ES2891473T3 - Composiciones y métodos para reducir los niveles de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto - Google Patents

Composiciones y métodos para reducir los niveles de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende de 3.5 g a 4 g de ácido eicosapentaenoico o éster, conjugado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular en un sujeto en terapia concomitante con estatinas, que tiene diabetes mellitus tipo II, que tiene un nivel de triglicérido en ayunas de 150 mg/dl a 499 mg/dl y un nivel de línea base de HbA1c de al menos 6.8 %, en el que la composición farmacéutica es para la administración diaria al sujeto durante un período de tiempo efectiva para reducir el nivel de CRP de alta sensibilidad (hs-CRP) en el sujeto.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para reducir los niveles de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto
Antecedentes
La enfermedad cardiovascular es una de las principales causas de muerte en los Estados Unidos y la mayoría de los países europeos. Se estima que más de 70 millones de personas solo en los Estados Unidos padecen una enfermedad o trastorno cardiovascular que incluye, entre otros, presión arterial alta, enfermedad cardíaca coronaria, dislipidemia, insuficiencia cardíaca congestiva y accidente cerebrovascular.
El documento US2011/0288171A1 divulga métodos para tratar y/o prevenir enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular y, en particular, un método de terapia con lípidos en sangre que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una composición farmacéutica que comprende ácido eicosapentaenoico o un derivado del mismo.
Resumen
La invención se define en la reivindicación independiente 1. Las características preferidas u opcionales se establecen en las reivindicaciones dependientes.
La presente divulgación generalmente proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden EPA o un derivado del mismo (por ejemplo, etil-EPA) y usos de dichas composiciones en métodos para reducir los niveles de CRP de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto que incluye, por ejemplo, un sujeto. con un valor de hemoglobina A1c (HbA1c) mayor de aproximadamente 4.90 %-9.50 %, o al menos aproximadamente 6.8 %. Dichas composiciones pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos caracterizados por un nivel aumentado/elevado de hs-CRP (por ejemplo, enfermedades o trastornos inflamatorios o cardiovasculares).
La presente divulgación proporciona métodos para reducir los niveles de CRP de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto con un valor de HbA1c de aproximadamente 4.90 % a aproximadamente 9.50 %, o al menos aproximadamente 6.8 %, administrando al sujeto aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g por día de una composición farmacéutica que comprende al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 96 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 %, o al menos aproximadamente el 99 %, en peso de todos los ácidos grasos presentes, ácido eicosapentaenoico o un derivado del mismo (por ejemplo, eicosapentaenoato de etilo durante un período de tiempo (por ejemplo, aproximadamente 12 semanas) eficaz para los niveles de hs-CRP en el sujeto en comparación con la línea base o el control con placebo.
La divulgación proporciona un método para reducir la CRP de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método: administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 3 g a aproximadamente 5 g (por ejemplo, aproximadamente 4 g) de EPA o derivado del mismo por día durante un período de tiempo efectivo para reducir la hs-CRP. Opcionalmente, el sujeto está en terapia concomitante con estatinas o estatinas estables.
Tras administrar la composición al sujeto diariamente durante un período de 12 semanas y mantener a un sujeto controlado con placebo en terapia estable con estatinas sin terapia concomitante con EPA durante un período de 12 semanas, el sujeto puede exhibir al menos 5 % más bajo, al menos 10 % más bajo, al menos 15 % más bajo, al menos 20 % más bajo, o al menos 25 % más bajo, niveles de hs-CRP que el sujeto controlado con placebo. En una realización, el sujeto controlado con placebo tiene un valor de HbA1c mayor de aproximadamente 5.00 %-8.50 %, o al menos aproximadamente 6.8 %.
La presente divulgación proporciona métodos para tratar y/o prevenir enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular y, en particular, un método de terapia con lípidos en sangre que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una composición farmacéutica que comprende ácido eicosapentaenoico o un derivado del mismo. En una realización, la composición no contiene más de aproximadamente 10 %, no más de aproximadamente 5 % o no más de 3 %, en peso de ácidos grasos, ácido docosahexaenoico o derivado del mismo (por ejemplo, ésteres), sustancialmente sin ácido docosahexaenoico o derivado del mismo, o sin ácido docosahexaenoico o derivado del mismo. En otra realización, el éster etílico del ácido eicosapentaenoico comprende al menos aproximadamente 95 %, en peso, de todos los ácidos grasos presentes en la composición; la composición no contiene más de 4 %, en peso, de ácidos grasos totales distintos del éster etílico del ácido eicosapentaenoico; y/o la composición contiene aproximadamente un 0.1 % a aproximadamente un 0.6 % de al menos un ácido graso distinto del éster etílico del ácido eicosapentaenoico y del ácido docosahexaenoico (o derivado de los mismos).
En una realización, una composición farmacéutica útil de acuerdo con la invención comprende, consiste o consiste esencialmente en al menos 95 % en peso de eicosapentaenoato de etilo (EPA-E), aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 0.5 % en peso de octadecatetraenoato de etilo (ODTA-E), aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 0.25 % en peso de nonaecapentaenoato de etilo (NDPA-E), aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 0.45 % en peso de araquidonato de etilo (AA-E), aproximadamente 0.3 % a aproximadamente 0.5 % en peso de eicosatetraenoato de etilo (ETA-E) y de aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 0.32 % de heneicosapentaenoato de etilo (HPA-E). En otra realización, la composición está presente en una cubierta de cápsula. En otra realización, la composición no contiene sustancialmente o ninguna cantidad de ácido docosahexaenoico (DHA) o derivado del mismo tal como etil-DHA (DHA-E).
La divulgación proporciona un método para tratar la hipertrigliceridemia de moderada a grave que comprende administrar una composición como se describe en el presente documento a un sujeto que lo necesite de una a aproximadamente cuatro veces al día.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, el sujeto y/o el sujeto controlado con placebo tienen triglicéridos de línea base de aproximadamente 150-499 mg/dl.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, el sujeto está en terapia estable con estatinas.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, la composición farmacéutica comprende al menos 96 % en peso de ácidos grasos, eicosapentaenoato de etilo.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, la composición farmacéutica no comprende sustancialmente DHA o derivado del mismo.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, la composición farmacéutica se encapsula en una cápsula.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, la cápsula comprende gelatina.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, se administran al sujeto de 1 a 4 cápsulas cada día.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, la estatina se selecciona del grupo que consiste en lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, atorvastatina y simvastatina.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, el sujeto y el sujeto controlado con placebo tienen un índice de masa corporal de línea base no superior a 45 kg/m2.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, el sujeto y/o el sujeto controlado con placebo no está en terapia concomitante con niacina o fibrato. En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, el sujeto tiene una presión arterial sistólica en posición sentada de línea base menor o igual a aproximadamente 160 mm de Hg y una presión arterial diastólica en posición sentada de línea base inferior a aproximadamente 100 mm de Hg.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, la composición farmacéutica no contiene sustancialmente etil-DHA.
La presente divulgación también proporciona métodos para reducir los niveles de CRP de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto en terapia estable con estatinas con un valor de HbA1c mayor de aproximadamente 4.90 % a 9.50 % o al menos aproximadamente 6.8 %, y triglicéridos de línea base de aproximadamente 150-499 mg/dl administrando al sujeto una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 4 g de EPA o derivado del mismo por día, en donde al administrar la composición al sujeto diariamente durante un período de aproximadamente 12 semanas, el sujeto exhibe una reducción en el nivel de hs-CRP en comparación con un nivel de línea base de hs-CRP antes de la administración inicial de la composición farmacéutica.
La presente divulgación también proporciona métodos para tratar a un sujeto con niveles más bajos de CRP de alta sensibilidad (hs-CRP) en el sujeto seleccionando un sujeto con un valor de HbA1c de aproximadamente 4.90 %-9.50 % o al menos aproximadamente 6.8 %; y administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 g de EPA o derivado del mismo por día, en donde al administrar la composición al sujeto diariamente durante un período de aproximadamente 12 semanas, el sujeto muestra una reducción en el nivel de hs-CRP en comparación con un nivel de línea base de hs-CRP antes de la administración inicial de la composición farmacéutica.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, el sujeto exhibe al menos una reducción de 5 %, 10 %, 15 %, 20 % o 25 % de los niveles de hsCRP en comparación con un sujeto controlado con placebo en terapia estable con estatinas con un valor de HbAic mayor o igual a aproximadamente 5.00-8.50 % y triglicéridos de línea base de aproximadamente 150-499 mg/dl pero no en terapia concomitante con EPA. En una realización, el sujeto controlado con placebo tiene un valor de HbA1c mayor o igual a aproximadamente 6.8 %.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, el sujeto y/o el sujeto controlado con placebo tienen triglicéridos de línea base de aproximadamente 150-499 mg/dl.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, el sujeto y/o el sujeto controlado con placebo está en una terapia estable con estatinas.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, la composición farmacéutica comprende al menos 90 %, en peso de todos los ácidos grasos, eicosapentaenoato de etilo y sustancialmente nada de DHA o derivado del mismo.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, la composición farmacéutica comprende al menos 95 % en peso de etilo de todos los ácidos grasos, eicosapentaenoato y sustancialmente nada de etil-DHA.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, la composición farmacéutica se encapsula en una cápsula.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, se administran al sujeto de 1 a 4 cápsulas cada día,
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, la estatina se selecciona del grupo que consiste en lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, atorvastatina y simvastatina.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, el sujeto y el sujeto controlado con placebo tienen un índice de masa corporal de línea base no superior a 45 kg/m2.
En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, el sujeto y/o el sujeto controlado con placebo no está en terapia concomitante con niacina o fibrato. En una realización, que puede usarse o combinarse con cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente o a continuación, el sujeto y el sujeto controlado con placebo tienen una presión sanguínea sistólica en posición sentada de línea base menor o igual a aproximadamente 160 mm de Hg y una presión arterial diastólica en posición sentada de línea base menor de aproximadamente 100 mm de Hg.
Estas y otras realizaciones de la presente invención se describirán con más detalle a continuación en el presente documento.
Breve descripción de los dibujos
El resumen anterior, así como la siguiente descripción detallada de la divulgación, se entenderán mejor cuando se lean junto con las figuras adjuntas. Debe entenderse, sin embargo, que la divulgación no se limita a las disposiciones, ejemplos e instrumentos precisos mostrados.
Figura 1. Muestra una representación gráfica de la mediana de cambio porcentual ajustada con placebo en los niveles de triglicéridos (Tg ), colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol unido a lipoproteínas de no alta densidad (C-no-HDL), niveles muy bajos de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (VLDL-C), fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas (Lp-PLA2), apolipoproteína B (Apo B), colesterol total (TC), colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), lipoproteínas de muy baja densidad TG (VLDL-TG), proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP), lipoproteína de baja densidad oxidada (ox-LDL) y colesterol de partículas remanentes (RLP-C) en sujetos con diabetes tratados con 2 g/día o 4 g/día de EPA ultra puro durante 12 semanas.
Figura 2. Muestra una representación gráfica de la mediana de los niveles de línea base de TG, LDL-C, no HDL-C, VLDL-C, Lp-PLA2 , Apo B, TC, HDL-C, VLDL-TG, hs-CRP, ox-LDL, y RLP-C en sujetos diabéticos con un valor de HbA1c S6.8 %, sujetos diabéticos con un valor de HbA1c <6.8 % y todos los sujetos diabéticos (sujetos con un valor de HbA1c S6.8 % y sujetos con un valor de HbA1c <6.8 %) que fueron tratado con 4 g/día de EPA ultrapuro durante 12 semanas.
Figura 3. Muestra una representación gráfica del cambio porcentual medio ajustado con el placebo en los niveles de TG, LDL-C, no HDL-C, VLDL-C, Lp-PLA2 , Apo B, TC, HDL-C, VLDL-TG, hs-CRP, ox-LDL, y RLP-C en sujetos diabéticos con un valor de HbA1c S6.8 %, sujetos diabéticos con un valor de HbA1c <6.8 % y todos los sujetos diabéticos (sujetos con un valor de HbAic >6.8 % y sujetos con un valor de HbAic <6.8 % %) que fueron tratados con 4 g/día de EPA ultrapuro durante 12 semanas.
Figura 4. Muestra una representación gráfica del cambio porcentual medio ajustado por placebo en los criterios de valoración de la diabetes, incluida la glucosa plasmática en ayunas (FPG), la hemoglobina A1c (HbA1c), la insulina y la evaluación del modelo de homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR) en sujetos diabéticos con una HbA1c valor >6.8 %, sujetos diabéticos con un valor de HbA1c <6.8 % y todos los sujetos diabéticos (sujetos con un valor de HbA1c >6.8 % y sujetos con un valor de HbA1c <6.8 %) que fueron tratados con 4 g/día de EPA ultrapuro durante 12 semanas.
Figura 5. Representa el cambio porcentual medio ajustado con el placebo de cinco marcadores inflamatorios desde la línea base hasta el final del estudio para sujetos asignados aleatoriamente a grupos de tratamiento de 2 g/día y 4 g/día en los estudios MARINE y ANCHOR.
Figura 6A. Representa el cambio porcentual medio ajustado con el placebo de la hs-CRP desde la línea base hasta el final del estudio para sujetos asignados aleatoriamente a grupos de tratamiento de 2 g/día y 4 g/día en el estudio ANCHOR como una función del uso concomitante de estatinas (sí/no).
Figura 6B. Representa el cambio porcentual medio ajustado con el placebo de la hs-CRP desde la línea base hasta el final del estudio para sujetos asignados aleatoriamente a grupos de tratamiento de 2 g/día y 4 g/día en el estudio MARINE como una función del uso concomitante de atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina.
Figura 6C. Representa el cambio porcentual medio ajustado con el placebo de la hs-CRP desde la línea base hasta el final del estudio para sujetos asignados aleatoriamente a grupos de tratamiento de 2 g/día y 4 g/día en el estudio MARINE en función de valores bajos, medios o altos. régimen de eficacia con estatinas.
Descripción detallada
La presente divulgación proporciona métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno en un sujeto que lo necesita, incluido, por ejemplo, un sujeto con un valor de HbA1c de aproximadamente 4.9 a aproximadamente 10, por ejemplo mayor o igual a aproximadamente 4.90 %, 4.95 %, 5.00 %, 5.05 %, 5.10 %, 5.15 %, 5.20 %, 5.25 %, 5.30 %, 5.35 %, 5.40 %, 5.45 %, 5.50 %, 5.55 %, 5.60 %, 5.65 %, 5.70 %, 5.75 %, 5.80 %, 5.85 %, 5.90 %, 5.95 %, 6.00 %, 6.05 %, 6.10 %, 6.15 %, 6.20 %, 6.25 %, 6.30 %, 6.35 %, 6.40 %, 6.45 %, 6.50 %, 6.55 %, 6.60 %, 6.65 %, 6.70 %, 6.75 %, 6.80 %, 6.85 %, 6.90 %, 6.95 %, 7.00 %, 7.05 %, 7.10 %, 7.15 %, 7.20 %, 7.25 %, 7.30 %, 7.35 %, 7.40 %, 7.45 %, 7.50 %, 7.55 %, 7.60 %, 7.65 %, 7.70 %, 7.75 %, 7.80 %, 7.85 %, 7.90 %, 7.95 %, 8.00 %, 8.05 %, 8.10 %, 8.15 %, 8.20 %, 8.25 %, 8.30 %, 8.35 %, 8.40 %, 8.45 %, 8.50 %, 8.55 %, 8.60 %, 8.65 %, 8.70 %, 8.75 %, 8.80 %, 8.85 %, 8.90 %, 8.95 %, 9.00 %, 9.05 %, 9.10 %, 9.15 %, 9.20 %, 9.25 %, 9.30 %, 9.35 %, 9.40 %, 9.45 %, o 9.50 %, administrando una composición que comprende EPA o derivado del mismo al sujeto, en donde la enfermedad o trastorno se caracteriza por un nivel aumentado/elevado de hs-CRP. En una realización, el sujeto tiene un valor de HbA1c mayor o igual al 6.8 %. En realizaciones relacionadas, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno relacionado con el sistema cardiovascular.
La divulgación proporciona un método para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular. El término "enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular" en el presente documento se refiere a cualquier enfermedad o trastorno del corazón o de los vasos sanguíneos (es decir, arterias y venas) o cualquier síntoma de los mismos. Los ejemplos no limitantes de enfermedades y trastornos relacionados con el sistema cardiovascular incluyen hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad vascular, accidente cerebrovascular, aterosclerosis, arritmia, hipertensión, infarto de miocardio y otros eventos cardiovasculares.
En algunas realizaciones, una enfermedad o trastorno se caracteriza por un nivel aumentado de hs-CRP cuando el nivel de hs-CRP en un sujeto con la enfermedad o trastorno aumenta/se eleva en comparación con el nivel de hs-CRP en un sujeto sin la enfermedad o trastorno. Alternativamente, una enfermedad o trastorno se caracteriza por un nivel aumentado de hs-CRP cuando el nivel de hs-CRP en un sujeto con la enfermedad o trastorno es elevado en comparación con una muestra de control, o una línea base o umbral. En algunas realizaciones, una enfermedad o trastorno se caracteriza por un nivel aumentado de hs-CRP cuando el nivel de hs-CRP en un sujeto con la enfermedad o trastorno es 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 100 % o más, mayor que el nivel de hs-CRP en un sujeto o sujetos (media o mediana) sin la enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, una enfermedad o trastorno se caracteriza por un nivel aumentado de hs-CRP cuando el nivel de hs-CRP en un sujeto con la enfermedad o trastorno es 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 100 % o más, mayor que el nivel de hs-CRP en una muestra de control (media o mediana), o un valor de línea base o umbral. Una línea base o un valor umbral como se proporciona en este documento puede ser un promedio o una mediana obtenida de dos o más sujetos.
El término "tratamiento" en relación con una enfermedad o trastorno dado, incluye, pero no se limita a, inhibir la enfermedad o trastorno, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o trastorno; aliviar la enfermedad o trastorno, por ejemplo, provocando la regresión de la enfermedad o trastorno; o aliviar una afección causada o resultante de la enfermedad o trastorno, por ejemplo, aliviar, prevenir o tratar los síntomas de la enfermedad o trastorno. El término "prevención" en relación con una enfermedad o trastorno dado significa: prevenir el inicio del desarrollo de la enfermedad si no hubiera ocurrido ninguno, evitar que la enfermedad o trastorno ocurra en un sujeto que puede estar predispuesto al trastorno o enfermedad pero que aún no ha sido diagnosticado que tiene el trastorno o la enfermedad, y/o que previene el desarrollo de una enfermedad/trastorno adicional si ya está presente.
La presente divulgación proporciona métodos de terapia de lípidos en sangre que comprenden la administración a un sujeto o grupo de sujetos que lo necesitan, incluido, por ejemplo, un sujeto o un grupo de sujetos con un valor de HbA1c mayor o igual a aproximadamente 4.90 %, 4.95 %, 5.00 %, 5.05 %, 5.10 %, 5.15 %, 5.20 %, 5.25 %, 5.30 %, 5.35 %, 5.40 %, 5.45 %, 5.50 %, 5.55 %, 5.60 %, 5.65 %, 5.70 %, 5.75 %, 5.80 %, 5.85 %, 5.90 %, 5.95 %, 6.00 %, 6.05 %, 6.10 %, 6.15 %, 6.20 %, 6.25 %, 6.30 %, 6.35 %, 6.40 %, 6.45 %, 6.50 %, 6.55 %, 6.60 %, 6.65 %, 6.70 %, 6.75 %, 6.80 %, 6.85 %, 6.90 %, 6.95 %, 7.00 %, 7.05 %, 7.10 %, 7.15 %, 7.20 %, 7.25 %, 7.30 %, 7.35 %, 7.40 %, 7.45 %, 7.50 %, 7.55 %, 7.60 %, 7.65 %, 7.70 %, 7.75 %, 7.80 %, 7.85 %, 7.90 %, 7.95 %, 8.00 %, 8.05 %, 8.10 %, 8.15 %, 8.20 %, 8.25 %, 8.30 %, 8.35 %, 8.40 %, 8.45 %, 8.50 %, 8.55 %, 8.60 %, 8.65 %, 8.70 %, 8.75 %, 8.80 %, 8.85 %, 8.90 %, 8.95 %, 9.00 %, 9.05 %, 9.10 %, 9.15 %, 9.20 %, 9.25 %, 9.30 %, 9.35 %, 9.40 %, 9.45 %, o 9.50 % (o valor medio o mediano de HbA1c en el caso de un grupo de sujetos), una composición farmacéutica como se describe editado aquí. El sujeto o el grupo de sujetos puede tener un valor de HbA1c mayor o igual a aproximadamente el 6.8 %. El sujeto o grupo de sujetos puede tener hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta y/o triglicéridos muy altos.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de triglicéridos de línea base (o un nivel de triglicéridos de línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 150 mg/dl a aproximadamente 499 mg/dl. El sujeto o el grupo de sujetos puede tener un valor de HbA1c mayor o igual al 6.8 %. El sujeto o grupo de sujetos puede tener un nivel de LDL-C de línea base (o un nivel de LDL-C de línea base media o mediano), a pesar de la terapia estable con estatinas, de aproximadamente 40 mg/dl a aproximadamente 115 o de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 mg/dl.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado de acuerdo con la invención está en terapia concomitante con estatinas, por ejemplo, terapia con atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina (con o sin ezetimiba). En otra realización, el sujeto está en terapia con estatinas estable concomitante en el momento del inicio de la terapia con EPA.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un índice de masa corporal (IMC o IMC medio) de no más de aproximadamente 45 kg/m2
La presente divulgación proporciona métodos para reducir los niveles de CRP de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto con un valor de HbA1c mayor o igual a aproximadamente 4.90 %, 4.95 %, 5.00 %, 5.05 %, 5.10 %, 5.15 %, 5.20 %, 5.25 %, 5.30 %, 5.35 %, 5.40 %, 5.45 %, 5.50 %, 5.55 %, 5.60 %, 5.65 %, 5.70 %, 5.75 %, 5.80 %, 5.85 %, 5.90 %, 5.95 %, 6.00 %, 6.05 %, 6.10 %, 6.15 %, 6.20 %, 6.25 %, 6.30 %, 6.35 %, 6.40 %, 6.45 %, 6.50 %, 6.55 %, 6.60 %, 6.65 %, 6.70 %, 6.75 %, 6.80 %, 6.85 %, 6.90 %, 6.95 %, 7.00 %, 7.05 %, 7.10 %, 7.15 %, 7.20 %, 7.25 %, 7.30 %, 7.35 %, 7.40 %, 7.45 %, 7.50 %, 7.55 %, 7.60 %, 7.65 %, 7.70 %, 7.75 %, 7.80 %, 7.85 %, 7.90 %, 7.95 %, 8.00 %, 8.05 %, 8.10 %, 8.15 %, 8.20 %, 8.25 %, 8.30 %, 8.35 %, 8.40 %, 8.45 %, 8.50 %, 8.55 %, 8.60 %, 8.65 %, 8.70 %, 8.75 %, 8.80 %, 8.85 %, 8.90 %, 8.95 %, 9.00 %, 9.05 %, 9.10 %, 9.15 %, 9.20 %, 9.25 %, 9.30 %, 9.35 %, 9.40 %, 9.45 %, o 9.50 % administrando al sujeto una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de EPA (por ejemplo, EPA de alta pureza o ultrapura) por día, en donde al administrar la composición sobre el sujeto diariamente durante un período de aproximadamente 12 semanas, el sujeto exhibe una reducción en hs-CRP. El sujeto puede tener un valor de HbA1c mayor o igual al 6.8 %. El sujeto puede tener triglicéridos de línea base de aproximadamente 150-499 mg/dl. El sujeto puede estar en terapia con estatinas, por ejemplo, terapia estable con estatinas. Tras administrar la composición al sujeto diariamente durante un período de 12 semanas y mantener a un sujeto controlado con placebo en terapia estable con estatinas sin terapia concomitante con EPA durante un período de 12 semanas, el sujeto puede exhibir al menos 5 % más bajo, al menos 10 % más bajo , al menos 15 % más bajo, al menos 20 % más bajo, al menos 25 % más bajo, al menos 30 % más bajo, al menos 35 % más bajo, al menos un 40 % más bajo, al menos 50 % más bajo, al menos 55 % más bajo, en al menos un 60 % más bajo, al menos un 65 % más bajo, al menos un 70 % más bajo, o al menos un 75 % más bajo de niveles de hs-CRP que el sujeto controlado con placebo.
La presente divulgación también proporciona métodos para reducir los niveles de CRP de alta sensibilidad (hs-CRP) en un sujeto en terapia estable con estatinas con un valor de HbA1c mayor o igual a aproximadamente 4.90 %, 4.95 %, 5.00 %, 5.05 %, 5.10 %, 5.15 %, 5.20 %, 5.25 %, 5.30 %, 5.35 %, 5.40 %, 5.45 %, 5.50 %, 5.55 %, 5.60 %, 5.65 %, 5.70 %, 5.75 %, 5.80 %, 5.85 %, 5.90 %, 5.95 %, 6.00 %, 6.05 %, 6.10 %, 6.15 %, 6.20 %, 6.25 %, 6.30 %, 6.35 %, 6.40 %, 6.45 %, 6.50 %, 6.55 %, 6.60 %, 6.65 %, 6.70 %, 6.75 %, 6.80 %, 6.85 %, 6.90 %, 6.95 %, 7.00 %, 7.05 %, 7.10 %, 7.15 %, 7.20 %, 7.25 %, 7.30 %, 7.35 %, 7.40 %, 7.45 %, 7.50 %, 7.55 %, 7.60 %, 7.65 %, 7.70 %, 7.75 %, 7.80 %, 7.85 %, 7.90 %, 7.95 %, 8.00 %, 8.05 %, 8.10 %, 8.15 %, 8.20 %, 8.25 %, 8.30 %, 8.35 %, 8.40 %, 8.45 %, 8.50 %, 8.55 %, 8.60 %, 8.65 %, 8.70 %, 8.75 %, 8.80 %, 8.85 %, 8.90 %, 8.95 %, 9.00 %, 9.05 %, 9.10 %, 9.15 %, 9.20 %, 9.25 %, 9.30 %, 9.35 %, 9.40 %, 9.45 %, o 9.50 % y triglicéridos de línea base de aproximadamente 150­ 499 mg/dl administrando al sujeto una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de EPA (por ejemplo, EPA ultrapuro) por día, en el que al administrar la composición al sujeto diariamente durante un período de aproximadamente 12 semanas, el sujeto presenta una reducción en hs-CRP en comparación con un nivel de línea base de hs-CRP antes de la administración inicial de la composición farmacéutica. El sujeto puede tener un valor de HbA1c mayor o igual al 6.8 %. El sujeto puede tener triglicéridos de línea base de aproximadamente 150-499 mg/dl. El sujeto puede estar en terapia con estatinas o estatinas estables.
La presente divulgación también proporciona métodos para tratar a un sujeto con niveles más bajos de CRP de alta sensibilidad (hs-CRP) en el sujeto seleccionando un sujeto con un valor de HbA1c mayor o igual a aproximadamente 4.90 %, 4.95 %, 5.00 %, 5.05 %, 5.10 %, 5.15 %, 5.20 %, 5.25 %, 5.30 %, 5.35 %, 5.40 %, 5.45 %, 5.50 %, 5.55 %, 5.60 %, 5.65 %, 5.70 %, 5.75 %, 5.80 %, 5.85 %, 5.90 %, 5.95 %, 6.00 %, 6.05 %, 6.10 %, 6.15 %, 6.20 %, 6.25 %, 6.30 %, 6.35 %, 6.40 %, 6.45 %, 6.50 %, 6.55 %, 6.60 %, 6.65 %, 6.70 %, 6.75 %, 6.80 %, 6.85 %, 6.90 %, 6.95 %, 7.00 %, 7.05 %, 7.10 %, 7.15 %, 7.20 %, 7.25 %, 7.30 %, 7.35 %, 7.40 %, 7.45 %, 7.50 %, 7.55 %, 7.60 %, 7.65 %, 7.70 %, 7.75 %, 7.80 %, 7.85 %, 7.90 %, 7.95 %, 8.00 %, 8.05 %, 8.10 %, 8.15 %, 8.20 %, 8.25 %, 8.30 %, 8.35 %, 8.40 %, 8.45 %, 8.50 %, 8.55 %, 8.60 %, 8.65 %, 8.70 %, 8.75 %, 8.80 %, 8.85 %, 8.90 %, 8.95 %, 9.00 %, 9.05 %, 9.10 %, 9.15 %, 9.20 %, 9.25 %, 9.30 %, 9.35 %, 9.40 %, 9.45 %, o 9.50 %; y administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de EPA (por ejemplo, EPA ultrapuro) por día, en donde al administrar la composición al sujeto diariamente durante un período de aproximadamente 12 semanas, el sujeto presenta una reducción en hs-CRP en comparación con un nivel de línea base de hs-CRP antes de la administración inicial de la composición farmacéutica. El sujeto puede tener un valor de HbA1c mayor o igual al 6.8 %. El sujeto puede tener triglicéridos de línea base de aproximadamente 150-499 mg/dl. El sujeto puede estar en terapia estable con estatinas.
El término "terapia estable con estatinas" aquí significa que el sujeto, grupo de sujetos, sujeto de control o grupo de sujetos de control en cuestión ha estado tomando una dosis diaria estable de una estatina (por ejemplo, atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina) durante al menos 4 semanas antes de la medición de línea base de triglicéridos en ayunas (el "período de calificación"). Por ejemplo, un sujeto o un sujeto de control en terapia estable con estatinas recibiría una dosis diaria constante (es decir, la misma dosis cada día) de estatinas durante al menos 4 semanas inmediatamente antes de la medición de línea base de triglicéridos en ayunas. En una realización, el LDL-C del sujeto y del sujeto de control se mantiene entre aproximadamente 40 mg/dl y aproximadamente 115 mg/dl o aproximadamente 40 mg/dl a aproximadamente 100 mg/dl durante el período de calificación. A continuación, el sujeto y el sujeto de control continúan con su dosis estable de estatinas durante el período de 12 semanas después de la línea base.
En una realización, la estatina se administra al sujeto y al sujeto de control en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, por ejemplo aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg o aproximadamente 10 mg; aproximadamente 15 mg aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg o aproximadamente 500 mg. En otra realización, el sujeto (y opcionalmente el sujeto de control) tiene un nivel de LDL-C de línea base, a pesar de la terapia estable con estatinas, de aproximadamente 40 mg/dl a aproximadamente 115 mg/dl o de aproximadamente 40 mg/dl a aproximadamente 100 mg/dl. En otra realización, el sujeto y/o el sujeto de control tiene un índice de masa corporal (IMC; o IMC medio) de no más de aproximadamente 45 kg/m2
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede exhibir un nivel plasmático absoluto de línea base en ayunas de ácido graso total libre (o la media del mismo) no mayor de aproximadamente 300 nmol/ml, no mayor de aproximadamente 250 nmol/ml, no mayor de aproximadamente 200 nmol/ml, no más de aproximadamente 150 nmol/ml, no más de aproximadamente 100 nmol/ml o no más de aproximadamente 50 nmol/ml.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede exhibir un nivel plasmático absoluto de línea base en ayunas de EPA libre (o la media del mismo en el caso de un grupo de sujetos) no mayor de aproximadamente 0.70 nmol/ml, no mayor de aproximadamente 0.65 nmol/ml, no más de aproximadamente 0.60 nmol/ml, no más de aproximadamente 0.55 nmol/ml, no más de aproximadamente 0.50 nmol/ml, no más de aproximadamente 0.45 nmol/ml o no más de aproximadamente 0.40 nmol/ml. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede exhibir un nivel de línea base en plasma en ayunas (o la media del mismo) de EPA libre, expresado como un porcentaje del total de ácidos grasos libres, de no más de aproximadamente 3 %, no más de aproximadamente 2.5 %, no más no más de aproximadamente 2 %, no más de aproximadamente 1.5 %, no más de aproximadamente 1 %, no más de aproximadamente 0.75 %, no más de aproximadamente 0.5 %, no más de aproximadamente 0.25 %, no más de aproximadamente 0.2 % o no más de aproximadamente 0.15 %. En una de tales realizaciones, los niveles de EPA en plasma libre y/o ácidos grasos totales se determinan antes de iniciar la terapia.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede exhibir un nivel plasmático absoluto de línea base en ayunas de e Pa libre (o la media del mismo) no mayor de aproximadamente 1 nmol/ml, no mayor de aproximadamente 0.75 nmol/ml, no mayor de aproximadamente 0.50 nmol/ml, no más de aproximadamente 0.4 nmol/ml, no más de aproximadamente 0.35 nmol/ml, o no más de aproximadamente 0.30 nmol/ml.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede exhibir un nivel de EPA en plasma, suero o membrana de glóbulos rojos de línea base en ayunas no mayor de aproximadamente 150 pg/ml, no mayor de aproximadamente 125 pg/ml, no mayor de aproximadamente 100 pg/ml, no más de aproximadamente 95 pg/ml, no más de aproximadamente 75 pg/ml, no más de aproximadamente 60 pg/ml, no más de aproximadamente 50 pg/ml, no más de aproximadamente 40 pg/ml, no más de aproximadamente 30 pg/ml, o no más de aproximadamente 25 pg/ml.
Se puede emprender una etapa de medición del perfil lipídico de línea base del sujeto (o la media o mediana del grupo de sujetos) antes de iniciar la terapia. Un sujeto o grupo de sujetos puede identificarse por tener uno o más de los siguientes: valor (o media) de C-no HDL de línea base de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 400 mg/dl, por ejemplo al menos aproximadamente 210 mg/dl, al menos aproximadamente 220 mg/dl, al menos aproximadamente 230 mg/dl, al menos aproximadamente 240 mg/dl, al menos aproximadamente 250 mg/dl, al menos aproximadamente 260 mg/dl, al menos aproximadamente 270 mg/dl, en al menos aproximadamente 280 mg/dl, al menos aproximadamente 290 mg/dl o al menos aproximadamente 300 mg/dl; valor de línea base de colesterol total (o media) de aproximadamente 250 mg/dl a aproximadamente 400 mg/dl, por ejemplo, al menos aproximadamente 260 mg/dl, al menos aproximadamente 270 mg/dl, al menos aproximadamente 280 mg/dl o al menos aproximadamente 290 mg/dl; valor de vLDL-C de línea base (o media) de aproximadamente 140 mg/dl a aproximadamente 200 mg/dl, por ejemplo, al menos aproximadamente 150 mg/dl, al menos aproximadamente 160 mg/dl, al menos aproximadamente 170 mg/dl, al menos aproximadamente 180 mg/dl o al menos aproximadamente 190 mg/dl; valor de línea base de HDL-C (o media) de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/dl, por ejemplo, no más de aproximadamente 90 mg/dl, no más de aproximadamente 80 mg/dl, no más de aproximadamente 70 mg/dl, no más de aproximadamente 60 mg/dl, no más de aproximadamente 60 mg/dl, no más de aproximadamente 50 mg/dl, no más de aproximadamente 40 mg/dl, no más de aproximadamente 35 mg/dl, no más de aproximadamente 30 mg/dl, no más de aproximadamente 25 mg/dl, no más de aproximadamente 20 mg/dl o no más de aproximadamente 15 mg/dl; y/o valor de LDL-C de línea base (o media) de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg/dl, por ejemplo, no menos de aproximadamente 40 mg/dl, no menos de aproximadamente 50 mg/dl, no menos de aproximadamente 60 mg/dl , no menos de aproximadamente 70 mg/dl, no menos de aproximadamente 90 mg/dl o no menos de aproximadamente 90 mg/dl.
En una realización, la presente divulgación proporciona un método de terapia de lípidos en sangre que comprende administrar a un sujeto o grupo de sujetos que lo necesite una composición farmacéutica como se describe en el presente documento. El sujeto o grupo de sujetos puede tener hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta y/o triglicéridos muy altos.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de triglicéridos de línea base (o un nivel de triglicéridos de línea base media en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de al menos aproximadamente 135 mg/dl, al menos aproximadamente 150 mg/dl, al menos aproximadamente 200 mg/dl, al menos aproximadamente 300 mg/dl, al menos aproximadamente 400 mg/dl, al menos aproximadamente 500 mg/dl, al menos aproximadamente 600 mg/dl, al menos aproximadamente 700 mg/dl, al menos aproximadamente 800 mg/dl, al menos aproximadamente 900 mg/dl, al menos aproximadamente 1000 mg/dl, al menos aproximadamente 1100 mg/dl, al menos aproximadamente 1200 mg/dl, al menos aproximadamente 1300 mg/dl, al menos aproximadamente 1400 mg/dl, o al menos aproximadamente 1500 mg/dl, por ejemplo aproximadamente 400 mg/dl a aproximadamente 2500 mg/dl, aproximadamente 450 mg/dl a aproximadamente 2000 mg/dl o aproximadamente 500 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl. Un grupo de sujetos en tratamiento puede tener un nivel de triglicéridos de línea base media de aproximadamente 680 mg/dl, aproximadamente 656 mg/dl, aproximadamente 703 mg/dl, aproximadamente 265 mg/dl, aproximadamente 254 mg/dl o aproximadamente 259 mg/dl.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de LDL-C de línea base (o un nivel de LDL-C de línea base media en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg/ dl, por ejemplo no menos de aproximadamente 100 mg/dl, no menos de aproximadamente 90 mg/dl, no menos de aproximadamente 80 mg/dl, no menos de aproximadamente 70 mg/dl, no menos de aproximadamente 60 mg/dl o no menos de aproximadamente 50 mg/dl. En algunas realizaciones, el grupo de sujetos que está siendo tratado tiene un nivel de LDL-C de línea base (o nivel medio de LDL-C de línea base en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de 90 mg/dl, aproximadamente 84 mg/dl, aproximadamente 86 mg/dl, o aproximadamente 82 mg/dl.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de línea base de no HDL-C (o un nivel de línea base media o mediano de no HDL-C en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 200 mg/dl hasta aproximadamente 400 mg/dl, por ejemplo al menos aproximadamente 210 mg/dl, al menos aproximadamente 220 mg/dl, al menos aproximadamente 230 mg/dl, al menos aproximadamente 240 mg/dl, al menos aproximadamente 250 mg/dl, al menos aproximadamente 260 mg/dl, al menos aproximadamente 270 mg/dl, al menos aproximadamente 280 mg/dl, al menos aproximadamente 290 mg/dl o al menos aproximadamente 300 mg/dl; valor de línea base de colesterol total de aproximadamente 250 mg/dl a aproximadamente 400 mg/dl, por ejemplo al menos aproximadamente 260 mg/dl, al menos aproximadamente 270 mg/dl, al menos aproximadamente 280 mg/dl o al menos aproximadamente 290 mg/dl. En algunas realizaciones, el sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado tiene un nivel de línea base no HDL-C (o un nivel de línea base media o mediano de no h DL-C en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 225 mg/dl, aproximadamente 210 mg/dl, aproximadamente 229 mg/dl o aproximadamente 128 mg/dl.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de colesterol total de línea base (o un nivel de colesterol total de línea base media o medio en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 150 mg/dl a aproximadamente 400 mg/dl, por ejemplo al menos aproximadamente 150 mg/dl, al menos aproximadamente 160 mg/dl, al menos aproximadamente 170 mg/dl, al menos aproximadamente 180 mg/dl, al menos aproximadamente 190 mg/dl, al menos aproximadamente 200 mg/dl, al menos aproximadamente 210 mg/dl, al menos aproximadamente 220 mg/dl, al menos aproximadamente 230 mg/dl, al menos aproximadamente 240 mg/dl, al menos aproximadamente 250 mg/dl, al menos aproximadamente 260 mg/dl, al menos aproximadamente 270 mg/dl, al menos aproximadamente 280 mg/dl, al menos aproximadamente 290 mg/dl, al menos aproximadamente 300 mg/dl, al menos aproximadamente 310 mg/dl, al menos aproximadamente 320 mg/dl, al menos aproximadamente 330 mg/dl, al menos aproximadamente 340 mg/dl, al menos aproximadamente 350 mg/dl, al menos aproximadamente 360 mg/dl, al menos aproximadamente 370 mg/dl, al menos aproximadamente 380 mg/dl, al menos aproximadamente 390 mg/dl, o aproximadamente 400 mg/dl. En algunas realizaciones, el sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado tiene un nivel de colesterol total de línea base (o un nivel de colesterol total de línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 253 mg/dl, aproximadamente 236 mg/dl, aproximadamente 256 mg/dl, aproximadamente 167 mg/dl, aproximadamente 169 mg/dl o aproximadamente 168 mg/dl.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de HDL-C de línea base (o un nivel de HDL-C de línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg/dl, por ejemplo, no más de aproximadamente 40 mg/dl, no más de aproximadamente 35 mg/dl, no más de aproximadamente 30 mg/dl, no más de aproximadamente 25 mg/dl, no más de aproximadamente 20 mg/dl, o no más de aproximadamente 15 mg/dl. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de HDL-C de línea base (o un nivel de HDL-C de línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 26.5 mg/dl, aproximadamente 26 mg/dl, aproximadamente 27 mg/dl, aproximadamente 37 mg/dl, aproximadamente 38 mg/dl o aproximadamente 39 mg/dl.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un perfil de lípidos de línea base que comprende: (a) un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de aproximadamente 680 mg/dl, (b) una línea base (o línea base media) de LDL-C nivel de aproximadamente 90 mg/dl, (c) un nivel de línea base (o línea base media) de no HDL-C de aproximadamente 225 mg/dl, (d) un nivel de línea base (o línea base media) de colesterol total de aproximadamente 254 mg/dl y (e) un nivel de HDL-C de línea base (o línea base media) de aproximadamente 26.5 mg/dl. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un perfil de lípidos de línea base que comprende: (a) un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de aproximadamente 656 mg/dl, (b) un nivel de LDL-C de línea base (o línea base media) de aproximadamente 84 mg/dl, (c) un nivel de C-no HDL de línea base (o línea base media) de aproximadamente 210 mg/dl, (d) un nivel de colesterol total de línea base (o línea base media) de aproximadamente 236 mg/dl y (e) un nivel de HDL-C de línea base (o línea base media) de aproximadamente 26 mg/dl. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un perfil de lípidos de línea base que comprende: (a) un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de aproximadamente 703 mg/dl, (b) un nivel de LDL-C de línea base (o línea base media) de aproximadamente 86 mg/dl, (c) un nivel de línea base (o línea base media) de no-HDL-C de aproximadamente 229 mg/dl, (d) un nivel de línea base (o línea base media) de colesterol total de aproximadamente 256 mg/dl, y (e) un nivel de HDL-C de línea base (o línea base media) de aproximadamente 27 mg/dl. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un perfil de lípidos de línea base que comprende: (a) un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de aproximadamente 265 mg/dl, (b) un nivel de LDL-C de línea base (o línea base media) de aproximadamente (e) un nivel de HDL-C de línea base (o línea base media) de aproximadamente 37 mg/dl. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un perfil de lípidos de línea base que comprende: (a) un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de aproximadamente 254 mg/dl, (b) un nivel de LDL-C de línea base (o línea base media) de aproximadamente 82 mg/dl, (c) un nivel de C-no HDL de línea base (o línea base media) de aproximadamente 128 mg/dl, (d) un nivel de colesterol total de línea base (o línea base media) de aproximadamente 169 mg/dl y (e) un nivel de HDL-C de línea base (o línea base media) de aproximadamente 38 mg/dl. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un perfil de lípidos de línea base que comprende: (a) un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de aproximadamente 259 mg/dl, (b) un nivel de LDL-C de línea base (o línea base media) de aproximadamente 84 mg/dl, (c) un nivel de C-no HDL de línea base (o línea base media) de aproximadamente 128 mg/dl, (d) un nivel de colesterol total de línea base (o línea base media) de aproximadamente 168 mg/dl y (e) un nivel de HDL-C de línea base (o línea base media) de aproximadamente 39 mg/dl.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener niveles de línea base (o niveles de línea base media o medianos en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de uno o más marcadores inflamatorios, por ejemplo ICAM-1, ox-LDL, Lp-PLA2 , IL-6 y/o hs-CRP. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de ICAM-1 de línea base (o un nivel de ICAM-1 de línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 ng/ml, por ejemplo aproximadamente 200 ng/ml, aproximadamente 205 ng/ml, aproximadamente 210 ng/ml, aproximadamente 215 ng/ml, aproximadamente 220 ng/ml, aproximadamente 225 ng/ml, aproximadamente 230 ng/ml, aproximadamente 235 ng/ml, aproximadamente 240 ng/ml, aproximadamente 245 ng/ml, aproximadamente 250 ng/ml, aproximadamente 255 ng/ml, aproximadamente 260 ng/ml, aproximadamente 265 ng/ml, aproximadamente 270 ng/ml, aproximadamente 275 ng/ml, aproximadamente 280 ng/ml, aproximadamente 285 ng/ml, aproximadamente 290 ng/ml, aproximadamente 295 ng/ml o aproximadamente 300 ng/ml. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de ICAM-1 de línea base (o un nivel de ICAM-1 de línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 250 ng/ml, aproximadamente 256 ng/ml, aproximadamente 248 ng/ml, aproximadamente 273 ng/ml, aproximadamente 267 ng/ml o aproximadamente 269 ng/ml.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de ox-LDL de línea base (o un nivel de línea base media o mediano de ox-LDL en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 U/L, por ejemplo alrededor de 20 U/L, aproximadamente 25 U/L, aproximadamente 30 U/L, aproximadamente 35 U/L, aproximadamente 40 U/L, aproximadamente 45 U/L, aproximadamente 50 U/L, aproximadamente 55 U/L, aproximadamente 60 U/L, aproximadamente 65 U/L, aproximadamente 70 U/L, aproximadamente 75 U/L, aproximadamente 80 U/L, aproximadamente 85 U/L, aproximadamente 90 U/L, aproximadamente 95 U/L, o aproximadamente 100 U/L. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de ox-LDL de línea base (o un nivel de línea base media o mediano de ox-LDL en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 79 U/L, aproximadamente 76 U/L, aproximadamente 74 U/L, aproximadamente 54 U/L o aproximadamente 52 U/L.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de Lp-PLA2 de línea base (o un nivel de Lp-PLA2 de línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 300 ng/ml, por ejemplo aproximadamente 150 ng/ml, aproximadamente 155 ng/ml, aproximadamente 160 ng/ml, aproximadamente 165 ng/ml, aproximadamente 170 ng/ml, aproximadamente 175 ng/ml, aproximadamente 180 ng/ml, aproximadamente 185 ng/ml, aproximadamente 190 ng/ml, aproximadamente 195 ng/ml, aproximadamente 200 ng/ml, aproximadamente 205 ng/ml, aproximadamente 210 ng/ml, aproximadamente 215 ng/ml, aproximadamente 220 ng/ml, aproximadamente 225 ng/ml, aproximadamente 230 ng/ml, aproximadamente 235 ng/ml, aproximadamente 240 ng/ml, aproximadamente 245 ng/ml, aproximadamente 250 ng/ml, aproximadamente 255 ng/ml, aproximadamente 260 ng/ml, aproximadamente 265 ng/ml, aproximadamente 270 ng/ml, aproximadamente 275 ng/ml, aproximadamente 280 ng/ml, aproximadamente 285 ng/ml, aproximadamente 290 ng/ml, aproximadamente 295 ng/ml o aproximadamente 300 ng/ml. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de Lp-PLA2 de línea base (o un nivel de Lp-PLA2 de línea base media o medio en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 246 ng/ml, aproximadamente 235 ng/ml, aproximadamente 253 ng/ml, aproximadamente 180 ng/ml, aproximadamente 190 ng/ml o aproximadamente 195 ng/ml.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de IL-6 de línea base (o un nivel de IL-6 de línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 0.1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg/ml, aproximadamente 0.2 mg/ml, aproximadamente 0.3 mg/ml, aproximadamente 0.4 mg/ml, aproximadamente 0.5 mg/ml, aproximadamente 0.6 mg/ml, aproximadamente 0.7 mg/ml, aproximadamente 0.8 mg/ml, aproximadamente 0.9 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 1.1 mg/ml, aproximadamente 1.2 mg/ml, aproximadamente 1.3 mg/ml, aproximadamente 1.4 mg/ml, aproximadamente 1.5 mg/ml, aproximadamente 1.6 mg/ml, aproximadamente 1.7 mg/ml, aproximadamente 1.8 mg/ml, aproximadamente 1.9 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, aproximadamente 2.1 mg/ml, aproximadamente 2.2 mg/ml, aproximadamente 2.3 mg/ml, aproximadamente 2.4 mg/ml, aproximadamente 2.5 mg/ml, aproximadamente 2.6 mg/ml, aproximadamente 2.7 mg/ml, aproximadamente 2.8 mg/ml, aproximadamente 2.9 mg/ml, aproximadamente 3 mg/ml, aproximadamente 3.1 mg/ml, aproximadamente 3.2 mg/ml, aproximadamente 3.3 mg/ml, aproximadamente 3.4 mg/ml, aproximadamente 3.5 mg/ml, aproximadamente 3.6 mg/ml, aproximadamente 3.7 mg/ml, aproximadamente 3.8 mg/ml, aproximadamente 3.9 mg/ml, aproximadamente 4 mg/ml, aproximadamente 4.1 mg/ml, aproximadamente 4.2 mg/ml, aproximadamente 4.3 mg/ml, aproximadamente 4.4 mg/ml, aproximadamente 4.5 mg/ml, aproximadamente 4.6 mg/ml, aproximadamente 4.7 mg/ml, aproximadamente 4.8 mg/ml, aproximadamente 4.9 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml, aproximadamente 5.1 mg/ml, aproximadamente 5.2 mg/ml, aproximadamente 5.3 mg/ml, aproximadamente 5.4 mg/ml, aproximadamente 5.5 mg/ml, aproximadamente 5.6 mg/ml, aproximadamente 5.7 mg/ml, aproximadamente 5.8 mg/ml, aproximadamente 5.9 mg/ml, aproximadamente 6 mg/ml, aproximadamente 6.1 mg/ml, aproximadamente 6.2 mg/ml, aproximadamente 6.3 mg/ml, aproximadamente 6.4 mg/ml, aproximadamente 6.5 mg/ml, aproximadamente 6.6 mg/ml, aproximadamente 6.7 mg/ml, aproximadamente 6.8 mg/ml, aproximadamente 6.9 mg/ml, aproximadamente 7 mg/ml, aproximadamente 7.1 mg/ml, aproximadamente 7.2 mg/ml, aproximadamente 7.3 mg/ml, aproximadamente 7.4 mg/ml, aproximadamente 7.5 mg/ml, aproximadamente 7.6 mg/ml, aproximadamente 7.7 mg/ml, aproximadamente 7.8 mg/ml, aproximadamente 7.9 mg/ml, aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 8.1 mg/ml, aproximadamente 8.2 mg/ml, aproximadamente 8.3 mg/ml, aproximadamente 8.4 mg/ml, aproximadamente 8.5 mg/ml, aproximadamente 8.6 mg/ml, aproximadamente 8.7 mg/ml, aproximadamente 8.8 mg/ml, aproximadamente 8.9 mg/ml, aproximadamente 9 mg/ml, aproximadamente 9.1 mg/ml, aproximadamente 9.2 mg/ml, aproximadamente 9.3 mg/ml, aproximadamente 9.4 mg/ml, aproximadamente 9.5 mg/ml, aproximadamente 9.6 mg/ml, aproximadamente 9.7 mg/ml, aproximadamente 9.8 mg/ml, aproximadamente 9.9 mg/ml o aproximadamente 10 mg/ml. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de IL-6 de línea base (o un nivel de IL-6 de línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 2.3 mg/ml, aproximadamente 3 mg/ml, aproximadamente 2.5 mg/ml, aproximadamente 2.7 mg/ml, aproximadamente 2.4 mg/ml o aproximadamente 3.2 mg/ml.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de hsCRP de línea base (o un nivel de línea base media o mediano de hsCRP en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 0.1 mg/l a aproximadamente 10 mg/l, por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg/l, aproximadamente 0.2 mg/l, aproximadamente 0.3 mg/l, aproximadamente 0.4 mg/l, aproximadamente 0.5 mg/l, aproximadamente 0.6 mg/l, aproximadamente 0.7 mg/l, aproximadamente 0.8 mg/l, aproximadamente 0.9 mg/l, aproximadamente 1 mg/l, aproximadamente 1.1 mg/l, aproximadamente 1.2 mg/l, aproximadamente 1.3 mg/l, aproximadamente 1.4 mg/l, aproximadamente 1.5 mg/l, aproximadamente 1.6 mg/l, aproximadamente 1.7 mg/l, aproximadamente 1.8 mg/l, aproximadamente 1.9 mg/l, aproximadamente 2 mg/l, aproximadamente 2.1 mg/l, aproximadamente 2.2 mg/l, aproximadamente 2.3 mg/l, aproximadamente 2.4 mg/l, aproximadamente 2.5 mg/l, aproximadamente 2.6 mg/l, aproximadamente 2.7 mg/l, aproximadamente 2.8 mg/l, aproximadamente 2.9 mg/l, aproximadamente 3 mg/l, aproximadamente 3.1 mg/l, aproximadamente 3.2 mg/l, aproximadamente 3.3 mg/l, aproximadamente 3.4 mg/l, aproximadamente 3.5 mg/l, aproximadamente 3.6 mg/l, aproximadamente 3.7 mg/l, aproximadamente 3.8 mg/l, aproximadamente 3.9 mg/l, aproximadamente 4 mg/l, aproximadamente 4.1 mg/l, aproximadamente 4.2 mg/l, aproximadamente 4.3 mg/l, aproximadamente 4.4 mg/l, aproximadamente 4.5 mg/l, aproximadamente 4.6 mg/l, aproximadamente 4.7 mg/l, aproximadamente 4.8 mg/l, aproximadamente 4.9 mg/l, aproximadamente 5 mg/l, aproximadamente 5.1 mg/l, aproximadamente 5.2 mg/l, aproximadamente 5.3 mg/l, aproximadamente 5.4 mg/l, aproximadamente 5.5 mg/l, aproximadamente 5.6 mg/l, aproximadamente 5.7 mg/l, aproximadamente 5.8 mg/l, aproximadamente 5.9 mg/l, aproximadamente 6 mg/l, aproximadamente 6.1 mg/l, aproximadamente 6.2 mg/l, aproximadamente 6.3 mg/l, aproximadamente 6.4 mg/l, aproximadamente 6.5 mg/l, aproximadamente 6.6 mg/l, aproximadamente 6.7 mg/l, aproximadamente 6.8 mg/l, aproximadamente 6.9 mg/l, aproximadamente 7 mg/l, aproximadamente 7.1 mg/l, aproximadamente 7.2 mg/l, aproximadamente 7.3 mg/l, aproximadamente 7.4 mg/l, aproximadamente 7.5 mg/l, aproximadamente 7.6 mg/l, aproximadamente 7.7 mg/l, aproximadamente 7.8 mg/l, aproximadamente 7.9 mg/l, aproximadamente 8 mg/l, aproximadamente 8.1 mg/l, aproximadamente 8.2 mg/l, aproximadamente 8.3 mg/l, aproximadamente 8.4 mg/l, aproximadamente 8.5 mg/l, aproximadamente 8.6 mg/l, aproximadamente 8.7 mg/l, aproximadamente 8.8 mg/l, aproximadamente 8.9 mg/l, aproximadamente 9 mg/l, aproximadamente 9.1 mg/l, aproximadamente 9.2 mg/l, aproximadamente 9.3 mg/l, aproximadamente 9.4 mg/l, aproximadamente 9.5 mg/l, aproximadamente 9.6 mg/l, aproximadamente 9.7 mg/l, aproximadamente 9.8 mg/l, aproximadamente 9.9 mg/l, o aproximadamente 10 mg/l. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un nivel de hs-CRP de línea base (o un nivel de línea base de hs-CRP medio o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de aproximadamente 2.2 mg/l, aproximadamente 2 mg/l, aproximadamente 1.8 mg/l, o aproximadamente 1.9 mg/l.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un perfil de marcador inflamatorio de línea base (o un perfil de marcador inflamatorio de línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de uno o más de: (a) una línea base (o línea base media) nivel de ICAM-1 de aproximadamente 250 ng/ml, (b) un nivel de ox-LDL de línea base (o línea base media) de aproximadamente 79 U/l, (c) una línea base (o línea base mediana) Lp-PLA2 nivel de aproximadamente 246 ng/ml, (d) un nivel de IL-6 de línea base (o medio de línea base) de aproximadamente 2.3 pg/ml, y (e) un nivel de línea base (o medio de línea base) de hs-CRP de aproximadamente 2.2 mg/l. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un perfil de marcador inflamatorio inicial (o un perfil de marcador inflamatorio inicial medio o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de: (a) una línea base (o línea base mediana) ICAM- 1 nivel de aproximadamente 256 ng/ml, (b) un nivel de línea base (o línea base media) de ox-LDL de aproximadamente 76 U/l, (c) un nivel de línea base (o línea base media) de Lp-PLA2 de aproximadamente 235 ng/ml , (d) un nivel de IL-6 de línea base (o línea base media) de aproximadamente 3 pg/ml, y/o (e) un nivel de hs-CRP de línea base (o línea base media) de aproximadamente 2 mg/l. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un perfil de marcador inflamatorio de línea base (o un perfil de marcador inflamatorio línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de uno o más de: (a) un perfil de línea base (o medio nivel de ICAM-1 de aproximadamente 248 ng/ml, (b) un nivel de ox-LDL de línea base (o línea base media) de aproximadamente 74 U/l, (c) un nivel de Lp-PLA2 de línea base (o línea base media) de aproximadamente 253 ng/ml, (d) un nivel de IL-6 de línea base (o medio de línea base) de aproximadamente 2.5 pg/ml, y (e) un nivel de línea base (o medio de línea base) de hs-CRP de aproximadamente 1.8 mg/l. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un perfil de marcador inflamatorio de línea base (o un perfil de marcador inflamatorio línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de uno o más de: (a) un perfil de línea base (o medio nivel de ICAM-1 de aproximadamente 273 ng/ml, (b) un nivel de ox-LDL de línea base (o línea base media) de aproximadamente 54 U/l, (c) un nivel de Lp-PLA2 de línea base (o línea base media) de aproximadamente 180 ng/ml, (d) un nivel de IL-6 de línea base (o medio de línea base) de aproximadamente 2.7 pg/ml, y/o (e) un nivel de línea base (o línea base media) de hs-CRP de aproximadamente 2.2 mg/l. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un perfil de marcador inflamatorio de línea base (o un perfil de marcador inflamatorio línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de uno o más de: (a) un perfil de línea base (o medio nivel de ICAM-1 de aproximadamente 267 ng/ml, (b) un nivel de ox-LDL de línea base (o línea base media) de aproximadamente 54 U/l, (c) un nivel de línea base (o línea base mediana) de Lp-PLA2 de aproximadamente 190 ng/ml, (d) un nivel de IL-6 de línea base (o medio de línea base) de aproximadamente 2.4 pg/ml, y/o (e) un nivel de línea base (o línea base media) de hs-CRP de aproximadamente 1.9 mg/l. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener un perfil de marcador inflamatorio inicial (o un perfil de marcador inflamatorio inicial medio o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de: (a) una línea base (o línea base mediana) ICAM-1 nivel de aproximadamente 269 ng/ml, (b) un nivel de ox-LDL de línea base (o línea base media) de aproximadamente 52 U/l, (c) un nivel de línea base (o línea base media) de Lp-PLA2 de aproximadamente 185 ng/ml, (d) un nivel de IL-6 de línea base (o línea base media) de aproximadamente 3.2 pg/ml, y/o (e) un nivel de hs-CRP de línea base (o línea base media) de aproximadamente 2.2 mg/l.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener niveles de línea base (o niveles de línea base medias o medianos en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de uno o más de: (a) una edad de aproximadamente 51.9 años; (b) un peso de aproximadamente 93.2 kg; (c) un IMC de aproximadamente 30.4 kg/m2; y/o (d) un nivel de línea base de triglicéridos de al menos aproximadamente 750 mg/dl. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener niveles de línea base (o nivel de triglicéridos de línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de uno o más de: (a) una edad de aproximadamente 53.4 años; (b) un peso de aproximadamente 92.1 kg; (c) un IMC de aproximadamente 30.8 kg/m2; y/o (d) un nivel de línea base de triglicéridos de al menos aproximadamente 750 mg/dl. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede tener niveles de línea base (o nivel de triglicéridos de línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de uno o más de: (a) una edad de aproximadamente 53.4 años; (b) un peso de aproximadamente 93.0 kg; (c) un IMC de aproximadamente 31.0 kg/m2; y/o (d) un nivel de línea base de triglicéridos de al menos aproximadamente 750 mg/dl. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede estar en terapia con estatinas y tiene niveles de línea base (o nivel de triglicéridos de línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de uno o más de: (a) una edad de aproximadamente 61.1 años; (b) un peso de aproximadamente 94.5 kg; y/o (c) un IMC de aproximadamente 32.7 kg/m2. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede estar en terapia con estatinas y tiene niveles de línea base (o nivel de triglicéridos de línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de uno o más de: (a) una edad de aproximadamente 61.8 años; (b) un peso de aproximadamente 95.5 kg; y/o (c) un IMC de aproximadamente 32.9 kg/m2. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede estar en terapia con estatinas y tiene niveles de línea base (o nivel de triglicéridos de línea base media o mediano en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, de uno o más de: (a) una edad de aproximadamente 61.2 años; (b) un peso de aproximadamente 97.0 kg; y/o (c) un IMC de aproximadamente 33.0 kg/m2. La terapia con estatinas puede incluir un régimen que incluya uno o más de: atorvastatina (10-20 mg/día), atorvastatina (40-80 mg/día), rosuvastatina (5-10 mg/día), rosuvastatina (20-40 mg/día), simvastatina (5-10 mg/día), simvastatina (10-20 mg/día), simvastatina (80 mg/día), simvastatina (10-20 mg/día) con ezetimiba (5-10 mg/día) y simvastatina (40-80 mg/día) con ezetimiba (5-10 mg/día).
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede haber sido tratado previamente con Lovaza® y puede haber experimentado un aumento o ninguna disminución de los niveles de LDL-C y/o niveles de no HDL-C. En una realización, la terapia con Lovaza® se interrumpe y se reemplaza por la presente invención.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede exhibir un nivel plasmático absoluto de línea base en ayunas de EPA libre (o la media del mismo en el caso de un grupo de sujetos) no mayor de aproximadamente 0.70 nmol/ml, no mayor de aproximadamente 0.65 nmol/ml, no más de aproximadamente 0.60 nmol/ml, no más de aproximadamente 0.55 nmol/ml, no más de aproximadamente 0.50 nmol/ml, no más de aproximadamente 0.45 nmol/ml o no más de aproximadamente 0.40 nmol/ml. En otra realización, el sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado de acuerdo con la invención exhibe un nivel de línea base en plasma en ayunas (o la media del mismo) de EPA libre, expresado como un porcentaje del total de ácidos grasos libres, de no más de aproximadamente 3 %, no más de aproximadamente 2.5 %, no más de aproximadamente 2 %, no más de aproximadamente 1.5 %, no más de aproximadamente 1 %, no más de aproximadamente 0.75 %, no más de aproximadamente 0.5 %, no más de aproximadamente 0.25 %, no más de aproximadamente el 0.2 % o no más de aproximadamente el 0.15 %. En una de tales realizaciones, los niveles de EPA en plasma libre y/o ácidos grasos totales se determinan antes de iniciar la terapia.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede exhibir un nivel plasmático absoluto de línea base en ayunas de ácido graso total (o la media del mismo) no mayor de aproximadamente 250 nmol/ml, no mayor de aproximadamente 200 nmol/ml, no mayor de aproximadamente 150 nmol/ml, no más de aproximadamente 100 nmol/ml, o no más de aproximadamente 50 nmol/ml.
El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado puede exhibir un nivel de EPA en plasma, suero o membrana de glóbulos rojos de línea base en ayunas no mayor de aproximadamente 70 pg/ml, no mayor de aproximadamente 60 pg/ml, no mayor de aproximadamente 50 pg/ml, no más de aproximadamente 40 pg/ml, no más de aproximadamente 30 pg/ml, o no más de aproximadamente 25 pg/ml.
La presente divulgación puede comprender una etapa de medición del perfil de lípidos de línea base del sujeto (o la media del grupo de sujetos) antes de iniciar la terapia. La divulgación puede comprender el paso de identificar un sujeto o grupo de sujetos que tenga uno o más de los siguientes: valor de línea base de C-no HDL de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 400 mg/dl, por ejemplo al menos aproximadamente 210 mg/dl, al menos aproximadamente 220 mg/dl, al menos aproximadamente 230 mg/dl, al menos aproximadamente 240 mg/dl, al menos aproximadamente 250 mg/dl, al menos aproximadamente 260 mg/dl, al menos aproximadamente 270 mg/dl, en al menos aproximadamente 280 mg/dl, al menos aproximadamente 290 mg/dl o al menos aproximadamente 300 mg/dl; valor de línea base de colesterol total de aproximadamente 250 mg/dl a aproximadamente 400 mg/dl, por ejemplo al menos aproximadamente 260 mg/dl, al menos aproximadamente 270 mg/dl, al menos aproximadamente 280 mg/dl o al menos aproximadamente 290 mg/dl; valor inicial de VLDL-C de aproximadamente 140 mg/dl a aproximadamente 200 mg/dl, por ejemplo, al menos aproximadamente 150 mg/dl, al menos aproximadamente 160 mg/dl, al menos aproximadamente 170 mg/dl, al menos aproximadamente 180 mg/dl o al menos aproximadamente 190 mg/dl; valor inicial de HDL-C de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg/dl, por ejemplo, no más de aproximadamente 40 mg/dl, no más de aproximadamente 35 mg/dl, no más de aproximadamente 30 mg/dl, no más de aproximadamente 25 mg/dl, no más de aproximadamente 20 mg/dl, o no más de aproximadamente 15 mg/dl; y/o valor de LDL-C de línea base de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg/dl, por ejemplo, no menos de aproximadamente 100 mg/dl, no menos de aproximadamente 90 mg/dl, no menos de aproximadamente 80 mg/dl, no menos de aproximadamente 70 mg/dl, no menos de aproximadamente 60 mg/dl o no menos de aproximadamente 50 mg/dl.
Tras el tratamiento, por ejemplo durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 100 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 80 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 50 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 40 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos puede exhibir uno o más de los siguientes resultados: (a) niveles reducidos de triglicéridos en comparación con el control inicial o con placebo;
(b) niveles reducidos de Apo B en comparación con la línea base o el control con placebo;
(c) aumento de los niveles de HDL-C en comparación con la línea base o el control con placebo;
(d) ningún aumento en los niveles de LDL-C en comparación con la línea base o el control con placebo;
(e) una reducción en los niveles de LDL-C en comparación con la línea base o el control con placebo;
(f) una reducción de los niveles de C-no HDL en comparación con el control inicial o con placebo;
(g) una reducción en los niveles de VLDL en comparación con la línea base o el control con placebo;
(h) un aumento en los niveles de apo A-I en comparación con la línea base o el control con placebo;
(i) un aumento en la relación apo A-I/apo B en comparación con la línea base o el control con placebo;
(j) una reducción en los niveles de lipoproteína A en comparación con la línea base o el control con placebo;
(k) una reducción en el número de partículas de LDL en comparación con la línea base o el control con placebo; (l) un aumento en el tamaño de las LDL en comparación con la línea base o el control con placebo;
(m) una reducción en el colesterol de partículas remanentes en comparación con la línea base o el control con placebo;
(n) una reducción de las LDL oxidadas en comparación con la línea base o el control con placebo;
(o) ningún cambio o una reducción en la glucosa plasmática en ayunas (FPG) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(p) una reducción de la hemoglobina A1c (HbA1c) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(q) una reducción en la resistencia a la insulina del modelo de homeostasis en comparación con la línea base o el control con placebo;
(r) una reducción en la fosfolipasa A2 asociada a las lipoproteínas en comparación con la línea base o el control con placebo;
(s) una reducción en la molécula de adhesión intracelular 1 en comparación con la línea base o el control con placebo;
(t) una reducción de la interleucina-6 en comparación con la línea base o el control con placebo;
(u) una reducción en el inhibidor 1 del activador del plasminógeno en comparación con la línea base o el control con placebo;
(v) una reducción en la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(w) un aumento de EPA en suero o plasma en comparación con la línea base o el control con placebo;
(x) un aumento en la EPA de la membrana de los glóbulos rojos (RBC) en comparación con la línea base o el control con placebo; y/o
(y) una reducción o aumento en uno o más de los fosfolípidos séricos y/o el contenido de glóbulos rojos de ácido docosahexaenoico (DHA), ácido docosapentaenoico (DPA), ácido araquidónico (AA), ácido palmítico (PA), ácido estaeridónico (SA) o ácido oleico (AO) en comparación con la línea base o el control con placebo.
En una realización, al administrar una composición de la invención a un sujeto, el sujeto exhibe una disminución en los niveles de triglicéridos, un aumento en las concentraciones de EPA y DPA (n-3) en los glóbulos rojos y un aumento de la proporción de EPA: ácido araquidónico en los glóbulos rojos. En una realización relacionada, el sujeto muestra sustancialmente ningún o ningún aumento en RBC DHA.
Los niveles de línea base de uno o más marcadores establecidos en (a)-(y) más arriba pueden medirse antes de administrar la dosis al sujeto o grupo de sujetos. Una composición como se describe en el presente documento puede administrarse al sujeto después de que se determinen los niveles de línea base de uno o más marcadores establecidos en (a) -(y), y posteriormente tomando una medida adicional de dichos uno o más marcadores.
Tras el tratamiento, por ejemplo durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 100 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 80 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 50 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 40 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos puede exhibir 2 o más de, 3 o más de, 4 o más de, 5 o más de, 6 o más de, 7 o más de, 8 o más de, 9 o más de, 10 o más de, 11 o más de, 12 o más de, 13 o más de, 14 o más de, 15 o más de, 16 o más de, 17 o más de, 18 o más de, 19 o más de, 20 o más de, 21 o más de, 22 o más de, 23 o más de, 24 o más de, o 25 de los resultados (a) -(y) descrito inmediatamente arriba.
Tras el tratamiento, por ejemplo durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 100 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 80 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 50 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 40 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, incluyendo el sujeto o grupo de sujetos, por ejemplo, un sujeto o un grupo de sujetos con un valor de HbA1c mayor o igual a aproximadamente 4.90 %, 4.95 %, 5.00 %, 5.05 %, 5.10 %, 5.15 %, 5.20 %, 5.25 %, 5.30 %, 5.35 %, 5.40 %, 5.45 %, 5.50 %, 5.55 %, 5.60 %, 5.65 %, 5.70 %, 5.75 %, 5.80 %, 5.85 %, 5.90 %, 5.95 %, 6.00 %, 6.05 %, 6.10 %, 6.15 %, 6.20 %, 6.25 %, 6.30 %, 6.35 %, 6.40 %, 6.45 %, 6.50 %, 6.55 %, 6.60 %, 6.65 %, 6.70 %, 6.75 %, 6.80 %, 6.85 %, 6.90 %, 6.95 %, 7.00 %, 7.05 %, 7.10 %, 7.15 %, 7.20 %, 7.25 %, 7.30 %, 7.35 %, 7.40 %, 7.45 %, 7.50 %, 7.55 %, 7.60 %, 7.65 %, 7.70 %, 7.75 %, 7.80 %, 7.85 %, 7.90 %, 7.95 %, 8.00 %, 8.05 %, 8.10 %, 8.15 %, 8.20 %, 8.25 %, 8.30 %, 8.35 %, 8.40 %, 8.45 %, 8.50 %, 8.55 %, 8.60 %, 8.65 %, 8.70 %, 8.75 %, 8.80 %, 8.85 %, 8.90 %, 8.95 %, 9.00 %, 9.05 %, 9.10 %, 9.15 %, 9.20 %, 9.25 %, 9.30 %, 9.35 %, 9.40 %, 9.45 %, o 9.50 % (o el valor medio o mediano de HbA1c en el caso de un grupo de sujetos), puede exhibir uno o más de los resultados (a) -(y) descritos inmediatamente arriba.
Tras el tratamiento con una composición de la presente divulgación, el sujeto o grupo de sujetos puede exhibir uno o más de los siguientes resultados:
(a) una reducción en el nivel de triglicéridos de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 % o al menos aproximadamente 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(b) un aumento de menos de 30 %, un aumento de menos de 20 %, un aumento de menos 10 %, un aumento de menos de 5 % o ningún aumento en los niveles de no HDL-C o una reducción en los niveles de no HDL-C de al menos alrededor 1 %, al menos aproximadamente 3 %, al menos aproximadamente 5 %, al menos alrededor 10 %, al menos alrededor 15 %, al menos alrededor de 20 %, al menos alrededor de 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 % o al menos aproximadamente 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(c) sustancialmente ningún cambio en los niveles de HDL-C, ningún cambio en los niveles de HDL-C, o un aumento en los niveles de HDL-C de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 % o al menos aproximadamente 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(d) un aumento de menos de 60 %, un aumento de menos de 50 %, un aumento de menos de 40 %, un aumento de menos de 30 %, un aumento de menos de 20 %, un aumento de menos 10 %, un aumento de menos de 5 % o no aumento en los niveles de LDL-C o una reducción en los niveles de LDL-C de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 55 % o al menos aproximadamente 75 % (% de cambio real o % de cambio medio ) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(e) una disminución en los niveles de Apo B de al menos aproximadamente 5 %, al menos alrededor 10 %, al menos alrededor 15 %, al menos alrededor de 20 %, al menos alrededor de 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 % o al menos aproximadamente 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(f) una reducción en los niveles de VLDL de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(g) un aumento en los niveles de apo A-I de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(h) un aumento en la relación apo A-I/apo B de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, en al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
i) una reducción en los niveles de lipoproteína (a) de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(j) una reducción en el número medio de partículas de LDL de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(k) un aumento en el tamaño medio de partícula de LDL de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(l) una reducción en el colesterol de partículas de tipo remanente de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(m) una reducción de LDL oxidada de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 100 % (% de cambio real o
% de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(n) sustancialmente ningún cambio, ningún cambio significativo o una reducción (por ejemplo, en el caso de un sujeto diabético) en la glucosa plasmática en ayunas (FPG) de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, o al menos aproximadamente 100 % (real % de cambio o % de cambio de mediana) en comparación con la línea base control con placebo;
(o) sustancialmente ningún cambio, ningún cambio significativo o una reducción en la hemoglobina A1c (HbA1c) de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 % o al menos aproximadamente 50 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(p) una reducción en el modelo de homeostasis índice de resistencia a la insulina de al menos aproximadamente 5
%, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(q) una reducción en la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(r) una reducción en la molécula de adhesión intracelular 1 de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(s) una reducción en la interleucina-6 de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 % %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 100 % (% de cambio real o
% de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(t) una reducción en el inhibidor del activador del plasminógeno-1 de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(u) una reducción en la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 100 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(v) un aumento en suero, plasma y/o RBC EPA de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 100 %, al menos aproximadamente 200 % o al menos aproximadamente 400 % (% de cambio real o % de cambio medio ) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(w) un aumento en el fosfolípido sérico y/o EPA de la membrana de los glóbulos rojos de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 100 %, al menos aproximadamente 200 % o al menos aproximadamente 400 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo;
(x) una reducción o aumento en uno o más de los fosfolípidos séricos y/o DHA, DPA, AA, PA y/o OA de los glóbulos rojos de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 % o al menos alrededor 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo; y/o
(y) una reducción en el colesterol total de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 % o al menos aproximadamente 75 % (% de cambio real o % de cambio medio) en comparación con la línea base o el control con placebo.
Los niveles de línea base de uno o más marcadores establecidos en (a)-(y) pueden medirse antes de administrar la dosis al sujeto o grupo de sujetos. En otra realización, una composición como se describe en este documento se administra al sujeto después de que se determinan los niveles de línea base de uno o más marcadores establecidos en (a) -(y), y posteriormente se toma una segunda medición de uno o más marcadores como se mide en línea base para su comparación.
Tras el tratamiento con una composición de la presente invención, por ejemplo durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 100 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 80 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 50 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 40 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos puede exhibir 2 o más de, 3 o más de, 4 o más de, 5 o más de, 6 o más de, 7 o más de, 8 o más de, cualquier 9 o más de, 10 o más de, 11 o más de, 12 o más de, 13 o más de, 14 o más de, 15 o más de, 16 o más de, 17 o más de, 18 o más de, 19 o más de, 20 o más de, 21 o más de, 22 o más de, 23 o más de, 24 o más de, o los 25 resultados (a) -(y) descritos inmediatamente arriba.
Tras el tratamiento con una composición de la presente invención, el sujeto o grupo de sujetos que incluye, por ejemplo, el sujeto o el grupo de sujetos con un valor de HbA1c mayor o igual a 6.8 % (o valor medio o mediano de HbA1c en el caso de un grupo de sujetos), puede exhibir uno o más de los resultados (a) - (y) descritos inmediatamente arriba.
Los parámetros (a) -(y) se pueden medir de acuerdo con cualquier metodología clínicamente aceptable. Por ejemplo, los triglicéridos, el colesterol total, el HDL-C y el azúcar en sangre en ayunas pueden tomarse muestras del suero y analizarse utilizando técnicas de fotometría estándar. VLDL-TG, LDL-C y VLDL-C pueden calcularse o determinarse usando fraccionamiento de lipoproteínas séricas mediante ultracentrifugación preparativa y análisis cuantitativo posterior mediante refractometría o mediante metodología analítica ultracentrífuga. La Apo A1, Apo B y hsCRP se pueden determinar a partir de suero usando técnicas de nefelometría estándar. La lipoproteína (a) se puede determinar a partir del suero usando técnicas de inmunoensayo turbidimétrico estándar. El número de partículas LDL y el tamaño de las partículas se pueden determinar usando espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN). Las lipoproteínas remanentes y la LDL-fosfolipasa A2 pueden determinarse a partir de plasma o suero y suero con EDTA, respectivamente, usando técnicas de inmunoseparación enzimática. Los niveles de LDL oxidada, molécula de adhesión intercelular 1 e interleucina 2 pueden determinarse a partir del suero usando técnicas estándar de inmunoensayo enzimático. Estas técnicas se describen en detalle en libros de texto estándar, por ejemplo, Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company.
En una realización, los sujetos ayunan hasta 12 horas antes de la recolección de la muestra de sangre, por ejemplo, aproximadamente 10 horas.
Tras el tratamiento con una composición de la presente invención durante aproximadamente 12 semanas, el sujeto o grupo de sujetos puede exhibir una reducción ajustada al placebo en la CRPh de al menos aproximadamente 2 %, por ejemplo al menos aproximadamente 2 %, 2.7 %, en al menos aproximadamente 3 %, al menos aproximadamente 3.8 %, a menos aproximadamente 4 %, al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente el 6 %, al menos aproximadamente 7 %, al menos aproximadamente 8 %, al menos aproximadamente 8.3 %, al menos aproximadamente 9 %, al menos aproximadamente 9.3 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 11 %, al menos aproximadamente 12 %, al menos aproximadamente 13 %, al menos aproximadamente 13.6 %, al menos aproximadamente 14 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 16 %, al menos aproximadamente 17 %, al menos aproximadamente 18 %, al menos aproximadamente 19 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 21 %, al menos aproximadamente 22 % al menos aproximadamente 22.8 % en al menos aproximadamente 23 %, al menos aproximadamente 24 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 26 %, al menos aproximadamente 27 %, al menos aproximadamente 27.4 %, al menos aproximadamente 28 %, al menos aproximadamente 28.6 %, al menos aproximadamente 29 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 31 %, al menos aproximadamente 31.4 %, al menos aproximadamente 32 %, al menos una alrededor de 33 %, al menos aproximadamente 33.2 %, al menos aproximadamente 34 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 36 %, al menos aproximadamente 36.7 %, al menos aproximadamente 37 %, al menos aproximadamente 38 %, al menos aproximadamente 39 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 42 %, al menos aproximadamente 44 %, al menos aproximadamente 46 %, al menos aproximadamente 48 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 52 %, al menos aproximadamente 54 %, al menos aproximadamente 56 %, al menos aproximadamente 58 %, al menos alrededor del 60 %, al menos alrededor del 62 %, al menos alrededor del 64 %, al menos alrededor del 66 %, al menos alrededor del 67 %, al menos alrededor del 67.9 %, al menos aproximadamente el 68 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 % o al menos aproximadamente 80 % en comparación con la línea base. El sujeto o grupo de sujetos puede exhibir una reducción ajustada al placebo en la Hs-CRP de 2.7 %, aproximadamente 3.8 %, aproximadamente 8.3 %, aproximadamente 9.3 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 13.6 %, aproximadamente 22.8 %, aproximadamente 27.4 %, aproximadamente 28.6 %, aproximadamente 31.4 %, aproximadamente 33.2 %, aproximadamente 36.7 % o aproximadamente el 67.9 % en comparación con la línea base.
Tras el tratamiento con aproximadamente 4 g/día de una composición de la presente divulgación durante aproximadamente 12 semanas, el sujeto o grupo de sujetos puede experimentar una reducción ajustada al placebo en la hs-CRP de al menos aproximadamente 27.4 % en comparación con la línea base el sujeto o el grupo de sujetos no estaba en terapia concomitante con estatinas, y tenía un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de al menos aproximadamente 500 mg/dl y no más de aproximadamente 1.500 mg/dl.
Tras el tratamiento con aproximadamente 2 g/día de una composición de la presente divulgación durante aproximadamente 12 semanas, el sujeto o grupo de sujetos puede experimentar una reducción ajustada al placebo en la hs-CRP de al menos aproximadamente 2.7 % en comparación con la línea base, en el que el sujeto o el grupo de sujetos no estaba en terapia concomitante con estatinas, y tenía un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de al menos aproximadamente 500 mg/dl y no más de aproximadamente 1.500 mg/dl.
Tras el tratamiento con aproximadamente 4 g/día de una composición de la presente divulgación durante aproximadamente 12 semanas, el sujeto o grupo de sujetos puede experimentar una reducción ajustada al placebo en la hs-CRP de al menos aproximadamente el 67.9 % en comparación con la línea base el sujeto o grupo de sujetos estaba en terapia concomitante con estatinas y tenía un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de al menos aproximadamente 500 mg/dl y no más de aproximadamente 1.500 mg/dl.
Tras el tratamiento con aproximadamente 2 g/día de una composición de la presente divulgación durante aproximadamente 12 semanas, el sujeto o grupo de sujetos puede experimentar una reducción ajustada al placebo en la hs-CRP de al menos aproximadamente 33.2 % en comparación con la línea base el sujeto o grupo de sujetos estaba en terapia concomitante con estatinas y tenía un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de al menos aproximadamente 500 mg/dl y no más de aproximadamente 1.500 mg/dl.
Tras el tratamiento con aproximadamente 4 g/día de una composición de la presente divulgación durante aproximadamente 12 semanas, el sujeto o grupo de sujetos puede experimentar una reducción ajustada al placebo en la hs-CRP de al menos aproximadamente 36.7 % en comparación con la línea base el sujeto o grupo de sujetos estaba en terapia concomitante con atorvastatina y tenía un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de al menos aproximadamente 200 mg/dl y menos de aproximadamente 500 mg/dl.
Tras el tratamiento con aproximadamente 2 g/día de una composición de la presente divulgación durante aproximadamente 12 semanas, el sujeto o grupo de sujetos puede experimentar una reducción ajustada al placebo en la hs-CRP de al menos aproximadamente el 9.3 % en comparación con la línea base el sujeto o grupo de sujetos estaba en terapia concomitante con atorvastatina y tenía un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de al menos aproximadamente 200 mg/dl y menos de aproximadamente 500 mg/dl.
Tras el tratamiento con aproximadamente 4 g/día de una composición de la presente divulgación durante aproximadamente 12 semanas, el sujeto o grupo de sujetos puede experimentar una reducción ajustada al placebo en la hs-CRP de al menos aproximadamente 31.4 % en comparación con la línea base el sujeto o grupo de sujetos estaba en terapia concomitante con rosuvastatina y tenía un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de al menos aproximadamente 200 mg/dl y menos de aproximadamente 500 mg/dl.
Tras el tratamiento con aproximadamente 2 g/día de una composición de la presente divulgación durante aproximadamente 12 semanas, el sujeto o grupo de sujetos puede experimentar una reducción ajustada al placebo en la hs-CRP de al menos aproximadamente 11 % en comparación con la línea base el sujeto o grupo de sujetos estaba en terapia concomitante con rosuvastatina y tenía un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de al menos aproximadamente 200 mg/dl y menos de aproximadamente 500 mg/dl.
Tras el tratamiento con aproximadamente 4 g/día de una composición de la presente divulgación durante aproximadamente 12 semanas, el sujeto o grupo de sujetos puede experimentar una reducción ajustada al placebo en la hs-CRP de al menos aproximadamente 13.6 % en comparación con la línea base el sujeto o grupo de sujetos estaba en terapia concomitante con simvastatina, y tenía un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de al menos aproximadamente 200 mg/dl y menos de aproximadamente 500 mg/dl.
Tras el tratamiento con aproximadamente 2 g/día de una composición de la presente divulgación durante aproximadamente 12 semanas, el sujeto o grupo de sujetos puede experimentar una reducción ajustada al placebo en la hs-CRP de al menos aproximadamente 3.8 % en comparación con la línea base el sujeto o grupo de sujetos estaba en terapia concomitante con simvastatina, y tenía un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de al menos aproximadamente 200 mg/dl y menos de aproximadamente 500 mg/dl.
Tras el tratamiento con aproximadamente 4 g/día de una composición de la presente divulgación durante aproximadamente 12 semanas, el sujeto o grupo de sujetos puede experimentar una reducción ajustada al placebo en la hs-CRP de al menos aproximadamente 22.8 % en comparación con la línea base, en donde el sujeto o grupo de sujetos tenía un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de al menos aproximadamente 200 mg/dl y menos de aproximadamente 500 mg/dl, y en el que el sujeto o grupo de sujetos estaba en terapia concomitante con estatinas seleccionado de: terapia concomitante con rosuvastatina (5-10 mg/día), tratamiento concomitante de atorvastatina (10-20 mg/día), tratamiento concomitante de simvastatina (20-40 mg/día sin ezetimiba) y tratamiento concomitante de simvastatina (10-20 mg/día con ezetimiba 5-10 mg/día).
Tras el tratamiento con aproximadamente 2 g/día de una composición de la presente divulgación durante aproximadamente 12 semanas, el sujeto o grupo de sujetos puede experimentar una reducción ajustada al placebo en la hs-CRP de al menos aproximadamente 8.3 % en comparación con la línea base, en el que el sujeto o grupo de sujetos tenía un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de al menos aproximadamente 200 mg/dl y menos de aproximadamente 500 mg/dl, y en el que el sujeto o grupo de sujetos estaba en terapia concomitante con estatinas seleccionado de: terapia concomitante con rosuvastatina (5-10 mg/día), tratamiento concomitante de atorvastatina (10-20 mg/día), tratamiento concomitante de simvastatina (20-40 mg/día sin ezetimiba) y tratamiento concomitante de simvastatina (10-20 mg/día con ezetimiba 5-10 mg/día).
Tras el tratamiento con aproximadamente 4 g/día de una composición de la presente divulgación durante aproximadamente 12 semanas, el sujeto o grupo de sujetos puede experimentar una reducción ajustada al placebo en la hs-CRP de al menos aproximadamente 28.6 % en comparación con la línea base, en el que el sujeto o grupo de sujetos tenía un nivel de triglicéridos de línea base (o línea base media) de al menos aproximadamente 200 mg/dl y menos de aproximadamente 500 mg/dl, y en el que el sujeto o grupo de sujetos estaba en terapia concomitante con estatinas seleccionado de: terapia concomitante con rosuvastatina (20-40 mg/día), tratamiento concomitante de atorvastatina (40-80 mg/día), tratamiento concomitante de simvastatina (80 mg/día sin ezetimiba) y tratamiento concomitante de simvastatina (40-80 mg/día con ezetimiba 5-10 mg/día).
Un sujeto o grupo de sujetos tratado de acuerdo con la presente divulgación puede experimentar una reducción ajustada por placebo en los niveles de hs-CRP en comparación con la línea base sin experimentar una reducción significativa o una reducción en comparación con la línea base de uno o más de: ICAM-1, ox-LDL, Lp-PLA2 y/o IL-6. Un sujeto o grupo de sujetos tratado de acuerdo con la presente divulgación puede experimentar una reducción ajustada con placebo en los niveles de hsCRP en comparación con la línea base y una reducción ajustada con placebo en comparación con la línea base en ox-LDL y/o Lp-PLA2.
La presente divulgación proporciona un método para tratar o prevenir la hipercolesterolemia primaria y/o dislipidemia mixta (Fredrickson Tipos IIa y IIb) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una o más composiciones como se describe en el presente documento. La presente divulgación proporciona un método para reducir los niveles de triglicéridos en un sujeto o sujetos cuando el tratamiento con una monoterapia de liberación prolongada con estatina o niacina se considera inadecuado (hiperlipidemia tipo IV de Frederickson).
La presente divulgación proporciona un método para tratar o prevenir el riesgo de infarto de miocardio no fatal recurrente en un paciente con antecedentes de infarto de miocardio, que comprende administrar al paciente una o más composiciones como se describe en el presente documento.
La presente divulgación proporciona un método para ralentizar la progresión o promover la regresión de la enfermedad aterosclerótica en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una o más composiciones como se describe en el presente documento.
La presente divulgación proporciona un método para tratar o prevenir niveles muy altos de triglicéridos en suero (por ejemplo, hiperlipidemia de tipos IV y V) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una o más composiciones como se describe en el presente documento.
La presente divulgación proporciona un método para tratar sujetos que tienen niveles muy altos de triglicéridos en suero (por ejemplo, mayores de 1000 mg/dl o mayores de 2000 mg/dl) y que están en riesgo de desarrollar pancreatitis, que comprende administrar al paciente uno o más más composiciones como se describe en este documento.
Se puede administrar una composición de la divulgación a un sujeto en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis diaria de EPA de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10.000 mg, 25 aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 75 mg a aproximadamente 2500 mg, o aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 21 mg, aproximadamente 22 mg, aproximadamente 23 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg aproximadamente 2425 mg, ab alrededor de 2450 mg, aproximadamente 2475 mg, aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 2525 mg, aproximadamente 2550 mg, aproximadamente 2575 mg, aproximadamente 2600 mg, aproximadamente 2625 mg, aproximadamente 2650 mg, aproximadamente 2675 mg, aproximadamente 2700 mg, aproximadamente 2725 mg, aproximadamente 2750 mg, aproximadamente 2775 mg, aproximadamente 2800 mg, aproximadamente 2825 mg, aproximadamente 2850 mg, aproximadamente 2875 mg, aproximadamente 2900 mg, aproximadamente 2925 mg, aproximadamente 2950 mg, aproximadamente 2975 mg, aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 3025 mg, aproximadamente 3050 mg, aproximadamente 3075 mg, aproximadamente 3100 mg, aproximadamente 3125 mg, aproximadamente 3150 mg, aproximadamente 3175 mg, aproximadamente 3200 mg, aproximadamente 3225 mg, aproximadamente 3250 mg, aproximadamente 3275 mg, aproximadamente 3300 mg, aproximadamente 3325 mg, aproximadamente 3350 mg, aproximadamente 3375 mg, aproximadamente 3400 mg, aproximadamente 3425 mg, aproximadamente 3450 mg, aproximadamente 3475 mg, aproximadamente 3500 mg, aproximadamente 3525 mg, aproximadamente 3550 mg, aproximadamente 3575 mg, aproximadamente 3600 mg, aproximadamente 3625 mg, aproximadamente 3650 mg, aproximadamente 3675 mg, aproximadamente 3700 mg, aproximadamente 3725 mg, aproximadamente 3750 mg, aproximadamente 3775 mg, aproximadamente 3800 mg, aproximadamente 3825 mg, aproximadamente 3850 mg, aproximadamente 3875 mg, aproximadamente 3900 mg, aproximadamente 3925 mg, aproximadamente 3950 mg, aproximadamente 3975 mg, aproximadamente 4000 mg, aproximadamente 4025 mg, aproximadamente 4050 mg, aproximadamente 4075 mg, aproximadamente 4100 m g, aproximadamente 4125 mg, aproximadamente 4150 mg, aproximadamente 4175 mg, aproximadamente 4200 mg, aproximadamente 4225 mg, aproximadamente 4250 mg, aproximadamente 4275 mg, aproximadamente 4300 mg, aproximadamente 4325 mg, aproximadamente 4350 mg, aproximadamente 4375 mg, aproximadamente 4400 mg, aproximadamente 4425 mg, aproximadamente 4450 mg, aproximadamente 4475 mg, aproximadamente 4500 mg, aproximadamente 4525 mg, aproximadamente 4550 mg, aproximadamente 4575 mg, aproximadamente 4600 mg, aproximadamente 4625 mg, aproximadamente 4650 mg, aproximadamente 4675 mg, aproximadamente 4700 mg, aproximadamente 4725 mg, aproximadamente 4750 mg, aproximadamente 4775 mg, aproximadamente 4800 mg, aproximadamente 4825 mg, aproximadamente 4850 mg, aproximadamente 4875 mg, aproximadamente 4900 mg, aproximadamente 4925 mg, aproximadamente 4950 mg, aproximadamente 4975 mg, aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 5025 mg, aproximadamente 5050 mg, aproximadamente 5075 mg, aproximadamente 5100 mg, aproximadamente 5125 mg, aproximadamente 5150 mg, aproximadamente 5175 mg, aproximadamente 5200 mg, aproximadamente 5225 mg, aproximadamente 5250 mg, aproximadamente 5275 mg, aproximadamente 5300 mg, aproximadamente 5325 mg, aproximadamente 5350 mg, aproximadamente 5375 mg, aproximadamente 5400 mg, aproximadamente 5425 mg, aproximadamente 5450 mg, aproximadamente 5475 mg, aproximadamente 5500 mg, aproximadamente 5525 mg, aproximadamente 5550 mg, aproximadamente 5575 mg, aproximadamente 5600 mg, aproximadamente 5625 mg, aproximadamente 5650 mg, aproximadamente 5675 mg, aproximadamente 5700 mg, aproximadamente 5725 mg, aproximadamente 5750 mg, aproximadamente 5775 mg, aproximadamente 5800 mg, aproximadamente 5825 mg, aproximadamente 5850 mg, aproximadamente 5875 mg, aproximadamente 5900 mg, aproximadamente 5925 mg, aproximadamente 5950 mg, aproximadamente 5975 mg, aproximadamente 6000 mg, aproximadamente 6025 mg, aproximadamente 6050 mg, aproximadamente 6075 mg, aproximadamente 6100 mg, aproximadamente 6125 mg, aproximadamente 6150 mg, aproximadamente 6175 mg, aproximadamente 6200 mg, aproximadamente 6225 mg, aproximadamente 6250 mg, aproximadamente 6275 mg, aproximadamente 6300 mg, aproximadamente 6325 mg, aproximadamente 6350 mg, aproximadamente 6375 mg, aproximadamente 6400 mg, aproximadamente 6425 mg, aproximadamente 6450 mg, aproximadamente 6475 mg, aproximadamente 6500 mg, aproximadamente 6525 mg, aproximadamente 6550 mg, aproximadamente 6575 mg, aproximadamente 6600 mg, aproximadamente 6625 mg, aproximadamente 6650 mg, aproximadamente 6675 mg, aproximadamente 6700 mg, aproximadamente 6725 mg, aproximadamente 6750 mg, aproximadamente 6775 mg, aproximadamente 6800 mg, aproximadamente 6825 mg, aproximadamente 6850 mg, aproximadamente 6875 mg, aproximadamente 6900 mg, aproximadamente 6925 mg, aproximadamente 6950 mg, aproximadamente 6975 mg, aproximadamente 7000 mg, aproximadamente 7025 mg, aproximadamente 7050 mg, aproximadamente 7075 mg, aproximadamente 7100 mg, aproximadamente 7125 mg, aproximadamente 7150 mg, aproximadamente 7175 mg, aproximadamente 7200 mg, aproximadamente 7225 mg, aproximadamente 7250 mg, aproximadamente 7275 mg, aproximadamente 7300 mg, aproximadamente 7325 mg, aproximadamente 7350 mg, aproximadamente 7375 mg, aproximadamente 7400 mg, aproximadamente 7425 mg, aproximadamente 7450 mg, aproximadamente 7475 mg, aproximadamente 7500 mg, aproximadamente 7525 mg, aproximadamente 7550 mg, aproximadamente 7575 mg, aproximadamente 7600 mg, aproximadamente 7625 mg, aproximadamente 7650 mg, aproximadamente 7675 mg, aproximadamente 7700 mg, aproximadamente 7725 mg, aproximadamente 7750 mg, aproximadamente 7775 mg, aproximadamente 7800 mg, aproximadamente 7825 mg, aproximadamente 7850 mg, aproximadamente 7875 mg, aproximadamente 7900 mg, aproximadamente 7925 mg, aproximadamente 7950 mg, aproximadamente 7975 mg, aproximadamente 8000 mg, aproximadamente 8025 mg, aproximadamente 8050 mg, aproximadamente 8075 mg, aproximadamente 8100 mg, aproximadamente 8125 mg, aproximadamente 8150 mg, aproximadamente 8175 mg, aproximadamente 8200 mg, aproximadamente 8225 mg, aproximadamente 8250 mg, aproximadamente 8275 mg, aproximadamente 8300 mg, aproximadamente 8325 mg, aproximadamente 8350 mg, aproximadamente 8375 mg, aproximadamente 8400 mg, aproximadamente 8425 mg, aproximadamente 8450 mg, aproximadamente 8475 mg, aproximadamente 8500 mg, aproximadamente 8525 mg, aproximadamente 8550 mg, aproximadamente 8575 mg, aproximadamente 8600 mg, aproximadamente 8625 mg, aproximadamente 8650 mg, aproximadamente 8675 mg, aproximadamente 8700 mg, aproximadamente 8725 mg, aproximadamente 8750 mg, aproximadamente 8775 mg, aproximadamente 8800 mg, aproximadamente 8825 mg, aproximadamente 8850 mg, aproximadamente 8875 mg, aproximadamente 8900 mg, aproximadamente 8925 mg, aproximadamente 8950 mg, aproximadamente 8975 mg, aproximadamente 9000 mg, aproximadamente 9025 mg, aproximadamente 9050 mg, aproximadamente 9075 mg, aproximadamente 9100 mg, aproximadamente 9125 mg, aproximadamente 9150 mg, aproximadamente 9175 mg, aproximadamente 9200 mg, aproximadamente 9225 mg, aproximadamente 9250 mg, aproximadamente 9275 mg, aproximadamente 9300 mg, aproximadamente 9325 mg, aproximadamente 9350 mg, aproximadamente 9375 mg, aproximadamente 9400 mg, aproximadamente 9425 mg, aproximadamente 9450 mg, aproximadamente 9475 mg, aproximadamente 9500 mg, aproximadamente 9525 mg, aproximadamente 9550 mg, aproximadamente 9575 mg, aproximadamente 9600 mg, aproximadamente 9625 mg, aproximadamente 9650 mg, aproximadamente 9675 mg, aproximadamente 9700 mg, aproximadamente 9725 mg, aproximadamente 9750 mg, aproximadamente 9775 mg, aproximadamente 9800 mg, aproximadamente 9825 mg, aproximadamente 9850 mg, aproximadamente 9875 mg, aproximadamente 9900 mg, aproximadamente 9925 mg, aproximadamente 9950 mg, aproximadamente 9975 mg, aproximadamente o aproxima damente 10.000 mg.
Se puede tratar un sujeto o sujetos que consuman una dieta occidental tradicional. En una realización, la invención incluye un paso de identificar a un sujeto como consumidor de dieta occidental o consumidor de dieta prudente y luego tratar al sujeto si se considera que el sujeto es un consumidor de dieta occidental. El término "dieta occidental" en este documento se refiere generalmente a una dieta típica que consta, en porcentaje de calorías totales, de aproximadamente un 45 % a aproximadamente 50 % de carbohidratos, de aproximadamente 35 % a aproximadamente un 40 % de grasa y de aproximadamente 10 % a aproximadamente 15 % de proteína. Una dieta occidental se puede caracterizar de manera alternativa o adicional por ingestas relativamente altas de carnes rojas y procesadas, dulces, granos refinados y postres, por ejemplo, más de 50 %, más del 60 % o más o 70 % del total de calorías provienen de estas fuentes.
En otra realización, el sujeto o sujetos consumen menos de (real o promedio) alrededor de 150 g, menos de alrededor de 125 g, menos de alrededor de 100 g, menos de alrededor de 75 g, menos de alrededor de 50 g, menos de alrededor de 45 g, menos de aproximadamente 40 g, menos de aproximadamente 35 g, menos de aproximadamente 30 g, menos de aproximadamente 25 g, menos de aproximadamente 20 g o menos de aproximadamente 15 g de pescado por día.
En otra realización, el sujeto o los sujetos consumen menos de (real o promedio) aproximadamente 10 g, menos de aproximadamente 9 g, menos de aproximadamente 8 g, menos de aproximadamente 7 g, menos de aproximadamente 6 g, menos de aproximadamente 5 g, menos de aproximadamente 4 g, menos de aproximadamente 3 g, menos de aproximadamente 2 g por día de ácidos grasos omega-3 de fuentes dietéticas. En otra realización, el sujeto o sujetos consumen menos de (real o promedio) alrededor de 2.5 g, menos de alrededor de 2 g, menos de alrededor de 1.5 g, menos de alrededor de 1 g, menos de alrededor de 0.5 g, menos de alrededor de 0.25 g, o menos de aproximadamente 0.2 g por día de EPA y DHA (combinados) de fuentes dietéticas. En una realización, las composiciones útiles en diversas realizaciones de la invención comprenden un ácido graso poliinsaturado como ingrediente activo. En otra realización, tales composiciones comprenden EPA como ingrediente activo. El término "EPA" como se usa en este documento se refiere a ácido eicosapentaenoico (por ejemplo, ácido eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico) y/o un éster, derivado, conjugado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o mezclas de cualquiera de los precedentes.
En una realización, el EPA comprende ácido todo cis eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico. En otra realización, el EPA está en forma de un éster de ácido eicosapentaenoico. En otra realización, el EPA comprende un éster de alquilo C1-C5 de EPA. En otra realización, el EPA comprende éster etílico del ácido eicosapentaenoico, éster metílico del ácido eicosapentaenoico, éster propílico del ácido eicosapentaenoico o éster butílico del ácido eicosapentaenoico. En otra realización más, el EPA comprende éster etílico del ácido todo-cis eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico.
En otras realizaciones más, el EPA comprende etil-EPA, litio EPA, mono, di o triglicérido EPA o cualquier otro éster o sal de EPA, o la forma de ácido libre de EPA. El EPA también puede estar en forma de un derivado 2-sustituido u otro derivado que ralentiza su velocidad de oxidación pero no cambia su acción biológica en ningún grado sustancial.
El término "farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto significa que la sustancia en cuestión no produce una toxicidad inaceptable para el sujeto o interacción con otros componentes de la composición.
En una realización, el EPA presente en una composición adecuada para su uso según la invención comprende EPA ultrapuro. El término "ultrapuro" como se usa en este documento con respecto a EPA se refiere a una composición que comprende al menos 90 % en peso de EPA (como se define y ejemplifica el término "EPA" en este documento). El EPA ultrapuro puede comprender un EPA de pureza aún mayor, por ejemplo, al menos el 91 %, al menos el 92 %, al menos el 93 %, al menos el 94 %, al menos el 95 %, al menos el 96 %, al menos el 97 %, al menos 98 % o al menos 99 %, en peso de todos los ácidos grasos, EPA, en el que EPA es cualquier forma de EPA como se expone en el presente documento. El EPA ultrapuro se puede definir adicionalmente (por ejemplo, perfil de impurezas) mediante cualquiera de las descripciones de EPA proporcionadas en este documento.
El EPA puede estar presente en una composición en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 75 mg a aproximadamente 2500 mg, o aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg , aproximadamente 1675 mg , aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg aproximadamente 1775 mg , aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg , aproximadamente 1875 mg , aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg aproximadamente 1975 mg , aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg , aproximadamente 2075 mg , aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg aproximadamente 2175 mg , aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg aproximadamente 2275 mg , aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg , aproximadamente 2375 mg , aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg aproximadamente 2475 mg , aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 2525 mg, aproximadamente 2550 mg , aproximadamente 2575 mg , aproximadamente 2600 mg, aproximadamente 2625 mg, aproximadamente 2650 mg aproximadamente 2675 mg , aproximadamente 2700 mg, aproximadamente 2725 mg, aproximadamente 2750 mg , aproximadamente 2775 mg , aproximadamente 2800 mg, aproximadamente 2825 mg, aproximadamente 2850 mg aproximadamente 2875 mg , aproximadamente 2900 mg, aproximadamente 2925 mg, aproximadamente 2950 mg , aproximadamente 2975 mg , aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 3025 mg, aproximadamente 3050 mg aproximadamente 3075 mg , aproximadamente 3100 mg, aproximadamente 3125 mg, aproximadamente 3150 mg aproximadamente 3175 mg , aproximadamente 3200 mg, aproximadamente 3225 mg, aproximadamente 3250 mg aproximadamente 3275 mg , aproximadamente 3300 mg, aproximadamente 3325 mg, aproximadamente 3350 mg , aproximadamente 3375 mg , aproximadamente 3400 mg, aproximadamente 3425 mg, aproximadamente 3450 mg , aproximadamente 3475 mg , aproximadamente 3500 mg, aproximadamente 3525 mg, aproximadamente 3550 mg aproximadamente 3575 mg , aproximadamente 3600 mg, aproximadamente 3625 mg, aproximadamente 3650 mg , aproximadamente 3675 mg , aproximadamente 3700 mg, aproximadamente 3725 mg, aproximadamente 3750 mg aproximadamente 3775 mg , aproximadamente 3800 mg, aproximadamente 3825 mg, aproximadamente 3850 mg , aproximadamente 3875 mg , aproximadamente 3900 mg, aproximadamente 3925 mg, aproximadamente 3950 mg , aproximadamente 3975 mg , aproximadamente 4000 mg, aproximadamente 4025 mg, aproximadamente 4050 mg aproximadamente 4075 mg , aproximadamente 4100 mg, aproximadamente 4125 mg, aproximadamente 4150 mg aproximadamente 4175 mg , aproximadamente 4200 mg, aproximadamente 4225 mg, aproximadamente 4250 mg , aproximadamente 4275 mg , aproximadamente 4300 mg, aproximadamente 4325 mg, aproximadamente 4350 mg , aproximadamente 4375 mg , aproximadamente 4400 mg, aproximadamente 4425 mg, aproximadamente 4450 mg aproximadamente 4475 mg , aproximadamente 4500 mg, aproximadamente 4525 mg, aproximadamente 4550 mg , aproximadamente 4575 mg , aproximadamente 4600 mg, aproximadamente 4625 mg, aproximadamente 4650 mg aproximadamente 4675 mg , aproximadamente 4700 mg, aproximadamente 4725 mg, aproximadamente 4750 mg , aproximadamente 4775 mg , aproximadamente 4800 mg, aproximadamente 4825 mg, aproximadamente 4850 mg aproximadamente 4875 mg , aproximadamente 4900 mg, aproximadamente 4925 mg, aproximadamente 4950 mg aproximadamente 4975 mg o aproximadamente 5000 mg.
En varias realizaciones, uno o más antioxidantes pueden estar presentes en el EPA (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultrapuro). Los ejemplos no limitantes de antioxidantes adecuados incluyen tocoferol, lecitina, ácido cítrico y/o ácido ascórbico. Uno o más antioxidantes, si se desea, están típicamente presentes en el EPA en una cantidad de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 0.1 % en peso, o de aproximadamente 0.025 % a aproximadamente 0.05 % en peso.
En una realización, una composición de la invención contiene no más de aproximadamente 10 %, no más de aproximadamente 9 %, no más de aproximadamente 8 %, no más de aproximadamente 7 %, no más de aproximadamente 6 %, no más de aproximadamente 5 %, no más de aproximadamente 4 %, no más de aproximadamente 3 %, no más de aproximadamente 2 %, no más de aproximadamente 1 %, o no más de aproximadamente 0.5 %, en peso de ácidos grasos totales, ácido docosahexaenoico o derivado del mismo tal como E-DHA, si lo hubiera. En otra realización, una composición de la invención no contiene sustancialmente ácido docosahexaenoico o derivado del mismo tal como E-DHA.
En otra realización, EPA representa al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 %, al menos aproximadamente el 98 %, al menos aproximadamente el 99 %, o 100 %, en peso, de todos los ácidos grasos presentes en una composición útil de acuerdo con la invención.
En otra realización, una composición de la invención contiene menos de 30 %, menos de 20 %, menos 10 %, menos de9 %, menos de 8 %, menos de 7 %, menos de 6 %, menos de 5 %, menos de 4 %, menos de 3 %, menos de 2 %, menos 1 %, menos de 0.5 % o menos de 0.25 %, en peso de la composición total o en peso del contenido total de ácidos grasos, de cualquier ácido graso que no sea EPA o derivado del mismo. Ejemplos ilustrativos de un "ácido graso distinto de EPA" incluyen ácido linolénico (LA) o un derivado del mismo como ácido etil-linolénico, ácido araquidónico (AA) o un derivado del mismo como etil-AA, ácido docosahexaenoico (DHA) o un derivado del mismo como como etil-DHA, ácido alfa-linolénico (ALA) o derivado del mismo como etil-ALA, ácido estearadónico (STA) o derivado del mismo como etil-SA, ácido eicosatrienoico (ETA) o derivado del mismo como etil-ETA y/o ácido docosapentaenoico (DPA) o derivado del mismo tal como etil-DPA.
En otra realización, una composición de la invención tiene una o más de las siguientes características: (a) el éster etílico del ácido eicosapentaenoico representa al menos el 96 %, al menos el 97 % o al menos el 98 %, en peso, de todos ácidos grasos presentes en la composición; (b) la composición contiene no más de 4 %, no más de 3 %, o no más de 2 %, en peso, de ácidos grasos totales distintos del éster etílico del ácido eicosapentaenoico; (c) la composición no contiene más del 0.6 %, 0.5 %, 0.4 % o 0.3 % de cualquier ácido graso individual distinto del éster etílico del ácido eicosapentaenoico; (d) la composición tiene un índice de refracción (20°C) de aproximadamente 1 a aproximadamente 2, de aproximadamente 1.2 a aproximadamente 1.8 o de aproximadamente 1.4 a aproximadamente 1.5; (e) la composición tiene un peso específico (20°C) de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1.0, de aproximadamente 0,85 a aproximadamente 0.95 o de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 0.92; (f) la composición no contiene más de 20 ppm, 15 ppm o 10 ppm de metales pesados, (g) la composición no contiene más de 5 ppm, 4 ppm, 3 ppm o 2 ppm de arsénico, y/o (h) la composición tiene un índice de peróxido no superior a 5, 4, 3 o 2 meq/kg.
En otra realización, una composición útil de acuerdo con la invención comprende, consiste esencialmente en o consiste en al menos 95 % en peso de eicosapentaenoato de etilo (EPA-E), aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 0.5 % en peso de octadecatetraenoato de etilo (ODTA-E), aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 0.25 % en peso de nonaecapentaenoato de etilo (NDPA-E), aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 0.45 % en peso de araquidonato de etilo (AA-E), aproximadamente 0.3 % a aproximadamente 0.5 % en peso de eicosatetraenoato de etilo (ETA-E) y de aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 0.32 % de heneicosapentaenoato de etilo (HPA-E). En otra realización, la composición está presente en una cubierta de cápsula. En otra realización más, la cubierta de la cápsula no contiene gelatina modificada químicamente.
En otra realización, las composiciones útiles de acuerdo con la invención comprenden, consisten esencialmente en, o consisten en al menos 95 %, 96 % o 97 %, en peso, de eicosapentaenoato de etilo, de aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 0.5 % en peso de octadecatetraenoato de etilo, aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 0.25 % en peso de nonaecapentaenoato de etilo, aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 0.45 % en peso de araquidonato de etilo, aproximadamente 0.3 % a aproximadamente 0.5 % en peso de eicosatetraenoato de etilo y aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 0.32 % en peso de heneicosapentaenoato de etilo. Opcionalmente, la composición contiene no más de aproximadamente 0.06 %, aproximadamente 0.05 % o aproximadamente 0.04 % en peso de DHA o un derivado del mismo tal como etil-DHA. En una realización, la composición no contiene sustancialmente o ninguna cantidad de DHA o derivado del mismo tal como etil-DHA. La composición comprende además opcionalmente uno o más antioxidantes (por ejemplo, tocoferol) en una cantidad de no más de aproximadamente 0.5 % o no más de 0.05 %. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 0.4 %, por ejemplo, aproximadamente 0.2 % en peso de tocoferol. En otra realización, se proporcionan aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1 g de la composición en una cubierta de cápsula. En otra realización, la cubierta de la cápsula no contiene gelatina modificada químicamente.
En otra realización, las composiciones útiles de acuerdo con la invención comprenden, consisten esencialmente en, o consisten en al menos 96 % en peso de eicosapentaenoato de etilo, aproximadamente 0.22 % a aproximadamente 0.4 % en peso de octadecatetraenoato de etilo, aproximadamente 0.075 % a aproximadamente 0.20 % en peso de nonaecapentaenoato de etilo, aproximadamente 0.25 % a aproximadamente 0.40 % en peso de araquidonato de etilo, aproximadamente 0.3 % a aproximadamente 0.4 % en peso de eicosatetraenoato de etilo y aproximadamente 0.075 % a aproximadamente 0.25 % en peso de heneicosapentaenoato de etilo. Opcionalmente, la composición contiene no más de aproximadamente 0.06 %, aproximadamente 0.05 % o aproximadamente 0.04 % en peso de DHA o un derivado del mismo tal como etil-DHA. En una realización, la composición no contiene sustancialmente o ninguna cantidad de DHA o derivado del mismo tal como etil-DHA. La composición comprende además opcionalmente uno o más antioxidantes (por ejemplo, tocoferol) en una cantidad de no más de aproximadamente 0.5 % o no más de 0.05 %. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 0.4 %, por ejemplo, aproximadamente 0.2 % en peso de tocoferol. En otra realización, la invención proporciona una forma de dosificación que comprende de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1 g de la composición anterior en una cubierta de cápsula. En una realización, la forma de dosificación es una cápsula que contiene gel o líquido y se envasa en envases tipo blister de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 cápsulas por hoja.
En otra realización, las composiciones útiles de acuerdo con la invención comprenden, consisten esencialmente en o consisten en al menos 96 %, 97 % o 98 % en peso de eicosapentaenoato de etilo, de aproximadamente 0.25 % a aproximadamente 0.38 % en peso de octadecatetraenoato de etilo, aproximadamente 0.10 % a aproximadamente 0.15 % en peso de nonaecapentaenoato de etilo, aproximadamente 0.25 % a aproximadamente 0.35 % en peso de araquidonato de etilo, aproximadamente 0.31 % a aproximadamente 0.38 % en peso de eicosatetraenoato de etilo y aproximadamente 0.08 % a aproximadamente 0.20 % en peso de heneicosapentaenoato de etilo. Opcionalmente, la composición contiene no más de aproximadamente 0.06 %, aproximadamente 0.05 % o aproximadamente 0.04 % en peso de DHA o un derivado del mismo tal como etil-DHA. En una realización, la composición no contiene sustancialmente o ninguna cantidad de DHA o derivado del mismo tal como etil-DHA. La composición comprende además opcionalmente uno o más antioxidantes (por ejemplo, tocoferol) en una cantidad de no más de aproximadamente 0.5 % o no más de 0.05 %. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 0.4 %, por ejemplo, aproximadamente 0.2 % en peso de tocoferol. En otra realización, la invención proporciona una forma de dosificación que comprende de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1 g de la composición anterior en una cubierta de cápsula. En otra realización, la cubierta de la cápsula no contiene gelatina modificada químicamente.
En otra realización, una composición como se describe en el presente documento se administra a un sujeto una o dos veces al día. En otra realización, 1, 2, 3 o 4 cápsulas, cada una de las cuales contiene aproximadamente 1 g (por ejemplo, aproximadamente 850 mg a aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 950 mg a aproximadamente 1050 mg o aproximadamente 1000 mg) de una composición como se describe en este documento, se administran a un sujeto diariamente. En otra realización, 1 o 2 cápsulas, cada una de las cuales contiene aproximadamente 1 g (por ejemplo, aproximadamente 850 mg a aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 950 mg a aproximadamente 1050 mg, o aproximadamente 1000 mg) de una composición como descritas en el presente documento, se administran al sujeto por la mañana, por ejemplo, entre aproximadamente las 5 a.m. y aproximadamente las 11 a.m., y 1 o 2 cápsulas, cada una de las cuales contiene aproximadamente 1 g de una composición como se describe en el presente documento, se administran al sujeto por la noche, por ejemplo entre aproximadamente las 5 pm y aproximadamente las 11 pm.
Un sujeto que está siendo tratado puede no estar de otra manera en terapia de alteración de lípidos, por ejemplo, terapia con estatinas, fibratos, niacina y/o ezetimiba. En una realización, un sujeto que está siendo tratado de acuerdo con los métodos de la invención no está en terapia con fibratos o nitratos.
En otra realización, las composiciones útiles de acuerdo con la invención se pueden administrar por vía oral. Los términos "administrable por vía oral" o "administración oral" en este documento incluyen cualquier forma de suministro de un agente terapéutico o una composición del mismo a un sujeto en el que el agente o la composición se coloca en la boca del sujeto, ya sea que el agente o la composición sea o no tragado. Por tanto, la "administración oral" incluye la administración bucal y sublingual, así como la esofágica. En una realización, la composición está presente en una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina blanda.
Una composición para usar de acuerdo con la invención se puede formular como una o más unidades de dosificación. Los términos "unidad de dosis" y "unidad de dosificación" en este documento se refieren a una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico adecuada para una sola administración para proporcionar un efecto terapéutico. Dichas unidades de dosificación se pueden administrar una a una pluralidad (es decir, 1 a aproximadamente 10, 1 a 8, 1 a 6, 1 a 4 o 1 a 2) de veces al día, o tantas veces como sea necesario para provocar una respuesta terapéutica.
La composición puede comprender aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de éster etílico del ácido eicosapentaenoico, en el que la composición no contiene sustancialmente ácido docosahexaenoico.
La divulgación proporciona el uso de cualquier composición descrita en el presente documento para tratar la hipertrigliceridemia de moderada a grave en un sujeto que lo necesite, que comprende: proporcionar a un sujeto que tenga un nivel de triglicéridos de línea base en ayunas de aproximadamente 500 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl y administrar al sujeto una composición farmacéutica como se describe en el presente documento. En una realización, la composición comprende aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de éster etílico del ácido eicosapentaenoico, en donde la composición no contiene sustancialmente ácido docosahexaenoico.
En una realización, las composiciones de la invención, tras el almacenamiento en un recipiente cerrado mantenido a temperatura ambiente, refrigeradas (por ejemplo, de aproximadamente 5 a aproximadamente 5-10°C) a temperatura, o congeladas durante un período de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses, exhiben al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97.5 % o al menos aproximadamente el 99 % del ingrediente activo(s) originalmente presentes en el mismo.
Se proporciona el uso de una composición como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular. El sujeto puede ser diabético.
En una realización, una composición como se expone en el presente documento se empaqueta junto con instrucciones para usar la composición para tratar un trastorno cardiovascular.
Ejemplos
Ejemplo 1. Mejoramiento del rendimiento cognitivo en sujetos con deterioro de la memoria asociado a la edad.
Se realizó un estudio piloto de rango de dosis, controlado con placebo, de un solo centro, de 6 semanas, doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos, para evaluar la eficacia, tolerabilidad y seguridad de >96 % de etil-EPA en sujetos con problemas subjetivos y deterioro de la memoria objetiva de acuerdo con los criterios generalmente aceptados para el deterioro de la memoria asociado a la edad ("AAMI"). El objetivo principal del estudio fue determinar el efecto de >96 % de etil-EPA 1 g, 2 g y 4 g al día, en comparación con placebo, sobre el rendimiento cognitivo en sujetos con AAMI.
Los objetivos secundarios de este estudio fueron los siguientes:
1. Determinar el efecto de >96 % de E-EPA en las siguientes pruebas en la batería cognitiva computarizada:
• Continuidad de las tareas de atención;
• Calidad de las tareas de la memoria de trabajo;
• Calidad de las tareas de memoria episódica; y
• Velocidad de las tareas de atención
2. Determinar la seguridad y tolerabilidad de >96 % de E-EPA a partir de pruebas de laboratorio clínico de rutina, eventos adversos ("EA") seguimiento y constantes vitales; y
3. Determinar la posible relación dosis-efecto de >96 % de E-EPA en los criterios de valoración cognitivos mediante la medición. de ácidos grasos esenciales en el plasma y las membranas de los glóbulos rojos
La población para este estudio fue de hombres y mujeres de entre 50 y 70 años con quejas autoinformadas de pérdida de memoria, deterioro cognitivo subjetivo y objetivo con una puntuación de al menos una desviación estándar por debajo de la media de la población de ancianos de la misma edad, según se determinado por la puntuación total de entre 13 y 20 del subconjunto Paired Associated Learning ("PAL") de la Escala de memoria de Wechsler, evidencia de una función intelectual adecuada según lo determinado por una puntuación escalada de al menos 9 (puntuación bruta de al menos 32) en la subprueba de vocabulario de la Escala de inteligencia de adultos de Wechsler y ausencia de demencia según lo determinado por una puntuación de 24 o más en el Mini Examen del estado mental ("MMSE").
Se excluyeron sujetos potenciales con base en los siguientes criterios de exclusión:
• Es improbable o incapaz de cumplir con los requisitos de dosificación de medicamentos en investigación;
• Diagnóstico de trastorno depresivo mayor, Alzheimer o demencia vascular según la definición de la Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional ("MINI")/Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (4a edición) Criterios de revisión de texto ("TR");
• Historia pasada o actual de:
■ un trastorno neurológico o psiquiátrico que podría haber afectado la función cognitiva;
o enfermedad inflamatoria gastrointestinal tal como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa;
o cáncer que no sea carcinoma de células basales;
o anomalía cardíaca clínicamente significativa medida por ECG de 12 derivaciones;
• Cualquier otra afección médica o enfermedad intercurrente no controlada adecuadamente que, en opinión del investigador del estudio, puede haber puesto al sujeto en riesgo al participar en el estudio o haber influido en los resultados del estudio o haber afectado la capacidad del sujeto para tomar parte del estudio;
• Resultados de detección anormales clínicamente significativos (por ejemplo, hematología, bioquímica) en la detección o signos vitales que se salieron del rango normal para esta población, que en opinión del investigador del estudio afectaron la idoneidad del sujeto para el estudio;
• Cambios en los medicamentos recetados para una afección médica dentro de las 4 semanas posteriores a la visita inicial;
• Suplementación de omega-3 dentro de las 4 semanas posteriores a la visita inicial o durante el período de tratamiento del estudio;
• Actualmente toma anticoagulantes o dosis diaria de aspirina superior a 325 mg.
• Remedios para la tos o la gripe que contengan opiáceos o antihistamínicos dentro de las 2 semanas posteriores a la visita inicial o durante el período de tratamiento de 6 semanas; y
• Alergia conocida a cualquier ingrediente del fármaco del estudio o placebo.
Se aleatorizaron noventa y cuatro sujetos en uno de seis grupos: 1 g de E-EPA al día (n=23), 2 g de E-EPA al día (n=24), 4 g de E-EPA al día (n=24), 1 g de placebo al día (n=7), 2 g de placebo al día (n=8) y 4 g de placebo al día (n=8). E-EPA se proporcionó como cápsulas de gel blando de 500 mg que contenían >96 % de E-EPA y 0.2 % de dla-tocoferol como antioxidante. Las cápsulas de placebo contenían 467 mg de parafina líquida y 0.2 % de dl-atocoferol. Noventa y un sujetos completaron el estudio. Dos sujetos del grupo de 2 g de E-EPA y un sujeto del grupo de 2 g de placebo interrumpieron el estudio.
El estudio consistió en una visita de selección, una visita de formación y cuatro visitas de estudio. En la visita de selección, la elegibilidad de los sujetos se determinó mediante pruebas cognitivas (subescala de aprendizaje asociado verbal emparejado [PAL], subprueba de vocabulario, cuestionario de clínicas de evaluación de la memoria [MAC-Q], mini evaluación del estado mental [MMSE] y MINI [mini entrevista neuropsiquiátrica internacional; secciones 1 y 2 del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 4a edición (DSM-IV) más distimia]), hematología, química clínica y electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG). En la visita de formación, se mostró a los sujetos cómo utilizar el sistema informático CDR. Los sujetos tomaron el fármaco del estudio durante 6 semanas y los días 0, 14, 28 y 42, los sujetos se sometieron a la batería de pruebas cognitivas CDR.
En la selección, se evaluaron las pruebas cognitivas y la idoneidad para el estudio utilizando Verbal Paired Associates 1 (Escala de memoria de Wechsler), Subprueba de vocabulario de WAIS, MAC-Q, MMSE y MINI (DSM-IV Secciones 1 y 2 más Distimia).
Se administró una selección de tareas del sistema de evaluación cognitiva computarizado CDR en la Visita 2 (visita de entrenamiento), Visita 3 (línea base), Visita 4 (Día 14), Visita 5 (Día 28) y Visita 6 (Día 42). Se presentaron formas paralelas de las pruebas en cada sesión de pruebas. Todas las tareas fueron controladas por ordenador, la información presentada en monitores de alta resolución y las respuestas registradas a través de un modelo de respuesta que contiene dos botones: uno marcado como "no" y el otro "sí". Se utilizaron cinco puntuaciones compuestas de CDR como variables de resultado primarias/secundarias. Los títulos de las tareas fueron:
• Presentación de palabras
• Recuperación inmediata de palabras
• Presentación de imágenes
• Tiempo de reacción simple
• Vigilancia de dígitos
• Elección del tiempo de reacción
• Memoria de trabajo espacial
• Memoria de trabajo numérica
• Recuperación de palabras retrasada
• Reconocimiento de palabras
• Reconocimiento de imágenes
• Escalas analógicas visuales de estado de ánimo y estado de alerta Bond-Lader
• Pantalla, usando el ratón del ordenador
Para asegurar la coherencia del enfoque, se proporcionó entrenamiento completo en las pruebas cognitivas y la batería de pruebas CDR para el personal del sitio de estudio y los sujetos de estudio. Los resultados de cada variable se registraron automáticamente utilizando la interfaz de la máquina desarrollada por CDR.
Se recolectaron muestras de sangre (10 ml) en la Visita 1 (selección) y en las Visitas 4, 5 y 6. El análisis se realizó mediante MSR Lipid Analysis, Scottish Crop Research Institute, Dundee, Reino Unido. La muestra de cribado actuó como línea base para las mediciones de EFA. Los lípidos se extrajeron de suspensiones de plasma, suero y glóbulos rojos y se convirtieron en ésteres metílicos de ácidos grasos que se analizaron mediante cromatografía de gases para dar perfiles de ácidos grasos como microgramos de ácido graso por gramo de muestra (pgFA/g) y porcentaje de área normalizada.
Todos los sujetos aleatorizados con al menos 1 visita después de la línea base se incluyeron en la población por Intención de Tratar ("ITT"), independientemente del tratamiento recibido realmente.
Todos los sujetos asignados al azar que completaron el estudio, excluyendo los desviadores significativos del protocolo, se definieron como la población de seguridad por protocolo. Una población de eficacia por protocolo se basó en los finalizadores de eficacia. La intersección de las poblaciones de seguridad y eficacia por protocolo definió la población de estudio por protocolo.
0147] Todos los sujetos aleatorizados que recibieron al menos 1 dosis de la medicación del estudio se incluyeron en la población de seguridad.
Se proporcionaron estadísticas de resumen para las poblaciones de ITT y de estudio por protocolo por separado para todas las puntuaciones compuestas, variables principales y de apoyo. Se realizaron estadísticas de resumen tanto para los datos no ajustados como para la diferencia con respecto a los datos de referencia (es decir, la diferencia con las evaluaciones previas a las dosis coincidentes en el tiempo en el día 0). Las estadísticas de resumen se calcularon por tratamiento, día y punto de tiempo. Las estadísticas de resumen comprendieron n, media, mediana, DE, error estándar de la media ("SEM"), valores mínimo y máximo.
La diferencia de los datos de la línea base para cada variable principal se evaluó mediante un análisis de covarianza ("ANCOVA") usando SAS® PROC MIXED Versión 8.2. Se ajustaron los efectos fijos para el tratamiento, día, punto de tiempo, tratamiento por día, tratamiento por punto de tiempo, tratamiento por día por punto de tiempo. El sujeto dentro del tratamiento se ajustó como un efecto repetido utilizando la declaración repetida. Se utilizó la estructura de covarianza de simetría compuesta. Las evaluaciones previas a las dosis emparejadas en el tiempo de los sujetos en el día 0 se utilizaron como covariable en el análisis.
Se calcularon las medias de mínimos cuadrados (medias LS) para el tratamiento por día, el tratamiento por punto de tiempo y el tratamiento por interacción de día por punto de tiempo. Este análisis formal se realizó para las poblaciones ITT y Study PP por separado.
Las evaluaciones de seguridad se basaron en la población de seguridad. La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron en términos de EA, signos vitales, ECG de 12 derivaciones, datos de laboratorio clínico, historial médico y cumplimiento del fármaco del estudio. Los datos de seguridad y tolerabilidad se presentaron por grupo de tratamiento.
Los datos de RBC y EFA en plasma se recogieron en la línea base, los días 14, 28 y 42 y se resumieron por visita para cada grupo de tratamiento. También se resumieron el cambio desde la línea base y el cambio porcentual desde la línea base. Se realizó una comparación ANCOVA de grupos de dosis de etil-EPA y etil-EPA versus placebo. Resultados de eficacia.
Se completaron todos los análisis de batería de pruebas cognitivas de CDR para las poblaciones de análisis de ITT y de PP del estudio.
Para el análisis por Intención de Tratar para el poder de atención, no hubo ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ningún tratamiento por día, tratamiento por punto de tiempo o tratamiento por día por interacciones de punto de tiempo. No hubo diferencia media de LS entre el tratamiento activo y el placebo en ningún momento.
Para las subtareas contribuyentes Tiempo de reacción simple y Velocidad de vigilancia de dígitos, no hubo efectos estadísticamente significativos del tratamiento, ni ningún tratamiento por día, tratamiento por punto de tiempo o tratamiento por día por interacciones de punto de tiempo. Para la medida de la subtarea Choice Reaction Time, hubo una interacción tratamiento por día estadísticamente significativa (p=0.011).
Para el poder de atención por protocolo del estudio, no hubo ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ningún tratamiento por día, tratamiento por punto de tiempo o tratamiento por día por interacciones de punto de tiempo. No hubo diferencias entre el tratamiento activo y el placebo en ningún momento.
Para las subtareas Tiempo de reacción simple y Velocidad de vigilancia de dígitos, no hubo efectos estadísticamente significativos del tratamiento, ni ningún tratamiento por día, tratamiento por punto de tiempo o tratamiento por día por interacciones de punto de tiempo. Para la medida de la subtarea, Tiempo de reacción de elección, hubo una interacción tratamiento por día estadísticamente significativa (p=0.013).
Las pruebas de Continuidad de Atención por Intención de Tratar y las subtareas contribuyentes Dianas de Vigilancia de Dígitos Detectadas no mostraron ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ningún tratamiento por día, tratamiento por punto de tiempo o tratamiento por día por interacciones de punto de tiempo. Para la prueba de Continuidad de Atención del Estudio por Protocolo, no hubo ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ningún tratamiento por día, tratamiento por punto de tiempo o tratamiento por día por interacciones de punto de tiempo.
Para los objetivos de vigilancia de dígitos de la subtarea detectados, hubo un tratamiento estadísticamente significativo por interacción de punto de tiempo (p=0.040).
Para la prueba de calidad de la memoria de trabajo por Intención de Tratar, hubo una interacción tratamiento por día estadísticamente significativa (p=0.019).
Para el índice de sensibilidad de la memoria de trabajo espacial de la subtarea contribuyente, hubo una interacción de tratamiento por día estadísticamente significativa (p=0.015).
Para el índice de sensibilidad de la memoria de trabajo numérica, hubo una tendencia estadística para una interacción de tratamiento por día (p=0.089).
Para la prueba de calidad de memoria de trabajo por protocolo del estudio, hubo una interacción de tratamiento por día estadísticamente significativa (p=0.021).
Para el índice de sensibilidad de la memoria de trabajo espacial de la subtarea contribuyente, hubo una interacción de tratamiento por día estadísticamente significativa (p=0.014).
Para la prueba de Calidad por Intención de Tratar de la Memoria Secundaria Episódica, no hubo ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ningún tratamiento por día, tratamiento por punto de tiempo o tratamiento por día por interacciones de punto de tiempo. Las diferencias medias de LS mostraron disminuciones estadísticamente significativas en general frente al placebo para etil-EPA 1 g y 2 g (p=0.040 y p=0.035, respectivamente).
Para las subtareas contribuyentes Precisiones de recuperación de palabras inmediata y retardada y para Índices de sensibilidad de reconocimiento de palabras e imágenes, no hubo efectos estadísticamente significativos de tratamiento o tratamiento por día, tratamiento por punto de tiempo o tratamiento por día por interacciones de punto de tiempo. Para la precisión de recuperación inmediata de palabras, las diferencias medias de LS mostraron disminuciones estadísticamente significativas para 1 g el día 14 (p=0.028) y para 2 g el día 28 (p=0.017). Hubo disminuciones estadísticamente significativas frente a placebo para 1 g y 2 g en AM 1 (p=0.040 y p=0.028, respectivamente). Hubo disminuciones estadísticamente significativas para 1 g de etil-EPA frente a placebo el día 14 a PM 2 (p= 0.020) y para 2 g el día 28 a la mañana 1 (p=0.006). Para el índice de sensibilidad al reconocimiento de palabras, las diferencias medias LS mostraron disminuciones estadísticamente significativas para 1 g de etil-EPA el día 28 (p=0.024) y 4 g el día 42 (p=0.038) frente al placebo. Hubo una disminución estadísticamente significativa para 4 g en PM 2 (p=0.045) y una disminución estadísticamente significativa para 4 g frente a placebo el día 28 en PM 2 (p=0.030). Para el índice de sensibilidad de reconocimiento de imagen, las diferencias medias de LS mostraron una disminución estadísticamente significativa para 1 g frente a placebo el día 28 en AM 2 (p=0.017) y en PM 2 (p=0.040). Para la prueba de calidad por protocolo del estudio de la memoria secundaria episódica, no hubo efectos estadísticamente significativos del tratamiento, ni del tratamiento por día, tratamiento por punto de tiempo o tratamiento por día por interacciones de punto de tiempo. Las diferencias medias de LS mostraron disminuciones estadísticamente significativas en general frente al placebo para 1 g y 2 g (p=0.043 y p=0.036, respectivamente).
Para las subtareas contribuyentes Precisiones de recuperación de palabras inmediata y retardada y para índices de sensibilidad de reconocimiento de palabras e imágenes, no hubo efectos estadísticamente significativos de tratamiento o tratamiento por día, tratamiento por tiempo o tratamiento por día por interacciones de tiempo. Para la precisión de recuperación inmediata de palabras, las diferencias medias de LS con respecto al placebo mostraron disminuciones estadísticamente significativas para 1 g de etil-EPA el día 14 (p=0.024) y para 2 g el día 28 (p=0.017). Hubo disminuciones estadísticamente significativas para 1 g y 2 g en AM 1 (p=0.038 y p=0.029, respectivamente) y para 1 g en AM 2 (p=0.048). Hubo disminuciones estadísticamente significativas para 1 g frente a placebo el día 14 a la tarde 2 (p=0.019) y para 2 g el día 28 a la mañana 1 (p=0.006).
Para el índice de sensibilidad al reconocimiento de palabras, las diferencias medias LS con respecto al placebo mostraron disminuciones estadísticamente significativas para 4 g el día 42 (p=0.038) y para 1 g el día 28 (p=0.027).
Para el índice de sensibilidad de reconocimiento de imagen, las diferencias medias LS mostraron disminuciones estadísticamente significativas frente a placebo para 1 g el día 28 a la mañana 2 (p=0.020) y PM 2 (p=0.026).
Para la velocidad de memoria por Intención de Tratar y las subtareas contribuyentes Velocidades de memoria de trabajo espacial y numérica y velocidades de reconocimiento de palabras y imágenes, no hubo efectos estadísticamente significativos del tratamiento, ni del tratamiento por día, tratamiento por punto de tiempo o tratamiento por interacciones día por tiempo-punto. Para la velocidad de la memoria de trabajo espacial, las diferencias medias de LS mostraron un beneficio estadísticamente significativo frente al placebo para etil-EPA 4 g el día 14 en la PM 1 (p=0.048) y una tendencia para un beneficio de 4 g el día 42 en la AM 1 (p=0.061). Para la velocidad de reconocimiento de imágenes, hubo tendencias de beneficios frente a placebo para 1 g el día 14 a la 2 a.m. (p=0.084) y el día 28 a la 1 a.m. (p=0.085).
Para el estudio Velocidad de memoria por protocolo y las subtareas contribuyentes Velocidad de memoria de trabajo espacial y numérica y Velocidad de reconocimiento de palabras, y Velocidad de reconocimiento de imagen, no hubo efectos estadísticamente significativos del tratamiento, ni ningún tratamiento por día, tratamiento por punto de tiempo o tratamiento por interacciones día por tiempo-punto.
Para el estado de alerta autovalorado por Intención de Tratar, no hubo ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ningún tratamiento por día, tratamiento por punto de tiempo o tratamiento por día por interacciones de punto de tiempo. Las diferencias medias de LS mostraron una disminución estadísticamente significativa en las calificaciones de 2 g de etil-EPA el día 28 (p=0.047) frente al placebo. Hubo una disminución estadísticamente significativa en las calificaciones frente a placebo para 2 g el día 28 a las 2 AM (p=0.041). Para el estudio de alerta autocalificada por protocolo, no hubo un efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ningún tratamiento por día, tratamiento por punto de tiempo o tratamiento por día por interacciones de punto de tiempo. Las diferencias medias de LS mostraron una disminución estadísticamente significativa en las calificaciones de 2 g de etil-EPA el día 28 (p=0.035) frente al placebo. Hubo una disminución estadísticamente significativa en las calificaciones frente a placebo para 2 g el día 28 a las 2 AM (p=0.033).
Para la satisfacción autocalificada por Intención de Tratar, hubo una interacción de tratamiento por día estadísticamente significativa (p<0.001). La diferencia media de LS con respecto al placebo no mostró efectos estadísticamente significativos. Para el estudio de satisfacción autocalificada por protocolo, hubo una interacción tratamiento por día estadísticamente significativa (p<0.001). La diferencia de medias LS con respecto al placebo no mostró efectos estadísticamente significativos.
Para la Calma Autoevaluada por Intención de Tratar, no hubo ningún efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ningún tratamiento por día, tratamiento por punto de tiempo o tratamiento por día por interacciones de punto de tiempo. Para el estudio de la calma autocalificada por protocolo, no hubo un efecto estadísticamente significativo del tratamiento, ni ningún tratamiento por día, tratamiento por punto de tiempo o tratamiento por día por interacciones de punto de tiempo. Las diferencias medias de LS mostraron una tendencia estadística para un aumento en las calificaciones frente al placebo para etil-EPA 4 g el día 42 en PM 1 (p=0.071).
Un análisis post-hoc comparó los grupos de placebo individuales (1 g, 2 g y 4 g de aceite de parafina) con las correspondientes dosis de etil-EPA.
El patrón de datos proporcionó evidencia de que etil-EPA 4 g podría mejorar la velocidad en las medidas basadas en la atención. Para el poder de atención, hubo un beneficio general frente al placebo correspondiente para 4 g el día 42. La subtarea Tiempo de reacción simple mostró mejoras en el rendimiento para 4 g en PM 2 colapsó a lo largo de los días y en varios puntos de tiempo los días 14 y 42 Las mejoras para 4 g fueron más pronunciadas en la tarea Choice Reaction Time, donde hubo un beneficio general frente al placebo correspondiente para 4 g, lo que refleja un beneficio para 4 g sobre el placebo en todos los días del estudio. El patrón de mejora en el rendimiento a lo largo de los días de evaluación fue bastante convincente, ya que las mejoras comenzaron el día 14 con mejoras observadas en 2 puntos de tiempo, mientras que el día 42 etil-EPA 4 g fue superior al placebo en todos los puntos temporales. Para la continuidad de la atención, hubo disminuciones o mejoras aisladas en el rendimiento, pero no hubo un patrón general de efectos y se consideró poco probable que estas diferencias se debieran al compuesto de estudio. Para la calidad de la memoria de trabajo y en la medida de la subtarea Índice de sensibilidad de la memoria de trabajo numérica, hubo, como en los análisis originales, solo mejoras aisladas y disminuciones en el rendimiento que probablemente no estaban relacionadas con el tratamiento. Sin embargo, para el índice de sensibilidad de la memoria de trabajo espacial, hubo un beneficio general para etil-EPA 4 g sobre el placebo el día 42 en la población del estudio PP, que corresponde a las mejoras observadas para las medidas basadas en la atención.
Para la calidad de la memoria secundaria episódica y las subtareas contribuyentes, hubo una serie de disminuciones para etil-EPA que podrían explicarse por las diferencias preexistentes en el rendimiento entre los grupos de placebo y de tratamiento activo que se observaron en los análisis originales. En contraste con el análisis original, las medidas de la subtarea de Velocidad de la memoria mostraron algunos signos de mejora en el rendimiento del tratamiento activo, principalmente para 1 g frente a placebo. Para el estado de alerta autoevaluado y el contento autoevaluado, la dosis de 1 g mostró disminuciones en las calificaciones en los días 14 y 28. Sin embargo, estas disminuciones no se correlacionaron con una disminución en el rendimiento en las tareas de atención CDR. Al igual que con el análisis planificado original, no hubo diferencias entre el tratamiento activo y el placebo en Calma autoevaluada.
Resultados de seguridad.
Los sujetos que usaron menos de 80 % de la dosis prescrita se consideraron no cumplidores; aparte de los sujetos que se retiraron por otras razones, solo 1 sujeto entró en esta categoría y fue retirado.
En total, 62 (66.0 %) de los sujetos informaron 139 EA emergentes del tratamiento ("TEAE") durante el estudio. La mayoría de los TEAE se consideraron de gravedad leve y no estaban relacionados con el fármaco del estudio. Se informaron más TEAE para los grupos de tratamiento con etil-EPA (105 eventos) en comparación con los grupos de tratamiento con placebo (34 eventos). Se informó un SAE para el grupo de tratamiento de 2 g de etil EPA y 3 sujetos interrumpieron debido a TEAE: 2 sujetos del grupo de tratamiento de 2 g de etil-EPA (la razón principal para la interrupción de 1 de estos sujetos fue el incumplimiento), y 1 sujeto del grupo de tratamiento con placebo de 2 g. No hubo muertes durante el estudio. Ningún TEAE estaba definitivamente relacionado con el fármaco del estudio. Un sujeto que recibió 1 g de etil-EPA experimentó náuseas que probablemente estaban relacionadas con el fármaco del estudio. Otro sujeto que recibió 4 g de etil-EPA experimentó diarrea que probablemente estaba relacionada con el fármaco del estudio; otro sujeto que recibió 2 g de placebo también experimentó diarrea que probablemente estaba relacionada con el fármaco del estudio. Cinco sujetos experimentaron náuseas posiblemente relacionadas con el fármaco del estudio; dos estaban en la cohorte de 1 g de etil-EPA; uno estaba en la cohorte de 2 g de etil-EPA; dos estaban en la cohorte de 4 g de etil-EPA. Un sujeto que recibió 2 g de placebo experimentó dolor de cabeza posiblemente relacionado con el fármaco del estudio. Todos los demás TEAe no estaban relacionados o eran poco probables relacionados con el fármaco del estudio e incluían nasofaringitis (n=3), cistitis (n=2), tos (n=7), dolor de muelas (n=2), dolor faringolaríngeo (n=2), dolor de espalda (n=2), polaquiuria (n=2), enfermedad similar a la influenza (n=2), dolor de cabeza (n=15), diarrea (n=2) y náuseas (n=1).
Un sujeto con antecedentes de ataque isquémico transitorio, hipertensión y osteoartritis de la mano y osteopenia que recibió 2 g de etil-EPA experimentó un empeoramiento del dolor torácico epigástrico 17 días después del inicio del estudio y 9 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Una endoscopia planificada reveló esofagitis y una pequeña hernia de hiato. El sujeto fue tratado con omeprazol, que calmó sus síntomas. El sujeto había tomado felodipina, rosuvastatina, aspirina, glucosamina y quinina dentro de los 14 días posteriores al inicio de sus síntomas. El investigador del estudio determinó que sus síntomas no estaban relacionados con el fármaco del estudio y retiró al sujeto del estudio. No se produjeron otros eventos adversos graves durante el estudio.
Los parámetros de ácidos grasos esenciales en plasma y glóbulos rojos se midieron en la línea base y los días 14, 28 y 48 (mostrados en las Tablas 1-6). Se produjeron cambios notables para estos parámetros en los grupos de tratamiento con etil-EPA en los días 14, 28 y 42 en comparación con el placebo. Los valores de la relación EPA, DPAn-3 y EPA/AA aumentaron sustancialmente desde la línea base, en plasma y glóbulos rojos, hasta el día 42 para los grupos de tratamiento con etil-EPA 1, 2 y 4 g, pero permanecieron similares a los valores iniciales en los grupos de tratamiento con placebo. Los valores de AA, DHA y DGLA disminuyeron sustancialmente desde la línea base, en plasma y glóbulos rojos, hasta el día 42 para los grupos de tratamiento con 1, 2 y 4 g de etil EPA, pero permanecieron similares a la línea base en los grupos de tratamiento con placebo. La diferencia en los niveles de EPA, AA (solo RBC), DPAn-3, DGLA (1 g solo para plasma) y la relación EPA/AA en el plasma y RBC fueron significativamente (medias LS, p<0.05) diferentes para el etil-EPA grupo de tratamiento de 4 g en comparación con los grupos de tratamiento de 1 g y 2 g de etil-EPA.
Tabla 1. Cambio medio de EPA del parámetro EFA (Plasma y RBC) desde la línea base hasta los días 14, 28 y 42.
-íg
Figure imgf000031_0001
(> = S)
P Li sia a
Línea base: u 23 24 24 'f 8 8
Media (SD) 48.3(31.03) 44.9 (25.01) 49.1 (17.23) 47.5 (2641) 42.1 (15.18) 42..5 <11. M ) Día 14: n 23 22 24 7 7 8
Media (SD) ól.2(2ó. SI) 124.6(42.25) 207.7(57.05) 1.6(24.69) -1.2 (19,82) 21.9 (32.91) Día 2¡3:n 22 22 24 7 7 8
Media (SD) «03 (36.03) 142.2 (46.23) 215.2 (58.68) 6.5 (15.46) 1.6 (13.64) 1.3 (14.03) Día 42 ¡i 23 ■y-y 24 7 7 8
Media (SD) €2.0(39.43) 133.4 (43.34) 204.6 (80.69) 11.9 (26.34) 0.4 (21.18) 4.4(23.32) I o 2 g versus 4 g
Media LS -111.8 -60.9
a . -123.6. -100 -72.7., -49.0 - - - -valor p <0.001 - 0 .0 0 1 - - - -RBC
Línea base: n 23 24 24 7 7 8
Media (SD) 19.8 (10.85) 18.9(8.91) 19.8 (3.28) 20.4 (5.77) 19.3 (6.58) 17.2 (4.94) Día 14: n 23 22 24 7 8
Medía (SD) 12.3 (7.39) 26.9(9.15) 39.5(13.16) -Ü..5 (6.32) 00 (7.17) 2,6 (6.73) Día 28: n ? * ) 22 24 7 7 8
Media (SD) 14.5 (10.47) 32 JU G .il) 50 (15.82 ) 1.5 (4.16) 0.0 (7.06) 0.6(4.42) Día 43:n 23 22 24 ri -t ■Jf S
Media (SD) 17.6 (11.89) 38.3 (12.46) 52.5 (20.56) -0.2(5.90) 1.0 (8.01) -0.2 (6.97) 1 o 2 g versa® 4 g
Media LS -24.4 -11.8
a -27.6.-21.2 -15.0. -8.6 - _ - -valor p <0.001 <0.001 - - -
Tabla 2. Cambio medio de AA del parámetro EFA (Plasma y RBC) desde la línea base hasta los días 14, 28 y 42.
Figure imgf000032_0001
Tabla 3. Cambio medio de DHA del parámetro EFA (Plasma y RBC) desde la línea base hasta los días 14, 28 y 42.
Figure imgf000033_0001
Plasma
Línea base: n 23 24 24 »" 8 s Media (SD) 73.1 (30.43) 75.1 (24.02) 78.8 (19.00) 73.7 (14.21) 73.3 (27.74) 76.7 (15.68) Día 14: n 23 22 24 rr 7 8 Media (SD) -6A (13.30) -5.4 (14.29) -10.3(13.35) 0.4 (18.86) -OS (14.28) 13.8 (21.05) Día 2§: n 22 22 24 .> 1 8 Media (SD) -5.6 <15.53) -8.1 (15.82) -13.5 (14.10) 4.7 (16.31) -0.6 (8.29) 6.0(17.36) Día 42:a 23 22 24 7 7 8 Media (SD) -5.4 <18.17) -6.0 (16.69) -13.8 (15.31) 11.8 (21.27) 0.8 (17.57) 6.2 (13.40) 1 o 2 g versus 4 g
Media LS -0.8 1.5
CI -7.3. 5.7 -5.0.8.1 - - - -
valor p 0.810 0.644 - - - -RBC
Línea base: n 23 24 24 7 g S Media (SD) 66.5 (18.65) 64.8 <17.65) 68.3 (14.24) 71.1 (7.48) 66.0 (15.90) 66.2 (15.33) Día 14. n 23 22 24 7 S Media (SD) -4.6 (9.76) -2.0 (9.46) -6.9 (9,13) -5.5 (11.93) -0.2 (12.39) -0.4 (12.50) Día 22 n 22 22 24 7 7 8 Media (SD) -6.4 (11..57) -6.2 (9.34) -8.7 (11.63) 0.6 (12.86) -0.3 (11.29) 1.1(12.54) Día 42:a 23 22 2.4 7 7 8 Media (SD) -7.0 (12.20) -63 (9.42) -13.8 (13.76) -4.1 (12.02) 4.6(12.94) -0.1 (17.63) I d 2 g venus 4 g
Media LS 1.0 1.0
a -3.5.5.4 -3.5.5 J _ _ _ _ valor p 0.674 0.Ó64 - - - Tabla 4. Cambio medio de DPAn-3 del parámetro EFA (Plasma y RBC) desde la línea base hasta los días 14, 28 y 42.
Parám etr 0*g/g)
Figure imgf000034_0001
Plasma
Linea base: ti 23 24 24 7 i 8 S Media (SD ) 21.1 ¿ 62 ) 19.7(4.50) 21.7 (4.69) 17.9(5.18) 1S.0 (4.39 ) 19.0 (2.67) Dia 14: n 23 22 24 7# 7 8 Media (SD ) 7.5 (5.11) 17.4(7.49) 24.5(11.28) -0.2 (3.13) -1.0 (3.59 ) 2.2 (4.98 ) Dia 28: n 22 24 7 7 S Media (SD ) S.9 (5.62) 19.4 (8.48) 29.7(13.23) U (2.06) 0.6 (3.44) 1.3 (3.40) Dia 42 n 23 22 24 7 7 S Media (SD) 11.3 (6 61) 19.3 (8.63) 32.0(16.01) 2.2 (3.29) 0.1 (3.61) 0.8 (6.70) 1 o 2 g versus 4 g
Media LS -15.1 -9,5
a -17.6. -12.7 -12.0, -7.1 - - - -valor p <0.001 <0.001 - - - -RBC
Linea base: n 23 24 24 7 S S Media (SD ) 34.1 (5.43) 33.2 (4.51) 34.5 (4.34) 34.0 (4.27) 33.0 (1.20 ) 32.4 (2.41) Dia 14: n 23 y y 24 7 7 6 Media (SD ) 0.9 (5.03) 5.6 (6 28) 5.4 (5.38) -2 8 (4.86) -0.3 (4.96) -0.9 (4.74) Dia 28: n 22 22 24 7 7 S Media (SD ) 3.3 (5.42) 9.4 (6.74) 12.4(6.98) 0.1 (4.51) -0.8 (4.03) -0.6 (5.19) Dia 42:n 23 22 24 7 7 S Media (SD) 6.5 (6.19) 13.2(7.23) 162 (10.07 ) -1.8 (4.64) 2.2 (4 44) -0.9 (6.03) 1 o 2 g versus 4 g
Media LS -6.2 -2.5
a . -7.8. -4.7 -4.1,-1.0 - - - -valor p <0.001 0.002 - - - Tabla 5. Cambio medio de AA del parámetro EFA (Plasma y RBC) desde la línea base hasta los días 14, 28 y 42.
Figure imgf000035_0001
Plasma
Linea base: n 23 24 34 7 / 8 i Media (SD) 51.2 <15.01) 53.5 (14.12) 57.1 (14.73) 51.6 (9J20) 41.6 (10.30) 52.6(7.74) Dia 14: n 23 X n tJ Ít 24 7 7 £ Media (SD) -10.4 <10.90) -14.1 (5.88) -22.9 (9.O0) -4.1 (8.07) -0.0 (8.63) -1.0(11.58) Dia 28: u 22 '"j.-'V >4 / 7 8 Media (SD) -10,5 (10.23) -16.2 (9.88) -24.2 (10.73) -4,6 (7.43) -0.6(5.91} 1.5 (11.78) Día 42:n 23 22 24 7 F 7 8 Media (SD) -9.4 (9.41) -17.3 (9.92) -22.5 (10.87) -3,9 (12.90) 0.9 (9.34) 0.3 (11.04) l o 2: g v-erstis 4 g
Media LS 3.7 2.5
CX 0.4, 7.0 -0,9. 5.S - - - -
valor p 0.G2S 0.143 - - - -RBC
Línea base: u 23 34 24 7 8 7 Media (SD) 23.0(5.19) 23.0 (5.76) 24.0(5.77) 22.4(5.06) 19.7 (5.87) 22.4(4.91) Día 14: n 23 22 24 7 7 S Media (SD) -2.7 (3.82) -2.6 (3.54) -5.3 <4.100 -1.5(2.08) 0.2 (1.76) -1.8 (4.00) Día 28: n 77 22 24 7 ? 8 Media (SD) -3.8 (3.31) -4.5 (3.58) -73 (4.63) 0.2 (3.63}
Figure imgf000035_0002
-0,7 (3.81) Día 42:ii 73 y j 24 i 7 8 Media (SD) -3.5 (4.51) -5.3 (3.65) -8.0 (4S8) -1.6 (4.33) 1.9(3.61) -1.1 (5.31) l o 2 g versas 4 g
Media LS i .5 1.5 - - - -
CI 0.2.2.9 0.1. 2.9 - - - -
valor p 0.027 0.032 - - - Tabla 6. Cambio medio de EPA/AA del parámetro EFA (Plasma y RBC) desde la línea base hasta los días 14, 28 y 42.
Parámetr
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
Plasma
Línea base:, ti 23 24 24 7 S S Media (SB) 0.2(0.14) 0.2(0.12) 0.2 (0.07) 03 (0.11) 0.2 (0.10) 0.2 (0.07) Día H : n 23 22 24 7 7 s S Media (SB) 0.3 (0.4) 0.6(0.23) 1.1 (0.28) 0.0(0.09) 9,6 (0.12) 0.1 (0.0 ) Día 28: i i 22 ¿¿ 24 7 7 8 Media (SD) 03 (0.20) 0.8(0.35) 1.3 (0.42) 0.0(0.08) ÍL0 (0.09) 0.0 (0.0© Día 42:ii 23 22 24 7 7 8 Media (SD) 03(0.24) 0.7 (0.29) 1.3 (0.45) 0.0(0.10) 0.0(6.12) O.0 (0.08) lo 2g versus 4 g
Media LS -0.66 -0.41
C! -0.731, -0.475, - - - -
-059? -6.341
valor p <0.00! <0.001
R B C
Línea base: ti 23 24 24 7 S 8 Media (SD) 0.1 (0.07) 0.1 (0.06) 0.1 (0.04) 0.1 (0.04) 0.1 (0.06) 0.1 (0.03) Día 14: a 23 22 24 1 7 8 Media (SD) 9.1 (0.04) 0.21.0.04) 0.3 (0.07) 0.0(0.03) -0.Q (0.95) 0.0 (O.03) Día 2 8: a 22 22 24 7 1 8 Media (SD) 0.1 (0.05) 0.02 (0.06) 0.4(0.11) 6.0(0.01) -O.O (0.04) 0.0 (0.02) Día 42:a 23 22 24 7 7 8 Medía (SD) 0.1 (0.06) 0.3(0.06) 0.4(6.14) 0.0(0.03) -0.0 (0.05) 0.0 (0.03) lo 2: g fs so s 4 g
Media LS -0.18 -0.11
C ! -0304. - -0.126, - - - - -
0.162 0.085
valor p <0.001 <0.001 . . . .
Ejemplo 2. Efecto de EPA sobre parámetros lípidos e inflamatorios en pacientes con diabetes mellitus-2.
Se evaluó el efecto de >96 % de E-EPA sobre los parámetros lipídicos e inflamatorios en pacientes con niveles de triglicéridos en ayunas >150 mg/dl y <499 mg/dl en terapia concomitante con estatinas. Los pacientes con diabetes mellitus-2 fueron aleatorizados y tratados con 2 g/día >96 % de E-EPA, 4 g/día >96 % o placebo durante doce semanas. Al final del período de tratamiento, se evaluaron varios criterios de valoración de la eficacia de la diabetes, incluidos TG, LDL-C, non-HDL-C, VLDL-C, Lp-PLA2, Apo B, TC, HDL-C, VLDL-TG, hs-CRP, ox-LDL y RLP-C.
Cada uno de los puntos finales evaluados, cuando se ajustó para placebo, mostró una disminución en los pacientes tratados con la dosis de 2 g/día o 4 g/día de >96 % de E-EPA (Figura 1). Curiosamente, la mediana de los niveles de línea base de cada criterio de valoración en sujetos diabéticos bien controlados (valor de HbA1c <6.8 %) tratados con una dosis de 4 g/día de >96 % de E-EPA, sujetos diabéticos menos controlados (valor de HbA1c >6.8 %) tratados con una dosis de 4 g/día de >96 % de E-EPA, y todos los diabéticos (sujetos diabéticos bien controlados y menos controlados) fueron similares para todos los puntos finales con la excepción de hsCRP (Figura 2). Además, cuando estos niveles de línea base medianos se ajustaron para placebo, se observaron efectos más pronunciados en diabéticos menos controlados para C-no-HDL, C-VLDL, Apo B, TC, VLDL-TG, hs-CRP y LDL-ox frente a los pacientes bien controlados. sujetos (Tabla 7 y Figura 3).
Tabla 7. Cambio porcentual medio ajustado con el placebo en los parámetros lipídicos e inflamatorios desde la línea base hasta el final del estudio en pacientes con diabetes tratados con 4 g/día de EPA ultrapuro.
Figure imgf000037_0001
Además, no hubo una disminución significativa en los niveles de LDL-C entre sujetos bien controlados, sujetos diabéticos menos controlados y todos los sujetos diabéticos. Es importante destacar que no se observaron cambios estadísticamente significativos en los parámetros de la diabetes, incluidos FPG, HbA1c, insulina y HOMA-IR entre sujetos bien controlados, sujetos diabéticos menos controlados y todos los sujetos diabéticos, lo que sugiere que el tratamiento con una dosis de 4 g/día de >96 % de E-EPA no empeoró el control glucémico (Figura 4).
Ejemplo 3. Estudio MARINE
Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas con una extensión de etiqueta abierta para evaluar la eficacia y seguridad de AMR101 en pacientes con niveles de triglicéridos en ayunas >500 mg/dl. El objetivo principal del estudio fue determinar la eficacia de AMR101 2 g al día y 4 g al día, en comparación con placebo, para reducir los niveles de TG en ayunas en pacientes con niveles de TG en ayunas >500 mg/dl y <1500 mg/dl (>5.65 mmol/l y <16.94 mmol/l).
Los objetivos secundarios de este estudio fueron los siguientes:
• Determinar la seguridad y tolerabilidad de AMR101 2 g al día y 4 g al día;
• Determinar el efecto de AMR101 sobre los perfiles de lípidos y apolipoproteínas;
• Determinar el efecto de AMR101 sobre el número y tamaño de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL);
• Determinar el efecto de AMR101 sobre LDL oxidada;
• Determinar el efecto de AMR101 sobre la glucosa plasmática en ayunas (FPG) y la hemoglobina A1c (HbA1c); • Determinar el efecto de AMR101 sobre la resistencia a la insulina;
• Determinar el efecto de AMR101 sobre la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP);
• Determinar los efectos de 2 g diarios y 4 g diarios de AMR101 sobre la incorporación de ácidos grasos en las membranas de los glóbulos rojos y en los fosfolípidos plasmáticos;
• Explorar la relación entre los niveles de línea base de TG en ayunas y la reducción de los niveles de TG en ayunas; y
• Explorar la relación entre un aumento de las concentraciones de ácido eicosapentaenoico (EPA) en la membrana de los glóbulos rojos y la reducción de los niveles de TG en ayunas.
La población para este estudio fueron hombres y mujeres (las mujeres en edad fértil deberán estar en anticoncepción o practicar la abstinencia) >18 años de edad con un índice de masa corporal <45 kg/m2 que no estaban en terapia de alteración de lípidos o estaban actualmente en terapia de alteración de lípidos. El investigador evaluó a los pacientes que actualmente reciben terapia con estatinas (con o sin ezetimiba) para determinar si esta terapia se puede suspender de manera segura durante la selección o si debe continuarse. Si se continuaba con el tratamiento con estatinas (con o sin ezetimiba), la(s) dosis(s) deben haber sido estables durante >4 semanas antes de la aleatorización. Pacientes que toman medicamentos sin estatinas que alteran los lípidos (niacina >200 mg/día, fibratos, aceite de pescado, otros productos que contienen ácidos grasos omega-3 u otros productos a base de hierbas o suplementos dietéticos con posibles efectos que alteran los lípidos), ya sea solos o en combinación con el tratamiento con estatinas (con o sin ezetimiba), debe haber podido interrumpir de forma segura el tratamiento sin estatinas que altera los lípidos en el momento de la selección.
Se aleatorizaron aproximadamente 240 pacientes en aproximadamente 50 centros en América del Norte, América del Sur, América Central, Europa, India y Sudáfrica. El estudio fue un estudio multicéntrico de fase 3 de 58 a 60 semanas que constaba de 3 períodos de estudio: (1) Un período de evaluación de 6 a 8 semanas que incluía un período de estabilización y eliminación de la dieta y el estilo de vida y un período de calificación de t G período; (2) Un período de tratamiento de 12 semanas, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo; y (3) Un período de extensión abierto de 40 semanas.
Durante el período de selección y el período de tratamiento doble ciego, todas las visitas debían realizarse dentro de ±3 días de la hora programada. Durante el período de extensión de etiqueta abierta, todas las visitas deben ser dentro de ±7 días de la hora programada. El período de evaluación incluyó un período de estabilización de dieta y estilo de vida de 4 o 6 semanas y un período de lavado seguido de un período de calificación de TG de 2 semanas. La(s) dosis(s) deben ser estables durante >4 semanas antes de la aleatorización.
La visita de selección (Visita 1) ocurrió para todos los pacientes a las 6 semanas (para pacientes que no estaban en terapia de alteración de lípidos en la selección o para pacientes que no necesitaban interrumpir su terapia de alteración de lípidos actual) u 8 semanas (para pacientes que requirieron el lavado de su terapia de alteración de lípidos en ese momento en la selección) antes de la aleatorización, de la siguiente manera:
Pacientes que no requirieron un lavado: La visita de selección tuvo lugar en la Visita 1 (Semana -6). Los pacientes elegibles ingresaron a un período de estabilización de dieta y estilo de vida de 4 semanas. En la visita de selección, todos los pacientes recibieron asesoramiento sobre la importancia de la dieta de Cambios Terapéuticos en el Estilo de Vida (TLC) del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) y recibieron instrucciones sobre cómo seguir esta dieta. Pacientes que requirieron un lavado: La visita de selección se realizó en la Visita 1 (Semana -8). Los pacientes elegibles comenzaron un período de lavado de 6 semanas en la visita de selección. Los pacientes recibieron asesoramiento sobre la dieta NCEP TLC y recibieron instrucciones sobre cómo seguir esta dieta. El personal del centro se comunicó con los pacientes que no calificaban para participar en función de los resultados de las pruebas de laboratorio de detección para indicarles que reanudaran sus medicamentos anteriores que alteran los lípidos.
Al final de la dieta de 4 semanas y el período de estabilización del estilo de vida o la dieta de 6 semanas y el período de estabilización y lavado, los pacientes elegibles ingresaron al período de calificación de TG de 2 semanas y se midió su nivel de TG en ayunas en la Visita 2 (Semana -2) y Visita 3 (Semana -1). Los pacientes elegibles deben haber tenido un nivel promedio de TG en ayunas >500 mg/dl y <1500 mg/dl (>5.65 mmol/l y <16.94 mmol/l) para ingresar al período de tratamiento doble ciego de 12 semanas. El nivel de TG para la calificación se basó en el promedio (media aritmética) de los valores de la Visita 2 (Semana -2) y la Visita 3 (Semana -1). Si el nivel de TG promedio de un paciente de la Visita 2 y la Visita 3 caía fuera del rango requerido para ingresar al estudio, se recogió una muestra adicional para la medición de TG en ayunas 1 semana después en la Visita 3.1. Si se recogió una tercera muestra en la Visita 3.1, la entrada al estudio se basó en el promedio (media aritmética) de los valores de la Visita 3 y la Visita 3.1.
Después de la confirmación de los valores de TG en ayunas calificados, los pacientes elegibles entraron en un período de tratamiento doble ciego, aleatorizado, de 12 semanas. En la Visita 4 (Semana 0), los pacientes fueron asignados al azar a 1 de los siguientes grupos de tratamiento:
• AMR101 2 g al día,
• AMR101 4 g al día, o
• Placebo.
Durante el período de tratamiento doble ciego, los pacientes regresaron al sitio en la Visita 5 (Semana 4), Visita 6 (Semana 11) y Visita 7 (Semana 12) para evaluaciones de eficacia y seguridad.
Los pacientes que completaron el período de tratamiento doble ciego de 12 semanas fueron elegibles para ingresar a un período de extensión abierto de 40 semanas en la Visita 7 (Semana 12). Todos los pacientes recibieron 4 g diarios de AMR101 de etiqueta abierta. Desde la visita 8 (semana 16) hasta el final del estudio, se permitieron cambios en el régimen de alteración de lípidos (por ejemplo, iniciar o aumentar la dosis de estatina o agregar medicamentos que alteran los lípidos sin estatinas al régimen), según las indicaciones por la práctica estándar y la información de prescripción. Después de la visita 8 (semana 16), los pacientes regresaron al sitio cada 12 semanas hasta la última visita en la visita 11 (semana 52).
Los pacientes elegibles se asignaron aleatoriamente en la Visita 4 (Semana 0) para recibir 2 g diarios de AMR101 por vía oral, 4 g de AMR101 al día o placebo durante el período de tratamiento doble ciego de 12 semanas. AMR101 se proporcionó en cápsulas de gelatina oblongas llenas de líquido de 1 g. La cápsula de placebo correspondiente se llenó con parafina líquida ligera y contenía 0 g de AMR101. Durante el período de tratamiento doble ciego, los pacientes tomaron 2 cápsulas (AMR101 o placebo equivalente) por la mañana y 2 por la noche para un total de 4 cápsulas por día. Los pacientes del grupo de tratamiento AMR101 2 g/día recibieron 1 cápsula de AMR101 1 g y 1 cápsula de placebo correspondiente por la mañana y por la noche. Los pacientes del grupo de tratamiento con AMR101 4 g/día recibieron 2 cápsulas de AMR101 1 g por la mañana y por la noche.
Los pacientes en el grupo de placebo recibieron 2 cápsulas de placebo coincidentes por la mañana y por la noche. Durante el período de extensión, los pacientes recibieron 4 g diarios de AMR101 de etiqueta abierta. Los pacientes tomaron 2 cápsulas de AME101 de 1 g por la mañana y 2 por la noche.
La variable de eficacia principal para el período de tratamiento doble ciego fue el cambio porcentual en los TG desde la línea base hasta el punto final de la semana 12. Las variables secundarias de eficacia para el período de tratamiento doble ciego fueron las siguientes:
• Cambios porcentuales en el colesterol total (CT), el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), el colesterol de lipoproteínas de baja densidad calculado (LDL-C), el colesterol de lipoproteínas de no alta densidad calculado (no HDL-C) y colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad (VlDL-C) desde el inicio hasta el punto final de la semana 12;
• Cambio porcentual en los TG de lipoproteínas de muy baja densidad desde la línea base hasta la semana 12; • Cambios porcentuales en la relación apolipoproteína A-I (apo A-I), apolipoproteína B (apo B) y apo A-I/apo B desde la línea base hasta la semana 12;
• Cambios porcentuales en la lipoproteína (a) desde la línea base hasta la semana 12 (solo en sitios seleccionados);
• Cambios porcentuales en el número y tamaño de las partículas de LDL, medidos por resonancia magnética nuclear, desde el inicio hasta la semana 12 (solo en sitios seleccionados);
• Cambio porcentual en el colesterol de partículas remanentes desde la línea base hasta la semana 12 (solo en sitios seleccionados);
• Cambio porcentual en el LDL oxidado desde la línea base hasta la semana 12 (solo en sitios seleccionados); • Cambios en FPG y HbA1c desde la línea base hasta la semana 12;
• Cambio en la resistencia a la insulina, según la evaluación del modelo de homeostasis índice de resistencia a la insulina, desde la línea base hasta la semana 12;
• Cambio porcentual en la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas desde la línea base hasta la semana 12 (solo en sitios seleccionados);
• Cambio en la molécula de adhesión intracelular 1 desde la línea base hasta la semana 12 (solo en sitios seleccionados);
• Cambio en la interleucina-6 desde la línea base hasta la semana 12 (solo en sitios seleccionados);
• Cambio en el inhibidor 1 del activador del plasminógeno desde la línea base hasta la semana 12 (solo en sitios seleccionados);
• Cambio en hsCRP desde la línea base hasta la semana 12 (solo en sitios seleccionados);
• Cambio en el contenido de EPA de fosfolípidos séricos desde la línea base hasta la semana 12;
• Cambio en el contenido de EPA de la membrana de los glóbulos rojos desde la línea base hasta la semana 12; y • Cambio en el contenido de fosfolípidos séricos y membranas de glóbulos rojos en los siguientes ácidos grasos desde la línea base hasta la semana 12: ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido araquidónico, ácido palmítico, ácido esteárico y ácido oleico.
La variable de eficacia para el período de extensión de etiqueta abierta fue el cambio porcentual en los TG en ayunas desde la línea base de extensión hasta el final del tratamiento. Las evaluaciones de seguridad incluyeron eventos adversos, mediciones de laboratorio clínico (química, hematología y análisis de orina), electrocardiogramas de 12 derivaciones (ECG), signos vitales y exámenes físicos.
Para TG, TC, HDL-C, LDL-C calculado, no HDL-C calculado y VLDL-C, la línea base se definió como el promedio de la Visita 4 (Semana 0) y la visita previa de calificación de lípidos (ya sea Visita 3 [Semana -1] o, si ocurre, medición de la visita 3.1). La línea base para todos los demás parámetros de eficacia fue la medición de la Visita 4 (Semana 0).
Para TC, C-HDL, C-LDL calculado, C-no-HDL calculado y C-VLDL, el criterio de valoración de la semana 12 se definió como el promedio de las mediciones de la visita 6 (semana 11) y la visita 7 (semana 12). El criterio de valoración de la semana 12 para todos los demás parámetros de eficacia fue la medición de la visita 7 (semana 12). El análisis de eficacia principal se realizó usando un modelo de análisis de covarianza de 2 vías (ANCOVA) con el tratamiento como factor y el valor de TG de línea base como covariable. Se estimó la media de mínimos cuadrados, el error estándar y el intervalo de confianza del 95 % de dos colas para cada grupo de tratamiento y para cada comparación. Se utilizó el mismo modelo ANCOVA bidireccional para el análisis de las variables secundarias de eficacia.
Se repitió el análisis principal para la población por protocolo para confirmar la solidez de los resultados para la población por Intención de Tratar.
La variable de eficacia principal fue el cambio porcentual en los niveles de TG en ayunas desde la línea base hasta la semana 12. Un tamaño de muestra de 69 pacientes completados por grupo de tratamiento proporcionó una potencia >90 % para detectar una diferencia de 30 % entre AMR101 y placebo en el cambio porcentual desde la línea base en los niveles de TG en ayunas, asumiendo una desviación estándar de 45 % en las mediciones de TG y un nivel de significancia de p <0.01. Para adaptarse a una tasa de abandono 15 % desde la aleatorización hasta la finalización del período de tratamiento doble ciego, se planificó un total de 240 pacientes aleatorizados (80 pacientes por grupo de tratamiento).
Las características de los sujetos asignados al azar en este estudio se muestran en la Tabla 8 a continuación.
Tabla 8. Características de los pacientes (población aleatorizada)
Figure imgf000040_0001
Los parámetros de lípidos de línea base para sujetos en la población por Intención de Tratar ("ITT") de este estudio se muestran en la Tabla 9 a continuación. Los datos se presentan como valores de mediana (rango intercuartílico).
Tabla 9. Parámetros de lípidos de línea base (población ITT)
Figure imgf000040_0002
En la Tabla 10 se muestra un resumen de los valores de línea base, los valores de final del tratamiento y el cambio porcentual medio ajustado con el placebo desde el inicio hasta el final del estudio de los puntos finales asociados a la inflamación en cada una de las tres subpoblaciones ITT
Como se muestra en la Tabla 10 y la Figura 5, los pacientes del grupo de estudio AMR101 de 4 g/día experimentaron un cambio porcentual medio ajustado con el placebo en los niveles de hs-CRP de -36.0 % en comparación con la línea base (p<0.01), un cambio porcentual medio ajustado con el placebo en los niveles de Lp-PLA2 de -13.6 % en comparación con la línea base (p<0.001), y cambios medianos ajustados con placebo estadísticamente insignificantes en los niveles de ICAM-1, ox-LDL e IL-6 en comparación con la línea base.
También como se muestra en la Tabla 10 y la Figura 5, los pacientes del grupo de estudio AMR101 de 2 g/día experimentaron un cambio porcentual medio ajustado con el placebo en los niveles de hs-CRP de -10.1 % en comparación con la línea base (p>0.05), y cambios medianos ajustados por placebo estadísticamente insignificantes en ICAM-1, niveles de ox-LDL, Lp-PLA2 e IL-6 en comparación con la línea base.
Se muestra un resumen de los valores de línea base de hs-CRP, valores de hs-CRP al final del tratamiento y el cambio porcentual medio ajustado con el placebo desde la línea base hasta el final del estudio de los niveles de hs-CRP en cada una de las tres subpoblaciones ITT en la Tabla 11.
Como se muestra en la Tabla 11 y la Figura 6A, los pacientes en el grupo de tratamiento de 2 g/día de AMR101 tuvieron cambios porcentuales medios ajustados con el placebo estadísticamente insignificantes en los niveles de hs-CRP en comparación con la línea base, independientemente del tratamiento concomitante con estatinas. Sin embargo, los pacientes del grupo de tratamiento con 4 g/día de AMR101 experimentaron un cambio porcentual medio ajustado con el placebo en los niveles de hs-CRP de -27.4 % sin terapia concomitante con estatinas (p<0.05) y -67.9 % con terapia concomitante con estatinas (p<0.01).
Ejemplo 4. Estudio de ANCHOR
Se realizó un estudio multicéntrico, controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, de 12 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de >96 % E-EPA en pacientes con niveles de triglicéridos en ayunas >200 mg/dl y <500 mg/dl a pesar del tratamiento con estatinas (la media de dos valores de entrada calificados debe ser >185 mg/dl y al menos uno de los valores debe ser >200 mg/dl). El objetivo principal del estudio fue determinar la eficacia de >96 % de E-EPA, 2 g al día y 4 g al día, en comparación con placebo, para reducir los niveles de TG en ayunas en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular y con niveles de TG en ayunas >200 mg/dl y <500 mg/dl, a pesar del tratamiento para alcanzar el objetivo de LDL-C con la terapia con estatinas.
Los objetivos secundarios de este estudio fueron los siguientes:
• Determinar la seguridad y tolerabilidad de >96 % de E-EPA, 2 g al día y 4 g al día;
• Determinar el efecto de >96 % de E-EPA en los perfiles de lípidos y apolipoproteínas, incluido el colesterol total (CT), el colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (no HDL-C), el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), colesterol unido a lipoproteínas de densidad (HDL-C) y colesterol unido a lipoproteínas de muy alta densidad (VHDL-C);
• Determinar el efecto de >96 % de E-EPA (sobre la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas (Lp-PLA2) desde la línea base hasta la semana 12;
• Determinar el efecto de >96 % de E-EPA sobre el número y tamaño de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL);
• Para determinar el efecto de >96 % de E-EPA sobre LDL oxidado;
• Determinar el efecto de >96 % de E-EPA sobre la glucosa plasmática en ayunas (FPG) y la hemoglobina A1c, (HbA1c);
• Determinar el efecto de >96 % de E-EPA sobre la resistencia a la insulina;
• Determinar el efecto de >96 % de E-EPA sobre la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP);
• Determinar los efectos de 2 g diarios y 4 g diarios de E-EPA >96 % sobre la incorporación de ácidos grasos en las membranas de los glóbulos rojos y en los fosfolípidos plasmáticos;
• Explorar la relación entre los niveles de línea base de TG en ayunas y la reducción de los niveles de TG en ayunas; y
• Explorar la relación entre los cambios de las concentraciones de ácidos grasos en el plasma y las membranas de los glóbulos rojos y la reducción de los niveles de TG en ayunas.
La población para este estudio fueron hombres y mujeres >18 años de edad con un índice de masa corporal <45 kg/m2 con niveles de TG en ayunas mayores o iguales a 200 mg/dl y menores de 500 mg/dl y en unas dosis estables de terapia con estatinas (con o sin ezetimiba). La estatina debe haber sido atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina. La dosis de estatina debe haber sido estable durante >4 semanas antes de la medición de línea base de LDL-C/TG que califica para la aleatorización. La dosis de estatinas fue óptima, de modo que los pacientes se encuentran en su objetivo de LDL-C en las mediciones de calificación de línea base de LDL-C/Tg . Se continuó con la misma estatina a la misma dosis hasta que finalizó el estudio.
Pacientes que toman cualquier medicamento adicional sin estatinas que altera los lípidos (niacina >200 mg/día, fibratos, aceite de pescado, otros productos que contienen ácidos grasos omega-3 u otros productos a base de hierbas o suplementos dietéticos con efectos potenciales que alteran los lípidos ), ya sea solo o en combinación con el tratamiento con estatinas (con o sin ezetimiba), debe haber podido interrumpir de forma segura el tratamiento sin estatinas que altera los lípidos en el momento de la selección.
Pacientes con alto riesgo de ECV, es decir, pacientes con enfermedad coronaria clínica (CHD) o equivalentes de riesgo clínico de CHD (riesgo a 10 años >20 %) como se define en las Guías del Panel III de Tratamiento para Adultos del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) (ATP III), fueron elegibles para participar en este estudio. Entre ellos se incluyeron pacientes con cualquiera de los siguientes criterios: (1) ECV conocida, ya sea enfermedad coronaria clínica (EC), enfermedad sintomática de la arteria carótida (EC), enfermedad arterial periférica (EAP) o aneurisma aórtico abdominal; o (2) Diabetes Mellitus (Tipo 1 o 2).
Aproximadamente 648 pacientes fueron aleatorizados en aproximadamente 80 centros en los Estados Unidos. El estudio fue un estudio multicéntrico de fase 3 de 18 a 20 semanas que constaba de 2 períodos de estudio: (1) Un examen de detección de 6 a 8 semanas período que incluyó una dieta y estabilización del estilo de vida, un tratamiento de lavado sin estatinas que alteran los lípidos y un período de calificación de LDL-C y TG y (2) Un período de tratamiento de 12 semanas, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo.
Durante el período de selección y el período de tratamiento doble ciego, todas las visitas debían realizarse dentro de ±3 días de la hora programada. Todos los pacientes continuaron tomando el producto de estatinas (con o sin ezetimiba) en la misma dosis que estaban tomando en la selección durante su participación en el estudio.
El período de selección de 6 a 8 semanas incluyó una estabilización de la dieta y el estilo de vida, un tratamiento de lavado sin estatinas que alteran los lípidos y un período de calificación de LDL-C y TG. La visita de selección (visita 1) se realizó para todos los pacientes a las 6 semanas (para pacientes en terapia estable con estatinas, con o sin ezetimiba, en la selección) o a las 8 semanas (para pacientes que requirieron la eliminación de los lípidos sin estatinas que tenían en ese momento). alteración de la terapia en la selección) antes de la aleatorización, de la siguiente manera:
• Pacientes que no requirieron un lavado: La visita de selección se realizó en la Visita 1 (Semana -6). Los pacientes elegibles ingresaron a un período de estabilización de dieta y estilo de vida de 4 semanas. En la visita de selección, todos los pacientes recibieron asesoramiento sobre la importancia de la dieta de Cambios Terapéuticos en el Estilo de Vida (TLC) del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) y recibieron instrucciones básicas sobre cómo seguir esta dieta.
• Pacientes que requirieron un lavado: La visita de selección se realizó en la Visita 1 (Semana -8). Los pacientes elegibles comenzaron un período de lavado de 6 semanas en la visita de selección (es decir, 6 semanas de lavado antes de la primera visita de calificación de LDL-C/TG). Los pacientes recibieron asesoramiento sobre la dieta NCEP TLC y recibieron instrucciones básicas sobre cómo seguir esta dieta. El personal del centro se comunicó con los pacientes que no calificaban para participar en función de los resultados de las pruebas de laboratorio de detección para indicarles que reanudaran sus medicamentos anteriores que alteran los lípidos.
Al final de la dieta de 4 semanas y el período de estabilización del estilo de vida o la dieta de 6 semanas y el período de estabilización y lavado, los pacientes elegibles ingresaron al período de calificación de LDL-C y TG de 2 semanas y tuvieron su LDL-C en ayunas y niveles de TG medidos en la Visita 2 (Semana -2) y Visita 3 (Semana -1). Los pacientes elegibles deben haber tenido un nivel promedio de LDL-C en ayunas >40 mg/dl y <100 mg/dl y un nivel promedio de TG en ayunas >200 mg/dl y <500 mg/dl para ingresar al período de tratamiento doble ciego de 12 semanas. Los niveles de LDL-C y TG para la calificación se basaron en el promedio (media aritmética) de los valores de la Visita 2 (Semana -2) y la Visita 3 (Semana -1). Si los niveles promedio de LDL-C y/o TG de un paciente de la Visita 2 y la Visita 3 caen fuera del rango requerido para ingresar al estudio, se recopiló un perfil de lípidos en ayunas adicional una semana después en la Visita 3.1. Si se recogió una tercera muestra en la Visita 3.1, la entrada al estudio se basó en el promedio (media aritmética) de los valores de la Visita 3 y la Visita 3.1.
Después de la confirmación de los valores de LDL-C y TG en ayunas calificados, los pacientes elegibles entraron en un período de tratamiento doble ciego, aleatorizado, de 12 semanas. En la Visita 4 (Semana 0), los pacientes fueron asignados al azar a 1 de los siguientes grupos de tratamiento:
•>96 % de E-EPA 2 g al día,
•>96 % de E-EPA 4 g al día, o
• Placebo.
Aproximadamente 216 pacientes por grupo de tratamiento fueron aleatorizados en este estudio. La estratificación se realizó por tipo de estatina (atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina), presencia de diabetes y sexo. Los parámetros de línea base para los sujetos asignados al azar en este estudio se muestran en la Tabla 12 a continuación. El régimen de estatinas de menor eficacia incluyó la administración de 5-10 mg de simvastatina por día; los regímenes de estatinas de eficacia media incluían la administración de 5-10 mg de rosuvastatina por día, 10­ 20 mg de atorvastatina por día, 20-40 mg de simvastatina por día o 10-20 mg de simvastatina y 5-10 mg de ezetimiba por día; y los regímenes de estatinas de mayor eficacia incluyeron la administración de 20-40 mg de rosuvastatina por día, 40-80 mg de atorvastatina por día, 80 mg de simvastatina por día o 40-80 mg de simvastatina y 5-10 mg de ezetimiba por día.
Tabla 12. Características de los pacientes (población aleatorizada)
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
Los parámetros de lípidos de línea base para sujetos en la población por Intención de Tratar ("ITT") de este estudio se muestran en la Tabla 13 a continuación. Los datos se presentan como valores de mediana (rango intercuartílico).
Tabla 13. Parámetros de lípidos de línea base (población ITT)
Figure imgf000043_0004
Durante el período de tratamiento doble ciego, los pacientes regresaron al sitio en la Visita 5 (Semana 4), Visita 6 (Semana 11) y Visita 7 (Semana 12) para evaluaciones de eficacia y seguridad.
Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente en la Visita 4 (Semana 0) para recibir por vía oral >96 % de E-EPA 2 g al día, >96 % de E-EPA 4 g al día o placebo.
Se proporcionó >96 % de E-EPA en cápsulas de gelatina oblongas llenas de líquido de 1 g. La cápsula de placebo correspondiente se llenó con parafina líquida ligera y contiene 0 g de >96 % de E-EPA. Las cápsulas de E-EPA al >96 % debían tomarse con alimentos (es decir, con o al final de una comida).
Durante el período de tratamiento doble ciego, los pacientes tomaron 2 cápsulas (>96 % de E-EPA o placebo equivalente) por la mañana y 2 cápsulas por la noche para un total de 4 cápsulas por día.
Los pacientes en el grupo de tratamiento >96 % E-EPA 2 g/día recibieron 1 cápsula >96 % E-EPA 1 g y 1 cápsula de placebo correspondiente por la mañana y por la noche.
Los pacientes en el grupo de tratamiento de >96 % E-EPA 4 g/día recibieron 2 >96 % de E-EPA 1 g cápsulas por la mañana y por la noche.
Los pacientes del grupo de placebo recibieron 2 cápsulas de placebo correspondientes por la mañana y por la noche.
La variable de eficacia principal para el período de tratamiento doble ciego fue el cambio porcentual en TG desde la línea base hasta el punto final de la semana 12. Las variables secundarias de eficacia para el período de tratamiento doble ciego fueron las siguientes:
• Cambios porcentuales en el colesterol total (CT), el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), el LDL-C, el colesterol no HDL-C calculado y el colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-C) desde la línea base hasta el criterio de valoración de la semana 12;
• Cambio porcentual en los TG de lipoproteínas de muy baja densidad desde la línea base hasta la semana 12; • Cambios porcentuales en la relación apolipoproteína A-I (apo A-I), apolipoproteína B (apo B) y apo A-I/apo B desde la línea base hasta la semana 12;
• Cambios porcentuales en la lipoproteína (a) desde la línea base hasta la semana 12;
• Cambios porcentuales en el número y tamaño de las partículas de LDL, medidos por resonancia magnética nuclear, desde la línea base hasta la semana 12;
• Cambio porcentual en el colesterol de partículas remanentes desde la línea base hasta la semana 12;
• Cambio porcentual en el LDL oxidado desde la línea base hasta la semana 12;
• Cambios en FPG y HbA1c desde la línea base hasta la semana 12;
• Cambio en la resistencia a la insulina, según la evaluación del modelo de homeostasis índice de resistencia a la insulina, desde la línea base hasta la semana 12;
• Cambio porcentual en la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas (Lp-PLA2) desde la línea base hasta la semana 12;
• Cambio en la molécula de adhesión intracelular 1 desde la línea base hasta la semana 12;
• Cambio en la interleucina-2 desde la línea base hasta la semana 12;
• Cambio en el inhibidor del activador del plasminógeno-1 desde la línea base hasta la semana 12. Nota: este parámetro solo se recopilará en sitios con condiciones de almacenamiento adecuadas;
• Cambio en hs-CRP desde la línea base hasta la semana 12; y
• Cambio en la concentración plasmática y el contenido de ácidos grasos en la membrana de los glóbulos rojos desde la línea base hasta la semana 12, incluidos EPA, ácido docosapentaenoico (DPA), ácido docosahexaenoico (DHA), ácido araquidónico (AA), ácido dihomo-Y-linolénico (DGLA), la proporción de EPA/AA, la proporción de ácido oleico/ácido esteárico (OA/SA) y la proporción de ácidos omega-3 totales sobre ácidos omega-6 totales.
Las evaluaciones de seguridad incluyeron eventos adversos, mediciones de laboratorio clínico (química, hematología y análisis de orina), electrocardiogramas de 12 derivaciones (ECG), signos vitales y exámenes físicos. Para TG, TC, HDL-C, LDL-C, no HDL-C calculado y VLDL-C, la línea base se definió como el promedio de la Visita 4 (Semana 0) y la visita previa de calificación de lípidos (ya sea Visita 3 [Semana -1] o si ocurre, mediciones de la visita 3.1). La línea base para todos los demás parámetros de eficacia fue la medición de la Visita 4 (Semana 0).
Para TG, TC, HDL-C, LDL-C, no HDL-C calculado y VLDL-C, el criterio de valoración de la semana 12 se definió como el promedio de la visita 6 (semana 11) y mediciones de la visita 7 (semana 12).
El punto final de la semana 12 para todos los demás parámetros de eficacia fue la medición de la visita 7 (semana 12).
El análisis de eficacia principal se realizó usando un modelo de análisis de covarianza de 2 vías (ANCOVA) con el tratamiento como factor y el valor de TG de línea base como covariable. Se estimó la media de mínimos cuadrados, el error estándar y el intervalo de confianza del 95 % de dos colas para cada grupo de tratamiento y para cada comparación. Se utilizó el mismo modelo ANCOVA bidireccional para el análisis de las variables secundarias de eficacia.
Se repitió el análisis primario para la población por protocolo para confirmar la solidez de los resultados para la población por Intención de Tratar.
Se realizaron pruebas de no inferioridad para el cambio porcentual desde la línea base en LDL-C entre >96 % de dosis de E-EPA y placebo usando un margen de no inferioridad del 6 % y un nivel significativo de 0.05.
Para los siguientes parámetros de eficacia secundarios clave, los grupos de tratamiento se compararon utilizando la prueba de Dunnett para controlar la tasa de error de tipo 1: TC, LDL-C, HDL-C, no HDL-C, VLDL-C, Lp-PLA2 , y apo B. Para los demás parámetros secundarios de eficacia, no se utilizó la prueba de Dunnett y el resultado de ANCOVA se consideró descriptiva.
La evaluación de la seguridad se basó principalmente en la frecuencia de eventos adversos, evaluaciones de laboratorio clínico, signos vitales y ECG de 12 derivaciones. La variable de eficacia principal fue el cambio porcentual en los niveles de TG en ayunas desde la línea base hasta la semana 12. Un tamaño de muestra de 194 pacientes completados por grupo de tratamiento proporcionó un poder del 90.6 % para detectar una diferencia 15 % entre >96 % de E-EPA y placebo en cambio de porcentaje desde la línea base en los niveles de TG en ayunas, asumiendo una desviación estándar de 45 % en las mediciones de TG y un nivel de significancia de p<0.05.
Los datos previos sobre el LDL-C en ayunas mostraron una diferencia en el cambio porcentual desde la línea base de 2.2 %, con una desviación estándar 15 %, entre el fármaco del estudio y el placebo. Un tamaño de muestra de 194 pacientes completados por grupo de tratamiento proporcionó un 80 % de poder para demostrar la no inferioridad (p<0.05, unilateral) de la respuesta de LDL-C entre >96 % E-EPA 4 g al día y placebo, dentro de un período de 6 % de margen. Para adaptarse a una tasa de abandono 10 % desde la aleatorización hasta la finalización del período de tratamiento doble ciego, se planificó un total de 648 pacientes aleatorizados (216 pacientes por grupo de tratamiento).
En la Tabla 10 se muestra un resumen de los valores de línea base, los valores de final del tratamiento y el cambio porcentual medio ajustado con el placebo desde la línea base hasta el final del estudio de los puntos finales asociados a la inflamación en cada una de las tres subpoblaciones ITT.
Como se muestra en la Tabla 10 y la Figura 5, los pacientes del grupo de estudio AMR101 de 4 g/día experimentaron un cambio porcentual medio ajustado con el placebo en los niveles de hs-CRP de -22.0 % en comparación con la línea base (p<0.001), un cambio porcentual medio ajustado con el placebo en los niveles de Lp-PLA2 de -19.0 % en comparación con la línea base (p< 0.0001), un cambio porcentual medio ajustado con el placebo en los niveles de ox-LDL de -13.3 % en comparación con la línea base (p< 0.0001) y cambios porcentuales medios ajustados con placebo estadísticamente insignificantes en los niveles ICAM-1 e IL -6 en comparación con la línea base.
Como se muestra en la Tabla 10 y la correspondiente FIG. 5, los pacientes del grupo de estudio AMR101 de 2 g/día experimentaron un cambio porcentual medio ajustado con el placebo en los niveles de hs-CRP de -6.8 % en comparación con la línea base (p>0.05), un cambio porcentual medio ajustado con el placebo en los niveles de Lp-PLA2 de -8.0 % en comparación con la línea base (p<0.001), y cambios medianos ajustados con placebo estadísticamente insignificantes en los niveles de ICAM-1, ox-LDL e iL-6 en comparación con la línea base.
En la Tabla 11 se muestra un resumen de los valores de línea base de hs-CRP, valores de hs-CRP al final del tratamiento y el cambio porcentual medio ajustado con el placebo desde la línea base hasta el final del estudio de los niveles de hs-CRP en cada una de las tres subpoblaciones ITT.
Como se muestra en la Tabla 11 y la correspondiente Figura 6B, los pacientes del grupo de tratamiento con 2 g/día de AMR101 experimentaron un cambio porcentual medio ajustado con el placebo estadísticamente insignificante en los niveles de hs-CRP (en comparación con la línea base) independientemente del tratamiento concomitante de atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina. Los pacientes del grupo de tratamiento con 4 g/día de AMR101 también experimentaron un cambio porcentual medio ajustado con el placebo estadísticamente insignificante en los niveles de hs-CRP (en comparación con la línea base) con la terapia concomitante con simvastatina. Sin embargo, los pacientes del grupo de tratamiento con 4 g/día de AMR101 experimentaron un cambio porcentual medio ajustado con el placebo en los niveles de hs-CRP de -31.4 % (en comparación con la línea base) cuando recibieron terapia concomitante con rosuvastatina, y de -36.7 % (en comparación con la línea base) cuando recibieron terapia con atorvastatina concomitante.
Como se muestra en la Tabla 11 y la correspondiente Figura 6C, los pacientes del grupo de tratamiento con 2 g/día de AMR101 experimentaron un cambio porcentual medio ajustado con el placebo estadísticamente insignificante en los niveles de hs-CRP (en comparación con la línea base) independientemente del tratamiento concomitante con estatinas de eficacia baja, media o alta. Los pacientes del grupo de tratamiento con 4 g/día de AMR101 también experimentaron un cambio porcentual medio ajustado con el placebo estadísticamente insignificante en los niveles de hs-CRP (en comparación con la línea base) con el tratamiento concomitante con estatinas de baja eficacia (por ejemplo, simvastatina 5-10 mg/día). Sin embargo, los pacientes del grupo de tratamiento con 4 g/día de AMR101 experimentaron un cambio porcentual medio ajustado con el placebo en los niveles de hs-CRP de -22.8 % (en comparación con la línea base, p<0.01) cuando recibieron tratamiento concomitante con estatinas de eficacia media (por ejemplo, rosuvastatina 5-10 mg/día, atorvastatina 10-20 mg/día, simvastatina 20-40 mg/día o simvastatina 10-20 mg/día con ezetimiba 5-10 mg/día); y -28.6 % (en comparación con la línea base, p<0.05) cuando reciben tratamiento concomitante con estatinas de alta eficacia (por ejemplo, rosuvastatina 20-40 mg/día, atorvastatina 40­ 80 mg/día, simvastatina 80 mg/día o simvastatina 40-80 mg/día con ezetimiba 5-10 mg/día).
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Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende de 3.5 g a 4 g de ácido eicosapentaenoico o éster, conjugado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con el sistema cardiovascular en un sujeto en terapia concomitante con estatinas, que tiene diabetes mellitus tipo II, que tiene un nivel de triglicérido en ayunas de 150 mg/dl a 499 mg/dl y un nivel de línea base de HbA1c de al menos 6.8 %, en el que la composición farmacéutica es para la administración diaria al sujeto durante un período de tiempo efectiva para reducir el nivel de CRP de alta sensibilidad (hs-CRP) en el sujeto.
2. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el sujeto en terapia concomitante con estatinas está en terapia estable con estatinas.
3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido eicosapentaenoico está en forma de eicosapentaenoato de etilo.
4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica está encapsulada en una cápsula, y preferiblemente la cápsula comprende gelatina.
5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde de 1 a 4 de dichas cápsulas se administran al sujeto cada día.
6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición es para la administración al sujeto durante un período de 12 semanas para reducir el nivel de hs-CRP del sujeto en comparación con la línea base.
7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, en donde la composición farmacéutica comprende al menos el 90 %, en peso de todos los ácidos grasos presentes, de eicosapentaenoato de etilo.
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