MX2011011538A - Composicion farmaceutica estable y metodos de uso de la misma. - Google Patents

Composicion farmaceutica estable y metodos de uso de la misma.

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Abstract

La presente invención se refiere a, entre otras cosas, composiciones farmacéuticas que comprenden un ácido graso poliinsaturado y a métodos para utilizar las mismas para tratar o prevenir enfermedades relacionadas cardiovasculares.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA ESTABLE Y METODOS DE USO DE LA MISMA RECLAMACIÓN DE PRIORIDAD Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud de patente provisional de E.U.A. 61/173,763, presentada el 29 de Abril, 2009, cuya totalidad se incorpora aquí para referencia.
ANTECEDENTES Los ésteres de ácido graso omega 3 mezclados típicamente son encapsulados en cápsulas de gelatina tipo 2a que contienen gelatina (-43.4%), glicerol (-20%) y agua (-36.6%) y no experimentan problemas de estabilidad a través de su vida útil. Mientras se han utilizado gelatinas químicamente modificadas tales como gelatina succinada/succinilada para encapsular ingredientes de relleno reactivos, dicha gelatina no está probada para usarse en los E.U.A. y otros mercados.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha encontrado inesperadamente que el ácido eicosapentaenoico de alta pureza (EPA) es más susceptible a degradación oxidativa que los ésteres de etilo de ácido de omega 3 mezclados. En varias modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un ácido graso o un derivado del mismo en una cubierta de cápsula que resiste, oculta, atenúa, o previene la oxidación del ácido graso o derivado de ácido graso, por ejemplo a un mayor grado que el que se proporciona por una cubierta de cápsula tipo lia estándar. En una modalidad relacionada, el ácido graso comprende ácido eicosapentaenoico (EPA) o un derivado de EPA, por ejemplo etil eicosapentaenoato (etil-EPA o E-EPA). En otra modalidad, el ácido graso comprende EPA ultra puro.
En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA ultra puro encapsulado en una cubierta de cápsula, en donde el EPA ultra puro tiene un valor de peróxido de línea base no mayor que aproximadamente 5 Meq/kg y después de almacenamiento de la composición a 23°C y RH de 50% durante un período de tiempo, ese EPA ultra puro tiene un segundo valor de peróxido no mayor que aproximadamente 20 Meq/kg.
En otras modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) encapsulado en una cubierta de cápsula que comprende un material formador de película y un plastificante higroscópico, en donde la relación en peso del material formador de película a plastificante higroscópico no es menor que aproximadamente 2.5:1. Además, la cubierta de cápsula opcionalmente puede comprender un plastificante no higroscópico.
En una modalidad, la cápsula contiene gelatina no químicamente modificada, por ejemplo gelatina succinada o succinilada.
Incluso en otras modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir una enfermedad relacionada cardiovascular utilizando composiciones como se describe aquí.
Estas y otras modalidades de la presente invención se describirán en detalle adicional aquí a continuación.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra un perfil de disolución de una composición de cápsula de la invención conteniendo -500 mg de E-EPA contra una composición que comprende EPA en una cápsula de gelatina succinada.
La Figura 2 muestra la biodisponibilidad de 300 mg de EPA en cápsulas de gelatina succinada.
La Figura 3 muestra la biodisponibilidad de una composición de cápsula AMR101 conteniendo ~500 mg de E-EPA.
DESCRIPCION DETALLADA Aunque la presente invención es capaz de representarse en varias formas, la descripción a continuación de varias modalidades se hace con el entendimiento de que la presente descripción se va a I 4 considerar como una ejemplificación de la invención, y no pretende limitar la invención a las modalidades específicas ilustradas. Los encabezados se proporcionan para conveniencia únicamente y no deben interpretarse para limitar la invención de ninguna forma. Las modalidades ilustradas abajo de cualquier encabezado pueden combinarse con modalidades ilustradas bajo cualquier otro encabezado.
El uso de valores numéricos en los varios valores cuantitativos especificados en esta solicitud, a menos que se indique expresamente de otra forma, se mencionan como aproximaciones aunque los valores mínimos y máximos dentro de los rangos mencionados ambos están precedidos por la palabra "aproximadamente". De esta forma, pueden utilizarse ligeras variaciones de un valor mencionado para lograr substancialmente los mismos resultados que el valor mencionado. También, la descripción de rangos se pretende como un rango continuo que incluye cada valor entre los valores mínimos y máximos mencionados así como cualquiera de los rangos que pueden formarse por tales valores. También se describe aquí cualquiera y todas las relaciones (y rangos de cualquiera de esas relaciones) que pueden formarse al dividir un valor numérico mencionado en cualquier otro valor numérico mencionado. Por consiguiente, el experto en la técnica apreciará que muchas de esas relaciones, rangos, y rangos de relaciones pueden derivarse de forma no ambigua de los valores numéricos aquí presentados y en todos los casos tales relaciones, rangos, y rangos de relaciones representan varias modalidades de la presente invención. Ácidos Grasos Poliinsaturados En una modalidad, las composiciones de la invención comprenden un ácido graso poliinsaturado como un ingrediente activo. En otra modalidad, las composiciones de la invención comprenden EPA como un ingrediente activo. El término "EPA" como se utiliza aquí se refiere a ácido eicosapentaenoico (por ejemplo, "ácido ácido eicosa-5,8, 11 , 14, 7-pentaenoico) y/o un éster farmacéuticamente aceptable, derivado, conjugado o sal del mismo, o mezclas de cualquier de los anteriores.
En una modalidad, el EPA comprende ácido todo-cis eicosa-5, 8,11,14, 17-pentaenoico. En otra modalidad, el EPA está en la forma de un éster de ácido eicosapentaenoico. En otra modalidad, el EPA comprende un alquil Ci - C5 éster de EPA. En otra modalidad, el EPA comprende etil éster de ácido eicosapentaenoico, metil éster de ácido eicosapentaenoico, propil éster de ácido eicosapentaenoico, o butil éster de ácido eicosapentaenoico. Incluso en otra modalidad, el EPA comprende etil éster de ácido todo-cis eicosa-5, 8,11 ,14, 17-pentaenoico.
Incluso en otras modalidades, el EPA comprende etil-EPA, EPA de litio, mono-di-o triglicérido EPA o cualquier éster o sal de EPA, o la forma libre de ácido de EPA. El EPA también puede estar en la forma de un derivado 2-sustituido u otro derivado que reduce su velocidad de oxidación pero de otra forma no cambia su acción biológica en ningún grado sustancial.
El término "farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto significa que la sustancia en cuestión no produce toxicidad inaceptable al sujeto o interacción con otros componentes de la composición.
En una modalidad, el EPA presente en una composición de la invención comprende EPA ultra puro. El término "ultra puro" como se utiliza que con respecto a EPA se refiere a una composición que comprende al menos 96% en peso de EPA (como el término "EPA" se define y ejemplifica aquí). EPA ultra puro puede comprender EPA de pureza incluso superior, por ejemplo al menos 97% en peso de EPA o al menos 98% en peso de EPA, en donde el EPA está en cualquier forma de EPA como se menciona aquí. EPA ultra pura además puede definirse (por ejemplo, perfil de impureza) por cualquiera de la descripción de EPA aquí proporcionada.
En otras modalidades, el EPA esta presente en una composición de la invención en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 75 mg a aproximadamente 2500 mg, o aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg, aproximadamente 2475 mg, o aproximadamente 2500 mg.
En varias modalidades, uno o más antioxidantes pueden estar presentes en el EPA (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro). Ejemplos no limitantes de antioxidantes adecuados incluyen tocoferol, lecitina, ácido cítrico y/o ácido ascórbico. Uno o más antioxidantes, si se desea, típicamente están presentes en el EPA en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 0.1%, en peso, o aproximadamente 0.025% a aproximadamente 0.05%, en peso.
En una modalidad, una composición de la invención no contiene más de aproximadamente 10%, no más de aproximadamente 9%, no más de aproximadamente 8%, no más de aproximadamente 7%, no más de aproximadamente 6%, no más de aproximadamente 5%, no más de aproximadamente 4%, no más de aproximadamente 3%, no más de aproximadamente 2%, no más de aproximadamente 1%, o no más de aproximadamente 0.5%, en peso de ácidos grasos totales, ácido docosahexaenoico o derivados de los mismos tales como E-DHA, si hay alguno. En otra modalidad, una composición de la invención no contiene sustancialmente ácido docosahexaenoico o derivados de los mismos tal como E-DHA. Incluso en otra modalidad, una composición de la invención no contiene ácido docosahexaenoico o E-DHA.
En otra modalidad, EPA representa al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 98%, al menos aproximadamente 99%, ó 100%, en peso, de todos los ácidos grasos presentes en una composición de la invención.
En otra modalidad, una composición de la invención contiene menos de 30%, menos de 20%, menos de 10%, menos de 9%, menos de 8%, menos de 7%, menos de 6%, menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2%, menos de 1%, menos de 0.5% ó menos de 0.25%, en peso de la composición total o en peso del contenido de ácido graso total, de cualquier ácido graso diferente a EPA, o derivados de los mismos. Ejemplos ilustrativos de un "ácido graso diferente a EPA" incluyen ácido linolénico (LA) o derivados de los mismos tales como ácido etil-linolénico, ácido araquidónico (AA) o derivados de los mismos tales como etil-AA, ácido docosahexaenoico (DHA) o derivados de los mismos tales como etil-DHA, ácido alfa-linolénico (ALA) o derivados de los mismos tales como etil-ALA, ácido estearadónico (STA) o derivados de los mismos tales como etil-SA, ácido eicosatrienoico (ETA) o derivados de los mismos tal como etil-ETA y/o ácido docosapentaenoico (DPA) o derivados de los mismos tales como etil-DPA.
En otra modalidad, una composición de la invención tiene una o más de las siguientes características: (a) éster de etilo de ácido eicosapentaenoico representa al menos 96%, al menos 97%, o al menos 98%, en peso, de todos los ácidos grasos presentes en la composición; (b) la composición contiene no más de 4%, no más de 3%, o no más de 2%, en peso, de ácidos grasos totales diferente a éster de etilo de ácido eicosapentaenoico; (c) la composición contiene no más de 0.6%, 0.5%, ó 0.4% de cualquier ácido graso individual diferente a éster de etilo de ácido eicosapentaenoico; (d) la composición tiene un índice refractivo (20 °C) de aproximadamente 1 a aproximadamente 2, aproximadamente 1.2 a aproximadamente 1.8 o aproximadamente 1.4 a aproximadamente 1.5; (e) la composición tiene una gravedad específica (20 °C) de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1.0, aproximadamente 0.85 a aproximadamente 0.95 o aproximadamente 0.9 a aproximadamente 0.92; (f) la composición contiene no más de 20 ppm, 15 ppm ó 10 ppm de metales pesados, (g) la composición contiene no más de 5 ppm, 4 ppm, 3 ppm, ó 2 ppm de arsénico, y/o (h) la composición tiene un valor de peróxido de no más de 5, 4, 3, ó 2 Meq/kg.
En otra modalidad, una composición útil de acuerdo con la invención comprende, consiste esencialmente de o consiste de al menos 95% en peso de eicosapentaenoato de etilo (EPA-E), aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.5% en peso de octadecatetraenoato de etilo (ODTA-E), aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.25% en peso de nonaecapentaenoato de etilo (NDPA-E), aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.45% en peso de araquidonato de etilo (AA-E), aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.5% en peso de eicosatetraenoato de etilo (ETA-E), y aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.32% de heneicosapentaenoato de etilo (HPA-E). En otra modalidad, la composición está presente en una cubierta de cápsula. Incluso en otra modalidad, la cubierta de cápsula contiene gelatina no químicamente modificada.
En otra modalidad, las composiciones útiles de acuerdo con la invención comprenden, consisten esencialmente de, o consisten de al menos 95%, 96% ó 97%, en peso, de eicosapentaenoato de etilo, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.5% en peso de octadecatetraenoato de etilo, aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.25% en peso de nonaecapentaenoato de etilo, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.45% en peso de araquidonato de etilo, aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.5% en peso de eicosatetraenoato de etilo, y aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.32% en peso de heneicosapentaenoato de etilo. Opcionalmente, la composición no contiene más de aproximadamente 0.06%, aproximadamente 0.05%, ó aproximadamente 0.04%, en peso, de DHA o derivado del mismo de tal como etil-DHA. En una modalidad la composición no contiene sustancialmente o ninguna cantidad de DHA o derivado del mismo de tal como etil-DHA. La composición además comprende opcionalmente uno o más antioxidantes (por ejemplo, tocoferol) en una cantidad de no más de aproximadamente 0.5% ó no más de 0.05%. En otra modalidad, la composición comprende aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.4%, por ejemplo aproximadamente 0.2% en peso de tocoferol. En otra modalidad, aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1 g de la composición se proporciona en una cubierta de cápsula. En otra modalidad, la cubierta de cápsula contiene gelatina no químicamente modificada.
En otra modalidad, las composiciones útiles de acuerdo con la invención comprenden, consisten esencialmente de, o consisten de al menos 96% en peso de eicosapentaenoato de etilo, aproximadamente 0.22% a aproximadamente 0.4% en peso de octadecatetraenoato de etilo, aproximadamente 0.075% a aproximadamente 0.20% en peso de nonaecapentaenoato de etilo, aproximadamente 0.25% a aproximadamente 0.40% en peso de araquidonato de etilo, aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.4% en peso de eicosatetraenoato de etilo y aproximadamente 0.075% a aproximadamente 0.25% en peso de heneicosapentaenoato de etilo. Opcionalmente, la composición no contiene más de aproximadamente 0.06%, aproximadamente 0.05%, o aproximadamente 0.04%, en peso, DHA o derivado del mismo de tal como etil-DHA. En una modalidad la composición no contiene sustancialmente o ninguna cantidad de DHA o derivado del mismo de tal como etil-DHA. La composición además comprende opcionalmente uno o más antioxidantes (por ejemplo, tocoferol) en una cantidad de no más de aproximadamente 0.5% o no más de 0.05%. En otra modalidad, la composición comprende aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.4%, por ejemplo aproximadamente 0.2% en peso de tocoferol. En otra modalidad, la invención proporciona una forma de dosificación que comprende aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1 g de la composición anterior en una cubierta de cápsula. En una modalidad, la forma de dosificación es una cápsula que contiene gel o líquido y se empaqueta en paquetes de burbuja de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 cápsulas por lámina.
En otra modalidad, las composiciones útiles de acuerdo con la invención comprenden, consisten esencialmente de o consisten de al menos 96%, 97% o 98%, en peso, de eicosapentaenoato de etilo, aproximadamente 0.25% a aproximadamente 0.38% en peso de octadecatetraenoato de etilo, aproximadamente 0.10% a aproximadamente 0.15% en peso de nonaecapentaenoato de etilo, aproximadamente 0.25% a aproximadamente 0.35% en peso de araquidonato de etilo, aproximadamente 0.31% a aproximadamente 0.38% en peso de eicosatetraenoato de etilo, y aproximadamente 0.08% a aproximadamente 0.20% en peso de heneicosapentaenoato de etilo. Opcionalmente, la composición no contiene más de aproximadamente 0.06%, aproximadamente 0.05%, o aproximadamente 0.04%, en peso, DHA o derivado del mismo de tal como etil-DHA. En una modalidad la composición no contiene sustancialmente o ninguna cantidad de DHA o derivado del mismo de tal como etil-DHA. La composición además comprende opcionalmente uno o más antioxidantes (por ejemplo, tocoferol) en una cantidad de no más de aproximadamente 0.5% o no más de 0.05%. En otra modalidad, la composición comprende aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.4%, por ejemplo aproximadamente 0.2% en peso de tocoferol. En otra modalidad, la invención proporciona una forma de dosificación que comprende aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1 g de la composición anterior en una cubierta de cápsula. En otra modalidad, la cubierta de cápsula contiene gelatina no químicamente modificada.
En varias modalidades, la invención proporciona un ácido graso poliinsaturado tal como EPA (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) encapsulado en una cubierta de cápsula farmacéutica. En una modalidad, la cubierta de cápsula resiste, oculta, atenúa, o previene la oxidación del ácido graso o derivado de ácido graso. En otra modalidad, la cubierta de cápsula resiste, oculta, atenúa, o previene la oxidación del ácido graso polünsaturado o derivado a un mayor grado que una cápsula de gelatina tipo lia estándar. En otra modalidad, la cápsula contiene gelatina no químicamente modificada, por ejemplo succinada, succinilada, ftalada, carbanilada y/o gelatina carbanilada de fenol.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) encapsulado en una cubierta de cápsula como se describe aquí y que tiene un valor de peróxido de línea base no mayor que aproximadamente 10 Meq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg, en donde con el almacenamiento de la composición a 23°C y RH de 50% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, el EPA ultra puro tiene un segundo valor de peróxido no mayor que aproximadamente 25 Meq/kg, aproximadamente 24 Meq/kg, aproximadamente 23 Meq/kg, aproximadamente 22 Meq/kg, aproximadamente 21 Meq/kg, aproximadamente 20 Meq/kg, aproximadamente 19 Meq/kg, aproximadamente 18 Meq/kg, aproximadamente 17 Meq/kg, aproximadamente 16 Meq/kg, aproximadamente 15 Meq/kg , aproximadamente 14 Meq/kg , aproximadamente 13 Meq/kg , aproximadamente 12 Meq/kg, aproximadamente 11 Meq/kg , aproximadamente 10 Meq/kg , aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg.
El "valor de peróxido de línea base" y "segundos valores de peróxido" pueden medirse en cualquier forma adecuada, por ejemplo al utilizar un método de compendio de E.U.A. o PhEur o JP. Típicamente, se proporciona una pluralidad de composiciones de EPA encapsulado, cada composición que contiene EPA que esta encapsulado substancialmente al mismo tiempo. Un primer muestreo de una o más cápsulas de la pluralidad se proporciona, las cápsulas se abren y el valor de peróxido del EPA se mide substancialmente inmediatamente después, proporcionando un valor de peróxido de línea base promedio. Substancialmente al mismo tiempo, se proporciona un segundo muestreo de una o más cápsulas de la pluralidad y se coloca bajo condiciones de almacenamiento de celdas durante un periodo de tiempo deseado. Al final del periodo de tiempo deseado, las cápsulas se abren y el valor de peróxido del EPA se mide de forma sustancial inmediatamente después, proporcionando un segundo valor de peróxido promedio. La línea base y los segundos valores de peróxido entonces pueden compararse. En una modalidad, el "valor de peróxido de línea base" y el "segundo valor de peróxido" se determinan utilizando una pluralidad de unidades de dosificación de EPA encapsulado en donde cada unidad de dosificación se encapsuló (es decir, el EPA llenado y sellado en cápsulas) con un mismo período de 60 días, un mismo periodo de 30 días, un mismo periodo de 20 días, un mismo periodo de 10 días, un mismo periodo de 5 días o un mismo periodo de 1 día.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) encapsulado en una cubierta de cápsula como se describe aquí y que tiene un valor de peróxido de línea base no mayor que aproximadamente 10 Meq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg, en donde con el almacenamiento de la composición a 25°C y RH de 60% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, dicha composición tiene un segundo valor de peróxido no mayor que aproximadamente 25 Meq/kg, aproximadamente 24 Meq/kg, aproximadamente 23 Meq/kg, aproximadamente 22 Meq/kg, aproximadamente 21 Meq/kg , aproximadamente 20 Meq/kg, aproximadamente 19 Meq/kg, aproximadamente 18 Meq/kg, aproximadamente 17 Meq/kg, aproximadamente 16 Meq/kg, aproximadamente 15 Meq/kg, aproximadamente 14 Meq/kg, aproximadamente 13 Meq/kg, aproximadamente 12 Meq/kg, aproximadamente 11 Meq/kg, aproximadamente .10 Meq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) encapsulado en una cubierta de cápsula como se describe aquí y que tiene un valor de peróxido de línea base no mayor que aproximadamente 10 Meq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg, en donde con el almacenamiento de la composición a 30°C y RH de 65% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, dicha composición tiene un segundo valor de peróxido no mayor que aproximadamente 25 Meq/kg, aproximadamente 24 Meq/kg, aproximadamente 23 Meq/kg, aproximadamente 22 Meq/kg, aproximadamente 21 Meq/kg, aproximadamente 20 Meq/kg, aproximadamente 19 Meq/kg, aproximadamente 18 Meq/kg, aproximadamente 17 Meq/kg , aproximadamente 16 Meq/kg, aproximadamente 15 Meq/kg, aproximadamente 14 Meq/kg, aproximadamente 13 Meq/kg, aproximadamente 12 Meq/kg, aproximadamente 11 Meq/kg, aproximadamente 10 Meq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) encapsulado en una cubierta de cápsula como se describe aquí y que tiene un valor de peróxido de línea base no mayor que aproximadamente 10 Meq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg, en donde con el almacenamiento de la composición a 40°C y RH de 75% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, dicha composición tiene un segundo valor de peróxido no mayor que aproximadamente 25 Meq/kg, aproximadamente 24 Meq/kg, aproximadamente 23 Meq/kg, aproximadamente 22 Meq/kg, aproximadamente 21 Meq/kg, aproximadamente 20 Meq/kg, aproximadamente 19 Meq/kg, aproximadamente 18 Meq/kg, aproximadamente 17 Meq/kg, aproximadamente 16 Meq/kg, aproximadamente 15 Meq/kg, aproximadamente 14 Meq/kg, aproximadamente 13 Meq/kg, aproximadamente 12 Meq/kg, aproximadamente 11 Meq/kg, aproximadamente 10 Meq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) encapsulado en una cubierta de cápsula y que tiene un valor de peróxido de línea base no mayor que aproximadamente 10 Meq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg, en donde la cápsula comprende un material formador de película y un plastificante en una relación en peso de no menos de 1.75:1 y en donde con el almacenamiento de la composición a 23°C y RH de 50% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, dicha composición tiene un segundo valor de peróxido no mayor que aproximadamente 25 Meq/kg, aproximadamente 24 Meq/kg, aproximadamente 23 Meq/kg, aproximadamente 22 Meq/kg, aproximadamente 21 Meq/kg, aproximadamente 20 Meq/kg, aproximadamente 19 Meq/kg, aproximadamente 18 Meq/kg , aproximadamente 17 Meq/kg , aproximadamente 16 Meq/kg, aproximadamente 15 Meq/kg, aproximadamente 14 Meq/kg, aproximadamente 13 Meq/kg, aproximadamente 12 Meq/kg, aproximadamente 11 Meq/kg, aproximadamente 10 Meq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg , aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) encapsulado en una cubierta de cápsula y que tiene un valor de peróxido de línea base no mayor que aproximadamente 10 Meq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg, en donde la cápsula comprende un material formador de película y un plastificante en una relación en peso de no menos de 1.75:1 y en donde con el almacenamiento de la composición a 25°C y RH de 60% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, dicha composición tiene un segundo valor de peróxido no mayor que aproximadamente 25 Meq/kg, aproximadamente 24 Meq/kg, aproximadamente 23 Meq/kg, aproximadamente 22 Meq/kg, aproximadamente 21 Meq/kg, aproximadamente 20 Meq/kg, aproximadamente 19 Meq/kg, aproximadamente 18 Meq/kg, aproximadamente 17 Meq/kg, aproximadamente 16 Meq/kg , aproximadamente 15 Meq/kg, aproximadamente 14 Meq/kg, aproximadamente 13 Meq/kg , aproximadamente 12 Meq/kg, aproximadamente 11 Meq/kg, aproximadamente 10 Meq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) encapsulado en una cubierta de cápsula y que tiene un valor de peróxido de línea base no mayor que aproximadamente 10 Meq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg, en donde la cápsula comprende un material formador de película y un plastificante en una relación en peso de no menos de 1.75:1 y en donde con el almacenamiento de la composición a 30°C y RH de 65% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, dicha composición tiene un segundo valor de peróxido no mayor que aproximadamente 25 Meq/kg, aproximadamente 24 Meq/kg, aproximadamente 23 Meq/kg, aproximadamente 22 Meq/kg, aproximadamente 21 Meq/kg, aproximadamente 20 Meq/kg, aproximadamente 19 Meq/kg, aproximadamente 18 Meq/kg, aproximadamente 17 Meq/kg, aproximadamente 16 Meq/kg , aproximadamente 15 Meq/kg , aproximadamente 14 Meq/kg, aproximadamente 13 Meq/kg, aproximadamente 12 Meq/kg, aproximadamente 11 Meq/kg , aproximadamente 10 Meq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) encapsulado en una cubierta de cápsula y que tiene un valor de peróxido de línea base no mayor que aproximadamente 10 Meq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg, en donde la cápsula comprende un material formador de película y un plastificante en una relación en peso de no menos de 1.75:1 y en donde con el almacenamiento de la composición a 40°C y RH de 75% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, dicha composición tiene un segundo valor de peróxido no mayor que aproximadamente 25 Meq/kg, aproximadamente 24 Meq/kg, aproximadamente 23 Meq/kg, aproximadamente 22 Meq/kg, aproximadamente 21 Meq/kg , aproximadamente 20 Meq/kg, aproximadamente 19 Meq/kg, aproximadamente 18 Meq/kg , aproximadamente 17 Meq/kg, aproximadamente 16 Meq/kg, aproximadamente 15 Meq/kg, aproximadamente 14 Meq/kg, aproximadamente 13 Meq/kg, aproximadamente 12 Meq/kg, aproximadamente 11 Meq/kg, aproximadamente 10 Meq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA encapsulado (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) que contiene una cantidad etiquetada (es decir, cantidad inicial) de EPA o E-EPA, en donde con el almacenamiento de la composición a 23°C y RH de 50% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, dicha composición contiene al menos aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99.5%, aproximadamente 99.7%, aproximadamente 99.9% o sustancialmente todo ó 100% de la cantidad etiquetada de EPA o E-EPA, en peso.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA encapsulado (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) que contiene una cantidad etiquetada (es decir, cantidad inicial) de EPA o E-EPA, en donde con el almacenamiento de la composición a 25°C y RH de 60% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, dicha composición contiene al menos aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99.5%, aproximadamente 99.7%, aproximadamente 99.9% o sustancialmente todo ó 100% de la cantidad etiquetada de EPA o E-EPA, en peso.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA encapsulado (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) que contiene una cantidad etiquetada de EPA o E-EPA, en donde con el almacenamiento de la composición a 30°C y RH de 65% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, dicha composición contiene al menos aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99.5%, aproximadamente 99.7%, aproximadamente 99.9%, sustancialmente todo ó 100% de la cantidad etiquetada de EPA o E-EPA, en peso.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA encapsulado (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) que contiene una cantidad etiquetada de EPA, en donde con el almacenamiento de la composición a 40°C y RH de 75% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, dicha composición contiene al menos aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99.5%, aproximadamente 99.7%, aproximadamente 99.8%, aproximadamente 99.9%, sustancialmente todo ó 100% de la cantidad etiquetada de EPA o E-EPA, en peso.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA encapsulado que contiene una cantidad etiquetada de EPA o E-EPA, en donde con el almacenamiento de la composición a 23°C y RH de 50%durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, dicha composición no contiene más de aproximadamente 0.5%, no más de aproximadamente 0.25%, no más de aproximadamente 0.15%, no más de aproximadamente 0.125%, no más de aproximadamente 0.1%, no más de aproximadamente 0.075%, no más de aproximadamente 0.05% o sustancialmente producto sin degradación y/o producto de degradación especificado. El término "producto de degradación" en el presente contexto significa "una impureza que resulta de un cambio químico en la composición causado durante la fabricación y/o almacenamiento de la composición por el efecto de, por ejemplo, luz, temperatura, pH, agua o por la reacción con un excipiente y/o el sistema de cierre de contenedor inmediato". El término "producto de degradación especificado" en el presente contexto significa "un producto de degradación, ya sea identificado o no identificado, que está individualmente listado y limitado con un criterio de aceptación específico en la especificación de producto" para un producto particular.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA encapsulado (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) que contiene una cantidad etiquetada de EPA o E-EPA, en donde con el almacenamiento de la composición a 25°C y RH de 60% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, la composición no contiene más de aproximadamente 0.5%, no más de aproximadamente 0.25%, no más de aproximadamente 0.15%, no más de aproximadamente 0.125%, no más de aproximadamente 0.1%, no más de aproximadamente 0.075%, no más de aproximadamente 0.05% o sustancialmente producto sin degradación y/o producto de degradación especificado.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA encapsulado (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) que contiene una cantidad etiquetada de EPA o E-EPA, en donde con el almacenamiento de la composición a 30°C y RH de 65% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, la composición no contiene más de aproximadamente 0.5% (en peso del EPA etiquetado o E-EPA), no más de aproximadamente 0.25%, no más de aproximadamente 0.15%, no más de aproximadamente 0.125%, no más de aproximadamente 0.1%, no más de aproximadamente 0.075%, no más de aproximadamente 0.05% o sustancialmente producto sin degradación y/o producto de degradación especificado.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA encapsulado (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) que contiene una cantidad etiquetada de EPA o E-EPA, en donde con el almacenamiento de la composición a 40°C y RH de 75% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, la composición no contiene más de aproximadamente 0.5% (en peso del EPA etiquetado o E-EPA), no más de aproximadamente 0.25%, no más de aproximadamente 0.15%, no más de aproximadamente 0.125%, no más de aproximadamente 0.1%, no más de aproximadamente 0.075%, no más de aproximadamente 0.05% o sustancialmente producto sin degradación y/o producto de degradación especificado.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA encapsulado (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) que contiene una cantidad etiquetada de EPA o E-EPA, en donde la cápsula comprende un material formador de película, un plastif ¡cante higroscópico y un plastif ¡cante no higroscópico y con almacenamiento de la composición a 23°C y RH de 50% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, la composición no contiene más de aproximadamente 0.5% (en peso del EPA etiquetado o E-EPA), no más de aproximadamente 0.25%, no más de aproximadamente 0.15%, no más de aproximadamente 0.125%, no más de aproximadamente 0.1%, no más de aproximadamente 0.075%, no más de aproximadamente 0.05% o sustancialmente producto sin degradación y/o producto de degradación especificado.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA encapsulado (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) que contiene una cantidad etiquetada de EPA, en donde la cápsula comprende un material formador de película, un plastificante higroscópico y un plastificante no higroscópico y con almacenamiento de la composición a 25°C y RH de 60% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, la composición no contiene más de aproximadamente 0.5% (en peso del EPA etiquetado o E-EPA), no más de aproximadamente 0.25%, no más de aproximadamente 0.15%, no más de aproximadamente 0.125%, no más de aproximadamente 0.1%, no más de aproximadamente 0.075%, no más de aproximadamente 0.05% o sustancialmente producto sin degradación y/o producto de degradación especificado.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA encapsulado (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) que contiene una cantidad etiquetada de EPA, en donde la cápsula comprende un material formador de película, un plastif ¡cante higroscópico y un plastificante no higroscópico y con almacenamiento de la composición a 30°C y RH de 65% durante un periodo aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, la composición no contiene más de aproximadamente ' 0.5% (en peso del EPA etiquetado o E-EPA), no más de aproximadamente 0.25%, no más de aproximadamente 0.15%, no más de aproximadamente 0.125%, no más de aproximadamente 0.1%, no más de aproximadamente 0.075%, no más de aproximadamente 0.05% o sustancialmente producto sin degradación y/o producto de degradación especificado.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) que contiene una cantidad etiquetada de EPA o E-EPA, en donde la cápsula comprende un material formador de película, un plastificante higroscópico y un plastificante no higroscópico y con almacenamiento de la composición a 40°C y RH de 75% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, la composición no contiene más de aproximadamente 0.5% (en peso del EPA etiquetado o E-EPA), no más de aproximadamente 0.25%, no más de aproximadamente 0.15%, no más de aproximadamente 0.125%, no más de aproximadamente 0.1%, no más de aproximadamente 0.075%, no más de aproximadamente 0.05% o sustancialmente producto sin degradación y/o producto de degradación especificado.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA encapsulado (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) que contiene una cantidad etiquetada de EPA o E-EPA, en donde la cápsula comprende un material formador de película y un plastificante en una relación en peso de aproximadamente 2:5:1 a aproximadamente 10:1 y después de almacenamiento de la composición a 23°C y RH de 50% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, la composición no contiene más de aproximadamente 0.5% (en peso del EPA etiquetado o E-EPA), no más de aproximadamente 0.25%, no más de aproximadamente 0.15%, no más de aproximadamente 0.125%, no más de aproximadamente 0.1%, no más de aproximadamente 0.075%, no más de aproximadamente 0.05% o sustancialmente producto sin degradación y/o producto de degradación especificado.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA encapsulado (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) que contiene una cantidad etiquetada de EPA, en donde la cápsula comprende un material formador de película y un plastificante en una relación en peso de aproximadamente 2:5:1 a aproximadamente 10:1 y después de almacenamiento de la composición a 25°C y RH de 60% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, dicha composición no contiene más de aproximadamente 0.5% (en peso del EPA etiquetado o E-EPA), no más de aproximadamente 0.25%, no más de aproximadamente 0.15%, no más de aproximadamente 0.125%, no más de aproximadamente 0.1%, no más de aproximadamente 0.075%, no más de aproximadamente 0.05% o sustancialmente producto sin degradación y/o producto de degradación especificado.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende encapsulado (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) que contiene una cantidad etiquetada de EPA o E-EPA, en donde la cápsula comprende un material formador de película y un plastificante en una relación en peso de aproximadamente 2:5:1 a aproximadamente 10:1 y después de almacenamiento de la composición a 30°C y RH de 65% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, dicha composición no contiene más de aproximadamente 0.5% (en peso del EPA etiquetado o E-EPA), no más de aproximadamente 0.25%, no más de aproximadamente 0.15%, no más de aproximadamente 0.125%, no más de aproximadamente 0.1%, no más de aproximadamente 0.075%, no más de aproximadamente 0.05% o sustancialmente producto sin degradación y/o producto de degradación especificado.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende encapsulado (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) que contiene una cantidad etiquetada de EPA o E-EPA, en donde la cápsula comprende un material formador de película y un plastificante en una relación en peso de aproximadamente 2:5:1 a aproximadamente 10:1 y después de almacenamiento de la composición a 40°C y RH de 75% durante un período aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, dicha composición no contiene más de aproximadamente 0.5% (en peso del EPA etiquetado o E-EPA), no más de aproximadamente 0.25%, no más de aproximadamente 0.15%, no más de aproximadamente 0.125%, no más de aproximadamente 0.1%, no más de aproximadamente 0.075%, no más de aproximadamente 0.05% o sustancialmente producto sin degradación y/o producto de degradación especificado.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 1.5 g de EPA (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro) que tiene una cantidad etiquetada de EPA o E-EPA encapsulado en una cápsula farmacéutica, en donde con el almacenamiento a 15°C a 30°C durante un período de aproximadamente 6 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 30 meses, ó 36 meses, al menos aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99.5%, aproximadamente 99.6%, aproximadamente 99.7%, aproximadamente 99.8%, aproximadamente 99.9% o sustancialmente todo de la cantidad etiquetada de EPA aún está presente en la composición. En una modalidad relacionada, la composición no ha alcanzado su fecha de expiración etiquetada durante dicho periodo de almacenamiento.
En varias modalidades, las cubiertas de cápsula adecuadas para uso en la presente invención comprenden uno o más materiales que forman una película, uno o más plastificantes y opcionalmente un solvente (por ejemplo, agua). En una modalidad relacionada, un material formador de película comprende gelatina. En otra modalidad, el plastificante comprende un plastif icante higroscópico y/o no higroscópico. Incluso en otra modalidad, la cubierta de cápsula comprende un material formador de película, un plastificante higroscópico, un plastificante no higroscópico y un solvente.
En otra modalidad, la cubierta de cápsula comprende ' aproximadamente 30% a aproximadamente 70% o aproximadamente 40% a aproximadamente 65%, en peso, de un material formador de película, aproximadamente 15% a aproximadamente 40% o aproximadamente 20% a aproximadamente 35%, en peso, de uno o más plastificantes, y aproximadamente 3% a aproximadamente 15% o aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, en peso, de solvente tal como agua. Opcionalmente, las cápsulas también pueden contener aditivos tal como colorantes, saborizantes, conservadores, desintegradores, agentes tensoactivos, fragancias, edulcorantes, etc.
Las cápsulas adecuadas para uso en varias modalidades de la invención comprenden un material formador de película, por ejemplo gelatina. La gelatina típicamente se fabrica de productos derivados de animal que contienen colágeno, por ejemplo en los huesos, piel, y tejido conector. Los métodos para producir gelatina a partir de productos derivados de animal son bien conocidos en la técnica. En varias modalidades, la gelatina puede ser gelatina tratada con álcali, gelatina tratada con ácido, gelatina químicamente modificada, o mezclas de los mismos. Los métodos para producir gelatina tratada con álcali, gelatina tratada con ácido, y gelatina químicamente modificada son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en Nakamura y otros, E.U.A. 2003/0195246, incorporada aquí para referencia en su totalidad.
El material formador de película también puede comprender, por ejemplo, hidrocoloides no basados en animal, tal como carragenano, éteres de celulosa alquilados o hidroxialquilados, almidón, alfa-almidón, almidón de hidroxialquilo, alginato de sodio, sal de sodio de un copolímero de gelatina y ácido acrílico.
En otra modalidad, el material formador de película puede comprender una mezcla de 20:80 a aproximadamente 80:20, en peso, por ejemplo una mezcla de 60:40, en peso de hidroxipropilmetilcelulosa y alcohol polivinílico (por ejemplo, aproximadamente 70% a aproximadamente 90%, por ejemplo aproximadamente 88.0% saponificada; y aproximadamente 30 a aproximadamente 50, por ejemplo aproximadamente una viscosidad de 45.0 centipoises). En otra modalidad, el material formador de película puede comprender una mezcla de 20:80 a aproximadamente 80:20, en peso, por ejemplo una mezcla de 60:40, en peso de hidroxietilcelulosa y alcohol polivinílico (por ejemplo, aproximadamente 70% a aproximadamente 99.9%, por ejemplo 98.5% saponificada; y aproximadamente 2 a aproximadamente 30, por ejemplo aproximadamente una velocidad de 5.5 centipoises).
Una cubierta de cápsula adecuada además puede comprender un expendedor de gel que reduce elasticidad como parte del material formador de película. Un mecanismo de extensión de gel que reduce elasticidad puede comprender almidón, derivados de almidón tales como almidón con alto contenido de amilosa, almidón oxidado, almidón esterificado, almidón adelgazado por ácido, almidón eterificado, almidón hidrolizado, almidón hidrolizado e hidrogenado, almidón tratado con enzima, y celulosas modificadas y otros biopolímeros naturales o naturales modificados tales como polisacáridos bacterianos, gomas vegetales, u otros exudados que incluyen alginatos, carragenanos, goma guar, goma arábiga, goma Gatti, goma karaya, goma tragacanto, pectinas, goma de tamarindo, goma de xantana, y dextranas así como polímeros sintéticos tales como polímeros de cadena de carbono de los tipos vinílicos y acrílicos así como heterocadenas de los tipos de polióxido y poliamina que incluyen oxido de polietileno, óxido de polipropileno, polioximetileno, óxido de politrimetileno, copolímeros de bloque de óxido de etileno, copolímeros de bloque de óxido de polietileno, polivinil metil éter, y mina de polietileno, ácido poliacrílico, poliacrilamida, ácido polimetacrílico, polimetilacrilamida, poli (N,N- DimetMacrilamida), poli (N-lsopropilacrilamida), poli (N-Acrililiglicilamida), poli (N-Metilacriliglicinamida), copolímeros acrílicos, polivinilacetato de alcohol polivinílico, alcohol potivinil acetato-co-vinílico, polivinilpirrolidona, N-Metilpirrolidona, N-Etilpirrolidona, N-Vinilpirrolidona, anhídrido de sarcocina, poliviniloxazolidona y polivinilmetiloxazolidona. El almidón u otro extensor de gel que reduce la elasticidad puede agregarse en la formulación en cantidades que varían desde aproximadamente 8% a aproximadamente 30% en peso, por ejemplo aproximadamente 10% a aproximadamente 16%, en peso.
Las cubiertas de cápsula adecuadas para uso en varias modalidades de la invención pueden comprender uno o más plastificantes, por ejemplo plastificantes higroscópicos y/o no higroscópicos. Ejemplos no limitantes de plastificantes higroscópicos adecuados incluyen glicerina, sorbitol y alquilen-glicoles (por ejemplo, propilen glicol y polietilen glicoles de bajo peso molecular). Ejemplos no limitantes de plastificantes no higroscópicos adecuados incluyen jarabe de glucosa hidrogenado parcialmente deshidratado, maltitol, maltosa, lactitol, xilitol, eritritol y polietilen glicoles de pesos moleculares promedio de aproximadamente 400 a aproximadamente 6000.
En una modalidad, una cubierta de cápsula adecuada para usarse en una composición de la invención tiene una relación en peso de plastificante higroscópico a plastificante no higroscópico de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1, aproximadamente 2:1 a aproximadamente 6:1, aproximadamente 3:1 a aproximadamente 5:1, por ejemplo aproximadamente 4:1, aproximadamente 4.25:1, aproximadamente 4.5:1 o aproximadamente 4.75:1.
En otra modalidad, una cubierta de cápsula adecuada para usarse en una composición de la invención tiene una relación en peso de gelatina a glicerol de aproximadamente 2:5:1 a aproximadamente 10:1, aproximadamente 3.5:1 a aproximadamente 9:1, aproximadamente 4:1 a aproximadamente 8:1, o aproximadamente 5:1 a aproximadamente 7:1, por ejemplo al menos aproximadamente 2.6:1, al menos aproximadamente 2.7:1, al menos aproximadamente 2.8:1, al menos aproximadamente 2.9:1, al menos aproximadamente 3:1, al menos aproximadamente 3.1 :1, al menos aproximadamente 3.2:1, al menos aproximadamente 3.3:1, al menos aproximadamente 3.4:1, al menos aproximadamente 3.5:1, al menos aproximadamente 3.6:1, al menos aproximadamente 3.7:1, al menos aproximadamente 3.8:1, al menos aproximadamente 3.9:1, al menos aproximadamente 4.0:1, al menos aproximadamente 4.1 :1, al menos aproximadamente 4.2:1, al menos aproximadamente 4.3:1, al menos aproximadamente 4.4:1, al menos aproximadamente 4.5:1, al menos aproximadamente 4.6:1, al menos aproximadamente 4.7:1, al menos aproximadamente 4.8:1, al menos aproximadamente 4.9:1, al menos aproximadamente 5.0:1, al menos aproximadamente 5.1:1, o al menos aproximadamente 5.2:1.
En otra modalidad, una cubierta de cápsula adecuada tiene un material formador de película (por ejemplo, gelatina) a una relación en peso de plastificante total de aproximadamente 1.75 a aproximadamente 5, aproximadamente 1.78 a aproximadamente 3, o aproximadamente 1.8 a aproximadamente 2.5, por ejemplo al menos aproximadamente 1.76, al menos aproximadamente 1.77, al menos aproximadamente 1.78, al menos aproximadamente 1.79, al menos aproximadamente 1.8, al menos aproximadamente 1.81, al menos aproximadamente 1.82, al menos aproximadamente 1.83, o al menos aproximadamente 1.84.
En otra modalidad, la cubierta de cápsula tiene: (1) una relación en peso de gelatina a glicerol de aproximadamente 2:5:1 a aproximadamente 10:1, aproximadamente 3.5:1 a aproximadamente 9:1, aproximadamente 4:1 a aproximadamente 8:1, o aproximadamente 5:1 a aproximadamente 7:1, por ejemplo al menos aproximadamente 2.6:1, al menos aproximadamente 2.7:1, al menos aproximadamente 2.8:1, al menos aproximadamente 2.9:1, al menos aproximadamente 3:1, al menos aproximadamente 3.1:1, al menos aproximadamente 3.2:1, al menos aproximadamente 3.3:1, al menos aproximadamente 3.4:1, al menos aproximadamente 3.5:1, al menos aproximadamente 3.6:1, al menos aproximadamente 3.7:1, al menos aproximadamente 3.8:1, al menos aproximadamente 3.9:1, al menos aproximadamente 4.0:1, al menos aproximadamente 4.1 :1, al menos aproximadamente 4.2:1, al menos aproximadamente 4.3:1, al menos aproximadamente 4.4:1, al menos aproximadamente 4.5:1, al menos aproximadamente 4.6:1, al menos aproximadamente 4.7:1, al menos aproximadamente 4.8:1, al menos aproximadamente 4.9:1, al menos aproximadamente 5.0:1, al menos aproximadamente 5.1:1, o al menos aproximadamente 5.2:1; y/o (2) una relación en peso de gelatina a plastificante total de aproximadamente 1.75:1 a aproximadamente 5:1, aproximadamente 1.78:1 a aproximadamente 3:1, o aproximadamente 1.8:1 a aproximadamente 2.5:1, por ejemplo al menos aproximadamente 1.76:1, al menos aproximadamente 1.77:1, al menos aproximadamente 1.78:1, al menos aproximadamente 1.79:1, al menos aproximadamente 1.8:1, al menos aproximadamente 1.81, al menos aproximadamente 1.82, al menos aproximadamente 1.83, o al menos aproximadamente 1.84.
En una modalidad, la cubierta de cápsula comprende uno o más de: gelatina en una cantidad de aproximadamente 50% a aproximadamente 70%; glicerol en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15%; 'sorbitol en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 25%; y/o maltitol en una cantidad de aproximadamente 3% a aproximadamente 10%, en peso de los componentes no acuosos. Tal cápsula además puede comprender aproximadamente 2% a aproximadamente 16% en peso de un solvente tal como agua.
En otra modalidad, una cubierta de cápsula adecuada para usarse en composiciones de la presente invención puede prepararse al utilizar una masa de gel que comprende aproximadamente 40% a aproximadamente 50% de gelatina, aproximadamente 2% a aproximadamente 12% de glicerol, aproximadamente 10% a aproximadamente 20% de solución de sorbitol, aproximadamente 2% a aproximadamente 10% de jarabe de maltitol, y aproximadamente 20% a aproximadamente 35% de agua, en peso. En una modalidad, una cubierta de cápsula adecuada para usarse en una composición de la presente invención puede prepararse al utilizar una masa de gel que comprende aproximadamente 45% de gelatina en peso, aproximadamente 7% de glicerol en peso, aproximadamente 17% de solución de sorbitol (por ejemplo, 30% de agua) en peso, aproximadamente 6% de jarabe de maltitol (por ejemplo, 15% - 32% de agua) en peso, y aproximadamente 25% de agua en peso. Las cápsulas preparadas de tal masa de gel pueden secarse a aproximadamente 2% a aproximadamente 12% de contenido de humedad final. Las cápsulas preparadas por tal proceso que contienen EPA (por ejemplo, E-EPA o E-EPA ultra puro), y métodos para utilizar el mismo en el tratamiento de enfermedades relacionadas cardiovasculares representan modalidades adicionales de la invención. Las composiciones de cápsula como se describe aquí además pueden comprender revestimientos, por ejemplo revestimiento de polímero entérico o de cera.
En una modalidad, una composición de la invención proporciona un perfil de disolución relativamente rápido que incluso mantiene excelente estabilidad del material encapsulado (por ejemplo, EPA). En una modalidad relacionada, una composición de la invención tiene un perfil de disolución (como medido por el Aparato de Disolución de Célula de Diálisis giratorio (RDC) bajo las condiciones establecidas aquí a continuación) de uno o más de los siguientes: (1) al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 23% o al menos aproximadamente 25% de E-EPA se disuelve durante 10 minutos; (2) al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50% o al menos aproximadamente 55% de E-EPA se disuelve durante 30 minutos; (3) al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 82%, al menos aproximadamente 85% o al menos aproximadamente 87% de E-EPA se disuelve durante 60 minutos; y/o (4) al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97% o 100% de E-EPA se disuelve durante 100 minutos. En una modalidad adicional, un material de relleno aún retiene los valores de estabilidad/peróxido como se establece a través de esta especificación.
En otra modalidad, una composición de la invención proporciona un Tmax relativamente corto que incluso mantiene excelente estabilidad del material encapsulado (por ejemplo, EPA). En una modalidad relacionada, una composición de la invención, con administración o sujeto, exhibe un Tmax de EPA menor que 6 horas, menor que 5.8 horas, menor que 5.6 horas, menor que 5.4 horas o menor que 5.2 horas, por ejemplo aproximadamente 4.8 a aproximadamente 5.2 horas. En una modalidad relacionada, material de relleno aún retiene los valores de estabilidad/peróxido como se establece a través de esta especificación.
En una modalidad, se proporciona un método para tratamiento y/o prevención de una enfermedad relacionada cardiovascular que utiliza una composición como se describe aquí. El término "enfermedad relacionada cardiovascular" aquí se refiere a cualquier enfermedad o trastorno del corazón o vasos sanguíneos (es decir, arterias y venas) o cualquier síntoma de los mismos. El término "enfermedad relacionada cardiovascular" aquí se refiere a cualquier enfermedad o trastorno del corazón o vasos sanguíneos (es decir, arterias y venas) o cualquier síntoma de los mismos, o cualquier enfermedad o condición que causa o contribuye a una enfermedad cardiovascular". Ejemplos no limitantes de enfermedades relacionadas con cardiovascular incluyen eventos isquémicos cardiacos agudos, infarto miocardio agudo, angina, angina de pecho, arritmia, fibrilación ventricular, aterosclerosis, fibrilación arterial, insuficiencia cardíaca, enfermedad cardiovascular, falla cardiaca crónica, angina estable crónica, falla cardíaca congestiva, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad cardiaca coronaria, trombosis de vena profunda, diabetes, diabetes mellitus, neuropatía diabética, disfunción diastólica en sujetos con diabetes mellitus, edema, hipertensión esencial, embolia pulmonar eventual, enfermedad de hígado graso, enfermedad cardiaca, falla cardíaca, hipercolesterolemia familiar homozigosa (HoFH), citosterolemia familiar homozigosa, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia en sujetos VIH positivo, hipertensión, hipertrigliceridemia, complicaciones isquémicas en angina inestable e infarto miocardio, presión sanguínea baja, síndrome metabólico, dislipidemia mezclada, falla cardíaca moderada a media, infarto al miocardio, manejo de obesidad, fibrilación/fibrulación/ondulación ventricular/arterial paroxismal, taquicardias supra ventriculares paroxismales (PSVT), edema de inicio particularmente severo o rápido, agregación de plaqueta, hipercolesterolemia primaria, hiperlipidemia primaria, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión pulmonar, taquicardia ventricular (VT) hemodinámicamente inestable recurrente, arritmias ventriculares recurrentes, fibrilación ventricular (VF) recurrente, aneurisma roto, sistiserolemia, apoplejía, taquicardia supraventricular, fibrilación/ondulación ventricular sintomática, taquicardia, diabetes tipo II, enfermedad vascular, tromboembolismo venoso, arritmias ventriculares, y otros eventos cardiovasculares.
El término "tratamiento" con relación a una enfermedad o trastorno dado, incluye, pero no se limita a, inhibir la enfermedad o trastorno, por ejemplo, dependiendo el desarrollo de la enfermedad o trastorno, aliviando la enfermedad o trastorno, por ejemplo, causar la regresión de la enfermedad o trastorno; o aliviando una condición causada por lo que resulta de la enfermedad o trastorno, por ejemplo, aliviando, previniendo o tratando síntomas de la enfermedad o trastorno. El término "prevención" con relación a una enfermedad o trastorno dado significa: prevenir el inicio del desarrollo de la enfermedad si ninguno ha ocurrido, prevenir que ocurra la enfermedad o trastorno en un sujeto que puede estar predispuesto al trastorno o la enfermedad pero que aún no se ha diagnosticado como teniendo el trastorno o la enfermedad, y/o prevenir el desarrollo de enfermedad/trastorno adicional si ya está presente.
En una modalidad, la presente invención proporciona un método de terapia de lípido en sangre que comprende administrar a un sujeto o grupo de sujetos que necesitan una composición farmacéutica como se describe aquí. En otra modalidad, el sujeto o el grupo de sujetos tiene hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mezclada y/o triglicéridos muy altos.
En otra modalidad, el sujeto o grupo de sujetos que se tratan tiene un nivel de triglicérido de línea base (o nivel de triglicérido de línea base medio en el caso de un grupo de sujetos), alimentados o en ayunas, de al menos aproximadamente 300 mg/dl, al menos aproximadamente 400 mg/dl, al menos aproximadamente 500 mg/dl, al menos aproximadamente 600 mg/dl, al menos aproximadamente 700 mg/dl, al menos aproximadamente 800 mg/dl, al menos aproximadamente 900 mg/dl, al menos aproximadamente 1000 mg/dl, al menos aproximadamente 1100 mg/dl, al menos aproximadamente 1200 mg/dl, al menos aproximadamente 1300 mg/dl, al menos aproximadamente 1400 mg/dl, o al menos aproximadamente 1500 mg/dl, por ejemplo aproximadamente 400 mg/dl a aproximadamente 2500 mg/dl, aproximadamente 450 mg/dl a aproximadamente 2000 mg/dl o aproximadamente 500 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl.
En otra modalidad, el sujeto o grupo de sujetos que se tratan de acuerdo con varios métodos de la invención se han tratado previamente con Lovaza® y han experimentado un aumento, o ninguna disminución en, los niveles de LDL-C y/o en los niveles no HDL-C. En tal modalidad, la terapia de Lovaza® se descontinúa y reemplaza por un método de la presente invención.
En otra modalidad, el sujeto o el grupo de sujetos se han tratado de acuerdo con varios métodos de la invención exhiben un nivel de EPA libre, en plasma, absoluto de línea base en ayunas (o media del mismo en el caso de un grupo de sujetos) no mayor que aproximadamente 0.70 nmoles/ml, no mayor que aproximadamente 0.65 nmoles/ml, no mayor que aproximadamente 0.60 nmoles/ml, no mayor que aproximadamente 0.55 nmoles/ml, no mayor que aproximadamente 0.50 nmoles/ml, no mayor que aproximadamente 0.45 nmoles/ml, o no mayor que aproximadamente 0.40 nmoles/ml. En otra modalidad, el sujeto o el grupo de sujetos que se trata de acuerdo con métodos de la invención exhibe un nivel de EPA libre, en plasma, en ayudas de línea base (o media del mismo), expresado como un porcentaje de ácido graso libre total, de no más de aproximadamente 3%, no más de aproximadamente 2.5%, no más de aproximadamente 2%, no más de aproximadamente 1.5%, no más de aproximadamente 1%, no más de aproximadamente 0.75%, no más de aproximadamente 0.5%, no más de aproximadamente 0.25%, no más de aproximadamente 0.2% o no más de aproximadamente 0.15%. En una modalidad, los niveles de EPA libre en plasma y/o ácido graso total se determinan antes que inicie la terapia.
En otra modalidad, el sujeto o grupo de sujetos que se tratan de acuerdo con varios métodos de la invención exhiben un nivel de ácido graso total en plasma absoluto de línea base en ayunas (o media del mismo) no mayor que aproximadamente 250 nmoles/ml, no mayor que aproximadamente 200 nmoles/ml, no mayor que aproximadamente 150 nmoles/ml, no mayor que aproximadamente 100 nmoles/ml, o no mayor que aproximadamente 50 nmoles/ml.
En otra modalidad, el sujeto o grupo de sujetos que se tratan de acuerdo con varios métodos de la invención exhiben un nivel de EPA en plasma, en suero o en membrana de glóbulos rojos de línea base en ayunas, no mayor que aproximadamente 70 pg/ml, no mayor que aproximadamente 60 Mg/ml, no mayor que aproximadamente 50 Mg/ml, no mayor que aproximadamente 40 pg/ml, no mayor que aproximadamente 30 Mg/ml, o no mayor que aproximadamente 25 pg/ml.
En otra modalidad, los métodos de la presente invención comprenden un paso para medir el perfil de lípido o de línea base del sujeto (o media del grupo de sujeto) antes de iniciar la terapia. En otra modalidad, los métodos de la invención comprenden el paso de identificar a un sujeto o a un grupo de sujetos que tienen uno o más de los siguientes: valor no HDL-C de línea base de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 400 mg/dl, por ejemplo al menos aproximadamente 210 mg/dl, al menos aproximadamente 220 mg/dl, al menos aproximadamente 230 mg/dl, al menos aproximadamente 240 mg/dl, al menos aproximadamente 250 mg/dl, al menos aproximadamente 260 mg/dl, al menos aproximadamente 270 mg/dl, al menos aproximadamente 280 mg/dl, al menos aproximadamente 290 mg/dl, o al menos aproximadamente 300 mg/dl; valor de colesterol total de línea base de aproximadamente 250 mg/dl a aproximadamente 400 mg/dl, por ejemplo al menos aproximadamente 260 mg/dl, al menos aproximadamente 270 mg/dl, al menos aproximadamente 280 mg/dl o al menos aproximadamente 290 mg/dl; valor de vLDL-C de línea base de aproximadamente 140 mg/dl a aproximadamente 200 mg/dl, por ejemplo al menos aproximadamente 150 mg/dl, al menos aproximadamente 160 mg/dl, al menos aproximadamente 170 mg/dl, al menos aproximadamente 180 mg/dl o al menos aproximadamente 190 mg/dl; valor de HDL-C de línea base de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg/dl, por ejemplo no más de aproximadamente 40 mg/ di, no más de aproximadamente 35 mg/dl, no más de aproximadamente 30 mg/dl, no más de aproximadamente 25 mg/dl, no más de aproximadamente 20 mg/dl, o no más de aproximadamente 15 mg/dl; y/o valor de LDL-C de línea base de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg/dl, por ejemplo no menos de aproximadamente 100 mg/dl, no menos de aproximadamente 90 mg/dl, no menos de aproximadamente 80 mg/dl, no menos de aproximadamente 70 mg/dl, no menos de aproximadamente 60 mg/dl o no menos de aproximadamente 50 mg/dl.
En una modalidad, las composiciones de la invención están empaquetadas en paquetes de burbuja. En otra modalidad, los paquetes de burbuja comprenden PCTFE (por ejemplo 50µ) laminado con adhesivo basado en agua para limpiar PVC (por ejemplo, 190 µ) que se sellan por calor a la lámina de aluminio).
En una modalidad relacionada, con el tratamiento de acuerdo con la presente invención, por ejemplo en un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 100 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 80 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 50 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 40 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, el sujeto o el grupo de sujetos exhiben uno o más de los siguientes resultados: (a) niveles de triglicéridos reducidos comparados con una línea base o un brazo de placebo; (b) niveles de Apo B reducidos comparados con una línea base o un brazo de placebo; (c) niveles de HDL-C aumentados comparados con una línea base o un brazo de placebo; (d) ningún aumento en niveles de LDL-C comparados con una línea base o un brazo de placebo; (e) una reducción en niveles de LDL-C comparados con una línea base o un brazo de placebo; (f) una reducción en niveles de no-HDL-C comparados con una línea base o un brazo de placebo; (g) una reducción en niveles de vLDL comparados con una línea base o un brazo de placebo; (h) un aumento en niveles de apo A-I comparados con una línea base o un brazo de placebo; (i) un aumento en relación de apo A-l/apo B comparado con una línea base o un brazo de placebo; (j) una reducción en niveles de lipoproteína A comparados con una línea base o un brazo de placebo; (k) una reducción en número de partícula LDL comparados con una línea base o un brazo de placebo; (I) un aumento en tamaño medio de LDL comparado con una línea base o un brazo de placebo; (m) una reducción en colesterol de partículas similar a residuo comparadas con una línea base o un brazo de placebo; (n) una reducción en LDL oxidado comparado con una línea base o un brazo de placebo; (o) ningún cambio o una reducción en glucosa en plasma en ayunas (FPG) comparado con una línea base o un brazo de placebo; (p) una reducción en hemoglobina A1c (HbA1c) comparado con una línea base o un brazo de placebo; (q) una reducción en resistencia a la insulina de modelo de homeostasis comparado con una línea base o un brazo de placebo; (r) una reducción en fosfolipasa A2 asociada con lipoproteína comparado con una línea base o un brazo de placebo; (s) una reducción en molécula-1 de adhesión intracelular comparado con una línea base o un brazo de placebo; (t) una reducción en interleucina-6 comparado con una línea base o un brazo de placebo; (u) una reducción en inhibidor-1 de activador de plasminógeno comparado con una línea base o un brazo de placebo; (v) una reducción en proteína reactiva C de alta sensibilidad (hsCRP) comparado con una línea base o un brazo de placebo; (w) un aumento en EPA de fosfolípido en suero comparado con una línea base o un brazo de placebo; (x) un aumento en EPA en membrana de glóbulos rojos comparado con una línea base o un brazo de placebo; y/o (y) una reducción o aumento en uno o más de fosfolípido en suero y/o contenido de ácido docosahexaenoico (DHA), ácido docosapentaenoico (DPA), ácido araquidónico (AA), ácido palmítico (PA), ácido estaeridónico (SA) o ácido oleico (OA) en glóbulos rojos comparados con una línea base o un brazo de placebo.
En una modalidad, los métodos de la presente invención comprenden medir los niveles de línea base de uno o más marcadores establecidos en (a)-(y) anteriores, antes de dosificar al sujeto o al grupo de sujetos. En otra modalidad, los métodos comprenden administrar una composición como se describe aquí al sujeto después que se determinan los niveles de línea base de uno o más marcadores establecidos en (a)-(y), y al tomar subsecuentemente una medida adicional de dichos uno o más marcadores.
En otra modalidad, con el tratamiento con una composición de la presente invención, por ejemplo en un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 100 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 80 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 50 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 40 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos exhiben cualquiera de 2 o más de, cualquiera de 3 o más de, cualquiera de 4 o más de, cualquiera de 5 o más de, cualquiera de 6 o más de, cualquiera de 7 o más de, cualquiera de 8 o más de, cualquiera de 9 o más de, cualquiera de 10 o más de, cualquiera de 11 o más de, cualquiera de 12 o más de, cualquiera de 13 o más de, cualquiera de 14 o más de, cualquiera de 15 o más de, cualquiera de 16 o más de, cualquiera de 17 o más de, cualquiera de 18 o más de, cualquiera de 19 o más de, cualquiera de 20 o más de, cualquiera de 21 o más de, cualquiera de 22 o más de, cualquiera de 23 o more, cualquiera de 24 o more, o todo 25 de los resultados (a)-(y) descritos inmediatamente en lo anterior.
En otra modalidad, con el tratamiento con una composición de la presente invención, el sujeto o grupo de sujetos exhiben uno o más de los siguientes resultados: (a) una reducción en nivel de triglicéridos de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55% o al menos aproximadamente 75% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (b) un aumento menor que 30%, un aumento menor que 20%, un aumento menor que 10%, un aumento menor que 5% o ningún incremento en niveles de no-HDL-C o una reducción en niveles de no-HDL-C de al menos aproximadamente 1%, al menos aproximadamente 3%, al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55% o al menos aproximadamente 75% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (c) sustancialmente ningún cambio, ningún cambio o un aumento en niveles de HDL-C de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55% o al menos aproximadamente 75% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (d) un aumento menor que 60%, aumento menor que 50%, aumento menor que 40%, aumento menor que 30%, aumento menor que 20%, aumento menor que 10%, aumento menor que 5% o ningún aumento en niveles de LDL-C o una reducción en niveles de LDL-C de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 55% o al menos aproximadamente 75% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (e) una disminución en niveles de Apo B de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55% o al menos aproximadamente 75% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (f) una reducción en niveles de vLDL de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 100% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (g) un aumento en niveles de apo A-I de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 100% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (h) un aumento en relación de apo A-l/apo B de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 100% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (i) una reducción en niveles de lipoproteína(a) de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 100% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (j) una reducción en el número de partícula LDL medio de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 100% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (k) un aumento en tamaño de partícula LDL medio de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 100% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (1) una reducción en colesterol de partícula similar a residuo de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 100% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (m) una reducción en LDL oxidado de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%. o al menos aproximadamente 100% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (n) sustancialmente ningún cambio, ningún cambio o una reducción en glucosa en plasma en ayunas (FPG) de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 100% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (o) sustancialmente ningún cambio, ningún cambio o una reducción en hemoglobina A c (HbA c) de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, o al menos aproximadamente 50% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (p) una reducción en resistencia de insulina de índice de modelo de homeostasis de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 100% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (q) una reducción en fosfolipasa A2 asociada con lipoproteína de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 100% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (r) una reducción en molécula-1 de adhesión intracelular de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 100% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (s) una reducción en interleucina-6 de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 100% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (t) una reducción en inhibidor-1 de activador de plasminógeno ' de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 100% (% de cambio real o % de cambio medio) comparado con la línea base; (u) una reducción en proteína reactiva C de alta sensibilidad (hsCRP) de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 100% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (v) un aumento en suero, plasma y/o RBC EPA de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 100%, al menos aproximadamente 200% o al menos aproximadamente 400% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (w) un aumento en fosfolípido en suero y/o EPA en membrana de glóbulo rojo de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 100%, al menos aproximadamente 200%, o al menos aproximadamente 400% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; (x) una reducción o aumento en uno o más de fosfolípido en suero y/o DHA, DPA, AA, PA y/o OA en glóbulo rojo de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55% o al menos aproximadamente 75% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo; y/o (y) una reducción en colesterol total de al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, l menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55% o al menos aproximadamente 75% (% de cambio real o % de cambio medio) comparados con una línea base o un brazo de placebo.
En una modalidad, los métodos de la presente invención comprenden medir los niveles de línea base de uno o más marcadores establecidos en (a)-(y) antes de dosificar al sujeto o al grupo de sujetos. En otra modalidad, los métodos comprenden administrar una composición como se describe aquí al sujeto después de que se determinan los niveles de línea base de uno o más marcadores establecidos en (a)-(y), y subsecuentemente tomar una segunda medida de uno o más marcadores como medidos en la línea base para comparación con estos.
En otra modalidad, después del tratamiento con una composición de la presente invención, por ejemplo en un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 100 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 80 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 50 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 40 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 20 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 15 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas o aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos exhiben cualquiera de 2 o más de, cualquiera de 3 o más de, cualquiera de 4 o más de, cualquiera de 5 o más de, cualquiera de 6 o más de, cualquiera de 7 o más de, cualquiera de 8 o más de, cualquiera de 9 o más de, cualquiera de 10 o más de, cualquiera de 11 o más de, cualquiera de 12 o más de, cualquiera de 13 o más de, cualquiera de 14 o más de, cualquiera de 15 o más de, cualquiera de 16 o más de, cualquiera de 17 o más de, cualquiera de 18 o más de, cualquiera de 19 o más de, cualquiera de 20 o más de, cualquiera de 21 o más de, cualquiera de 22 o más de, cualquiera de 23 o más de, cualquiera de 24 o más de, o todos los 25 resultados (a)-(y) descritos inmediatamente lo anterior.
Los parámetros (a)-(y) pueden medirse de acuerdo con cualquier metodología clínicamente aceptable. Por ejemplo, los triglicéridos, colesterol total, HDL-C y azúcar en sangre en ayunas pueden muestrearse a partir de suero y analizarse utilizando técnicas de fotometría estándar. VLDL-TG, LDL-C y VLDL-C pueden calcularse y determinarse al utilizar fraccionamiento de lipoproteína de suero al preparar ultracentrifugado y análisis cuantitativo subsecuente por refractometría o por metodología ultracentrífuga analítica. Apo Al, Apo B y hsCRP pueden determinarse a partir de suero utilizando técnicas de nefelometría estándar. La lipoproteína (a) puede determinar a partir de suero al utilizar técnicas de inmunoensayo turbidimétrico estándar. El número de partícula LDL y el tamaño de partícula pueden determinarse al utilizar espectrometría de resonancia magnética nuclear (NMR). Las lipoproteínas restantes y LDL-fosfolipasa A2 pueden determinarse a partir de EDTA en plasma y suero, respectivamente, al utilizar técnicas de ¡nmunoseparación enzimática. LDL oxidado, molécula-1 de adhesión intracelular y niveles de interleucina-2 pueden determinarse a partir de suero al utilizar técnicas de inmunoensayo de enzima estándar. Estas técnicas se describen en detalle en los libros de texto estándares, por ejemplo Fundamentos de Tietz de química clínica, 6ta edición (Burtis, Ashwood y Borter Eds.), WB Saunders Company.
En una modalidad, el sujeto ayuna hasta 12 horas antes de la recolección de muestra de sangre, por ejemplo aproximadamente 10 horas.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir hipercolesterolemia primaria y/o dislipidemia mezclada (Tipos lia y llb de Frederickson) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una o más composiciones como se describe aquí. En una modalidad relacionada, la presente invención proporciona un método para reducir niveles de triglicéridos en un sujeto o sujetos cuando el tratamiento con monoterapia de liberación extendida de estatina o niacina se considere inadecuado (hiperlipidemia tipo IV de Frederickson).
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir el riesgo de infarto miocardio no fatal recurrente en un paciente con un historial de infarto miocardio, que comprende administrar al paciente una o más composiciones como se describe aquí.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para alentar el progreso o promover la regresión de enfermedad arteriosclerótica en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una o más composiciones como se describe aquí.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir niveles muy altos de triglicérido de suero (por ejemplo, hiperlipidemia Tipos IV y V) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una o más composiciones como se describe aquí.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar a sujetos que tienen niveles muy altos de triglicéridos en suero (por ejemplo, mayores que 1000 mg/dl o mayores que 2000 mg/dl) y que están en riesgo de desarrollar pancreatitis, que comprende administrar al paciente una o más composiciones como se describe aquí.
En una modalidad, una composición de la invención se administra a un sujeto en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis diaria de ácido eicosapentaenoico de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10,000 mg, 25 aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 75 mg a aproximadamente 2500 mg, o aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg, aproximadamente 2475 mg o aproximadamente 2500 mg.
En otra modalidad, cualquiera de los métodos aquí descritos se utilizan en el tratamiento o la prevención de un sujeto o sujetos que consumen una dieta occidental tradicional. En una modalidad, los métodos de la invención incluyen un paso de identificar a un sujeto como un consumidor de dieta occidental o un consumidor de dieta prudente y después tratar al sujeto sí el sujeto se considera un consumidor de dieta occidental. El término "dieta occidental" aquí se refiere generalmente a una dieta típica que consiste de, en porcentaje de calorías totales, aproximadamente 45% a aproximadamente 50% de carbohidratos, aproximadamente 35% a aproximadamente 40% de grasa, y aproximadamente 10% a aproximadamente 15% de proteína. Una dieta occidental alternativa o adicionalmente puede caracterizarse por consumo relativamente altos de carnes rojas y procesadas, dulces, granos refinados, y postres, por ejemplo más de 50%, más de 60% o más de 70% de calorías totales que viven de estas fuentes.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son para propósitos ilustrativos únicamente y no deben interpretarse como limitando la invención de ninguna forma.
Ejemplo 1 Se prepara una Composición de Prueba (TC) que comprende Etil-EPA ultra puro (>96% E-EPA, ~3% de sustancias de ácido graso relacionadas (ningún DHA), y -0.2% alfa tocoferol) relleno en cubierta de cápsulas de gelatina suave (~500 mg de peso lleno por cápsula) preparado de un gel que comprende gelatina (-44%), glicerol (~7%), solución de sorbitol (~17%), solución de maltitol, gelatina y agua purificada. Se hizo una Composición Comparativa (CC) que comprende el mismo relleno que la Composición de Prueba pero relleno en Cápsulas Tipo Ha hechas de un gel que comprende glicerol (-20%), gelatina (43.4%) y agua (-36.6%).
Después se colocaron Composiciones de Prueba y Composiciones Comparativas en poli-bolsas que se sellaron y almacenaron a cualquiera de 25°C/RH de 60% o 30°C/RH de 65% durante un período de 1, 3, ó 6 meses. Al final del almacenamiento, se abrieron las cápsulas y se analizó el valor de peróxido del material de relleno. Los resultados se muestran en la Cuadro 1 (promedio de cápsulas de tres diferentes lotes).
Cuadro 1. Valores de Peróxido (Meq/kg) después de Almacenamiento Como se observa en el Cuadro 1, el material de relleno de Composición de Prueba exhibió valores de peróxido muy inferiores después de 6 meses de almacenamiento bajo ambos grupos de condiciones de almacenamiento. No se observaron diferencias significativas entre la Composición de Prueba y el material de relleno de Composición Comparativa en términos de potencia de EPA-E y substancias relacionadas a través de la duración del estudio.
Ejemplo 2 Se prepararon Composiciones de Prueba y Comparaciones Comparativas del Ejemplo 1 y se empaquetaron en empaquetado de burbuja (50µ de PCTFE laminado con adhesivo basado en agua a 190µ de PVC limpio y sellado por calor a la lámina de aluminio). Después se almacenaron las Composiciones de Prueba Empaquetadas y Composiciones Comparativas a cualquiera de 25°C/RH de 60% o 40°C/70% de RH durante un período de 1, 3, 6, 12 ó 36 meses. Al final del almacenamiento, se abrieron las cápsulas y los valores de peróxido de los contenidos de relleno se analizaron como se muestra en el Cuadro 2 (promedio de los tres lotes).
Cuadro 2. Valores de Peróxido (Meq/kg) después de Almacenamiento Como se observa en el Cuadro 2, la Composición de Prueba exhibió valores de peróxido muy inferiores después de 3, 6, 9 y 12 meses de almacenamiento a 25°C/RH de 60% y después de 1, 3 y 6 meses de almacenamiento a 40°C/RH de 75% comparado con las Composiciones Comparativas.
A 40°C, la Composición de Prueba mostró una disminución promedio en potencia de E-EPA de 0.30% por mes mientras las Composiciones Comparativas mostraron una disminución promedio en potencia de E-EPA de 0.44% por mes. Sin embargo, los resultados similares no se obtuvieron con los mismos lotes en el Ejemplo 1 (no almacenado en paquetes de burbuja). Adicionalmente, las medidas de sustancias relacionadas no mostraron ningún aumento concomitante que sugiere que puede ser responsable la variación analítica normal.
Cuando se fuerzan valores de peróxido a líneas de tendencia lineales, los valores de inclinación promedio entre las Composiciones de Prueba en el Experimento 1 (no empaquetado de burbuja) y el Experimento 2 (empaquetado de burbuja) fueron similares lo que indica que el paquete probablemente no es responsable de prevención de oxidación.
Cuadro 3. Valor de peróxido: Comparación de inclinación lineal entre el Ejemplo 1 y Ejemplo 2 Ejemplo 3 Se realizó una prueba de disolución en cápsulas del Ejemplo 1 que contienen 500 mg de E-EPA utilizando el método de célula de diálisis giratoria mencionado en Yamazaki y otros, pruebas de disolución por método RDC para cápsulas de gelatina suaves que contienen etilicosapentato, Tecnología Farmacéutica Japonesa, 15:595-603 (1999). Las condiciones se establecieron a continuación: Célula RDC: Pharma Test Velocidad de paleta: 100 rpm Temperatura: 37°C Filtro: láminas de filtro hidrófobas de Millipore Medios interiores: medios de desintegración JP pH 1.2 Medios exteriores: etanol absoluto Muestras: 5 mi tomados a 10, 20, 30, 40, 60, 100 y 120 minutos.
Las muestras se analizaron contra un estándar de referencia preparado en etanol a 0.5 mg/ml, entonces se calculó la cantidad de producto disuelta en cada punto en el tiempo. Se obtuvo un buen perfil de disolución con un Q85 de aproximadamente 60 minutos y un perfil muy similar al generado por Yamazaki (datos JP; cápsulas de gelatina succinadas). También se evaluó el perfil de disolución de la composición de cápsula inventiva mediante el método de paleta en el regulador de pH que contiene medios, SDS e IPA (velocidad de paleta de 100 rpm, 1000 mi, 37°C). Se removieron muestras a intervalos y se analizaron contra una solución estándar (9.5 ml/ml en etanol) por HPCL. Todos los datos se muestran en la Figura 1.
Ejemplo 4 Se obtuvieron datos de biodisponibilidad para una cubierta de cápsula de acuerdo con el Ejemplo 1 que contiene 500 mg de E-EPA (AMR101) y después se compararon contra lo reportado por los datos de Yamazaki para cápsulas de Epadel de 300 mg (gelatina succinada; Comparador 1 y Comparador 2). Los datos TMAX se muestran en el Cuadro 4 junto con el porcentaje de disolución a 60 minutos. Se muestran perfiles de biodisponibilidad completos para cápsulas succinadas de EPA y cápsulas de A R101 en las Figuras 2 y 3, respectivamente.
Cuadro 4. Disolución y Tmax 1 cubierta de cápsula = 220 mg; contenidos = 323 mg. 2 cubierta de cápsula = 134 mg; contenidos = 327 mg. 3 Media de tres lotes que utilizan RDC y pH 1.2.
Como se puede observar a partir del Cuadro 4, AMR101 exhibió mayor disolución de E-EPA durante 60 minutos, y tuvo un Tmax más corto que el que se reportó para Epadel presente en cápsulas de gelatina succinada.

Claims (46)

REIVINDICACIONES
1.- Una composición farmacéutica que comprende al menos 95% de EPA encerrado en una cubierta de cápsula, en donde la composición tiene un valor de peróxido de línea base no mayor que 5 Meq/kg y después de almacenamiento de la composición a 25°C y RH de 60% durante un período de 6 meses, la composición tiene un segundo valor de peróxido no mayor que 8 Meq/kg.
2 - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el EPA es etil-EPA.
3.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el etil-EPA contiene menos de aproximadamente 1% de cualquier ácido graso individual diferente a eicosapentaenoato de etilo.
4.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el etil-EPA contiene menos de aproximadamente 0.5% de cualquier ácido graso individual diferente a eicosapentaenoato de etilo.
5. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el etil-EPA contiene menos de aproximadamente 0.3% de DHA, si hay alguno.
6. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el etil-EPA contiene sustancialmente nada de DHA.
7.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el etil-EPA comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1%, en peso, de un a n t i o x i d a n t e ..
8.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el antioxidante es tocoferol.
9.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde después del almacenamiento de la composición a 25°C y RH de 60% durante un período de 6 meses, el EPA tiene un segundo valor de peróxido no mayor que 7 Meq/kg.
10. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde después del almacenamiento de la composición a 25°C y RH de 60% durante un período de 6 meses, el EPA tiene un segundo valor de peróxido no mayor que 6 Meq/kg.
11. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde después del almacenamiento de la composición a 30°C y RH de 65% durante un período de 6 meses, el EPA tiene un segundo valor de peróxido no mayor que 12 Meq/kg.
12. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en donde después del almacenamiento de la composición a 30°C y RH de 65% durante un período de 6 meses, el EPA tiene un segundo valor de peróxido no mayor que 10 Meq/kg.
13. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde después del almacenamiento de la composición a 30°C y RH de 65% durante un período de 6 meses, el EPA tiene un segundo valor de peróxido no mayor que 10 Meq/kg.
14.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde después del almacenamiento de la composición a 30°C y RH de 65% durante un período de 6 meses, el EPA tiene un segundo valor de peróxido no mayor que 6 Meq/kg.
15. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cubierta de cápsula comprende un material formador de película y al menos un plastificante.
16. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde al menos un plastificante comprende un plastificante higroscópico.
17.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el plastificante higroscópico comprende glicerol.
18. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el material formador de película comprende gelatina.
19. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la formación de película contiene gelatina sustancialmente no químicamente modificada.
20. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la formación de película contiene sustancialmente gelatina no succinada.
21. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la cubierta de cápsula tiene una relación en peso de gelatina a glicerol de aproximadamente 2.5:1 a aproximadamente 10: 1.
22.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la cubierta de cápsula tiene una relación en peso de gelatina a glicerol de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 8:1.
23.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la cubierta de cápsula además comprende un plastificante no higroscópico.
24. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el plastificante no higroscópico se selecciona de maltitol, lactitol, xilitol, hidrolizado de almidón hidrogenado y jarabe de glucosa.
25. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el plastificante no higroscópico comprende maltitol.
26.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la cubierta de cápsula tiene una relación en peso de plastificante higroscópico a plastificante no higroscópico de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1.
27. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la cubierta de cápsula tiene una relación en peso de plastificante higroscópico a plastificante no higroscópico de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 5:1.
28. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición tiene un perfil de disolución medido por RDC, en donde: (1) al menos aproximadamente 20% del E-EPA se disuelve durante 10 minutos; (2) al menos aproximadamente 45% del E-EPA se disuelve durante 30 minutos; (3) al menos aproximadamente 80% del E-EPA se disuelve durante 60 minutos; y/o (4) al menos aproximadamente 95% del E-EPA se disuelve durante 100 minutos.
29. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la composición tiene un perfil de disolución medido por RDC, en donde: (1) al menos aproximadamente 20% del E-EPA se disuelve durante 10 minutos; (2) al menos aproximadamente 45% del E-EPA se disuelve durante 30 minutos; (3) al menos aproximadamente 80% del E-EPA se disuelve durante 60 minutos; y (4) al menos aproximadamente 95% del E-EPA se disuelve durante 100 minutos.
30. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde después de la administración de dicha composición a un sujeto humano, el sujeto logra un Tmax de EPA dentro de al menos 5.8 horas de dicha administración.
31. - Una composición farmacéutica que comprende al menos aproximadamente 95% de etil-EPA encerrado en una cubierta de cápsula, en donde el etil-EPA tiene un valor de peróxido de línea base no mayor que 5 Meq/kg y después del almacenamiento de la composición a 30°C y RH de 65% durante un período de 6 meses, el etil-EPA tiene un segundo valor de peróxido no mayor que 5 Meq/kg, en donde la cubierta de cápsula contiene gelatina no químicamente modificada.
32.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 31, en donde la cubierta de cápsula comprende gelatina, un plastificante higroscópico y un plastificante no higroscópico.
33.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el plastificante higroscópico comprende glicerol.
34. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la cubierta de cápsula tiene una relación en peso de gelatina a glicerol de aproximadamente 2.5:1 a aproximadamente 10:1.
35. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la cubierta de cápsula tiene una relación en peso de gelatina a glicerol de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 8: 1.
36. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el plastificante no higroscópico se selecciona de maltitol, lactitol, xilitol, hidrolizado de almidón hidrogenado, jarabe de glucosa y mezclas de los mismos.
37.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el plastificante no higroscópico comprende maltitol.
38.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la cubierta de cápsula tiene una relación en peso de plastificante higroscópico a plastificante no higroscópico de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1.
39. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 38, en donde la cubierta de cápsula tiene una relación en peso de plastificante higroscópico a plastificante no higroscópico de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 5:1.
40. - Una composición farmacéutica que comprende al menos aproximadamente 95% de etil-EPA encapsulado en una cubierta de cápsula que comprende gelatina químicamente no modificada, un plastificante higroscópico, y un plastificante no higroscópico, en donde la cubierta de cápsula tiene una relación en peso de gelatina a plastificante higroscópico de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 8:1 y una relación en peso de plastificante higroscópico a plastificante no higroscópico de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 5:1.
41.- La composición de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el plastificante higroscópico comprende glicerol y sorbitol y el plastificante no higroscópico comprende maltitol.
42. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la composición tiene un valor de peróxido de línea base no mayor que 5 Meq/kg y después del almacenamiento de la composición a 25°C y RH de 60% durante un período de 6 meses, la composición tiene un segundo valor de peróxido no mayor que 8 Meq/kg.
43. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 40, en donde la composición tiene un valor de peróxido de línea base no mayor que 5 Meq/kg y después del almacenamiento de la composición a 25°C y RH de 60% durante un período de 6 meses, el EPA ultra puro tiene un segundo valor de peróxido no mayor que 5 Meq/kg.
44.- Un método para tratar o prevenir una enfermedad relacionada cardiovascular en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de acuerdo con la reivindicación 1.
45.- El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde la enfermedad relacionada cardiovascular se selecciona de eventos isquémicos cardiacos agudos, infarto miocardio agudo, angina, angina de pecho, arritmia, fibrilación ventricular, aterosclerosis, fibrilación arterial, insuficiencia cardíaca, enfermedad cardiovascular, falla cardiaca crónica, angina estable crónica, falla cardíaca congestiva, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad cardiaca coronaria, trombosis de vena profunda, diabetes, diabetes mellitus,- neuropatía diabética, disfunción diastólica en sujetos con diabetes mellitus, edema, hipertensión esencial, embolia pulmonar eventual, enfermedad de hígado graso, enfermedad cardiaca, falla cardíaca, hipercolesterolemia familiar homozigosa (HoFH), sitosterolemia familiar homozigosa, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertensión, hipertrigliceridemia, complicaciones isquémicas en angina inestable e infarto miocardio, presión sanguínea baja, síndrome metabólico, dislipidemia mezclada, falla cardíaca moderada a media, infarto al miocardio, agregación de plaquetas, hipercolesterolemia primaria, hiperlipidemia primaria, hipertensión arterial pulmonar, hipertensión pulmonar, taquicardia ventricular (VT) hemodinámicamente inestable recurrente, arritmias ventriculares recurrentes, fibrilación ventricular (VF) recurrente, aneurisma roto, sistiserolemia, apoplejía, taquicardia supraventricular, fibrilación/ondulación atrial sintomática, taquicardia, diabetes tipo II, enfermedad vascular, tromboembolismo venoso, y arritmias ventriculares.
46.- El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde la enfermedad relacionada cardiovascular es hipertrigliceridemia.
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