의 비-HDL-C, 400 내지 1000 μEq/L 범위의 자유 지방산, 1.5 내지 5 범위의 HOMA-IR, 5.7 내지 10% 범위의 HbA1c, 100 내지 200 mg/dl 범위의 공복 혈장 글루코스, 손상된 글루코스 내성(tolerance) 및 대사증후군으로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 기준의 대상에서 기준선 처리전 농도를 특징으로 하는 지방간 질환을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 지방간 질환이 있는 대상의 각각의 평균 농도와 비교하여 저농도 EPA, 도코사펜타엔산 (DPA), 도코사헥사엔산 (DHA), EPA/아라키돈산(AA), DHA/AA, DHA/DPA, AA/호모-γ-리놀레산: 및 고농도의 AA, 단일불포화 지방산 (MUFA), 팔미톨레산, 올레산, 올레산/스테아르산, 팔미톨레산/팔미트산, γ-리놀레산/리놀레산, 아드렌산/AA로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 기준의 대상에서 기준선 처리전 농도를 특징으로 하는 지방간 질환을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 EPA-E 및/또는 EPA 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 약 1년 동안 투여하는 것을 제공하고, 대상은 다음으로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 개선을 나타낸다: 기준선 ALT값과 비교하여 감소된 ALT값; 기준선 AST값과 비교하여 감소된 AST값; 기준선 지방증 등급과 비교하여 감소된 지방증 등급; 및 기준선 소엽 염증 등급과 비교하여 감소된 소엽 염증 등급.
일부 구체예에서, 본 발명은 1일 약 1800 내지 약 2700 mg 양의 대상에게 투여된 EPA-E 및/또는 EPA 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질의 치료적 유효량을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 1일 적어도 1800 mg의 대상에게 투여된 EPA-E 및/또는 EPA 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질의 치료적 유효량을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 1일 적어도 2700 mg의 대상에게 투여된 EPA-E 및/또는 EPA 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질의 치료적 유효량을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 고 트리글리세리드 및 저 HDL-C, 손상된 글루코스 내성 및 대사증후군으로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 상태를 또다른 특징으로 하는 대상을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 기준선 ALT값보다 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 또는 5% 더 낮은 감소된 ALT값 및/또는 기준선 AST값보다 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 또는 5% 더 낮은 감소된 AST값을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 치료 전 대상에서 10 내지 300 IU/L 범위의 ALT, 10 내지 250 IU/L 범위의 AST, 25 내지 55 mg/dl 범위의 HDL-C, 100 내지 200 mg/dl 범위의 LDL-C, 100 내지 1000 mg/dl 범위의 트리글리세리드, 170 내지 300 mg/dl 범위의 TC, 고 TG와 저 HDL-C, 3.75 내지 10 범위의 TG/HDL-C 비율, 100 내지 250 mg/dl 범위의 비-HDL-C, 400 내지 1000 μEq/L 범위의 자유 지방산, 1.5 내지 5 범위의 HOMA-IR, 5.7 내지 10% 범위의 HbA1c, 100 내지 200 mg/dl 범위의 공복 혈장 글루코스로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분의 혈청 내 기준선 농도를 측정하는 것을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 대상이 기준선 농도와 비교하여 적어도 하나의 마커에서 다음 변화를 나타내는, 적어도 3개월 동안 에틸 에이코사펜타노에이트의 투여를 제공한다: ALT, AST, TG, TG/HDL 비율, 자유 지방산, AA, MUFA, 팔미톨레산, 올레산, 올레산/스테아르산 비율, 팔미톨레산/팔미트산 비율, 아드렌산/AA 비율, 페리틴, 티오레독신, TNF α, sTNF-Rl, sTNF-R2, Hs-CRP, CRGF, sCD40, 렙틴, 상보인자 D, CK18 단편, 혈청 HMGB 1, Fas, 히알루론산, 타입 IV 콜라겐 (7s 도메인), 프로콜라겐 III 펩티드 또는 PAI-1의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95% 감소; EPA 또는 EPA/AA 비율의 적어도 5% 증가; DPA, AA/호모-γ-리놀레산 비율 또는 혈청 아디포넥틴(adiponectin)의 적어도 1% 증가; ALP, 빌리루빈, GGT, 알부민, HDL-C, LDL-C, TC, 비-HDL-C, HOMA-IR, HbA1c, 글루코스, 공복 혈장 글루코스, 식후 혈장 글루코스, OGTT, 혈소판수, sFas, M30, NASH 위험 수치 또는 BMI의 악화 없음.
일부 구체예에서, 본 발명은 대상의 지방증과 소엽 염증 상태의 개선 및 섬유증 스테이지 수치의 무악화(no worsening)를 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 대상에서 NAS 수치를 (i) ≤3의 종합수치로 개선하고 섬유증 스테이지 수치를 악화하지 않거나, (ii) 적어도 2개의 NAS 성분들에서 ≥2까지 개선하고 섬유증 스테이지 수치를 악화하지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명은 기준선 EPA/AA 비율과 비교하여 혈청 EPA/AA 비율의 개선을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 혈청 EPA/AA 비율에 있어서 기준선 EPA/AA 비율과 비교하여 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35 또는 0.4 이상의 개선을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 대상에게 1일 1 내지 4회 투여하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 캡슐로 존재하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 50 내지 95중량%의 오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 자기유화 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 50 내지 95중량%의 EPA-E 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 자기유화 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 적어도 60중량%의 EPA-E 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 자기유화 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 적어도 70중량%의 EPA-E 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 자기유화 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 적어도 80중량%의 EPA-E 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 자기유화 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 적어도 90중량%의 EPA-E 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 자기유화 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 적어도 95중량%의 EPA-E 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 자기유화 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 적어도 96중량%의 EPA-E 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 자기유화 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 적어도 10의 친수성 친유성 밸런스를 갖는 유화제 5 내지 50중량%를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 적어도 10의 친수성 친유성 밸런스를 갖는 유화제 10 내지 50중량%를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 적어도 10의 친수성 친유성 밸런스를 갖는 유화제 20 내지 50중량%를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 적어도 10의 친수성 친유성 밸런스를 갖는 유화제 30 내지 50중량%를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 적어도 10의 친수성 친유성 밸런스를 갖는 유화제 40 내지 50중량%를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화합물과 유화제의 총 함량과 관련하여 최대 4중량%의 에탄올 함량을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 에탄올을 함유하지 않는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 폴리옥시에틸렌 수소첨가 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 슈크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 및 레시틴으로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분으로서 유화제를 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 폴리옥시에틸렌 수소첨가 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 슈크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 및 글리세린 지방산 에스테르로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분으로서 유화제를 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 폴리옥시에틸렌 (20) 수소첨가 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 (40) 수소첨가 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 (50) 수소첨가 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소첨가 캐스터 오일, 및 폴리옥시에틸렌 (100) 수소첨가 캐스터 오일로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분으로서 폴리옥시에틸렌 수소첨가 캐스터 오일을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분으로서 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 에틸렌 옥사이드를 캐스터 오일에 3, 10, 20, 30, 40, 50 이상의 평균 에틸렌 옥사이드 몰수로 첨가 중합하여 제조된 화합물로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분으로서 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 슈크로스 라우레이트, 슈크로스 미리스테이트, 슈크로스 팔미테이트, 슈크로스 스테아레이트, 및 슈크로스 올리에이트로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분으로서 슈크로스 지방산 에스테르를 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 폴리옥시에틸렌 (3) 폴리옥시프로필렌 (17) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (20) 폴리옥시프로필렌 (20) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (42) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (54) 폴리옥시프로필렌 (39) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (105) 폴리옥시프로필렌 (5) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (120) 폴리옥시프로필렌 (40) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (196) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜, 및 폴리옥시에틸렌 (200) 폴리옥시프로필렌 (70) 글리콜로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분으로서 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 트리올리에이트, 및 소르비탄 세스키올리에이트로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분으로서 소르비탄 지방산 에스테르를 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 데카글리세릴 모노올리에이트, 데카글리세릴 모노라우레이트 데카글리세릴 트리올리에이트 및 테트라글리세릴 모노올리에이트로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분으로서 글리세린 지방산 에스테르를 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 레시틴을 함유하는 조성물을 제공하며, 여기서 레시틴은 콩 레시틴, 효소분해된 콩 레시틴, 수소첨가 콩 레시틴, 및 난황 레시틴으로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 다가 알코올을 함유하는 조성물을 제공하고, 여기서 다가 알코올은 프로필렌 글리콜 또는 글리세린을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분을 함유하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 에이코사펜타엔산, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질 5% 미만을 함유하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 도코사헥사엔산, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질 5% 미만을 함유하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 에틸 이코사펜테이트(icosapentate) 및/또는 에틸 도코사헥사에노에이트를 함유하는 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 오메가-3 다중불포화(polyunsaturated) 지방산 및 이들의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물 100중량부와 관련하여 적어도 10의 HLB를 갖는 유화제의 총 함량이 10 내지 100 중량부인 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 EPA-E 및/또는 EPA 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물 100중량부와 관련하여 적어도 10의 HLB를 갖는 유화제의 총 함량이 10 내지 50 중량부인 조성물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 6.4%, 6.4% 미만, 5.7% 내지 6.4%, 5.6% 또는 5.6% 미만의 대상의 혈청 HbA1c 농도를 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 125 mg/dL, 125 mg/dL 미만, 100 mg/dL 내지 125 mg/dL, 100 mg/dL 또는 100 mg/dL 미만의 대상의 공복 혈청 글루코스 농도를 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 이하의 군에서 선택된 방법을 사용하여 측정된 대상의 혈청 HbA1c 농도를 제공한다: 고성능 액체크로마토그래피(HPLC); 면역어세이; 효소 어세이; 비색 어세이; 모세관 전기영동 및 보로네이트(boronate) 친화성 크로마토그래피.
일부 구체예에서, 대상은 24 IU/L이하의 혈청 감마 글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 농도를 나타낸다.
일부 구체예에서 대상은 알코올성 간 손상, 약물 유발성 간 손상, 만성 활동성 간염, 간경변, 간암, 간성 지방증 및 담관 질환으로 구성되는 군에서 선택된 상태가 없다.
일부 구체예에서, 본 발명은 FPG, RPG 및 OGTT로부터 선택된 방법을 사용하여 측정된 대상의 글루코스 농도를 제공한다.
일부 구체예에서, 대상은 담즙의 비폐색성 또는 정상 분비를 나타내고, 간의 손상이 없으며, 간 기능장애를 나타내지 않고, 직접 빌리루빈의 정상 농도를 나타내고, 담관 질환을 갖지 않거나 대상은 초기 스테이지의 담관 질환을 갖는다.
일부 구체예에서, 대상은 알코올성 간 손상, 약물 유발성 간 손상, 만성 활동성 간염, 간경변, 간암, 간성 지방증 및 간세포 자멸사로 구성되는 군에서 선택된 상태를 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 대상은 간의 손상이 없으며, 간 기능장애를 나타내지 않고, 무(無) 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사에 해당하는 M30, sFas 농도 또는 3 미만의 NASH 위험 수치를 나타내거나 간세포 자멸사 또는 초기 스테이지의 간세포 자멸사를 갖지 않는다.
일부 구체예에서, 대상은 당뇨병 식이 또는 서양식 식이를 소비한다.
일부 구체예에서, EPA-E 또는 EPA는 조성물의 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 40중량%이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 상업적으로 입수할 수 있는 공급원, 예컨대 Epadel® (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo Japan), Lovaza™(Glaxo SmithKline, FL USA), Omacor™(Pronova Biopharma ASA, Oslo Norway), Lotriga™(Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka Japan) 또는 Vascepa™(Amarin Pharma Inc., NJ USA)를 포함하는, EPA-E 또는 EPA 함유 조성물일 수 있다.
참고문헌의 통합
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허출원은 여기에서 개별 간행물, 특허 또는 특허출원 각각이 참조로 포함된 것을 구체적이고 개별적으로 표시한 것과 같은 범위까지 참조로 포함되었다.
본 발명의 디바이스의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에 구체적으로 기재하였다. 본 발명의 특징과 이점은 본 발명의 디바이스의 원리를 사용한 예시적인 구체예를 기재한 이하의 상세한 설명과 첨부된 도면을 참조로 보다 잘 이해할 수 있다.
도 1은 비당뇨병성(전-당뇨병 포함) 및 가벼운 당뇨병성 환자의 군에서 EPA-E 처리(적어도 2의 NAS 성분들에서 NAS 수치 ≤3 또는 ≥2의 개선)에 대한 응답자들의 비율을 나타낸 표이다.
도 2는 도 1의 환자의 다른 특성화를 나타낸 표이다. 표는 =<6.4의 HbA1c 농도를 갖는 비당뇨병성(전-당뇨병 포함) 환자의 하위군에서 EPA-E 처리(적어도 2의 NAS 성분들에서 NAS 수치 ≤3 또는 ≥2의 개선)에 대한 응답자들의 비율을 반영한 것이다.
도 3은 도 1의 환자의 다른 특성화를 나타낸 표이다. 표는 =<125 mg/dL의 공복 글루코스 농도를 갖는 비당뇨병성(전-당뇨병 포함) 및 당뇨병 환자의 하위군에서 EPA-E 처리(적어도 2의 NAS 성분들에서 NAS 수치 ≤3 또는 ≥2의 개선)에 대한 응답자들의 비율을 반영한 것이다.
도 4는 도 1의 환자의 다른 특성화를 나타낸 표이다. 차트는 =<125 mg/dL의 공복 글루코스 농도와 =<6.4의 HbA1c 농도를 갖는 비당뇨병성(전-당뇨병 포함) 및 당뇨병 환자의 하위군에서 EPA-E 처리(적어도 2의 NAS 성분들에서 NAS 수치 ≤3 또는 ≥2의 개선)에 대한 응답자들의 비율을 반영한 것이다.
도 5는 처리 전 또는 처리 후 기준선 수치에 대한 NASH 평가를 위한 가능한 기준의 표이다.
도 6은 본 원에 기술된 임상시험 연구의 종료시 실험적 스크린 투여의 개략도이다.
도 7은 γ-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 농도가 ≤33 IU/L인 것으로 확인된 환자군에서 EPA-E 처리(적어도 2의 NAS 성분들에서 NAS 수치 ≤3 또는 ≥2의 개선)에 대한 응답자들의 비율을 나타낸 표이다.
도 8은 시험 완료 시에 도 7에 나타낸 환자의 γ-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 농도를 나타낸 표이다.
도 9는 도 7에 나타낸 환자의 다른 특성화를 나타낸 표이다. 표는 γ-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 농도가 ≤33 IU/L인 환자의 NAS 수치의 개선을 반영하고 있다.
도 10은 도 7에 나타낸 환자의 다른 특성화를 나타낸 표이다. 표는 γ-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 농도가 ≤33 IU/L인 환자의 365일째 혈청 EPA/AA 비율의 개선을 반영하고 있다.
도 11은 γ-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 농도가 ≤33 IU/L인 환자와 γ-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 농도가 ≥33 IU/L인 환자에서 간 기능의 매개변수에 대한 참조값과 상응하는 표이다.
도 12는 시간 경과에 따른 다양한 투여량의 EPA-E에 대한 혈청 EPA/AA 비율을 나타내는 차트이다.
도 13은 γ-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 농도가 ≤33 IU/L인 환자의 혈청 ALP를 나타내는 차트이다.
도 14는 NASH (1800mg EPA-E, TID)와 연관된 9.5 ng/mL 이하 sFas의 혈청 농도를 갖는 것으로 확인된 환자군에서 EPA-E 처리(적어도 2의 NAS 성분들에서 NAS 수치 ≤3 또는 ≥2의 개선)에 대한 응답자들의 비율을 나타낸 표이다.
도 15는 시험 완료 시 도 1에 나타낸 환자의 sFas 농도를 나타낸 표이다.
도 16은 도 1에 나타낸 환자의 다른 특성화를 나타낸 표이다. 표는 NASH (1800mg EPA-E, TID)와 연관된 9.5 ng/mL 이하 sFas를 갖는 환자의 NAS 수치의 개선을 나타내고 있다.
도 17은 NASH (1800mg EPA-E, TID)와 연관된 1500 U/L 농도 이하 M30(사이토케라틴-18 단편)의 혈청 농도를 갖는 것으로 확인된 환자군에서 EPA-E 처리(적어도 2의 NAS 성분들에서 NAS 수치 ≤3 또는 ≥2의 개선)에 대한 응답자들의 비율을 나타낸 표이다.
도 18은 NASH(1800mg EPA-E, TID 및 2700mg EPA-E, TID)와 연관된 혈액 혈청 sFas 10.0 ng mL 이하 및 1500 U/L 농도 이하 M30의 혈청 농도를 갖는 환자 vs. 응답자의 비율을 나타낸다.
도 19는 NASH(1800mg EPA-E, TID)와 연관된 3.0 이하의 NASH 위험 수치를 갖는 것으로 측정된 환자 vs. 응답자 비율을 나타낸 것이다.
도 20은 sFas가 ≤9.5 ng/mL인 환자에서 간세포 자멸사의 매개변수에 대한 참조값과 문헌, Tamimi TI., et.al., J. Hepatol., 54, 1224-1229, 2011로 측정된 참조값에 해당하는 표이다.
도 21은 시간에 따른 다양한 투여량의 EPA-E에 대한 혈청 EPA/AA 비율을 나타내는 차트이다.
도 22는 혈청 sFas 농도가 9.5 ng/mL 이하인 환자를 포함한 환자들에서 상응하는 EPA/AA 비율의 표이다.
1. 용어 정의
본 발명의 용어 정의는 단지 특정한 구체예를 기술하기 위한 목적으로 본 발명의 조성물, 방법 및 디바이스를 제한하지 않는다.
"치료하는 방법"이란 용어는 지방증(단순 지방간), NASH 및 간의 진행된 반흔형성(경화증(cirrhosis))을 포함하는, NAFLD 관련 장애와 연관된 증상 및/또는 영향의 개선, 예방 또는 구제(relief)를 의미한다. 본 원에서 사용된 환자의 "치료"와 관련하여는 예방을 포함한다.
본 원에 기술된 의약 또는 약학 조성물 또는 제제, 또는 약제에 대한, 본 원에서 사용된 "치료적 유효량"이란 질환 또는 상태가 있는 대상에게 투여했을 때 대상에서 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 의도된 치료효과, 예를 들어 경감, 개선, 완화 또는 제거를 가지게 되는 의약 또는 약제의 양이다. 충분한 치료효과가 반드시 1 용량의 투여에 의해 발생하는 것은 아니며, 일련의 용량을 투여한 후에만 발생 할 수 있다. 따라서, 치료적 유효량은 1 이상의 투약으로 투여할 수 있다.
"대상" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게 인간이나, 수의과적 치료가 필요한 동물, 예를 들어, 반려동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 가축(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험 동물(예를 들어, 래트, 마우스, 기니피그 등)일 수도 있다.
"전-당뇨병(pre-diabetic)"이란 용어는 개체가 제2형 당뇨병 발병에 사전배치된 상태이다. 전-당뇨병은 손상된 글루코스 내성의 정의를 높은 정상 범위 ≥100 mg/dL (J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52: 1475-1484) 및 공복 고인슐린혈증 (고농도 혈장 인슐린) 내의 공복 혈당, 100 mg/dL 내지 125mg/dL의 공복 혈청 글루코스 농도, 또는 5.7% 내지 6.4%의 HbA1c 농도를 갖는 개체를 포함하도록 확장한다. 건강의 심각한 위협으로 전-당뇨병을 확인하는 과학적 및 의학적 기준은 미국당뇨병협회와 미국 당뇨병 소화기 신장 질환 연구소가 공동 발행한 "제2형 당뇨병의 예방 또는 지연" 제하의 Position Statement에 요약되어 있다(Diabetes Care 2002; 25:742-749). 전-당뇨병은 본 발명이 제공한 비당뇨병에 포함될 수 있다.
"가벼운 당뇨병(mildly-diabetic)"이란 용어는 제2형 당뇨병 발병의 초기 진행 내에 있는 개체의 상태이다. 당뇨병은 손상된 글루코스 내성의 정의를 높은 정상 범위 ≥126 mg/dL 내의 공복 혈당, 및/또는 ≥6.5%의 HbA1c 농도를 갖는 개체를 포함하도록 확장한다. 가벼운 당뇨병은 당뇨병 치료를 받지 않거나 항당뇨제를 복용하지 않거나 하나의 항당뇨제만을 복용하는 당뇨병이다.
"비당뇨병성(non-diabetic)"이란 용어는 개체가 손상된 글루코스 내성을 나타내지 않는 상태이고 100 mg/dL 미만의 정상 범위 내 공복 혈당 또는 5.6% 이하의 HbA1c 농도를 갖는 개체를 포함한다.
"의학적 영양 치료"란 용어는 등록된 영양사에 의해 고안되고 관찰된 특별히 조정된 식이(diet)를 사용하여 의학적 상태와 그의 연관된 증상을 처치하는 치료적 접근이다. 식이는 환자의 의학적 및 심리사회적 이력, 신체검사, 기능검사 및 식이 이력, 예를 들어 당뇨병성 식이, 저염 식이, 저지방 식이, 저탄수화물 식이, 서양식 식이, 동양식 식이, 일본식 식이 또는 지중해식 식이를 기준으로 한다.
"육체적 운동"이란 용어는 체력과 전반적인 건강과 웰빙을 강화 또는 유지 하는 모든 신체 활동이다. 운동은 근육 및 심혈관계 강화, 운동 능력 연마, 체중 감소 또는 유지뿐만아니라 즐거움을 포함한 다양한 이유로 수행된다.
"HbA1c"란 용어는 헤모글로빈(haemoglobin) B 사슬의 비효소적 당화의 생성물을 지칭한다. HbA1c값은 HbA1c(NGSP: National Glycohemoglobin Standardization Program, USA) 또는 A1C(USA)에 의해 측정된다. HbA1c는 또한 HbA1c(JDS: Japan Diabetes Society, Japan), HbA1c(IFCC: International Federation of Clinical Chemistry, International) 및 Mono-S(Sweden)를 포함한다. 각각의 HbA1c와 비교된 HbA1c(NGSP) 또는 A1C의 전환인자를 하기하였다:
HbA1c(JDS) = (0.980 X (HbA1c(NGSP)) - 0.245, HbA1c(IFCC) = (10.93 X HbA1c(NGSP)) - 23.50 및 Mono-S = (1.081 X HbA1c(NGSP)) - 1.440.
그의 측정은 당업자들에게 공지되어 있다. 진성 당뇨병 치료를 관찰하는데 있어서, HbA1c값은 예외적으로 중요하다. 그의 생산이 기본적으로 혈당 농도와 적혈구 수명에 의존하기 때문에 "혈당 메모리" 측면에서 HbA1c는 4-6주 전의 평균혈당농도를 반영한다.
"담관 기능(biliary tract function)"이란 용어는 신체에서 담관이 제공하는 해부학적, 생리학적 또는 생화학적 기능이다. 담관은 간에 의해 분비된 담즙을 소장(십이지장)으로 이송하는 도관의 일반적 해부학적 명칭이다. 본 발명에 의해 제공된 바와 같이, 담관 기능은 또한 담즙 분비를 포함할 수 있다. 또한, 담관 기능은 간에 의해 리사이클된 적혈구의 부산물인 빌리루빈의 배출을 포함할 수 있다.
담관 기능에 적용된 "정상" 또는 "실질적으로 정상"이라는 용어는 담즙의 폐색되지 않은, 또는 달리 기능하는 수송을 지칭한다. 비정상적 담관 기능 또는 담질환은 본 원에서 상호교환적으로 사용되며, 비제한적으로 담질환과 연관된 마커의 비정상적 또는 상승된 농도, 담관 폐색, 담즙 또는 빌리루빈 분비 감소, 담즙 또는 빌리루빈 분비의 장애, 담관의 비정상적 압력, 이로 인한 담석증 또는 간의 경화증을 그 결과로서 포함할 수 있다.
"GGT"란 용어는 γ-글루타밀 트랜스퍼라제 효소 또는 감마-글루타밀 트랜스펩티다제(또한, γ-글루타밀트랜스퍼라제, GGT, GGTP, 감마-GT)를 지칭한다. 이 효소는 강력한 산화방지제인 글루타티온의 감마-글루타밀 작용그룹의 전이를 촉매한다. 이 효소는 많은 조직에서 발견되며 가장 눈에 띄는 것은 간이고 진단 마커로서 의학적 중요성을 가진다. 다른 종류의 증거에 따르면, GGT는 산화촉진제 역할을 나타낼 수도 있다. 글루타티온 분해산물 "Cys-Gly"는 금속 이온과 함께 활성 산소를 생산한다. 따라서, GGT 농도가 높으면 산화 스트레스가 증가할 수 있다.
"GGT 시험"이란 일반적 간 기능 시험을 지칭하며, GGT의 활성 농도를 시험한다. GGT에 대한 혈액시험 결과는 정상치가 8-78 IU/L이고(Merck Manual Appendix II, 2001, Merck Sharp & Dohme Corp., NJ USA), 남자의 경우 2-30 IU/L(Duh SH., Laboratory Reference Range Values, 2005, StedmansOnline, Lippincott Williams & Wilkins, PA USA) 또는 15-85 IU/L (General Laboratory Manual. Department of Pathology, Hackensack University Medical Centre. 2010. p. 117)인 반면, 여자의 경우 1-24 IU/L (실험실 참조범위값) 또는 5-55 IU/L (General Laboratory Manual. Department of Pathology, Hackensack University Medical Centre. 2010. p. 117)인 것으로 나타났다.
"간 손상" 또는 "간 질환" 또는 "간 기능장애"는 상호교환적으로 사용할 수 있고 간의 장해, 예를 들어 비제한적으로 간의 경화, 간의 반흔형성, 저하되거나 비정상적인 담관 기능, 비정상적 간 효소 활성, 간의 경변증, 통상적인 진단방법, 예를 들어 비제한적으로 초음파, 또는 생검/조직병리학으로 측정된 비정상적 생리학, 간의 괴사 등을 지칭한다.
"EPA"란 용어는 에이코사펜타엔산(EPA) 및/또는 EPA의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질 또는, EPA의 대사 또는 EPA의 체액, 조직 또는 기관 내로의 결합을 유도하는 다음과 같은 다른 형태를 지칭한다: 비제한적으로 예를 들어 무기염, 예컨대 소듐염과 포타슘염, 유기염, 예컨대 벤질아민염과 디에틸아민염, 염기성 아미노산과의 염, 예컨대 아르기닌염과 리신염, 및 알킬 에스테르, 예컨대 에틸 에스테르를 포함하는 예시적인 에스테르와 모노-, 디- 및 TG 등의 에스테르, 및 예시적인 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤 및 포스파티딜이노시톨. 바람직한 예는 에틸 에스테르와 TG 에스테르를 포함하고, 더욱 바람직하게는 에틸 에스테르이다. 보다 구체적으로, 바람직한 예는 EPA-E, EPA의 TG 에스테르 등을 포함한다. "DHA"란 용어는 도코사헥사엔산(DHA) 및/또는 DHA의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질 또는, DHA의 대사 또는 DHA의 체액, 조직 또는 기관 내로의 결합을 유도하는 다음과 같은 다른 형태를 지칭한다: 비제한적으로 예를 들어 무기염, 예컨대 소듐염과 포타슘염, 유기염, 예컨대 벤질아민염과 디에틸아민염, 염기성 아미노산과의 염, 예컨대 아르기닌염과 리신염, 및 알킬 에스테르, 예컨대 에틸 에스테르를 포함하는 예시적인 에스테르와 모노-, 디- 및 TG 등의 에스테르, 및 예시적인 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤 및 포스파티딜이노시톨. 바람직한 예는 에틸 에스테르와 TG 에스테르를 포함하고, 더욱 바람직하게는 에틸 에스테르이다. 보다 구체적으로, 바람직한 예는 에틸 도코사헥사엔산 (DHA-E), DHA의 TG 에스테르 등을 포함한다.
"간세포 자멸사(hepatocyte apoptosis)"란 용어는 간세포의 세포 사멸방식을 지칭한다. 이 용어를 사용하여 자멸사, 괴사, 네크롭토시스(necroptosis), 자가포식(autophagy) 또는 각질화로서 기술된 세포 사멸을 포함할 수 있다. 간세포 자멸사는 임의 형태의 간 손상 또는 질환, 예를 들어 비제한적으로 암 및, 비알코올성 지방간염 (NASH), 비알코올성 관련 지방간 질환, 2차 NAFLD, 지방증, 진행성 섬유증, 간 부전 및 간경변을 추가로 포함할 수 있는 지방간 질환 또는 장애로부터 기인할 수 있다. 본 원에서 사용된 2차 NAFLD는 NAFLD 또는 다음 약물들 중 하나 이상을 사용하여 유발되는 유사 증상을 지칭한다: 아미오다론, 항바이러스제, 예컨대 뉴클레오시드 유사체, 아스피린 또는 NSAID, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 니페디핀, 페르헥실린, 타모지펜, 테트라사이클린, 및 발프로산. 간세포 자멸사는 인간 NASH의 현저한 병리학적 특징이며, 존재하는 세포 자멸사 크기는 간 손상 및 섬유증 스테이지 정도와 상관관계가 있다.
간세포 자멸사에 적용된 "무(無)" 또는 "초기 스테이지"란 용어는 간에서 세포 사멸이 없거나 시작 단계인 것을 지칭한다. 무(無)/초기 스테이지 간세포 자멸사는 적합한 방법, 예를 들어 적합한 면역어세이, 생화학적 어세이, 간세포 자멸사와 연관된 마커, 예컨대 sFas 또는 M30의 비정상적 또는 증가된 농도의 검출 및 측정, 조직학적 시험, 현미경 시험 또는 3.0 이하인 것으로 계산된 NASH 위험 수치로 측정할 수 있다. 일부 경우에서, 무(無) 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사란 환자의 sFas 혈청 농도가 10.0 ng/mL 이하인 것을 지칭한다. 일부 경우에서, 무(無) 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사란 환자의 M30 혈청 농도가 1500 U/L 이하인 것을 지칭한다. 일부 경우에서, 무(無) 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사란 NASH 위험 수치가 3.0 이하인 것을 지칭한다.
"sFas"란 용어는 가용성 Fas를 지칭한다. Fas는 종양괴사인자(TNF) 종류의 사멸 리셉터에 속하고 세포 사멸과 연관된 카스파제(Caspase) 경로에 관여하는 단백질이다. Fas는 또한 Apo-1 또는 CD95로도 알려져 있을 수 있다. sFas는 멤브레인 Fas의 대안적 mRNA 스플라이싱 또는 단백질분해에 의해 생성된다. sFas는 Fas 리간드를 결합할 수 있는 Fas 또는 그의 변이체를 지칭할 수 있다. sFas는 혈중 혈청에서 측정된, 생화학적 마커로서 사용될 수 있는 관련된 sFas를 지칭하며, 대상의 간세포 자멸사 존재 유무를 표시한다.
"사이토케라틴(cytokeratin) M30" 또는 "M30"이란 용어는 사이토케라틴-18 단편 M30 (M30)을 지칭한다. 사이토케라틴-18은 타입 I 사이토케라틴, 또는 중간체 필라멘트 단백질이다. M30은 분해될 수 있는 사이토케라틴-18 단백질의 가용성 단편을 지칭한다. M30은 카스파제 효소에 의해 세포 자멸사 또는 세포 사멸 동안, 예컨대 간세포에서 생성될 수 있다. 일부 경우에서, M30은 카스파제-3에 의해 사이토케라틴-18의 분해로 생성될 수 있다. "M30", "M30 단편" 또는 CK-18 단편은 본 원에서 제공된 바와 같이 상호교환적으로 사용될 수 있다. M30은 ccK18, K19-Asp396, 사이토케라틴 18, ccCK18 또는 CK18-Asp396으로도 알려져 있을 수도 있다. M30은 또한 대상에서 간세포 자멸사의 유무를 표시하는, 혈중 혈청에서 측정된 생화학적 마커로서 사용될 수 있는 사이토케라틴-18의 관련된 가용성 단편을 지칭할 수 있다.
일부 경우에서, 본 원에 참조로 포함된 문헌, Tamimi TI 등(J. Hepatol., 54, 1224-1229, 2011)의 방법으로 측정했을 때, NASH 환자는 혈장 sFas 중간값(25th, 75th 백분위) 농도 11.8 (7.8, 12.5) ng/mL와 M30 중간값 (25th, 75th 백분위) 농도 598 (280, 846) U/L를 특징으로 할 수 있다. 비NASH 환자는 혈장 sFas 중간값(25th, 75th 백분위) 농도 5.9 (4.8, 8.3) ng/mL와 M30 중간값 (25th, 75th 백분위) 농도 176 (131, 224) U/L를 특징으로 할 수 있다.
"NASH 위험 수치" 또는 "위험 수치"란 용어는 다음 식으로 계산된 종합수치를 지칭한다: 위험 수치 = -6.4894 + 0.0078 x M30 (U/L)+0.4668 x sFas (ng/mL) (Tamimi TI 등, J. Hepatol., 54, 1224-1229, 2011 기재). 혈청 또는 혈장 농도 sFas와 M30은 대상에서 측정되며 본 원에서 제공된 회귀방정식에 기초하여 위험 수치를 계산하기 위해 사용된다.
"간 손상" 또는 "간 질환" 또는 "간 기능장애"는 상호교환적으로 사용할 수 있고 간의 손상, 예를 들어 비제한적으로 간의 경화, 간의 반흔형성, 저하되거나 비정상적인 담관 기능, 비정상적 간 효소 활성, 간세포 자멸사, 간의 경변증, 통상적인 진단방법, 예를 들어 비제한적으로 초음파, 또는 생검/조직병리학으로 측정된 비정상적 생리학, 간의 괴사 등을 지칭한다.
본 원에서 사용된 단수 형태는 내용이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 형태도 포함한다. 또한, 용어 "포함하는", "포함하다", "가지는", "갖다", "사용하는", 또는 그의 변형이 상세한 설명 및/또는 청구범위에서 사용되는 경우에 이러한 용어들은 용어 "포함하는"과 유사한 방식으로 포괄적이다. 본 원에서 사용된, 용어 "단위(U)"는 "U"뿐만 아니라 "국제단위(IU)"도 포함한다.
범위는 본 원에서 "약" 특정값으로부터, 및/또는 "약" 다른 특정값까지로 표시할 수 있다. 이러한 범위를 표현할 때 또다른 구체예는 특정값으로부터 및/또는 다른 특정값까지를 포함한다. 마찬가지로, "약"을 선행하여 값을 근사치로 표현할 때 특정한 값은 또다른 구체예를 형성하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 각 범위의 종료점은 다른 종료점과 관련하여, 및 다른 종료점과 독립적으로 유의한 것으로 이해되어야 한다. 본 원에서 사용된 "약"이란 용어는 구체적인 사용의 문맥 내에서 언급된 수치로부터 15% 플러스 또는 마이너스인 범위를 지칭한다. 예를 들어, 약 10은 8.5 내지 11.5의 범위를 포함한다. "약"이란 용어는 또한 값의 측정에 있어서 전형적 오류 또는 부정확을 포함한다.
본 발명에서 사용된 "조합 사용"이란 용어는 다른 약물의 효과 및/또는 작용이 환자의 체내에 존재할 때 약물이 투여되는 구체예를 의미한다. 일부 구체예에서, 두 약물은 환자의 체내, 예를 들어 환자의 혈액 내에 동시에 존재한다. 일부 구체예에서, 다른 약물은 제1 약물을 투여한 후 24시간 이내에 투여된다. 본 발명에 따른 조합은 활성성분들이 조합으로 사용되는 한 일반적으로 예상되며 특별히 제한되지 않는다. 이러한 약물 투여의 예시적 구체예는, 예를 들어 다음을 포함한다: (1) 제제 내에 혼입된 두 활성성분을 갖는 단일 제제의 투여; (2) 상이한 활성성분을 각각 함유하는 별도 제제를 제조하고, 두 제제의 조합 키트를 제조하거나 제조하지 않고 동일한 투여경로에서 별도 제제들을 동시에 투여하는 두 활성성분의 투여; (3) 상이한 활성성분을 각각 함유하는 별도 제제를 제조하고, 두 제제의 조합 키트를 제조하거나 제조하지 않고 동일한 투여경로에서 시간 차이가 있는 상이한 시간에 별도 제제들을 투여하는 두 활성성분의 투여; (4) 상이한 활성성분을 각각 함유하는 별도 제제를 제조하고, 두 제제의 조합 키트를 제조하거나 제조하지 않고 상이한 투여경로(동일 환자의 상이한 부위)에서 별도 제제들을 동시에 투여하는 두 활성성분의 투여; 및 (5) 상이한 활성성분을 각각 함유하는 별도 제제를 제조하고, 두 제제의 조합 키트를 제조하거나 제조하지 않고 상이한 투여경로(동일 환자의 상이한 부위)에서 시간 차이가 있는 상이한 시간에 별도 제제들을 투여하는 두 활성성분의 투여.
활성성분이 시간 차이가 있는 상이한 시간에 투여되는 경우, 제1 및 제2 성분은 이 순서대로 또는 반대 순서로 투여될 수 있다. 활성성분이 동시에 투여되는 경우, 활성성분들은 투여경로가 동일하면 투여 직전에 혼합될 수 있지만, 활성성분들은 별도로 투여될 수 있다. 활성성분들은 다양한 목적으로 상이한 시간에 의도적으로 사용할 수 있다. 예시적인 구체예에서, 하나의 성분을 투여한 다음, 제1 성분의 효과가 막 발생하려고 할 때, 또는 제1 성분의 효과가 여전히 충분히 존재할 때 다른 성분을 투여할 수 있다.
다른 구체예에서, 하나의 약물, 및 구체적으로 제2 성분을 1일 1 또는 2회 복효형(extended release) 제제를 사용하여 투여하고, 다른 성분, 구체적으로 제1 성분을 1일 2회 이상, 예를 들어 2 또는 3회, 또는 선택적으로 복효형 제제를 사용하여 1일 1 또는 2회 투여할 수 있다. 두 약물을 1일 1 또는 2회 투여하는 경우, 더욱 바람직하게 두 약물을 1일 1 또는 2회 동시에 투여하거나 복합 제제로 통합하여 투여하는 경우, 환자의 부담을 줄여서 복약 순응도를 향상하여, 결과적으로 예방/개선 또는 치료 효과를 향상하고 부작용을 감소시킬 수 있다. 또한, 두 약물을 투여하고 성분들의 효과가 막 발생하거나 성분들의 효과가 여전히 충분히 존재하면 하나의 약물을 중단할 수도 있다.
II. 치료 적응증
본 발명의 방법과 조성물은 유효량의 EPA를 투여하여 지방간 관련 장애를 갖고 비당뇨병, 전-당뇨병 또는 가벼운 당뇨병으로 알려지거나 의심되는 대상의 치료에 유용하다. 본 발명의 방법과 조성물은 또한 유효량의 EPA를 투여하여 지방간 관련 장애를 갖고 정상이거나 실질적으로 정상인 담관 기능을 갖는 것으로 알려지거나 의심되는 대상의 치료에 유용하다.
A. 지방간 질환 또는 장애
본 발명은 지방간 질환 또는 장애, 예를 들어 비제한적으로 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 관련 지방간 질환, 2차 NAFLD, 지방증, 진행성 섬유증, 간 부전 및 경변증을 치료하는 조성물과 방법을 제공한다. 본 원에서 사용된 2차 NAFLD는 NAFLD 또는 다음 약물들 중 하나 이상을 사용하여 발생하는 유사 증상을 지칭할 수 있다: 아미오다론, 항바이러스제, 예컨대 뉴클레오시드 유사체, 아스피린 또는 NSAID, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 니페디핀, 페르헥실린, 타목시펜, 테트라사이클린, 및 발프로산. 본 원에 기술된 지방간 질환 또는 장애, NASH는 본 원에서 NASH를 지칭할 수 있고 상호교환적으로 사용할 수 있다.
B. 당뇨병
본 발명은 또한 비당뇨병, 전-당뇨병 또는 가벼운 당뇨병이 있거나 의심되는 NASH 대상을 치료하는 조성물과 방법을 제공한다. 통상적으로 당뇨병이라 불리는 진성 당뇨병은 다양한 유발인자들로부터 유도되고 고혈당증으로 지칭되는 고농도의 혈장 글루코스를 특징으로 하는 질환과정을 지칭한다. 당뇨병은 2가지 주요 형태로 분류되며: 제1형 당뇨병(인슐린-의존성 당뇨병 또는 IDDM)과 제2형 당뇨병(인슐린-비의존성 당뇨병 또는 NIDDM)이 있다. 제1형 당뇨병은 글루코스 사용을 조절하는 호르몬인 인슐린의 절대적 부족의 결과이다. 제1형 당뇨병에는 두 가지 형태가 있으며, 췌장의 β 세포의 세포 매개성 자가면역 파괴로 인한 면역 매개성 진성 당뇨병과; 병인이 알려지지 않은 질환 형태를 지칭하는 특발성 진성 당뇨병이다. 제2형 당뇨병은 절대적이 아니라 상대적인 인슐린 결핍을 수반하는 인슐린 저항성을 특징으로 하는 질환이다. 죽상동맥경화증의 조기 발병과 심혈관 및 말초혈관 질환의 증가율은 이 당뇨병 환자의 특징이다.
본 원에서 "당뇨병성"으로 언급된 대상은 당뇨병 또는 관련된 상태를 가질 수 있다. 당뇨병은 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 임신성 진성 당뇨병 (GDM), 소아성인형당뇨병(MODY), 췌장염, 다낭성 난소 질환, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 지방산 또는 글리세롤의 증가된 혈중 농도, 비만, 신드롬 X, 이상대사증후군 및 관련 질환, 당뇨 합병증(망막증, 신경 장애, 신부전 포함) 및 성 기능장애를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. "신드롬 X" 또는 이상대사증후군(상세한 것은 Johanson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 727-734, 및 기타 간행물 참조)으로 종합적으로 언급된 이러한 상태, 질환 및 질병은 고혈당증 및/또는 전-당뇨병성 인슐린 저항성 증후군을 포함하고, 초기 인슐린 저항성 상태를 발생하는 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 및 손상된 글루코스 내성을 특징으로 하고, 당뇨 합병증 또는 NAFLD로 진행할 수 있는 고혈당증을 특징으로 하는 제2형 당뇨병으로 진행할 수 있다.
C. 담관 기능
본 발명은 또한 정상이거나 실질적으로 정상인 담관 기능을 갖는 것으로 알려지거나 갖는 것으로 의심되는 NASH 대상을 치료하는 조성물과 방법을 제공한다. 본 원에서 기술된 바와 같이, 담관 기능은 일반적으로 체내에서 담즙 도관의 기능에 관한 것으로, 예를 들어 해부학적, 생리학적 및 생화학적 기능에 관한 것이다. 담관의 1차적 기능은 간에 의해 분비된 담즙을 소장으로 이송하는 것이다. 본 원에 제공된 바와 같이, 담관 기능은 또한 담즙 분비를 포함할 수 있다.
담즙 또는 쓸개즙은 소장에서 지방의 소화과정을 돕는 암녹색 또는 황색 액체이다. 담즙은 담낭에 저장되고, 음식물 섭취시 십이지장으로 배출된다. 담즙은 물, 담즙염, 점액 및 안료, 지방과 무기염을 포함할 수 있다.
담즙은 계면활성제 작용을 하여 식품 중의 지방을 유화하는 것을 도울 수 있다. 담즙염은 양친매성일 수 있으며, 여기서 염은 친수성 및 소수성 요소를 모두 함유한다. 담즙은 소수성 분자, 예컨대 지방과 지방산 주위에서 마이셀(micelle)을 형성할 수 있고, 여기서 소수성 말단들은 소수성 분자를 향해 배향하여 친수성 말단들은 외부와 마주한다. 담즙은 또한 간에 의해 리사이클링되는 적혈구의 부산물인 빌리루빈의 배출에 사용된다. 담즙이 마이셀 형성과 소장에서 지방산 흡수를 증강하는 것은 잘 알려져 있다.
D. 간세포 자멸사
본 발명은 또한 무 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사를 갖는 것으로 알려지거나 의심되는 NASH 대상을 치료하는 조성물과 방법을 제공한다. 본 원에서 기술된 바와 같이 간세포 자멸사는 일반적으로 간 세포의 세포 사멸의 방식에 관한 것이다. 세포 사멸은 자멸사, 괴사, 네크롭토시스(necroptosis), 자가포식(autophagy) 또는 각질화를 특징으로 하는 메카니즘 또는 생화학적 경로를 포함할 수 있다. 간세포 자멸사는 간 손상 또는 질환, 예를 들어 비제한적으로 암과 지방간 질환 또는 장애(추가로 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 관련 지방간 질환, 2차 NAFLD, 지방증, 진행성 섬유증, 간 부전 및 경병증 포함)에서 기인할 수 있다.
i. 카스파제 -의존성 세포 자멸사
일부 경우에서, 간세포 자멸사는 카스파제-의존성 또는 카스파제-비의존성 경로에 의해 유도될 수 있다. 생화학적으로 세포 자멸사는 일반적으로 세포내 카스파제(시스테인-의존성 아스파테이트 특이적 프로테아제)의 활성화에 의해 개시되고 수행될 수 있다. 다른 세포내 프로테아제와 마찬가지로, 카스파제는 단백질분해성 절단을 거쳐야만 단백질분해 활성을 나타내는 자이모겐으로 합성된다. 카스파제는 이러한 종류의 프로테아제의 독특한 특징인 P1 위치의 아스파테이트 잔기(절단가능한 결합의 NH2-터미널쪽 아미노산)를 함유하는 4 또는 5 아미노산 서열을 함유하는 단백질 기질에 대해 우세한 특이성을 갖는다. 카스파제 자체는 활성을 위해 아스파테이트 잔기에서 절단되어야 하며, 따라서 카스파제는 다른 카스파제에 의해 활성화된다. 이러한 프로테아제는 다른 단백질과 스캐폴딩하는 긴 프로도메인(prodomain)을 함유하는 개시제 카스파제와, 짧은 프로도메인을 함유하는 실행제(이팩터) 카스파제로 분류할 수 있다. 개시제 카스파제는 카스파제 2, 8, 9, 및 10을 포함한다. 개시제 카스파제 8과 10은 사멸 리셉터 매개 세포 자멸사와 연관된 반면, 카스파제 9는 미토콘드리아 기능장애 후 세포 자멸사를 개시한다. "실행제(Executioner) 카스파제", 예컨대 카스파제 3, 7, 및 6은 아스파테이트 잔기 위치에서 개시제 카스파제에 의한 절단으로 활성화되어 세포 자멸사의 사멸 리셉터 또는 미토콘드리아 경로에 의해 활성화될 수 있다. 카스파제는 카스파제로 활성화된 DNase (CAD)를 이 효소의 저해제인 ICAD를 절단하여 활성화할 수 있다. CAD를 활성화하여 DNA의 뉴클레오좀간 링커 영역에서 DNA 절단이 일어나고, 세포 자멸사의 특징일 수 있는 사다리 패턴의 DNA 절단(다수의 180-bp 뉴클레오좀 영역)이 얻어진다.
ii. 간세포 자멸사에서의 sFas
사멸 리셉터, 예컨대 Fas는 간세포에서 세포 자멸사를 유도하는 역할을 할 수 있는 TNF/신경성장인자(NGF) 리셉터 상과의 서브그룹이다. 이 사이토킨 리셉터는 하기한 3개의 별도 영역을 갖는 타입 I 막통관 단백질(세포외 NH2 말단을 갖는 단일 멤브레인-스패닝(spanning) 단백질)이다: 연속하는 시스테인이 풍부한 반복 도메인을 특징으로 하는 세포외 NH2-터미널 리간드 상호작용 도메인, 멤브레인 스패닝 영역, 및 유사한 리간드로 연결될 때 세포독성 시그널의 개시에 필수적인 "사멸 도메인"으로 알려진 ~60-80 아미노산 길이를 특징으로 하는 세포내 COOH-터미널 도메인. 일부 사멸 리셉터, 즉 Fas(CD95/AP01), TNF-R1(p55/CD120a), TRAIL-Rl (사멸 리셉터 4-DR4), 및 TRAIL-R2 (사멸 리셉터 5-DR5/APO-2/KILLER)는 간에서 편재하여 발현된다. 이 리셉터들은 특이적 리간드에 결합하고, 그 대부분이 TNF류에 속하는 타입 II 막통관 단백질(세포외 COOH 말단을 갖는 단일 멤브레인-스패닝 단백질)이다. 사멸 리셉터의 상응하는 리간드, 예컨대 Fas 리간드 (FasL) 또는 가용성 Fas 리간드 (sFasL)에 의한 이들의 결합은, 이른바 세포 자멸사의 외적 경로인 이팩터 카스파제와 세포 사멸의 활성화로 얻어진 시그널링 캐스캐이드를 촉발할 수 있다. 간은 높은 농도의 사멸 리셉터 발현을 함유하고 이 경로에 의해 과도한 세포 자멸사에 더 민감하게 되도록 한다. 간에서 발현된 사멸 리셉터는 다양한 간 손상에 상이한 병리학적 설정으로 연관되어 있다.
Fas 리셉터는 본질적으로 간에서 모든 세포 종류에 의해 발현된다. 그의 리간드, FasL은 활성화된 세포독성 T 림프구(CTL)의 세포 표면에서 막통관 단백질로서 발현될 수 있으나 가용성 비멤브레인(non membrane) 결합 형태(sFasL)로도 발견된다. sFasL을 포함하는 FasL의 형태 둘 다 간세포 자멸사에서 작용할 수 있다. 특정한 병리적 상태에서, sFasL은 또한 간세포에 의해 발현되어 sFasL 발현 간세포의 프래트리사이드(fratricide) 세포 사멸을 유도하여 조직 손상을 증폭한다. Kupffer 세포는 또한 병리적 상태에서 간세포 자멸사와 간손상을 악화시키고 간 염증과 섬유증을, 예컨대 지방간 관련 질환, 예컨대 NASH 또는 NAFLD에서 촉진할 수 있는 과정인 사멸체의 탐식(engulfment)에 대한 반응으로 FasL을 발현한다. sFas는 병리적 상태, 예컨대 NASH에 대한 반응에서 대안적 스플라이스 변이체로서 발현될 수 있다.
FasL은 혈장 멤브레인 상에서 프리올리고머화 Fas 리셉터에 결합하여 시그널링 캐스캐이드를 개시할 수 있다. FasL 결합은 지질 래프트(raft)로 리셉터의 전좌 후에 어댑터 단백질 FADD (사멸 도메인을 갖는 Fas-결합 단백질) 및 프로-카스파제 8 및/또는 10을 채용하는 리셉터 세포내 도메인의 구조적 변화를 유도한다. 이후, 다수의 리셉터를 지질 래프트에 동원하여 클라트린(clathrin) 매개성 내포작용을 통해 후속하여 내부화하고 효과적인 복합체 형성 및 사멸 시그널의 증폭에 필요한 단계인 조기 엔도좀 컴파트먼트에 전달된 거대 응집물을 형성할 수 있다. Fas, FasL, FADD, 및 카스파제 8을 포함하는 이 복합체를 세포의 사멸을 촉발하는 사멸 유도성 시그널링 복합체(DISC)라 한다.
Fas 및 sFas 세포 자멸사의 조절장애는 여러 간 질환과 연관되어 있다. 담즙 정체성 질환(cholestatic disease) 간세포 내에서 독성 담즙산 축적은 sFas 매개 방식으로 간세포 자멸사를 유도하는 것으로 알려져 있다. 담즙산의 증가된 세포내 농도가 사이토졸과 골지 복합체에서 혈장 멤브레인으로의 Fas 전좌를 유도할 수 있고, 여기서 증가된 표면 밀도가 그의 올리고머화와 자멸 시그널의 개시를 촉진한다.
Fas 발현과 간세포 자멸사는 NASH 환자의 간에서 증가하고, sFasL에 대한 민감성은 정상적인 간과 비교하여 지방변성 간에서 증가하여 Fas 매개 세포 사멸이 NASH와 지방간 질환의 중요한 특징일 수 있음을 시사하였다. sFas는 NASH 질환의 평가에서 적합한 바이오마커인 것으로 입증되었다.
iii. 간세포 자멸사에서 사이토케라틴 -M30과 sFas
사이토케라틴-18 단편 M30(M30)은 타입 I 사이토케라틴, 또는 간세포 자멸사에서 절단될 수 있는 중간체 필라멘트 단백질이다. M30은 이 효소적 절단의 가용성 단편 또는 생성물을 지칭한다. M30은 효소에 의해 생성될 수 있으며, 예를 들어 본 원에 기술된 카스파제 캐스케이드 경로의 활성화에서, 예컨대 카스파제-3를 사용한 카스파제 절단을 포함한다. US7883904를 참조했을 때, M30은 간세포 자멸사의 적합한 바이오마커일 수 있다.
E. NASH가 있는 대상의 평가 기준
일반적으로, 대상에서 NASH를 평가하는데 적합한 방법 또는 방법들의 조합을 사용할 수 있다. 신체적 증상 측면에서, NASH는 일반적으로 심각한 간 손상이 발생할 때까지 증상이 없다. 환자들은 통상 초기 스테이지에 건강이 좋을 수 있고, 질환이 더 진행되거나 경변증이 발병되면 단지 증상, 예컨대 피로, 체중 감소 및 무력감을 갖기 시작할 뿐이다. NASH의 진행은 수 년, 또는 심지어 수십 년이 걸릴 수 있다. 이 과정을 중단할 수 있고, 일부 경우에서는 특이적 요법 없이 그 자체로 반전할 수 있다. 일부 경우에, NASH는 서서히 악화되어 반흔 또는 "섬유증"을 간에서 나타내고 축적한다. 섬유증이 악화하면서 경변증이 발병하고; 간은 심각하게 손상 및 경화되어 정상적으로 기능할 수 없게 된다. NASH를 가진 모든 사람들이 경변증으로 진행되는 것은 아니지만, 일단 심각한 반흔 또는 경변증이 있으면 진행을 멈출 수 있는 치료법이 거의 없다. 경변증이 있는 사람은 체액 저류, 근육 위축, 장 출혈 및 간 부전을 경험한다. 장애 말기의 이러한 신체적 증상은 대상에서 NASH의 존재 여부를 측정하는데 사용할 수 있다.
i. 생검 (Biopsy)
장애, 특히 질환 초기 스테이지의 무증상 특징으로 인하여 하나 이상의 기술과 방법이 대상에서 NASH의 존재 여부를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 일부 경우에서, 생검이 간에 대해 수행되며, 여기서 니들을 피부를 통과하여 삽입하여 간의 작은 조각을 떼어낸다. NASH는 조직의 현미경 검사가 간 세포에 대해 염증과 손상과 함께 지방을 보일 때 진단된다. 조직에서 염증과 손상이 없는 지방이 보이면 단순 지방간 또는 NAFLD로 진단된다. 일부 경우에서, 생검은 또한 간 내에서 진행된 반흔 조직의 존재 여부를 표시할 수 있다. 현재로는 어떠한 혈액시험이나 스캔도 이러한 정보를 신뢰성있게 제공하지 못한다.
ii. 혈액 시험 및 바이오마커
NASH에 대한 단일 실험실용 시험은 없지만, 간 효소, 바이오마커 및 다른 생물학적 혈액성분들의 다양한 비정상적 농도를 장애의 진단을 보조하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에서, 증가된 혈청 아미노트랜스퍼라제는 NASH를 표시할 수 있다. 일부 경우에서 대상에서 유래한 샘플에서 적합한 바이오마커 다수의 농도를 측정하여 사용할 수 있다. 일부 경우, 예컨대 아디포사이토카인에서, 세포 자멸사 마커 및/또는 세포 사멸 마커를 분석하고 NASH 진단에 도움이 되는 레퍼런스 농도와 비교할 수 있다.
일부 경우에서, 본 발명에 따라 NASH의 치료를 받은 대상들은 치료 전에 다음 기준의 기준선 수치에 대해 평가할 수도 있고, 이러한 기준에서 가능한 변화에 대한 치료 후에 평가할 수 있다. 평가 기준은 도 5에 기재된 다음 기준들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
iii. NAS 수치
일부 경우에서, 본 발명에 따라 NASH가 치료된 환자 또는 대상은 또한 당업계에서 알려진 표준화된 조직학적 수치의 조합을 사용하여 평가할 수 있다. NASH의 임상적 진단에서 관찰자간의 상당한 분산과 주어진 시간에서 장애의 심각성으로 인하여 표준화된 NASH 수치화 시스템을 사용하는 조직학 특징의 종합수치를 실행하여 대상에서 NASH 척도를 제공하기 위해 사용할 수 있다. 조합된 척도는 비알코올성 지방간 질환 활성 수치(NAS)로서 알려져 있다.
일부 경우에서, NAS 수치는 기준의 향상을 평가하기 위한 투약 요법 후의 평가뿐만 아니라 기준에 대한 기준선 농도 또는 수치를 제공하기 위해 치료 개시 전에 대상에서 결정할 수 있다. 다른 경우에, NAS 수치는 치료 중인 대상에서 측정할 수 있다. 일부 경우에서, NAS 수치와 시간에 따른 NAS 수치의 비교는 NASH의 질환 진행을 평가하는데 사용할 수 있다.
비알코올성 지방간 질환 활성 수치(NAS)는 지방증(0-3 범위), 소엽 염증(0-3 범위) 및 벌루닝 (0-2 범위)에 대한 값을 비가중화 합계하여 0 내지 8의 NAS 수치 범위를 제공하는 것으로 정의된다. (Kleinen et al., Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Hepatology, Vol. 41, No. 6, 2005, pp. 1313-1321 참조) 본 발명에 따라 NASH가 치료된 환자들은 처리 이전 NAS 수치 ≥4를 나타낼 수 있으며, 지방증과 소엽 염증 각각에 대해 최소 수치 1과 벌루닝 또는 적어도 1의 동모양(sinusoidal) 섬유증 및 가능한 또는 분명한 지방간염을 합산한다. 투약/치료 후, 예컨대 1년 동안 환자들은 섬유증의 악화 없이 ≤3, ≤2 또는≤ 1의 종합 NAS 수치를 나타낼 수 있다. 경우에 따라, 환자들은 섬유증의 악화 없이 적어도 2의 NAS 성분들에 있어서 ≥ 2의 값까지 NAS 개선을 나타낼 수 있다. 경우에 따라, 환자들은 ≥ 3, 4, 5, 6, 7 또는 8까지의 NAS 수치 향상을 보일 수 있다.
iv. 지방증
지방증은 대략 간 내에 지질을 비정상적으로 축적하여 정상적 간 기능을 저해하는 과정을 기술하는 것으로 알려져 있다. 간 생검은 환자의 지방증을 분석하고 수치화할 수 있고, 수치는 0-3 범위이다. 본 발명에 따라 NASH가 치료된 환자는 1, 2 또는 3, 예컨대 약 2 내지 약 3의 지방증 수치를 가질 수 있다. 치료 후에, 환자는 지방증의 악화를 나타내지 않거나, 경우에 따라 지방증 수치가 적어도 1의 감소를 나타내거나, 2 또는 3 감소를 나타내는 것이 바람직하다. 지방증은 통상적으로 33% 미만의 간세포 내에서 지방방울의 존재를 나타내는 수치 1, 33-66%의 간세포 내에서 관찰된 지방방울을 나타내는 수치 2, 및 66% 초과의 간세포 내에서 지방방울 관찰을 나타내는 수치 3으로 분류된다. (Kleinen et al., Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Hepatology, Vol. 41, No. 6, 2005, pp. 1313-1321 참조)
v. 소엽 염증
소엽 염증도 간 생검에서 평가하여 0-3의 값으로 수치화된다. (Kleinen et al., Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Hepatology, Vol. 41, No. 6, 2005, pp. 1313-1321 표 1 참조) NASH가 치료될 환자들은 1, 2 또는 3, 경우에 따라 1 내지 2의 범위 또는 2 내지 3의 소엽 염증 수치를 가질 수 있다. 치료 후에, 환자들은 적어도 1의 소엽 염증 수치의 감소, 경우에 따라 2 또는 3의 소엽 염증 수치 감소를 가질 수 있고, 적어도 소엽 염증 수치의 악화가 없다.
vi. 벌루닝
간세포의 벌루닝은 일반적으로 0-2의 값으로 수치화되고(Kleinen et al., Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Hepatology, Vol. 41, No. 6, 2005, pp. 1313-1321 표 1 참조), 본 발명에 따라 NASH가 치료될 환자들은 0-2, 예를 들어 1 또는 2의 특정값, 경우에 따라 1 내지 2 범위의 벌루닝 수치를 가질 수 있다. 치료 후에, 환자들은 적어도 벌루닝 수치 악화를 나타내지 않고, 경우에 따라 벌루닝 수치로 적어도 1 미만의 감소, 및 경우에 따라 벌루닝 수치의 값으로 2의 감소를 나타낼 수 있다.
vii. 섬유증 스테이지
섬유증도 간 생검에서 평가되며, 0-4의 값으로 수치화되고, 수치는 다음과 같이 정의된다; 0: 섬유증 없음, 1: 동양혈관주위(perisinusoidal) 또는 문맥주위(periportal) 섬유증, 1a: 마일드, 구역(zone) 3, 동양혈관주위 섬유증; 1b: 중등도 구역 3, 동양혈관주위 섬유증; 1c: 문맥/문맥주위 섬유증; 2: 동양혈관주위 및 문맥/문맥주위 섬유증; 3: 가교 섬유증; 및 4: 경변증. (Kleinen et al., Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Hepatology, Vol. 41, No. 6, 2005, pp. 1313-1321 참조) 본 발명에 따라 치료된 환자는 0-3, 예를 들어 0, 1, 1a, 1b, 1c, 2 또는 3의 섬유증 스테이지 수치를 가질 수 있고, 적어도 1a의 섬유증 스테이지 수치를 가질 수 있다. 치료 후에, 환자는 적어도 기준선 수치보다 더 악화되지 않은 섬유증 스테이지 수치를 가질 수 있고, 경우에 따라 적어도 1 레벨, 경우에 따라 적어도 2 또는 3 레벨의 섬유증 스테이지 감소를 가질 수 있다.
F. NASH 대상에서 당뇨병의 평가 기준
본 원에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 방법과 조성물은 유효량의 EPA를 투여하여 비당뇨병, 전-당뇨병 또는 가벼운 당뇨병인 것으로 알려지거나 의심되는 지방간 관련 장애를 가진 대상의 치료에 유용하다. 비당뇨병, 전-당뇨병 또는 가벼운 당뇨병의 존재 여부는 대상에서 당분야에 알려진 적합한 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 일반적으로, NASH 환자의 당뇨병에 대한 바람직한 시험은 두 부류: 혈청 글루코스-기반 시험과 당화(glycated) 단백질로 특성화할 수 있다. 혈청 글루코스-기반 시험은, 예컨대 공복 혈장 글루코스 (FPG), 랜덤 혈장 글루코스 (RPG), 및 구강 글루코스 내성 시험(OGTT)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 당화 단백질 시험은 HbA1c 같은 단백질을 측정하는 시험을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에서, 하나 이상의 시험을 비당뇨병, 전-당뇨병 또는 가벼운 당뇨병의 존재 유무를 측정하기 위해 사용할 수 있다. 일부 경우에서, 시험의 조합을 사용하여 NASH 대상에서 당뇨병을 측정할 수 있다.
i. 공복 혈장 글루코스 ( FPG )
FPG 시험은 적어도 8시간의 단식(일반적으로 야간 단식) 후에 얻어진 단순 혈장 글루코스 수치이다. 이 시험은 용이성, 비용 및 위험인자로 인하여 NASH 대상에서 당뇨병의 스크리닝과 진단에 사용할 수 있다. FPG는 전-당뇨병과 당뇨병 모두의 진단을 위해 선택된 ADA 시험이다. 직접 비교할 때, FPG는 로딩 2시간 후 혈장 글루코스보다 양호한 개체내 재현성(reproducibility)을 가지며, 변화에 대한 개체내 계수는 FPG 6.4-11.4% 대 2시간 혈장 글루코스 14.3-16.7%였다.
FPG는 진단을 위한 현재 임계점에서 당뇨병 합병증에 대한 신뢰성 있는 예측변수일 수 있고, FPG를 조사하는 연구들은 당뇨병 병리에 대한 현재 지식 대부분을 보여주고 있다. 그러나, 당분야에서 알려진 바와 같이, 전-당뇨병의 임계점과 그의 합병증과의 연관관계는 개체 또는 개체들의 개체군에서 다를 수 있다. 비당뇨병, 전-당뇨병 또는 가벼운 당뇨병을 평가하기 위한 FPG의 일반적 범위를 본 원에 기술하였다.
ii. 수시(Causal) 혈장 글루코스 ( RPG )
RPG (또는 "수시(casual)" 혈장 글루코스) 측정은 NASH 대상으로부터 용이하게 얻어질 수 있고, 단식을 필요로 하지 않으며, 대개 다른 목적으로 준비된 기본 대사성 패널에 포함된다. RPG 시험으로 당뇨병을 측정할 수 있으며, 여기서 통상적 허용 RPG 임계점은 ≥ 200 mg/dl이고, 다뇨증, 조갈증, 및 진단의 확인을 위한 제2 시험을 지시하는 원인불명의 체중 손실의 증상을 수반한다. 140-199 mg/dl의 RPG는 전-당뇨병을 시사한다. OGTT에 의한 진단에 기초하여, ≥ 200 mg/dl의 RPG는 무감하지만 100%에 이르는 특이성을 갖는다.
시험 툴(tool)로서 RPG의 전체적 유용성을 손상하는 것은 당뇨병 특이적 합병증의 발병률에 직접 비교한 데이터가 존재하지 않는 것이다. 이러한 이유로, RPG 시험 사용은 증상을 보이는 NASH 대상에서 높은 특이성으로 신속하게 언제든지 시험에 사용할 수 있다.
iii. 경구 글루코스 내성 시험 ( OGTT )
글루코스에 대한 대안적 시험은 또한 경구 글루코스 내성 시험을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 이것은 당뇨병 진단에 바람직한 시험이다. 당뇨병의 진단과 관련하여, OGTT는 FPG보다 약 2% 더 많은 개체를 확인하며, OGTT는 다른 글루코스 기반 시험, 예컨대 HbA1c(NGSP) 또는 A1C와 비교하여 재현성이 낮다.
HbA1c 시험은 당분야에서 당뇨병 진단을 위한 표준화된 방법으로 알려졌으며, 이것은 연구 및 임상 목적으로 광범위하게 사용되고 있고 NASH 대상에서 비당뇨병, 전-당뇨병 또는 가벼운 당뇨병의 존재를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 이것의 실제적 주요 이점은 단식과 비단식 상태에서 모두 얻어질 수 있고, 단일 시점값이 아니라 수개월 동안의 평균 글루코스 조절을 나타낸다는 점이다. ADA는 이 시험을 스크리닝과 진단을 위한 제1선 시험에 추천한다. 거의 동시에 국제 전문가 위원회(International Expert Committee)는 당뇨병 진단을 위한 HbA1c 농도 ≥ 6.5 % 의 공식 권고를 발표하였다.
HbA1c 농도는 적합한 생화학적 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 비제한적으로 고성능 액체크로마토그래피(HPLC); 면역어세이; 효소 어세이; 비색 어세이; 모세관 전기영동 및 보로네이트(boronate) 친화성 크로마토그래피를 포함할 수 있다.
글루코스 기반 시험과 마찬가지로, 정상상태가 종료하고 당뇨병이 시작하는 HbA1c의 유한 임계점은 없다. 국제 전문가 위원회는 특이성을 강조하는 당뇨병 진단의 컷 포인트를 권장하는 것을 선택하였고, 이것이 HbA1c < 6.5%를 갖는 누군가에서 진단을 지연하는 최소한의 임상적 결과에 대해 당뇨병으로서 개체를 실수로 확인하는 낙인과 비용을 상쇄한다고 언급했다.
iv. 당뇨병을 평가하는 일반적 임계점
스크리닝을 위해 추천되는 시험은 양성 스크린이 가벼운 당뇨병, 전-당뇨병 또는 당뇨병의 진단에 해당하는 결과로 진단한 것들과 동일하다. "전-당뇨병"이란 용어는 당뇨병을 발병하는 고위험에 있는 것으로 간주되는 것을 일컫는다. 일부 경우에서, 전-당뇨병은 다음 중 하나 또는 모두를 갖는 것으로 진단된다: 1) 100-125 mg/dl의 FPG(이것은 또한 손상된 공복 글루코스(IFG) 라고도 한다), 또는 2) 2-시간, 75-g OGTT, 140-199 mg/dl의 2시간 혈장 글루코스 농도 (이것은 또한 IGT로도 기술된다). 당뇨병 진단을 받기 위해, 환자는 다음 기준들 중 하나를 만족해야 한다: 1) 당뇨병 증상(다뇨증, 조갈증, 및 원인불명의 체중 손실)과 ≥ 200 mg/dl의 RPG, 2) ≥ 126 mg/dl의 FPG, 또는 3) 75-g OGTT 동안 ≥ 200 mg/dl의 2-시간 혈장 글루코스 농도. HbA1c 결과 ≥ 6.5%의 다른 진단기준은 또한 전-당뇨병 또는 가벼운 당뇨병을 표시할 수 있다. 가벼운 당뇨병을 갖는 대상은 본 원에 기술된 임계점 농도 또는 대략 임계점 농도를 가질 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명에서 "전-당뇨병"이란 용어는 손상된 글루코스 내성의 정의를 ≥100 mg/dL의 높은 정상 범위 내의 공복 혈당(J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52: 1475-1484)과 공복 고인슐린혈증 (증가된 혈장인슐린 농도), 또는 5.7% 내지 6.4%의 HbA1c 농도를 갖는 개체를 포함하도록 확장한다.
"가벼운 당뇨병"이란 용어는 손상된 글루코스 내성의 정의를 ≥126 mg/dL의 높은 정상 범위 및/또는 HbA1c 농도 ≥6.5% 내의 공복 혈당과 당뇨병 치료를 받지 않거나 항당뇨제를 복용하지 않거나 단지 하나의 항당뇨제를 복용하는 개체를 포함하도록 확장한다.
"비당뇨병성"이란 용어는 개체가 손상된 글루코스 내성을 나타내지 않는 상태이고 100 mg/dL 미만의 정상 범위 내 공복 혈당 또는 5.6% 이하의 HbA1c 농도를 갖는 개체를 포함한다.
NASH 대상이 전-당뇨병이거나 가벼운 당뇨병일 수 있는 일부 경우에서, NASH 개체는 치료를 받거나 항당뇨제를 복용할 수 있다. 일부 경우에서 NASH 대상은 탄수화물과 지방이 많은 식품을 포함할 수 있는 서양식 식이를 취할 수 있다. 다른 경우에, NASH 대상은 저탄수화물 식이를 포함할 수 있는 당뇨 식이를 채택할 수 있다. 일부 경우에서, NASH 대상은 하나 또는 항당뇨제 단독 또는 본 발명의 약학 조성물과 조합하여 복용할 수 있다. 일부 경우에서, 항당뇨제는 약학 조성물로서 동시에 투여할 수 있다. 일부 경우에서, 약학 조성물은 NASH 대상이 하나 이상의 항당뇨제를 복용한 후에 투여된다.
v. 항당뇨제
NASH와 같은 일부 경우에서, 대상은 다음을 포함할 수 있는 하나 이상의 항당뇨제를 복용할 수 있다: PPARγ 작용제, 예컨대 글리타존(예를 들어, WAY-120,744, AD 5075, 발라글리타존, 시글리타존, 다글리타존(CP-86325, Pfizer), 엔글리타존(CP-68722, Pfizer), 이사글리타존(MIT/J&J), MCC-555(Mitsibishi 미국 특허 제5,594,016호에 기술), 피오글리타존 (예컨대 Actos™ 피오글리타존; Takeda), 로시글리타존 (Avandia™; Smith Kline Beecham), 로시글리타존 말리에이트, 트로글리타존(Rezulin®, 미국 특허 제4,572,912호에 기재), 리보글리타존(CS-011, Sankyo), GL-262570(Glaxo Welcome), BRL49653(WO98/05331에 기재), CLX-0921, 5-BTZD, GW-0207, LG-100641, JJT-501(JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R 119702 (Sankyo/Pfizer), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), YM-440 (Yamanouchi), LY-300512, LY-519818, R483 (Roche), T131 (Tularik) 등. 일부 구체예에서, 사용된 글리타존은 피오글리타존, 로시글리타존 또는 트로글리타존이다.
일부 경우에서, 항당뇨제는 다음을 포함할 수 있다: 비구아니드, 예컨대 메트포민(Metformin) 염산염(N,N-디메틸이미도디카본이미딕 디아미드 염산염, 예컨대 Glucophage™, Bristol-Myers Squibb); 메트포민 염산염과 글리부라이드(glyburide), 예컨대 Glucovance™(Bristol-Myers Squibb); 부포민 (이미도디카본이미딕 디아미드, N-부틸-); 에토포민 (1-부틸-2-에틸비구아니드, Schering A. G.); 기타 메트포민 염 형태(여기서 염은 다음으로 구성되는 군에서 선택된다: 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 프티마레이트, 엠보네이트, 클로로페녹시아세테이트, 글리콜레이트, 팔모에이트, 아스파테이트, 메탄설포네이트, 말리에이트, 파라클로로페녹시이소부티레이트, 포르메이트, 락테이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 사이클로헥산카복실레이트, 헥사노에이트, 옥타노에이트, 데카노에이트, 헥사데카노에이트, 옥토데카노에이트, 벤젠설포네이트, 트리메톡시벤조에이트, 파라톨루엔설포네이트, 아다만탄카복실레이트, 글리콕실레이트, 글루타메이트, 피롤리돈카복실레이트, 나프탈렌설포네이트, 1-글루코스포스페이트, 니트레이트, 설파이트, 디티오네이트, 및 포스페이트) 및 펜포민(phenformin); 담즙산 격리제( sequestrant), 예를 들어 비제한적으로 콜레스티라민(즉, QUESTRAN®, QUESTRAN LIGHT®, CHOLYBAR®, CA 등록번호 11041-12-6), 콜레세벨람(colesevelam)(즉, WELCHOL®, CA 등록번호 182815-43-6 및 182815-44-7), 콜레스티폴(즉, COLESTID®, CA 등록번호 50925-79-6 및 37296-80-3), 세벨라머, 가교 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체, LOCHOLEST®, DEAE-Sephadex(SECHOLEX®, POLIDEXIDEL®), 수용성 유도체, 예컨대 3,3-이오엔(ioene), N-(사이클로알킬)알킬아민 및 폴리글루삼 (poliglusam), 불용성 4기화(quaternized) 폴리스티렌, 사포닌 및 이들의 혼합물, W097/11345, W098/57652, 미국 특허 제3,692,895호, 및 미국 특허 제5,703,188호에 기술된 담즙산 격리제, 예를 들어 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 혼합물. 적합한 무기 콜레스테롤 격리제는 비스무트 살리실레이트+몬모릴로나이트 클레이, 수산화알루미늄 및 탄산칼슘 제산제를 포함한다. 일부 구체예에서, 사용된 비구아니드는 메트포민 염산염, 메트포민 염산염과 글리브라이드(glyburide), 부포민 또는 에토포민이다. 일부 구체예에서, 사용된 담즙산 격리제는 콜레스티라민, 콜레스티폴 또는 가교된 덱스트란과 DEAE-세파덱스의 디알킬아미노알킬 유도체이다.
일부 경우에서, 항당뇨제는 다음을 포함할 수 있다: 단백질 티로신 포스파타제-IB (PTP-1B) 저해제, 예컨대 A-401,674, KR 61639, OC-060062, OC-83839, OC-297962, MC52445, MC52453, ISIS 113715, 및 W099/585521, W099/58518, W099/58522, W099/61435, WO03/032916, WO03/032982, WO03/041729, WO03/055883, WO02/26707, WO02/26743, JP2002114768에 기술된 것들과 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르; 설포닐우레아, 예컨대 아세토헥사미드(예를 들어, Dymelor, Eli Lilly), 카부타미드, 클로르프로파미드(예를 들어, Diabinese®, Pfizer), 글리아밀라이드(Pfizer), 글리클라자이드(예를 들어, Diamcron, Servier Canada Inc), 글리메피라이드(예를 들어, 미국 특허 제4,379,785호에 기재, 예컨대 Amaryl™, Aventis), 글리펜타이드, 글리피자이드(예를 들어, Glucotrol 또는 Glucotrol XL 서방제, Pfizer), 글리퀴돈, 글리솔아미드, 글리부라이드/글리벤클라미드(예를 들어, Micronase 또는 Glynase Prestab, Pharmacia & Upjohn and Diabeta, Aventis), 톨라자미드(예를 들어, Tolinase), 및 톨부타미드(예를 들어, Orinase), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 에스테르.
일부 경우에서, 항당뇨제는 메글리티나이드, 예컨대 레파글리나이드(예를 들어, Pranidin®, Novo Nordisk), KAD1229 (PF/Kissei), 미티글리나이드(예를 들어 Glufast®, Kissei) 및 나테글리나이드(예를 들어, Starlix®, Novartis), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 에스테르를 포함할 수 있다.
일부 경우에서, 항당뇨제는 α 글루코시드 가수분해효소 저해제(또는 글루코시드 저해제) 예컨대 아카보스(acarbose)(예를 들어, Precose™, Bayer, 미국 특허 제4,904,769호에 기술), 미글리톨(예컨대 Glyset™, Pharmacia & Upjohn, 미국 특허 제4639436호에 기술), 카미글리보스(메틸 6-데옥시-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리하이드록시-2-(하이드록시메틸)피페리디노]-알파-D-글루코피라노시드, Marion Merrell Dow), 보글리보스(Takeda), 아디포신, 에미글리테이트, 프라디미신-Q, 살보스타틴, CKD-711, MDL-25,637, MDL-73,945, 및 MOR 14, 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, α 글루코시드 가수분해효소 저해제는 아카보스, 보글리보스 또는 미글리톨이다.
일부 경우에서, 항당뇨제는 인슐린 분비촉진물질, 예컨대 리노글리라이드, A-4166, 포스킬린, 디부티릴 cAMP, 이소부틸메틸잔틴(IB MX), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 에스테르, 지방산 산화 저해제, 예컨대 클로목시르, 및 에토목시르, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 에스테르를 포함할 수 있다.
일부 경우에서, 항당뇨제는 A2 길항제, 예컨대 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에아록산(earoxan), 및 플루파록산, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 에스테르를 포함할 수 있다.
일부 경우에서, 항당뇨제는 인슐린 및 관련 화합물(예를 들어, 인슐린 모사체), 예컨대 비오타, LP-100, 노바라피드, 인슐린 데테미르, 인슐린 리스프로, 인슐린 글라르긴, 인슐린 아연 현탁액(렌테 및 울트랄렌테), Lys-Pro 인슐린, GLP-1(1-36) 아미드, GLP-1(73-7) (인슐린트로핀, 미국 특허 제5,614,492호에 기재), LY-315902 (Lilly), GLP-1 (7-36)-NH2), AL-401 (AutoImmune), 미국 특허 제4,579,730호, 미국 특허 제4,849,405호, 미국 특허 제4,963,526호, 미국 특허 제5,642,868호, 미국 특허 제5,763,396호, 미국 특허 제5,824,638호, 미국 특허 제5,843,866호, 미국 특허 제6, 153,632호, 미국 특허 제6,191,105호, 및 WO 85/05029에 기술된 특정 조성물, 및 영장류, 설치류, 또는 래빗 인슐린, 예를 들어 생물학적으로 활성인 그의 변이체, 예를 들어 대립유전자 변이체, 재조합 형태의 인간 인슐린(인간 인슐린 공급원은 약학적으로 허용가능한 멸균 제제, 예컨대 Humulin™ (인간 인슐린 rDNA 기원) 같은 Eli Lilly (Indianapolis, Ind. 46285)로부터 입수가능한 것들을 포함한다. Physician's Desk Reference, 55.sup.th Ed. (2001) Medical Economics, Thomson Healthcare 참조(적합한 다른 인간 인슐린 기술))을 포함할 수 있다.
일부 경우에서, 항당뇨제는 PPAR 이중 작용제, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 에스테르를 포함할 수 있다: PPARα/γ 이중 작용제, 예컨대 AR-H039242 (Astrazeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), BVT-142 (Biovitrum), CLX-0940, GW-1536 (Glaxo-Wellcome), GW-1929 (Glaxo-Wellcome), GW-2433 (Glaxo-Wellcome), KRP-297 (Kyorin Merck; 5-[(2,4-디옥소 티아졸리디닐)메틸]메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤즈아미드), L-796449, LR-90, LY-578 (lilly), LY-4655608 (lilly), LSN-862, LY-510929 (lilly), LY-929 (lilly), DRF4158 (Dr Reddys), MK-0767 (Merck Kyorin/Banyu), SB 219994 (SmithKline Beecham), 뮤라글리타자르 (BMS), 테사글리트자르(Astrazeneca), 레글리타자르 (JT-501, JTT-501), 파글리타자르 (GW-2570/GI-262579), 알레글리타자르 (Roche), 사로글리타자르 (Zydus) 등; PPARα/δ 이중 작용제, 예컨대 GFT505(Genfit), TIPP401(Okayama University) 등. 일부 경우에서, 항당뇨제는 SGLT2 저해제, 예컨대 카나글리플로진(Mitsubishi Tanabe, TA-7284), 다파글리플로진(Astrazeneca), 루세오글리플로진(Taisho, TS-071), 토포글리플로진(Kowa, CSG452), 엠파글리플로진(Boehringer-Ingelheim, Lilly, BI-10773), 이프라글리플로진(Astellas, ASP1941). BI44847 (Boehringer-Ingelheim, Ajinomoto), LX-4211(Lexicon), DSP-3235/GSK1614235(Glaxo SmithKline, Dainippon Sumitomo, Kissei), ISIS388626 (Jsis), 세르글리플로진 (Glaxo SmithKline), 레모글리플로진 (Glaxo SmithKline) 등을 포함할 수 있다.
일부 경우에서, 항당뇨제는 GSK 3β/GSK 3 저해제, 예컨대 4-[2-(2-브로모페닐)-4-(4-플루오로페닐-1H-이미다졸-5-일] 피리딘 등을 포함할 수 있다.
일부 경우에서, 항당뇨제는 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 저해제, 예컨대 시타글리프틴, 빌다글리프틴, 알로글리프틴, 리나글리프틴 및 섹사글리프틴, 글루카곤형 펩티드 1 유도체 제제, 예컨대 엑세나티드, 릭시세나티드와 리라글루티드, 또는 아믈린타이드(amlintide)와 Symlin® (프라믈린타이드 아세테이트) 등의 펩티드를 포함할 수 있다.
G. NASH 대상에서 담즙 기능의 평가 기준
본 원에 기술된, 본 발명의 방법과 조성물은 유효량의 EPA를 투여하여 정상 또는 실질적으로 정상인 담관 기능을 가진 것으로 알려지거나 의심되는 지방간 관련 장애를 가진 대상의 치료에 유용하다. 정상 또는 실질적으로 정상인 담과 기능의 여부는 대상에서 당분야에서 알려진 적합한 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 일반적으로, NASH 환자에서 담과 기능에 대한 바람직한 시험은 두 부류, 즉 생리학적 기반 시험과 생화학적 기반 시험으로 특성화할 수 있다. 생리학적 기반 시험은 복부 초음파 검사, 복부 CT 검사, 내시경 역행 췌담관 조영술(ECRP), 경피 간담 담관 조영술(PTCA) 또는 자기공명 췌담관 조영술(MRCP)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 생화학적 기반 시험은 GGT 시험, 간기능 시험, 빌리루빈 시험, 알칼린 포스파타제 (ALP) 시험, 간효소 시험, 아밀라제 혈액 시험, 리파제 혈액 시험, 프로트롬빈 타임, 및 소변 빌리루빈의 측정을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에서, 하나 이상의 시험을 사용하여 담즙 기능을 특성화할 수 있다. 일부 경우에서, 시험의 조합을 사용하여 NASH 대상에서 담즙 기능을 평가할 수 있다.
i. 생리학 시험
일반적으로, 본 원에서 제공된 예인 생리학 시험은 폐색의 진단에 도움이 될 수 있는 담관의 시각화를 제공한다. 예를 들어, 담석이 존재하면, 담관의 폐색 또는 부분적 폐색을 발생하고 담석의 존재를 가시화할 수 있다. 일부 경우에서, 가시화는 X-선(PTCA 또는 복부 CT), 자기공명(MRCRP) 또는 초음파로 얻어진다. 일부 경우에서, 직접 폐색은 가시화될 수 없다. 일부 경우에서, 이 방법들은 담관의 협착 (narrowing), 또는 폐색의 부수적 작용을 나타낼 수 있다. 이 방법들은 또한 NASH 대상에서 담즙 기능을 평가하는데 도움이 될 수 있다.
ii. GGT 시험
GGT 시험은 효소 GGT의 활성을 측정하는 통상적인 간기능 효소 시험이다. GGT에 대한 혈액 시험 결과, 정상치는 8-78 IU/L (Merck Manual Appendix II)이고, 남자의 경우 2-30 IU/L (실험실 참조범위값) 또는 15-85 IU/L (General Laboratory Manual. Department of Pathology, Hackensack University Medical Centre. 2010. p. 117)인 반면, 여자의 경우는 1-24 IU/L (Laboratory Reference Range Values) 또는 5-55 IU/L(General Laboratory Manual. Department of Pathology, Hackensack University Medical Centre. 2010. p. 117)인 것으로 나타났다.
일부 경우에서, 증가된 혈청 GGT 활성은 간, 담도계, 및 췌장 질환의 징후일 수 있다. 이러한 측면에서, 이것은 담관 질환을 검출하는데 있어서 본 원에 기술된, 알칼린 포스파타제 (ALP) 시험과 유사하다. ALP와 GGT는 모두 잠재적 간질환의 생화학적 지표로서 사용될 수 있지만 GGT 시험은 일반적으로 증가된 민감성을 제공한다. 약간 상승된 혈청 GGT는 또한 NASH 대상에서 심혈관 질환과 관련이 있는 것을 확인할 수 있다. GGT는 죽상경화 플라크에 축적할 수 있고, 혈류 내에서 대사증후군, 알코올 중독 및 만성 간 질환 등의 특정 병태를 나타낼 수 있는 별개의 단백질 응집물 형태로 순환할 수 있다. 높은 신체질량지수(BMI)는 혈청 GGT가 높은 제2형 당뇨병 대상과 관련될 수 있다. GGT 농도 시험은 단독으로 또는 NASH 대상의 담관 기능을 평가하기 위한 다른 시험과 조합하여 사용할 수 있다.
iii. ALP 시험
ALP 시험은 효소 ALP의 활성을 측정하는 통상적인 간기능 효소 시험이다. 정상 범위는 36-92 IU/L (Merck Manual Appendix II) 또는 20 내지 140 IU/L이다(General Laboratory Manual. Department of Pathology, Hackensack University Medical Centre. 2010. p. 117). 고농도 ALP는 담관이 폐색된 것을 나타낼 수 있다. 어린이와 임신 여성에서 농도가 상당히 더 높다.
iv. 추가 생화학적 기반 시험
일반적으로, 적합한 생화학적 시험을 NASH 대상의 담즙 기능 평가에 사용할 수 있다. 일부 경우에서, 시험을 표준 간 기능 패널의 일부로서 사용하여 담즙 기능을 평가할 수 있다. 일부 경우에서, 빌리루빈 시험은 담즙 기능을 평가하는데 유용할 수 있다. 하나 이상의 시험을 담즙 기능의 평가에서 본 원에서 제공된 시험과 조합하여 사용할 수 있다.
iv. 담즙 기능을 평가하기 위한 일반적 임계점
스크리닝을 위해 추천된 시험은 양성 스크린이 정상적 또는 실질적으로 정상적 담즙 기능의 진단에 해당하는 결과를 갖는 진단을 하는 것과 동일하다. 이 경우에, 정상 또는 실질적으로 정상은 또한 담질환의 위험에 있는 대상을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 담질환은 다음 중 하나 또는 둘 다를 갖는 것에 의해 진단된다: 1) 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 55, 60 또는 78 IU/L 이하의 GGT이거나, 남자의 경우 30 또는 85 IU/L 이하의 GGT 농도 및 여자의 경우 24 또는 55 IU/L 이하의 GGT 농도, 2) 92 또는 140 IU/L 이상의 ALP 시험. 비정상적 담즙 기능의 진단을 위해 환자는 다음 기준들 중 하나를 만족하여야 한다: 1) 담질환 증상(즉, 담관의 협착 또는 폐색, 체중 감소, 복부 통증) 및 2) GGT 또는 ALP의 비정상적 농도. 이러한 지표들 중 하나 이상의 추가 진단 기준은 또한 비정상적 담즙 기능을 표시할 수 있다. 일부 경우에서, 담질환은 0.3 또는 0.4 이상의 혈청 직접 빌리루빈에 의해 진단된다. 초기 스테이지의 담질환이 있는 대상은 본 원에 기술된 임계점 농도이거나 대략 임계점 농도를 가질 수 있다.
D. NASH 대상에서 간세포 자멸사의 평가 기준
본 원에 기술된, 본 발명의 방법과 조성물은 유효량의 에틸 에이코사펜타엔산 (EPA-E)을 투여하여 무 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사를 갖는 것으로 알려지거나 의심되고 지방간 관련 장애를 가진 대상의 치료에 유용하다. 무 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사의 존재 여부는 대상에서 당분야에서 알려진 적합한 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 일반적으로, NASH 환자에서 무 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사에 대한 바람직한 시험은 두 부류, 즉 생리학적 기반 시험과 생화학적 기반 시험으로 특성화할 수 있다. 생리학적 기반 시험은 복부 초음파 검사, 복부 CT 검사, 내시경 역행 췌담관 조영술(ECRP), 경피 간담 담관 조영술(PTCA) 또는 자기공명 췌담관 조영술(MRCP)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 생화학적 기반 시험은 sFas 및 M30의 혈청 농도 측정, 간기능 시험, 간효소 시험, 또는 문헌, Tamimi TL, et.al., J. Hepatol., 54, 1224-1229, 2011에서 제공된 복합 NASH 위험 수치를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에서, 하나 이상의 시험을 사용하여 간세포 자멸사를 특성화할 수 있다. 일부 경우에서, 시험의 조합을 사용하여 NASH 대상에서 간세포 자멸사를 평가할 수 있다.
i. 생리학 시험
일반적으로, 본 원에서 제공된 예인 생리학 시험은 간세포 자멸사의 진단에 도움될 수 있는 간의 시각화를 제공한다. 예를 들어, 세포 자멸사가 존재하면, 조직을 가시화하기 위해 조직학 샘플을 취할 수 있다. 일부 경우에서, 가시화는 헤타옥실린(hetaoxylin)과 에오신-염색을 사용하는 등의 차등염색법에 의해 얻어진다. 또한, 사멸되었거나 사멸되고 있는 세포에 특이적인 다른 염색을 사용하여 간세포 자멸사를 가시화할 수 있다. 일부 경우에서, 형광 현미경 시험을 사용하여 자멸 (apoptotic) 세포를 가시화할 수 있다. 일부 경우에서, 다른 조직학적 또는 세포적 표지, 예컨대 증가된 라이소좀의 가시화를 사용하여 간세포 자멸사를 평가할 수 있다.
ii. sFas의 측정
일부 경우에서, sFas는 간세포 자멸사의 평가를 위한 생화학적 지표로서 사용할 수 있다. 일부 경우에서, sFas는 NASH를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상의 혈청 또는 혈장 내 단백질로서 측정된다. sFas에 대한 혈액 시험 결과는 무 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사가 있는 대상에 대하여 10.0 ng/mL 이하, 바람직하게 9.5 ng/mL 이하의 농도를 나타내었다.
일부 경우에서, 증가된 혈청 또는 혈장 sFas 농도는 간 질환과 간세포 자멸사의 징후일 수 있다. 증가된 sFas는 또한 NASH 대상에서 심혈관 질환과 관련이 있는 것을 확인할 수 있다. sFas는 순환할 수 있고, 대사증후군, 알코올 중독 및 만성 간 질환 등의 특정 병태를 나타낼 수 있다. 높은 신체질량지수(BMI)는 sFas가 높은 제2형 당뇨병 대상과 관련될 수 있다. sFas 농도 시험은 단독으로 또는 NASH 대상에서 간세포 자멸사를 평가하기 위한 다른 시험과 조합하여 사용할 수 있다.
일반적으로, sFas 농도를 평가하는 적합한 방법을 사용할 수 있다. 일부 경우에서, sFas는 적합한 생화학적 어세이, 예를 들어 비제한적으로 면역어세이, ELISA, 웨스턴 블로팅, PCR, 활성 어세이, 결합 어세이, 크로마토그래피, 분광분석법, 질량 분광분석법 등을 사용하여 측정할 수 있다.
예를 들어, sFas는 비상업적 또는 입수가능한 상업적 키트에 의해 측정할 수 있다. 상업적 키트는 Quantikine 인간 가용성 Fas 키트(R&D systems, Minneapolis, MN), sFas ELISA 키트(Orient Yeast, Osaka, Japan), 인간 가용성 Fas 리간드 ELISA 키트(Kamiya Biomedical, Seattle, WA) 또는 FAS 리간드(가용성) 인간 ELISA 키트(Invitrogen, Camarillo, CA)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 샘플 내 sFas의 농도는 일반적으로 밀리리터 당 나노그램(ng/mL) 또는 밀리리터 당 피코그램(pg/mL)으로 표시할 수 있다.
sFas의 어세이 농도는 간세포 자멸사의 농도를 사전결정된 값과 비교하여 간 손상 및/또는 간 질환 진행과 연관시킬 수 있다. 본 발명의 일 측면에서, 사전결정된 값은 일반 개체군 또는 인간 대상의 선택 개체군에서 얻어진 비교가능한 샘플의 sFas에 기초할 수 있다. 예를 들어, 선택 개체군은 외관상 건강한 대상으로 구성될 수 있다. 다시 말해서, 의료 전문가에 의해 검토되었을 때 이러한 개체는 건강하고 간 질환의 증상이 없는 것이 특징이 될 것이다.
iii. M30의 측정
일부 경우에서, M30은 간세포 자멸사의 평가를 위한 생화학적 지표로서 사용될 수 있다. 일부 경우에서, M30은 NASH를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상의 혈청 또는 혈장 내 단백질로서 측정된다. M30에 대한 혈액 시험 결과는 무 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사가 있는 대상에 대하여 1500 U/L 이하, 바람직하게 900 U/L 이하, 더욱 바람직하게 500 U/L 이하의 농도를 나타내었다.
일부 경우에서, 증가된 혈청 또는 혈장 M30 농도는 간 질환과 간세포 자멸사의 징후일 수 있다. 증가된 M30 단편은 또한 NASH 대상에서 심혈관 질환과 관련이 있는 것을 확인할 수 있다. M30은 순환할 수 있고, 대사증후군, 알코올 중독 및 만성 간 질환 등의 특정 병태를 나타낼 수 있다. 높은 신체질량지수(BMI)는 혈청 M30 농도가 높은 제2형 당뇨병 대상과 연관될 수 있다. M30 농도 시험은 단독으로 또는 NASH 대상에서 간세포 자멸사를 평가하기 위한 다른 시험과 조합하여 사용할 수 있다.
일반적으로, M30 농도를 평가하는 적합한 방법을 사용할 수 있다. 일부 경우에서, M30은 적합한 생화학적 어세이, 예를 들어 비제한적으로 면역어세이, ELISA, 웨스턴 블로팅, PCR, 활성 어세이, 결합 어세이, 크로마토그래피, 분광분석법, 질량 분광분석법 등을 사용하여 측정할 수 있다.
예를 들어, M30은 비상업적 또는 입수가능한 상업적 키트에 의해 측정할 수 있다. 상업적 키트는 M30-Apoptosense ELISA (Peviva, Bromma, Sweden) 또는 인간 사이토케라틴 18-M30, CK 18-M30 ELISA 키트(Cusabio, Newark, DE)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 경우에서, M30은 면역어세이, 예컨대 효소 결합 면역흡착성 어세이(ELISA)를 사용하여 검출 및/또는 정량할 수 있다. ELISA에서는 특별한 항원에 특이적인 항체를 사용하여 특정 분자의 존재를 검출하거나 특정 분자의 양을 측정한다. 예를 들어, M30-APOPTOSENSE (PEVIVA, Grunwald, Germany) ELISA는 카스파제 3-생성 CK-18 단편의 존재를 검출하거나 그의 양 또는 농도를 측정하기 위해 사용될 수 있다. APOPTOSENSE 어세이는 CK-18을 카스파제(예를 들어, 카스파제 3)에 의해 아스파트산 잔기 396 다음에서 절단한 후 노출된, CK-18의 C-터미널 도메인에서 네오-에피토프를 인식하는 M30 항체를 사용한다. APOPTOSENSE 어세이에서 사용된 M30 항체는 IgG2b 서브타입의 마우스 모노클로날 항체이다.
ELISA는 전형적으로 대상으로부터 취한 샘플을 하나 이상의 항체와 접촉한 다음, 샘플 내에서 항체와 단백질 또는 펩티드 사이에서 컴플렉스의 형성을 분석하는 단계를 포함한다. 검출의 용이성을 위해, 항체를 기재, 예컨대 컬럼, 플라스틱 접시, 매트릭스 또는 멤브레인, 예컨대 니트로셀룰로스에 부착할 수 있다. 항체와 조합하기 전에 샘플을 처리하지 않거나, 침전, 분획화, 분리, 또는 정제할 수 있다. APOPTOSENSE 어세이는, 예를 들어 고체상, 2부위 면역흡착 어세이이다. 일부 경우에서, 생체 샘플, 예컨대 혈청을 마우스 모노클로날 항체 M5(CK-18에 대향하고 폴리스티렌 웰에 고정) 및 호오스래디쉬 퍼옥시다제-컨쥬게이트 M30 모노클로날 항체와 동시에 반응시킬 수 있다. 고체상/항원/표지된 항체 샌드위치를 형성한 후, 과량의 결합되지 않은 컨쥬게이트를 세척 단계로 제거할 수 있다. APOPTOSENSE 어세이는 또한 전체 CK-18을 측정하는 M65 ELISA (PEVIVA, Griinwald, Germany)와 조합하여 사용할 수 있는 것에 주목해야 한다. 2 어세이를 조합하면 카스파제 분해된 CK-18의 상대적 분획의 계산이 가능할 수 있다.
ELISA에서, 샘플 내의 항체 또는 항체들과 단백질(들) 또는 펩티드 단편(들) 사이의 상호작용은 방사측정법, 비색측정법 또는 형광측정법, 크기 분별, 또는 침전에 의해 검출된다. 일 예로, 항체-단백질 또는 펩티드 복합체는 검출가능한 태그, 예컨대 효소, 형광단(fluorophore) 또는 발색단에 결합된 2차 항체의 첨가로 검출된다. 본 발명에서, 테트라메틸-벤지딘 기질을 어세이에 첨가하면 결합된 분석물에 대한 비율로 색이 발현된다. 이후, 발색을 중지할 수 있고 색 강도를 마이크로플레이트 판독기로 450 nm에서 측정한다. 기지 농도 대비 측정된 흡광도로부터 표준 곡선을 플로팅하여 생체 샘플 내의 카스파제 3-생성 CK-18 단편의 양을 계산할 수 있다. 샘플 내 M30 단편의 농도는 리터 당 단위(U/L)로 표시할 수 있다.
추가 어세이를 사용하여 생체 샘플 내의 M30 단편을 검출 및/또는 정량할 수 있다. 추가 어세이는 다른 면역어세이, 예컨대 본 원에 참조로 그 내용 전체가 포함된, 미국 특허 제6,296,850호, 제6,716,968호, 제6,706,488호 및 제7883904호에 기술된 항체들을 사용하는 면역어세이를 포함할 수 있다. CK-18을 검출하는 항체를 사용하는 다른 면역어세이를 CK-18 단편을 검출하기 위해 사용할 수 있다. 이 어세이들은 방사면역어세이, 고체상과 액체상, 형광물질 결합 어세이 및 경쟁 면역어세이뿐만 아니라, 다른 어세이, 예컨대 질량 분광분석법(MS) 기반 방법(예를 들어, 액체 크로마토그래피 MS 및 전기분무 이온화 MS)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 모분자, 즉 분해되지 않은 M30 단편 분자는 M30 단편과는 상이한 질량을 가지게 되므로 MS 기반 방법은 M30 단편의 농도를 검출 및/또는 정량하는데 유용할 수 있다. 부가적으로, HPLC 같은 방법은 또한 M30 단편의 존재를 검출하는데 유용할 수 있는데, 왜냐하면 별개의 모자(parent-daughter) 이온 전이가 CK-18의 카스파제 3에 의한 분해 후에 발생할 수 있기 때문이다. 따라서, 절단된 CK-18 단백질과 절단되지 않은 것 사이에서 극성의 전하 차이와 변화는 HPLC에서 별도의 체류시간을 나타낼 가능성이 높다.
분석된 M30 농도를 사전결정된 값을 갖는 간세포 자멸사의 농도와 비교하여 간 손상 및/또는 간 질환 진행과 연관시킬 수 있다. 본 발명의 일 측면에서, 사전결정된 값은 일반적 개체군 또는 인간 대상의 선택 개체군으로부터 얻어진 비교 샘플에서 CK-18 단편의 농도(예를 들어, IU/L)에 기초할 수 있다. 예를 들어, 선택 개체군은 외관적으로 건강한 대상으로 구성될 수 있다. 다시 말해서, 의료 전문가에 의해 검토되었을 때 이러한 개체는 건강하고 간 질환의 증상이 없는 것이 특징이 될 것이다.
iv. 다른 생화학 기반 시험
일반적으로, 적합한 생화학 시험을 NASH 대상에서 간세포 자멸사의 평가에 사용할 수 있다. 일부 경우에서, 시험은 표준 간 기능 패널의 일부로서 간세포 자멸사를 평가하기 위해 사용할 수 있다. 일부 경우에서, 리소좀의 상태는 샘플, 예컨대 간 조직에 존재하는 리소좀 효소(β-갈락토시다제, β-글루쿠로니다제, 카텝신 C 및 카텝신 B)의 비율을 측정하여 평가할 수 있다. 세포 자멸사는 또한 카스파제 3 활성(DEVDase)을 측정하거나, 간 세포 내의 세포자멸적 경로에서 방출될 수 있는 미토콘드리아 멤브레인간 공간에 위치하는 효소인 설파이트 시토크롬 c 리덕타제를 측정하여 관찰할 수 있다. 일반적으로, 간 세포의 세포 사멸 또는 세포 자멸사 관련 경로에 연관된 것으로 알려진 단백질, 유전자 또는 바이오마커를 사용하여 간세포 자멸사를 평가할 수 있다.
iv. 간세포 자멸사를 평가하기 위한 일반적 임계점
스크리닝을 위해 추천된 시험은 양성 스크린이 무 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사의 진단에 해당하는 결과를 갖는 진단을 하는 것과 동일하다. 이 경우에, 무 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사는 또한 무 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사의 위험에 있는 대상을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 무 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사는 다음 중 하나 또는 둘 다를 갖는 것으로 진단된다: 1) sFas 농도 적어도 10.0, 9.9, 9.8, 9.7, 9.6, 9.5, 9.4, 9.3, 9.2, 9.1, 9.0, 8.9, 8.8, 8.7, 8.6, 8.5, 8.4, 8.3, 8.2, 8.1, 또는 8.0 ng/mL 이하, 또는 sFas 농도 최대 10.0, 9.9, 9.8, 9.7, 9.6, 9.5, 9.4, 9.3, 9.2, 9.1, 9.0, 8.9, 8.8, 8.7, 8.6, 8.5, 8.4, 8.3, 8.2, 8.1, 또는 8.0 ng/mL 이하; 2) M30 농도 적어도 1500, 1400, 1300, 1200, 1 100, 1000, 900, 800, 700, 600, 또는 500 U/L 이하, 또는 M30 농도 최대 1500, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 또는 500 U/L 이하; NASH 위험 수치 적어도 3.0, 2.9, 2.859, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1 또는 2.0 이하, 또는 NASH 위험 수치 최대 3.0, 2.9, 2.859, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1 또는 2.0 이하. 일부 경우에서, 무 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사의 진단을 받기 위해, 환자는 또한 다음 기준들 중 하나를 만족할 수 있다: 1) 간세포 자멸사의 증상(즉, 조직학적 가시화, 간의 경변증, 또는 간 손상과 연관된 다른 임상 증상)과 무 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사에 해당하는 sFas 또는 M30의 농도. 하나 이상의 이러한 표지들의 다른 진단 기준이 간세포 자멸사를 표시할 수도 있다. 간세포 자멸사의 초기 스테이지를 갖는 대상은 본 원에 기술된 임계점 농도이거나 대략 임계점 농도를 가질 수 있다.
III. 약학 조성물
A. EPA를 포함하는 조성물
에이코사펜타엔산 (EPA)은 공지된 오메가-3 다중불포화, 장쇄 지방산이다. 오메가-3 지방산은 오일, 예컨대 어유(fish oil)의 구성성분으로 알려져 있다. 다양한 시판 제품들은 오메가-3 지방산, 또는 그의 염, 에스테르, 인지질, 유도체, 컨쥬게이트 등을 함유하는 것으로 판매되고 있다. 에이코사펜타엔산(EPA)은 또한 그의 에틸 에스테르 형태인 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E)로 알려져 있다. 본 발명에 따라, EPA(비제한적으로 EPA 또는 EPA-E 포함)는 조성물로 투여될 수 있다. 본 발명 조성물의 총 지방산 중 EPA의 함량은 조성물이 그의 유효성분으로 EPA를 함유하고 본 발명의 목적하는 효과가 바람직하게 고순도 EPA를 사용하여 얻어지는 한 특별하게 제한되지 않는다.
본 발명은 전체 지방산과 그의 유도체 중 EPA를 총 50 내지 95중량%, 바람직하게 60중량% 이상, 더욱 바람직하게 90중량% 이상, 보다 더 바람직하게 96.5중량% 이상을 포함하는 자기유화(self-emulsifying) 조성물일 수 있다. 일부 경우에서, 약학 조성물은 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 약 40%, 46%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 96.5% 또는 98%의 EPA를 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 약학 조성물은 전체 지방산과 그의 유도체 중 최대 약 40%, 46%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 96.5% 또는 98%의 EPA를 포함할 수 있다. EPA는 환자에게 Epadel®(Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo Japan)로 알려진 제품과 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질을 포함하는 고순도 형태로 투여할 수 있다.
본 발명에서 사용된 EPA는 합성, 반합성, 천연 EPA 또는 이러한 EPA를 함유하는 천연 오일일 수 있다. 천연 EPA의 예는 EPA를 함유하는 천연 오일, EPA를 함유하는 조정제된 천연 오일, 및 당분야에서 공지된 방법으로 생산된 EPA를 함유하는 고도로 정제된 천연 오일로부터의 추출물을 포함한다. 예시적인 반합성 EPA는 미생물 등에 의해 생산된 EPA 및 화학적 처리, 예컨대 에스테르화 또는 에스테르 교환이 수행된 EPA 또는 천연 EPA를 포함한다.
B. 제제
일부 구체예에서, 오메가-3 지방산은 자기유화 조성물로 제제화된다. 본 발명의 자기유화 조성물은 조성물이 EPA의 약리학적 효과를 나타낼 수 있도록 바람직하게 다음을 포함하는 효과들 중 적어도 하나를 가질 수 있다: 우수한 자기유화 특성, 조성물 중의 우수한 분산성, 우수한 유화액 안정성, 우수한 저장 안정성, 우수한 흡수 특성, 구체적으로 공복시 우수한 흡수 특성과 속도, 및 환자에 대해 우수한 편리성 또는 순응도. 일부 경우에서, EPA는 적어도 10의 HLB를 갖는 유화제 5 내지 50중량%와 조합할 수 있다.
일부 경우에서, 약학 조성물은 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 및 50% 유화제를 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 약학 조성물은 최대 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 및 50% 유화제를 포함할 수 있다. 자기유화 조성물은 에탄올이 없거나 에탄올 함량이 낮다. 본 발명은 또한 이러한 자기유화 조성물의 약물, 그의 제조방법, 및 그의 사용방법을 제공한다.
EPA의 약학적으로 허용가능한 염의 예는 무기염, 예컨대 나트륨염과 포타슘염, 유기염, 예컨대 벤질아민염과 디에틸아민염, 염기성 아미노산과의 염, 예컨대 아르기닌염과 리신염을 포함하고, 예시적인 에스테르는 알킬 에스테르, 예컨대 에틸 에스테르, 및 모노-, 디- 및 TG 같은 에스테르를 포함한다. 바람직한 예는 에틸에스테르 및 TG 에스테르를 포함하고, 더욱 바람직하게 에틸 에스테르이다. 더욱 구체적으로, 바람직한 예는 EPA-E, EPA의 TG 에스테르 등을 포함한다.
본 발명의 자기유화 조성물의 출발물질에 사용된 EPA는 순도를 특별히 제한하지 않는다. 순도는 전형적으로 본 발명 조성물의 전체 지방산과 그의 유도체 중 EPA의 함량이 바람직하게 적어도 40%, 45%, 46.5%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%. 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 65%, 70%, 75중량%, 더욱 바람직하게 적어도 80중량%, 보다 더 바람직하게 적어도 85중량%, 보다 더 바람직하게 적어도 90중량%, 가장 바람직하게 적어도 96.5중량%가 될 수 있는 정도이다. EPA와 DHA를 고순도로 함유하는 EPA, 예를 들어 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85중량%의 EPA와 관련하여 (EPA+DHA)의 함량을 갖는 것이 바람직하고, 그 함량은 더욱 바람직하게 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 90중량%, 보다 더 바람직하게 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 96.5중량%, 가장 바람직하게 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 98중량%이다. 다시 말해서, 본 발명의 조성물은 바람직하게 전체 지방산으로 고순도의 EPA를 갖는다.
예를 들어, EPA-E와 DHA-E를 사용할 경우, 전체 지방산과 관련하여 EPA-E/ DHA-E의 조성비와 (EPA-E+DHA-E)의 함량은 본 발명의 조성물 중의 EPA 순도가 상기한 범위 내에 있는 한 특별히 제한되지 않는다. 그러나, EPA-E/DHA-E의 조성비는 바람직하게 적어도 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.5, 더욱 바람직하게 적어도 2.0, 가장 바람직하게 적어도 2.5이다.
본 발명의 조성물은 또한 EPA와 DHA 이외의 오메가-3 다중불포화 지방산, 예컨대 DPA, 헥사데카트리엔산(HTA), 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사트리엔산 (ETE), 스테아리돈산(SDA), 에이코사테트라엔산(ETA), 헨에이코사펜타엔산 (HPA), 테토라코사펜타엔산(TPA) 또는 테트라코사헥사엔산(THA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염 또는 에스테르를 함유할 수 있다. 그러나, 바람직하게 EPA와 DHA 이외의 오메가-3 다중불포화 지방산의 함량은 낮고, 더욱 바람직하게 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2중량% 미만, 보다 더 바람직하게 1중량% 미만이다. 본 발명의 조성물은 또한 EPA 이외의 오메가-6 다중불포화 지방산, 예컨대 리놀레산, γ 리놀렌산, 또는 디호모-γ-리놀렌산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염 또는 에스테르를 함유할 수 있다. 그러나, 바람직하게 오메가-6 다중불포화 지방산의 함량은 낮고, 더욱 바람직하게 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 및 0.5중량% 미만, 보다 더 바람직하게 0.2중량% 미만이다. 구체적으로, 아라키돈산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 함량은 전체 지방산과 그의 유도체 중에서 바람직하게는 낮고, 더욱 바람직하게 2%, 1%, 0.5%, 0.2%, 0.1중량% 미만, 보다 더 바람직하게 0.05중량% 미만이고, 가장 바람직하게, 조성물은 아라키돈산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 실질적으로 없다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 EPA와 DPA, 경우에 따라 EPA, DPA 및 HPA, 경우에 따라 EPA, DPA 및 TPA, 경우에 따라 EPA, DPA, HPA 및 TPA를 포함한다. 바람직한 EPA:DPA 비율은 99:1 내지 1:99, 90:1 내지 1:90, 60:1 내지 1:60, 40:1 내지 1:40, 30:1 내지 1:30, 20:1 내지 1:20, 10:1 내지 1:10, 5:1 내지 1:5 및 2:1 내지 1:2이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물은 EPA, DHA 및 DPA, 경우에 따라 EPA, DHA, DPA 및 HPA, 경우에 따라 EPA, DHA, DPA 및 TPA, 경우에 따라 EPA, DHA, DPA, HPA 및 TPA를 포함한다. 바람직한 DHA:DPA 비율은 1:100 이하, 1:95 이하, 1/90 이하, 1:80 이하, 1/70 이하, 1:60 이하, 1:50 이하, 1:40 이하, 1:30 이하, 1:20 이하, 1:10 이하, 1:5 이하, 1:2 이하, 1:1 이하, 2:1 이하, 5:1 이하, 10:1 이하, 20:1 이하, 50:1 이하 및 100:1 이하이다.
어유 또는 어유 농축물과 비교하여, 본 발명의 조성물 또는 치료제에서 사용된 EPA-E는 불순물, 예컨대 낮은 함량에서 심혈관계에 불리한 포화 지방산과 아라키돈산을 함유하며, 이것은 과량의 영양분 또는 비타민 A 흡수의 문제를 일으키지 않고 의도된 활성의 실현이 가능하다. 에스테르 형태의 EPA-E를 사용하는 경우, 에스테르 형태가 주로 TG 형태인 어유보다 산화 안정성이 더 높기 때문에 충분히 안정한 조성물을 통상적으로 사용되는 산화방지제를 첨가하여 얻을 수 있다.
정제된 어유도 EPA에 사용할 수 있고, EPA의 모노글리세리드, 디글리세리드, 및 TG 유도체와 이들의 조합의 사용 또한 바람직한 구체예이다. EPA를 함유하는 다양한 제품이 시판되고 있으며, 예를 들어 인크로메가(Incromega)™ DHA27, 인크로메가™ DHA46, 인크로메가™ DHA700E, 인크로메가™ DHA700TG, 인크로메가™ DHA 500TG, 인크로메가™ E400200, 인크로메가™ E4030, 인크로메가™ E4520, 인크로메가™ E460180, 인크로메가™ E5020, 인크로메가™ E530200, 인크로메가™ E6814, 인크로메가™ E1050, 인크로메가™ E1070, 인크로메가™ E3322, 인크로메가™ E3525, 인크로메가™ E3826, 인크로메가™ E7010, 인크로메가™ EPA500EE, 인크로메가™ EPA500TG, 인크로메가™ EPA700E, 인크로메가™ TG0525, 인크로메가™ TGI 040, 인크로메가™ TGI 050, 인크로메가™ TG3322, 인크로메가™ TG3322SR, 인크로메가™ TG4030, 인크로메가™ TG6015, 인크로메가™ TG7010, 인크로메가™ TrioEE 및 인크로메가™ Trio EE (Croda International PLC, Yorkshire, England), 및 EPAX6500EE, EPAX6015TG, EPAX6015EE, EPAX6000TG, EPAX6000EE, EPAX6000TGN, EPAX6000FA, EPAX5500EE, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX4020TG, EPAX4020EE,EPAX2050TG, EPAX7010EE, EPAX1050TG, EPAX1050TGN, K85TG, K85EE, 및 K80EE(FMC Corporation, Philadelphia, U.S.A.)가 있다. 이 제품들을 구매하여 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, "폴리옥시에틸렌 수소첨가 캐스터 오일"은 에틸렌 옥사이드를 수소가 첨가된 캐스터 오일인 수소첨가 캐스터 오일에 첨가 중합하여 제조된 화합물이다. 에틸렌 옥사이드의 상이한 평균중합도를 갖는 다양한 화합물이 시판되고 있으며, 예를 들어 다음을 포함한다: 폴리옥시에틸렌 (20) 수소첨가 캐스터 오일(NIKKOL HCO-20, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리옥시에틸렌 (40) 수소첨가 캐스터 오일(NIKKOL HCO-40, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리옥시에틸렌 (50) 수소첨가 캐스터 오일(NIKKOL HCO-50, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리옥시에틸렌 (60) 수소첨가 캐스터 오일(NIKKOL HCO-60, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 및 폴리옥시에틸렌 (100) 수소첨가 캐스터 오일 (NIKKOL HCO-100, Nikko Chemicals Co., Ltd.). 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 (60) 수소첨가 캐스터 오일이다. 이 화합물들은 단독으로 또는 2 이상의 조합으로 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서, "폴리옥시에틸렌 수소첨가 캐스터 오일"은 달리 표시되지 않는 한 상기한 화합물 모두를 포함한다.
본 발명에 있어서, "폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르"는 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌 에테르이고, 여기서 무수 소르비톨의 하이드록시 그룹 일부는 지방산으로 에스테르화된다. 상이한 에스테르화 지방산을 갖는 다양한 화합물들이 시판되고 있으며, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 (NIKKOL TL-10, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 (NIKKOL TP-10V, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트 (NIKKOL TS-10V, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리스테아레이트 (NIKKOL TS-30V, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노이소스테아레이트(NIKKOL TI-10V, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올리에이트 (NIKKOL TO-10V, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리올리에이트 (NIKKOL TO-30V, Nikko Chemicals Co., Ltd.)가 있고, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트, 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올리에이트, 더욱 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올리에이트이다. 이 화합물들은 단독으로 또는 2 이상의 조합으로 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서, "폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르"는 달리 표시되지 않는 한 상기한 화합물 모두를 포함한다.
본 발명에 있어서, "폴리옥시에틸렌 캐스터 오일"은 에틸렌 옥사이드를 캐스터 오일에 첨가 중합하여 제조된 화합물이다. 상이한 평균 에틸렌 옥사이드 몰수(mole number)를 갖는 다양한 화합물이 시판되고 있으며, 예를 들어 Kolliphor EL (BASF), Kolliphor EL-P (BASF), 평균 에틸렌 옥사이드 몰수 3을 갖는 NIKKOL CO-3(Nikko Chemicals Co., Ltd.), 평균 에틸렌 옥사이드 몰수 10을 갖는 NIKKOL CO-10(Nikko Chemicals Co., Ltd.), 평균 에틸렌 옥사이드 몰수 20을 갖는 EMALEX C-20(Nippon Emulsion Co., Ltd.), 평균 에틸렌 옥사이드 몰수 30을 갖는 EMALEX C-30(Nippon Emulsion Co., Ltd.), 평균 에틸렌 옥사이드 몰수 40을 갖는 EMALEX C-40(Nippon Emulsion Co., Ltd.), 및 평균 에틸렌 옥사이드 몰수 50을 갖는 EMALEX C-50(Nippon Emulsion Co., Ltd.)이 있다. 이 화합물들은 단독으로 또는 2 이상의 조합으로 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서, "폴리옥시에틸렌 캐스터 오일"은 달리 표시되지 않는 한 상기한 화합물 모두를 포함한다.
본 발명에 있어서, "폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르"는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르이며, 에틸렌 옥사이드와 중합된 지방산이다. 상이한 에스테르화 지방산을 갖는 다양한 화합물이 시판되고 있으며, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트 (NIKKOL MYL-10, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 (NIKKOL MYS-10V, MYS-25V, MYS-40V, NYS-45V, 및 MYS-55V, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리에틸렌 글리콜 모노올리에이트 (NIKKOL MYO-6와 MYQ-10, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 폴리에틸렌 글리콜 디스테아레이트(NIKKOL CDS-6000P, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 및 폴리에틸렌 글리콜 디이소스테아레이트(NIKKOL CDIS-400, Nikko Chemicals Co., Ltd.)가 있다. 이 화합물들은 단독으로 또는 2 이상의 조합으로 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서, "폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르"는 달리 표시되지 않는 한 상기한 화합물 모두를 포함한다.
본 발명에 있어서, "폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜"은 중합된 프로필렌 옥사이드인 폴리프로필렌 글리콜에 에틸렌 옥사이드를 첨가 중합하여 제조된 화합물이다. 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 상이한 평균 중합도를 갖는 다양한 화합물이 시판되고 있으며, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (3) 폴리옥시프로필렌 (17) 글리콜 (Adeka Pluronic L-31, ADEKA), 폴리옥시에틸렌 (20) 폴리옥시프로필렌 (20) 글리콜 (Adeka Pluronic L-44, ADEKA), 폴리옥시에틸렌 (42) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜 (Adeka Pluronic P-123, ADEKA), 폴리옥시에틸렌 (54) 폴리옥시프로필렌 (39) 글리콜 (Newdet PE-85, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 폴리옥시에틸렌 (105) 폴리옥시프로필렌 (5) 글리콜 (PEP101, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 폴리옥시에틸렌 (120) 폴리옥시프로필렌 (40) 글리콜 (Adeka Pluronic F-87, ADEKA), 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜 (Adeka Pluronic F-68, ADEKA), 폴리옥시에틸렌 (196) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜 (Lutrol F127, BASF Japan), 및 폴리옥시에틸렌 (200) 폴리옥시프로필렌 (70) 글리콜이 있고, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 (105) 폴리옥시프로필렌 (5) 글리콜이다. 이 화합물들은 단독으로 또는 2 이상의 조합으로 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서, "폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜"은 달리 표시되지 않는 한 상기한 화합물 모두를 포함한다.
본 발명에 있어서, "슈크로스 지방산 에스테르"는 당과 지방산의 에스테르이다. 상이한 종류의 에스테르화 지방산과 에스테르화 정도를 갖는 다양한 화합물들이 시판되고 있으며, 예를 들어 지방산 중 95%의 라우르산을 함유하는 Surfhope SE PHARMA J-1216(Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation), 지방산 중 95%의 미리스트산을 함유하는 Surfhope SE PHARMA J-1416(Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation), 지방산 중 80%의 팔미트산을 함유하는 Surfhope SE PHARMA J-1615와 J-1616(Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation), 지방산 중 70%의 스테아르산을 함유하는 J-1811, J-1815, 및 J-1816(Mitsubishi-Kagaku roods Corporation), 및 지방산 중 70%의 올레산을 함유하는 Surfhope SE PHARMA J-1715가 있고, 이들은 단독으로 또는 2 이상의 조합으로 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용된 "슈크로스 지방산 에스테르"는 상기한 화합물 모두를 포함한다.
본 발명의 자기유화 조성물에 첨가된 유화제는 적어도 10, 바람직하게 적어도 11, 더욱 바람직하게 적어도 12의 HLB를 가질 수 있다.
본 발명의 자기유화 조성물 중 적어도 10의 HLB를 갖는 유화제의 총 함량은 EPA 100 중량부에 대하여 적어도 10 중량부가 있는 한 특별히 제한되지 않는다. 그 함량은 전형적으로 EPA 100 중량부에 대하여 10 내지 100 중량부, 바람직하게 10 내지 80 중량부, 더욱 바람직하게 10 내지 50 중량부이다.
본 발명에 있어서, "소르비탄 지방산 에스테르"는 무수 소르비톨과 지방산의 에스테르이다. 상이한 종류의 에스테르화 지방산과 에스테르화 정도를 갖는 다양한 화합물들이 시판되고 있으며, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트 (NIKKOL SL-10, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 소르비탄 모노스테아레이트 (NIKKOL SS-10MV, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 소르비탄 모노올리에이트 (NIKKOL SO-10V, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 소르비탄 모노팔미테이트 (NIKKOL SP-10V, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 소르비탄 트리올리에이트 (NIKKOL SO-30, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 및 소르비탄 세스퀴올리에이트 (NIKKOL SO-15MV, Nikko Chemicals Co., Ltd.)가 있다.
본 발명에 있어서, "글리세린 지방산 에스테르"는 모노글리세린 또는 폴리글리세린과 지방산의 에스테르이다. 상이한 종류의 에스테르화 지방산과 에스테르화 정도를 갖는 다양한 화합물들이 시판되고 있으며, 예를 들어 글리세릴 모노올리에이트(PECEOL), 글리세릴 모노스테아레이트 (NIKKOL MGS-F50SEV, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 데카글리세릴 모노올리에이트 (NIKKOL Decaglyn 1-OV, Nikko Chemicals Co., Ltd.). 데카글리세릴 모노라우레이트 (NIKKOL Decaglyn 1-L, Nikko Chemicals Co., Ltd.). 데카글리세릴 트리올리에이트(NIKKOL Decaglyn 3-OV, Nikko Chemicals Co., Ltd.). 및 테트라글리세릴 모노올리에이트 (NIKKOL Tetraglyn1-OV, Nikko Chemicals Co., Ltd.)가 있다.
본 발명에 있어서, "레시틴"은 글리세로포스포리피드의 일종이고, 예를 들어 콩 레시틴, 효소 분해된 콩 레시틴, 수소첨가 콩 레시틴, 난황 레시틴, 수소첨가 인지질, 우유 인지질, 라이소레시틴, 포스파티딜 콜린, 및 포스파티딜 세린을 포함한다. 바람직하게는 콩 레시틴, 효소 분해된 콩 레시틴, 수소첨가 콩 레시틴, 및 난황 레시틴, 가장 바람직하게는 콩 레시틴이다. 이들은 단독으로 또는 2 이상의 조합으로 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서, "레시틴"은 달리 표시되지 않는 한 상기한 화합물 모두를 포함한다.
시판하고 있는 제품으로는 정제된 콩 레시틴 (Nisshin Oilio), 정제된 난황 레시틴 (Asahi Kasei Pharma Corporation), 및 난황 레시틴 PL-100M (Kewpie Corporation)이 있으며, 이러한 제품의 사용도 가능하다.
본 발명에 있어서, "다가 알코올"은 2 이상의 탄소원자가 하나의 하이드록시 그룹으로 각각 치환된, 직쇄 또는 사이클릭 지방족 탄화수소의 구조를 갖는 폴리올 화합물이다. 이러한 다가 알코올은, 예를 들어 2가 알코올, 예컨대 에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리메틸렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 테트라메틸렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 및 펜타메틸렌 글리콜; 3가 알코올, 예컨대 글리세린, 트리메틸올프로판, 및 1,2,6-헥산 트리올, 및 다가 알코올 폴리머, 예컨대 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 및 폴리글리세린을 포함하고, 바람직하게는 프로필렌 글리콜 또는 글리세린이다. 본 발명에 있어서, "다가 알코올"은 달리 표시되지 않는 한 상기한 화합물 모두를 포함한다.
본 발명의 자기유화 조성물에 첨가된 레시틴 및/또는 다가 알코올의 총량은 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 레시틴 및/또는 다가 알코올의 총량은 전형적으로 EPA-E 100 중량부에 대하여 0 내지 50 중량부, 바람직하게 3 내지 40 중량부, 더욱 바람직하게 5 내지 30 중량부이다.
본 발명의 자기유화 조성물에서 에탄올은 바람직하게 캡슐화, 분배 또는 저장 기간 동안 품질 변화를 일으키지 않는 양, 캡슐 내용물의 변화를 일으키지 않는 양, 및 약물로서 1일 투여량의 설정된 상한치를 넘지않는 양으로 사용된다. 에탄올 함량은 전형적으로 최대 10중량%, 바람직하게 최대 4중량%, 더욱 바람직하게 최대 1중량%, 더욱 바람직하게 최대 0.5중량%, 더욱 바람직하게 최대 0.2중량%, 보다 더 바람직하게 최대 0.1중량%, 가장 바람직하게 0중량%(에탄올 첨가 없음)이다.
바람직한 에탄올 농도는 자기유화 조성물에서 EPA-E 농도와 1일 투여량을 고려하여 적절하게 결정할 수 있다. 본 발명의 자기유화 조성물을 EPA-E 1800 mg의 1일 투여량으로 경구 투여하고, 예를 들어 제제가 75중량%의 EPA-E를 함유하는 경우, 에탄올 함량이 0.135중량%일 때 "약물 첨가제 사전(Dictionary of Drug Additives)(일본어)"에 기술된 3.26 mg의 1일 최대 투여량을 초과할 수 없다.
이러한 EPA와 유화제를 함유하는 본 발명의 자기유화 조성물의 바람직한 구체예는 EPA 및/또는 DHA와 폴리옥시에틸렌 수소첨가 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 슈크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 및 레시틴으로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 유화제의 조합이다. 본 발명의 자기유화 조성물을 식품, 예컨대 특정 목적의 식품, 기능성 건강식품, 및 건강식품으로 사용하는 경우, 바람직하게는 EPA 및/또는 DHA와, 슈크로스 지방산 에스테르 및/또는 식품 첨가제로서 좋은 결과를 갖는 레시틴의 조합이다. 슈크로스 지방산 에스테르를 사용하는 경우, 바람직한 양은 자기유화 조성물 중에서 1중량% 내지 20중량%, 더욱 바람직하게 4중량% 내지 20중량%, 가장 바람직하게 4중량% 내지 10중량%이다. 가장 바람직한 구체예는 EPA와 폴리옥시에틸렌 (50) 수소첨가 캐스터 오일 또는 폴리옥시에틸렌 (60) 수소첨가 캐스터 오일의 조합; EPA와 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올리에이트의 조합; EPA와 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일의 조합; 및 EPA와 슈크로스 지방산 에스테르 J-1216 또는 J-1816의 조합이다.
또한, 레시틴, 예컨대 콩 레시틴 및/또는 다가 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜과의 추가 조합이 바람직하다.
유화제가 폴리옥시에틸렌 수소첨가 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이면, 다가 알코올은 바람직하게 2가 알코올이고, 프로필렌 글리콜을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 유화제가 슈크로스 지방산 에스테르이면, 다가 알코올은 바람직하게 3가 알코올이고, 글리세린을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
바람직하게, 본 발명의 조성물과 치료제는 실질적으로 물을 포함하지 않는다. "실질적으로 물을 포함하지 않는"이란 물의 함량이 최대 10중량%인 것을 의미한다. 자기유화 조성물의 총량이 100중량%일 때, 물은 바람직하게 0.5 내지 6중량%, 더욱 바람직하게 0.5 내지 4중량%, 더욱 바람직하게 0.5 내지 3중량%, 가장 바람직하게 1 내지 3중량%의 양으로 사용된다.
본 발명의 자기유화 조성물은 또한 첨가제, 예컨대 유화보조제, 안정화제, 방부제(antiseptic), 계면활성제, 및 산화방지제를 함유할 수 있다. 유화보조제의 예는 탄소원자수가 12 내지 22인 지방산, 예컨대 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 팔미트산, 리놀렌산, 및 미리스트산과 그의 염을 포함한다. 안정화제의 예는 포스파티드산, 아스코브산, 글리세린 및 세탄올을 포함하고, 방부제의 예는 에틸 파라옥시벤조에이트와 프로필 파라옥시벤조에이트를 포함한다. 계면활성제의 예는 슈크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 페닐 에테르, 및 10 미만의 HLB를 갖는 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 알킬 에테르를 포함한다. 산화방지제의 예는 유(油)용성 산화방지제, 예컨대 부틸레이티드 하이드록시톨루엔, 부틸레이티드 하이드록시 아니솔, 프로필 갈레이트(gallate), 프로필 갈레이트, 약학적으로 허용가능한 퀴논, 아스타잔틴(astaxanthin) 및 α-토코페롤을 포함한다.
또한, 적절한 담체 또는 매개체, 착색제, 향, 및 임의로 식물성 오일 또는 첨가제, 예컨대 비독성 유기용매 또는 비독성 가용화제(예를 들어, 글리세린), 유화제, 현탁화제(예를 들어, Tween 80과 아라비아 고무 용액), 등장화제, pH 조절제, 안정화제, 수정제(corrective), 향미제, 보존제, 산화방지제, 또는 당분야에서 통상적으로 사용되는 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 적절한 약학 제제를 제조할 수 있다.
보다 구체적으로, EPA는 고도로 불포화되어 있기 때문에 유용성 산화방지제, 예를 들어 부틸레이티드 하이드록시톨루엔, 부틸레이티드 하이드록시아니솔, 프로필 갈레이트, 프로필 갈레이트, 약학적으로 허용가능한 퀴논, 아스타잔틴 및 α-토코페롤로부터 선택된 적어도 하나의 성분의 유효량을 바람직하게 조성물에 첨가한다. 보관 온도는 바람직하게 실온이며, 냉동하면 자기유화 특성, 조성물 내 분산성, 또는 유화액 안정성의 손실이 발생할 수 있기 때문에 바람직하게 냉동보관은 피한다.
본 발명의 자기유화 조성물은 EPA, 적어도 10의 HLB를 갖는 유화제, 소르비탄 지방산 에스테르 또는 글리세린 지방산 에스테르, 및 임의로 첨가된 성분, 예컨대 레시틴, 다가 알코올, 물 및 산화방지제를 혼합하고 성분들을 용해하기 위하여 임의로 가열하여 제조할 수 있다.
일부 경우에서, 약학 조성물은 추가 성분들을 포함할 수 있고, 예를 들어 비제한적으로 항고혈압제, 예컨대 안지오텐신 II 리셉터 차단제, 예컨대 이르베사탄(irbesartan), 올메사탄 메독소밀, 칸데사탄 실렉세틸(cilexetil), 텔미사탄, 발사탄, 및 로사탄 포타슘; 안지오텐신-전환 효소 저해제, 예컨대 알라세프릴, 이미다프릴 염산염, 에날라프릴 말리에이트, 캡토프릴, 퀴나프릴 염산염, 실라자프릴 수화물, 테모카프릴 염산염, 델라프릴 염산염, 트란돌라프릴, 베나제프릴 염산염, 페린도프릴, 및 리시노프릴 수화물; 칼슘 길항제, 예컨대 아젤니디핀, 암로디핀 베실레이트, 아라니디핀, 에포니디핀 염산염, 실니디핀, 니카디핀 염산염, 니페디핀, 니모디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 바미디핀 염산염, 펠로디핀, 베니디핀, 및 마니디핀; α 리셉터 차단제, 예컨대 톨라졸린, 및 펜톨라민; β 리셉터 차단제, 예컨대 아네톨롤, 메토프롤롤, 아세부톨롤, 프로프라놀롤, 핀돌롤, 카베딜롤 및 라베탈롤 염산염; 리셉터 자극제, 예컨대 클로니딘 및 메틸도파; 및 이뇨제, 예컨대 에플레레논, 하이드로클로로티아자이드, 및 퓨로세마이드를 포함할 수 있다.
일부 경우에서, 약학 조성물은 추가 성분을 포함할 수 있고, 이것은 예를 들어 비제한적으로 본 원에 기술된 항당뇨제일 수 있다.
일부 경우에서, 약학 조성물은 추가 성분을 포함할 수 있고, 이것은 예를 들어 비제한적으로 비타민, 예컨대 아스코브산(비타민 C), 토코페롤(비타민 E), 및 토코페롤 니코티네이트, 및 N-아세틸시스테인, 프로부콜일 수 있다.
일부 경우에서, 약학 조성물은 추가 성분을 포함할 수 있고, 이것은 예를 들어 비제한적으로 혈류 개선제, 예컨대 아스피린, 실로스타졸, 티클로피딘 염산염, 알프로스타딜, 리마프로스트, 베라프로스트 소듐, 사포그렐레이트 염산염, 아르가트로반, 나프티드로퓨릴, 이속스서프린 염산염, 바트록소빈, 디하이드로에르고톡신 메실레이트, 톨라졸린 염산염, 헤프로니케이트, 및 시모츠토(shimotsu-to) 추출물일 수 있다.
일부 경우에서, 약학 조성물은 추가 성분을 포함할 수 있고, 이것은 예를 들어 비제한적으로 임의로 파네소이드(farnesoid) X 리셉터(FXR) 리간드인 담즙산 유도체, 예컨대 우르소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 오베티콜산, GW4064, 담즙 분말, 데옥시콜산, 콜산, 담즙 추출물, 곰 담즙, 우황, 및 데하이드로콜산을 포함할 수 있다. 바람직한 예는 또한 비오틴(비타민 B7), 시아노코발라민(비타민 B12), 판토텐산(비타민 B5), 엽산(비타민 B9), 티아민(비타민 B1), 비타민 A, 비타민 D, 비타민 K, 티로신, 피리독신(비타민 B6), 분지쇄형 아미노산, 예컨대 루신, 이소루신, 및 발린, 칼슘, 철, 아연, 구리, 및 마그네슘을 포함한다. 다른 예는 지정된 건강식품과 기능성 영양식품에서 사용된 성분들, 예컨대 콩 단백질, 키토산, 저분자량 소듐 알기네이트, 차전자피 유래의 식이섬유, 인지질 결합 콩 펩티드, 식물성스테롤 에스테르, 식물 스타놀 에스테르, 디아실글리세롤, 글로빈 다이제스트 및 녹차 카테킨을 포함한다.
C. 용법 및 용량
본 발명에 유용한 EPA를 포함하는 조성물은 EPA의 상업적으로 입수가능한 조성물을 포함하며, 예컨대 상기한 Epadel®, Lovaza™, Omacor™, Lotriga™, 또는 Vascepa™ 또는 개발 중인 조성물, 예컨대 Epanova™ (Omthera, Astrazeneca) 또는 MAT9001 (Matinas Biopharma)이다. EPA를 포함하는 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 기타 고형 경구 복용형태로, 액체 또는 연질 겔 캡슐 또는 다른 캡슐형태, 또는 필요로 하는 환자에게 투여하는데 적절하고 편리한 다른 복용형태로 투여할 수 있다. 조성물은 또한 당업자들에게 알려진 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 계면활성제, 오일, 공용매 또는 이러한 첨가제들의 조합물을 안정화제, 유화제, 보존제, 가용화제 및/또는 약학 조성물의 제조와 관련하여 당업자들에게 공지된 다른 비활성의 약학성분과 함께 포함할 수 있다.
본 발명의 자기유화 조성물에서 사용된 EPA의 투여 및 복용 기간은 목적하는 활성이 실현되는데 충분한 투여 및 기간이며, 이것은 투여경로, 1일 투여횟수, 증상의 중증도, 체중, 연령 및 다른 인자에 따라 적절하게 조절할 수 있다.
본 발명의 조성물은 환자에게 경구로, 직장 내로 또는 질을 경유하여 투여할 수 있다. 그러나, 경구 투여는 약물을 경구로 섭취할 수 있는 환자 경우에 바람직하고, 조성물은 투석을 받고 있는 환자 또는 연하불능(aphagia) 환자의 경우 조성물을 젤라틴 등으로 젤화하여 젤리 조제물 형태로 투여할 수 있다.
활성성분으로서 상기한 조성물의 투여는 투여의 목적, 즉 치료 또는 예방 처치, 치료 또는 예방될 질환의 성격, 환자의 상태, 체중, 연령, 성별 등에 따라 적합하게 결정할 수 있다. 투여에 있어서 실제적으로 바람직한 방법과 순서는 투여 목적, 즉 치료 또는 예방 처치, 치료 또는 예방될 질환의 성격, 환자의 상태, 체중, 연령, 성별 등에 따라 달라질 수 있다. 사전설정된 주어진 조건하에서 본 원에 상세히 기술된 화합물을 투여하는 최적의 방법과 순서는 당업자들이라면 일반적 기술과 본 명세서와 발명의 분야에 포함된 정보에 따라 적합하게 선택할 수 있다.
경구 투여의 경우, 조성물은 EPA로 0.05 내지 10g/일, 0.1 내지 5 g/일, 0.2 내지 4 g/일, 0.3 내지 3g/일, 0.4 내지 2g/일, 0.5 내지 1g/일, 바람직하게 0.2 내지 4 g/일,0.3 내지 3.6g/일, 0.6 내지 2.7g/일, 0.9 내지 1.8g/일, 더욱 바람직하게 0.3 내지 3.0 g/일, 0.5 내지 2.5g/일, 1.0 내지 2.0g/일, 가장 바람직하게 0.6 내지 2.7 g/일, 0.9 내지 1.8 g/일을 1 내지 3회 분할 용법으로 투여할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 EPA로 0.1 g/일, 0.3g/일, 0.5g g/일, 0.6 g/일, 0.9 g/일, 1.Og/일, 1.2 g/일, 1.5 g/일, 1.8 g/일, 2.0 g/일, 2.1 g/일, 2.4 g/일, 2.5 g/일, 2.7 g/일, 3.0 g/일, 3.3 g/일, 3.5 g/일, 3.6 g/일, 3.9 g/일, 4.0 g/일, 4.2 g/일, 4.5 g/일, 4.8 g/일, 5.0 g/일, 5.1 g/일, 5.4 g/일, 5.5 g/일, 5.7 g/일, 6.0 g/일, 6.3 g/일, 6.5 g/일, 6.6 g/일, 6.9 g/일, 7.0 g/일, 7.2 g/일, 7.5 g/일, 7.8 g/일, 8.0 g/일, 8.1 g/일, 8.4 g/일, 8.5 g/일, 8.7 g/일, 9.0 g/일, 9.3 g/일, 9.5 g/일, 9.6 g/일, 9.9 g/일 및 10.0 g/일을 1 내지 3회 분할 용법으로 투여할 수 있다. 그러나, 전체 용량은 한 번에 또는 여러 번 분할 용법으로 투여할 수 있다. 식사는 EPA 흡수에 영향을 주고 EPA 투여가 바람직하게 식사 중에 또는 식후, 더욱 바람직하게 식사 직후(식사 후 30분 이내)에 수행되지만, 본 발명의 자기유화 조성물은 공복시 우수한 흡수를 나타내므로 식사 중, 식후, 또는 식사 직후 이외의 시간대, 예를 들어 식전 또는 식사 직전 또는 잠자리 들기 전에; 위장관의 흡수능력이 감소된 환자(예를 들어, 노인, 소화기 질환 환자, 소화기 수술 후의 환자, 말기암 환자, 또는 리파제 저해제 복용 환자)에게 투여하거나; 감소된 용량으로 사용된 경우에도 목적하는 효과를 나타낸다.
EPA의 조성물은 본 발명에 따라 대상 또는 환자에게 약 0.3-10 g/일의 EPA, 경우에 따라 0.5-8g/일, 경우에 따라 0.6-6 g/일, 경우에 따라 1-4g/일, 경우에 따라 0.9-3.6 g/일 또는 특별히 약 1800 mg/일 또는 약 2700 mg/일의 EPA 용량을 환자에게 제공하도록 투여된다.
투여될 조성물은 다른 지방산, 구체적으로 오메가-3 불포화 지방산, 특히 DHA를 함유할 수 있다. 조성물 중 EPA/DHA의 비율, 전체 지방산 중 EPA와 DHA의 함량 및 EPA와 DHA의 투여량이 한정되는 것은 아니지만, 그 비율은 바람직하게 바람직하게 0.8 이상, 더욱 바람직하게 1.0 이상, 보다 더 바람직하게 1.2 이상이다. 조성물은 바람직하게 고도로 정제되며; 예를 들어 지방산과 그의 유도체 중 EPA+DHA의 비율은 바람직하게 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85중량% 이상, 더욱 바람직하게 90중량% 이상, 보다 더 바람직하게 96.5중량% 이상이다. EPA+DHA의 1일 용량은 전형적으로 0.3 내지 10.0 g/일, 바람직하게 0.5 내지 6.0 g/일, 보다 더 바람직하게 1.0 내지 4.0 g/일, 경우에 따라 0.9-3.6 g/일 또는 특별히 약 1800 mg/일 또는 약 2700 mg/일의 EPA+DHA이다. 소량의 다른 장쇄 포화 지방산이 바람직하며, 장쇄 불포화 지방산 중에서 전체 지방산과 그의 유도체 중 오메가-6 지방산의 함량, 구체적으로 아라키돈산의 함량은 바람직하게 2%, 1%, 0.5%, 0.2%, 0.1중량% 미만, 더욱 바람직하게 0.05중량% 미만이다. 예를 들어, 약 46중량%의 EPA-E 및 약 38중량%의 DHA-E를 함유하는 연질 캡슐(Lovaza™, Omacor™ 및 Lotriga™)은 미국과 그외 나라에서 고중성지방혈증의 치료제로 시판되고 있고, 적어도 96중량%의 EPA-E를 함유하는 연질 캡슐(Vascepa™)은 미국에서 고중성지방혈증의 치료제로 시판되고 있으며, 약 50-60중량%의 EPA, 약 15-25중량%의 DHA 및, EPA와 DHA를 함유하는 MTA9001을 함유하는 연질 캡슐(Epanova™)은 미국에서 고중성지방혈증의 치료제로 개발되었다.
NASH 치료 환자는 EPA를 본 발명에 따라 3, 6 또는 9 개월, 또는 1 년, 2 년, 3 년, 4 년, 5 년 이상 투여할 수 있고, EPA를 1일 1, 2 또는 3회 복용 또는 기타 1일 수 회 투여, 예를 들어 환자 치료요법에 적절하게 1일 1 내지 약 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 2 복용량 단위로 투여할 수 있다. 본 원에서 "투여 단위" 및 "복용량 단위"는 대상에게 단일 투여하기 위한 EPA량을 함유하는 약학 조성물의 일부를 지칭한다.
이러한 용량으로 경구 투여할 때, 투여기간은 표적질환과 증상의 정도에 따라 적절하게 결정할 수 있다. 예를 들어, NASH에 대한 투여의 경우에, 투여 기간은 NASH와 연관된 생화학 마커의 개선, 병리학적 상태 또는 치료 효과의 향상, 및 대사증후군, 심장 또는 뇌혈관 이벤트, 또는 사지와 주변부의 궤양과 괴저의 진행 억제가 실현되는 한 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 투여 기간은 혈장 지질 마커(총 콜레스테롤 (이하 Cho로 약칭함), TG, 식후 TG, 저밀도 리포단백질 Cho, 고밀도 리포단백질 Cho, 초저밀도 리포단백질 Cho, 비-고밀도 리포단백질 Cho, 중간밀도 리포단백질 Cho, 초고밀도 리포단백질 Cho, 자유 지방산, 인지질, 킬로마이크론(chylomicron), ApoB, 리포단백질 (a), 렘넌트유사(remnant-like) 리포단백질 Cho, 약간 조밀한 저밀도 리포단백질 Cho, etc.) 농도의 향상, 써모그래피(thermography) 등으로 측정할 수 있는 사지와 주변부의 피부 온도 증가, 보행거리의 증가, 혈청 CPK 또는 다른 시험값의 증가와 다양한 증상, 예컨대 마비, 냉감, 통증, 휴식시 통증, 가려움증, 청색증, 발적, 동창(chilblain,), 목의 경직, 빈혈, 나쁜 안색, 가려움증 및 크롤링(crawling)의 개선을 실현하기 위해 결정된다. 개선 또는 치료효과는 NASH와 연관된 다른 생화학적, 병리학적 또는 증상성 매개변수로 관찰할 수 있다. 바람직하게, 비정상성이 생화학적 인덱스, 예컨대 혈청 지질 농도 또는 병리학에서 관찰되는 한, 지속적으로 투여한다. 또한, 조성물은 격일 또는 주당 2 또는 3일 투여하거나, 경우에 따라 약 1일 내지 3개월, 더욱 바람직하게 약 1주 내지 1개월의 약물 금지기간을 포함할 수 있다.
임상의의 지시가 있다면 경구 투여는 제1일에 권고된 1일 EPA보다 낮은 투여량으로 출발할 수 있고, 이후 투여량은 유지 투여량으로서 최대 1일 투여량까지 서서히 증가할 수 있다. 투여량은 환자의 상태에 따라 감소할 수 있다. 낮은 1일 투여량은 부작용을 감소하는 측면에서 바람직하고, 1일 1 또는 2회 투여는 약물 순응도 측면에서 바람직하다.
본 발명의 방법은 EPA를 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 제2 유효성분과 함께 투여할 수 있다. 제2 유효성분은 표적 질환과 증상의 중증도에 따라 적절하게 결정할 수 있다. 그러나, 제2 유효성분은 바람직하게 EPA의 효과에 부정적으로 영향을 주지 않는 성분이며, 예를 들어 고지혈증의 치료제, 항고혈압제, 항당뇨제, 산화방지제, 혈류개선제, 파네소이드 X 리셉터 (FXR) 리간드 및 담즙산 유도체를 포함한다. 더욱 바람직한 제2 유효성분은 고지혈증 제제, 항고혈압제, 항당뇨제, 및 파네소이드 X 리셉터 (FXR) 리간드이다.
제2 유효성분의 바람직한 예 중에서, 예시적인 고지혈증 치료제는 폴리엔포스파티딜콜린, 비-비누화(unsaponifiable) 콩 오일(콩 스테롤), 감마-오리자놀, 리보플라빈 부티레이트, 덱스트란 설페이트 소듐 설퍼 18, 판테틴, 니세리토롤 및 엘라스타제; 스타틴, 예컨대 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로슈바스타틴, 및 세리바스타틴; 피브레이트, 예컨대 심피브레이트, 클로피브레이트, 클리노피브레이트, 베자피브레이트, 및 페노피브레이트; 지질분해효소 저해제, 예컨대 올리스타트 및 세틸리스타트; 수지, 예컨대 콜레스티라민과 콜레스티미드; 및 에제티미브(ezetimibe)를 포함한다. 바람직한 고지혈증 치료제는 스타틴, 예컨대 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로슈바스타틴, 및 세리바스타틴; 피브레이트, 예컨대 심피브레이트, 클로피브레이트, 클리노피브레이트 및 베자피브레이트; 프로단백질 컨버타제 섭틸리신/켁신(kexin) 타입 9 (PCSK9) 항체, 예컨대 이볼로쿠마브(Amgen, AMG145), SAR236553/Regn727 (sanofi and Regeneron), RN316 (Pfizer) 및 LGT209 (Novartis); 에제티미브이다. 더욱 바람직한 고지혈증 치료제는 스타틴, 예컨대 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로슈바스타틴, 및 세리바스타틴이다.
예시적인 항고혈압제는 안지오텐신 II 리셉터 차단제, 예컨대 이르베사탄, 올메사탄 메독소밀, 칸데사탄 실렉세틸, 텔미사탄, 발사탄, 및 로사탄 포타슘; 안지오텐신-전환 효소 저해제, 예컨대 알라세프릴, 이미다프릴 염산염, 에날라프릴 말리에이트, 캡토프릴, 퀴나프릴 염산염, 클리자프릴 수화물, 테모카프릴 염산염, 델라프릴 염산염, 트란돌라프릴, 베나제프릴 염산염, 페린도프릴, 및 리시노프릴 수화물; 칼슘 길항제, 예컨대 아젤니디핀, 암로디핀 베실레이트, 아라니디핀, 에포니디핀 염산염, 실니디핀, 디카디핀 염산염, 니페디핀, 니모디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 바니디핀 염산염, 펠로디핀, 베니디핀, 및 마니디핀; [알파] 리셉터 차단제, 예컨대 톨라졸린, 및 펜톨라민; [베타] 리셉터 차단제, 예컨대 아테놀롤, 메토프롤롤, 아세부톨롤, 프로프라놀롤, 핀돌롤, 카베딜올, 및 라베탈올 염산염; 리셉터 자극제, 예컨대 클로니딘 및 메틸도파; 및 이뇨제, 예컨대 에플레레논, 하이드로클로로티아자이드, 및 퓨로세미드를 포함한다. 바람직한 항고혈압제는 안지오텐신 II 리셉터 차단제, 예컨대 이르베사탄, 올메사탄 메독소밀, 칸데사탄 실렉세틸, 텔미사탄, 발사탄, 및 로사탄 포타슘, 안지오텐신-전환 효소 저해제, 예컨대 알라세프릴, 이미다프릴 염산염, 에날라프릴 말리에이트, 캡토프릴, 퀴나프릴 염산염, 클리자프릴 수화물, 테모카프릴 염산염, 델라프릴 염산염, 트란돌라프릴, 베나제프릴 염산염, 페린도프릴, 및 리시노프릴 수화물 및 칼슘 길항제, 예컨대 아젤니디핀, 암로디핀 베실레이트, 실니디핀, 니카디핀 염산염, 니페디핀 및 마니디핀이다. 더욱 바람직한 항고혈압제는 안지오텐신 II 리셉터 차단제, 예컨대 이르베사탄, 올메사탄 메독소밀, 칸데사탄 실렉세틸, 텔미사탄, 발사탄, 및 로사탄 포타슘, 안지오텐신-전환 효소 저해제, 예컨대 이미다프릴 염산염, 에날라프릴 말리에이트, 캡토프릴, 및 리시노프릴 수화물 및 칼슘 길항제, 예컨대 아젤니디핀, 암로디핀 베실레이트, 및 실니디핀이다.
예시적인 항당뇨제는 [알파]-글루코시다제 저해제, 예컨대 아카보스, 보글리보스, 및 미글리톨; 설포닐 우레아 혈당강하제, 예컨대 글리클라지드, 글리벤클라미드, 글리메피라이드 및 톨부타미드; 속효성 인슐린 분비촉진물질, 예컨대 나테글리니드 및 미티글리니드; 비구아니드 혈당강하제, 예컨대 메트포민 염산염 및 부포민 염산염; 디펩티딜 포스파타제 4 저해제, 예컨대 시타글리프틴, 빌다글리프틴, 알로글리프틴, 리나글리프틴 및 색사글리프틴; 티아졸리딘 약제, 예컨대 피오글리타존 염산염 및 로시글리타존 말리에이트; 글루카곤-유사 펩티드 1 유도체 약제, 예컨대 엑세나티드, 릭시세나티드 및 리라글루티드; PPARα/γ 이중 작용제, 예컨대 AR-H039242, GW-409544, BVT-142, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, LY-578, LY-4655608, LSN-862, LY-510929, LY-929, DRF4158, MK-0767, SB 219994, 뮤라글리타자르, 테사글리트자르, 리글리타자르 및 파글리타자르; PPARα/δ 이중 작용제, 예컨대 GFT505 및 TIPP401; 및 SGLT2 저해제, 예컨대 카나글리플로진, 다파글리플로진, 루시오글리플로진, 토포글리플로진, 엠파글리플로진, 이프라글리플로진, BI44847, LX-421 1, DSP-3235/GSK 1614235 및 ISIS388626을 포함한다. 바람직한 항당뇨제는 [알파]-글루코시다제 저해제, 예컨대 아카보스, 보글리보스, 설포닐 우레아 혈당강하제, 예컨대 글리벤클라미드, 글리메피라이드 및 톨부타미드; 속효성 인슐린 분비촉진물질, 예컨대 나테글리니드 및 미티글리니드, 비구아니드 혈당강하제, 예컨대 메트포민 염산염 및 부포민 염산염, 디펩티딜 포스파타제 4 저해제, 예컨대 시타글리프틴, 빌다글리프틴, 알로글리프틴, 리나글리프틴 및 색사글리프틴, 티아졸리딘 약제, 예컨대 피오글리타존 염산염 및 로시글리타존 말리에이트, 글루카곤-유사 펩티드 1 유도체 약제, 예컨대 엑세나티드, 릭시세나티드 및 리라글루티드, PPARα/γ 이중 작용제, 예컨대 뮤라글리타자르, 테사글리트자르, 리글리타자르 및 파글리타자르, PPARα/δ 이중 작용제, 예컨대 GFT505, 및 SGLT2 저해제, 예컨대 카나글리플로진, 다파글리플로진, 루시오글리플로진, 토포글리플로진, 엠파글리플로진 및 이프라글리플로진이다. 더욱 바람직한 항당뇨제는 설포닐 우레아 혈당강하제, 예컨대 글리벤클라미드, 글리메피라이드 및 톨부타미드, 비구아니드 혈당강하제, 예컨대 메트포민 염산염 및 부포민 염산염, 디펩티딜 포스파타제 4 저해제, 예컨대 시타글리프틴, 빌다글리프틴, 알로글리프틴, 리나글리프틴 및 색사글리프틴, 티아졸리딘 약제, 예컨대 피오글리타존 염산염 및 로시글리타존 말리에이트, 글루카곤-유사 펩티드 1 유도체 약제, 예컨대 엑세나티드, 릭시세나티드 및 리라글루티드, PPARα/γ 이중 작용제, 예컨대 뮤라글리타자르, 테사글리트자르, 리글리타자르 및 파글리타자르, 및 SGLT2 저해제, 예컨대 카나글리플로진, 다파글리플로진, 루시오글리플로진, 토포글리플로진, 엠파글리플로진 및 이프라글리플로진이다. 가장 바람직한 항당뇨제는 디펩티딜 포스파타제 4 저해제, 예컨대 시타글리프틴, 빌다글리프틴, 알로글리프틴, 리나글리프틴 및 색사글리프틴 및 티아졸리딘 약제, 예컨대 피오글리타존 염산염 및 로시글리타존 말리에이트이다.
제2 유효성분의 투여량은 개별 환자의 상태와 체형에 따라 다르기 때문에 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 제2 유효성분의 이러한 예시적인 1일 투여량은 단일요법의 권고된 1일 투여량 이하이다. 로바스타틴의 경우에 10 mg/일, 바람직하게 적어도 0.2 mg 및 최대 8 mg, 더욱 바람직하게 적어도 0.4 mg 및 최대 6 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 1 mg 및 최대 4 mg의 권고된 1일 투여량 미만이고; 프라바스타틴 소듐염의 경우에, 40 mg/일, 바람직하게 적어도 1 mg 및 최대 30 mg, 더욱 바람직하게 적어도 2 mg 및 최대 25 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 4 mg 및 최대 20 mg의 권고된 1일 투여량 미만이고; 심바스타틴의 경우에, 1일 5 mg, 바람직하게 적어도 0.1 mg 및 최대 4 mg, 더욱 바람직하게 적어도 0.2 mg 및 최대 2 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 0.4 mg 및 최대 1 mg의 권고된 1일 투여량 미만이고; 아토바스타틴 칼슘 수화물의 경우에, 20 mg/일, 바람직하게 적어도 0.4 mg 및 최대 16 mg, 더욱 바람직하게 적어도 0.8 mg 및 최대 12 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 2 mg 및 최대 10 mg의 권고된 1일 투여량 미만이고; 플루바스타틴 소듐염의 경우에, 20 mg/일, 바람직하게 적어도 0.4 mg 및 최대 16 mg, 더욱 바람직하게 적어도 0.8 mg 및 최대 12 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 1.5 mg 및 최대 8 mg의 권고된 1일 투여량 미만이고; 피타바스타틴 칼슘염의 경우에, 1일 1 mg, 바람직하게 적어도 0.02 mg 및 최대 0.8 mg, 더욱 바람직하게 적어도 0.04 mg 및 최대 0.6 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 0.1 mg 및 최대 0.4 mg의 권고된 1일 투여량 미만이고; 로슈바스타틴 칼슘염의 경우에, 2.5 mg, 바람직하게 적어도 0.05 mg 및 최대 2 mg, 더욱 바람직하게 적어도 0.1 mg 및 최대 1.5 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 0.2 mg 및 최대 1 mg의 권고된 1일 투여량 미만이고, 베자피브레이트의 경우에, 800 mg, 바람직하게 적어도 50 mg 및 최대 600 mg, 더욱 바람직하게 적어도 100 mg 및 최대 500 mg, and 보다 더 바람직하게 적어도 200 mg 및 최대 400 mg의 권고된 1일 투여량 미만이다.
이르베사탄의 경우에, 50 mg/일, 바람직하게 적어도 1 mg 및 최대 40 mg, 더욱 바람직하게 적어도 2 mg 및 최대 30 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 5 mg 및 최대 20 mg의 권고된 1일 투여량 미만이고; 올메사탄 메독소밀의 경우에, 10 mg/일, 바람직하게 적어도 0.2 mg 및 최대 8 mg, 더욱 바람직하게 적어도 0.5 mg 및 최대 6 mg, and 보다 더 바람직하게 적어도 1 mg 및 최대 4 mg의 권고된 1일 투여량 미만이고; 칸데사탄 실렉세틸의 경우에, 4 mg/일, 바람직하게 적어도 0.1 mg 및 최대 3 mg, 더욱 바람직하게 적어도 0.2 mg 및 최대 2 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 0.4 mg 및 최대 1 mg의 권고된 1일 투여량 미만이고; 텔미사탄의 경우에, 20 mg/일, 바람직하게 적어도 0.5 mg 및 최대 15 mg, 더욱 바람직하게 적어도 1 mg 및 최대 10 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 2 mg 및 최대 5 mg의 권고된 1일 투여량 미만이고; 발사탄의 경우에, 40 mg/일, 바람직하게 적어도 1 mg 및 최대 30 mg, 더욱 바람직하게 적어도 2 mg 및 최대 20 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 4 mg 및 최대 10 mg의 권고된 1일 투여량 미만이고; 로사탄 포타슘염의 경우에 50 mg/일, 바람직하게 적어도 1 mg 및 최대 40 mg, 더욱 바람직하게 적어도 2 mg 및 최대 30 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 4 mg 및 최대 20 mg의 권고된 1일 투여량 미만이다.
피오글리타존 염산염의 경우에, 1일 투여량은 60 mg/일, 바람직하게 적어도 5 mg 및 최대 50 mg, 더욱 바람직하게 적어도 10 mg 및 최대 40 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 20 mg 및 최대 30 mg의 권고된 1일 투여량 이하이고; 로시글리타존 말리에이트의 경우에, 1일 투여량은 16 mg/일, 바람직하게 적어도 1 mg 및 최대 12 mg, 더욱 바람직하게 적어도 2 mg 및 최대 10 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 4 mg 및 최대 8 mg의 권고된 1일 투여량 이하이고; 나테글리니드의 경우에, 500 mg/일, 바람직하게 적어도 10 mg 및 최대 400 mg, 더욱 바람직하게 적어도 20 mg 및 최대 350 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 50 mg 및 최대 300 mg의 권고된 1일 투여량 미만이고; 메트포민 염산염의 경우에, 1일 투여량은 2000 mg/일, 바람직하게 적어도 40 mg 및 최대 1500 mg, 더욱 바람직하게 적어도 80 mg 및 최대 1200 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 200 mg 및 최대 1000 mg의 권고된 1일 투여량 이하이고; 부포민 염산염의 경우에, 400 mg/일, 바람직하게 적어도 10 mg 및 최대 300 mg, 더욱 바람직하게 적어도 20 mg 및 최대 250 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 50 mg 및 최대 200 mg의 권고된 1일 투여량 미만이고; 이프라글리플로진의 경우에, 1일 투여량은 100 mg/일, 바람직하게 적어도 5 mg 및 최대 90 mg, 더욱 바람직하게 적어도 10 mg 및 최대 75 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 25 mg 및 최대 50 mg의 권고된 1일 투여량 이하이고, 루시오글리플로진의 경우에, 1일 투여량은 5 mg/일, 바람직하게 적어도 0.5 mg 및 최대 4 mg, 더욱 바람직하게 적어도 1 mg 및 최대 3 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 1.5 mg 및 최대 2.5 mg의 권고된 1일 투여량 이하이다.
예시적인 산화방지제는 비타민, 예컨대 아스코브산(비타민 C), 토코페롤(비타민 E), 및 토코페롤 니코티네이트, 및 N-아세틸시스테인, 프로부콜을 포함한다.
예시적인 혈류개선제는 아스피린, 실로스타졸, 티클로피딘 염산염, 알프로스타딜, 리마프로스트, 베라프로스트 소듐, 사포그렐레이트 염산염, 아르가트로반, 나프티드로퓨릴, 이속스서프린 염산염, 바트록소빈, 디하이드로에르고톡신 메실레이트, 톨라졸린 염산염, 헤프로니케이트, 및 시모츠토(shimotsu-to) 추출물을 포함한다.
예시적인 담즙산 유도체는 우르소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 담즙 분말, 데옥시콜산, 콜산, 담즙 추출물, 곰 담즙, 우황(oriental bezoar), 및 데하이드로콜산을 포함한다. 바람직한 예는 또한 비오틴(비타민 B7), 시아노코발라민(비타민 B12), 판토텐산(비타민 B5), 엽산(비타민 B9), 티아민(비타민 B1), 비타민 A, 비타민 D, 비타민 K, 티로신, 피리독신(비타민 B6), 분지쇄형 아미노산, 예컨대 루신, 이소루신, 및 발린, 칼슘, 철, 아연, 구리, 및 마그네슘을 포함한다. 다른 예는 지정된 건강식품과 기능성 영양식품에서 사용된 성분들, 예컨대 콩 단백질, 키토산, 저분자량 소듐 알기네이트, 차전자피 유래의 식이섬유, 인지질 결합 콩 펩티드, 식물성스테롤 에스테르, 식물 스타놀 에스테르, 디아실글리세롤, 글로빈 다이제스트 및 녹차 카테킨을 포함한다. 예시적인 산화방지제는 비타민, 예컨대 아스코브산(비타민 C), 토코페롤(비타민 E), 및 토코페롤 니코티네이트, 및 N-아세틸시스테인, 프로부콜을 포함한다. 바람직한 산화방지제는 토코페롤(비타민 E)이다.
예시적인 혈류개선제는 아스피린, 실로스타졸, 티클로피딘 염산염, 클로피도그렐, 프라수그렐, 에독사반 토실레이트 수화물, 리바록사반, 다비가트란 에텍실레이트 알프로스타딜, 리마프로스트, 베라프로스트 소듐, 사포그렐레이트 염산염, 아르가트로반, 나프티드로퓨릴, 이속스서프린 염산염, 바트록소빈, 디하이드로에르고톡신 메실레이트, 톨라졸린 염산염, 헤프로니케이트, 및 시모츠토(shimotsu-to) 추출물을 포함한다. 바람직한 혈류개선제는 아스피린, 클로피도그렐, 프라수그렐, 에독사반 토실레이트 수화물, 리바록사반 및 다비가트란 에텍실레이트이다.
예시적인 담즙산 유도체는 경우에 따라 FXR 리간드이고, 우르소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 오베티콜산, GW4064, 담즙 분말, 데옥시콜산, 콜산, 담즙 추출물, 곰 담즙, 우황, 및 데히드로콜산을 포함한다. 바람직한 담즙산 유도체는 우르소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 오베티콜산, GW4064, 담즙 분말, 데옥시콜산, 및 콜산이다. 더욱 바람직한 담즙산 유도체는 FXR 리간드, 예컨대 케노데옥시콜산, 오베티콜산, 및 GW4064이다. 바람직한 예는 또한 비오틴(비타민 B7), 시아노코발라민(비타민 B12), 판토텐산(비타민 B5), 엽산(비타민 B9), 티아민(비타민 B1), 비타민 A, 비타민 D, 비타민 K, 티로신, 피리독신(비타민 B6), 분지쇄형 아미노산, 예컨대 루신, 이소루신, 및 발린, 칼슘, 철, 아연, 구리, 및 마그네슘을 포함한다. 다른 예는 지정된 건강식품과 기능성 영양식품에서 사용된 성분들, 예컨대 콩 단백질, 키토산, 저분자량 소듐 알기네이트, 차전자피 유래의 식이섬유, 인지질 결합 콩 펩티드, 식물성스테롤 에스테르, 식물 스타놀 에스테르, 디아실글리세롤, 글로빈 다이제스트 및 녹차 카테킨을 포함한다. 토코페롤(비타민 E)의 경우에, 1일 투여량은 1600 IU/일 이하, 바람직하게 적어도 100 IU 및 최대 1200 IU, 더욱 바람직하게 적어도 200 IU 및 최대 1000 IU, 보다 더 바람직하게 적어도 400 IU 및 최대 800 IU이거나 1일 투여량은 600 mg/일 이하, 바람직하게 적어도 50mg 및 최대 500mg, 더욱 바람직하게 적어도 100 mg 및 최대 400 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 200mg 및 최대 300 mg이고, 아스코브산(비타민 C) 또는 비타민 B의 경우에, 1일 투여량은 2000 mg/일 이하, 바람직하게 적어도 40 mg 및 최대 1500 mg, 더욱 바람직하게 적어도 80 mg 및 최대 1200 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 200 mg 및 최대 1000 mg이다. 우르소데옥시콜산의 경우에, 1일 투여량은 30 mg/일 이하, 바람직하게 적어도 1 mg 및 최대 25 mg, 더욱 바람직하게 적어도 2 mg 및 최대 20 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 5 mg 및 최대 15 mg이고, 오베티콜산의 경우에, 1일 투여량은 50 mg/일 이하, 바람직하게 적어도 1 mg 및 최대 40 mg, 더욱 바람직하게 적어도 2 mg 및 최대 30 mg, 보다 더 바람직하게 적어도 5 mg 및 최대 25 mg이다.
바람직한 조합은 다음을 포함한다: 적어도 EPA와 로바스타틴, EPA와 프라바스타틴, EPA와 심바스타틴, EPA와 아토바스타틴, EPA와 플루바스타틴, EPA와 피타바스타틴, EPA와 로슈바스타틴, EPA와 세리바스타틴, EPA와 심피브레이트, EPA와 클로피브레이트, EPA와 클리노피브레이트, EPA와 베자피브레이트, EPA와 에제티미베, EPA와 AMG 145, EPA와 SAR236553/Regn727, EPA와 RN316, EPA와 LGT209, EPA와 이르베사탄, EPA와 올메사탄 메독소밀, EPA와 칸데사탄 실렉세틸, EPA와 텔미사탄, EPA와 발사탄, EPA와 로사탄 포타슘, EPA와 알라세프릴, EPA와 이미다프릴 염산염, EPA와 에날라프릴 말리에이트, EPA와 캡토프릴, EPA와 퀴나프릴 염산염, EPA와 클리자프릴 수화물, EPA와 테모카프릴 염산염, EPA와 델라프릴 염산염, EPA와 트란돌라프릴, EPA와 베나제프릴 염산염, EPA와 페린도프릴, EPA와 리시노프릴 수화물, EPA와 아젤니디핀, EPA와 암로디핀 베실레이트, EPA와 실니디핀, EPA와 니카디핀 염산염, EPA와 니페디핀, EPA와 마니디핀, EPA와 아카보스, EPA와 보글리보스, EPA와 글리벤클라미드, EPA와 글리메피라이드, EPA와 톨부타미드, EPA와 나테글리니드, EPA와 미티글리니드, EPA와 메트포민 염산염, EPA와 부포민 염산염, EPA와 시타글리프틴, EPA와 빌다글리프틴, EPA와 알로글리프틴, EPA와 리나글리프틴, EPA와 색사글리프틴, EPA와 피오글리타존 염산염, EPA와 로시글리타존 말리에이트, EPA와 엑세나티드, EPA와 릭시세나티드 및 EPA와 리라글루티드, EPA와 뮤라글리타자르, EPA와 테사글리트자르, EPA와 리글리타자르, EPA와 파글리타자르, EPA와 GFT505, EPA와 카나글리플로진, EPA와 다파글리플로진, EPA와 루시오글리플로진, EPA와 토포글리플로진, EPA와 엠파글리플로진, EPA와 이프라글리플로진, EPA와 토코페롤 (비타민 E), EPA와 아스피린, EPA와 클로피도그렐, EPA와 프라슈그렐, EPA와 에독사반 토실레이트 수화물, EPA와 리바록사반, EPA와 다비가트란 에텍실레이트, EPA와 우르소데옥시콜산, EPA와 케노데옥시콜산, EPA와 오베티콜산, EPA와 GW4064, EPA와 담즙 분말, EPA와 데옥시콜산, 및 EPA와 콜산. 더욱 바람직한 조합은 다음을 포함한다: 적어도 EPA와 프라바스타틴, EPA와 심바스타틴, EPA와 아토바스타틴, EPA와 플루바스타틴, EPA와 피타바스타틴, EPA와 로슈바스타틴, EPA와 에제티미베, EPA와 이르베사탄, EPA와 올메사탄 메독소밀, EPA와 칸데사탄 실렉세틸, EPA와 텔미사탄, EPA와 발사탄, EPA와 로사탄 포타슘, EPA와 시타글리프틴, EPA와 빌다글리프틴, EPA와 알로글리프틴, EPA와 리나글리프틴, EPA와 색사글리프틴, EPA와 피오글리타존 염산염, EPAs 및 로시글리타존 말리에이트, EPA와 엑세나티드, EPA와 릭시세나티드 및 EPA와 리라글루티드, EPA와 카나글리플로진, EPA와 다파글리플로진, EPA와 루시오글리플로진, EPA와 토포글리플로진, EPA와 엠파글리플로진, EPA와 이프라글리플로진, EPA와 토코페롤 (비타민 E), EPA와 케노데옥시콜산, EPA와 오베티콜산, EPA와 GW4064. 가장 바람직한 조합은 다음을 포함한다: 적어도 EPA와 아토바스타틴, EPA와 플루바스타틴, EPA와 피타바스타틴, EPA와 로슈바스타틴, EPA와 이르베사탄, EPA와 올메사탄 메독소밀, EPA와 칸데사탄 실렉세틸, EPA와 텔미사탄, EPA와 발사탄, EPA와 로사탄 포타슘, EPA와 시타글리프틴, EPA와 빌다글리프틴, EPA와 알로글리프틴, EPA와 리나글리프틴, EPA와 색사글리프틴, EPA와 피오글리타존 염산염, EPA와 로시글리타존 말리에이트, EPA와 토코페롤 (비타민 E), EPA와 케노데옥시콜산, EPA와 오베티콜산. 바람직한 조합은 EPA, 상기한 고지혈증 약물로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분 및 상기한 항고혈압제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다. 바람직한 조합은 EPA, 상기한 고지혈증 약물로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분 및 상기한 항당뇨제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다. 바람직한 조합은 EPA, 상기한 고지혈증 약물로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분 및 토코페롤 (비타민 E)이다. 바람직한 조합은 EPA, 상기한 고지혈증 약물로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분 및 혈류개선제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다. 바람직한 조합은 EPA, 상기한 고지혈증 약물로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분 및 상기한 담즙산 유도체(FXR 리간드 포함)로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다.
바람직한 조합은 EPA, 상기한 항고혈압제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분 및 상기한 항당뇨제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다. 바람직한 조합은 EPA, 상기한 항고혈압제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분 및 토코페롤 (비타민 E)이다. 바람직한 조합은 EPA, 상기한 항고혈압제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분 및 혈류개선제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다. 바람직한 조합은 EPA, 상기한 항고혈압제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분 및 상기한 담즙산 유도체(FXR 리간드 포함)로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다.
바람직한 조합은 EPA, 상기한 항당뇨제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분 및 토코페롤 (비타민 E)이다. 바람직한 조합은 EPA, 상기한 항당뇨제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분 및 혈류개선제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다. 바람직한 조합은 EPA, 상기한 항당뇨제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분 및 상기한 담즙산 유도체(FXR 리간드 포함)로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다. 바람직한 조합은 EPA, 토코페롤(비타민 E) 및 혈류개선제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다. 바람직한 조합은 EPA, 토코페롤(비타민 E) 및 상기한 담즙산 유도체(FXR 리간드 포함)로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다. 바람직한 조합은 EPA, 혈류개선제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분 및 상기한 담즙산 유도체(FXR 리간드 포함)로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다.
바람직한 조합은 EPA, 상기한 고지혈증 약물로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 상기한 항고혈압제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 상기한 항당뇨제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 및 토코페롤 (비타민 E)이다. 바람직한 조합은 EPA, 상기한 고지혈증 약물로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 상기한 항고혈압제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 상기한 항당뇨제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 및 상기한 담즙산 유도체(FXR 리간드 포함)로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다. 바람직한 조합은 EPA, 상기한 고지혈증 약물로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 상기한 항고혈압제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 토코페롤(비타민 E), 및 상기한 담즙산 유도체(FXR 리간드 포함)로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다. 바람직한 조합은 EPA, 상기한 고지혈증 약물로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 상기한 항당뇨제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 토코페롤(비타민 E), 및 상기한 담즙산 유도체(FXR 리간드 포함)로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다. 바람직한 조합은 EPA, 상기한 고지혈증 약물로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 상기한 항당뇨제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 토코페롤(비타민 E), 및 상기한 담즙산 유도체(FXR 리간드 포함)로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다. 바람직한 조합은 EPA, 상기한 항고혈압제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 상기한 항당뇨제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 토코페롤(비타민 E), 및 상기한 담즙산 유도체(FXR 리간드 포함)로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다.
바람직한 조합은 EPA, 상기한 고지혈증 약물로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 상기한 항고혈압제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 상기한 항당뇨제로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분, 토코페롤(비타민 E), 및 상기한 담즙산 유도체(FXR 리간드 포함)로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분이다.
EPA(제1 성분)와 제2 유효성분, 예컨대 고지혈증 약물, 항고혈압제, 항당뇨제 및 파네소이드 X 리셉터(FXR) 리간드의 병용 사용은 상응하는 약물의 단독 사용으로 관찰되지 않는 농도의 현저한 효능과 안정성을 실현한다. EPA(제1 성분)와 제2 유효성분의 병용 사용은 NASH에 대해 상승적인 예방/개선 또는 치료효과를 나타낼 것으로 예상된다. EPA(제1 성분)와 제2 유효성분의 병용 사용은 약물 투여량과 약물의 부작용을 감소할 수 있다. 따라서, 치료를 받을 수 없는 환자 또는 제2 유효성분의 부작용으로 인해 치료를 중단해야만 하는 환자에게 투여할 수도 있다.
D. 치료 효과
본 발명의 조성물은 동물, 특히 포유동물의 다양한 질환에서 치료제, 예를 들어 NASH 및 관련 장애의 치료제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 특히 당뇨병이 없거나, 전-당뇨병 또는 가벼운 당뇨병이 있거나, 담관 질환이 없거나, 이 질환의 초기 스테이지에 있는 NASH 대상에서 개선 또는 치료효과를 나타낼 것으로 기대된다. NASH 대상은 다양한 증상, 예를 들어 비제한적으로 혈중 지질 증가, 인슐린 저항성의 발현, 혈압증가, 비정상적 간기능 시험, 비정상적 간 효소 활성, 증가된 글루코스 농도, 간 기능장애, 고지혈증, 또는 도 5에서 확인된 비정상적 기준을 개선하거나 유지할 수 있다. 일부 경우에서, 약학 조성물은 대상에 존재하는 기능, 농도 또는 활성을 유지하는데 도움이 될 수 있다.
일부 경우에서, 조성물은 본 발명에 의해 제공된 방법에 의해 공복 글루코스 농도를 저하시킬 수 있다. 일부 경우에서, 조성물은 전-당뇨병과 가벼운 당뇨병 대상에서 확인되는 보통 이상인 것으로 측정된 글루코스 농도를 저하시킬 수 있다. 일부 경우에서, 조성물은 당뇨병이 있는 것으로 간주되지 않은 대상에서 높은 글루코스 농도를 저하시킬 수 있다. 일부 경우에서, 약학 조성물은 대상에서 글루코스 농도를 유지하는 것을 도울 수 있다.
일부 경우에서, 조성물은 GGT 레벨을 본 발명에 의해 제공되는 임계점보다 더 낮게 저하시킬 수 있다. 일부 경우에서, 조성물은 담질환이 있거나 이 질환의 위험이 있는 NASH 대상에서 확인되는 보통 이상인 것으로 측정된 GGT 농도를 저하시킬 수 있다. 일부 경우에서, 조성물은 담질환이 있는 것으로 간주되지 않은 대상에서 GGT 농도를 저하시킬 수 있다. 일부 경우에서, 약학 조성물은 대상의 GGT 농도를 유지하는 것을 도울 수 있다.
일부 경우에서, 조성물은 sFas, M30 또는 NASH 위험 수치 레벨을 본 발명에 의해 제공되는 임계점보다 더 낮게 저하시킬 수 있다. 일부 경우에서, 조성물은 간세포 자멸사가 있거나 이 증상의 위험이 있는 NASH 대상에서 확인되는 보통 이상인 것으로 측정된 sFas, M30 또는 NASH 위험 수치 레벨을 저하시킬 수 있다. 일부 경우에서, 조성물은 간세포 자멸사가 있는 것으로 간주되지 않은 대상에서 sFas, M30 또는 NASH 위험 수치 레벨을 저하시킬 수 있다. 일부 경우에서, 약학 조성물은 대상의 sFas, M30 또는 NASH 위험 수치 레벨을 유지하는 것을 도울 수 있다. 또한, 일부 경우에서, 환자의 EPA/AA 비율을 기준선 EPA/AA 비율과 비교하여 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.4 이상 향상할 수 있다.
본 발명의 조성물은 투여량과 1일 투여빈도를 감소하고, 그에 따라 약물 순응도를 개선하여 환자의 부담을 줄일 수 있다. 그 결과, 높은 개선 또는 치료 효과가 얻어진다.
IV. 실시예
실시예 1: 사전임상실험
동물 및 시험관내 모델 시험에서, EPA-E (에틸 전부-cis-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트)는 래트, 햄스터 및 래빗에서 지질을 저하시키는 것으로 입증되었고; 래트, 래빗 및 인간의 혈소판에서 항응집효과를 갖고; 래빗에서 동맥의 탄성을 보존하는 것으로 확인되었다. 다른 시험에서, 다중불포화 지방산(PUFA)은 ob/ob 마우스의 간성 지방증을 간성 핵 스테롤 조절인자 결합 단백질-1c (SREBP-1c)의 하향 조절에 의해 개선하는 것을 확인하였다. 유사한 방식으로, EPA-E는 ≥0.1 mg/g으로 반복 경구투여한 후 스테아로일-코엔자임 A 불포화효소(desaturase) 1(SCD 1)에 의한 단일불포화 지방산 (MUFA) 합성뿐만 아니라 마우스의 식이로 유도된 간성 지방증 모델에서 간성 SREBP-1c 농도를 억제하여 지방 축적을 억제하였다. 갈락토사민으로 유도된 지방간염 마우스 모델에서, EPA-E는 1000 mg/kg으로 경구투여된 후에 트리글리세리드(TG) 축적을 억제하여 지방간염의 진행을 지연하였다. EPA-E는 1000 mg/kg으로 반복 경구투여된 후에 비알코올성 지방간염의 메티오닌-콜린 결핍성 식이 래트 모델에서 염증과 산화성 스트레스를 억제하여 섬유증을 저해하였다.
안전성 약리학 시험에서, 최대 3000 mg/kg의 경구 투여량으로 EPA-E는 3000 mg/kg을 경구 투여한 후 유문결찰 래트에서 위액 농도 감소를 제외하고 중추신경, 자율신경, 호흡 및 심혈관계에 어떠한 영향도 나타내지 않았다. 산화된 EPA-E뿐만 아니라 EPA-E의 대사물질과 불순물의 상기 시스템에 대한 효과는 눈에 띄지 않았고 EPA-E의 일반적 약리효과에 크게 기여하는 것으로 보이지 않았다.
동물의 약동학과 생성물 대사 요약
EPADEL은 n-3 필수 지방산 중 하나인 에틸 전부-cis-5,8,11,14,17-에이코사펜타에노에이트(EPA-E)를 함유하는 생성물이다. EPA-E의 사전임상 흡수, 분포, 대사 및 배출(ADME) 특성은 주로 래트에서 측정하였다.
방사성 14C-EPA-E의 단일 투여를 30-1000 mg/kg의 용량으로 래트에서 경구 투여한 결과, EPA-E가 주로 림프 경로를 통해 잘 흡수되는 것으로 나타났다. 14C-EPA-E를 래트의 결찰된 소화기에 투여한 후, 24시간 후에 소화기 내의 남은 방사능은 투여된 용량의 단지 4.6%였다. 혈장과 림프로 전이된 방사능은 투약후 초기 단계에서 트리글리세리드 (TG) 분획에서 주로 검출되었으나, 자유 지방산(EFA) 분획으로의 분포는 모든 시점에서 소량이었다. 방사능은 생체 조직에 광범위하게 분포하였고; 상대적으로 높은 농도가 특히 갈색 지방, 부신, 간 및 췌장에서 관찰되었다. 조직 내에서, 방사능은 TG 및/또는 인지질(PL) 분획에 주로 분포하였다. 14C-EPA-E는 래트의 소장 균질물, 림프, 혈장 및 간 균질물에서 신속하게 가수분해되었다. 경구 투여된 EPA-E는 주로 부신 지질에서 지방산 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사펜타엔산 (DPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)의 콜레스테롤 에스테르로서 혼입되었다.
상기한 래트에서 14C-EPA-E 유도성 방사능의 흡수는 하기한 인간과 동물에서 필수 지방산의 흡수과정과 호환가능하다. 또한, 에스테라제는 인간의 대부분의 기관에 분포하고 있다. 따라서, EPA-E를 경구 투여한 후의 흡수 및 분포 특성은 래트에서 관찰된 바와 같이 인간과 개에서 정량적으로 유사하여야 한다.
필수 지방산의 소화와 흡수는 주로 TG 형태로 여러 공정을 포함하는 것으로 알려져 있다.
- 지방산은 TG에서 FFA로 리파제에 의해 장에서 신속하게 가수분해된다.
- FFA는 장세포에 의해 흡수되고, 여기서 이것은 다시 TG로 에스테르화하여 혈액 순환에 주로 림프 경로를 통해 킬로마이크론으로 유입된다.
- 조직에서 킬로마이크론의 TG는 다시 리포단백질 리파제에 의해 FFA로 가수분해되어 조직으로 흡수된다.
결론적으로, EPA-E를 인간에게 경구 투여했을 때, 무변 에틸 에스테르 형태가 검출되지 않고 자유 형태(EPA)가 단지 매우 낮은 농도로 혈액에서 검출된다고 할지라도 잘 흡수되는 것으로 보인다. 이러한 필수 지방산의 흡수 메카니즘으로 인하여 투여된 EPA-E는 전체 지질 중에서 혈액 구성성분 지방산으로 존재한다. 실제로, Lovaza®의 승인 패키지 서류에 따르면, 4 g의 Omacor®(EPA의 에틸 에스테르와 DHA의 혼합물)를 경구 투여한 후의 순환계에서 자유 형태의 EPA를 검출할 수 없었다(1 μM). EPA-E를 경구 투여한 후, EPA, DPA 및 DHA를 단리하여 조직과 혈장에서 대사물질로서 확인하였다. EPA, DPA 및 DHA는 TG와 PL에 혼입되었다. 방사능은 30 mg/kg EPA-E의 단일 경구 투여 후에 주로 호흡(44%)으로 배출되고 담즙과 소변으로 최소한 배출(~3%)되며 대략 20%가 대변으로 배출된다. 따라서, (14C02로서의)호흡 경로가 14C-EPA-E의 주요 제거 경로인 것으로 보인다. 30 mg/kg의 단일 경구 투여 후 개에서의 방사능 배출은 적었으며, 1주일 후에 1.0%가 소변으로 배출되었고 19.2%가 대변에서 회수되었다.
신장 배출은 몇 가지 소량 고극성 대사물질(<0.4%)의 제거 경로였지만, EPA-E, EPA, DPA 또는 DHA는 소변에서 검출되지 않았다. 대변에서, 분명히 흡수되지 않은 약물에서 유도된 EPA-E와 EPA가 검출되었으나, DPA 또는 DHA는 대변에서 검출되지 않았다.
시험관 내에서 수행된 대사 시험에서, 14C-EPA-CoA를 래트 간 미토콘드리아 분획과 인큐베이션했을 때 인큐베이션 혼합물에 첨가된 방사능 17.1%가 14C02로 검출되었고 탄소 사슬 단축 생성물 형성이 관찰되었다. 14CEPA-CoA와 래트 퍼옥시좀 (peroxisome) 분획을 인큐베이션하여 탄소 사슬 단축 생성물을 형성하였다. 이러한 결과는 EPA가 래트 조직에 의해 흡수된 후에 최종적으로 미토콘드리아 및 퍼옥시좀 β-산화에 의해 CO2로 거의 완전히 산화된 것을 나타낸다.
래트에 14C-EPA-E를 경구 투여한 후에 EPA, DPA 및 DHA를 혈장과 조직(간, 지방, 심장 및 뇌)의 전체 지질 분획에서 대사물질로서 검출하였다. 그러나, 무변 EPA-E는 혈장 또는 어떤 조직에서도 발견되지 않았다. 간의 전체 지질 분획 중에서, 방사능은 주로 EPA, DPA 및 DHA에서 유래하였다. 따라서, EPA, DPA 및 DHA는 전체 지질 분획의 구성성분 지방산으로서 조직 내 14C-EPA-E의 지배적인 대사물질인 것으로 보여진다. 14C-EPA·K를 마이크로좀 분획과 인큐베이션했을 때, DPA와 DHA의 형성이 검출되었다. 이러한 결과는 래트 조직에 의해 흡수된 EPA가 마이크로좀에서 DPA와 DHA로 연장되는 것을 보여준다.
래트와 개에서 혈장 단백질 결합은 각각 >86%와 >96%였다. 이전 시험은 EPA가 인간에서 관찰된 자유 농도에서 CYP450을 저해하는 것이 쉽지 않음을 보여준다.
실시예 2: 임상시험 데이터
시험의 디자인
본 실시예는 NASH 대상에서 EPA-E의 2 투여에 대한 안정성, 효능 및 약동학적 프로필을 조사하기 위해 진행중인 II상 임상시험, 이중 맹검, 플라시보 조절 시험에 사용된 방법을 제공한다. 최대 70명의 대상을 등록될 총 210명의 대상에 대하여 각 치료군에 등록하였다. 자동음성응답시스템(IVRS)을 사용하는 블록 랜덤화를 사용하여 환자를 1:1:1 비율로 2 활성 투여와 플라시보에 배분하였다. 환자는 당뇨병 존재 또는 부재에 의해 무작위로 분류되었다. 당뇨병이 있는 환자들은 등록된 총 환자수의 25% 이하를 구성하였다. 대상들은 600 mg EPA-E, 900 mg EPA-E 또는 플라시보로 1년 동안 1일 3회 치료되었다.
- 시험군 1: 600 mg EPA-E (3 캡슐), TID
- 시험군 2: 900 mg EPA-E (3 캡슐), TID
- 시험군 3: 플라시보 (3 캡슐), TID
대상들에게는 선별 전 6개월 이내에 입증된 NASH를 갖는 간 생검이 요구되었다. EPA-E의 약동학적 프로필은 특정 부위에서 대상의 서브그룹에서 평가하였다. 대상들이 PK 그룹 서브세트에 참여할지를 결정하는 사전동의를 제공하기 전에 대상들에게 접근하였다. 대략 36명의 대상이 PK 서브세트 평가에 참여하였다(각 처리군으로부터 12명, 남녀 각각 6명 포함).
시험을 도 6에 도해적으로 제공하였다. 전체 시험기간 계획은 2 년이었다.
조사 약물
시험을 뒷받침하기 위해 EPA-E 캡슐과 매칭 플라시보 캡슐을 준비하였다. EPA-E 캡슐은 300 mg의 EPA-E를 활성성분으로 함유하는 타원형 연질 젤라틴 캡슐이었다. 플라시보 캡슐은 올리브유를 불활성성분으로 함유하는 타원형 연질 젤라틴 캡슐이었다. 이 캡슐들은 EPA-E 캡슐 또는 플라시보 캡슐로 확인할 수 없도록 하였다.
대상들에게 경구로 3 캡슐을 1일 3회 식사 직후에 투여하였다.
적격성 기준
NASH의 조직학적 진단을 갖는 대상을 적격으로 하였다.
시험대상 환자 기준(Inclusion Criteria)
시험대상 환자 기준을 설계하여 NASH가 입증된 생검을 갖는 대상이 확실히 포함되고 잠재적인 유해가 시험에 참여와 함께 대상에게 발생할 수 있는 상황을 방지하였다.
대상이 다음의 모든 기준을 충족하는 경우에 잠재적으로 시험에 포함하였다:
1. 중앙의 판독 병리학자에 의한 명확한 NASH의 진단:
간 생검 슬라이드를 다음 기준들 중 하나에 따라 중앙 병리학자에 의한 평가를 위해 제출한다;
a. 사전동의 전 6개월 이내에 이전 간 생검이 입수되어야 하고, 지방증과 소엽 엽증 + EITHER 벌루닝에 대해 각각 최소 수치 1, 또는 적어도 1a 동모양 섬유증 및 가능한 또는 명백한 지방간염의 발견으로 NAS ≥4를 나타내는 것으로서 지역 병리학자에 의해 판정되어야만 하고,
b. 사전동의 후 수행된 간 생검이 얻어지는 동안, 모든 슬라이드를 독립적인 병리 리뷰 헌장(IPRC)에 따라 중앙 병리학자가 판독하도록 제출한다.
2. 모든 성별에서 18세 초과의 환자
3. 간 생검 이전 적어도 6개월 이후에 항당뇨제의 안정한 투여 중에 있는 당뇨병 환자를 등록할 수 있다.
4. 여성은 비가임(수술에 의한 불임 또는 폐경 후 적어도 2년)이거나 임신가능성이 있다면 스크리닝의 임신 테스트에서 음성이고 시험 동안과 시험 약물치료의 최종 투약 후 적어도 30일 동안 유효한 피임 형태를 사용하는 것에 동의해야 한다.
5. 스크리닝과 기준선 방문에서 정상 ECG 또는 임상적으로 유의하지 않은 결과
6. 연구책임자에 의해 측정된, 임상적으로 유의한 물리적 실험 결과와 임상적으로 유의한 실험실 결과가 없는, 유의하지 않은 부수적인 내과질환(medical illness)
7. 대상자들이 시험의 목적과 그에 필요한 과정을 이해하고 시험에 기꺼이 참여하며 시험 과정과 제한을 준수한다는 서명된 사전동의서
제외 기준
제외 기준은 대상들이 1차적 기준항목으로 평가될 수 없거나, 대상이 시험 기준항목의 분석을 방해하는 질환 상태에 있거나 대상이 이들의 참여와 관련하여 심각한 부정적 이벤트의 위험에 있는 경우 시험에서 대상을 배제하기 위해 설정되었다.
가능한 대상이 다음 제외 기준에 부합하는 경우 시험 참여에서 배제된다:
1. 간 생검의 불능성 또는 비자발성
2. 중앙 병리학자에 의한 경변증 진단
3. 이전의 비만대사 수술 또는 담즙 우회(즉, 위장 바이패스), 식도 밴딩과 위 밴딩
4. 혈청 ALT > 300 U/L
5. 대상이 스크리닝 이전 6개월 이내에 지방간염과 연관된 약물 사용(코르티코스테로이드, 고용량 에스트로겐, 메토트렉세이트, 아미오다론(amiodarone), 항-HIV 약물, 타목시펜 및 딜티아젬)
6. 간 생검 이전 3개월 또는 스크리닝 이전 3개월 이내 2주 초과의 기간 동안 다음 항-NASH제 사용:
a. 비타민 E > 60 IU/일
b. 오메가-3-산 에틸 에스테르 또는 오메가-3-PUFA-함유 보충제 >200 mg/일
c. 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존)
7. 간 생검의 6개월 이내 또는 스크리닝 방문의 6개월 이내에 다음 항-NASH제의 불안정한 투여 환자: HMG-CoA 리덕타제 저해제(스타틴), 피브레이트, 프로부콜, 에제티미브, 우르소디올(UDCA), 타우린, 베타인, N-아세틸시스테인, s-아데노실메티오닌 (SAM-e), 밀크 티슬(thistle), 항-TNF 요법제, 또는 활생균
8. 기준선 방문 8주 이내의 체중 감소 10% 초과
9. 현재, 또는 5년의 스크리닝 이내에 연속 3개월을 초과하여 알코올 소비 > 30 g/일
10. 스크리닝 및/또는 기준선에서 혈중 알코올 농도 0.02% 초과
11. 처방 및 기분전환 약물을 포함한 활성물질 남용 증거
12. 다른 간 질환(C형 간염, B형 간염, 윌슨병, 자가면역, α-1-안티트립신 및 혈색소증) 또는 공지된 HIV 감염
13. 스크리닝 방문시 임신 또는 수유
14. 신부전(크레아티닌 > 2 mg/dL), 증후성 관상동맥, 말초 또는 신경혈관 질환, 증후성 심부전(NYHA 2-4) 또는 산소요법을 요하는 고급 호흡기 질환
15. 뇌와 망막 출혈 또는 다른 출혈성 특이체질의 이력
16. 프리데리시아(Fridericia) 식에 의해 수정된 남자의 QTc > 450 msec 및 여자의 QTc >470
17. 서면 사전동의서 제공 불능
18. 스크리닝 방문 이전 3개월 이내에 연구용 약물을 받았거나 연구용 약물 또는 연구용 치료요법의 임상시험 참여
19. 환자의 참여를 금지하고자 하는 책임 연구자의 의견 중 임의의 조건
금지 및 병용 약물투여
스크리닝 이전에 치료 개시까지 30일 동안 대상이 복용한 모든 처방약과 일반의약품을 기록하였다. 다음 약물들을 시험에 참여하는 동안 금지하였다:
- 오메가-3-산 에틸 에스테르 및 오메가-3-PUFA 함유 보충제 >200 mg/일
- 비타민 E > 60 IU/일
- 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존)
다음 약물들은 특정한 제한에 따라 시험 동안 허가되었다:
- 대상들이 스크리닝 전 적어도 6개월 동안 안정한 투약 중에 있었던 경우에만 처방약 또는 일반의약품 또는 생약 요법제를 지속할 수 있다(HMG-CoA 리덕타제 저해제(스타틴), 피브레이트, 프로부콜, 에제티미브, 우르소디올(UDCA), 타우린, 베타인, N-아세틸시스테인, s-아데노실메티오닌 (SAM-e), 밀크 티슬(thistle), 항-TNF 요법제, 또는 활생균).
- 대상들이 간 생검 전 적어도 6개월 이후로 안정한 투약 중에 있었던 경우에 다음 항당뇨제 치료를 계속할 수 있다: 비구아니드(메트포민), 인슐린, 설포닐우레아, 알파-글루코시다제 저해제(아카보스), 및 페닐알라닌 유도체(나테글리니드).
- 시험 개시 후 항혈소판 치료제 또는 항혈전제(예를 들어, 와파린, ASA, 및 클로피도그렐)를 복용하는 대상은 시험기간 동안 예의 주시해야 한다.
예비 결과
A) NASH 환자의 하위개체군을 계수하고, 도 1에 나타낸 바와 같이 응답그룹과 비응답그룹으로 분류하였다. 예비 데이터는 시험군 1(600mg EPA-E, TID)의 당뇨환자와 비교하여 당뇨병을 갖지 않는 것으로 측정되거나 가벼운 당뇨병을 나타내는 환자에서 약학 조성물의 고효능을 나타내었다. 시험군 2(900mg EPA-E, TID)의 효능은 또한 시험군 1의 효능과 유사하였다.
환자들의 동일한 하위개체군을 추가로 특성화하였다. HbA1c 농도를 환자들에서 측정하였으며, 도 2에 나타낸 바와 같이, HbA1c는 =<6.4였다. 예비 데이터는 모든 경우에서 HbA1c 농도가 =<6.4, 특히 ADA로 설정되고 시험군 1에서 본 원에 기술된 바와 같은 가이드라인에 기초하여 비당뇨병(전-당뇨병 포함)으로 분류되는 환자에서 고효능의 약학 조성물을 나타내었다. 시험군 2의 효능은 또한 시험군 1의 효능과 유사하였다.
동일한 하위개체군 환자들의 당뇨병을 경우에 따라 공복시 글루코스에 대한 시험을 사용하여 측정하였다. 글루코스 농도를 환자에서 측정하였고, 그의 글루코스 농도는 =<125 mg/dL이고 도 3에 나타낸 바와 같다. 예비 데이터는 =<125 mg/dL로, ADA로 설정되고 시험군 1에서 본 원에 기술된 바와 같은 가이드라인에 기초하여 비당뇨병(전-당뇨병 포함) 또는 당뇨병으로 분류되는 환자에서 고효능의 약학 조성물을 나타내었다. 시험군 2의 효능은 또한 시험군 1의 효능과 유사하였다.
도 4의 차트에 나타낸 바와 같이, 종합적으로 비당뇨병(전-당뇨병 포함) 또는 당뇨병은 공복시 글루코스 =<125 mg/dL 및 HbA1c =<6.4로 측정되었고 시험군 1에서 EPA-E에 레이트(rate)하는 높은 반응을 나타내었다. 시험군 2의 효능은 또한 시험군 1의 효능과 유사하였다.
B) NASH 환자의 제2 하위개체군을 계수하고, 도 7에 나타낸 바와 같이 응답그룹과 비응답그룹으로 분류하였다. 예비 데이터는 시험군 1(600mg EPA-E, TID)과 시험군 2(900mg EPA-E, TID) 모두에서 질환과 관련된 담관 질환 마커를 갖지 않는 것으로 측정된 환자에서 약학 조성물의 고효능을 나타내었다.
γ-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) v. 예비 평가항목 달성 비율을 도 8에 나타내었다. 예비 데이터는 시험군 1과 2 모두에서 GGT 농도가 =<60 IU/L인 환자에서 약학 조성물의 고효능을 나타내었다.
환자들의 동일한 하위개체군을 추가로 특성화하였다. NASH 응답(NAS 수치의 변화)을 환자들에서 측정하였으며, 도 9의 표에 나타낸 바와 같이, GGT 농도는 =<33 IU/L였다. 예비 데이터는 GGT 농도가 =<33 IU/L이고, 시험군 1과 2 모두에서 담관 질환을 갖지 않는 것으로 분류된 환자에서 약학 조성물의 높은 효능을 나타내고 있다.
경우에 따라, γ-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 농도가 ≤ 33 IU/L인 환자의 365일째 혈청 EPA/AA 비율의 개선 또한 도 10의 표에 나타낸 바와 같이 측정되었다. 예비 데이터는 ≤ 33 IU/L이고, 시험군 2에서 담관 질환이 아닌 것으로 분류된 환자에서 약학 조성물의 높은 효능을 나타내고 있다.
도 11의 표는 γ-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 농도가 ≤ 33 IU/L인 환자와 γ-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 농도가 ≥ 33 IU/L인 환자에서 간 기능 매개변수에 대한 상응하는 참조값을 제공한다. 혈청 직접 빌리루빈 농도는 γ-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 농도가 ≥ 33 IU/L인 환자의 하위그룹에서 분석하였다. 모든 환자들을 직접 빌리루빈 농도의 참조(정상)값 내에서 관찰하였다. 혈청 GGT 농도가 ≤ 33 IU/L인 환자의 혈청 직접 빌리루빈의 범위는 0.03 내지 0.17이었다.
도 12는 EPA-E의 다양한 투여 용량에 대한 시간 경과에 따른 혈청 EPA/AA 비율을 나타내는 차트이다. 이 차트는 시험군 2에서 γ-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) 농도가 ≤ 33 IU/L인 환자의 EPA/AA 비율의 상당한 증가를 나타내고 있다. 혈청 GGT 농도가 ≤ 33 IU/L인 환자의 365일째 이 비율의 개선범위는 2700mg/일의 EPA-E 투여에 대하여 0.0406 내지 1.637에서 관찰되었다.
또한, ALP 농도를 γ-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT)농도가 ≤ 33 IU/L인 환자와 γ-글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 농도가 ≥ 33 IU/L인 환자의 하위그룹에서 분석하였다. GGT가 >= 33 IU/L인 일부 환자와 플라시보 그룹에서 도 13에 나타낸 바와 같이 참조(정상)값 이상의 ALP값을 나타냈다.
C) NASH 환자의 제3 하위개체군을 계수하고, 도 14에 나타낸 바와 같이 응답그룹과 비응답그룹으로 분류하였다. 예비 데이터는 NASH (1800mg EPA-E, TID)와 관련하여 sFas의 혈청 농도 9.5 ng/mL 이하를 갖는 것으로 측정된 환자에서 약학 조성물의 고효능을 나타내었다.
sFas 농도 v. 응답그룹의 비율을 도 15에 나타내었다. 예비 데이터는 NASH (1800mg EPA-E, TID)와 관련하여 10.0 ng/mL 이하, 특히 9.5 ng/mL 이하의 sFas의 혈청 농도를 갖는 것으로 측정된 환자에서 약학 조성물의 고효능을 나타내고 있다.
환자들의 동일한 하위개체군을 추가로 특성화하였다. NASH 반응(NAS 수치의 변화)을 환자들에서 측정하였으며, 도 16의 표에 나타낸 바와 같이, 9.5 ng/mL 이하의 sFas의 혈청 농도를 갖는 것으로 측정되었다. 예비 데이터는 sFas의 혈청 농도가 9.5 ng/mL 이하이고, 시험군 1 (1800mg EPA-E, TID)에서 무 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사를 갖지 않는 것으로 분류된 환자에서 약학 조성물의 높은 효능을 나타내고 있다.
NASH 환자의 하위개체군을 계수하고, 도 17에 나타낸 바와 같이 응답그룹과 비응답그룹으로 분류하였다. 예비 데이터는 NASH (1800mg EPA-E, TID)와 관련하여 M30의 혈청 농도 1500 U/L 이하, 특별하게 900 U/L 이하, 더욱 특별하게 500 U/L 이하를 갖는 것으로 측정된 환자에서 약학 조성물의 고효능을 나타내었다.
sFa와 M30 농도 v. 응답그룹의 비율을 도 18에 나타내었다. 예비 데이터는 NASH(1800mg EPA-E, TID 및 2700mg EPA-E, TID)와 관련하여 10.0 ng/mL 이하, 특별하게 9.7 ng/mL 이하, 더욱 특별하게 9.5 ng/mL 이하의 sFas의 혈청 농도 및/또는 1500U/L 이하, 특별하게 600U/L 이하, 더욱 특별하게 500 U/L 이하의 M30의 혈청 농도를 갖는 것으로 측정된 환자에서 약학 조성물의 고효능을 나타내고 있다.
NASH 환자의 하위개체군을 계수하고, 도 19에 나타낸 바와 같이 응답그룹과 비응답그룹으로 분류하였다. 예비 데이터는 NASH (1800mg EPA-E, TID)와 관련하여 NASH 위험 수치가 4.0 이하, 특별하게 3.0 이하로 측정된 환자에서 약학 조성물의 고효능을 나타내었다.
도 20에 sFas가 ≤9.5 ng/mL인 환자의 간세포 자멸사의 매개변수에 대한 참조값과 Tamimi TI., et.al., J. Hepatol., 54, 1224-1229, 2011로 측정된 참조값을 제공하였다. 예비 데이터는 sFas가 ≤9.5 ng/mL인 환자의 M30 농도는 sFas가 >9.5 ng/mL인 환자의 M30 농도보다 더 낮고 Tamimi 논문 중의 NASH 환자의 참조값과 거의 동일한 것을 나타내고 있다.
경우에 따라, 질환과 관련하여 sFas의 혈청 농도가 9.5 ng/mL 이하인 환자의 365일째 혈청 EPA/AA 비율의 개선 또한 도 21의 차트에 나타낸 바와 같이 측정하였다. 예비 데이터는 약학 조성물의 고효능이 있고 무 또는 초기 간세포 자멸사로 분류될 수 있는 sFas가 ≤ 9.5 ng/mL인 환자의 EPA/AA 비율이 sFas가 >9.5 ng/mL인 환자에서보다 더 높은 것을 나타내고 있다.
도 22의 표는 sFas가 9.5 ng/mL 이하이고 무 또는 초기 간세포 자멸사가 있는 것으로 분류된 환자에 대한 상응하는 EPA/AA 비율 결과를 제공한다. 예비 데이터는 sFas가 ≤ 9.5 ng/mL인 환자의 EPA/AA 비율이 sFas가 > 9.5 ng/mL인 환자보다 더 높은 것을 나타내고 있다.
실시예 3: 자기유화 제제
0.5 g의 콩 레시틴, 1.0 g의 폴리옥시에틸렌(60) 수소첨가 캐스터 오일, 0.4 g의 프로필렌 글리콜, 및 3.1 g의 EPA-E를 계량하고 약 70℃의 온도로 가열하면서 혼합하여 자기유화 조성물을 제조하였다. 질소로 대체한 후, 자기유화 조성물을 밀봉하여 평가시까지 실온에서 저장하였다. 자기유화 조성물의 배합을 하기하였다:
Figure pct00001
실시예 4: 자기유화 제제
0.5 g의 콩 레시틴, 1.0 g의 폴리옥시에틸렌 (50) 수소첨가 캐스터 오일, 0.4 g의 프로필렌 글리콜, 및 3.1 g의 EPA-E를 계량하고, 실시예 3의 방법을 반복하여 자기유화 조성물을 제조하고 저장하였다. 자기유화 조성물의 배합을 하기하였다:
실시예 5: 자기유화 제제
0.5 g의 콩 레시틴, 0.9 g의 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 0.6 g의 프로필렌 글리콜, 및 3.0 g의 EPA-E를 계량하고, 실시예 1의 방법을 반복하여 자기유화 조성물을 제조하고 저장하였다. 자기유화 조성물의 배합을 하기하였다:
Figure pct00003
실시예 6: 자기유화 제제
0.6 g의 콩 레시틴, 0.6 g의 폴리옥시에틸렌 (60) 수소첨가 캐스터 오일, 0.5 g의 프로필렌 글리콜, 및 3.3 g의 EPA-E를 계량하고, 실시예 1의 방법을 반복하여 자기유화 조성물을 제조하고 저장하였다. 자기유화 조성물의 배합을 하기하였다:
Figure pct00004
실시예 7: 자기유화 제제
0.5 g의 콩 레시틴, 0.5 g의 폴리옥시에틸렌 (50) 수소첨가 캐스터 오일, 0.5 g의 프로필렌 글리콜, 및 3.5 g의 EPA-E를 계량하고, 실시예 3의 방법을 반복하여 자기유화 조성물을 제조하고 저장하였다. 자기유화 조성물의 배합을 하기하였다:
Figure pct00005
실시예 8: 자기유화 제제
0.3 g의 콩 레시틴, 0.3 g의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올리에이트, 0.9 g의 폴리옥시에틸렌 (60) 수소첨가 캐스터 오일, 0.4 g의 프로필렌 글리콜, 및 3.1 g의 EPA-E를 계량하고, 실시예 3의 방법을 반복하여 자기유화 조성물을 제조하고 저장하였다. 자기유화 조성물의 배합을 하기하였다:
Figure pct00006
실시예 9: 자기유화 제제
0.22 g의 콩 레시틴, 0.36 g의 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올리에이트, 0.36 g의 폴리옥시에틸렌 35 캐스터 오일, 1.2 g의 정제수, 및 4.0 g의 EPA-E를 계량하고, 실시예 3의 방법을 반복하여 자기유화 조성물을 제조하고 저장하였다. 자기유화 조성물의 배합을 하기하였다:
Figure pct00007

Claims (107)

  1. a. 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고(여기서 대상은 비당뇨병(non-diabetic)이거나, 전-당뇨병(pre-diabetic)이거나 가벼운 당뇨병이다);
    b. 에틸 에이코사펜타노에이트(eicosapentanoate)(EPA-E), 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid)(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는,
    지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애의 치료방법.
  2. a. 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고(여기서
    i. 대상의 혈청 HbA1c 농도는 6.4% 이하이거나
    ii. 대상의 공복 혈청 글루코스 농도는 125 mg/dl 이하이다);
    b. 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는,
    지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애의 치료방법.
  3. a. 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고(여기서
    i. 대상의 혈청 HbA1c 농도는 6.4% 이하이거나
    ii. 대상의 공복 혈청 글루코스 농도는 125 mg/dl 이하이다);
    b. 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하고;
    c. 단계 b의 투여가 혈청 EPA/AA 비율을 기준선 EPA/AA 비율과 비교하여 대상에서 0.4 이상 향상하는 것을 포함하는,
    지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애의 치료방법.
  4. a. 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고(여기서
    i. 대상의 혈청 HbA1c 농도는 6.4% 이하이거나
    ii. 대상의 공복 혈청 글루코스 농도는 125 mg/dl 이하이거나
    iii. 대상이 항당뇨제로 치료되지 않았거나 이전에 항당뇨제로 치료되었다);
    b. 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는,
    지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애의 치료방법.
  5. a. 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고(여기서
    i. 대상의 혈청 HbA1c 농도는 6.4% 이하이거나
    ii. 대상의 공복 혈청 글루코스 농도는 125 mg/dl 이하이다);
    b. 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 하나 이상의 항당뇨제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는,
    지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애의 치료방법.
  6. a. 다음을 갖는 대상을 선별하고:
    i. 3 이상의 NAS 수치,
    ii. 1 이상의 지방증 수치,
    iii. 1 이상의 소엽(lobular) 염증 수치,
    iv. 1 이상의 벌루닝(ballooning) 수치, 또는
    v. 1 이상의 섬유증 수치,
    b. 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상의 혈청 HbA1c 농도가 6.4% 이하이거나 ii) 대상의 공복 혈청 글루코스 농도가 125 mg/dl 이하인,
    지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애의 치료방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 비당뇨병인 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 전-당뇨병인 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 가벼운 당뇨병인 방법.
  10. 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고(여기서 대상은 정상 또는 실질적으로 정상인 담 기능을 보이거나 혈청 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 농도가 정상 또는 실질적으로 정상이다), 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애의 치료방법.
  11. 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하는 것을 포함하고, 대상이 정상 또는 실질적으로 정상인 담 기능을 보이거나, 혈청 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 농도가 78 IU/L 이하, 또는 GGT 농도가 남자의 경우 85 IU/L 이하이고 여자의 경우 55 IU/L 이하인, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애의 치료방법.
  12. 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고(여기서 대상은 정상 또는 실질적으로 정상인 담 기능을 보이거나, 혈청 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 농도가 33 IU/L 이하, 또는 GGT 농도가 남자의 경우 30 IU/L 이하이고 여자의 경우 24 IU/L 이하이다); 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애의 치료방법.
  13. 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하고(여기서 대상은 정상 또는 실질적으로 정상인 담 기능 또는, 33 IU/L 이하의 혈청 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 농도를 나타낸다),
    (a) 대상에게 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하고:
    (b) 대상의 지방증과 소엽 염증 상태를 개선하고, 섬유증 스테이지 수치의 악화를 나타내지 않으며;
    (c) 대상이 기준선 사전처리 농도와 비교하여 적어도 하나의 마커에서 다음 변화를 나타내는 것을 포함하는 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법:
    ALT, AST, TG, TG/HDL 비율, 자유 지방산, AA, MUFA, 팔미톨레산(Palmitoleic acid), 올레산, 올레산/스테아르산 비율, 팔미톨레산/팔미트산 비율, 스테아르산/팔미트산 비율, γ-리놀레산/리놀레산 비율, 아드렌산/AA 비율, 페리틴(Ferritin), 티오레독신(Thioredoxin), TNF α, sTNF-Rl, sTNF-R2, Hs-CRP, CTGF, sCD40, 렙틴(Leptin), 상보인자 D, CK18 단편, 혈청 HMGB 1, Fas, 히알루론산, 타입 IV 콜라겐(7s 도메인), 프로콜라겐 III 펩티드 또는 PAI-1의 적어도 1% 감소; EPA 또는 EPA/AA 비율의 적어도 5% 증가; DPA, AA/호모-γ-리놀레산 비율 또는 혈청 아디포넥틴의 적어도 1% 증가; ALP, 빌리루빈, GGT, 알부민, HDL-C, LDL-C, TC, 비-HDL-C, HOMA-IR, HbA1c, 글루코스, 공복 혈장 글루코스, 식후 혈장 글루코스, OGTT, 혈소판수 또는 BMI의 악화 없음.
  14. (a) NAS 수치, 지방증 수치, 소엽 염증 수치, 벌루닝(ballooning) 수치 및 섬유증 스테이지로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 기준이 지방간 질환을 표시하고 33 IU/L 이하의 혈청 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 농도를 나타내는 대상을 선별하고,
    (b) 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는,
    지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애의 치료방법.
  15. (a) 다음을 갖는 대상을 선별하고:
    vi. 3 이상의 NAS 수치,
    vii. 1 이상의 지방증 수치,
    viii. 1 이상의 소엽 염증 수치,
    ix. 1 이상의 벌루닝 수치, 또는
    x. 1 이상의 섬유증 수치;
    (b) 대상의 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 혈청 농도를 측정하고;
    (c) 33 IU/L 이하의 혈청 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 농도를 나타내면 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는,
    지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애의 치료방법.
  16. 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되고, 무(無) 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사(hepatocyte apoptosis)를 나타내는 대상을 선별하고; 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애의 치료방법.
  17. 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되고, 무(無) 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사 또는 10.0 ng/mL 이하의 혈청 가용성 Fas(sFas) 농도 및/또는 1500 U/L 이하의 혈청 사이토케라틴-18 M30(M30) 농도 또는 3.0 이하의 NASH 위험수치를 나타내는 대상을 선별하고; 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애의 치료방법.
  18. 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되고, 무(無) 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사 또는 10.0 ng/mL 이하의 혈청 가용성 Fas(sFas) 농도 및/또는 1500 U/L 이하의 혈청 사이토케라틴-18 M30(M30) 농도 또는 3.0 이하의 NASH 위험수치를 나타내는 대상을 선별하고;
    (a) 대상에게 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 투여하고:
    (b) 대상의 지방증과 소엽 염증 상태를 개선하고, 섬유증 스테이지 수치의 악화를 나타내지 않으며;
    (c) 대상이 기준선 사전처리 농도와 비교하여 적어도 하나의 마커에서 다음 변화를 나타내는 것을 포함하는 지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애를 치료하는 방법:
    ALT, AST, TG, TG/HDL 비율, 자유 지방산, AA, MUFA, 팔미톨레산(Palmitoleic acid), 올레산, 올레산/스테아르산 비율, 팔미톨레산/팔미트산 비율, 스테아르산/팔미트산 비율, γ-리놀레산/리놀레산 비율, 아드렌산/AA 비율, 페리틴(Ferritin), 티오레독신(Thioredoxin), TNF α, sTNF-Rl, sTNF-R2, Hs-CRP, CTGF, sCD40, 렙틴(Leptin), 상보인자 D, CK18 단편, 혈청 HMGB 1, Fas, 히알루론산, 타입 IV 콜라겐(7s 도메인), 프로콜라겐 III 펩티드 또는 PAI-1의 적어도 1% 감소; EPA 또는 EPA/AA 비율의 적어도 5% 증가; DPA, AA/호모-γ-리놀레산 비율 또는 혈청 아디포넥틴의 적어도 1% 증가; ALP, 빌리루빈, GGT, 알부민, HDL-C, LDL-C, TC, 비-HDL-C, HOMA-IR, HbA1c, 글루코스, 공복 혈장 글루코스, 식후 혈장 글루코스, OGTT, 혈소판수, M30, sFas, NASH 위험수치 또는 BMI의 악화 없음.
  19. (a) NAS 수치, 지방증 수치, 소엽 염증 수치, 벌루닝 수치 및 섬유증 스테이지로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 기준이 지방간 질환을 표시하고; 무(無) 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사 또는 10.0 ng/mL 이하의 혈청 가용성 Fas(sFas) 농도 및/또는 1500 U/L 이하의 혈청 사이토케라틴-18 M30(M30) 농도 또는 3.0 이하의 NASH 위험수치를 나타내는 대상을 선별하고;
    (b) 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는,
    지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애의 치료방법.
  20. (a) 다음을 갖는 대상을 선별하고:
    xi. 3 이상의 NAS 수치,
    xii. 1 이상의 지방증 수치,
    xiii. 1 이상의 소엽 염증 수치,
    xiv. 1 이상의 벌루닝 수치, 또는
    xv. 1 이상의 섬유증 수치;
    (b) 대상의 가용성 Fas(sFas) 혈청 농도 및/또는 혈청 사이토케라틴-18 M30(M30) 농도 또는 NASH 위험수치를 측정하고;
    (c) 10.0ng/mL 이하의 sFas 농도 및/또는 1500U/L 이하의 M30 농도 또는 3.0 이하의 NASH 위험수치를 나타내면 에틸 에이코사펜타노에이트(EPA-E), 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는,
    지방간 질환 또는 장애의 치료가 필요한 대상에서 지방간 질환 또는 장애의 치료방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 당뇨병 치료를 받지않거나 항당뇨제를 복용하지 않는 방법.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 적어도 하나의 당뇨병 치료를 받거나 적어도 하나의 항당뇨제를 복용하는 방법.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 적어도 하나의 당뇨병 치료를 받거나 적어도 하나의 항당뇨병제가 약학 조성물과 동시에 투여된 방법.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항당뇨제가 다음 군에서 선택된 방법: PPARγ 작용제, 비구아니드, 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 저해제, 메글리티나이드, α 글루코시드 가수분해효소 저해제, 인슐린 분비촉진물질(secreatagogue), A2 길항제, 인슐린과 관련 화합물, PPAR 이중 작용제, SGLT 2 저해제, GSK 3β/GSK 3 저해제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DP-IV) 저해제, 펩티드, 설포닐우레아, 및 비설포닐우레아 분비촉진물질.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 당뇨병 식이를 소비하는 방법.
  26. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 서양식 식이를 소비하는 방법.
  27. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지방간 질환 또는 장애가 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)으로 구성되는 군에서 선택된 방법.
  28. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하는 것이 3 이상의 NAS 수치, 1 이상의 지방증 수치, 1 이상의 소엽 염증 수치, 1 이상의 벌루닝 수치 및 1 이상의 지방증 수치로 구성되는 군에서 선택된 수치를 갖는 대상을 선별하는 것을 포함하는 방법.
  29. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하는 것이 과체중인 대상을 선별하는 것을 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하는 것이 25 kg/m2 이상의 체질량지수(BMI)를 갖는 대상을 선별하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  31. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하는 것이 지방간 질환의 가족력이 있는 대상을 선별하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  32. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하는 것이 NAS 수치가 4 이상인 대상을 선별하는 것을 포함하는 방법.
  33. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 약 10 내지 약 300 IU/L의 기준선 ALT값; 약 10 내지 약 250 IU/L의 기준선 AST값; 약 2 내지 3의 기준선 지방증 등급; 및 약 2 내지 3의 기준선 소엽 염증 등급으로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 기준을 특징으로 하는 방법.
  34. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지방간 질환이 10 내지 300 IU/L 범위의 ALT, 10 내지 250 IU/L 범위의 AST, 25 내지 55 mg/dl 범위의 HDL/C, 100 내지 200 mg/dl 범위의 LDL-C, 100 내지 1000 mg/dl 범위의 트리글리세리드, 170 내지 300 mg/dl 범위의 TC, 고 TG와 저 HDL-C, 3.75 내지 10 범위의 TG/HDL-C 비율, 100 내지 250 mg/dl 범위의 비-HDL-C, 400 내지 1000 μEq/L 범위의 자유 지방산, 1.5 내지 5 범위의 HOMA-IR, 5.7 내지 10% 범위의 HbA1c, 100 내지 200 mg/dl 범위의 공복 혈장 글루코스, 손상된 글루코스 내성(tolerance) 및 대사증후군으로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 기준의 대상에서 기준선 처리전 농도를 특징으로 하는 방법.
  35. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지방간 질환이 지방간 질환이 있는 대상의 각각의 평균 농도와 비교하여 저농도 EPA, DPA, DHA, EPA/AA, DHA/AA, DHA/DPA, AA/호모-γ-리놀레산: 및 고농도의 AA, MUFA, 팔미톨레산, 올레산, 올레산/스테아르산, 팔미톨레산/팔미트산, γ-리놀레산/리놀레산, 아드렌산/AA로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 기준의 대상에서 기준선 처리전 농도를 특징으로 하는 방법.
  36. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, EPA-E, 에이코사펜타엔산(EPA) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 약 1년 동안 투여한 후, 대상이 기준선 ALT값과 비교하여 감소된 ALT값; 기준선 AST값과 비교하여 감소된 AST값; 기준선 지방증 등급과 비교하여 감소된 지방증 등급; 및 기준선 소엽 염증 등급과 비교하여 감소된 소엽 염증 등급으로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 개선을 나타내는 방법.
  37. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상에게 투여된 EPA-E의 치료적 유효량이 1일 약 1800 내지 약 2700 mg 범위의 양인 방법.
  38. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상에게 투여된 EPA-E의 치료적 유효량이 1일 적어도 1800 mg인 방법.
  39. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상에게 투여된 EPA-E의 치료적 유효량이 1일 적어도 2700 mg인 방법.
  40. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 추가로 고 트리글리세리드와 저 HDL-C, 손상된 글루코스 내성 및 대사증후군으로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 상태를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 감소된 ALT값이 기준선 ALT값의 적어도 5% 미만이거나/이고 감소된 AST값이 기준선 AST값의 적어도 5% 미만인 방법.
  42. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료 전의 대상에서 10 내지 300 IU/L 범위의 ALT, 10 내지 250 IU/L 범위의 AST, 25 내지 55 mg/dl 범위의 HDL/C, 100 내지 200 mg/dl 범위의 LDL-C, 100 내지 1000 mg/dl 범위의 트리글리세리드, 170 내지 300 mg/dl 범위의 TC, 고 TG와 저 HDL-C, 3.75 내지 10 범위의 TG/HDL-C 비율, 100 내지 250 mg/dl 범위의 비-HDL-C, 400 내지 1000 μEq/L 범위의 자유 지방산, 1.5 내지 5 범위의 HOMA-IR, 5.7 내지 10% 범위의 HbA1c, 100 내지 200 mg/dl 범위의 공복 혈장 글루코스로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 혈청 내 기준선 농도를 측정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  43. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 에틸 에이코사펜타노에이트를 적어도 3개월 동안 투여한 후, 대상이 기준선 농도와 비교하여 적어도 하나의 마커에서 다음 변화를 나타내는 방법: ALT, AST, TG, TG/HDL 비율, 자유 지방산, AA, MUFA, 팔미톨레산, 올레산, 올레산/스테아르산 비율, 팔미톨레산/팔미트산 비율, 아드렌산/AA 비율, 페리틴, 티오레독신, TNF α, sTNF-Rl, sTNF-R2, Hs-CRP, CRGF, sCD40, 렙틴(Leptin), 상보인자 D, CK18 단편, 혈청 HMGB 1, Fas, 히알루론산, 타입 IV 콜라겐(7s 도메인), 프로콜라겐 III 펩티드 또는 PAI-1의 적어도 1% 감소; EPA 또는 EPA/AA 비율의 적어도 5% 증가; DPA, AA/호모-γ-리놀레산 비율 또는 혈청 아디포넥틴의 적어도 1% 증가; ALP, 빌리루빈, GGT, 알부민, HDL-C, LDL-C, TC, 비-HDL-C, HOMA-IR, HbA1c, 글루코스, 공복 혈장 글루코스, 식후 혈장 글루코스, OGTT, 혈소판수 또는 BMI의 악화 없음.
  44. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상의 지방증과 소엽 염증 상태의 개선 및, 섬유증 스테이지 수치의 악화가 없는 것을 추가로 포함하는 방법.
  45. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상에서 NAS 수치를 (i) ≤3의 종합수치로 개선하고 섬유증 스테이지 수치를 악화하지 않거나, (ii) 적어도 2개의 NAS 성분들에서 ≥2까지 개선하고 섬유증 스테이지 수치를 악화하지 않는 것을 추가로 포함하는 방법.
  46. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제6항 및 제14항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 기준선 EPA/AA 비율과 비교하여 혈청 EPA/AA 비율의 개선을 추가로 포함하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 기준선 EPA/AA 비율과 비교하여 혈청 EPA/AA 비율의 개선이 0.4 이상인 방법.
  48. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약학 조성물이 대상에게 1일 1 내지 4회 투여된 방법.
  49. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물이 하나 이상의 캡슐로 존재하는 방법.
  50. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물이 50 내지 95중량%의 오메가-3 다중불포화 지방산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 인지질 또는 에스테르를 포함하는 자기유화 조성물을 포함하는 방법.
  51. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물이 50 내지 95중량%의 EPA-E, EPA 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 자기유화 조성물을 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 조성물이 적어도 60중량%의 EPA-E, EPA 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 자기유화 조성물을 포함하는 방법.
  53. 제51항에 있어서, 조성물이 적어도 70중량%의 EPA-E, EPA 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 자기유화 조성물을 포함하는 방법.
  54. 제51항에 있어서, 조성물이 적어도 80중량%의 EPA-E, EPA 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 자기유화 조성물을 포함하는 방법.
  55. 제51항에 있어서, 조성물이 적어도 90중량%의 EPA-E, EPA 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 자기유화 조성물을 포함하는 방법.
  56. 제51항에 있어서, 조성물이 적어도 95중량%의 EPA-E, EPA 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 자기유화 조성물을 포함하는 방법.
  57. 제51항에 있어서, 조성물이 적어도 96중량%의 EPA-E, EPA 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질을 포함하는 자기유화 조성물을 포함하는 방법.
  58. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물이 친수성 친유성 밸런스가 적어도 10인 유화제 5 내지 50중량%를 포함하는 방법.
  59. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물이 친수성 친유성 밸런스가 적어도 10인 유화제 10 내지 50중량%를 포함하는 방법.
  60. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물이 친수성 친유성 밸런스가 적어도 10인 유화제 20 내지 50중량%를 포함하는 방법.
  61. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물이 친수성 친유성 밸런스가 적어도 10인 유화제 30 내지 50중량%를 포함하는 방법.
  62. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물이 친수성 친유성 밸런스가 적어도 10인 유화제 40 내지 50중량%를 포함하는 방법.
  63. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물이 화합물과 유화제의 전체 함량에 대하여 최대 4중량%의 에탄올 함량을 포함하는 방법.
  64. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물이 에탄올을 함유하지 않는 방법.
  65. 제58항 내지 제64항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유화제가 폴리옥시에틸렌 수소첨가 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 슈크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 및 레시틴으로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분인 방법.
  66. 제58항 내지 제64항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유화제가 폴리옥시에틸렌 수소첨가 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 슈크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 및 글리세린 지방산 에스테르로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 캐스터 오일이 폴리옥시에틸렌(20) 수소첨가 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌(40) 수소첨가 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌(50) 수소첨가 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌(60) 수소첨가 캐스터 오일, 및 폴리옥시에틸렌(100) 수소첨가 캐스터 오일로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분인 방법.
  68. 제66항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분인 방법.
  69. 제66항에 있어서, 슈크로스 지방산 에스테르가 슈크로스 라우레이트, 슈크로스 미리스테이트, 슈크로스 팔미테이트, 슈크로스 스테아레이트, 및 슈크로스 올리에이트로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분인 방법.
  70. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물이 레시틴을 함유하는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 레시틴이 콩 레시틴, 효소 분해된 콩 레시틴, 수소첨가 콩 레시틴 및 난황 레시틴으로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분인 방법.
  72. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물이 다가 알코올을 함유하는 방법.
  73. 제72항에 있어서, 다가 알코올이 프로필렌 글리콜 또는 글리세린인 방법.
  74. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물이 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 성분을 함유하는 방법.
  75. 제74항에 있어서, 조성물이 5% 미만의 에이코사펜타엔산, 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질을 함유하는 방법.
  76. 제74항에 있어서, 조성물이 3% 미만의 에이코사펜타엔산, 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질을 함유하는 방법.
  77. 제74항에 있어서, 조성물이 5% 미만의 도코사헥사엔산, 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질을 함유하는 방법.
  78. 제74항에 있어서, 조성물이 3% 미만의 도코사헥사엔산, 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질을 함유하는 방법.
  79. 제50항에 있어서, 조성물이 에틸 이코사펜테이트 및/또는 에틸 도코사헥사에노에이트를 함유하는 방법.
  80. 제58항 내지 제64항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유화제의 전체 함량이 오메가-3 다중불포화 지방산 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물 100중량부에 대하여 10 내지 100중량부인 방법.
  81. 제58항 내지 제64항 중 어느 하나의 항에 있어서, 유화제의 전체 함량이 EPA-E, EPA 및 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 및 인지질로 구성되는 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물 100중량부에 대하여 10 내지 50중량부인 방법.
  82. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물 내에 존재하는 EPA-E, EPA 또는 그의 약학적으로 허용가능한 아미드, 염, 에스테르 또는 인지질이 전체 지방산과 그의 유도체 중 적어도 40중량%인 방법.
  83. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약학 조성물이 Epadel™, Lovaza™, Omacor™, Lotriga™, 또는 Vascepa™인 방법.
  84. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상의 혈청 HbA1c 농도가 6.4%에 해당하는 방법.
  85. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상의 혈청 HbA1c 농도가 5.7% 내지 6.4%인 방법.
  86. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상의 혈청 HbA1c 농도가 5.6%인 방법.
  87. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상의 혈청 HbA1c 농도가 5.6% 미만인 방법.
  88. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상의 공복 글루코스 농도가 125 mg/dL에 해당하는 방법.
  89. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상의 공복 글루코스 농도가 125 mg/dL 미만인 방법.
  90. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상의 공복 글루코스 농도가 100 mg/dL 내지 125 mg/dL인 방법.
  91. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상의 공복 글루코스 농도가 100 mg/dL에 해당하는 방법.
  92. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상의 공복 글루코스 농도가 100 mg/dL 미만인 방법.
  93. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상의 혈청 HbA1c 농도가 고성능 액체크로마토그래피(HPLC); 면역어세이; 효소 어세이; 비색 어세이; 모세관 전기영동 및 보로네이트(boronate) 친화성 크로마토그래피의 군에서 선택된 방법을 사용하여 측정된 방법.
  94. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상의 글루코스 농도가 FPG, RPG OGTT에서 선택된 방법을 사용하여 측정된 방법.
  95. 제10항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 24 IU/L 이하의 혈청 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT) 농도를 나타내는 방법.
  96. 제10항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 알코올성 간 손상, 약물 유발성 간 손상, 만성 활동성 간염, 간경변, 간암, 간성 지방증 및 담관 질환으로 구성되는 군에서 선택된 상태를 갖지 않는 방법.
  97. 제10항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 담즙의 비폐색성 또는 정상 배출을 나타내는 방법.
  98. 제10항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 간 손상이 없는 방법.
  99. 제10항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 간 기능장애를 나타내지 않는 방법.
  100. 제10항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 직접 빌리루빈의 정상 농도를 나타내는 방법.
  101. 제10항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 담관 질환을 갖지 않거나 대상이 초기 스테이지의 담관 질환을 갖는 방법.
  102. 제10항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지방간 질환 또는 장애가 있거나 의심되는 대상을 선별하는 것이 정상 혈청 직접 빌리루빈 농도가 0.4 이하인 대상의 선별을 포함하는 방법.
  103. 제16항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, NASH 위험수치가 다음 식을 사용하여 계산된 방법:
    NASH 위험 수치 = -6.4894 + 0.0078 x M30 (U/L)+0.4668 x sFas (ng/mL).
  104. 제16항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 알코올성 간 손상, 약물 유발성 간 손상, 만성 활동성 간염, 간경변, 간암, 간성 지방증 및 간세포 자멸사로 구성되는 군에서 선택된 상태를 갖지 않는 방법.
  105. 제16항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 간 손상이 없는 방법.
  106. 제16항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 간 기능장애를 나타내지 않는 방법.
  107. 제16항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 대상이 무(無) 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사를 갖지 않거나 대상이 초기 스테이지에서 무(無) 또는 초기 스테이지 간세포 자멸사를 갖는 것을 나타내는 방법.
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