CN102724877B - 脂肪酸烟酸缀合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及脂肪酸烟酸缀合物；包含有效量的脂肪酸烟酸缀合物的组合物；以及用于治疗或预防代谢疾病的方法，该方法包括施用有效量的脂肪酸烟酸缀合物。

Description

脂肪酸烟酸缀合物及其用途
优先权
本申请要求于2009年9月1日提交的美国临时专利申请No.61/238,903、于2010年2月26日提交的美国临时专利申请No.61/308,524、以及于2010年3月10日提交的美国临时专利申请No.61/310,952的优先权。本申请有赖于这些申请的全部公开内容，并且这些申请的全部公开内容以引用的方式并入本申请。
技术领域
本发明涉及脂肪酸烟酸缀合物；包含有效量的脂肪酸烟酸缀合物的组合物；以及用于治疗或预防代谢疾病的方法，所述方法包括施用有效量的脂肪酸烟酸缀合物。
背景技术
含油冷水鱼，例如三文鱼、鳟鱼、鲱鱼和鲔鱼，是海洋食用ω-3脂肪酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)(是主要的海洋来源ω-3脂肪酸)的来源。烟酸和海洋ω-3脂肪酸(EPA和DHA)都已显示降低了心血管疾病、冠心病、动脉粥样硬化，而且降低了血脂异常、高胆固醇血症或2型糖尿病和代谢疾病患者的死亡率。高剂量(每日1.5至4克)的烟酸已显示通过降低载脂蛋白B(“ApoB”)改善了极低密度脂蛋白(“VLDL”)水平，并且通过增加肝脏中的载脂蛋白A1(“ApoA1”)升高了高密度脂蛋白(“HDL”)。烟酸还可以抑制二酰甘油酰基转移酶-2，该酶是TG合成的关键酶(Kamanna，V.S.；Kashyap，M.L.Am.J.Cardiol.2008，101(8A)，20B-26B)。不幸的是，烟酸在肝脏外还有削弱它治疗功效的许多作用。烟酸最常见的副作用是潮红，潮红可以限制患者可耐受的剂量。潮红被认为通过GPR109受体发生在脉管系统中。
ω-3脂肪酸已显示改善了血糖正常人和肥胖个体的胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。ω-3脂肪酸还显示改善了具有炎性表型的肥胖和不肥胖患者的胰岛素抵抗。通过用ω-3脂肪酸治疗，已显示改善了超重高血压受试者的脂质、葡萄糖和胰岛素代谢。ω-3脂肪酸(EPA/DHA)还显示降低了甘油三酯，并且降低了心律失常引起的猝死的风险，除此之外还改善了心血管事件高危患者的死亡率。ω-3脂肪酸还作为用于治疗血脂异常疗法的食物补充剂部分中的部分。
以协同方式提供烟酸和ω-3脂肪酸的能力将会对上述疾病的治疗提供很大益处。
发明内容
本发明部分基于脂肪酸烟酸缀合物的发现，以及它们在实现改善性治疗中所显示的作用，所述改善性治疗并不能通过单独或组合施用烟酸或脂肪酸而实现。这些新的缀合物在治疗或预防代谢疾病(包括动脉粥样硬化、血脂异常、冠心病、高胆固醇血症、2型糖尿病、高胆固醇、代谢综合征和心血管疾病)方面是有用的。
因此一个方面，描述了分子缀合物，该分子缀合物包含与脂肪酸共价连接的烟酸，其中所述脂肪酸选自ω-3脂肪酸和在体内代谢成ω-3脂肪酸的脂肪酸，所述缀合物包含至少一个酰胺，并且该缀合物能够水解产生游离烟酸和游离脂肪酸。
另一个方面，描述了式I化合物：
和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中，
R1、R2和R3各自独立地选自-H、-D、-Cl、-F、-CN、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地是无、O、S、NH、NR，或W1和W2可以连在一起形成咪唑烷基或哌嗪基，条件是W1和W2不可同时是O；
a、b、c和d各自独立地是-H、-D、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)OR或-O-Z或苄基，或a、b、c和d中的两个可以与它们所结合的单个碳连在一起形成环烷基或杂环；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
每个L独立地是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-S-、
其中L的表示并未受到如所描绘的在方向上从左到右限制，而是L的左侧或右侧可以结合式I化合物的W1侧；
每个g独立地是2、3或4；
每个h独立地是1、2、3或4；
m是0、1、2或3；
每个R6独立地是H或C1-C6烷基，或两个R6基团当与它们所连接的氮连在一起时，形成杂环；
每个R7独立地是e、H或可以任选地被OH、NH2、CO2R、CONH2、苯基、C6H4OH、咪唑或精氨酸取代的直链或支链C1-C10烷基；
每个e独立地是H或天然存在氨基酸的侧链的任一者；
每个Z独立地是-H或
条件是在所述化合物中有至少一个
每个r独立地是2、3或7；
每个s独立地是3、5或6；
每个t独立地是0或1；
每个v独立地是1、2或6；
R4和R5各自独立地是-H、-D、-C1-C4烷基、-卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C1-C3烯烃、-C1-C3炔烃、-C(O)C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；并且
每个R独立地是-H、-C(O)-C1-C3烷基或任选地被OR、NR2或卤素取代的直链或支链C1-C4烷基；
条件是
当m、n、o、p和q各自是0，W1和W2各自为无，且Z是
时，
那么t必定是0；以及
当m、n、o、p和q各自是0，并且W1和W2各自为无时，那么Z必定不是
在式I中，H中的任何一个或多个可能被氘取代。还应理解在式I中甲基取代基可以被C1-C6烷基取代。
还描述了包含至少一种脂肪酸烟酸衍生物的药物制剂。
本文还描述了通过向需要其的患者施用有效量的脂肪烟酸衍生物来治疗所述患者的对用脂肪酸烟酸衍生物的治疗易感的疾病的方法。
本文还描述了通过向需要其的患者施用有效量的脂肪酸烟酸衍生物来治疗代谢疾病的方法。
本发明还包括药物组合物，该药物组合物包含有效量的脂肪酸烟酸衍生物和药学上可接受的载体。所述组合物用于治疗或预防代谢疾病。本发明包括作为药学上可接受的前药、水合物、盐、对映异构体、立体异构体或其混合物所提供的脂肪酸烟酸衍生物。
本发明的细节在下面所附说明中阐明。尽管与本文所描述的方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本发明的实践或测试，但现在描述的仅是示例性的方法和材料。根据说明和权利要求，本发明的其他特征、目的和优点将显而易见。在说明书和所附权利要求中，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式也包括复数。除非另外限定，否则本文所用的所有技术术语和科学术语的含义都与本发明所属领域的技术人员通常所理解的含义相同。本说明书中所引用的所有的专利和出版物，其全部内容以引用的方式并入本文。
附图简述
图1是化合物I-7对HepG2细胞中ApoB分泌影响的图。
图2是脂肪酸烟酸衍生物对SREBP-1c靶基因影响的图。
发明详述
代谢疾病是妨碍受试者代谢的各种各样的代谢障碍。代谢是受试者身体用来将食物转化为能量的过程。患有代谢疾病的受试者的代谢会以某种方式被破坏。所述脂肪酸烟酸衍生物有能力治疗或预防代谢疾病。
所述脂肪酸烟酸衍生物旨在将烟酸类似物和ω-3脂肪酸整合成单分子的缀合物。所述脂肪酸烟酸衍生物的活性明显强于所述分子缀合物单独成分的总和，这表明由脂肪酸烟酸衍生物所产生的活性是协同的。
定义
下列定义与所述脂肪酸烟酸衍生物结合使用：
术语“脂肪酸烟酸衍生物”包括本文所述的脂肪酸烟酸衍生物的任何和所有可能存在的同分异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物以及前药。
冠词“a”和“an”用于本发明指该冠词语法对象的一个或多于一个(即，至少一个)。例如，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。
术语“和/或”用于本发明，除非另外指明，否则意指“和”或“或”。
除非另外具体地指明，否则术语“芳基”指具有1至2个芳环的环状、芳烃基，包括单环基团或双环基团，例如苯基、联苯基或萘基。在包含两个芳环(双环，等)情况下，所述芳基的芳环可能在单点上连接(例如，联苯基)，或稠合(例如，萘基)。所述芳基可能在任何连接点上任选地被一个或多个取代基取代，例如，1至5个取代基。所述取代基其自身可被任选地取代。
“C1-C3烷基”指含有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C3烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基和异丙基。
“C1-C4烷基”指含有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C4烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“C1-C5烷基”指含有1-5个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C5烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基和新戊基。
“C1-C6烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基和新戊基。
术语“环烷基”指含有3-6个碳原子的环烃。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。应理解，在环烷基上的任何可取代氢都可被卤素、C1-C3烷基、羟基、烷氧基和氰基取代。
如本文所用的术语“杂环”指含有3-6个原子的环烃，其中所述原子中至少之一是O、N或S。杂环的实例包括但不限于，氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、四氢吡喃、硫化环戊烷、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、哌嗪、噁嗪、二噻烷和二噁烷。
本文所用的术语“天然存在氨基酸的侧链的任一者”意指下列氨基酸中任一者的侧链：异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、门冬氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸盐、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、精氨酸、丝氨酸、组氨酸和酪氨酸。
如本文所用的术语“脂肪酸”意指ω-3脂肪酸和在体内代谢成ω-3脂肪酸的脂肪酸。脂肪酸的非限制性实例是全-顺式-7，10，13-十六碳三烯酸、α-亚麻酸(ALA或全-顺式-9，12，15-十八碳三烯酸)、十八碳四烯酸(STD或全-顺式-6，9，12，15-十八碳四烯酸)、二十碳三烯酸(ETE或全-顺式-11，14，17-二十碳三烯酸)、二十碳四烯酸(ETA或全-顺式-8，11，14，17-二十碳四烯酸)、二十碳五烯酸(EPA或全-顺式-5，8，11，14，17-二十碳五烯酸)、二十二碳五烯酸(DPA，鰶鱼酸或全-顺式-7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸)、二十二碳六烯酸(DHA或全-顺式-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸)、二十四碳五烯酸(全-顺式-9，12，15，18，21-二十二碳六烯酸)或二十四碳六烯酸(尼生酸或全-顺式-6，9，12，15，18，21-二十四碳烯酸)。
如本文所用的术语“烟酸”意指称为烟酸的分子和其任何衍生物。
“受试者”是哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪，或非人灵长类，例如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴，并且术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
本发明还包括包含有效量的脂肪酸烟酸衍生物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明包括作为药学上可接受的前药、水合物、盐(例如药学上可接受的盐)、对映异构体、立体异构体或其混合物所提供的脂肪酸烟酸衍生物。
代表性的“药学上可接受的盐”包括，例如，水溶性和水不溶性盐，例如醋酸盐、氨芪磺酸盐(4，4-二氨基芪-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐(benzonate)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴盐、丁酸盐、钙盐、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰胺基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，恩波酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对-甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯荼碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘盐和戊酸盐。
如本文所用的术语“代谢疾病”涉及血脂异常的障碍、疾病和综合征，并且术语代谢障碍、代谢疾病和代谢综合征在本文中可互换使用。
“有效量”当与脂肪酸烟酸衍生物结合使用时，是用于治疗或预防代谢疾病的有效量。
如本发明所用的术语“载体”，涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且意指涉及将药剂从身体的一个器官或部分运送或转运至身体的另一个器官或部分的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
就受试者而言，术语“治疗”指改善该受试者障碍的至少一种症状。治疗可以治愈、改善或至少部分缓解所述障碍。
本发明中术语“障碍”用于意指术语疾病、病况或疾患，除非另外指明，否则该术语还可与术语疾病、病况或疾患互换使用。
如本发明所用的术语“施用”指向受试者直接施用化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或组合物，或向该受试者施用可以在该受试者体内形成等量活性化合物的所述化合物的前药衍生物或类似物或所述化合物的药学上可接受的盐或组合物。
如本发明所用的术语“前药”意指在体内通过代谢方式(例如，通过水解)可转化为脂肪酸烟酸衍生物的化合物。
下列缩写为本文所使用并具有明确的定义：Boc和BOC是叔-丁氧羰基，Boc2O是二碳酸二叔丁酯，BSA是牛血清白蛋白，CDI是1，1′-羰基二咪唑，DCC是N，N′-二环己基碳二亚胺，DIEA是N，N-二异丙基乙胺，DMAP是4-二甲氨基吡啶，DMEM是Dulbecco氏改良伊格尔培养基，DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DOSS是琥珀酸二辛酯磺酸钠，EDC和EDCI是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，ELISA是酶联免疫吸附测定，EtOAc是乙酸乙酯，FBS是胎牛血清，h是小时，HATU是2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯，HIV是人免疫缺陷病毒，HPMC是羟丙甲基纤维素，过硫酸氢钾(oxone)是过氧单硫酸钾，Pd/C是钯在碳上，TFA是三氟乙酸，TGPS是生育酚丙二醇琥珀酸酯，以及THF是四氢呋喃。
化合物
因此一方面，本发明提供了包含共价连接的烟酸和脂肪酸的分子缀合物，其中所述脂肪酸选自ω-3脂肪酸和体内代谢为ω-3脂肪酸的脂肪酸，其中所述缀合物包含至少一个酰胺，并且所述缀合物能够水解得到游离烟酸和游离脂肪酸。
在某些实施方案中，脂肪酸选自全-顺式-7，10，13-十六碳三烯酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)、二十四碳五烯酸和二十四碳六烯酸。在其它实施方案中，所述脂肪酸选自二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。在某些实施方案中，所述水解是酶促水解。
另一方面，本发明提供了根据式I的脂肪酸烟酸衍生物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体和立体异构体；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R、W1、W2、L、a、c、b、d、e、g、h、m、n、o、p、q、Z、r、s、t和v如上文对于式I所定义，
条件是在所述化合物中有至少一个
在某些实施方案中，R3是Cl、F或CN。
在某些实施方案中，R3是-CH3或-CH2CH3。
在某些实施方案中，W1是NH。
在某些实施方案中，W2是NH。
在某些实施方案中，W1是O。
在某些实施方案中，W2是O。
在某些实施方案中，a和c各自独立地是H或CH3。
在某些实施方案中，m是0。
在其它实施方案中，m是1。
在某些实施方案中，L是-S或-S-S-。
在某些实施方案中，L是-O-，
在某些实施方案中，L是
在某些实施方案中，L是
在某些实施方案中，L是
在某些实施方案中，L是
在某些实施方案中，L是
在某些实施方案中，L是
在某些实施方案中，一个b是O-Z，Z是
并且t是1。
在某些实施方案中，一个d是C(O)OR。
在某些实施方案中，n、o、p和q各自是1。
在某些实施方案中，n、o、p和q中的两个各自是1。
在其它实施方案中，n、o、p和q中的三个各自是1。
在某些实施方案中，一个Z是
并且r是2。
在某些实施方案中，一个Z是
并且r是3。
在某些实施方案中，一个Z是
并且r是7。
在其它实施方案中，一个Z是
并且s是3。
在某些实施方案中，一个Z是
并且s是5。
在某些实施方案中，一个Z是
并且s是6。
在某些实施方案中，一个Z是
并且v是1。
在其它实施方案中，一个Z是
并且v是2。
在某些实施方案中，一个Z是
并且v是6。
在某些实施方案中，一个Z是
并且s是3。
在某些实施方案中，一个Z是
并且s是5。
在其它实施方案中，一个Z是
并且s是6。
在某些实施方案中，t是1。
在某些实施方案中，r是2，s是6，W1和W2各自是NH，m是1，n、o、p和q各自是1，并且L是O。
在某些实施方案中，r是2，s是6，W1和W2各自是NH，m是1，n、o、p和q各自是1，并且L是-S-S-。
在某些实施方案中，r是2，s是6，W1和W2各自是NH，m是1，n和o各自是0，p和q各自是1，并且L是
在某些实施方案中，r是2，s是6，W1和W2各自是NH，m是1，n、o、p和q各自是0，并且L是
在某些实施方案中，r是2，s是6，W1和W2各自是NH，m、n和o各自是0，并且p和q各自是1。
在某些实施方案中，r是2，s是6，W1和W2各自是NH，m是1，n和o各自是0，p和q各自是1，并且L是
在某些实施方案中，r是2，s是6，W1和W2各自是NH，m是1，n和o各自是1，p和q各自是0，并且L是
在某些实施方案中，r是2，s是6，m是1，n和o各自是0，p和q各自是1，并且L是
在某些实施方案中，r是2，s是6，m是1，n和o各自是1，p和q各自是0，并且L是
在某些实施方案中，r是2，s是6，W1和W2各自是NH，m是1，n、o、p和q各自是1，并且L是
在某些实施方案中，r是2，s是6，W1和W2各自是NH，m是1，n、o、p和q各自是1，并且L是NR6。
在某些实施方案中，r是2，s是6，W1和W2各自是NH，m、n和o各自是0，并且p和q各自是1，以及一个c是-CH3而另一个c是-CH3。
在某些实施方案中，r是2，s是6，W1和W2各自是NH，m是1，n和o各自是1，p和q各自是0，并且L是
在某些实施方案中，r是3，s是5，并且L是-S-S-。
在某些实施方案中，r是3，s是5，并且L是-O-。
在某些实施方案中，r是3，s是5，并且L是
在某些实施方案中，r是3，s是5，并且L是
在某些实施方案中，r是3，s是5，并且L是
在某些实施方案中，r是3，s是5，并且L是
在某些实施方案中，r是3，s是5，并且n、o、p和q各自是1。
在某些实施方案，r是3，s是5，并且n、o、p和q中的两个各自是1。
在某些实施方案中，r是3，s是5，并且W1和W2各自是NH。
在某些实施方案中，r是3，s是5，m是1，n、o、p和q各自是1，并且L是O。
在某些实施方案中，r是3，s是5，m是1，n、o、p和q各自是1，并且L是-S-S-。
在某些实施方案中，r是3，s是5，m是1，n和o各自是0，p和q各自是1，并且L是
在某些实施方案中，r是3，s是5，m是1，n、o、p和q各自是0，并且L是
在某些实施方案中，r是3，s是5，m、n和o各自是0，并且p和q各自是1。
在某些实施方案中，r是3，s是5，m是1，n和o各自是1，p和q各自是0，并且L是
在某些实施方案中，r是3，s是5，m是1，n和o各自是0，p和q各自是1，并且L是
在某些实施方案中，r是3，s是5，m是1，n和o各自是0，p和q各自是1，并且L是
在某些实施方案中，r是3，s是5，m是1，n和o各自是1，p和q各自是0，并且L是
在某些实施方案中，r是3，s是5，m是1，n、o、p和q各自是1，并且L是NR6。
在某些实施方案中，r是3，s是5，m、n和o各自是0，并且p和q各自是1，以及一个c是-CH3而另一个c是-CH3。
在某些实施方案中，r是3，s是5，m是1，n和o各自是1，p和q各自是0，并且L是
在式I中，H中的任何一个或多个可能被氘取代。还应理解在式I中甲基取代基可以被C1-C6烷基取代。
在其它的示例性实施方案中，式I化合物如下文所列：
N-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙氧基)乙基)烟酰胺(I-1)；
N-(2-((2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)(甲基)氨基)乙基)烟酰胺(I-2)；
N-(2-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)二硫烷基)乙基)烟酰胺(I-3)；
N-(2-(1-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)-2，5-二氧代吡咯烷-3-基硫基)乙基)烟酰胺(I-4)；
3-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙酰氧基)-2-(烟酰胺基)丁酸甲酯(I-5)；
6-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-2-(烟酰胺基)己酸1，3-二羟基丙-2-基酯(I-6)；
N-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)烟酰胺(I-7)；
N-(2-(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基乙基)烟酰胺(I-8)；
(2S，3R)-3-((S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)丙酰氧基)-2-(烟酰胺基)丁酸甲酯(I-9)；
(2S，3R)-3-((S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)丙酰氧基)-2-(烟酰胺基)丁酸甲酯(I-10)；
(S)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-(烟酰胺基)己酸甲酯(I-11)；
(S)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-(烟酰胺基)己酸(I-12)；
(S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)-6-(烟酰胺基)己酸甲酯(I-13)；
(S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)-6-(烟酰胺基)己酸(I-14)；
(S)-6-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)-2-(烟酰胺基)己酸甲酯(I-15)；
(S)-6-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)-2-(烟酰胺基)己酸(I-16)；
(S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-6-(烟酰胺基)己酸(I-17)；
(S)-5-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-(烟酰胺基)戊酸(I-18)；
(S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-5-(烟酰胺基)戊酸(I-19)；
4-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-2-(烟酰胺基)丁酸(I-20)；
2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-4-(烟酰胺基)丁酸(I-21)；
3-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-2-(烟酰胺基)丙酸(I-22)；
2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-3-(烟酰胺基)丙酸(I-23)；
2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)-4-(烟酰胺基)丁酸(I-24)；
(S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-6-(烟酰胺基)己酸1，3-二羟基丙-2-基酯(I-25)；
(S)-5-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-(烟酰胺基)戊酸1，3-二羟基丙-2-基酯(I-26)；
(S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-5-(烟酰胺基)戊酸1，3-二羟基丙-2-基酯(I-27)；
4-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-2-(烟酰胺基)丁酸1，3-二羟基丙-2-基酯(I-28)；
2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-4-(烟酰胺基)丁酸1，3-二羟基丙-2-基酯(I-29)；
3-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-2-(烟酰胺基)丙酸1，3-二羟基丙-2-基酯(I-30)；
2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-3-(烟酰胺基)丙酸1，3-二羟基丙-2-基酯(I-31)；
2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)-4-(烟酰胺基)丁酸1，3-二羟基丙-2-基酯(I-32)；
N-(4-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基丁基)烟酰胺(I-33)；
N-(3-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基丙基)烟酰胺(I-34)；
N-(1-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-2-甲基丙-2-基)烟酰胺(I-35)；
N-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-2-甲基丙基)烟酰胺(I-36)；
N-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基氨基)乙基)烟酰胺(I-37)；
N-(3-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基氨基)丙基)烟酰胺(I-38)；
N-(2-(3-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基丙基氨基)乙基)烟酰胺(I-39)；
N-(2-((3-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基丙基)(乙基)氨基)乙基)烟酰胺(I-40)；
N-(2-((2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)(异丁基)氨基)乙基)烟酰胺(I-41)；
N-(2-(N-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)乙酰胺基)乙基)烟酰胺(I-42)；
N-(2-((2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)(2-吗啉代乙基)氨基)乙基)烟酰胺(I-43)；
N-(2-((2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)(3-(哌嗪-1-基)丙基)氨基)乙基)烟酰胺(I-44)；
N-(3-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-2-氧代丙基)烟酰胺(I-45)；
N-(3-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-2-吗啉代丙基)烟酰胺(I-46)；
N-(3-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-2-(哌嗪-1-基)丙基)烟酰胺(I-47)；
N-(3-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)烟酰胺(I-48)；
N-(5-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-3-羟基戊基)烟酰胺(I-49)；
N-(5-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-3-吗啉代戊基)烟酰胺(I-50)；
N-(5-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基-3-(哌嗪-1-基)戊基)烟酰胺(I-51)；
(S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)丙酸((R)-1-(烟酰胺基)丙-2-基)酯(I-52)；
(S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)-3-甲基丁酸((R)-1-(烟酰胺基)丙-2-基)酯(I-53)；
N-(2-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙氧基)乙氧基)乙基)烟酰胺(I-54)；
N-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙硫基)乙基)烟酰胺(I-55)；
(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸1-(烟酰胺基)丙-2-基酯(I-56)；
(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸4-甲氧基-3-(烟酰胺基)-4-氧代丁-2-基酯(I-57)；
N-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)-6-甲基烟酰胺(I-58)；
N-(2-(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基乙基)-6-甲基烟酰胺(I-59)；
N-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)-6-乙基烟酰胺(I-60)；
6-乙基-N-(2-(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基乙基)烟酰胺(I-61)；
6-氯-N-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)烟酰胺(I-62)；
6-氯-N-(2-(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基乙基)烟酰胺(I-63)；
N-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)-6-氟烟酰胺(I-64)；
6-氟-N-(2-(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基乙基)烟酰胺(I-65)；
6-氰基-N-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)烟酰胺(I-66)；
6-氰基-N-(2-(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基乙基)烟酰胺(I-67)；
(S)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-(2-甲基烟酰胺基)己酸(I-68)；
(S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-6-(2-甲基烟酰胺基)己酸(I-69)；
(S)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-(2-乙基烟酰胺基)己酸(I-70)；
(S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-6-(2-乙基烟酰胺基)己酸(I-71)；
(S)-2-(2-氯烟酰胺基)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)己酸(I-72)；
(S)-6-(2-氯烟酰胺基)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)己酸(I-73)；
(S)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-(2-氟烟酰胺基)己酸(I-74)；
(S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-6-(2-氟烟酰胺基)己酸(I-75)；
(S)-2-(2-氰基烟酰胺基)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)己酸(I-76)；
(S)-6-(2-氰基烟酰胺基)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)己酸(I-77)；
N-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙氧基)乙基)-6-甲基烟酰胺(I-78)；
N-(2-((2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)(甲基)氨基)乙基)-6-甲基烟酰胺(I-79)；
N-(2-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)二硫烷基)乙基)-6-甲基烟酰胺(I-80)；
N-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙氧基)乙基)-6-乙基烟酰胺(I-81)；
N-(2-((2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)(甲基)氨基)乙基)-6-乙基烟酰胺(I-82)；
N-(2-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)二硫烷基)乙基)-6-乙基烟酰胺(I-83)；
6-氯-N-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙氧基)乙基)烟酰胺(I-84)；
6-氯-N-(2-((2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)(甲基)氨基)乙基)烟酰胺(I-85)；
6-氯-N-(2-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)二硫烷基)乙基)烟酰胺(I-86)；
6-氰基-N-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙氧基)乙基)烟酰胺(I-87)；
6-氰基-N-(2-((2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)(甲基)氨基)乙基)烟酰胺(I-88)；
6-氰基-N-(2-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)二硫烷基)乙基)烟酰胺(I-89)；
使用脂肪酸烟酸衍生物的方法
本发明还包括用于治疗代谢疾病的方法，例如治疗或预防包括动脉粥样硬化、血脂异常、冠心病、高胆固醇血症、2型糖尿病、高胆固醇、代谢综合征和心血管疾病的代谢疾病。
在一个实施方案中，所述方法包括，用足以降低甘油三酯或VLDL或LDL的释放或足以引起逆胆固醇转运增加或增加HDL浓度的量的脂肪酸烟酸衍生物与细胞接触。
本发明中还提供了用于抑制、预防或治疗受试者的代谢疾病或代谢疾病症状的方法。这类障碍的实例包括，但不限于动脉粥样硬化、血脂异常、高甘油三脂血症、高血压、心力衰竭、心律不齐、低HDL水平、高LDL水平、猝死、稳定型心绞痛、冠心病、急性心肌梗死、心肌梗死的二级预防、心肌病、心内膜炎、2型糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量受损、高胆固醇血症、中风、高脂血症、高脂蛋白血症、慢性肾病、间歇性跛行、高磷血症、颈动脉粥样硬化、外周动脉疾病、糖尿病性肾病、HIV感染中的高胆固醇血症、急性冠脉综合症(ACS)、非酒精性脂肪肝病、动脉闭塞性疾病、脑动脉硬化症、脑血管障碍、心肌缺血和糖尿病性自主神经病变。
在某些实施方案中，向所述受试者施用有效量的脂肪酸烟酸衍生物。
本发明还包括用于治疗或预防代谢疾病，或用于抑制代谢疾病，或这些活性中不止一个的药物组合物。该组合物可适合于内用，并且包含有效量的脂肪酸烟酸衍生物和药学上可接受的载体。该脂肪酸烟酸衍生物尤其有用的是，它们显示的外周毒性非常低或没有外周毒性。
可以将该脂肪酸烟酸衍生物每次以足以治疗或预防代谢疾病或预防其发展的量施用于受试者。
通过治疗试剂的任何施用方式都可以完成该脂肪酸烟酸衍生物的施用。这些方式包括全身或局部施用，例如口服、鼻、肠胃外、透皮、皮下、阴道、口腔、直肠或局部施用方式。
根据预期的施用方式，该组合物可以是固体、半固体或液体剂型，例如可注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、粉剂、液体剂、混悬剂等等，有时是单位剂量，并与常规制药实践相一致。同样地，它们还可以以静脉内(推注和输注)、腹膜内、皮下、或肌肉内形式施用，所有使用形式都为药物领域的技术人员熟知。
示例性的药物组合物是包含脂肪酸烟酸衍生物和药学上可接受的载体的片剂和胶囊，所述载体为例如：a)稀释剂，例如纯水、甘油三酯油(例如氢化或部分氢化植物油)或其混合物、玉米油、橄榄油、葵花籽油、红花油、鱼油(例如EPA或DHA)，或它们的酯或甘油三酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；用于片剂的还有；c)粘合剂(如果需要)，例如硅酸镁铝、淀粉浆、明胶、黄薯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成的树胶(例如阿拉伯胶、黄薯胶或海藻酸钠)、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，例如吐温80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproy 1909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)促进化合物吸收的试剂，例如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
液体(具体地是可注射的)组合物可以例如通过溶解、分散等制备。例如，将所述脂肪酸烟酸衍生物溶解于药学上可接受的溶剂(例如，水、盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇等)中或与其混合，因此而形成可注射的等渗溶液或混悬液。蛋白质(例如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白质)可以用于溶解所述的脂肪酸烟酸衍生物。
所述脂肪酸烟酸衍生物还可以配制成栓剂，该栓剂可以由脂肪乳剂或混悬剂制备；使用聚合物聚亚烷基二醇，例如丙二醇，作为载体。
所述脂肪酸烟酸衍生物还可以以脂质体递药系统的形式(例如小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体)施用。脂质体可以由含有胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱的多种磷脂形成。在某些实施方案中，将脂质组分的膜与药物水溶液水合为包封该药物的形成脂质层，如美国专利No.5,262,564中所述，其全部内容以引用的方式并入本文。
该脂肪酸烟酸衍生物还可以通过使用单克隆抗体作为与脂肪酸烟酸衍生物偶联的单个载体而递送。所述脂肪酸烟酸衍生物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚(polyhydroxyethylaspanamidephenol)、或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，该脂肪酸烟酸衍生物可以与用于实现药物控释的一类生物可降解聚合物偶联，例如，聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚腈基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。在一个实施方案中，脂肪酸烟酸衍生物并未与聚合物(例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)共价结合。
肠胃外可注射施用通常用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。可注射剂可以制备为常规形式，如液体溶液或混悬液或在注射之前适于溶于液体中的固体形式。
可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备组合物，并且本发明的药物组合物可以含有按重量计或按体积计约0.1％至约80％、约5％至约60％或约1％至约20％的脂肪酸烟酸衍生物。
可以根据多种因素选择利用所述脂肪酸烟酸衍生物的给药方案，所述因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和身体状况；待治疗病况的严重性；施用途径；患者的肾功能或肝功能；以及采用的具体的脂肪酸烟酸衍生物。本领域普通技术人员中的医生或兽医可易于确定并开出预防、对抗或阻止病况进展所需的有效量的药物处方。
当用于所示作用时，本发明的有效剂量是每日约20mg至约5,000mg脂肪酸烟酸衍生物。体内或体外使用的组合物可以含有约20、50、75、100、150、250、500、750、1,000、1,250、2,500、3,500或5,000mg脂肪酸烟酸衍生物。在一个实施方案中，该组合物是可刻痕的片剂形式。该脂肪酸烟酸衍生物的有效血浆水平可以是每日每kg体重约0.002mg至约100mg。可按Goodman，L.S.；Gilman，A.The Pharmacological Basis of Therapeutics，第5版.；MacMillan：New York，1975，pp.201-226中所列确定所述脂肪酸烟酸衍生物的合理剂量。
脂肪酸烟酸衍生物可以以单日剂量施用，或总日剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量施用。此外，脂肪酸烟酸衍生物可以通过局部使用合适的鼻内媒介物以鼻内的形式施用，或通过皮肤途径使用本领域技术人员熟知的透皮贴片的那些形式施用。为了以透皮给药系统的形式施用，整个给药方案中施用剂量可以是连续的而不是间歇的。其它示例性的局部用制剂包括乳膏剂、软膏剂、洗剂、气雾喷雾剂和凝胶剂，其中所述脂肪酸烟酸衍生物的浓度为约0.1％至约15％(w/w或w/v)。
制备方法
制备所述脂肪酸烟酸衍生物的方法
将用于制备式I脂肪酸烟酸衍生物的合成路径的实施例列于下面的实施例中并且概括于方案1-9中。
方案1
其中R6、r和s如上文所定义。
式B的单-BOC保护胺可购自市售来源或根据Krapcho等人.SyntheticCommunications 1990，20，2559-2564中所列的方法制备获得。化合物A可以用胺B使用偶联剂(例如DCC、CDI、EDC)，或任选地用叔胺碱和/或催化剂(例如DMAP)酰胺化，接着在溶剂(例如CH2Cl2或二噁烷)中用酸(例如TFA或HCl)去保护BOC基团以得到偶联化合物C。在胺(例如DIEA)存在的情况下，用偶联剂(例如HATU)活化合物C，接着添加式D脂肪酸来提供式E化合物。
方案2
其中R、r和s如上文所定义。
式F酰化的胺可以使用Andruszkiewicz等人.SyntheticCommunications 2008，38，905-913中所列的方法制备。化合物A可以用胺F使用偶联剂(例如DCC、CDI、EDC)或任选地用叔胺碱和/或催化剂(例如DMAP)酰胺化，接着在溶剂(例如CH2Cl2或二噁烷)中用酸(例如TFA或HCl)去保护BOC基团以得到偶联化合物G。在胺(例如DIEA)存在的情况下，用偶联剂(例如HATU)活化化合物G，接着添加式D脂肪酸来提供式H化合物。
方案3
其中r和s如上文所定义。
化合物A可以用相应的胺I(其中i＝0、1、2或3)使用偶联剂(例如DCC、CDI、EDC)或任选地用叔胺碱和/或催化剂(例如DMAP)酰胺化，接着在溶剂(例如CH2Cl2或二噁烷)中用酸(例如TFA或HCl)去保护BOC基团以得到偶联化合物J。在胺(例如DIEA)存在的情况下，用偶联剂(例如HATU)活化化合物J，接着添加式D脂肪酸提供式K化合物。在碱性条件(例如NaOH或LiOH)下，水解该酯得到相应的酸，该酸可以与缩水甘油偶联以提供式L化合物。
方案4
其中r和s如上文所定义。
胺M可以根据Dahan等人.J.Org.Chem.2007，72，2289-2296中所列的方法制备。化合物A可以用胺M使用偶联剂(例如DCC、CDI、EDC)，或任选地用叔胺碱和/或催化剂(例如DMAP)酰胺化，接着在溶剂(例如CH2Cl2或二噁烷)中用酸(例如TFA或HCl)去保护BOC基团以得到偶联化合物N。在胺(例如DIEA)存在的情况下，用偶联剂(例如HATU)活化化合物N，接着添加式D脂肪酸来提供式O化合物。
方案5
其中r和s如上文所定义。
化合物A可以用市售的胺P使用偶联剂(例如DCC、CDI、EDC)或任选地用叔胺碱和/或催化剂(例如DMAP)酰胺化以提供化合物Q。化合物Q中的BOC基团可以在溶剂(例如CH2Cl2或二噁烷)中用酸(例如TFA或HCl)移除，并且在胺(例如DIEA)存在的情况下，可以使用偶联剂(例如HATU)将所生成的胺与式D脂肪酸偶联，以提供式R化合物。对本领域技术人员而言，式Q中的硫基可以使用氧化剂(例如H2O2或过硫酸氢钾)氧化为相应的亚砜或砜。
方案6
其中R6、r和s如上文所定义。
胺T可以根据Dahan等人.J.Org.Chem.2007，72，2289-2296中所列的方法由市售的二胺制备。化合物A可以用胺T使用偶联剂(例如DCC、CDI、EDC)或任选地用叔胺碱和/或催化剂(例如DMAP)酰胺化以提供化合物U。化合物U的BOC基团可以在溶剂(例如CH2Cl2或二噁烷)中用酸(例如TFA或HCl)移除，并且在胺(例如DIEA)存在的情况下，可以使用HATU将所生成的胺与式D脂肪酸偶联以提供式V化合物。对本领域技术人员而言，式U中的羟基可以进一步酰化或通过标准的甲磺酰化化学作用转化为氨基，接着用叠氮化钠取代并且在催化剂(例如Pd/C)上氢化。该胺可以进一步酰化或烷基化，接着移除BOC基团。所生成的胺可以与式D脂肪酸偶联以提供式W化合物。
方案7
其中r和s如上文所定义。
化合物A可以用市售的胺X使用偶联剂(例如DCC、CDI、EDC)，任选地用叔胺碱和/或催化剂(例如DMAP)酰胺化以提供化合物Y。化合物Y中的BOC基团可以在溶剂(例如CH2Cl2或二噁烷)中用酸(例如TFA或HCl)移除。在胺(例如DIEA)存在的情况下，可以使用偶联剂(例如HATU)将所生成的胺与式D脂肪酸偶联以提供式Z化合物。
方案8
其中r和s如上文所定义。
化合物A可以用市售的半胱氨酸甲酯使用偶联剂(例如DCC、CDI、EDC)或任选地用叔胺碱和/或催化剂(例如DMAP)酰胺化以提供化合物AA。可以使用偶联剂(例如HATU或EDCI)将市售的顺丁烯二酰亚胺衍生物BB与式D脂肪酸偶联以提供式CC化合物。化合物AA可以在溶剂(例如乙腈)中偶联至式CC化合物以提供式DD化合物。
方案9
其中R7、a、r和s如上文所定义。
可以使用偶联剂(例如EDCI或HATU)将市售的氨基酸酯EE与式D脂肪酸偶联，接着将该甲酯碱性水解以提供式FF化合物。可以使用偶联剂(例如EDCI或HATU)将式FF化合物与市售的BOC-氨基酸衍生物GG偶联。通过用酸(例如TFA或HCl)处理可以移除该BOC基团，以提供式HH化合物，然后该式HH化合物可以与化合物A偶联以提供式II化合物。
实施例
通过下列实施例进一步说明本发明，这些实施例并不应解释为在范围和精神上将本发明限制于本文所述的具体方法。应理解，提供该实施例用以说明某些实施方案，并无意因此限制本发明的范围。还应理解，在不背离本发明精神和/或所附权利要求范围的前提下，可能最终实现的必定是呈现在本领域技术人员面前的不同的其他实施方案、修饰及其等同物。
实施例1
脂肪酸烟酸衍生物对HepG2细胞中ApoB分泌的影响
据报道，烟酸增加了体内HDL至LDL胆固醇的血清水平。同样地，据报道，在HepG2培养物的培养基上清液中，烟酸在抑制ApoB分泌的同时(Jin，F-Y.等人.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1999，19，1051-1059)增加了ApoA1的分泌(Jin，F-Y.等人.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1997，17(10)，2020-2028)。独立地是，通过极为不同的机制DHA已同样显示出降低了ApoB(Pan，M.等人.J.Clin.vInvest.2004，113，1277-1287)。因此，对于烟酸-DHA缀合物及其衍生物，ApoB从HepG2细胞的分泌具有作为基于细胞的读出的效用。
将HepG2细胞(ATCC)以每孔10,000个细胞接种于96孔板中。粘附过夜后，将生长培养基(含10％FBS的DMEM)移除，并且将细胞在含有0.1％无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA，Sigma)的DMEM中血清饥饿24小时。然后用化合物处理细胞。用5mM烟酸作为阳性对照。所有处理重复三次。在化合物处理同时，加入以5∶1摩尔比混合无脂肪酸BSA的0.1％油酸盐来刺激ApoB分泌。用化合物和油酸盐孵育24小时。移除培养基上清液，并使用ELISA试剂盒(Mabtech AB)测定ApoB浓度。通过将数据归一化至媒介物处理的孔而测定ApoB分泌的抑制百分率。对于给定的化合物，还可通过使用4参数拟合抑制曲线模型(Graph Pad)测定IC50(抑制50％ApoB分泌的浓度)。在每项实验中，使用ATPlite 1-Step试剂盒(Perkin Elmer)测定细胞存活力，以便可以监测因细胞毒性产生的化合物作用。
在HepG2细胞中评估3个浓度(50、100和200μM)的所述脂肪酸烟酸缀合物I-7。与5mM评估的烟酸比较ApoB分泌水平。与烟酸相比，该脂肪酸烟酸缀合物I-7在非常低的药物浓度下显示出对ApoB的显著抑制。
实施例2
脂肪酸烟酸衍生物对SREBP-1c靶基因的影响
将HepG2细胞(ATCC)以每孔20,000个细胞接种至96孔板中。粘附过夜后，将生长培养基(含10％FBS的DMEM)移除，并且在含有1％无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA，Sigma)的DMEM中将细胞血清饥饿培养24小时。然后，在1％BSA中，或在以5∶1摩尔比混合无脂肪酸BSA的0.1％油酸盐中，用终浓度为50μM的4种物质中的1种处理细胞(所述4种物质是化合物I-7、化合物I-8、游离烟酸和游离DHA的组合或游离烟酸和游离EPA的组合)。将细胞孵育6小时，然后用PBS洗涤。根据标准方案(列于Applied BiosystemStepOne Real-time PCR方案中)使用细胞将RNA逆转录至cDNA试剂。用对于3种特定基因FASN(脂肪酸合成酶)、SCD(硬脂酰CoA去饱和酶)和ApoA1(载脂蛋白A1)的Taqman测定法进行转录子的实时PCR。在所有三种情况中，用作正常对照。如图2中所示，在50μM的化合物I-7和化合物I-8存在条件下，当HepG2细胞受到油酸盐刺激时，观察到统计上显著的FASN和SCD基因的表达的抑制，以及ApoA1基因的表达的增加。含有游离烟酸和游离DAH或烟酸和游离EPA中任一对的组合的两个组，在终浓度为50μM时对这3种特定基因的表达并未产生显著性改变。
化合物
下列非限制性的化合物的实施例用于说明所述脂肪酸烟酸衍生物的另外的实施方案。应理解，列于该实施例部分的任何实施方案都是所述脂肪酸烟酸衍生物的实施方案，并且同样适用于用在上文所述的方法和组合物中。
实施例3
N-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)烟酰胺(I-7)的制备
在典型的流程中，将烟酸(2.0g，16.2mmol)与草酰氯(1.4mL，16.2mmol)一起溶于CH2Cl2(20mL)中。加入几滴DMF后，将该反应混合物在室温下搅拌，直至所有的固体都溶解并且所有气体的逸出都停止(1h)。在0℃下向含有2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(2.6g，16.2mmol)和Et3N(3.4mL，24.2mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中滴加该新制备的酰基氯溶液。将所生成的反应混合物加热至室温，并搅拌2小时。然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(CH2Cl2)纯化提供2-(烟酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3.1g，74％)
将该2-(烟酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3.1g，11.7mmol)溶于含25％TFA的CH2Cl2(10mL)中。使所生成的反应混合物在室温下静置1小时。此时，形成大量沉淀，并将澄清滤液移除。将该剩余的固体干燥以提供N-(2-氨基乙基)烟酰胺的TFA盐(1.6g)。
将该N-(2-氨基乙基)烟酰胺的TFA盐(5.0mmol)与(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸(5.0mmol)、HATU(5.5mmol)和DIEA(15mmol)一起溶于CH3CN(20mL)中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌2小时，并用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(5％MeOH-CH2Cl2)纯化提供N-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)烟酰胺。C30H41N3O2的MS计算值：475.32；实测值：[M+H]+476。
实施例4
N-(2-(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基乙基)烟酰胺(I-8)的制备
将N-(2-氨基乙基)烟酰胺的TFA盐(1.6g，5.7mmol)与(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸(1.7g，5.7mmol)、HATU(2.4g，6.3mmol)和DIEA(3mL，17mmol)一起溶于CH3CN(15mL)中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌2小时，并用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(5％MeOH-CH2Cl2)纯化提供N-(2-(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基乙基)烟酰胺(1.6g，62％)。C28H39N3O2的MS计算值：449.3；实测值：[M+H]+450。
实施例5
N-(2-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)二硫烷基)乙基)烟酰胺(I-3)的制备
将胱胺二盐酸盐(1.0g，4.44mmol)溶于MeOH(50mL)中。在室温下加入三乙胺(1.85mL，3eq)，接着随MeOH(5mL)溶液滴加Boc2O(0.97g，4.44mmol)。将所生成的反应混合物在室温下搅拌3小时。然后减压浓缩，并将所生成的残余物溶于1M NaH2PO4(20mL)水溶液中。用戊烷/EtOAc(10mL)的1∶1溶液洗涤水层，用1M NaOH水溶液碱化至pH 9，并且用EtOAc萃取。该合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩以提供2-(2-(2-氨基乙基)二硫烷基)乙基氨基甲酸叔丁酯(500mg，44％)。
此外，将烟酸(246mg，2.0mmol)与2-(2-(2-氨基乙基)二硫烷基)乙基氨基甲酸叔丁酯(503mg，2.0mmol)、EDCI(422mg，2.2mmol)溶于CH3CN(10mL)中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用EtOAc稀释。用稀NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(CH2Cl2)纯化提供2-(2-(2-(烟酰胺基)乙基)二硫烷基)乙基氨基甲酸叔丁酯(400mg，56％)。
将2-(2-(2-(烟酰胺基)乙基)二硫烷基)乙基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.56mmol)溶于含25％TFA的CH2Cl2溶液(5mL)中，并使其在室温下静置4小时。然后将反应混合物减压浓缩以提供N-(2-(2-(2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)烟酰胺的TFA盐。将该物质与(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸(184mg，0.56mmol)、HATU(234mg，0.62mmol)和DIEA(0.30mL)一起溶于CH3CN(10mL)中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌2小时。然后用EtOAc稀释，并先后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(5％MeOH-CH2Cl2)纯化提供(N-(2-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)二硫烷基)乙基)烟酰胺(300mg，86％)。C32H45N3O2的MS计算值：567.3，实测值：[M+H]+568。
实施例6
N-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙氧基)乙基)烟酰胺(I-1)的制备
在典型的流程中，将氢氧化钠(400mg，10mmol)溶于MeOH(70mL)中，并加入2-(2-氨基乙氧基)乙胺二盐酸盐(1.0g，5.65mmol)。将所生成的反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后在室温下15分钟内滴加含有Boc2O(740mg，3.40mmol)的THF(15mL)溶液。将所生成的反应混合物在室温下搅拌18小时。然后减压浓缩。将所生成的残余物溶于CH2Cl2(200mL)中，并在室温下剧烈搅拌4小时。将该混合物过滤，并且减压浓缩滤液以提供2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(850mg，74％)。
然后将2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(420，2.06mmol)与烟酸(253mg，2.06mmol)和EDCI(434mg，2.3mmol)一起溶于CH3CN(20mL)中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌18小时。然后用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所生成的残余物通过硅胶色谱法(9∶1 CH2Cl2/MeOH)纯化以提供2-(2-(烟酰胺基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(280mg，44％)。C15H23N3O4的MS计算值：309.17，实测值：[M+H]+310。
将2-(2-(烟酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.453mmol)溶于含25％TFA的CH2Cl2(10mL)中。使反应混合物在室温下静置2小时，然后减压浓缩以提供N-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)烟酰胺的TFA盐。将该物质与(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸(148mg，0.453mmol)、HATU(190mg，0.498mmol)和DIEA(0.24mL)一起溶于CH3CN(10mL)中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌2小时。然后用EtOAc稀释，并先后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(9∶1 CH2Cl2/MeOH)纯化提供了
N-(2-(2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙氧基)乙基)烟酰胺(75mg，31％)。C31H46N2O5的MS计算值：526.34；实测值：[M+H]+527。
实施例7
N-(2-((2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)(甲基)氨基)乙基)烟酰胺(I-2)的制备
将N1-(2-氨基乙基)-N1-甲基乙烷-1，2-二胺(5.0g，42.7mmol)溶于CH2Cl2(100mL)中，并冷却至0℃。然后在0℃下15分钟内滴加含有Boc2O(0.93g，4.27mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)。将所生成的反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加热至室温。室温下搅拌2小时后，将该反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释。用盐水(3×25mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以提供2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.1g)。
然后将2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.84mmol)与烟酸(227mg，1.84mmol)和EDCI(353mg，2.02mmol)一起溶于CH3CN(10mL)中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。所生成的残余物通过硅胶色谱法(5％MeOH-CH2Cl2)纯化以提供2-(甲基(2-(烟酰胺基)乙基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(180mg，30％)。C16H26N4O3的MS计算值：322.2；实测值：[M+H]+323。
将2-(甲基(2-(烟酰胺基)乙基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.279mmol)溶于含有25％TFA的CH2Cl2溶液(5mL)中，并使其在室温下静置3小时。将反应混合物减压浓缩以提供N-(2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)乙基)烟酰胺的TFA盐。将该物质与(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸(90mg，0.279mmol)、HATU(117mg，0.31mmol)和DIEA(0.15mL)一起溶于CH3CN(10mL)中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌2小时。然后用EtOAc稀释，并先后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(5％MeOH-CH2Cl2)纯化提供了N-(2-((2-(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基乙基)(甲基)氨基)乙基)烟酰胺(30mg，20％)。C33H48N4O2的MS计算值：532.38；实测值：[M+H]+533。
实施例8
(2S，3R)-3-(S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)丙酰氧基)-2-(烟酰胺基)丁酸甲酯(I-9)的制备
将L-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.85g，6.1mmol)与(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸(2.0g，6.1mmol)、EDCI(1.3g，6.72mmol)和DIEA(1.3mL)一起溶于CH3CN(20mL)中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌2小时。然后用EtOAc稀释，并用稀NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并且减压浓缩以提供
(S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)丙酸甲酯(2.0g，79％)。
将(S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)丙酸甲酯(2.0g，4.8mmol)吸收于含有5M NaOH水溶液(5mL)的THF(8mL)中，并在室温下剧烈搅拌3小时。用水稀释反应混合物，并减压浓缩。然后加入足量的6N HCl以调节pH至2。所生成的混合物用EtOAc萃取。该合并后的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩以提供
(S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)丙酸。
将其与N-Boc-L-苏氨酸甲酯(1.11g，4.78mmol)、HATU(2.0g，5.3mmol)和DIEA(1.2mL)一起溶于CH3CN(15mL)中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌6小时，并用EtOAc稀释。用NaHCO3、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(CH2Cl2)纯化提供(2S，3R)-2-(叔-丁氧羰基)-3-((S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)丙酰氧基)丁酸甲酯(1.0g)。
将(2S，3R)-2-(叔-丁氧羰基)-3-((S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)丙酰氧基)丁酸甲酯(300mg，0.488mmol)溶于含有4M HCl的二噁烷(2mL)中，并使其在室温下静置10分钟。然后将反应混合物用EtOA稀释，并减压浓缩以提供(2S，3R)-2-氨基
-3-((S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)丙酰氧基)丁酸甲酯的HCl盐。将该物质与烟酸(60mg，0.488mmol)、HATU(204mg，0.54mmol)和DIEA(0.25mL，1.46mmol)一起溶于CH3CN(5mL)中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。所生成的油状残余物通过硅胶色谱法(9∶1 CH2Cl2/MeOH)纯化以提供
(2S，3R)-3-((S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)丙酰氧基)-2-(烟酰胺基)丁酸甲酯(120mg，40％)。C36H49N3O6的MS计算值：619.36；实测值：[M+H]+620。
实施例9
(2S，3R)-3-((S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)丙酰氧基)-2-(烟酰胺基)丁酸甲酯(I-10)的制备
除了使用(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸(EPA)代替DHA之外，使用了与上文所述的(2S，3R)-3-((S)-2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)丙酰氧基)-2-(烟酰胺基)丁酸甲酯的制备相同的合成顺序。C34H47N3O6的MS计算值：593.35；实测值：[M+H]+594。
实施例10
(S)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-(烟酰胺基)己酸甲酯(I-11)的制备
将H-赖氨酸-(BOC)-OMe盐酸盐(500mg，1.68mmol)与烟酸(207mg，1.68mmol)、EDCI(354mg，1.85mmol)和DIEA(0.90mL)一起溶于CH3CN(10mL)中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌18小时，并用EtOAc稀释。用稀NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化提供了(S)-6-(叔-丁氧羰基)-2-(烟酰胺基)己酸甲酯(520mg，85％)。
将(S)-6-(叔-丁氧羰基)-2-(烟酰胺基)己酸甲酯(260mg，0.71mmol)溶于含4M HCl的二噁烷(2mL)中，并使其在室温下静置1小时。用EtOAc稀释该反应混合物，并减压浓缩以提供(S)-6-氨基-2-(烟酰胺基)己酸甲酯的HCl盐。将该物质与(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸(233mg，0.71mmol)、HATU(297mg，0.78mmol)和DIEA(0.4mL)一起溶于CH3CN(5mL)中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌2小时，并用EtOAc稀释。用稀NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。通过硅胶色谱法(9∶1 CH2Cl2/MeOH)纯化提供了
(S)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-(烟酰胺基)己酸甲酯(280mg，72％)。C35H49N3O4的MS计算值：575.37；实测值：[M+H]+576。
实施例11
(S)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-(烟酰胺基)己酸(I-12)的制备
将(S)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-(烟酰胺基)己酸甲酯(40mg，0.0695mmol)与80μL 5M NaOH溶液一起溶于2mL THF中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌2小时。然后用2NHCl酸化至pH 4，接着用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，减压浓缩以提供31mg(S)-6-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酰胺基)-2-(烟酰胺基)己酸。C34H47N3O4的MS计算值：561.36；实测值：[M+H]+562。
实施例12
(S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)-6-(烟酰胺基)己酸甲酯(I-13)的制备
将H-赖氨酸-(BOC)-OMe盐酸盐(500mg，1.68mmol)与(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸(EPA，509mg，1.68mmol)、HATU(702mg，1.85mmol)和DIEA(880μL，5.04mmol)一起溶于25mLCH3CN中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌2小时。然后用EtOAc(70mL)稀释，并用盐水(20mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并减压浓缩。所生成的残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2，梯度洗脱至90％CH2Cl2，10％MeOH)纯化以提供(S)-6-(叔-丁氧羰基)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)己酸甲酯870mg(收率为95％)。C32H52N2O5的MS计算值：544.39；实测值：[M+H]+545。
将(S)-6-(叔-丁氧羰基)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)己酸甲酯(870mg，1.60mmol)溶于4mL在二噁烷中的4N HCl，并使其在室温下静置10分钟。该反应混合物用10mL EtOAc稀释，并减压浓缩以提供(S)-6-氨基-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)己酸甲酯的HCl盐。将该残余物与烟酸(197mg，1.60mmol)、HATU(669mg，1.76mmol)和DIEA(836mL，4.8mmol)一起溶于5mL CH3CN中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌2小时，并用EtOAc(20mL)稀释。该有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。所生成的残余物通过色谱法(95％CH2Cl2，5％MeOH)纯化以提供(S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)-6-(烟酰胺基)己酸甲酯300mg。C33H47N3O4的MS计算值：549.36；实测值：[M+H]+550。
实施例13
(S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)-6-(烟酰胺基)己酸(I-14)的制备
将(S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)-6-(烟酰胺基)己酸甲酯(140mg，0.225mmol)与NaOH水溶液(35mg在2mL H2O中)一起溶于2mL THF中。将所生成的反应混合物在室温下搅拌2小时。然后用2N HCl酸化至pH 4，接着用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并减压浓缩以提供31mg(S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酰胺基)-6-(烟酰胺基)己酸。C34H47N3O4的MS计算值：561.36；实测值：[M+H]+562。C32H45N3O4的MS计算值：535.34；实测值：[M+H]+536。
意欲作为本发明几个方面说明的实施例中所公开的具体实施方案并未在范围上限制本发明，并且功能上等同的任何实施方案也在本发明的范围内。实际上，除本文所示且所述的那些变更之外，本发明的各种变更对本领域技术人员而言也将是显而易见的，并且这些变更也旨在落入附加的权利要求范围内。
等同形式
仅仅使用例行实验，本领域的技术人员将会理解，或能够确定，本文具体描述的特定实施方案的众多等同形式。旨在将这类等同形式涵盖在下列权利要求的范围内。

Claims (22)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R1、R2和R3各自独立地选自-H、-D、-Cl、-F、-CN、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地为NH或NR；
a、b、c和d各自独立地是-H、-D、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3或-C(O)OR、-O-Z或苄基，或a、b、c和d中的两个可以与它们所结合的单个碳连在一起形成环烷基或杂环；
n、o、p和q各自独立地是0或1；
每个L独立地是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-S-、
每个g独立地是2、3或4；
每个h独立地是1、2、3或4；
m是0、1、2或3；
每个R6独立地是H或C1-C6烷基，或两个R6基团当与它们所连接的氮连在一起时，可以形成杂环；
每个R7独立地是e、H或可以任选地被OH、NH2、CO2R、CONH2、苯基、C6H4OH、咪唑或精氨酸取代的直链或支链C1-C10烷基；
每个e独立地是H或天然存在氨基酸的侧链的任一者；
每个Z独立地是–H或
条件是在所述化合物中有至少一个
每个r独立地是2、3或7；
每个s独立地是3、5或6；
每个t独立地是0或1；
每个v独立地是1、2或6；
R4和R5各自独立地是氢、氘、-C1-C4烷基、-卤素、-OH、-C(O)C1-C4烷基、-O-芳基、-O-苄基、-OC(O)C1-C4烷基、-C2-C3烯烃、-C2-C3炔烃、-C(O)C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-SH、-S(C1-C3烷基)、-S(O)C1-C3烷基、-S(O)2C1-C3烷基；并且每个R独立地是-H或-C1-C3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是
3.根据权利要求2所述的化合物，其中t是1。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中r是2且s是6。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中r是3且s是5。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中r是7且s是3。
7.根据权利要求4所述的化合物，其中L是-S-S-。
8.根据权利要求4所述的化合物，其中L是-O-。
9.根据权利要求4所述的化合物，其中L是
10.根据权利要求4所述的化合物，其中L是
11.根据权利要求4所述的化合物，其中n、o、p和q各自是1。
12.根据权利要求4所述的化合物，其中n、o、p和q中的两个各自是1。
13.根据权利要求4所述的化合物，其中W1和W2各自是NH。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
N-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰胺基乙氧基)乙基)烟酰胺；N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳
-4,7,10,13,16,19-六烯酰胺基乙基)二硫烷基)乙基)烟酰胺；和
N-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰胺乙基氨基)乙基)烟酰胺。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
6-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰胺基-2-(烟碱酰胺基)己酸1,3-二羟基丙-2-基酯；和4-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳
-4,7,10,13,16,19-六烯酰胺基-2-(烟碱酰胺基)丁酸1,3-二羟基丙-2-基酯。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰胺基乙基)烟酰胺；N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰胺基乙基)烟酰胺；和N-(1-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰胺基-2-甲基丙-2-基)烟酰胺。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
(S)-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰胺基)-2-(烟碱酰胺基)己酸；(S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰胺基)-6-(烟碱酰胺基)己酸；(S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳
-5,8,11,14,17-五烯酰胺基)-2-(烟碱酰胺基)己酸；(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰胺基)-6-(烟碱酰胺基)己酸；和
2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰胺基乙基)-4-(烟碱酰胺基)丁酸。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自
(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰胺基)丙酸((R)-1-(烟碱酰胺基)丙-2-基)酯；和(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰胺基)-3-甲基丁酸((R)-1-(烟碱酰胺基)丙-2-基)酯。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物为
N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰胺基乙基)烟酰胺。
20.一种药物组合物，包含根据权利要求1-19中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物在制备治疗代谢疾病的药物中的用途。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述代谢疾病选自高甘油三脂血症、高胆固醇血症、脂肪肝病、动脉粥样硬化、冠心病、2型糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、代谢综合征或心血管疾病。
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