MXPA02007419A - Derivados de nicotinamida benzocondensada-heterociclilo utiles como inhibidores selectivos de las isozimas pde4. - Google Patents

Derivados de nicotinamida benzocondensada-heterociclilo utiles como inhibidores selectivos de las isozimas pde4.

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Abstract

Compuestos utiles como inhibidores de la PDE4 en el tratamiento de enfermedades reguladas por la activacion y desgranulacion de los eosinofilos, especialmente el asma, bronquitis cronica y enfermedad pulmonar obstructiva cronica, de la formula (1.0.0); (ver formula) en dicha formula R5 y R6 se consideran juntos para formar una porcion de las formulas parciales de (1.1.1) a (1.1.5); (ver formula) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Description

DERIVADOS P€ NICOTINAMIDA BENZOCONDENSADA-HETEROCICUL ÚTILES COMO INHIBIDORES SELECTIVOS DE LAS ISOZÍMAS PDE4 REFERENCIA A SOLICITUDES TAMBIÉN EN TRAMITACIÓN Se hace referencia a la solicitud internacional también en tramitación y a la solicitud de Estados Unidos basada en la misma, No. de serie PCT/IB98/00315, presentadas ambas el 10 de marzo de 1998 (Referencia del expediente del agente N° PC9762A), y publicada como WO 98/45268 el 15 de octubre de 1998; reivindicando la prioridad de la solicitud No. de serie 60/043403 presentada el 4 de abril de 1997 (Referencia del expediente del agente N° PC9762), abandonada ahora; la cual describe derivados de nicotinamida que tienen actividad biológica como inhibidores de las isozimas PDE4, y por tanto útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas. Nada de lo descrito en las solicitudes antes mencionadas puede enseñar a las personas de ordinaria experiencia en la técnica pertinente los nuevos compuestos de la presente invención o su inesperadamente alto nivel de selectividad inhibidora de las isozimas PDE4. Se hace referencia también a la solicitud también en tramitación No. de serie 09/345.185 presentada el 30 de junio de 1999 (Referencia del expediente del agente N° PC10096A); reivindicando la prioridad de la solicitud No. de serie 60/105.120 presentada el 21 de octubre de 1998 (Referencia del expedienté del agente N° PC 10096), que describe compuestos y procedimientos para preparar derivados de nicotinamida N-sustituida. Sin embargo, los compuestos y procedimientos descritos no son los mismos que los de la presente invención. Se hace referencia además a solicitudes también en tramitación presentadas en la misma fecha que la presente solicitud, números de referencia del expediente del agente PC10523; PC10546; PC1069T: PC10691; PC10698; y PC11848 las cuales incluyen otras clases de derivados de nicotinamida útiles como inhibidores selectivos de las isozimas PDE4. Las descripciones de todas las mencionadas solicitudes también eft tramitación se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las 3',5'-nucleótido cíclico-fosfodiesterasas (las PDE) comprenden una amplia clase de enzimas divididas en al menos once familias diferentes que son estructuralmente, bioquímicamente y farmacológicameirte distintas una de otra. Las enzimas dentro de cada familia se denominan comúnmente ¡soenzimas, o isozimas. Un total de más de quince productos génicos está incluido dentro de esta clase, y una nueva diversidad resulta del . corte y empalme diferencial y del procedimiento post-traducción de estos productos génicos. La presente invención se refiere a los cuatro productos génicos de la cuarta familia de las PDE, esto es, PDE4A, PDE4B, PDE4C, y DÉ4D, y a su inhibición, incluyendo la inhibición selectiva de PDE4D. Eéí ! enzimas se reconocen colectivamente como isoformas o subtipos de la familia de la isozima PDE4. Más adelante se encuentra una exposición más detallada de la organización genómica, estructura molecular y actividad enzimática, corte y empalme diferencial, regulación transcripcional y fosforilación, distribución y expresión, y la inhibición selectiva de los subtipos de la isozima PDE4. Las PDE4 se caracterizan por la degradación hidrolítica selectiva, con alta afinidad del segundo mensajero nucleótido cíclico, adenosina-S'.d'-monofosfato cíclico (cAMP), y por la sensibilidad a la inhibición por el rolipram. Una serie de inhibidores selectivos de las PDE4 han sido descubiertos en años recientes, y los efectos farmacológicos beneficiosos que resultan de tal inhibición han sido demostrados en una variedad de modelos de enfermedad. Véase, por ejemplo, Torphy et al., Environ. Health Perspect, 102 Suppl. 10, 79-84, 1994; Duplantier et al., J. Med. Chem. 39 120-125, 1996; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 50 211-217, 1995; Banner and Page, Br. J. Pharmacol. 114 93-98, 1995; Ba ette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 273 674-679, 1995; Wright er al., "Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633, a selectivo phosphodiesterase 4 inhibitor", Can. J. Physiol. Pharmacol. 75 1001-1008, 1997; Manabe el al., "Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor", Eur. J. Pharmacol. 332 97-107, 1997; y Ukita eí al., "Novel, potent, and selective phosphodiesterase-4 as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a se$ s of 1-pyridyinafthalene derivatives", J. Med. Chem. 42 1088-1099, 1999. Por consiguiente, continúa habiendo un considerable interés en la técnica por el - descubrimiento de inhibidores adicionales y más selectivos de las PDE4. La presente invención se refiere también al uso de inhibidores selectivos de las PDE4 para un mejor tratamiento terapéutico de una serie de enfermedades y condiciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas, peto especialmente para el tratamiento del asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) incluyendo la bronquitis crónica, enfisema, y bronquiecta^ia; rinitis crónica; y sinusitis crónica. Sin embargo, hasta ahora en la técnica, la terapia de primera línea para el tratamiento del asma y otras enfermedades obstructivas de las vías aéreas ha sido el inhibidor no selectivo de la PDE teofilina, así como la pentoxifilina e IBMX, que se pueden representar por las fórmulas (0.0.1), (0.0.2), y (0.0.3), respectivamente: Teofilina Pentoxifilina (0.0.1 ) (0.00.2) IBMX (0.0.3) * teofilina, que tiene a las PDE como uno de sus objetivos bioquímicos, em adición a su bien caracterizada actividad broncodilatadora, afecta al sistema vascular de los pacientes con aumento de la presión arterial pulmonar, suprime las respuestas de las células inflamatorias, e induce la apoptosis de los eosinófilos. Los efectos adversos de la teofilina, lo más comúnmente disrritmias cardiacas y náuseas, están mediados también, sin embargo, por la inhibición de las PDE lo que lleva a la búsqueda de inhibidores más selectivos de las PDE que sean capaces de suprimir tanto las funciones de las células inmunitarias in vitro como la inflamación pulmonar alérgica in vivo, y que al mismo tiempo tengan mejor perfil de efectos secundarios. Dentro de las vías aéreas de los pacientes que sufren de asma y otras enfermedades obstructivas de las vías aéreas, la PDE4 es la más importante de las isozimas PDE como un objetivo para el hallazgo del fármaco debido a su distribución en el músculo liso de las vías aéreas y en las células inflamatorias. Varios inhibidores de la PDE4 introducidos en la técnica hasta ahora, han sido diseñados para tener un mejor índice terapéutico en cuanto a los efectos secundarios cardiovasculares, gastrointestinales, y del sistema nervioso central que las xantinas no selectivas mencionadas antes. La obstrucción del flujo aéreo y la inflamación de las vías aéreas son características del asma así como de la COPD. Mientras que el asma bronquial se caracteriza predominantemente por una inflamación eosinofílica, parece que los neutrófílos desempeñan un papel principal en la patogénesis de la COPD. Por tanto, las PDE que están implicadas en la relajación del liso y se han encontrado también en los eosinófilos así como en los neutrófílos probablemente constituyen un elemento esencial en el progreso de ambas enfermedades. Las PDE implicadas incluyen las PDE3 así como las PDE4, y se han descubierto inhibidores broncodilatadores que son inhibidores selectivos de la PDE3 e inhibidores duales selectivos de PDE3/4. Ejemplos de estos son milrinona, un inhibidor selectivo de la PDE3, y zardaverina y benafentrina, ambas inhibidores duales selectivos de PDE3/4, que se pueden representar por las fórmulas (0.0.4), (0.0.5), y (0.0.6)f respectivamente: Milrinona Zardaverina (0.0.4) (0.0.5) Benafentrina (0.0.6) sin embargo, la benafentrina produce broncodilatación sólo cuando se administra por inhalación, y la zardaverina sólo produce una broncodilatación modesta y de corta duración. La milrinona, un agente cardiotóníco, induce ima broncodilatación de corta duración y un ligero grado de protección frente a la broncoconstricción inducida, pero tiene marcados efectos adversos, por ejemplo, taquicardia e hipotensión. También se han obtenido resultados insatisfactorios con un inhibidor de la PDE4 débilmente selectivo, tibenelast, y un inhibidor selectivo de la PDE5, zaprinast, que se pueden representar por las fórmulas (0.0.7) y (0.0.8): Tibenelast Zaprinast (0.0.7) (0.0.8) con el descubrimiento y desarrollo de los inhibidores selectivos de la PDE4, se han obtenido en la técnica más resultados satisfactorios relativos. In vivo, los inhibidores de la PDE4 reducen la afluencia de eosinófilos a los pulmones de animales enfrentados a alérgenos mientras que reducen también la broncoconstricción y la elevada reactividad bronquial que tiene lugar después del enfrentamiento al alérgeno. Los inhibidores de la PDE4 también suprimen la actividad de las células inmunitarias, incluyen los linfocitos T CD4+, monocitos, células cebadas, y basófilos; reducen el edema pulmonar; inhiben la neurotransmisión excitadora no adrenérgica no colinérgica (eNANC); potencian la neurotransmisión inhibidora no adrenérgica no colinérgica (iNANC); reducen la mitogenia del músculo liso de las vías reas; e inducen la broncodilatación. Los inhibidores de la PDE4 también suprimen la actividad de una serie de células inflamatorias asociadas con la patofisiología de la COPD, incluyendo monocitos/macrófagos, linfocitos T CD8+, y neutrófilos. Los inhibidores de la PDE4 también reducen la mitogenia del músculo liso del sistema vascular y potencialmente interfieren en la capacidad de las células epiteliales de las vías aéreas para generar mediadores pro-inflamatorios. Por medio de la liberación de proteasas neutras e hidrolasas acidas desde sus granulos, y la generación de especies de oxígeno reactivo, los neutrófilos contribuyen a la destrucción tisular asociada con la inflamación crónica, y están además implicados en la patología de condiciones tales como el enfisema. Los inhibidores selectivos de la PDE4 de los que se ha descubierto hasta ahora que proporcionan ventajas terapéuticas incluyen SB- 207.499, identificado como ARIFLO®, que se puede representar por la fórmula (0.1.9): SB-207.499 (0.1.9) el SB-207.499, administrado oralmente a dosis de 5, 10, y 15 mg b.i.d., ha producido aumentos significativos del FEVi (volumen expiratorio forzado en 1 segundo) mínimo comparado con el placebo en la semana 2 de un estudio que incluye un gran número de pacientes. Otro potente inhibidor selectivo de 4 i * »» la PDE4, CDP84G» ha presentado la supresión de las reacciones tardías al alérgeno inhalado después de 9.5 días de administración oral a dosis de 15 y 30 mg en un grupo de pacientes con asma bronquial. El CDP840 se puede representar por la fórmula (0.0.9): DCP840 (0.0.9) las PDE se han investigado también como terapia potencial para la enfermedad pulmonar obstructiva, incluyendo la COPD. En un amplio estudio de SB-207.499 en pacientes con COPD, el grupo de pacientes que recibieron 15 mg b.i.d. experimentó una mejora progresiva en el FEVi mínimo, alcanzando una diferencia media máxima en comparación con el placebo de 160 ml en la semana 6, lo que representa un 11 % de mejora. Véase Comptpn eí al., "The efficacy of Ariflo (SB207499), a second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients with COPD", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1999. Se ha observado que los pacientes con COPD grave tienen hipertensión pulmonar, y se han conseguido reducciones de la presión media arterial pulmonar en condiciones clínicas por la administración oral de los inhibidores selectivos de la PDE3, milrinona y enoximona. También se Jia demostrado que la enoximona reduce la resistencia de las vías aéreas en pacientes hospitalizados con COPD descompensada. Véase Leeman eí al., Chest ? 9*1* . 662-6, 1987. Usando la inhibición selectiva de la PDE3 por motapizona y la inhibición selectiva de la PDE5 por zaprinast, se ha demostrado que la inhibición combinada de PDE 3 y 5 ejerce una relajación de los anillos de la , arteria pulmonar que se corresponde ampliamente con el modelo de las isozimas PDE encontrado en el músculo liso de la arteria pulmonar. Véase Rabe eí al., Am. J. Physiol. 266 (LCMP 10): L536-L543, 1994. Las estructuras de milrinona y zaprinast se han mostrado antes como las fórmulas (0.0.4) y (0.0.8), respectivamente. Las estructuras de enoximona y motapizona se pueden representar por las fórmulas (0.0.10) y (0.0.11), respectivamente: Enoximona Motapizona (0.0.10) (0.0.11) los efectos de los inhibidores de la PDE4 sobre diferentes respuestas de las células inflamatorias se pueden usar como una base para definir el perfil y seleccionar los inhibidores para estudios adicionales. Estos efectos incluyen la elevación de Camp y la inhibición de la producción de superóxidos, desgranulación, quimiotaxis, y liberación del factor alfa de la necrosis tumoral (TNFa) en eosinófilos, neutrófílos y monocitos. Los inhibidores de la PDE4 pueden inducir emesis, esto es, náuseas y vómitos, que, como es de esperar, s ún efecto adverso. El efecto adverso de la emesis se hizo presente cuando los inhibidores de la PDE4 se investigaron en primer lugar para indicaciones del sistema nervioso central (CNS) tales como la depresión, cuando se usaron rolipram y denbufilina en ensayos clínicos. El rolipram y la denbufilina s pueden representar por las fórmulas (0.0.12) y (0.0.13), respectivamente: Rolipram Denbufilina (0.0.12) (0.0.13) el mecanismo o mecanismos por los que los inhibidores de la PDE4 pueden potencialmente inducir la emesis son inciertos, pero un estudio del inhibidor de la PDE4, Ro-20-1724, sugiere que las náuseas y vómitos están mediados, al menos parcialmente, por los centros de la emesis del cerebro. Los efectos adversos gastrointestinales pueden ser causados por efectos locales, por ejemplo, rolipram es un estimulador muy potente de la secreción acida de las células gástricas parietales, y el exceso de ácido resultante, al producir irritación local, puede exacerbar los trastornos gastrointestinales. El Ro-20- 1724 se puede representar por la fórmula (0.0.14): Jh. < Ro-20-1724 (0.0.14) los esfuerzos para reducir o eliminar los efectos adversos, mencionados antes, asociados a veces con los inhibidores de la PDE4, han consistido en crear inhibidores que no penetran al sistema nervioso central, y administrar los inhibidores de la PDE4 por inhalación en lugar de oralmente. Con respecto a los subtipos de PDE4, A, B, C, y D, se ha encontrado que el PDE4C es usualmente menos sensible a todos tos inhibidores; mientras que con respecto a los subtipos A, B, y D, todavía no hay una evidencia clara de la especificidad del inhibidor, que se define como una diferencia de 10 veces en los valores de IC50. Aunque la mayoría de los . inhibidores, especialmente RS-25.344, son más potentes frente a PDE4D, esto no cuenta para la selectividad. RS-25.344 se puede representar por la fórmula (0.0.15): * • RS-25.344 (0.0 15) por otro lado, hay un efecto estereoselectivo sobre el aumento de cAMP en 10 una serie de tipos de células, que ha sido demostrado con los resultados de una investigacion.de CDP840, mostrado antes como la fórmula (0.0.9), y su énantiómero menos activo CT-1731 , que se representa por ia fórmula (0.0.16): CT-1731 (0.0.16) se ha sabido desde hace tiempo que el rotipram tiene la capacidad efe 20 imteractuar con un sitio de unión con alta afinidad en las membranas cerebrales, y se ha establecido después en la técnica que este sitio de unión al rolipram con alta afinidad (Sr), que es distinto del sitio catalítico (Sc), existe en una PDE4A recombinante truncada y en una PDE4A recombinante con gu longitud. Más recientemente, Sr ha sido identificado en los cuatro subtipos de PDE4. Véase Hughes eí al., Drug Discovery Today 2(3) 89-101, 1997. La presencia de Sr parece que tiene un profundo efecto sobre te capacidad de ciertos inhibidores tales como el rolipram y RS-25.344 para Inhibir la actividad catalítica de las isozimas PDE4. El impacto de los residuos sobre la unión del inhibidor ^ también significativo. Una simple sustitución de aminoácido (alanina en lug^r de aspartato) en la región catalítica de PDE4B ha demostrado ser crítica para la inhibición por el rolipram, y esto parece que es un efecto de clase porque los inhibidores relacionados, RP-73.401 y Ro-20-1724, también pierden potencia sobre la enzima mulante. Sin embargo, el papel de la unión de los inhibidores a los Sc o a los Sr, en términos de aumento de cAMP e inhibición de las respuestas celulares, no se comprende del todo en la actualidad. En estudios en cobayas, se ha encontrado que el RP-73.401 , es activo en (1) la inhibición de la eosinofilia pulmonar inducida por antígeno y de la eosinófilo-peroxidasa (EPO), Banner, K.H., "The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs o allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways", Pulm. Pharmacol. ß 37- 42, 1995; (2) eosinofilia en lavado broncoalveolar (BAL) inducida por antígeno, Raebum eí al., "Anti-inflammatory and bronchodilator properties of RP73401 , a novel and selective phosphodiesterase Type IV inhibitor", Br. J. Phar a?ol 113 1423-1431 , 1994; (3) eosinofilia de las vías aéreas inducida por antígeno e hiper-reactividad de las vías aéreas (AHR) inducida por el factor activador de las plaquetas (PAF), e inducida por el ozono, Karisson eí al., "Antí- inflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401", Int. Arch. Allergy immunol. 107 425-426, 1995, y (4) eosinofilia pleural inducida por IL-5. El desarrollo de RP-73.401 , piclamilast, ha sido suspendido. El piclamilast se puede representar. por la fórmula (0.0.17): Piclamilast (RP-73.401) (0.0.17) una serie relacionada de compuestos está representada por RPR-132294 y RPR-132703 de los cuales se ha demostrado en estudios en ratas que tienen actividad en la inhibición del broncoespasmo inducido por antígeno; Escott eí al., "Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and analysis of the therapeutic ratio in rats and dogs", Br J. Pharmacol 123 (Proc. Suppl.) 40P, 1998; y Thurairatnam eí al., "Biological activity and side effect profiíe of RPR-132294 and RPR-132703 - novel PDE4 inhibitors", XVth EFMC Int. Symp, Med. Chem., 1998. La estructura de RPR-132294 se puede representar por la fórmula (0.0.18): RPR-132294 (0.0.18) otro compuesto cuyo desarrollo ha sido suspendido es WAY-PDA-641, filaminast, del que se ha encontrado en estudios en el perro, que es activo en la inhibición de la broncoconstricción inducida por seratonina. El filaminast se puede representar por la fórmula (0.0.19): Filaminast (WAY-PDA-641 ) (0.0.19) se ha sugerido en la técnica que los inhibidores de la PDE4 que tienen una alta afinidad en el Sr pueden estar correlacionados con la emesis y con el aumento de secreción de ácidos gástricos. Los compuestos RS-23.544, RP-73.401 y CP-80.633 producen emesis y tienen una alta afinidad en el Sr. CDP840 y SB-207,499 tienen comparativamente una baja afinidad en el Sr, pero CDP840 tiene una potencia significativamente más alta en el Sc que la que tiene SB-207.499. Se ha demostrado que CDP840 proporciona una inhibición significativa de la respuesta de la última fase en el tratamiento del asma sin ninguno de los efectos adversos de náuseas o dolor de cabeza. Otro inhibidor de la PDE4 que ha demostrado tener efectos adversos de náuseas y vómitos eá BRL-61.063, denominado también como cipanfilina, que se describe más adelante. El desarrollo de CDP840 ha sido suspendido, mientras que CP-80.633, atizoram, continúa en desarrollo. CP-80.633 y BRL-61063«e pueden representar por las fórmulas (0.0.20) y (0.1.12), respectivamente: Atizoram (CP-80.633) Cipanfilina (BRL-61.063) (0.0.20) (0.0.12) otro compuesto que está en desarrollo es LAS-31025, arofilina, sobre el cual se ha encontrado en los estudios en cobayas que es activo en la inhibición de la broncoconstricción inducida por antígeno; Beleta, B. J., "Characterfeation of LAS31025: a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma", Third Int, Conf. On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase: From Genes of Therapies, Glasgow, UK, 1996, Abstract 73. El compuesto LAS-31025, arofilina, se puede representar por la fórmula (0.0.21 ): Arofilina (LAS-31025) (0.0.21) una serie de inhibidores de la PDE4 están en desarrollo avanzado. Por ejemplo, los efectos de V-11294A sobre la liberación de TNF ex vivo estimulada por LPS y la proliferación de linfocitos inducida por PHA han sido determinados en un estudio aleatorio, en doble ciego, controlado por placebo, en el que se ha encontrado que una dosis oral de 300 mg es efectiva para reducir los niveles de TNF y la proliferación de linfocitos; Landells eí al., "Oral administration of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A inhibits ex-vivo agonist-induced cell activation", Eur. Resp. J. 12(Supp 28) 362s, 1998; y Gale eí al., "Pharmacodyriamic-pharmacokinetic (PD/PK) profile of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A, in human volunteers", Am. J.
Respir. Crit. Care Med. 159A611, 1999. El compuesto D4418 ha sido administrado a voluntarios sanos en un estudio de Fase I, con dosis única en escalada, aleatorio, controlado' por placebo; Montana et al., "Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, effects in cellular and animal models of asttíma and early clinical studies", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A108, 1999. D4418 es un iniWdor de la PDE4 moderadamente potente con una IC50 de 200 nM. Tiene, una buena absorción oral; una dosis de 200 mg proporciona una Cmax en plasma de 1.4 µg/ml. El compuesto D4418 ha sido suspendido en su desarrollo debido a su moderada potencia, y ha sido reemplazado por el candidato en desarrollo preclínico, D4396. V-11294A y D4418 se pueden representar por las fórmulas (0.0.22) y (0.0.23), respectivamente: V-11294A D4418 (0.0.22) (0.0.23) Otro compuesto, CI-1018, ha sido evaluado en 54 sujetos y no se han informado efectos adversos en dosis de hasta 400 mg; Pruniaux et al., "The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats - comparison with rolipram", * Infiammation S-04-6, 1999. Se ha demostrado que CI-1018 tiene buena s-biodisponibilidad oral (57 % en la rata) y buena potencia oral con una ED50 de 5 mg/kg en la misma especie. CI-1018 es un inhibidor de la PD64 relativamente débil con una IC50 de 1.1 µM en células U937. El compuesto Cl- 1018 ha sido identificado también o asociado, como estrechamente relacionado en la estructura, con PD-168787, del cual se ha demostrado en estudios en ratas que tiene actividad en la inhibición de la eosinofilia inducida por antígeno; Pascal eí al., "Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydro-[1 ,4]-diazepino[C,7,1-hi]indolines: novel PDE4 ínhibitors", 215th ACS, Dallas, USA, MEDÍ 50, 1998. Las estructuras deducidas para CI-1018 y PD-168787 pertenecen a una clase de diazepinonas cuyo núcleo se puede representar por la fórmula (0.0.24): (0.0.24) los compuestos mencionados antes han sido evaluados también en modelos animales que demuestran su actividad de inhibición de la PDE4. Por ejemplo, para el V-11294A, en estudios en cobayas, se ha encontrado que es activo en la inhibición de la broncoconstricción inducida por antígeno; Cavalla et al., "Activity of V11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in cetiular and animal models of asthma", Amer. J. Respir. Crit. Care Med, 155 A660, 1997. D4418, en estudios en cobayas, se ha encontrado que es activo en la inhibición de la broncoconstricción de fase temprana y tardía inducida por antígeno y de la eosinofilia en BAL; Montana, eí al., ibídem. El compuesto Cl-1018, en estudios en rata, se ha encontrado que es activo en la inhibición de la eosinofilia inducida por antígeno; Bumouf, eí al., "Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibitor, CI-1018", 215th ACS Nat. Meeting, MEDÍ 008, 1998. Otros compuestos que están en desarrollo avanzado incluyen CDC-3052, D-22888, YM-58997, y roflumilast, que se pueden representar por las fórmulas (0.0.27), (0.0.28) (0.0.29), y (0.0.30), respectivamente: CDC-3052 D-22888 (0.0.27) (0.0.28) YM-58977 Roflumilast (0.0.29) (0.0.30) el desarrollo de CDC-3052 ha sido suspendido, pero ha sido sucedido por inhibidores muy potentes de la PDE4 tales como el compuesto representado por la fórmula (0.0.31), y por el compuesto anti-inflama orio CDC-80 representado por la fórmula (0.0.32), respectivamente: CDC-801 (0.0.31) (0.0.32) ¿obre el compuesto de la fórmula (0.0.32) se ha informado que tiene valores de IC50 de 42 pM y 130 nM como inhibidor de la PDE4 y de la producción de TNF, respectivamente; Muller et al., "N-Phthaloyl beta-aryl-beta-amino derivatives: Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors", 217th American Chemical Súdety, Annheim, Germany, MEDÍ 200, 1999; y Muller eí al., "Thalido ide analogs and PDE4 inhibition", Bioorg. Med. Chem. Letts. 82669-2674, 1998. El compuesto CDC-801 viene de una serie de compuestos basados en la talidomida y ha sido desarrollado principalmente para mejora la actividad inhibidora de la talidomida sobre el TNF-a, para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. La talidomida se puede representar por la fórmula (0.0.33): Talidomida (0.0.33) el compuesto CDC-801 ha sido estudiado también para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, una enfermedad inflamatoria granulomatosa crónica de etiología desconocida que comúnmente implica al íleo terminal, con formación de cicatrices y espesamiento de la pared del intestino lo que frecuentemente lleva a la obstrucción intestinal y formación de fístulas y abscesos. La * enfermedad de Crohn, tiene una alta tasa de recurrencia después del tratamiento. El compuesto YM-58997 tiene un valor de IC50 de 1.2 nM frente a la PDE4; Takayama eí al., "Synthetic studies on selectivo Type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors", 214th American Chemical Sodety, Las Vegas, USA, MEDÍ 245, 1997. YM-58997 tiene una estructura de 1.8-naftiridin-2-ona, lo mismo que YM-976. Roftumilast ha sido estudiado para el tratamiento tanto de la COPD como del asma, y tiene un valor de IC50 de 3.5 nM en modelos estándar de asma en cobayas in vitro. El uso de roflumilast y un tensioactivo para el tratamiento del síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS) ha sido descrito también. i V- El compuesto AWD- 12.281 , que se designa ahora como loteprednol, se ha demostrado que es activo en un modelo de rinitis alérgica en rata, como se describe más adelante en una sección que se ocupa de la rinitis alérgica y del uso de los inhibidores de la PDE4 para tratarla. AWD-12.281 se puede representar por la fórmula (0.0.34): Loteprednol (AWD-12.281) (0.0.34) Los compuestos relacionados en cuanto a estructura con CDP840, mostrado también antes como la fórmula (0.0.9), incluyen L-826.141, del que se ha informado que tiene actividad en un modelo de bronquitis en rata; Gordon eí al., "Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in a rat model of chronic bronchitis", Am. J. Respir. Crlt. Care Med. 159 A33, 1999. Ot?t compuesto similar se relaciona en estructura con los descritos en Perrier eí al., "Substituted furans as inhibitors ofthe PDE4 enzyme", Bioorg. Med. Chem. Letts. 9 323-325, 1999, y se representa por la fórmula (0.0.35): CD P840 (0.0.9) (0.0.35) otros compuestos de los que se ha encontrado que son inhibidores muy potentes de la PDE4 son los representados por la fórmulas (0.0.36), (0.0.37), y (0.0.38): (0.0.36) (00.37) (0.0.38) se han creado compuestos que combinan la actividad inhibidora de la PDE4 y de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) en una única molécula; Groneberg eí al., "Dual Inhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an (aryisulfonyl)hydroxamic acid témplate", J. Med. Chem. 42(4) 541-544, 1999. Dos ejemplos de tales compuestos se representan por las fórmulas (0.0.39) y (0.0.40): (0.0.39) (0.0.40) los respectivos valores de IC50 para los compuestos de las fórmulas (0.1.36) y (0.1.37) usando un ensayo de PDE4 en macrófagos de cobayas fueron 1 n y 30 nM. Los compuestos identificados como KF19514 y KF17625 han demostrado en estudios en cobayas que tienen actividad en la inhibición de lo siguiente: broncoconstricción inducida por histamina e inducida por antígeno; eosinofilia pulmonar inducida por PAF y eosinofilia BAL inducida por antígeno; AHR inducida por acetilcolina (Ach); eosinofilia BAL y neutrofília, y AHR inducidas por PAF; broncoespasmo inducido por antígeno; y broncoconstricción anafiláctica; Fujimura eí al., "Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo", Eur. J. Pharmacol. 327 57-63, 1997; Manabe et al., Ibídem.; Manabe eí al., "KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, inhibits PAF-induced lung inflammatory responsos by inhaled administration in guinea-pigs", Int. Arch. Allergy Immunol. 114 389-399 1997; Suzuki eí al., "New bronchodilators. 3. lmidazo[4,5-c][1 ,8]naphthyridin-4(5H)- ones", J Med. Chem. 354866-4874, 1992; Matsuura eí al., "Substituted 1,8- naphthyridin-2(1 H)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibítors", Biol. vto?haim. Bull. 17(4) 498-503, 1994; y Manabe eí al., "Pharmacologteál properties of a «ew bronchodilator, KF17625", Jpn. J. Pharmacol. 58(Suppl. 1) 238P, 1992. KF19514 y KF17625 se pueden representar por las fórmulas (0.0.41) y (0.0.42): KF19514 KF 17625 (0.0.41) (0.0.42) la información sobre la potencia y la falta de emesis en una serie de„ • indanodionas sugiere que la hipótesis que ha relacionado efectos secundarios 5 tales como la emesis con la proporción de la afinidad por la enzima PDE4 frente a la afinidad por el sitio de unión del rolipram de alta afinidad (HARBS) es errónea. Tales indanodionas se pueden representar por las fórmulas (0.0.43) y (0.0.44): * i R = benciloxi (0.0.43) R = [1.4']-piperidinil-1 '-carboniloxi (0.0.44) los inhibidores de la PDE4 que han sido creados hasta ahora pertenecen a un significativo número de clases diferentes en términos de sus estructuras 10 químicas. Tales clases han sido tan distintas como las fenantridinas y naftiridinas. Una clase de inhibidores de la PDE4 son los lignanos tales como T-440, del que se ha demostrado que tiene actividad en la inhibición de lo siguiente: la broncoconstricción en fase temprana inducida por antígeno, histamina, LTD4, U-46619, Ach, neuroquinina A y endotelina-1 ; la 15 broncoconstriccióñ en fase temprana y fase tardía y la eosinofilia BAL, inducidas por alérgeno; la AHR y las lesiones epiteliales de las vías aéreas inducidas por ozono. La optimización de la potencia inhibidora de la PDE4 de tales compuestos ha llevado al descubrimiento de T-2585, uno de los más potentes inhibidores de la PDE4 descritos hasta la fecha con un valor de IC50 20 de 0.13 nM frente a la PDE4 pulmonar del cobaya. T-440 and T-2585 se pueden representar por las fórmulas (0.0.45) y (0.0.46): - Jfa* '*-- T-440 T-2585 (0.0.45) (0.0.46) otra clase de inhibidores de la PDE4 consta de benzofuranos y benzotiofenos. En particular, los anillos furano y cromano han sido utilizados como sustitutos del ciclopentil-éter del farmacóforo rolipram. Un ejemplo de uno de tales compuestos es uno que está aparentemente relacionado en cuanto a estructura con BAY 19-8004, y que se puede representar por la fórmate (0.0.47) . .Aaí otro compuesto tipo benzofurano ha sido descrito como poseedor de un valor de IC50 de 2.5 nM, y se puede representar por la fórmula (0.0.48): (0.0.48) un compuesto con una estructura relacionada, que no es, sin embargo, un benzofurano, se caracteriza por un anillo condensado de dioxicina y se ha informado que produce una inhibición casi completa de la PDE4 traqueal canina a 100 nM. Este compuesto se puede representar por la fórmula (0.0.49); (0.0.49) las quinolinas y quinolonas son una clase más de estructuras de inhibidores de la PDE4, y sirven como sustitutos del resto catecol de rolipram. Este compuesto y dos compuestos de similar estructura se pueden representar las fórmulas (0.0.50), (0.0.51), y (0.0.52): (0.0.50) (0.0.51) (0.0.52) las purinas, xantinas, y pteridinas representan otras clases más de compuestos químicos a los que pertenecen los inhibidores de la PDE4 descritos hasta ahora en la técnica. El compuesto V-11294A descrito también antes y representado por la fórmula (0.0.22), es una purina. Un inhibidor de la PDE4 que es un compuesto xantina, la clase de compuestos a la que pertenece la teofílina, ha sido descrito en la técnica; Montana eí al., "PDE4 inhibitors, new xanthine analogues", Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2925-2930, 1998. El compuesto xantina se puede representar por la fórmula (0.0.54): (0.0.54) se ha demostrado que un potente inhibidor de la PDE4 que pertenece a te clase de compuestos pteridinas tiene un valor de IC50 de 16 nM frente a una PDE4 derivada de células tumorales y que inhibe el crecimiento de las células tumorales a concentraciones micromolares; Merz eí al., "Synthesis of 7- Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel derivativa free of positional isomers. Potent inhibitors of cAMP-speeifíc phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth", J. Med. Chem. 41 (24) 4733-4743, 1998. El inhibidor de la PDE4, pteridina, se puede representar per la fórmula (O 0.5 (0.0.55) las triazinas representan otra clase más de compuestos químicos a la que pertenecen los inhibidores de la PDE4 que han sido descritos en la técnica hasta ahora. Han sido descritas dos de tales triazinas que presentan actividad broncodilatadora y que son potentes agentes relajantes en un modelo -de - tráquea de cobaya. Estos compuestos, que se pueden representar por las fórmulas (0.0.56) y (0.0.57) que siguen, son también inhibidores de la PDE4 moderadamente potentes con valores de IC50 de 150 y 140 nM, , respectivamente: (0.0.56) (0.0.57) una triazina que tiene una estructura que se supone estrechamente relacionada con la de los compuestos de las fórmulas (0.0.56) y (0.0.57) es UCB-29936, de la que se ha demostrado que tiene actividad en un modelo murino de shock séptico; Danhaive eí al., "UCB29936, a selectivo phosphodiesterase Type IV inhibitor: therapeutic potential in endotoxic shock", Am. J. Respir. Crít. Care. Med. 159A611, 1999. También se han hecho esfuerzos en la técnica para mejorar la Selectividad de los inhibidores de la PDE4 con respecto a los subtipos A a D descritos también antes. Hay actualmente cuatro isoformas (subtipos) conocidas de la isozima PDE4, que engloban siete variantes de corte y -empalme, también descritas antes. El mRNA de la isoforma PDE4D se expresa en células inflamatorias tales como neutrófilos y eosinófilos, y se ha sugerido en la técnica que los inhibidores de PDE4 selectivos para D proporcionarán una buena eficacia clínica con reducidos efectos secundarios.
Se ha descrito un derivado de nicotinamida que presenta selectividad para I inhibición de la isoterma PDE4D; documento WO 98/45268; así cómo un derivado de naftiridina del que se ha informado que es un inhft>idor selectivo de PDE4D; documento WO 98/18796. Estos compuestos se puedep representar por las fórmulas (0.0.58) y (0.0.59), respectivamente: se ha descrito en la técnica otro compuesto de nicotinamida que puede ser ftil en el tratamiento de enfermedades del CNS tales como la esclerosis múltiple; GB-2327675; y se ha descrito en la técnica un derivado de rolipram que es un inhibidor de la PDE4 que se une con igual afinidad tanto a los sitios catalíticos como a los sitios de HARB sobre la PDE4B2B humana; Tian ef al., "Duaf inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isostates by (R,R)-(+/-)-methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-1-pyrrolidine carboxylate", Biochemistry 37(19) 6894-6904, 1998. El derivado de í icotinamida y el derivado de rolipram se pueden representar por las fórmulas (0.0.60) y (0.0.61), respectivamente: se puede encontrar información adicional de antecedentes en relación a isozimas PDE4 selectivas en publicaciones disponibles en la técnica, por ejemplo, Norman, "PDE4 inhibitors 1999", Exp. Opin. Ther. Patente 9(8) 1101-1118, 1999 (Ashiey Publications Ltd.); y Dyke and Montana, "The therapeutic potential of PDE4 inhibitors", Exp. Opin. Invest. Drugs 8(9) 1301-1325,199 (Ashiey Publicatíons Ltd . ).
DESCRIPCIÓN DE LOS ÚLTIMOS ADELANTOS DE LA TÉCNICA El documento WO 98/45268 (Marfat eí al.), publicado el 15 de octubre de 1998, describe derivados de nicotinamida que tienen actividad como inhibidores selectivos de la isozima PDE4D. Estos inhibidores selectivos se representan por la fórmula (0.1.1): (0.1.1 ) el documento US 4.861.891 (Saccomano eí al.), expedido el 29 de agosto de 1989, describe compuestos de nicotínamida que funcionan como inhibidores de la cAMP-fosfodiesterasa independientes del calcio, útiles como antidepresivos, de la fórmula (0.1.2); (0.1.2) el núcleo de nicotinamida de un compuesto típico descrito en esta patente está directamente unido al grupo R\ que se define como 1 -piperidilo, 1-(3-indolil)etilo, alquilo C1-C4, fenilo, 1-(1 -feniletilo), o bencilo opcionalmente mono-sustituido con metilo, metoxi, cloro o flúor. El sustituyente R2 es biciclo[2.2.1]hept-2-ilo o 5 donde Y es H, F o Cl; y X es H, F, Cl, OCH3> CF3, CN, COOH, -C(=0)(alcox¡ El documento US 4.692.185 (Michaely etal.) describe herbicidas tales como los de la fórmula (0.1.3): 15 (0.1.3) donde R es alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-O4), o halo. El documento EP 550 900 (Jeschke eí al.) describe herbicidas y 20 nematicidas de plantas dé la fórmula (0.1.4): „ donde n es 0-3; R1 se selecciona de numerosos grupos, pero usualmente es H, 6-CH3, o 5-Cl; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; R1 y R2 son halo, CN, NO2, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcs?i, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, ariloxi, o ariltio; y R4 es alquilo. El documento EP 500 989 (Mollner eí al.) describe inhibidores de la ACE de la fórmula (0.1.5): (0.1.5) donde n es 0-3; R es OH, SH, COOH, NH2, halo, OR4, SR4, COOR4, NHR4 P N(R4)2, donde R4 es alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido, o acilo; R1 es OH, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, ariloxi, o amino disustituido; R2 es alquilo inferior o amino-alquilo inferior; y R1 y R2 son halo, NO2, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, o arilo. L s J&alizaciones específicas descritas incluyen compuestos tales co o ia fórmula (0.1.6): (0.1.6) el documento FR 2.140.772 (Aries) describe compuestos de los que se afirma que tienen utilidad como analgésicos, tranquilizantes, antipiréticos, antiinflamatorios, y antirreumáticos, de la fórmula (0.1.7): (0.1.7) donde R es 1 ó 2 sustituyentes elegidos entre alquilo inferior, trihalometMo, alcoxi, y halo; R' es H o alquilo; y R" es hidrógeno o alquilo. El documento JP 07 304775 (Otsuka eí al.) describe derivados y de naftiridina y piridopirazina que tienen acción anti-inflamatoria, t . *asn * ¿ti ínrnunomoduladora, analgésica, antipirética, antialérgica, y antidepresiva. También se describen intermedios de la fórmula (0.1.8): (0.1.8) donde X puede ser CH, y R y R' son cada uno alquilo inferior. Con respecto a las descripciones de las patentes y solicitudes publicadas de patentes identificadas antes, se puede apreciar que sólo la descripción de WO 98/45268 (Marfat eí al.) se refiere a la inhibición selectiva de las isozimas PDE4. Los últimos adelantos de la técnica contienen también información sobre compuestos totalmente distintos en estructura química a los de la fórmula (1.0.0) de la presente invención, pero que por otro lado tienen actividad biológica similar a la de los compuestos de la fórmula (1.0.0). Las patentes y solicitudes publicadas de patentes representativas que describen dicha información se ilustran más adelante. Los documentos US 5.552.438; US 5.602.157; y US 5.614.540 (todos de Christensen), que comparten todos la misma fecha de prioridad, 2 de abril de 1992, se refieren a un agente terapéutico identificado como ARIFLO® que es un compuesto de la fórmula (0.1.9) y denominado como se indica seguidamente: ARIFLO® acido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentil-oxi-4-metoxifenil)ciclo-hexano-1-carboxílico (0.1.9) El compuesto de la fórmula (0.1.9) está dentro del alcance de US 5.552.438 que describe un género de compuestos de la fórmula (0.1.10): (0.1.10) donde Ri -(CRtRdírR? donde r = O y R6 = cicloalquilo C3-6; X s YR2 donde Y = O y R2 -CH3; X2 = O; X3 = H; y X4 = un resto de la fórmula parcial (0.1.10.1) (0.1.10.1) donde X5 = H; s = 0; R1 y R2 s CN; y Z = C(0)OR14 donde R1 = H. Las descripciones de US 5.602.157 y US 5.614.540 difieren de la de US 5.552.438 y cada tina de ellas de la otra en cuanto a la definición del grupo R3, que en el caso del compuesto ARIFLO®, es CN. Una forma de sal preferida del compuesto ARIFLO®, se ha descrito que es la sal de tris(hidroximetll)amonio- metano. El documento US 5.863.926 (Christensen eí al.) describe análogos del compuesto ARIFLO®, por ejemplo el de la fórmula (0.1.11): (0.1.11) el documento WO 99/18793 (Webb eí al.) describe un procedimiento de preparación de ARIFLO® y compuestos relacionados. El documento WO 95/00139 (Bamette eí al.) reivindica un compuesto que tiene una relación IC50 de aproximadamente 0.1 o mayor con respecto a la IC50 de la forma catalítica de PDE IV que se une a rolipram con alta afinidad, dividida por la IC50 d te forma que se une a rolipram con baja afinidad; pero en una reivindicación dependiente restringe su alcance a un compuesto del que no se sabía que era un inhibidor de la PDE4 antes del 21 de junio de 1993. El documento WO 99/20625 (Eggleston) describe formas cristalinas polimórficas de cipanfilina para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE4 y TNF, de la fórmula (0.1.12): Cipanfilina (0.0.12) el documento WO 99/20280 (Griswold eí al.) describe un método para tratar el prurito administrando una cantidad efectiva de un inhibidor de la PDE4, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (0.1.13): (0.1.13) el documento US 5.922.557 (Pon) describe una linea de células CHO-K1 que expresa de forma estable altos niveles de una enzima PDE4A específica para cAMP de longitud completa de pocos km, que a su vez ha sido usada para examinar a los inhibidores potentes de la enzima PDE4 y comparar el orden de sus potencias para elevar el cAMP en una preparación de células completas con sus capacidades para inhibir la actividad de la fosfodiesterasa en una preparación de células quebradas. Se afirma también que se ha , encontrado que el ensayo de inhibición de la enzima soluble desprito en la técnica anterior no refleja el comportamiento de los inhibidores que actúan ifí, vivo. Se describe entonces un ensayo mejorado de la enzima soluble en células completas del que se afirma que refleja el comportamiento de le , inhibidores que actúan in vivo. Se describe además que existen al roenbfe cuatro isotermas o subtipos distintos de PDE4, y que se ha demostrado que cada subtipo hace aumentar una serie de variantes de corte y empalme, que por sí mismas pueden presentar diferente localización celular y diferentes afinidades por los inhibidores. % Con respecto a las descripciones de las patentes y solicitudes publicadas de patentes identificadas antes, se puede apreciar que los compuestos implicados tienen la misma actividad biológica que los compuestos de la fórmula (1.0.0). Al mismo tiempo, sin embargo, el técnico podrá observar que las estructuras químicas de dichos compuestos descrías en te técnica anterior no solamente son distintas una de otra sino que también son diferentes de las de los nuevos compuestos de la presente invención. Los últimos adelantos de la técnica contienen aún más información sobre compuestos que son diferentes en estructura química de los de la fórmula (1.0.0), y que, además, no tienen actividad inhibidora de la PDE4 similar a la de los compuestos de la fórmula (1.0.0). Tales compuestos descritos en la técnica anterior, sin embargo, tienen a menudo utilidad terapéutica similar ala que tienen los compuestos de la fórmula (1.0.0), esto es, en el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas. En particular esto es aplicable a ciertos inhibidores de las enzimas y antagonistas de los receptores en la llamada ruta de los leucotrienos. Este es especialmente el caso con respecto a los leucotrienos LTB4 y LTD4. Por tanto, las patentes y solicitudes publicadas de patentes representativas que indican más información de este tipo, se describen a continuación. El ácido araquidónico es metabolizado por la ciclooxigenasa-1 y por la 5-lipoxigenasa. La ruta de la 5-lipoxigenasa lleva a la producción de leucotrienos (los LT) que contribuyen a la respuesta inflamatoria por su efecto sobre la agregación, desgranulación y quimiotaxis de los neutrófilos; permeabilidad vascular; contractilidad del músculo liso; y sobre los línfocitoS. Los leucotrienos de cisteinilo, LTC4, LTD4, y LTE4, desempeñan un importante papel en la patogénesis del asma. Los componentes de la ruta de los leucotrienos que proporcionan objetivos para la intervención terapéutica están ilustrados en el siguiente diagrama: Enzima Enzima Leucotrieno Receptor por tanto, los agentes que son capaces de intervenir en cualquiera de las etapas de la ruta de la 5-lipoxigenasa proporcionan una oportunidad para el tratamiento terapéutico. Un ejemplo de uno de tales agentes es el inhibidor de la 5-lipoxigenasa, zileuton, un agente terapéutico identificado como ZYFLO® que se puede representar por la fórmula (0.1.14); r3* otro de tales agentes es el antagonista del receptor de LTD4, zafírlukast, un agente terapéutico identificado como ACCOLATE® que se puede representar por la fórmula (0.1.15): ACCOLATE® Zafirlukast (0.1.15) otro más de tales antagonistas del receptor de LTD4 "es montelukast, un agente terapéutico identificado como SINGULAtR® que se puede representar - por la fórmula (0.1.16): SINGULAR® Montelukast (0.1.16) otro tipo de los objetivos terapéuticos antes mencionados es el receptor de LTB , y un ejemplo de un antagonista de dicho receptor es BIIL-280, un agente terapéutico que se puede representar por la fórmula (0.1.17): BIIL-260 (0.1.17) otro ejemplo de un agente terapéutico que es un antagonista del receptor de LTB4 es CGS-25019c que se puede representar por la fórmula (0.1.18): * * ha CGS-25019C (0.1.18) nada en los últimos adelantos de la técnica descritos antes indica o sugiefe al técnico los nuevos compuestos de la presente invención o su selectividad inhibidora de la PDE4 y la significativa mejora resultante de la utilidad terapéutica y del índice terapéutico en el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad biológica como inhibidores de la fosfodiesterasa también llamada isoenzima 'Tipo IV" ("isoenzima PDE4"). Algunas realizaciones de los nuevos compuestos de la presente invención son activas com inhibidores rp selectivos de la isozima PDE4. Otras realizaciones de dichos nuevos compuestos tienen especificidad para un sustrato de la isozima PDE4, . %?- especialmente para el subtipo D. Dichos nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora de PDE4, no selectiva o D-selectiva, son generalmente útiles en el tratamiento terapéutico de diferentes enfermedades y condiciones inflamatorias, alérgicas, y respiratorias, y aportan en particular una significativa mejora en el tratamiento terapéutico de las enfermedades respiratorias obstructivas, especialmente el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (1.0.0): (1.0.0) en la que m es 0, 1 , ó 2; n es 1 ó 2; W es -O-; -S(=0)t-, donde t es 0, 1 , ó 2; o -N(R3)-, donde R3 tiene el mismo significado que se define más adelante; Y es =C(RE)-; o - [N => (O)]-; donde RE es un miembro seleccionado del grupo constituido por -H; -F; -Cl; -CN; -N02; - alquilo (C C4); alquinilo (C2-C4); alquilo (C C3) fluorado; alcoxi (C1-C3); alcoxi (C C3) fluorado; -OH; y -C(=0)NH2; RA y RB son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por -H; -F; -CF3; -alquilo (CrCß); cicloalquilo (C3-C7); fenilo; bencilo; y un resto heterocíclico seleccionado del grupo constituido por pirrolilo; pirazolilo; imidazolilo; piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; oxazolilo; oxazolidinilo; iso-oxazolilo; tiazolilo; tiazolidinilo; iso-tiazolilo; triazolilo; tetrazolilo; oxadiazolilo; y tiadiazolilo; donde dichos restos alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, o heterocíclico están cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 sustituyentes R10; con la condición de que para los anteriores y todos los otros significados aplicables a RA y RB, cuando R10 como sustituyente de RA o RB tiene el significado de -OR12, -0-C(=0)R13, o -OC(=0)NR12R13, la relación posicional de dichos -OR12, -O-C(=0)R13, o -OC(=0)NR12R13 frente a -OR12 como un significado de Z, no es vecinal; donde R10 es un miembro seleccionado del grupo constituido por -F; -Cl; -CF3; -CN; alquilo (C C2); -OR12; -C(=0)OR12; -0-C(=0)R13; -C(=0)NR12R13; - „* 0-C(=0)NR12R13; NR12R13; -NR12C(=0)R13; -NR^^jßO R 113*,; NR12S(=0)2R13; y-S(*0)2NR12R13; donde R12 y R13 son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por -H; alquilo (CrC4); alquenilo (C2-C4); ciclOatquilo (C3-C6); fenilo; bencilo; y un resto heterocíclico monocíclico que comprende cicloalquilo (C3-C6) donde un heteroátomo de nitrógeno reemplaza a un átomo de carbono, y opcionalmente un segundo heteroátomo de nitrógeno reemplaza a un segundo átomo de carbono de dicho resto heterocíclico de 5 o 6 miembros, y además opcionalmente donde un heteroátomo de oxígeno reemplaza a un tercer átomo de carbono de dicho resto heterocíclico de 5 o 6 miembros; donde dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, o resto heterocíclico monocíclico están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por F y Cl; o RA y RB se consideran juntos, con la condición de que m sea 1, jüara formar un resto espiro de la fórmula (1.1.0): (1.1.0) donde r y s son independientemente 0 a 4 con la condición de que la suma de r + s es al menos 1 pero no mayor de 5; QA se selecciona entre -CH2-, -CHF, -CF2, -NR12-, -O-; y -S{*0)r, donde t es 0, 1 , ó 2; y dicho resto espiro está sustituido en uno cualquiera o' más de sus átomos de carbono, incluyendo el átomo de carbono del grupo -CH2- que define a QA, con 0 a 3 sustituyentes R10, donde R10 y R12 tienen los mismos significados que se han definido antes; con la condición de que para los anteriores y todos los otros significados de RA y RB, cuando R10 como un sustituyente de RA o RB tiene el significado de -OR12, -0-C(=0)R13, o -0C(=0)NR 4R13, la relación posicional de dichos -OR12, -0-C(=0)R13, o -OC(=0)NR12R13 frente a -OR12 como un significado de Z, no es vecinal; Rc y RD tienen el mismo significado que se ha definido antes para RA y RB excepto que al menos uno de Rc y RD debe ser -H, y se seleccionan» independientemente uno de otro y de RA y RB; Q es fenilo; pirrolilo; furanilo, tienilo; piridilo; pirimidinilo; imidazolilo; tiazolilo; oxazolilo; un resto -cicloalquilo (Cs-C ) monocíclico; un resto -cicloalquenilo (Cs-C ) monocíclico que es un miembro seleccionado del grupo constituido por ciclopentenilo, ciclonexenilo, y cicioheptenüo; o un resto -cicloalquilo (C7-C?0) o -cicloalquenilo (C7-C10) bicíclico, preferiblemente uno que es un miembro seleccionado del grupo constituido por norbornanilo, norbomenilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[3.2.1]octanilo, b?cicf?[3.3.0]octanilo, biciclo{2.2.2]oct-5-enilo, bioí<Í^ 2.2JQCt-7-enilo, bJciclo[3.3.1Jnonan Ji?lloo, adamantanilo; R1 y R2 son cada uno un miembro independientemert "$ -: seleccionado del grupo constituido por -H; -F; -Cl; -R12; -OR12; -S(=0)pf*12; -C(=0)OR12; -OC(=0)R12; -CN; -N02; -C(=0)NR12R13; -OC(=0)NR12R13; -NR14C(=0)NR15R12; -NR14C(=NR14)NR 5R12; -NR14C(=NCN)NR15R12; -NR14C(=N-N02)NR15R12; -C(=NR14)NR15R12;- -0C(=NR14)NR1SR12; -OC(=N-N02)NR15R12; -NR15R12; -CH2NR15R12; -NR14C(=0)R12; -NR14C(=0)OR12; -NR14S(=0)pR13; y -S(=0)pNR12R13; donde p es 0, 1 , ó 2; R12 y R13 tienen los mismos significados que se han definido antes; y R14 y R15 tienen los mismos significados que se definen más adelante; R3 es -H; -alquilo (C1-C3); -alcoxi (C1-C3); -OH; fenilo; o benc?lo; R4 es un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por lo siguiente: (a) -H; -F; -Cl; -alquinilo (C2-C4); -R12; -OR12; -S(=0)pR12; - C(=0)OR12; -OC(=0)R12; -CN; -N02; -C(=0)NR15R12; -OC(=0)NR15R12; -NR14C(=0)NR15R12; -NR14C(=NR14)NR15R12; -NR14C(=NCN)NR15R12; NR14C(=N-N02)NR15R12; -C(=NR14)NR15R12; -OC(=NR1 )NR15R12; -OC(=N-N02)NR15R12; -NR15R12; -CH2NR15R12; -NR14C(=0)R12; -NR14C(=0)OR12; -NR14S(=0)pR12; -S(=0)pNR 5R12; y -CH2C(=NR14)NR15R12; donde p es $, 1 , ó 2; y R12 tiene el mismo significado que se ha definido antes; * donde R14 se selecciona del grupo constituido por -H; -CH3; y -CH2CH3; i-ií.r R15 es un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por -H; -C(=0)OR12; -C(=0)NR12R13; -alquilo (CrC4); -alquenik) (C2-C4); -alcoxi (C C2); -cicloalquilo (C3-C7); y fenilo; donde R12 y R13 tienen los mismos significados que se han definido antes; y dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo y fenilo están sustituidos con 0 a 2 sustituyentes R21; donde R21 es un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por -F; -Cl; -C(=0)OR23 donde R23 y R24 tienen los mismos significados que se definen más adelante; -OH; -CN; -C^OJNR^R24; -NR23R24; -NR23C(=0)R24; -NR23C(=0)OR24; -NR23S(=0)pR24 y -S(=0)pR23R^; donde p tiene el mismo significado que se ha definido antes; -alquilo (C1-C4) incluyendo dimetilo; y -alcoxi (C1-C4); donde dichos alquilo y alcoxi están cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -F y -Cl; -alcoxi (C?-C2)-carbonilo; -alquil (CrC2)-carbonilo y -alquil (C?-C2)-carboniloxi; donde R23 y R24 son cada uno independientemente -H; o -alquilo (C1- C2); y además R4 (b) se selecciona independientemente entre -alquilo (C1-C4) y -alcoxi (C1-C4) donde dichos alquilo y alcoxi están cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 sustituyentes -F o -Cl; o 0 ó 1 sustituyentes -alcoxi (C1-C2)-Ga?fe íHo; -alquil (C?-C2)-carbonit^^ ^?il (C C2)-carboniloxi; y además también R4 (c) se selecciona independientemente entre un resto arito' 0 heterocíclico seleccionado del grupo constituido por fenilo; bencilo; furilo; tetrahidrofurapilo; oxetanilo; tienilo; tetrahidrotíenilo; pirrolilo; pirrolidinilo; oxazolilo; oxazolidinilo; isoxazolilo; isoxazolidinilo; tiazolilo; tiazolidinilo; isotiazolilo; isotiazolidinilo; pirazolilo; pirazolidinilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; imidazolilo; imidazolidinilo; piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; piperidinilo; piperazinilo; triazolilo; triazinilo; tetrazoiilo; piranilo; azetidinilo; morfolinilo, paratiazinilo; indolilo; indolinilo; benzo[b]furanilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo; 2-H-cromenilo; cromanilo; benzotienilo; 1-H-indazolilo; bencimidazolilo; benzoxazolilo; benzoisoxazolilo; benzotiazolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; ftalazínilo; quinazolinilo; quinoxalinilo; y purinilo; donde dichos alquilo, alcoxi, arilo y restos heterocíclicos están cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 sustituyentes R10 donde R10 tiene el mismo significado que se ha definido antes; R5 y R6 considerados juntos forman un resto que es un miembro seleccionado del grupo constituido por las fórmulas parciales de (1.1.1) a (1.1.5): 5 donde R7 y R8 son cada uno independientemente -H; -CH3, -OR14 donde R14 tiene el mismo significado que se ha definido antes; o están ausentes, en cuyo caso la línea de trazos representa un doble enlace; y 0 Z se selecciona independientemente del grupo constituido por - OR12; -C(=0)R12; y -CN; donde R12 tiene el mismo significado que se ha definido antes; o 5 una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere además a un método para tratar a un sujeto que sufre una enfermedad o condición mediada por la isozima PDE4 en su papel de regular la activación y desgranulacíón de los eosinófilos humanos, que comprende administrar a dicho sujeto que necesita dicho 0 tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de te fórmula (1.0.0) como se ha descrito antes. Similarmente, la presente invención" se refiere también a una composición farmacéutica para uso en tal tratamteni> %>> terapéutico, que comprende dff compuesto de la fórmula (1.0.0) como se ha descrito antes junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere a inhibidores de la isozima PDE4, que comprenden un compuesto de la fórmula (1.0.0) como se ha descrito antes que es útil para tratar o prevenir uno o más miembros seleccionados de los grupos de enfermedades, trastornos, y condiciones constituidos por: - asma de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma atópica, bronquial, mediada por IgE; asma bronquial; asma esencial; asma verdadera; asma intrínseca causada por V trastornos patofisiológicos; asma extrínseca causada por factores ambientales; asma esencial de causa desconocida o incierta; asma no atópica; asma bronquítica; asma enfisematosa; asma inducida por el ejercicio; asma ocupacional; asma infecciosa causada por infección de bacterias, hongos, protozoos, o virus; asma no alérgica; asma incipiente; síndrome del niño jadeante; - broncoconstricción crónica o aguda; bronquitis crónica; obstrucción de tes pequeñas vías aéreas; y enfisema; - enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma; neumoconiosis; neumonía eosinofílica crónica; «- ?¿ enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); COPD que incluye la bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con las mismas; X COPD que se caracteriza por obstrucción irreversible y progresiva de las vías aéreas; síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS), y exacerbación de te hiper-reactividad de las vías aéreas consecuente a la terapia con otros fármacos; - neumoconiosis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o neumoconiosis que es un miembro seleccionado del grupo ponstitu Jo ^ór t aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita; antracosis o asma de los mineros; asbestósis o asma de los montadores de calderas de vapor; Calicosis o enfermedad del pedernal; tilosis causada por inhalación dei polvo de plumas de avestruz; siderosis causada por inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad de los picadores; bisino sis o asma del polvo de algodón; y neumoconiosis del talco; - bronquitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal aguda; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis pseudomembranosa; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis estafilocócica o estreptocócica; y bronquitis vesicular; - bronquiectasia de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasia cilindrica; bronquiectasia saciforme; bronquiectasia fusiforme; Ü i bronquiectasia capilar; bronquiectasia quística; bronquiectasia seca; y bronquiectasia folicular; - rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica perenne; o sinusitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda o crónica; y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar, o esfenoidal; - artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo constituido por artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis psoriásica; y artritis vertebral; - gota, y fiebre y dolor asociados con la inflamación; - un trastorno relacionado con los eosinófilos de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o un trastorno relacionado con los eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo constituido por eosinofilia; eosinofilia de infiltración pulmonar; síndrome de Loffier; neumonía eosinofílica crónica; eosinofilia pulmonar tropical; aspergilosis bronconeumónica; aspergiloma; granulomas que contienen eosinófilos; vasculitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss; poliarteritis nudosa (PAN); y vasculitis necrotizante sistémica; - dermatitis atópica; o dermatitis alérgica; o eczema alérgico o atópico; - urticaria de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por urticaria mediada por procedimientos inmunes; urticaria mediada por el complemento; urticaria inducida por material urticariogénico; urticaria inducida por agentes físicos; urticaria inducida por estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda; urticaria crónica; angioedema; urticaria colinérgica; urticaria fría en la forma dominante autosómica o en la forma adquirida; urticaria de contacto; urticaria gigante; y urticaria papular; - conjuntivitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o conjuntivitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por conjuntivitis aclínica; conjuntivitis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica; conjuntivitis purulenta; y conjuntivitis primaveral. - uveitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o uveitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por inflamación de toda o parte de la úvea; uveitis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveitis granulomatosa; uveitis no granulomatosa; uveitis facoantígénica; uveitís posterior; coroiditis; y coriorretinitis; - psoriasis; - esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo constituido por esclerosis múltiple progresiva primaria; y esclerosis múltiple recidivante remitente; enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, ¥Hologfa> o patogénesis; o una enfermedad autoin t e ínflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por trastornos hematológicos autoinmunes; anemia hemolítica; anemia aplásica; anemia pura de glóbulos rojos; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; |olicondritis; esclerodemna; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia grave; síndrome de Stevens- Johnson; sprue idiopático; enfermedades autoinmunes inflamatorias del intestino; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis con hipersensibilidad crónica; cirrosis -* biliar primaria; diabetes juvenil o diabetes mellitus tipo 1; uveitis anterior; uveitis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seca; queratocsnjuntivitis epidémica: fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis psoriásica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idiopático; nefropatía de cambio mínimo; enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel; psoriasis; dermaitis atópica; dermatitis de contacto; dermatitis alérgica de contacto; pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfígo vulgar; - prevención de rechazos de injertos alogénicos después de trasplantes de órganos; - enfermedades inflamatorias del intestino (IBO) de cualquier íipo, etiología, o patogénesis; o enfermedad inflamatoria del intestino que es un miembro seleccionado d€#fupo constituido por colitis ulcerosa (UC); cóim colagenosa; colitis poliposa; colitis transparietal; y enfermedad de Crohn (CD); - shock séptico de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o shock séptico que es un miembro seleccionado del grupo constituido por insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia palúdica; caquexia hipofisaria; caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV); - lesiones hepáticas; - hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia; - enfermedades de pérdida ósea; osteoporosis primaria; y osteoporosis secundaria; - trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo constituido por depresión; enfermedad de Parkinson; trastornos del aprendizaje y memoria; discinesia tardía; drogodependencias; demencia arterioesclerótica; y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wiison, parálisis agitante, y atrofias talámicas; - infección, especialmente infección por virus en la que tales virus aumentan la producción de TNF-a en sus hospedantes, o donde tales #«* irus son sensibles a la regulación por incremento del 'ßff^wff -ßtis hospedantes, de tal forma que su replicación u otras actividadésrliÍÍ#? séffi #> impactadas adversamente, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado del grupo constituido por HIV-1, HlV-2, y HIV-3; citomegalovirus, CMV; virus- de la gripe; adenovirus; y virus del herpes, incluyendo Herpes zostery Herpes simplex; - infecciones por levaduras y hongos en las que dichos levaduras y hongos son sensibles a la regulación por incremento del TNF-a o provocan la producción de TNF-a en sus hospedantes, por ejemplo, meningitis fúngica; particularmente cuando se administran conjuntamente con otros fármacos de ** elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, pofimixinas, por ejemplo, polimixina B; imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol, y ketoconaf>l; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, , anfotericina B y anfotericina B liposómica; - lesiones por isquemia-reperfusión; diabetes autoinmune; autoinmunidad retinal; leucemia linfocítica crónica; infecciones por HIV; lupus eritematoso; enfermedades de riñon y uréteres; trastornos urogenitales y gastrointestinales; y enfermedades de la próstata. En particular, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de (1) enfermedades y condiciones inflamatorias que comprenden: inflamación de las articulaciones, artritis reumatóíde, espondilitis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis Ulcerosa, glomert?onefritis crónica, dermatitis, y enfermedad de Crohn; {2) enfermedades y condiciones respiratorias que comprenden: asma, síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, bronquitis, enfermedad obstructiva de las vías aéreas crónica, y silicosis; (3) enfermedades y condiciones infecciosas que comprenden: septicemia, shock séptico, shock endotóxico, septicemia por gram-negativos, síndrome de shack tóxico, fiebre y mialgias debidas a infecciones bacterianas, virales o fúngicas, y gripe; (4) enfermedades y condiciones inmunes que comprenden: diabetes autoinmune, lupus eritematoso sistémico, reacción injerto frente a hospedante, rechazos de aloinjertos, esclerosis múltiple, psoriasis, y rinitis alérgica; y (5) otras enfermedades y condiciones que comprenden: enfermedades de resorción ósea; lesiones por reperfusión; caquexia secundaria a infecciones o tumores malignos; caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (AIDS), infección por el virus de te inmunodeficiencia humana (HIV), o complejo relacionado con el AIDS (ARC); formación queloide; formación de tejido cicatricial; diabetes mellitus tipo f; y leucemia. La presente invención se refiere también a la combinación de un compuesto de la fórmula (1.0.0) junto con uno o más miembros seleccionados del grupo constituido por lo siguiente: (a) inhibidores de la biosíntesis de los leucotrienos: inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de la proteina activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionados del grupo constituido por zileuton; ABT-761 ; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas de la fórmula (5.2.8); 2,6- di-tercrbutilfenol-hidrazonas de la fórmula (5.2.10); la clase de metoxitetrahidropiranos que incluye ZD-2138 de Zeneca de la fórmula (5.2.11); el compuesto SB-210661 de la fórmula (5.2.12) y la clase a la que pertenece; la clase de compuestos de piridinil-sustituido-2-cianonaftaleno a te que pertenece L-739.010; la clase de compuestos de 2-cianoquinolína a la que pertenece L-746.530; las clases de compuestos de indol y quinolina a tes que pertenecen MK-591, MK-886, y BAY x 1005; (b) antagonistas de los receptores de los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4, y LTE4 seleccionados del grupo constituido por la clase de compuestos de fenotiazin-3-ona a la que pertenece L-651.392; la clase de compuestos de amidino a la que pertenece CGS-25019c; la clase de benzoxazolaminas a la que pertenece ontazolast; la clase de bencenocarboximidamidas a la que pertenece BUL 284/260; y las clases de compuestos a las que pertenecen zafiriukast, ablukast, montelukast, pranlukast, veriukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195; (c) inhibidores de las PDE4 incluyendo los inhibidores de la isoforma PDE4D; (d) inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO); o antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP); (e) inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF) duales; (f) antagonistas de los leucotrienos (los LTRA) ¡ncluyendo los antagonistas de LTB , LTC , LTD4, y LTE4; (g) antagonistas del receptor antihistamínico Hi, incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadiria, fexofenadina, astemizol, azelastina, y clorfeniramina; (h) antagonistas del ' receptor gastroprotector H2; (i) agentes simpáticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los receptores adrenérgicos cc? y ota administrados oral o tópicamente para uso descohgestionante, incluyendo propilhexedrirta, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de etiinorepinefpna; (j) agonistas de tos receptores adrenérgicos ai y a2 en combinación con inhibidores de la 5-flpoxigßnasa (5-LO); (k) agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de fpratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, perencepína y telencepina; (I) agonistas de los receptores adrenérgicos ßi y ß2, incluyendo metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol; ( ) metilxantanínas incluyendo teofilina y aminofilina; (n) cromoglicato de sodio; (p) antagonistas de los receptores muscarinicos (M1 , M2, y M3); (p) inhibidores de la COX-1 (los NSAID); inhibidores selectivos de la COX-2 incluyendo rofecoxib; y los NSAID con óxido nítrico; (q) imitadores dei factor de crecimiento tipo I (IGF-1) similares a la insulina; (r) ciclesonida; (s) glucoGorticoides inhalados con reducidos efectos secundarios sistémicos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de tpamcinotopa, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona; (t) inhibidores de la triptasa; (u) antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF); (v) anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamatorias endógenas; (w) IPL 576; (x) agentes anti-facíor de la necrosis tumoral (TNFa) incluyendo etanercept, infliximab, y D2E7; (y) los DMARD influyendo leflunomida; (z) péptidos TCR; (aá) inhibidores de la enzima conversora de las interieuquinas (ICE); (bb) inhibidores de IMPDH; (ce) inhibidores de las moléculas de adhesión incluyendo los antagonistas de VLA-4; (dd) catepsinas; (ee) inhibidores de-la MAP-cinasa; (ff) inhibidores de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; (gg) antagonistas de los receptores de quinina Bi y B2; (hh) oro en la forma de un grupo aurotio junto con diferentes grupos hidrófilos; (ii) agentes inmunodepresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina, y metotrexato; (j)> agentes anti-gota, por ejemplo colchicina; (kk) inhibidores de la xantina-oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (II) agentes uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona, y benzobromarona; (mm) agentes antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos incluyendo los alcaloides de vinca tales como vinblastina y vincristina; (nn) estimuladores de secreción de la hormona del crecimiento; (oo) inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz (las MMP), esto es las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11); (pp) factor de crecimiento transformante (TGFß); (qq) factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF); (rr) factor de crecimiento de los fibroblastos, por ejemplo factor de crecimiento básico de los fibroblastos (bFGF); (ss) factor estimulante de l^ colonias de macrófagos de los granulocitos (GM-CSF); (tt) crema de capsaicina; (uu) antagonistas de los receptores de taquiquininas NK-1, NK- 1/NK-2, NK-2 y NK-3, incluyendo NKP-608C, SB-233412 (talnetant) y D-4418; (vv) inhibidores de la elastasa incluyendo UT-77, y ZD-0892; y (ww) agonistas del receptor A2a de adenosina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Compuestos La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula (1.0.0): (1.0.0) el amplio alcance de los compuestos de la presente invención se ha fijado antes en la Sección 4.0 que describe el Sumario de la invención. Una descripción adicional de dichos compuestos se proporciona de aquí en adelante en términos de una serie de diferentes tipos y grupos de realizaciones, así como realizaciones específicas que caracterizan y son un ejemplo de los compuestos de la fórmula (1.0.0). También se indican las realizaciones preferidas y más preferidas de dichos compuestos, pero hay que entender que la relación de tales preferencias no pretende limitar de ningún modo y no limita el alcance de la presente invención con respecto a dichos compuestos. Como se usan aquí, las expresiones "-alquilo (C1-C3)", "-alquilo (C1-C4)", y "-alquilo (C-i-Ce)", así como variaciones equivalentes de las mismas, se destinan a incluir conformaciones de cadena ramificada así como de cadena lineal de estos grupos alifáticos. Por ello, las expresiones entrecomilladas anteriores, incluyen, en adición a las entidades de cadena lineal, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, y n-hexilo, las entidades de cadena ramificada, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentano (2-metilbutano), 2-metilpentano, 3-metilpentano, 1-etílpropano, y 1-etilbutano. Los significados de las expresiones entrecomilladas anteriores, también se aplican a tales expresiones, estén o no estén sustituidas. Por ello, la expresión "-alquilo (C C3) fiuorado" se entiende que engloba las diferentes especies fluoradas de los grupos alifáticos n-propilo e iso-propilo. Como se usa aquí con respecto a los compuestos de la fórmula (1.0.0), así como otras fórmulas y fórmulas parciales relacionadas, cuando uno o más de sus componentes con átomos de nitrógeno se representan como [N => (O)], tales componentes comprenden una forma opcional de dichos átomos de nitrógeno, como óxido de nitrógeno. Cuando hay más de una de tales formas de óxido de nitrógeno, éstas se seleccionan * dependientemente una de otra. Además, se debe apreciar que dicha forma de óxido de nitrógeno se puede' representar también como "[N = (0)u]" donde ? es 0 ó 1. Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen aquellas en las que m es 1 y n es 1 ; RA y R8 son -H, -CF3, o -alquilo (C^e), sustituidos con 0 ó 1 de -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2) o -C(=0)NH2l o considerados ambos juntos son espirocicloalquilo (C3-C6) sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl, - CF3 o -CN; uno de Rc y RD es -H, y el otro es -H, -alquilo (C1-C4), o fenilo cada uno opcionalmente sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl, o -CN; W es -O-; Y es =C(Re)- donde RE es -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, o -OCH3; R1 y R2 son -H, -F, -Cl, - CN, -N02, -OH, -CH3, -OCH3, -OCHF2, o -OCF3; R3 es -H o -CH3; R4 es -H, -F, «CN, -N02, -OH, -CH3, o -OCH3; R5 y R6 considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.1), de la fórmula parcial (1.1.4) o de la fórmula parcial (1.1.5) donde R7 y R8 están ausentes de cada una de dichas fórmulas parciales, o son -H, o -CH3; Q es fenilo, norbornanilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, o ciciohexilo; y Z es -OR12, o -C(=0)R12 donde R12 es -H, -CH3, o - C(CH3)3; o Z es-CN. De estas realizaciones preferidas, se incluyen particularmente aquellas en las que RA y RB son ambos -CH3, o uno es -CH3, y el otro es - CH(CH3)2 o -C(CHá)3 o uno es -H y el otro es -CH3 o -CF3, o considerados ambos juntos son espiro-ciclopropilo o espiro-ciclobutilo; uno de Rcy RD es -H, y el otro es -H, o -CH3; Y es =C(RE)- donde RE es -H, -F o -Cl; R1 y R2 son -H, -F o Cl; R3 es -H; R4 es -H; R5 y R6 considerados juntos forman un resto de la irftute pai al (1.1.1) o de la fórmula parcial (1.1:4) donde R7 y R8 están ambos ausentes; Q es fenilo, tienilo, o ciciohexilo; y Z es -OR12 donde R12 es - H, o Z es -C(=0)R12 donde R12 es -H o -CH3, o Z es -CN. De estas realizaciones preferidas, se incluyen particularmente aquellas en las que RA y RB son ambos -CH3, o considerados ar?bos juntos son espiro-ciclopropilo; uno de Rc y RD es -H, y el otro es -H, o -CH3; Y es =C(RE)- donde RE es -H, -F o -Cl; R1 y R2 son -H, -F o Cl; R3 es -H; R4 es -H; R5 y R6 considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.1) donde R7 y R8 están ambos ausentes; y Z es -OR12 donde R12 es -H. Otras realizaciones preferidas del tipo acabado de describir, comprenden aquellas en las que RA y RB son ambos -CH3; Rc y RD son ambos -H; Y es =C(RE)- donde RE es -H; y uno de R1 y R2 es -H y el otro es -F. Y aún otras realizaciones preferidas del tipo acabado de describir, son aquellas en las que Y es =C(RE)- donde Re es -F; y R1 y R2 son ambos -H. De las realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0), se incluyen particularmente aquellas en las que R5 y R6 considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.4) y además en las que RA y Rß son ambos -CH3, o uno es -H y el otro es -CH3) o ambos juntos son espiro- ciclopropilo; uno de Rc y RD es -H y el otro es -H o -CH3; Y es =C(Re)- donde RE es -H o -F; R1 y R2 son -H, -F, o -Cl; R3 es -H; R4 es -H; R7 y R8 están ambos ausentes; Q es fenilo, norbomanilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, o ciciohexilo; y Z es -OR12 donde R12 es -H.
" W Realizaciones especialmente preferidas del tipo acabado de describir son aquellas en las que RA y RB son ambos -CH3; uno de Rcy RD es - H y el otro es -CH3; Y es =C(RE)- donde RE es -H; R1 y R2 son ambos -H; R3 es -H; R4 es -H; Q es fenilo, tienilo o ciclonexilo; y Z es -OR12 donde R12 es -H. Otra clase más de realizaciones preferidas de los compuestos la fórmula (1.0.0) son aquellas en las que m es 1 y n es 1 ; RA y RB son -H, - CF3, o -alquilo (d-C6) sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2, o - C(=0)NH2, o considerados ambos juntos son espiro-cicloalquilo (C3-C6) sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl, -CF3, o -CN; uno de R° y RD es -H y el otro es - H, -alquilo (C1-C4), o fenilo, cada uno de ellos sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl, o -CN; W es -O-; Y es =C(RE)- donde RE es -H, -F, -Cl, -CN, -CH3í o -OCH3; R1 y R2 son -H, -F, -Cl, -CN, -N02, -OH, -CH3, -OCH3, -OCHF2, o -OCF3; R3 es -H; R4 es -H, -F, -CN, -N02, -OH, -CH3, o -OCH3; R5 y R6 considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.5) donde R7 es -H, o -CH3; Q es fenilo, norbornanilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, o ciciohexilo; y Z es -OR12 donde R12 es -H, -CH3, -CH2CH3, o -C(CH3)3; o Z es -CN. De estas realizaciones preferidas están particularmente incluidas aquellas en las que RA y RB son ambos -CH3, o uno es -CH3 y el otro es - CH(CH3)2 o -C(CH3)3, o uno es -H y el otro es -CH3 o -CF3, o considerados ambos juntos son espiro-ciclopropilo o espiro-ciclobutilo; uno de Rc y RD es -H y el otro es -H o -CH3; Y es =C(RE)- donde RE es -H, -F o -Cl; R1 y R2 son -H, - F o -Cl; R3 es -H; R4 es -H; Q es fenilo, tienilo, o ciciohexilo; y Z es -OR12 donde R12 es -H, o Z es -C(=0)R12 donde R12 es -H o -CH3, o Z es -CN. r*. El núcleo principal de los compuestos de la fórmula (1.0.0) ed el de nicotinamida de la fórmula parcial (1.0.1): (1.0.1) derivada del ácido nicotinico. Este núcleo principal se elabora entonces definiendo el resto Y como =C(RE)- o -[N => (O)]-. Cuando Y tiene el significado de -[N => (O)]- los compuestos de la presente invención son pirimidinas. El grupo pirimidina de los compuestos de la fórmula (1.0.0) es una parte significativa del alcance de la presente invención. Se prefiere, sfti embargo, que los compuestos de la fórmula (1.0.0) tengan el resto Y definido como =C(RE)- donde el sustituyente RE en adición a -H, se define como un miembro seleccionado del grupo constituido por -F; -Cl; -CN; -NO2; alquilo (C1- C3); alquilo (C C3) fluorado; alcoxi (C1-C3); alcoxi (C1-C3) fluorado; -OH; y - C(=0)NH2. Se prefiere que el sustituyente RE tenga el significado de -F; -Cl; - CH3; o -OCH3; y más preferiblemente RE es -F; o -H; esto es en aquellas realizaciones en las que RE es -H no hay sustituyente en la posición 5 del grupo de la nicotinamida ocupado por el resto Y.
En ciertas realizaciones de los compuestos de la tórmula (1.0.0) donde Y es =C(Re)- y el resto Q es fenilo, los sustituyentes en la posición fe del núcleo principal de la nicotinamida y en la posición 2' del grupo fenilo unido a la porción amida de la misma, se seleccionan del mismo grupo de definiciones, aunque sobre una base independiente. Los sustituyentes implicados se pueden ¡lustrar por la fórmula (1.0.2) como sigue: (1.0.2) tos sustituyentes en la posición 5 y en la posición 2', R y R1, respectivamente, cumplen la misma función de modular las propiedades del compuesto global de la fórmula (1.0.0) con respecto a sus propiedades farmacológicas teteus como potencia y especificidad del sustrato (selectividad), así como también las propiedades fisicoquímicas. En las realizaciones preferidas de los compuestos de la presente invención de este tipo, los sustituyentes Re y R\ tienen los siguientes significados: -H y -H; -H y -F; -F y -H; y -F y -F; respectivamente.
Unión (W) v (R4 sustituidosl-heterociclos bicíclicos condensados con R5/R6 El núcleo principal de nicotinamida se elabora además dejan que el átomo de carbono de la posición 2 del anillo de piridilo o pirimidiníto del núcleo de la fórmula (1.0.1) forme una unión éter o tioéter o amina hasta un anillo fenilo que está sustituido con un resto R4. El sustituyente R4 puede estar unido a cualquier carbono disponible y tiene el mismo significado que se ha definido antes. Más significativamente, este anillo fenílo junto con sus sustituyentes R5 y R6, forma un heterociclo bicíclico benzo-condensado. Éste resulta directamente de la definición de R5 y R6 como considerados juntos para formar un resto que es un miembro seleccionado del grupo constituido por las fórmulas parciales (1.1.1) a (1.1.5): por tanto, resultan nuevos restos de las fórmulas parciales (1.0.3), (1.0.4), (1.0.5), (1.0.6) y (1.0.7): (1.0.6) (1.0.7) 15 donde W tiene el significado de -O-, -S(=0)r donde t es 0, 1 , ó 2; o -N(R3)-. En los compuestos preferidos de la fórmula (1.0.1), y por tanto a su vez de te (1.0.0), W tiene el significado de -O- con lo que se crea una unión éter para 20 ligar el heterociclo bicíclico benzo-condensado con el núcleo de la nicotinamida. En otras realizaciones preferidas de los compuestos de te fórmula (1.0.0), R7 y R8 están ambos ausentes. Se debe reconocer que t&tißo R7 y R8 están ambos ausentes, y las líneas de trazos — representan por tanto, dQWes enlaces, la porción fenilo del heterociclo bicíclico benzo-condensado resultante representada en las fórmulas parciales (1.0.3), (1.0.$), (1.0.6), y (1.0.7), no puede tener todos los dobles enlaces representados eh dichas fórmulas parciales, puesto que el resultado sería el de átomos de carbono pentavalentes prohibidos, en dicha porción fenilo. Por tanto, cuando R7 y R8 están ambos ausentes, los compuestos resultantes se caracterizan por estructuras tales como las que se muestran en las fórmulas parciales (1.0.8) y (1.0.9); (1.0.8) (1.0.9) en otras realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0), el heterociclo bicíclico benzo-condensado tiene el significado de un resto de te fórmula parcial (1.0.3). Cuando éste y otros aspectos preferidos de los compuestos de la fórmula (1.0.0), se seleccionan al mismo tiempo, el resultado es un resto de la fórmula parcial (1.0.10); J-¿ . Í * í - ** (1.0.10) en otras realizaciones de la presente invención, W tiene el significado de -S-, o puede tener el significado de -N(R3)- donde R3 es preferiblemente -H. Se ha . formado por tanto una unión éter o tioéter o una unión amina. Cuando se selecciona la unión azufre, y R7 y R8 están ambos ausentes, resultan todavía otras realizaciones de los compuestos de la presente invención que se pueden representar por la fórmula parcial (1.0.11 ): t (1 0.1 1 ) fsor tanto, con respecto a los sustituyentes R7 y R8 sobre los heterociclos bicíclicos benzo-condensado «presentados por los restos de las fórmulas parciales (1.1.1), (1.1.2), (1.1.3), (1.1.4) y (1.1.5); y los de las fórmulas parciales (1.0.3), (1.0.4), (1.0.5), (1.0.6) y (1.0.7), R7 y R8 en cada una de dichas fórmulas parciales, son cada uno independientemente -H; -CHa; - OCHa; o está ausente, en cuyo caso la línea de trazos representa un doble enlace, con la condición de que no hay átomos de carbono pentavalentes en la porción fenilo de dichos heterociclos bicíclicos benzocondensados. El especialista en química médica podrá apreciar que la elección de sustituyentes entre los descritos antes, estará influenciada por el efecto que tales sustituyentes tienen a su vez sobre el comportamiento lipófilo y sobre las propiedades fisicoquímicas de las moléculas globales que resultan. Los actuales conocimientos de la técnica proporcionan la capacidad de sintetizar rápida y fácilmente un gran número de compuestos muy similares químicamente dependiendo de las elecciones de sustituyentes indicadas antes, y después ensayar la eficacia relativa de las moléculas resultantes en rápidos métodos de ensayo in vitro. La síntesis de la química «combinatoria y los procedimientos de ensayo actualmente disponibles en te técnica han ampliado aún más considerablemente el número de combinaciones de sustituyentes que se pueden evaluar rápidamente. La información que se ha producido con ello por el uso de estas técnicas permite una razonable* predicción aquí de ciertas preferencias que existen como diferentes * fea?izaciones de la presente invención. Tales realizaciones preferidas Se describen aquí en detalle. Cuando R5 y R6 considerados juntos forman los restos de las fórmulas parciales (1.1.1), (1.1.2), (1.1.3), (1.1.4) y (1.1.5), y R7 y R8 son co o se han definido, se forman grupos benzofurazanos y análogos y sus derivados sustituidos, incluyendo, entre otros, los siguientes restos de las fórmulas parciales de (2.1.1) a (2.1.23): (2.1.1) (2.1.2) (2.1.3) (2.1.4) (2.1.5) (2.1.6) (2.1.7) (2.1.8) (2.1.9) (2.1/10) (2.1.11) (2 1.12) (2.1.13) (2.1.14) (2.1.15) (2.1.18) (2.1.19) (2 1.20) (2.1.16) (2.1.17) (2 1.21) (2.1.22) (2.1.23) donde la línea de trazos en las fórmulas parciales (2.1.3), (2.1.4), (2.1.5), (2.1.7), (2.1.21 ) y (2.1.22) representa un doble enlace cuando' no hay ning n átonflo de oxígeno unido al correspondiente átomo de nitrógeno, y representa un enlace sencillo cuando un átomo de oxígeno está unido a dicho correspondiente átomo de nitrógeno. El técnico de experiencia ordinaria en la preparación de moléculas orgánicas podrá apreciar que los compuestos de la fórmula (1.0.0), donde R5 y R6 considerados juntos forman los restos de las fórmulas parciales ¡lustradas antes (2.1.2), (2.1.10), (2.1.11), (2.1.13), (2.1.15), (2.1.17) y (2.1.23) existen en forma tautomérica, y cada uno de los restos de dichas fórmulas parciales tiene un correspondiente tautómero. Estos tautómeros están por el desplazamiento de un hidrógeno y uno o más enlaces rr.
Siempre que sea necesario, el técnico experto será capaz de discernir , o determinar qué forma tautomérica está presente o es la más estable. Consecuentemente, un tautómero carbonilo de un compuesto de la fórmula (1.0.0), será en términos generales, considerablemente más estable que su correspondiente iminol. Siempre que un compuesto de la fórmula (1.0.0), se describe o representa como teniendo un resto carbonilo con un hidrógeno a, tanto su tautómero carbonilo como su tautómero iminol están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
El resto RC/RD El resto -[RA-C-RB]m-, que aparece cerca del extremo de te mano derecha de la fórmula (1.0.0), se describe más adelante, después de te descripción del resto Q. Este orden es consistente con la descripción detallada de los componentes de la fórmula (1.0.0) hasta aquí, que se ha hecho de izquierda a derecha. Los restos -[Rc-C-RD]n- y -[RA-C-RB]m-, se han descrito aquí de forma similar, pero de ninguna manera se intenta limitar la elección independiente de significados para estos dos restos. La descripción del resto - [Rc-C-RD]n- se indica en los párrafos que siguen inmediatamente. El éter, tioéter o amina ligado a la entidad de nicotinamida que caracteriza el lado de la mano izquierda de la molécula de los compuestos de la fórmula (1.0.0) descritos antes, está conectado al resto Q que está r ' - W , sustituido con R1 y R2, por medio del grupo ligante que se puede repr< ih: por la fórmula parcial (1.1.9): donde n es 1 ó 2. En las realizaciones más preferidas de los compuestos de te presente invención, n se define como el número entero 1. Cuando n es 1 el resto -[Rc-C-RD]n- está presente, donde Rc y RD son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por -H; -F; -CF3; - alquilo (C-i-Cß); cicloalquilo (C3-C ); fenilo; bencilo; y un resto heterocíclico seleccionado del grupo constituido por pirrolilo; pirazolilo; imidazolilo; piridínüo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; oxazolilo; oxa-zolidinilo; iso-oxazolilo; tiazolilo; tiazolidinilo; iso-tiazolilo; triazolilo; tetrazolilo; oxadiazolilo; y tiadiazolilo; donde dichos alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo o restos heteroclicos están cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 sustituyentes R10. Existe una condición de que al menos uno de Rc o R° debe ser hidrógeno. Las realizaciones preferidas de los compuestos de te fórmula (1.0.0) a menudo consisten en aquellas en las que tanto Rc y RD son ambos hidrógeno. El resto R10 es un sustituyente opcional de los restos alquilo, y heterocíclicos que definen a Rc y RD, y tiene el significado de un miembro 1 i .. seleccionado del grupo constituido por fenilo o bencilo sustituido con 0, 1, " de -F; -CH3, -OCH3> -CF3, OH, -CN, o -NH2; y dicho grupo de R10 consta además de -F; -Cl; -CF3; -CN; alquilo (C C2); -C(=0)OR12; -0-C(=0)R13; -C(=0)NR12R13; -0-C(=0)NR12R13; -NR12R13; -NR12C(=0)R13; -NR12C(O)0R13 y -NR12S(=0)2R13; y -S(=0)2NR12R13; donde t es 0, 1 , ó 2. Los subsustituyentes R12 y R13 tienen a su vez el significado de un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por -H; -alquilo (d-C4); y -cicloalquilo (C3-C6); donde dichos alquilo y cicloalquilo están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por -F y -Cl. En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, Rc y RD tienen ambos el significado de -H, de tal forma que resulta un elemento de puente de metileno que separa el resto Q sustituido con R1 y R2 de la parte restante del lado de la mano izquierda de los compuestos de la fórmula (1.0.0). En otras realizaciones preferidas, o Rc o RD es -H como se requiere mientras que el otro es metilo, etilo, ¡so-propilo, terc-butilo, ciclopropflo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, bencilo pirrotito, imidazolilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, u oxadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por un único sustituyente R10. Por tanto, de acuerdo con la descripción anterior, las realizaciones representativas del grupo ligante de la fórmula parcial (1.1.9): ítfilillirtÉÉfi^ ? (1.1.9) incluyen, pero sin limitarse a ellos, los restos de las fórmulas parciales de (2.2.1)a(2.2.41): (221) (222) (223) (224) (225) (226) (227) (22,8) (229) (2210) (2211) (2212) £213) (2214) (2215) (2216) (2217) (2218) (2219) ^..«JiLJfc.^..^^^ (2.2.25) (2.2.26) (2.2.27) (2.2.28) (2.2.29) un grupo ligante que enlaza juntos el resto Q sustituido con R1 y R2, y el resto 15 Z en los compuestos de la presente invención se puede representar por la fórmula parcial (1.1.10): donde RA, RB, y m tienen el mismo significado que se ha definido antes. Se debe entender, sin embargo, que la selección del significado particular de Rc y £#&**• RD no es necesariamente un factor, o al menos no será un faQtff . predeterminante, en la selección del significado de o R8. La selección 0|t{ ' subíndice m también será independiente de la selección del subíndice n.
El resto RA/RB Un grupo ligante que enlaza juntos el resto Q sustituido con R1 y R2, y el resto Z en los compuestos de la presente invención se puede representar por la fórmula parcial (1.1.10): (1.1.10) donde R , R , y m tienen el mismo significado que se ha definido antes. Con ya se ha indicado, la selección de algún significado particular de Rc y RD, como se ha expuesto antes, no es necesariamente un factor, es decir no será un factor predeterminante, en la selección del significado de RA o Re. La . selección del valor numérico para el subíndice m también tiene que ser hecha de forma independiente de la selección del valor numérico del subíndice n. Para el resto -[RA-C-RB]m-, el subíndice m es 0, 1 ó 2. En la mayor parte de las realizaciones preferidas de la presente invención el significado de m es 1. Tanto RA como RB pueden tener el significado de -H, con lo que l resulta un resto de puente de metileno cuando m es 1. En la mayor parte de «*r* los compuestos preferidos de la fórmula (1.0.0), m es 1 y RA y R* son aßétíds 'metilo. Cuando m es 1 , se prefiere también que uno de RA y Rß sea -H y el otro sea -CH3. En otras realizaciones uno de RA y RB es -H mientras que el otro de RA y RB se selecciona entre sus otros significados, que incluyen -alquilo (CrC6) y -cicloalquilo (C3-C7). Como con otras definiciones de sustituyentes hechas aquí que incluyen un resto alquilo, éste puede ser un grupo alifático de cadena lineal o ramificada. Cuanelo el resto -alquilo (C1-C4) es ramificado; por consiguiente ¡so-propilo, sec-butilo, y terc-butilo son significados de RA y RB. Cuando m es 1 , -H o metilo son los significados preferidos tanto para RA como para RB, y tanto RA como RB pueden ser -H o metilo al mismo tiempo. Es especialmente preferido que tanto RA como R13 tengan el significado de -CH3. Cuando RA y RB tienen el significado de -alquilo (C C6) o -cicloalquilo (C3-C7), dichos restos alquilo o cicloalquilo pueden estar sustituidos con 0 a 3 sustituyentes R10, donde R10 es -F; -Cl; -CF3; -CN; alquilo (C1-C2); -OR12; -C(=0)OR12; -0-C(=0)R13; -C(=0)NR12R13; -O-C(=0)NR12R13; -NR12R13; -NR12C(=0)R13; -NR12C(=0)OR13; -NR12S(=0)2R13; o -S(=0)2NR12R13. Cuando RA y/o RB están sustituidos con R10 y el significado de R10 se define como -OR12, -0-C(=0)R13 o -OC(=0)NR12R13, el sustituyepte resultante está sujeto a la condición de que para éste y todos los otros significados aplicables de RA y RB, la relación posicional de dichos -OR12, -O-C(=O)R13, o -OC(=0)NR12R13 frente al radical -OR12 que es un significado de •**, Z, no es vecinal. En otras palabras, cuando Z tiene el significado de -OR12, y % con respecto al resto -[RA-C-RB]m-, m es 1 y RA y/o RB están sustituidos con - OR12, -0-C(=0)R13, o -OC(=0)NR12R13, los sustituyentes Z y R10 resultantes: (1) -OR12 y (2) -OR12, -0-C(=0)R13, o -OC(=0)NR12R13, respectivamente, no pueden estar unidos a átomos de carbono adyacentes, esto es, ser vecinales, Esta condición afecta a todos los significados aplicables de RA y Rß, ya estén definidos como -alquilo (C-i-Cß) o -cicloalquilo (G3-C7) en el caso que se está discutiendo aquí, o ya estén definidos como considerados juntos para formar un resto espiro de la fórmula (1.1.0), en los casos discutidos más adelante. Se debe entender que los significados de RA y RB que son fenilo, bencilo o un resto heterocíclíco, no son significados aplicables que caen baj , la condición descrita antes. R12 y R13 a su vez, se seleccionan cada uno entre -H; alquilo (Ci- C4); alquenilo (C2-C4); cicloalquilo (C3-C6); fenilo; bencilo; y un resto Feterocíclico monocíclico que comprende cicloalquilo (C3-C6) donde un heteroátomo de nitrógeno reemplaza a un átomo de carbono, y opcionalmente un segundo heteroátomo de nitrógeno reemplaza a un segundo átomo de carbono de dicho resto heterocíclico de 5 o 6 miembros, y además opcionalmente donde un heteroátomo de oxígeno reemplaza a un tercer étomo de carbono de dicho resto heterocíclico de 5 o 6 miembros; donde dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo o bencilo, o resto heterocíclico monocíclico están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por F y Cl.
En aquellas realizaciones preferidas que tienen un sustituyente R 0 sobre los restos -alquilo (C1-C4), -cicloalquilo (C3-C7) que definen a RA y RB, se prefiere que este sustituyente sea único y que este único sustituyente sea -F; -Cl; o -CF3. Las más preferidas realizaciones de los compuestos de la fórmula (1.0.0) son aquellas en las que tanto RA como RB tienen el significado de -CH3, y en las que ambos de Rc y RD, tienen el significado de -H. RA y RB tienen también el significado de un resto heterocíclico seleccionado del grupo constituido por pirrolilo; pirazolilo; imidazolilo; piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; oxazolilo; oxazolidinilo; iso-oxazoltío; fiazolilo; tiazolidinilo; ¡so-tiazolilo; triazolilo; tetrazolilo; oxadiazolilo; y tiadiazolilo; donde dicho resto heterocíclico está sustituido con 0 a 3 sustituyentes R10. Por tanto, RA y RB pueden tener por ejemplo, el significado de 3-[0-C(=0)NH2]-p¡r¡d¡n-4-¡lo. RA y RB tienen el significado adicional de ser considerados juntos para formar un resto espiro de la fórmula (1.1.0): (1.1.0) este significado de RA y RB requiere, naturalmente, que m sea 1 en la fórmula (1.0.0). Para el resto de la fórmula parcial (1.1.0), r y s pueden ser 0 a 4 con la condición de que la suma de r + s es al menos 1 pero no mayor de 5. En tes realizaciones preferidas de te presente invención, uno de s y r es 0 mientras que el otro es 1 , o ambos de s y r son 1 , o uno de s y r es 1 mientras que el otro es 2. El resto QA se selecciona entre -CH2-, -CHF, CF2, -NR12-, -O-, y- S(=0)t-, donde t es 0, 1 , ó 2; sin embargo se prefiere que QA sea -CH2-. Considerados juntos con los significados preferidos de r y s, se puede ver que resulta un grupo espiro-cicloalquilo que es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o cidohexilo. Dicho grupo espiro está preferiblemente sustituido con 0 o 1 sustituyente R10 donde R10 es -F o -CH3. Como ya se ha indicado, cuando Z tiene el significado de -OR12, y RA y/o RB están sustituidos con -OR12, -0-C(=0)R13, o -OC(=0)NR12R13, los sustituyentes Z y R10 resultantes: (1 ) -OR12 y (2) -OR12, -0-C(=0)R13, o -OC(=0)NR12R13, respectivamente, no pueden estar unidos a átomos de carbono adyacentes, esto es, ser vecinales. Esta condición afecta a todos los significados aplicables de RA y RB, ¡ncluyendo el caso que se está discutiendo aquí, esto es un resto espiro de la fórmula (1.1.0). Anteriormente, se han descrito y representado una serie de significados específicos preferidos de Rc y RD, y estos significados se pretende que constituyan las realizaciones preferidas de la presente invención también con respecto a RA y RB. Por tanto no se repiten estos significados aquí pero se incorporan aquí como referencia, como si se repitieran en su totalidad. Los significados preferidos de los restos RA y RB se representan én las siguientes fórmulas pardales de (2.6.1) a (2.6.22): (2.6.11) (2.6.12) (2.6.13) (2 6.14) (2.6 15) (2.6.16) (2.6 17) (2.6.18) (2.6.19) (2.6-20) CH3 CH3 » — C — * ¡i ¿H3 (2.6.21) (2.6.22) > El resto Q El resto Q comprende fenito pirrolilo; furanilo; tienilo; piridilo; pirimidinilo; imidazolilo; tiazolilo; oxazolilo; un resto -cicloa yßo (C5-C7) monocíclico; un resto -cicloalquenilo (C5-C7) monocíclico que es un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por ciclopentenilo, ciciohexenilo, y cicloneptenilo; o un resto bicíclico de -cicloalquilo (C7«C?o) o -cicloalquenilo (C7-C10), preferiblemente uno que es un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por norbornanHo, norbornenilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[3.3.0]octanilo, biciclo[2.2.2]oct-5-enilo, biciclo[2.2.2]oct-7-enilo, biciclo[3.3.1]nonani|o, Ciclodecanito y adamantanilo. Todos estos significados de Q están sustituidos con R1 y R2 como se describe en detalle más adelante. Los significados preferidos de Q son fenilo, norbornanilo, tienilo, y ciciohexilo, pero otras importantes realizaciones de los compuestos de la fórmula (1.0.0) incluyen' aquellas en las que Q tiene el significado de pirrolilo, furanilo, piridilo, "pirimidinilo, imidazolilo, y ciciohexenilo. Se debe entender que el resto Q es un grupo bivalente y que los puntos de su unión a los restos ligantes RARB y RC/RD pueden variar uno con i Specto a otro. Por ello, por ejemplo, cuando Q es fenilo dichos puntos de unión pueden estar en una relación orto-, meta-, o para- uno a otro, aunque se prefiere la relación para-. En adición a ciclonexilo, el resto Q puede ser ciclopentilo, o cicioheptilo. Cuando el resto Q es -cicloalquenilo (Cs-C7) monocíclico, tiene el *t. significado de un miembro seleccionado del grupo constituido por ciclopenteno; ciciohexeno, y ciciohepteno. Cuando el resto Q es -cicloalqiitts (C7-C10) o -cicloalquenilo (C7-C<0) bicíclicos, las realizaciones preferidas comprenden el significado de Q como norbornanilo, norbomenilf, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[3.2,1]octanilo, biciclo[3.3.0]octer*ó, biciclo[2.2.2]oct-5-enilo, biciclo[2.2.2]oct-7-enilo, biciclo[3.3,1]nonanil?)p y ádamantanilo. Los significados preferidos de Q descritos antes se pueden representar por las fórmulas parciales de (1.1.11 ) a (1.1.21): ( 1 1.11) (1.1.12) (1.1.13) (1 1.15) (1 1.16) (1 1 17) (1.1.18) (1 1 19) (1 1.20) (1 1 21) de los grupos monocíclicos de -cicloalquenilo (C5-C7) descritos antes, se prefiere en Jas realizaciones de los compuestos de la fórmula (1.0.0), el de la fórmula parcial (1.1.12), esto es, ciciohexeno.
Los sustituventes R1 v R2 El resto Q está situado entre los grupos ligantes -[R^C-R^n- y - jRA-C-RB]m-, como se ha descrito antes en detalle, y dicho resto Q está sustituido con los sustituyentes R1 y R2. Los sustituyentes R1 y R2 son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por - H; -F; -Cl; -R12; -OR12; -S(=0)pR12; -C(=0)OR12; -OC(=0)R12; -CN; -N02; - C(=0)NR12R13; -0-C(=0)NR15R12; -NR14C(=0)NR15R12; NR14C(=NR14)NR15R12; -NR 4C(=NCN)NR15R12; -NR14C(=N-N02)NR15R12; - C(=NR14)NR15R12; -OC(=NR14)NR 5R12; -OC(=N-N02)NR15R12; -NR15R12; - * CH2NR15R12; -NR14C(=0)R12; -NR14C(=0)OR12; -NR14S(=0)pR13; y -S- (0)pNR12R13; donde p es 0, 1 , ó 2; y R12, R13, R?y R15 tienen los mismos significados que se han descrito antes. En particular, las realizaciones de la presente invención tendrán un único sustituyente, es decir, uno de los R1 y R2 será -H mientras que el significado del otro será como se ha definido antes. El sustituyente único será preferiblemente seleccionado entre -H; -F; -Cl; alquilo (CrC3), alquilo (C1-C3) fluorado; alcoxi (C C3); alcoxi (C C3) fluorado; -CN; -N02; -OH; y -C(=0)NH2. Aquellos compuestos de la presente invención que tienen un único sustituyente R1 o R2 tendrán preferiblemente dicho sustituyente localizado en la posición 2, esto es orto- para el punto de unión del resto Q al grupo ligante - [Rc-C-RD]n-. Esto es particularmente cierto cuando el resto Q es fenilo. En las realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0), el significado de R1 o R2 se define como -F; alquilo (C1-C3) fluorado; o alcoxi (C1-C3) ?uorado. Entre tales realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0), aquellas en las que R1 o R2 tienen el significado de -F son especialmente preferidas. Cuando R1 o R2 son distintos de -H, se prefiere tener un grupo halógeno en la posición 2' de un grupo fenilo como el significado del resto Q sustituido en realizaciones de los compuestos de la fórmula (1.0.2). Se contempla que R1 o R2 es preferiblemente un pequeño grupo lipófilo, por ejemplo -F; alquilo (C1-C3) fluorado; o alcoxi (C1-C3) fluorado. Por tanto, el significado de dicho sustituyente R1 o R2, así como el de cualquier otro sustituyente de un compuesto de la fórmula (1.0.0) que incluye las definiciones -F; alquilo (C1-C3) fluorado; o alcoxi (C1-C3) fluorado, se selecciona del grupo constituido por lo siguiente: -F- -CH2F -CHF2 -CF3 -CH2CH F -CH2CHF2 -CH2CF3 -CHFCH2F -CHFCHF2 -CHFCF3 <CF2CF3CF3 -O-CH2F -O-CHF2 -O-CF3 -O-CH2CH2F -0-CH2CHF2 -O-CH2CF3 -O-CHFCH2F -O-CHFCHF2 -O-CHFCF3 -0-CF2CH2F -0-CF2CHF2 -0-CF2CF3 la selectividad de la molécula global que se alcanza utilizando un resto de este tipo para ser el sustituyente R1 o R2 puede ser debida a la alineación conformacional del resto lipófilo con una correspondiente zona lipófíla en el sustrato de la enzima PDE4, o puede ser debida al cambio en el comportamiento lipófilo de la molécula global que resulta. Cualquiera que lea el mecanismo real por el cual se alcanza tal selectividad, se contempla que todas estas realizaciones están dentro del alcance de la presente invención.
El grupo terminal Z v su relación con el resto -ÍRA-C-RB1 - Como ya se ha descrito antes, el resto -[RA-C-RB] - es un grupo ligante que enlaza los restos Q y Z en los compuestos de la presente invención. Z está por ello adyacente al resto -[RA-C-RB]m- para el cual, como ya se ha expuesto, el significado preferido de m es 1. Es posible representar esta relación por la fórmula parcial (1.1.7): donde * ** es un símbolo que representa el punto de unión del grupo de la fórmula parcial (1.1.7) al resto Q de la porción restante de un compuesto dé la fórmula (1.0.0).
El resto terminal Z Z se selecciona independientemente del grupo constituido por - OR12; -C(=0)R12; y -CN; donde R12 tiene el mismo significado que se ha definido antes. Para ilustrar otros significados de Z que caracterizan otras -fealizaciones de los compuestos de la fórmula (1.0.0), se representan continuación los restos de las fórmulas parciales de (3.0.1) a (3.0.24) que representan diferentes significados incluidos dentro de! alcance de te fórmula parcial (1.1.7): (1.1.17) (3.0.1) (30.2) (3.0 3) (3.0.4) (3.0.5) (3.0.6) (3.0.7) (3.0.8) (3.0.9) (3.0.10) (3.0 11) (30.12) (3.0.13) (3.0.14) (3.0.15) (3.0.16) (30.17) (3 0.18) (3.0.19) cuando RA y RB tienen el significado de -alquilo (C Cß) sustituido con 1 o 2 sustituyentes R10; y Z es -OR12; -C(=0)R12; o -CN; donde R12 es -H, -alquilo (C1-C4) o fenilo; los grupos resultantes están dentro del alcance de la fórmute parcial (1.1.7) y constituyen realizaciones adicionales de los compuestos de te fórmula (1.0.0), como se ilustra por las fórmulas parciales de (3.0.20) a (3.0.24) indicadas a continuación. Como ya se ha indicado, cuando Z tiene el Significado de -OR12, y RA y/o RB están sustituidos con -OR12; -0-C(=O)R13; o -OC(=0)NR12R13, los sustituyentes Z y R10 resultantes: (1) -OR12 y (2) -OR12, -0-C(=0)R13, o -OC(=0)NR12R13, respectivamente, no pueden estar unidos a átomos de carbono adyacentes, esto es, ser vecinales. Esta condición afecta a todos los significados aplicables de RA y RB. (3.0.20) (3 0.21) (3.0.22) (3.0 23) (3.0.24) RA y RB también se consideran juntos, y tienen el significado de una estructura espiro que se representa por la fórmula parcial (1.1.0): (1.1.0) donde r y s son independientemente 0 a 4 con te condición de que la suma de r + s es al menos 1 pero no mayor de 5; y QA es un miembro seleccionado del grupo constituido por -CH2-, -CHF, -CF2, -NR12-, -O-; y -S(=0)p-, donde p es Ó, 1, ó 2; y dicho resto espiro está sustituido en uno cualquiera o más de sus átomos de carbono, incluyendo el átomo de carbono del grupo -CH2- que define a QA, con 0 a 3 sustituyentes R10, donde tanto R10 como Retienen tos mismos significados que se han definido antes. Cuando dicho sustituyente R10 es -OR12, -0-C(=0)R13, o - OC(=0)NR12R13, se debe entender que la relación posicional de dichos -OR12, -0-C(=0)R13, o -OC(=0)NR12R13 frente al radical -OR12 que es un significado de Z, debe ser distinta de una relación vecinal. Se debe apreciar también que el átomo de carbono del grupo -CH2- que define a QA, está sustituido con 0 a 3 sustituyentes R10, y que R10 puede tener el significado de -F. Por tanto, ya que los significados de QA como -CHF o -CF2 han sido ya dados, se deberá entender que -CH - sustituido con 1 ó 2 R10, donde R10 es -F no es aplicable. Los grupos resultantes entran dentro del alcance de la fórmula parcial (1.1.7) anterior y constituyen otras realizaciones de los compuestos de Ja fórmula (1.0.0) como se ¡lustra en las fórmulas parciales de (4.0.1) a (4.0.37): en la descripción anterior se han señalado diferentes aspectos preferidos los compuestos de la fórmula (1.0.0). Como una demostración más del alcance y el contenido de la presente invención, se presentan compuestos específicos que comprenden las realizaciones de los compuestos de te fórmula (1.0.0). Tales compuestos de la fórmula (1.0.0) incluyen, pero in limitarse a ellos, los siguientes compuestos de las formulas (5.5.1) a (5.5.66): No. Nomenclatura Fórmula estructural 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]- (5.5.1 ) N-[4-[1 -hid roxi- 1 -metil-etilj-bencil]- nicotinamida 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-¡l-oxi]- (5.5.2) N-(2-fluoro-4-[1 -hidroxi-1 -metil- etil]-bencil]-nicotinamida Uta- 2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)- (5.5.9) N-[2-cloro-4-(1-hidroxi-1-metil- etil)-bencil]-nicotinamida (±)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il- (5.5.10) oxi)-N-[4-(1-hidroxi-etil)-bencil]- nicotinamida (-)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il- (5.5.11) 0?i)-N-{1-[4- (1-hidrox¡-1-metil- etil)-fenil]-etil}-nicotinamida (+)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il- (5.5.12) oxi)-N-{1-[4- (1-hidroxi-1-metil- etil)-fenil]-etil}-nicotinamida (+)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il- (5.5.13) oxi)-N-[4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)- ciclohex-1-enilmetil]-n¡cotinamida (-)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il- (5.5.14) oxi)-N-{4-(1-h¡drox¡-1 -metil-etil)- ciclohex-1-enilmetil]-nicotinamida 2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)- (5.5.15) N-[4-(1-hidroxi-ciclopropil)-bencil]- nicotinamida 2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)- (5.5.16) N-[2-fluoro-4-(1 -hidroxi- ciclopropil)-bencil]-nicotinamida (±)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il- (5.5.17) oxi)-N-{1-[4-(1-hidroxi-1-metíl-etil)- fenil]-etil}-nicotinamida (±)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il- (5.5.18) oxi)-N-[4-(1-hidrox¡-1 ,2,2-trimetíl- propil)-bencil]-nicotinamida (±)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il (5.5.19) oxi)-N-[4-(1-hidroxi-1 ,2-dimetil- propil)-bencil]-nicotinamida 2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)- (5.5.20) N-[4-(1-ciano-1-metil-etil)-bencil]- nicotinamida (±)-2-(benzo[2.1.3]tiadiazol-5-il- (5.5.27) oxi)-N-[4-(1-hidroxi-1,2,2-trimetil- propil)-bencil]-nicotinamida 2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-5-il- (5.5.28) oxi]-N-[2-fluoro-4-[1 -hidroxi-1 - metil-etil]-bencil]-nicotinamida (±)-2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol- (5.5.29) 5-il-oxi]-N-[4-[2,2,2-trifluoro-1- hidroxi-etil]-bencil]-nicotinamida (-)-2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-5- (5.5.30) il-oxi]-N-{1-[4-(1-hidroxi-1-metil- etil]-fenil]-etil} -nicotinamida 2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-5-il- (5.5.31) oxi]-N-[4-(1 -ciano-1 -metil-etil)- bencilj-nicotinamida 2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-5-il- (5.5.32) oxi]-N-[2-fluoro-4-(1 -hidroxi- ciclopropil)-bencil]-nicotinamida i 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]- (5.5.45) N-[5-[1-hidroxi-ciclopropil]-piridin- 2-il-met¡l]-nicotinamida 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]- (5.5.46) N-[5-(1 -hidrox¡-1 ,2-dimetil-propil)- oxazol-2-il-metil]-nicotinamida 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]- (5.5.47) N-[5-( 1 -ciano- 1 -metil-etil)-tiazol-2- il-metil]-nicotinamida 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-tio]- (5.5.48) N-[2-fluoro-4-[1-hidroxi-1-metil- etil]-bencil]-nicotinamida 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-tio]- (5.5.49) N-[2-fluoro-4-[1-hidroxi-1-metil- etil]-bencil]-nicotinamida (±)-2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il- (5.5.50) tio]-N-{1 -[2-fluoro-4-(1 -hidroxi-1 - metil-etil)-fenil]-etil}-nicotinamida . • ! * í l 1 * , (±)-2-[benzo[2.1.3]tiad¡azol-5-il- (5.5.63) oxi]-N-[5-[1-hidroxi-etil]-furan-2-il- metilj-nicotinamida 2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-5-il- (5.5.64) ' oxiJ-N-[5-[1 -hidroxi-1 -metil-etil]- pir¡din-2-il-metil]-nicot¡namida Procedimiento para preparar los compuestos de la fórmute (1 -0-0) Un método adecuado para preparar los compuestos de la fórmula (1.0.0) en los que el resto Q es en particular fenilo, y R5 y R6 considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.1), de la fórmula parcial (1.1.4), o de la fórmula parcial (1.1.5): (1.1.1) (1.1.4) (1.1.5) está ilustrado en el esquema de síntesis (10.0.0) que sigue.
ESQUEMA DE SÍNTESIS (10.0.0) donde R es un grupo protector de carboxilo, especialmente un éster alquílico inferior; Q1 es -O-, -S-, o -N(R7)-; RA, RB, Rc, RD, R1, R2, R4, Z, m y n tienen el mismo significado que se ha definido aquí; THF es tetrahidrofurano; DMF es dimetiiformamida; EDCI es hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3- etilcarbodiimída; y HOBT es 1 -hidroxibenzotriazol hidratado.
En la etapa 1 del esquema de síntesis (10.0.0) se trata un ácido 2-cloro-nicotínico protegido con 5-hidroxibenzofurazano, esto es, 5-hidroxibenzo[2.1.3]oxadiazol, para preparar un compuesto donde Q1 es -O-, Correspondientemente, para preparar un compuesto donde Q1 es -S- se emplea 5-hidroxibenzo[1.3.2]tiadiazol, y para preparar un compuesto donde Q1 es -N(R7)- y R7 es -H se emplea 5-hidroxi-benzo[1.2.3Jtriazol. El grupo carboxilo del material de partida ácido 2-cloro-nicotínico se protege, por ejemplo, usándolo en la forma de uno de sus esteres alquílicos, preferiblemente el éster etílico. También son adecuados otros grupos protectores de carboxilo usados comúnmente. En la etapa 1 se hace reaccionar un ácido 2-cloro-nicotínico protegido y 5-hidroxibenzofurazano en presencia de carbonato de cesio, Cs2C?3, usando N, N-dimetilformamida (DMF) como disolvente. Esta reacción es un procedimiento bien conocido para preparar éteres asimétricos por un mecanismo de desplazamiento de ariloxi-halógeno. En lugar de Cs2C03 se pueden usar otras bases fuertes, por ejemplo, NaOH, KOH, NaH, tBuOK dterc-butóxido de potasio), o K2CO3. En lugar de dimetilformamida, se pueden usar otros disolventes polares, apróticos, por ejemplo, acetona, nitrometano; acetonitrilo; sulfolano; dimetiisulfóxido (DMSO); N-metilpirrolidinona (NMP); metil-etil-cetona (2-butanona); o tetrahidrofurano (THF). El disolvente más preferido es N. N-dimetilformamida (DMF). Una vez que se ha formado la mezcla de reacción antes descrita, se calienta de 70 °C a 110 °C, usualmente de 80 °C a 100 °C, y más usualmente a 90 °C. Es necesario calentar la mezcla de reacción a tes temperaturas más bajas señaladas antes durante un considerable periodo de tiempo, de 1 a 6 días, más preferiblemente 3 o 4 días. A las temperaturas más altas señaladas antes, la reacción se realiza más rápidamente y se necesitan periodos de tiempo más cortos, de % a 5 días, usualmente de % a 3 días, y más típicamente de 1 a 2 días. En la etapa 2 del esquema de síntesis (10.0.0), el ácido 2- (benzo[2.i;3]oxadiazol-5-iloxi)-nicotínico protegido, por ejemplo, el éster etílico preparado en la etapa 1 se desprotege tratándolo con una base suave tal como hidróxido de litio, LiOH, en un disolvente aprótico, por ejemplo, 1,4- dioxano, dimetoxietano (DME) o tetrahidrofurano (THF), preferiblemente tetrahidrofurano (THF). La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente durante 8 a 24 horas, usualmente de 10 a 20 horas, más usualmente 12 horas. En la etapa 3 del esquema de síntesis (10.0.0), el ácido 2- (benzo[2.1.3Joxadiazol-5-iloxi)-nicotínico preparado en la etapa 2, que forma el lado izquierdo de un compuesto de la fórmula (1.0.0), se hace reaccionar con un compuesto que es para formar el lado derecho de un compuesto de la fórmula (1.0.0). Este compuesto está en la forma de una amina, y el resultado es una unión amida que enlaza las dos mitades de un compuesto de la fórmula (1.0.0). La reacción se lleva a cabo usando una mezcla de los reactivos de acoplamiento, hidrocloruro de 1 -[3-(dimetilamíno)propilJ*3- etilcarbodiímida (EDCI) y 1 -hidroxibenzotriazol hidratado (HOBT). Se pueden * . * v Usar también otros reactivos de acoplamiento, por ejemplo, dicicIohexHcarbodiimida (DCCI), N.N'-carbonildiimidazol, y fosfato de benzotriazol-1 -il-dietilo. La reacción de acoplamiento se realiza en un disolvente polar aprótico, por ejemplo, acetona; nitrometano; N, N-dimetilformamida (DMF); acetonitrilo; sulfolano; dimetiisulfóxido (DMSO); N-metilpirrolidinona (NMP)* o metil-etil-cetona (2-butanona). Se prefiere la N, N-dimetilformamida (DMF). La reacción se realiza desde temperatura ambiente hasta una temperatura ligeramente superior a la temperatura ambiente, y durante un periodo de 8 a 24 horas, usualmente de 10 a 20 horas y más usualmente durante 12 horas.
Sales v otras formas farmacéuticas Los compuestos de la presente invención descritos antes se pueden utilizar en la forma de ácidos, esteres, u otras clases químicas dé compuestos a las cuales pertenecen los compuestos descritos. También está dentro del alcance de la presente invención utilizar estos compuestos en te forma de sus sales farmacéuticamente aceptables derivadas de diferentes ácidos y bases orgánicos e inorgánicos de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica. Las formas de sales farmacéuticamente aceptables de ios compuestos de la fórmula (1.0.0) se preparan en su mayor parte por medios convencionales. Cuando el compuesto de la fórmula (1.0.0) contiene un grupo de ácido carboxilico, se puede formar una de sus sales adecuadas haciendo . reaccionar el compuesto con una base apropiada para dar la correspondiente sal de adición de base. Ejemplos de tales bases son los hidróxidos de m tate alcalinos incluyendo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, e hidróx?do cíe litio; hidróxidos de metales alcalino-térreos tales como hidróxido de bario e $ hidróxido de calcio; alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo, etanofato de potasio y propanolato de sodio; y diferentes bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina, y N-metilglutamina. También se incluyen las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula (1.0.0). Para ciertos compuestos de la fórmula (1.0.0) se pueden formar 0 sales de adición de ácido tratando dichos compuestos con ácidos orgánicos e ihorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, hidrohaluros tales corto hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro; otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato, fosfato, etc.; y alquilsulfonatos y monoariisulfonatos tales como etanosulfonato, 5 toluenosulfonato, y bencenosulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato, etc. Por tanto, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (1.0.0) incluyen, pero sin limitarse $ a ellos: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, hencenosultonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, dclopentanopropionato, digluconato, dihidrógenofosfato, dínitrobenzoato, T**llodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múeico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, iso- butirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandeteto, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrógenofosfato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilprop?onato, fosfato, fosfonato, ftalato. Además, las sales de base de los compuestos de la presente Invención incluyen, pero sin limitarse a ellas, sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, sales férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, angánosas, de potasio, de sodio, y de cinc. Las preferidas entre las sales citadas son las de amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio; y las sales de metales alcalino-térreos calcio y magnesio. Las sales de los Compuestos de la fórmula (1.0.0) derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a ellas, ias sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, de aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas que se presentan en la naturaleza, de aminas cíclicas, y de resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N.N'-dibenciletilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propílamína, i lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperaziná, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, y tris-(hidroximetíl)- metilamina (trometamina). Los compuestos de la presente invención que comprenden grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser sometidos a cuatemización con agentes tales como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, iso-propilo y terc-butilo; sulfato de di-alquilo (C1-C4), por ejemplo, sulfates de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C-io-C-iß), por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril-alquilo (C1-C4 , por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Tales sales permiten te preparación de los compuestos de la presente invención tanto de los solubles, en agua como de los solubles en aceite. Entre las sales farmacéuticas detalladas antes, las que se prefieren incluyen, pero sin limitarse a ellas, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato de sodio, y trometamina. Las sales de adición de ácido de compuestos básicos de la fórmula (1.0.0) se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la manera La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de base libre difieren algo de sus respectivas formas de sales en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en disolventes polares» pero por otro lado las sales son equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la presente invención. Como se ha indicado, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmute (1.0,0) se forman con metales o aminas, tales como los metales alcalinos y los metales alcalino-térreos, o las aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio, y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son N,N- dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina, y procaína. Las sales de adición de base de los compuestos acide® de la presente invención se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de te manera convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de la manera convencional. Las ferinas de ácido libre difieren algo de sus respectivas formas de sales en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad n disolventes polares, pero por otro lado las sales son equivalentes a sus respectivas formas de ácido libre para los propósitos de la presente invendón? Las formas de sales múltiples están incluidas dentr dei alcance , de fa presente invención donde un compuesto de la presente invención contiene más de un grupo capaz de formar tales sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de formas de sales múltiples típicas incluyen, pero no están limitados a, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfeto, disodio, y trihidrocloruro. A la vista de lo anterior, se puede observar que la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí, se intenta que signifique un ingrediente activo que comprende un compuesto de la fórmula (1.0.0) utilizado en la fdrma de una de sus sales, especialmente cuando dicha forma de sal confiere a dicho ingrediente activo mejores propiedades farmacocinéticas en comparación con te forma libre de dicho ingrediente activo o con alguna otra forma de sal de dicho ingrediente activo utilizada previamente. La forma de sal farmacéuticamente aceptable de dicho ingrediente activo puede también conferir inicialmente una propiedad farmacocinética deseable a dicho ingrediente activo que éste no poseía previamente, y puede incluso afectar positivamente a las propiedades farmacódinámicas de dicho ingrediente acti» con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo. Las propiedades farmacocinéticas de dicho ingrediente activo que se pueden afectar favorablemente incluyen, por ejemplo, la forma en que dicho ingrediente activo es transportado a través de las membranas celulares, lo que a su vez puede afectar directa y positivamente la absorción, distribución, biotransformación y excreción de dicho ingrediente activo.
***** Aunque la vía de administración de la composición farmacéutica p importante, y diferentes factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pitedéf? afectar críticamente a la biodisponibilidad, la solubilidad de dicho ingrediente activo usualmente depende del carácter de la particular forma de sal del mismo que se utiliza. Además, como el técnico puede apreciar, una solución acuosa de dicho ingrediente activo proporcionará la más rápida absorción de dicho ingrediente activo en el cuerpo de un paciente a ser tratado, mientras que las soluciones y suspensiones lipídicas, así como las formas farmacéuticas sólidas, darán como resultado una absorción menos rápida de dicho ingrediente activo. La ingestión oral de un ingrediente activo de la fórmula (1.0.0) es te vía de administración más preferida por razones de seguridad, .conveniencia, y economía, pero la absorción de tal forma farmacéutica oral puede ser afectada adversamente por características físicas tales como la polaridad, emesis causada por ia irritación de la mucosa gastrointestinal,* destrucción por enzimas digestivas y bajo pH, absorción irregular o propulsión en presencia de alimentos u otros fármacos, y metabolismo por enzimas de la mucosa, la flora intestinal, o el hígado. La formulación de dicho ingrediente activo en diferentes formas de sales farmacéuticamente aceptables puede ser ^efectiva para solucionar o aliviar uno o más de los problemas detallados antes encontrados con la absorción de formas farmacéuticas orales. Un compuesto de la fórmula (1.0.0) preparado de acuerdo coh los métodos descritos aquí se puede separar de la mezcla de reacción en la que finalmente se produce por cualquiera de los medios ordinarios conociddfe por los químicos expertos en la preparación de compuestos orgánicos. Una vez separado dicho compuesto se puede purificar por métodos conocidos. Diferentes métodos y técnicas se pueden usar como medios de separación y purificación, e incluyen, por ejemplo, destilación; recristalizacifit; cromatografía en columna; cromatografía de cambio iónico; cromatografía eh gel; cromatografía de afinidad; cromatografía preparativa en capa fina; y extracción con disolventes.
Estereoisómeros Un compuesto dentro del alcance de la fórmute (1.0.0) puede ser tal que sus átomo constituyentes sean capaces de estar ordenados en el espacio en dos o más modos diferentes, aunque tengan idénticas conexiones. Como consecuencia, dicho compuesto existe en la forma de estereoísómeros. El isomerismo cis-trans es sólo un tipo de estereoisomerfemo. Cuando ios estereoisómeros no son imágenes superponibles una a la otra en el espejo, son enantiómeros que tienen quiralidad o la relación que existe entre las dos manos, a causa de la presencia de uno o más átomos de carbono asimétricos en su estructura constituyente. Los enantiómeros son ópticamente activos y por tanto se pueden distinguir porque hacen rotar el plano de luz polarizada en cantidades iguales pero en direcciones opuestas. Cuando dos o más átomos de carbono asimétrico están presentes en un compuesto de la fórmula (1.0.0), hay dos posibles configuraciones en cada uno de dichos átomos de carbono. Cuando dos átomos de carbono asimétrico están presentes, por ejemplo, hay cuatro posibles estereoisómeros. Además, estos cuatro posibles estereoiáómeros se pueden ordenar en seis posibles pares de estereoisómeros que son diferentes uno de otro. Para que un par de moléculas con más de un carbono asimétrico sean enantiómeros, deben tener diferentes configuraciones en cada carbono asimétrico. Aquellos pares que no están relacionados como enantiómeros tienen una diferente relación estereoquímica denominada como relación diastereomérica. Los estereoisómeros que no son enantiómeros se llaman diastereoisómeros, o más comúnmente, diastereómeros. Se contempla que todos estos aspectos bien conocidos de la estereoquímica de los compuestos de la fórmula (1.0.0) son una parte de la presente invención. Dentro del alcance de la presente invención están por tanto incluidos los compuestos de la fórmula (1.0.0) que son estereoisómeros, y cuando estos son enantiómeros, los enantiómeros individuales, las mezclas racémicas de dichos enantiómeros, y las mezclas artificiales, esto es, mezclas fabricadas que contienen proporciones de dichos enantiómeros que son diferentes de las proporciones de dichos enantiómeros encontradas en una mezcla racémica. Cuando un compuesto de la fórmula (1.0.0) comprende estereoisómeros que son diastereómeros, se incluyen dentro del alcance de dicho compuesto los diastereómeros individuales así como las mezclas de cualquiera de dos o más de dichos diastereómeros en cualquier proporción.
A modo de ilustración, en el caso en que hay un único carbono asimétrico en un compuesto de la fórmula (1.0.0), dando como resultado lod (-)(R) y (+)(S) enantiómeros del mismo; se incluyen dentro del alcance de dicho compuesto todas las formas de sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y metabolitos del mismo que son terapéuticamente activos y útiles para tratar y prevenir las enfermedades y condiciones descritas también aquí. Cuando un compuesto de la fórmula (1.0.0) existe en la forma de (-)(R) y (+)(S) enantiómeros, también está incluido dentro del alcance de dicho compuesto el (+)(S) enantiómero sólo, o el (-)(R) enantiómero sólo, en el caso en que toda, sustancialmente toda, o una parte predominante de la actividad • terapéutica resida en solamente uno de dichos enantiómeros, y/o los efectof secundarios residan en solamente uno de dichos enantiómeros. En el caso en iµe sustancialmente no hay diferencia entre las actividades biológicas de ambos enantiómeros, están además incluidos dentro del alcance de dicho compuesto de la fórmula (1.0.0) el (+)(S) enantiómero y el (-)(R) enantiómero presentes juntos como una mezcla racémica o como una mezcla no racémica en cualquier relación de cantidades proporcionales de las mismas. Por ejemplo, las actividades biológicas particulares y/o las propiedades físicas y químicas de un par o conjunto de enantiómeros de ué compuesto de la fórmula (1.0.0) cuando estos existen, pueden sugerir el uso de dichos enantiómeros en ciertas proporciones para constituir un producto final terapéutico. A modo de ilustración, en el caso en que hay un par de enantiómeros, se pueden emplear en proporciones tales como 90 % de (R) - 10 % de (S); 80 % de (R) - 20 % de (S); 70 % de (R) - 30 % de (S); 60 % dfe, O - 40 % de (S); 50 % de (R) - 50 % de (S); 40 % de (R) - 60 % de (S); W de (R) - 70 % de (S); 20 % de (R) - 80 % de (S); y 10 % de (R) - 90 % de (S). Después de evaluar las propiedades de los diferentes enantiómeros de un compuesto de la fórmula (1.0.0) cuando estos existen, la cantidad proporcional de uno o más de dichos enantiómeros con ciertas propiedades deseadas que constituirá el producto terapéutico final se puede determinar de una manera directa.
Isótopos Se contempla también como incluidas dentro del alcance de un compuesto de la fórmula (1.0.0) las formas del mismo marcadas isotópicamente. Una forma marcada isotópicamente de un compuesto de la fórmula (1.0.0) es idéntica a dicho compuesto excepto por el hecho de que uno o más átomos de dicho compuesto están reemplazados por un átomo o átomos que tiene una masa atómica o un número másico diferente de te masa atómica o número másico de dicho átomo que usualmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles comercialmente y que se pueden incorporar a un compuesto de te fórmula (1.0.0) de acuerdo con procedimientos bien establecidos, incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloró, por ejemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Sé considera que están dentro del alcance de la presente invención, un • iompue to de te fórmula (1.0.0), un profármaco del mismo o una Sil farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, que contiene uno o más, de los isótopos mencionados y/o otros isótopos de otros átomos. Un compuesto de la fórmula (1.0.0) marcado isotópicamente se 5 puede usar en una serie de modos beneficiosos. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1.0.0) marcado isotópicamente, por ejemplo, uno al que se ha incorporado un isótopo radiactivo tal como 3H o 14C, será útil en los ensayos del fármaco y/o de distribución en el tejido sustrato. Estos isótopos radiactivos, esto es, tritio, 3H y carbono-14, 1 C, son especialmente preferidos por su 10 facilidad de preparación y eminente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados por ejemplo, deuterio, 2H, en un compuesto de la fórmula (1.0.0) proporcionará ventajas terapéuticas basadas en la mayor estabilidad metabólica de dicho compuesto marcado isotópicamente. La mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en un aumento de la 15 semi-vida m vivo o en una reducción de los requerimientos de dosis que en la ?ayor parte de las circunstancias constituirán una realización preferida de te presente invención. Un compuesto de la fórmula (1.0.0) marcado isotópicamente se puede preparar usualmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de síntesis y en la descripción 20 relacionada, ejemplos y preparaciones de este documento, reemplazando ün reactivo no marcado isotópicamente por su correspondiente reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
El deuterio, 2H se puede incorporar también a un compuesto de te fórmute (1.0.0) con el propósito de manipular el metabolismo oxidativo de dicho compuesto por medio del efecto del isótopo en la cinética primaria. El efecto del isótopo en la cinética primaria es un cambio en la velocidad de una reacción química que resulta de la sustitución del núcleo isotópico, que a su vez es causado por el cambio en las energías del estado fundamental requerido para la formación de un enlace covalente subsiguiente a dicha sustitución isotópica. La sustitución por un isótopo más pesado usualmente dará como resultado una reducción de la energía del estado fundamental para un enlace químico, con lo que se causa una reducción en la velocidad para una etapa de ruptura del enlace limitante de la velocidad. Si el hecho de la ruptura del enlace ocurre sobre la región del punto de silla o cerca de ella a lo largo de la coordinación de una reacción de multi-productos, tes relaciones de distribución de productos se puede alterar sustancialmente. A modo de ilustración, cuando el deuterio se une a un átomo de carbono en un sitio no intercambiable, las diferencias de velocidad de I kD = 2-7 son típicas. Esta diferencia de velocidad aplicada sucesivamente a un compuesto de la fórmula (1.0.0) oxidativamente lábil puede afectar considerablemente al perfil de dicho, compuesto in vivo y dar como resultado mejores propiedades farmacocinéticas. En el descubrimiento y desarrollo de agentes terapéuticos, el técnico experto busca optimizar los parámetros farmacocinéticos a la vez que se retienen las propiedades deseables in vitro. Es una suposición razonable que muchos compuestos con pobres perfiles farmacocinéticos adolecen de una inestabilidad frente al metabolismo oxidativo. Los ensayos microsómicos en hígado in vitro ahora disponibles proporcionan valiosa información sobre el curso de este metabolismo oxidativo, lo que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de la fórmula (1.0.0) con mejor estabilidad gracias a la resistencia a tal metabolismo oxidativo. Se obtienen con ello significativas mejoras en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de la fórmula (1.0.0), y se pueden expresar cuantitativamente en términos de incrementos de la semi-vida (t/2) in vivo, de la concentración en el efecto terapéutico máximo (Cmax), el área bajo la curva dosis-respuesta (AUC) y F; y en términos de reducciones en el aclaramiento, dosis y coste de los materiales. A modo de ilustración de lo anterior, un compuesto de la fórmula (1.0.0) que tiene múltiples sitios potenciales para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílico y átomos de hidrógeno a para un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los cuales diferentes combinaciones de átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de deuterio de tal forma que algunos, la mayor parte o todos los dichos átomos de hidrógeno están reemplazados con átomos de deuterio. Las determinaciones de semi-vida proporcionan un medio y una determinación exacta de la magnitud de la mejora de la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera, se determina que la semi-vida del compuesto original se puede ampliar en tanto como un 100 % como resultado de tal sustitución del hidrógeno por el deuterio. La sustitución del hidrógeno por el deuterio en un compuesto de la fórmula (1.0.0) se puede usar también para alcanzar una alteración favorable en el perfil de metabolitos del compuesto original como un modo de disminuir o eliminar metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, cuandp surge un metabolito tóxico a través de una excisión oxidativa del enlace carbono-hidrógeno, C-H, se espera razonablemente que el análogo deuterado disminuya grandemente o elimine la producción del metabolito no deseado, incluso en el caso en que la oxidación particular no es una etapa determinante de te velocidad. Información adicional en relación a los últimos adelantos de la técnica con respecto a la sustitución del hidrógeno por el deuterio se puede encontrar, por ejemplo, en Hanzlik et al. J. Org. Chem. 55 3992-3997, 1990; Reider et al. J. Org. Chem. 52 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14 1- 40, 1985; Gillette eí al. Biochemistry 33(10) 2927-2937,1994; y Jarman eí a/. Carcinogenesis 16(4) 683-388,1993.
Aplicaciones terapéuticas v criterios de valoración clínica La descripción que sigue se refiere a tes apltóacíoned terapéuticas a que se pueden destinar los compuestos de la fórmula (1.0.0), y cuando sea aplicable a una explicación de los criterios de valoración clínifcfe asociados con tales aplicaciones terapéuticas. También se indica una s descripción de diferentes ensayos ,W vifo y experimentos en modelos animales, que son capaces de proporcionar datos suficientes para definir y demostrar la utilidad terapéutica de los compuestos de la fórmula (1.0.0). La utilidad terapéutica de los compuestos de la fórmula (1.0,0)es aplicable a un paciente o sujeto que padece una enfermedad o condición como las que se indican aquí y que por tanto necesita dicho tratamiento. Los resultados beneficiosos son terapéuticos tanto si se administran a animales como a humanos. Como se usan aquí, los términos "animal" y "anímales" se usan solamente con el propósito de señalar a los seres humanos como opuestos a otros miembros del reino animal. Los compuestos de la fórmute (1.0.0) tienen aplicabilidad terapéutica en el tratamiento de mamíferos, y en particular de los seres humanos. Todas las divisiones principales de la clase de los mamíferos (Mammalia) están incluidas dentro del alcance de la presente invención con respecto a ser receptores del tratamiento terapéutico como se describe aquí. Los mamíferos tienen valor como mascotas de los humanos y son por tanto candidatos a ser sujetos de tratamiento. Esto se aplica especialmente a los grupos de mamíferos caninos y felinos. Otros mamíferos se valoran como animales domésticos y su tratamiento de acuerdo con la presente invención es semejante a la vista del adverso impacto económico de nó tratar las enfermedades y condiciones descritas aquí. Esto se aplica especialmente a los grupos de mamíferos, equinos, bovinos, porcinos y ovinos. í Los compuestos de la fórmula (1.0.0) inhiben la isozima PD *I y por ello tienen un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, como se describen más adelante, a causa del papel esencial que la famflia de isozimas PDE4 desempeña en la fisiología de todos los mamíferos. El papel enzimático 5 realizado por las isozimas PDE4 es la hidrólisis intracelular de te adenosina- 3',5-msnofosfato (cAMP) dentro de los leucocitos pro-inflamatorios. El cAMP a su vez es responsable de mediar en los efectos de numerosas hormonas en el cuerpo, y como consecuencia, la inhibición de PDE4 desempeña uh importante papel en una variedad de procedimientos fisiológicos. Hay muchafe publicaciones en la técnica que describen los efectos de los inhibidores de las PDE sobre diferentes respuestas de las células inflamatorias, que en adición a ía elevación del cAMP, incluyen la inhibición de la producción de superóxidos, desgranulación, quimiotaxis y liberación del factor tumoral de necrosis (TNF) en los eosinófilos, neutrófilos y monocitos. La PDE4 se identificó por primera vez en 1985, Nemoz ef al., Biochem. Pharmacol. 34 2997-3000, 1985, y los inhibidores de la PDE4, rolipram y denbufilina, se estudiaron pronto en ensayos clínicos 0ara indicaciones del CNS tales como la depresión. Subsiguientemente, se estableció que te PDE4 es la principal fosfodiesterasa en los leucocitos inflamatorios. Los cuatro subtipos de PDE4, esto es PDE4A, PDE4B, PDE4C, y PDE4D están ampliamente distribuidos en los tejidos humanos, como se determina por la presencia de sus mRNA. El PDE4D se expresa en los ríñones, timo, intestino delgado, y tejidos del colon, y se expresa fuertemente en los tejidos del cerebro, pulmones, músculo esquelético, próstata, y leucocitos de la sangre periférica (PBL). Se expresa sólo débilmente en los tejidos del corazón, placenta, hígado, páncreas, bazo, testículos, y ovario. Los PDE4A y PDE4B se expresan también fuertemente en los tejidos del cerebro y del músculo esquelético, y se expresan sólo débilmente en los tejidos de te placenta, hígado, y ovario. El PDE4C se expresa fuertemente en el tejido del músculo esquelético también, y se expresa sólo débilmente en el tejido del ovario. El PDE4C usualmente no es detectable en la mayoría de los tejidos mencionados antes. La familia PDE4 de isozimas es la forma predominante de la foSfodiesterasa encontrada en los tipos de células implicados en las enfermedades inflamatorias crónicas, y entre los tipos de células derivados de la médula ósea, solamente las plaquetas no expresan la PDE. La PDE4 es la principal enzima metabolizante del cAMP en células inmunitarias e inflamatorias, y es una de las dos principales enzimas metabolizantes del cAMP en el músculo liso de las vías aéreas. La PDE4 está exclusivamente presente en los neutrófilos, eosinófilos, basófilos y monocitos, mientras que se ha demostrado también la actividad de la PDE3 y PDE1 en los macrófagos, y la actividad de la PDE7 en los linfocitos T. Los efectos beneficiosos antiinflamatorios de los inhibidores de PDE han sido demostrados haste ahora usando experimentos in vitro, que han establecido que tales componentes inhiben la generación de superóxidos en monocitos, eosinófilos, y neutrófilos humanos; la liberación del mediador en basófilos, macrófagos y neutrófiios; y fe libet-fcisn de TNFa en monocítos y macrófagos. Los inhibidores de PDE también inhiben la liberación del mediador de las células inflamatorias como los monocitos y los macrófagos derivados de monocitos, células cebadas pulmonares, linfocitos T, linfocitos B, macrófagos alveolares, y eosinófilos. Los efectos beneficiosos anti-inflamatorios se han observado también hasta ahora in vivo, incluyendo la inhibición de la filtración microvasGular en los pulmones de cobayas sensibilizados, y la reducción de la híper-reactividad bronquial y eosinofilia en los monos cinomolgus después de repetidos, enfrentamientos con antígeno. Se ha demostrado también hasta ahora que tos inhibidores de PDE potencialmente suprimen la liberación de TNFa de los fagocitos mononucleares.
Asma Una de las más importantes enfermedades respiratorias tratables con los inhibidores de PDE4, del tipo dentro del alcance de los compuestos de la fórmula (1.0.0) es el asma, un trastorno crónico, común, que se encuentra en aumento en todo el mundo y que se caracteriza por obstrucción intermitente reversible de las vías aéreas, hiper-reactividad e inflamación de las vías aéreas. La causa del asma aún tiene que ser determinada, pero la expresión patológica más común del asma es la inflamación de las vías aéreas, que puede ser significativa incluso en las vías aéreas de pacientes con asma suave. Basándose en estudios de biopsia y lavado bronquial se ha demostrado claramente que el asma implica la infiltración de células cebadas, eosinófilos y linfocitos T a las vías aéreas de un paciente. El lavado broncoalveolar (BAL) en asmáticos atópicos muestra la activación de las interleuquinas (IL)-3, IL-4, IL-5 y del factor estimulador de las colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF) lo que sugiere la presencia de unp población de células T semejantes a las células T ayudadoras 2 (Th-2). Los compuestos de la fórmula (1.0.0) inhiben la PDE4 en los eosinófilos humanos y son por tanto útiles en el tratamiento del asma atópica y no atópica. El término "atopía" se refiere a una predisposición genética hacia el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad del tipo I (inmediato) frente a antígenos ambientales comunes. La más común manifestación clínica es la .rinitis alérgica, mientras que el asma bronquial, dermatitis atópica, y alergia a alimentos ocurren menos frecuentemente. Por consiguiente, la expresión "asma atópica" como se usa aquí pretende ser sinónimo de "asma alérgica", esto es, asma bronquial que es una manifestación alérgica en una persona sensibilizada. El término "asma no atópica" como se usa aquí, pretende referirse a todas las otras asmas, especialmente al asma esencial o "verdadera", que se provoca por una variedad de factores, incluyendo el ejercicio vigoroso, partículas irritantes, estrés psicológico, etc. El uso de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para tratar el asma atópica o el asma no atópica se ha establecido y demostrado por tos modelos de inhibición de PDE, inhibición de la activación de los eosinófilos y los modelos broncodilatadores descritos más adelante.
Inhibición de tes isozimas PDE - La capacidad de los «ompuestos de la fórmula (1.0.0) para inhibir selectivamente la PDE4 se demuestra por el ensayo de inhibición de la PDE humana. En este ensayo tedas tes preparaciones de isoenzimas se derivan de fuentes humanas. Las preparaciones de PDE3 y PDE4 se obtienen tomando ventaja de te predominancia de las isozimas PDE3 en las plaquetas y de las isozimas PDE4 en los neutrófilos. Se utilizan las siguientes técnicas. Se recoge sanare humana citratada y se separan los neutrófilos por sedimentación en dextráno, centrifugación por gradiente de densidad, y lisis hipotónica de los eritrocitos. Las plaquetas humanas de la misma fuente se lavan con PBS (NaC1 140 mM, KCl 2.7 mM, KH2P04 1.5 mM, Na2HP04, 8.1 mM, pH 7.4). Los neutrófilos y plaquetas se suspenden en 10 ml de solución tampón (sacarosa 0.24 M, EDTA 1 mM, ditiotreitol 1 mM, tris-HCl 10 mM, pH 7.4) que contiene las siguientes soluciones de inhibidor de la proteasa: 5 µl/ml de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (7 mg/ml en 2-propanol), 1 µ/ml de leupeptina y pepstatina A (1 mg/ml de cada una, en etanol). Después de tratamiento con ultrasonidos durante 15 segundos a 4 °C, se centrifugan (2200 g) los hsmogenatos. & sedimento se resuspende en 10 ml de solución tampón y se repite el ^atamiento con ultrasonidos. Los sobrenadantes reunidos se mantienen a -Í0 °C. Otras isoenzimas se purifican parcialmente empleando métodos cromatográficos como se describen en la técnica, con las PDE1 y PDfrd siendo obtenidas de pulmón humano, y la PDE2 siendo obtenida de plaquetas humanas. La actividad de la PDE se ensayó en presencia y ausencia de- una Sustancia de ensayo de la fórmula (1.0.0) a concentraciones variables, usando el método de columna de cambio iónico descrito por Thempson eí $1, Nucleotide Res., 10 69-92, 1979; con [3H]-AMP cíclico 1 µM como sustrato |PDE3 y PDE4), o calcio 0.5 µM, calmodulina 0.125 µm y [3H]-AMP cíclico 1 µm (PDE1), o [3H]-AMP cíclico 100 µM (PDE2), o [3H]-GMP cíclico 1.0 µM (POE5). En este método de ensayo, los compuestos de la fórmula (1.0.0) inhiben predominantemente las isozimas PDE4, teniendo relativamente poeo efecto inhibidor sobre PDE1 , PDE2, PDE3, y PDE5. La actividad inhibidora selectiva de PDE4 de los compuestos de la fórmula (1.0.0) se puede determinar también usando una batería de cinco isozimas PDE distintas de acuerdo con procedimientos conocidos en te técnica. Los tejidos usados como fuentes de las diferentes isozimas pueden incluir los siguientes: PDE1B - aorta porcina; PDE1C - corazón de cob ya PDE3 - corazón de cobaya; PDE4 - monolitos humanos; y PDE5 - traqueóla canina. Las PDE 18, 1C, 3, y 5 se purifican parcialmente usando técnicas cromatográficas convencionales; Torphy and Cieslinski, Mol. Pharmacol 37 206-214,1990. La PDE4 se purifica hasta homogeneidad cinética por el uso ecuencial de cambio aniónico seguido por cromatografía en heparina- Sefarosa; Torphy eí al., J. Biol. Chem. 267 1798-1804, 1992. La actividad de PDE se ensaya usando el protocolo de Torphy y Cieslinski descrito en la publicación señalada antes.
Es también posible evaluar la capacidad inhibidora de te PDfc4 de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para aumentar la acumulación de GAMP en tejidos intactos usando células U-937, una línea de células de monocitos humanos que se ha demostrado que contiene una gran cantidad de PDE4. Para evaluar el nivel de actividad inhibidora de la PDE4 en células intactas, las células U-937 no diferenciadas (aproximadamente 105 células/tubo de reacción) se incuban con diferentes concentraciones (0.01- 1000 µM) de inhibidores de PDE durante 1 min y prostaglandina E2 1 µm durante 4 min más. Las células se lisan 5 min después de iniciar la reacción por la adición de ácido perclórico al 17.5 %, el pH se lleva hasta un nivel neutro por ia adición de KCO3 1 M, y se evalúa el contenido de cAMP por RÍA. Un protocolo general para este ensayo está descrito en Brooker eí al., "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP", Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10 1-33,1979.
Actividad broncodilatadora - Se han identificado diferentes inhibidores de PDE selectivos de la isozima que causan relajación efectiva del músculo liso de las vías aéreas en las vías aéreas humanas, aunque la presencia de actividad enzimática de las PDE 1 , 2, 3, 4, y 5 han sido identificadas en estos tejidos y células. Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE3 y PDE4 causan relajación de los anillos bronquiales en diferentes condiciones. Además, el cAMP está implicado no solamente en la relajación del músculo liso, sino que también ejerce una influencia inhibidora global sobre te proliferación del músculo liso de las vías aéreas. La hipertrofia e hiperplasia del músculo liso de las vías aéreas se pueden modular por el cAMP, y estas condiciones son características morfológicas comunes del asma crónica. La combinación de un inhibidor de PDE3 y de PDE4 se ha demostrado que tiene un efecto inhibidor marcado sobre la proliferación. Varias familias de isozimas PDE incluyendo la PDE4 se han encontrado en las arterias pulmonares humanas y se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE ejercen la relajación de los anillos de la arteria pulmonar.
Relajación del bronquio humano - Se obtienen muestras de pulmones humanos diseccionados durante cirugía por cáncer antes de 3 días después de la separación. Se extirpan los pequeños bronquios (diámetro interno = 2 a 5 mm), se cortan en segmentos y se colocan en ampollas de 2 ml para almacenaje en nitrógeno líquido llenas con suero vacuno fetal (FCS) conteniendo dimetiisulfóxido (DMSO) 1.8 M y sacarosa 0.1 M como agentes crioprotectores. Las ampollas se colocan en una caja de poliestirol (11x11 x 22 cm) y se congelan lentamente a una velocidad media de enfriamiento de aproximadamente 0.6 °C/min en un congelador mantenido a -70 °C. Después de 3-15 h las ampollas se pasan a nitrógeno líquido (-196 °C) donde se almacenan hasta su uso. Antes de su uso los tejidos se exponen durante 30- 60 min a - 70 °C antes de descongelarlos en 2.5 min colocando las ampollas en un baño de agua a 37 °C. Después los segmentos bronquiales se lavan poniéndolos en una placa que contiene una solución de Krebs-Henseleit (µM: NaCI 118, KCl 4.7, MgS04 1.2, Cada 1.2, KH2P04 1.2, NaHC03 25, glucosa 11 , EDTA 0.03) a 37 °C, se cortan en anillos y se suspenden en baños jete órganos de 10 ml para registrar la tensión isométrica después de una precarga de aproximadamente 1 g. Las curvas de concentración respuesta se producen por adiciones acumulativas, siendo añadida cada concentración cuando ha sido producido el máximo efecto por la concentración previa. Se añade papaverina (300 µM) al final de la curva de concentración-respuesta ; para inducir la relajación completa de los anillos bronquiales. Este efecto se toma como el 100 % de relajación. En el anterior modelo de ensayo los compuestos de la fórmula (1.0.0) producen relajación relacionada con la concentración de las preparaciones de los anillos del bronquio humano a concentraciones en el intervalo de 0.001 a 1.0 µM, siendo activas las realizaciones preferidas a concentraciones en el intervalo de 5.0 nM a 50 nM.
Supresión de la broncoconstricción inducida por te bombesiná - Cóbayas machos Dunkin-Hartfey (400-800 g) con acceso libre a la comida y al , agua antes del experimento, se anestesian con fenobarbital de sodio (100 mg/kg i.p.) y pentobarbital de sodio (30 mg/kg i.p.) y después se paralizan con s -galamina (10 mg/kg i.m.). Los animales, mantenidos a 37 °C con una almohadilla caliente, controlados por un termómetro rectal, se ventilan por medio de una cánula traqueal (aproximadamente 8 ml/kg, 1 Hz) con una mezcla de aire y oxigeno (45:55 v/v). Se hace seguimiento de la ventilación en *• % ?- - te tráquea por un neumotacógrafo conectado a un transductor de la presión diferencial en línea con la bomba respiratoria. Se hace seguimiento de tos cambios de presión dentro del tórax directamente por una cánula intratorácica, usando un transductor de la presión diferencial de tal forma que la diferencia 5 de presión entre te tráquea y el tórax se puede medir y mostrar. De estas medidas de flujo aéreo y presión transpulmonar, se calcularon tanto la .resistencia ele las ías aéreas (R-i cmH 0/l/s) como la dlstendibilidad (Cd yh) - con un analizador respiratorio electrónico digital para cada cielo respiratorio. La presión sanguínea y el ritmo cardiaco se registran desde la arteria carótida 0 usando un transductor de presión. Cuando los valores de la resistencia basal y distendibilidad son estables, se induce una broncoconstricción sostenida por una infusión intravenosa continua de bombesina (100 ng/kg/min). La bombesina se «disuelve en etanol al 100 % y se diluye con solución salina tamponada con 5 fosfato. Los compuestos de ensayo de la fórmute (1.0.0) se administran cuando la respuesta a la bombesina es máxima y estable, lo que se calcula que tiene lugar 2 min después del comienzo de la infusión de bombesina. La inversión de la broncoconstricción se evalúa durante 1 h después de la instilación intratraqueal o intraduodenal o de la inyección intravenosa en ff' embolada. La actividad broncoespasmolítica se expresa como % de inhibición de la resistencia (Ro) inicial, máxima después de la infusión de bombesina. tos valores de ED50 representan la dosis que causa una reducción del 50 % del incremento de la resistencia inducido por la bombesina. La duración de . » « acción se define como el tiempo en minutos en el que la broneoconstric ^»^ • {« reduce en un 50 % o más. Los efectos sobre la tensión sanguínea (BP) y ritmo cardiaco (HR) se caracterizan por los valores de ED2o; esto es, las dosis que reducen la BP o HR en un 20 % medidas 5 min después de la administración^ Los compuestos de ensayo de la fórmula (1.0.0) se administran o como soluciones o, en el caso de instilación intratraqueal o intraduodenal, también como suspensiones acuosas que contienen 0.5 % de goma, 4 tragacanto cuando un compuesto de ensayo no es suficientemente soluble. Las suspensiones se someten a ultrasonidos durante 5 min para alcanzar un tamaño de partícula pequeño antes de la administración. Cada fármaco se ensaya en 2 a 4 dosis (n = 3-4 por dosis). Se usa un número adecuado de testigos (5-6). En el anterior modelo de ensayo, los compuestos de la fórmute (1.0.0) presentan actividad broncodilatadora a dosis enel intervalo de 0.001 a 0.1 mg/kg i. v. o 0.1 a 5.0 mg/kg i.d.
Ensayo en ratas asmáticas - Un ensayo para evaluar ei impacto terapéutico de un compuesto de la fórmula (1.0.0) sobre ei síntoma de la disnea, esto es, respiración difícil o costosa, utiliza ratas obtenidas de una ' línea consanguínea de ratas asmáticas. Se usaron tanto ratas hembras (190- 250 g) como machos (260-400 g). La albúmina de huevo (EA), grado V, cristalizada y liofilizada, hidróxido de aluminio, y bimaleato de metisergida usados en este ensayo están comercialmente disponibles. El enfrentamiento y posteriores lecturas respiratorias se realizaron en una caja de plástico transparente con dimensiones internas de 25x15x10 centímetros. La tapa de la caja es movible. Durante el uso, la tapa se fija firmemente en su lugar con cuatro pinzas, y se mantiene un precinto hermético por medio de una junta de goma elástica. A través del centro de cada extremo de la cámara se inserta un nebulizador a través de un precinto hermético y cada extremo de la caja tiene también un orificio de salida. Se inserta un neumotacógrafo en un extremo de la caja y se acopla a un transductor volumétrico de presión que se conecta entonces a un dinógrafo a través de apropiados acopladores. Mientras que se aeroliza el antigeno, los orificios de salida están abiertos y el neumotacógrafo está aislado de la cámara. Los orificios de salida se cierran entonces y el* neumotacógrafo y la cámara se conectan durante el registro de los modelos respiratorios. Para enfrentamiento, se ponen 2 ml de una solución al 3 % de antígeno en solución salina en cada nebulizador y el aerosol se genera con aire a partir de una pequeña bomba de diafragma que opera a T8.9 kPa y un caudal de 8 l/min. Las ratas se sensibilizan inyectando subcutáneamente 1 ml de una suspensión que contiene 1 mg de EA y 200 mg de hidróxido de aluminio en solución salina. Las ratas se usan entre los días 12 y 24 postsensibilización. Para eliminar el componente serotonina de la respuesta, las ratas se tratan previamente por vía intravenosa 5 min antes del enfrentamiento al aerosol con 3.0 mg/kg de metisergida. Las ratas se exponen entonces a un aerosol de 3 % de EA en solución salina durante exactamente 1 min, después se registran los perfiles respiratorios durante 30 min más. La duración de la disnea continua se mide a partir de los registros respiratorios. Los compuestos de ensayo de la fórmula (1.0.0) se administran generalmente o bien oralmente 1-4 h antes del enfrentamiento o bien intravenosamente 2 min antes del enfrentamiento. Los compuestos o se disuelven en solución salina o metocel al 1 %, o se suspenden en metooet al 1 %. El volumen del compuesto de ensayo inyectado es de 1 ml/kg (intravenosamente) o de 10 ml/kg (oralmente). Antes del tratamiento oral, tes ratas se mantienen en ayunas durante toda la noche. La actividad de las ratas se determina en base a su capacidad para disminuir la duración de los síntomas de disnea en comparación con un grupo de testigos tratados con el vehículo. Un compuesto de ensayo de la fórmula (1.0.0) se evalúa en una serie de dosis y se deriva una ED50 que se define como la dosis (mg/kg) ie inhibirá la duración de síntomas en un 50 %.
Mecánica pulmonar en monos ardilla entrenados, conscientes -Se evalúa en este método la capacidad de los compuestos de la fórmute (1.0.0) para inhibir los cambios en los parámetros respiratorios inducidos por el antígeno -Ascaris, por ejemplo, la resistencia de las vías aéreas de tos monos ardilla sujetos a ensayo. Este procedimiento de ensayo incluye colocar a monos ardilla entrenados en sillas en cámaras de exposición a aerosoles. Para propósitos de control, las medidas mecánicas pulmonares de los «• «* se registran durante un periodo de aproximadamente 30 min para establecer los valores normales de control de cada mono para ese día. Para administración oral, los compuestos de la fórmula (1.O.0) se disuelven o se suspenden en una solución de metocel al 1 % (metilcelúlosa, 5 65 HG, 400 cps) y se administran en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal. , Para administración en aerosol de los compuestos de la fórmula (1.0.0) se usa un nebulizador ultrasónico. Los periodos de pretratamiento varían de 5 min a 4 h antes de que los monos se enfrenten con las dosis del antígeno Ascarrs en aerosol. 0 Después del enfrentamiento, cada minuto de datos se calcula como porcentaje de cambio a partir de los valores de control para caft parámetro respiratorio incluyendo la resistencia de las vías aéreas (RL) y ¡a tíistendibilidad dinámica (Cdyn). Los resultados para cada compuesto de ensayo se obtienen posteriormente durante un periodo mínimo de 60 min 5 post-errf rentamiento, los cuales se comparan entonces con tos valores de control históricos de la línea base previamente obtenidos para el mono particular implicado. Además, los valores globales a los 60 min posl- enfrentamiento para cada mono, esto es, los valores históricos de la línea base y los valores de ensayo, se promedian separadamente y se usan para 0 calcular el porcentaje global de inhibición de la respuesta al antígeno Asearte por el compuesto de ensayo. Para análisis estadístico de los resultados, se usa la prueba de la t para datos emparejados. f- 5 Prevención de te broncoconstrieción inducida en dveias alér ifS - Se describe a continuación un procedimiento para ensayar la actividad terapéutica de los compuestos de la fórmula (1.0.0) en la prevención de te broncoconstricción. Está basado en el descubrimiento de una cierta raza de ovejas alérgicas con una sensibilidad conocida a un antigeno específH;©, Ascaris suum, que responde al enfrentamiento por inhalación con respuestas bronquiales agudas así como tardías. El progreso tanto de las respuestas bronquiales agudas como de las tardías a lo largo del tiempo se aproxima el curso del tiempo observado en los humanos con asma; además, te modificación farmacológica tanto de las respuestas agudas como de tes tardías es similar a la encontrada en el hombre. Las respuestas de estas ovejas al enfrentamiento con antígeno se observa en la mayor parte de sus vías aéreas grandes, lo que hace posible efectuar un seguimiento de los cambios en la resistencia pulmonar, esto es, resistencia pulmonar específica. Se usan ovejas adultas con una media de peso de 35 kg (intervalo: 18-50 kg). Todos los animales utilizados cumplen dos criterios: 1) tienen una reacción cutánea natural a diluciones de extracto de Ascaris suum 1:1000 o 1:10000, y 2) han respondido previamente al enfrentamiento por inhalación con Ascaris suum tanto con una broncoconstricción aguda como Con una obstrucción bronquial tardía. Véase Abraham eí al., Am. Rev. Reép. Í>is. 128 839-844, 1983. Las ovejas sin sedar se colocan en un carretón en decúbito prono con sus cabezas inmovilizadas. Después de anestesia tópica de tes j? * tías nasales con solución de lidocaina al 2 %, se introduce un catéter de balón dtesde una ventana de la nariz hasta el bajo esófago. Los animales se intuban entonces con un tubo endotraqueal empujado desde la otra ventana de te nariz usando un broncoscopio flexible de fibra óptica como guía. La presión pleural se estima con el catéter de balón esofágico (llenado con 1 ml de aire), que está colocado de tal modo que la inspiración produce una desviación dé presión negativa con oscilaciones cardiogénicas claramente discemibles. La presión lateral en te tráquea se mide con un catéter en un agujero lateral (dimensiones internas: 2.5 mm) avanzado y colocado distalmente de la punta del tubo nasotraqueal. La presión transpulmonar, esto es, la diferencia entre la presión traqueal y la presión pleural, se mide con un transductor de presión diferencial. El análisis del sistema de catéter con transductor de presión no revela ninguna fase de desviación entre la presión y el flujo a una frecuencia de 9 Hz. Para la medida de la resistencia pulmonar (RL), el extremo máximo del tubo nasotraqueal se conecta a un neumotacógrafo. Las señales de flujo y presión transpulmonar se registran en un osciloscopio que está unido a un ordenador para cálculo en línea de la RL a partir de la presión transpulmonar, volumen respiratorio obtenido por integración, y flujo. El análisis de 10-15 respiraciones se usa para la determinación de RL. El volumen de gas torácico \ {V(tg) se mide en un pletismógrafo corporal, para obtener la resistencia pulmonar (SR = RL. Vig). Los aerosoles de extracto de Ascaris suum (1:20) se generan usando un nebulizador médico de un solo uso que produce un aerosol con diámetro de masa aerodinámico medio de 6.2 µm (desviación estándar geométrica, 2.1) determinado por un analizador eléctrico de tamaño. La salida desde el nebulizador se dirige hacia un pieza de plástico en forma de T, un extremo de te cual está unido al tubo nosotraqueal, y el otro extremo de la cual está conectado a la parte inspiratoria de un respirador convencional. El aerosol se libera en un volumen total de 500 ml a una velocidad de 20 ml por minuto. Por tanto, cada oveja recibe una dosis equivalente de antígeno tanto en los ensayos con placebo como en los ensayos con fármaco. Antes del enfrentamiento con el antígeno, se obtienen tes medidas de SRL de la línea base, la infusión del compuesto de ensayo se empieza 1 h antes del enfrentamiento, se repite la medida de SRL y las ovejas pasan entonces al enfrentamiento por inhalación con el antígeno A$f^ suum. Se obtienen las medidas de SRL inmediatamente después del enfrentamiento con el antígeno y a 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 6.5, 7, 7.5, y 8 h después del enfrentamiento con el antígeno. Los ensayos con placebo y fármaco se separan al menos por 14 días. En un estudio adicional, se administra a las» ovejas una dosis en embolada del compuesto de ensayo seguido por una infusión del compuesto de ensayo durante 0.5-1 h antes del enfrentamiento con Ascaris y durante 8 h después del enfrentamiento con Ascaris como se ha descrito antes. Se usa una prueba ANOVA de un solo factor de Kruskal-Wailis para comparar las respuestas agudas inmediatas al antígeno y el pico de te última respuesta en los testigos y en los animales tratados con fármaco.
Actividad antí-inflamatoria - La actividad anti-inflamatoría de los compuestos de la fórmula (1.0.0) se demuestra por la inhibición de la activación de los eosinófilos. En este ensayo se recogen muestras de sanfrte (50 ml) de voluntarios no atópicos con un recuento de eosinófilos que vaffe entre 0.06 y 0.47 x 109l'1. La sangre venosa se recoge en tubos de centrifuga que contienen 5 ml de citrato de trisodio (3.8 %, pH 7.4). La sangre anticoagulada se diluye (1:1, v:v) con solución salirte tamponada con fosfato (PBS, que no contiene ni calcio ni magnesio) y se extiende sobre 15 ml de Percoll isotónico (densidad 1.082 - 1.085 g/ml, pH 7.4), en un tubo de centrífuga de 50 ml. Después de la centrifugación (30 minutos, 1000 x g, 20 °C), las células mononucleares de la interfase plasma/Percoll se aspiran cuidadosamente y se desprecian. El sedimento de neutrófitos/eosinófilos/eritrocitos (aproximadamente 5 ml por volumen) se resuspende cuidadosamente en 35 ml de solución isotónica de cloruro de amonio (NH4CI, 155 mM; KHCO3, 10 mM; EDTA, 0.1 mM; 0-4 °C). Después de 15 min, se lavan tes células dos veces (10 min, 400 x g, 4 °C) en PBS conteniendo suero fetal bovino (FCS al 2 %). Se usa un sistema de separación magnética de las células para separar los eosinófílos y neutrófilos. Este sistema es capaz de separar las células en suspensión de acuerdo con los marcadores de superficie, y comprende un imán permanente, en el cual se coloca una columna que incluye una matriz de acero magnetizable. Antes de su uso, te columna se equilibra con PBS/FCS durante 1 hora y después se hace fluir s ?PBS/FCS enfriado en hielo en sistema de retroceso por medio de una jeringa de 20 ml. Una aguja hipodérmica de 21 G está unida a la base de la columna «. y se deja que salgan a través de la aguja 1-2 ml de solución lampón enfriada l en hielo. Después de la centrifugación de los granulocitos, se aspira el sobrenadante y se resuspenden cuidadosamente las célutes con partículas magnéticas de 100 µl (anticuerpo monoclonal anti-CD 16, conjugado con partículas superparamagnéticas). La mezcla de partículas magnéticas de eosinófilos/neutrófilos/anti-CD 16 se incuba en hielo durante 40 minutos y después se diluye hasta 5 ml con PBS/FCS enfriado en hielo. La suspensión de células se introduce lentamente en la parte superior de la columna y se abre la tapa para permitir que tes células se muevan lentamente hacia dentro de la matriz de acero. La columna se lava entonces con PBS/FCS (35 ml), que se añade cuidadosamente a la parte superior de la columna de forma que no se muevan los neutrófilos marcados magnéticamente ya atrapados en te matriz de acero. Los eosinófilos no marcados se recogen en un tubo de centrífuga de 50 ml y se lavan (10 minutos, 400 x g, 4 °C). El sedimento resultante se resuspende en 5 ml de solución salina equilibrada de Hank (HBSS) de tal forma que las cantidades y la pureza de las célutes se pueden evaluar antes de su uso. La columna de separación se separa del imán y se eluye la fracción de neutrófilos. La columna se lava entonces con PBS (50 ml) y etanol (absoluto), y se guarda a 4 °C.
Se cuentan las célutes totales con un microcontidor celular. "ßß añade una gota de solución lisogénica a la muestra, que después de 30 segundos se cuenta de nuevo para evaluar la contaminación con eritrocito!. Las manchas con citospina se preparan en un citospinner Shandon Citospna ' ** 2 (100 µl de muestras, 3 minutos, 500 rpm). Estas preparaciones se tiñen y se determina el recuento diferencial de células por el microscopio de luz, examinando al menos 500 células. La viabilidad de las células se evalúa por exclusión de azul tripán. Los eosinófilos se diluyen en HBSS y se pipetean a placas de microtítulación de 96 pocilios (MTP) a 1-10 x 103 células/pocilio. Cada pocilto Contiene 200 µl de muestra que comprende: 100 µl de suspensión de eosinófilos; 50 µl de HBSS; 10 µl de lucigenina; 20 µl del estímulo de activación; y 20 µl del compuesto de ensayo. Las muestras se incuban con el compuesto de ensayo o con el vehículo durante 10 min antes de la adición del estímulo de ctivación fMLP (10 µM) disueltas en dimetílsulfóxido y después se diluyen en solución tampón, de tal forma que la más alta concentración de disolvente usada es 1 % (a 100 µM del compuesto de ensayo). Los MTP se agitan para facilitar la mezcla de tes células y el medio, y el MTP se coloca en un luminómetro. La quimioluminiscencia total y el perfil temporal de cada pocilio se mide simultáneamente durante 20 min y los resultados se expresan como unidades arbitrarías, o como un porcentaje de la quimioluminiscencia inducida porflyíLf* y V" •%? ausencia del compuesto de ensayo. Los resultados se ajustan a te '"* , - ecuación de Híll y los valores IC5o se calculan automáticamente. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son activos en el método de ensayo anterior a concentraciones en el intervalo de 0.0001 (µm a 20.0 f?M, siendo activas las realizaciones preferidas a concentraciones en el intervalo de 0.5 nM a 1000 nM. De lo anterior, se puede ver que los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas u otras condiciones que implican la obstrucción de las vías aéreas. En particular son útiles para el tratamiento del asma bronquial. A la vista de su actividad anti-inflamatoria, su influencia sobre te -hiperreactividad de las vías aéreas, y su perfil en relación con 1a inhibición de la isoenzima PDE, en particular como inhibidores selectivos de la PDE4, tos compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento, en particular el tratamiento profiláctico de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas. Por ello, por medio de la administración continuada y regular durante prolongados periodos de tiempo, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles para proporcionar protección avanzada frente a la recurrencia de la broncoconstricción u otro ataque sintomático consecuente a enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles también para el control, mejora o inversión del estado basal de tales enfermedades.
Teniendo en cuenta su actividad broncodilatadora los5 compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles como broncodilatadores, por ejemplo, en el tratamiento de la broncoconstricción crónica o aguda, y para el tratamiento sintomático de las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas. Las palabras "tratamiento" y "tratar" como se usan a lo largo de te presente memoria descriptiva y reivindicaciones en relación con las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas se debe entender, por tanto, que engloban los modos profiláctico y sintomático de terapia. A la vista de la anterior descripción, se puede observar que la presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de te hiper-reactividad de las vías aéreas en mamíferos; a un método de efectuar te broncodilatación en mamíferos; y en particular, a un método de tratar las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas, espectelmente el asma, en un mamífero sujeto que lo necesite, cuyo método comprende administrar a dicho mamífero sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1.0.0). Las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas a las que se aplica la presente invención incluyen asma; neumoconiosis; neumonía eosinófilica crónica; enfermedad de las vías aéreas o pulmonar obstructiva crónica (COAD o COPD); y síndrome del distrés respiratorio del adulto (ARDS), asi como una exacerbación de la hiper- reactividad de las vías aéreas consecuente a la terapia con otros fármacos, por ejemplo, aspirina o terapia con ß-agonistas. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de asma de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; incluyendo asma intrínseca atribuida a trastornos patofisiológicos, asma extrínseca causada por algún factor del ambiente, y asma esencial de causa desconocida o incierta. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento del asma alérgica (atópica/bronquial/mediada por IgE); y son útiles también en ' el tratamiento del asma no atópica, incluyendo por ejemplo, asma bronquítica, enfisematosa, inducida por el ejercicio, y asma ocupacional; asma infecciosa que es una secuela de infecciones microbianas, especialmente bacterianas, fúngicas, protozoales, o virales; y otras asmas no alérgicas, por ejemplo, asma incipiente (síndrome del niño jadeante) Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son también útiles en el tratamiento de neumoconiosis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; incluyendo por ejemplo, aluminosis (enfermedad de los trabajadores de bauxita); antracosis (asma de los mineros); asbestosis (asma de Iqs montadores de calderas de vapor); calicosis (enfermedad del pedernal); tilosis causada por inhalación del polvo de plumas de avestruz; siderosis causada por inhalación de partículas de hierro; silicosis (enfermedad de los picadores); bisinosis (asma del polvo de algodón); y neumoconiosis del talco; Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles adem s en el tratamiento de las COPD o COAD incluyendo la bronquitis crónica; enfisema pulmonar o disnea asociadas con ellas. La COPD se caracteriza por una obstrucción irreversible y progresiva de las vías aéreas. La bronquitis crónica se asocia con hiperplasia e hipertrofia de las glándulas de la submucosa secretoras de moco en las grandes vías aéreas cartilaginosas. La hiperptesfe de las células caliciformes, infiltración mucosal y submucosal de las células inflamatorias, edema, fibrosis, tapones de moco y aumento del músculo liso-^e encuentran todos en los bronquiolos terminales y respiratorios. Las pequeflas vías aéreas se sabe que son un sitio principal de obstrucción de las vías aéreas. El enfisema se caracteriza por la destrucción de la pared alveolar y fa pérdida de la elasticidad pulmonar. Una serie de factores de riesgo han sido identificados también como ligados a la incidencia de COPD. La conexión entre el humo del tabaco y la COPD está bien establecida. Otros factores de -riesgo incluyen la exposición a polvo de carbón y diferentes factores genéticos. Véase Sandford er al., "Genetic risk factors for chronic obstructíve pulmonary disease". Eur. Respir. J. 10 1380-1391, 1997. La incidencia de COPD va en aumento y representa una significativa carga económica en tes poblaciones de las naciones industrializadas. La COPD se presenta también clínicamente por sí misma con un amplio intervalo de variación desde una simple bronquitis crónica sin discapacidad hasta pacientes en un estado de severa discapacidad con insuficiencia respiratoria crónica. *?tF , La COPD se caracteriza por la inflamación de las vías aéreSs,, ; como es el caso del asma, pero las células inflamatorias que se ©n t "' encontrado en el fluido de lavado broncoalveolar y en los esputos e pacientes son neütrófilos en lugar de eosinófilos. Se han encontrado también niveles elevados de mediadores inflamatorios en pacientes con COPD, ¡ncluyendo IL-8, LTB y TNF-a, y se ha encontrado que el ^epitelio y sub- epitelio superficial de los bronquios de tales pacientes están infiltrados por linfocitos T y macrófagos. El alivio sintomático de los pacientes con COPD se puede proporcionar por el uso de broncodilatadores ß-agonistas y antícolinérgicos, pero el progreso de la enfermedad permanece inalterado. La COPD ha sido tratada usando teofilina, pero sin mucho éxito, incluso aundue reduce la cantidad de neutrófilos en el esputo de los pacientes con COPD. Los esferoides también han fallado en resolver muchas promesas como agentes satisfactorios de tratamiento de la COPD. Por tanto, el uso de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para tratar la COPD y las enfermedades de las vías aéreas obstruidas relacionadas e incluidas en la misma, representa un avance significativo en la técnica. La presente invención no se limita a ningún modo particular de acción o a ninguna hipótesis en cuanto al modo en que se han obtenido los objetivos terapéuticos deseados utilizando los compuestos de la fórmute (1.0.0). Sin embargo, se reconoce en la técnica que la PDE4 es la PDE predominante en los neutrófilos y macrófagos. Cheng eí al., "Synthesis and in vitro profile of a novel series of catechol benzimidazoles. The discovery of potent, selectivo Type IV tnhibitors with greatly áttenuated afftnity for tte [3H]roiipram binding site", Bioorg. Med. Chem. Lett. 5 1969-1972, 1 95; WrigH eí al. "Differential inhibition of human neutrophil functions: role of cyclic specifie, cyclic GMP-insensitive phosphodiesterase", Biochertf. Pharmacol. 40 099-707, 1990; Schudt et al., "Influence of selectivo phosphodiesterase inhibítors on human neutrophil functions and levéis of cAMP and Cai", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344 682-690, 1991; y Tenor eí al., "Cyclic r ' nucleotide phosphodiesterase isoenzyme activities in human alveoJir« macrophages", Clin. Exp. Allergy 25 625-633,1995. '•* Para proporcionar un mejor entendimiento de la presente invención, se hace aquí la deducción de que los compuestos de te fórmute (1.0.0) inhiben tes PDE4 en los né?trófilos, dando como resultado una reducción de la quimiotaxis, activación, adherencia, y desgranulación; Schudt eí al., Ibídem. Nelson eí al., "Effect of selectivo phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leukocyte respiratory burst", J. Allergy Clin, ¡mmunol. 86 801-808, 1990; y Bloeman eí al., "Increased cAMP levéis in stimulated neutrophils inhibit their adhesión to human brortchial epühel l eells", Am. J. Physiol. 272 L580-587, 1997. Se deduce también que los compuestos de la fórmute (1.0.0) reducen la producción del anión superóxido mediada por las PDE4 en los ^neutrófllos de la sangre periférica, y que regulan la síntesis de los leucotrienos mediada por las PDE4; Wright eí al., Ibídem.; Schudt eí al., Ibídem; Bloeman er al., Ibídem.; Al Essa, eí al., "Heterogeneity of circulating and exudated Si¡ ymorphonuclear leukocytes in superoxide-generating response to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents: investigation of the underiying mechanism", Biochem. Pharmacol. 49 315-322, 1995; Ottonello et al., "Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in adherent neutrophils", Clin. Exp. Immunol. 101 502-506, 1995; y Ottonello eí al., "Tumor necrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: effects of cyclic AMP-elevating agents", Br. J. Haematol. 91 566- 570,1995. Se deduce además que los compuestos de la fórmula (1.0.0) inhiben la expresión de CD11b/CD18; Berends eí al., "Inhibition of PAF- induced expression of CD11b and shedding of L-selectin on human neutrophils and eosinophils by the type-IV selective PDE inhibitor, rolipram", Eur. Respir. J. 10 1000-1007, 1997; y Derian er al., "Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesión to vascular endothelium by cAMP modulators", J. Immunol. 154 308-317,1995. Se deduce además que los compuestos de la fórmula (1.0.0) inhiben las PDE4 de los macrófagos alveolares, con lo que se reduce la liberación de factores quimiotácticos y TNF-a; y que los compuestos de te fórmula (1.0.0) aumentan la síntesis y facilitan la liberación desde los monocitos de la citoquina anti-inflamatoria IL-10, que a su vez es capaz de reducir la generación de TNF-a, IL-1ß, y GM-CSF por las células mononucleares del fluido sinovial, con lo que se aumenta el perfil anti- t¿ iftematorio global de los inhibidores de la PDE4 de la fórmula (1.0.0); Schudt eí al., "PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs", Eur. Respir. J. 8 1179-1183, 1995; y Kambayashi eí al., "Cyclic nucleotide phosphodiesterase Type IV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-alpha and IL-6 reléase by endotoxin-stimulated macrophages", J. Immunol. 1554909-4916, 1995. La aplicación de los inhibidores de la PDE4 al tratamiento de la COPD en pacientes humanos se ha demostrado en los ensayos clínicos. Se ha demostrado que el tratamiento con SB-207.499 representado por te fórmula (0.1.9) anterior, a una dosis de 15 mg dos veces al día durante seis semanas produce aumentos del FEV-i y de la capacidad vital forzada (FVC); , Brown, W.M., "SB-207499", Anti-inflamm. Immunomodulatory Invest. Drugs 1 39-47, 1999. La eficacia clínica del SB-207.499 se ha demostrado también en un ensayo de cuatro semanas que ha proporcionado la evidencia de un mejor FEV-i; y en un estudio de seis semanas en pacientes con COPD que reciben • 15 mg dos veces al día que también ha proporcionado la evidencia de un mejor FEV-i; Brown, Ibídem. El compuesto SB-207.499 también ha sido descrito antes y se representa por la fórmula (0.1.9): SB-207.499 , (0.1.9) Bronquitis v broncmiectasia De acuerdo con las particulares y diversas actividadeg m inhibidoras descritas antes que poseen los compuestos de la fórmula (1.0.0), estos son útiles en el tratamiento de la bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, incluyendo, por ejemplo, la bronquitis aguda que tiene un cortp pero severo curso y es causada por la exposición al frío, respiración de sustancias irritantes, o una infección aguda; bronquitis laringotraqueal aguda * que es una forma de espasmo laríngeo no diftérico; bronquitis araquídica que es causada por la presencia de un grano de cacahuete en un bronquio, bronquitis catarral que es una forma de bronquitis aguda con una profusa descarga mucopurulenta; bronquitis crónica que es una forma larcja- continuada de bronquitis con una mayor o menor tendencia marcada a la recurrenda después de etapas de reposo, debida a repetidos ataques de bronquitis aguda o enfermedades crónicas generales, caracterizada por ataques de tos, por expectoración ya sea escasa o profusa, y por cambios fcundáfios en ei tejido pulmonar; bronquitis pseudomembranosa que se caracteriza por tos violenta y paroxismos de disnea; bronquitis seca que se caracteriza por una secreción escasa de esputos duros; bronquitis asmáttea infecciosa que es un síndrome marcado por el desarrollo de síntomas de 5 broncoespasmos después de infecciones del tracto respiratorio en personas con asma; bronquitis productiva que es bronquitis asociada con una tefe productiva; bronquitis por estafilococos o estreptococos que están causadas por estafilococos o estreptococos; y bronquitis vesicular en la cual la inflamación se extiende a los alveolos, que a veces son visibles bajo la pleura 10 como granulaciones amarillo-blanquecinas como semillas de mijo. La bronquiectasia es una dilatación crónica de los bronquios marcada por una respiración fétida y tos paroxistica con expectoración de sustancia mucopurulenta. Puede afectar uniformemente al tubo, en cuyo caso se conoce como bronquiectasia cilindrica, o puede ocurrir en bolsas 15 irregulares, en cuyo caso se llama bronquiectasia saciforme. Cuando los tubos bronquiales dilatados tienen alargamientos terminales bulbosos, se usa el término bronquiectasia fusiforme. En estos casos cuando la condición de dilatación se extiende a los bronquiolos, se denomina como bronquiectasia capilar. Si la dilatación de los bronquios es de forma esférica, la condición se 20 denomina como bronquiectasia quística. La bronquiectasia seca ocurre cuando la infección implicada es episódica y puede ir acompañada de hemoptisis, expectoración de sangre o esputos teñidos de sangre. Durante los periodos de reposo de la bronquiectasia seca, la tos que aparece no ete «-»-S»?í-* jß&gtA&&m* ^-a * productiva. La bronquiectasia folicular es un tipo de bronquiectasia en el que el tejido linfoide de las regiones afectadas se hace grandemente alargado, y por proyección hacia el lumen bronquial, puede distorsionar seriamente y Obstruir parcialmente los bronquios. Por tanto, los compuestos de la fórmula * (1.0.0) son útiles en el tratamiento beneficioso de los diferentes tipos de bronquiectasia descritos antes como un resultado directo de su inhibición de tes isozimas PDE4. La utilidad de tos compuestos de la fórmula (1.0.0) como agentes roncodilatadores o broncoespasmolíticos para tratar el asma bronquial, la bronquitis crónica y enfermedades y trastornos relacionados descritos aquí, es demostrable por el uso de una serie de diferentes modelos animales in vivo conocidos en la técnica, incluyendo los descritos en los párrafos que siguen.
Actividad broncoespasmolítica in vitro - La capacidad de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para causar relajación del músculo liso traqueal de cobayas se demuestra en el siguiente procedimiento de ensayo. Los cobayas (350-500 g) se matan con pentotal de sodio (100 mg/kg i.p.). ia tráquea se disecciona y se extirpa una sección de 2-3 cm de longitud. La tráquea se secciona en el plano transversal en láminas de cartílago alternas de tal forma que se obtienen anillos de tejido de 3-5 mm de espesor. Los anillos proximales y distales se eliminan. Los anillos individuales se montan verticalmente sobre soportes de acero inoxidable, uno de los cuales se fija a te base de un baño de órganos, mientras que el otro se une a un transductor ¡sométrico. Los anillos se bañan en solución de Krebs (composición µM: NaHC03 25; NaCI 113; KCl 4.7; MgS04. 7H20 1.2; KH2P0 1.2; CaCI2 2.5; glucosa 11.7) a 37 °C y se gasifica con 02/C0 (95:5, v/v). Los anillos preparados de esta manera, precargados a 1 g, generan un tono espontáneo y, después de un periodo de equilibrio (45-60 min) una relajación de forma consistente con la adición de fármacos espasmolíticos. Para probar te actividad espasmolítíca, los compuestos de ensayo de la fórmula (1.0.0) se disuelven en solución salina fisiológica y se añaden en cantidades crecientes al baño de órganos a intervalos de 5 min para proporcionar una curva acumulativa concentración-efecto. En el anterior modelo de ensayo, los compuestos de la fórmula (1,0.0) producen relajación relacionada con la concentración de las preparaciones del anillo traqueal de los cobayas a concentraciones en el intervalo de 0.001 a 1.0 µM.
Supresión de la hiper-reactividad de las vías aéreas en animales tratados con PAF - Se anestesiaron y prepararon cobayas para registrar la función pulmonar como se describe en "Supresión de la broncoconstricción Inducida por la bombesina" presentada antes. La inyección intravenosa de bajas dosis de histamina (1.0-1.8 µg/kg) establece la sensibilidad de las vías aéreas a la espasmogénesis. Tras la infu-sión del PAF (factor activante de las plaquetas) durante 1 h (dosis total = 600 ng/kg), la inyección de dosis bajas de bombesina 20 min después de cesar la infusión revela el desarrollo de hiper- reactividad de las vías aéreas, que se expresa como la diferencia por parejas entre la amplitud máxima de respuesta antes y después de la exposición al PAF. Tras la administración de los compuestos de la fórmula (1.0.0) por infusión durante la exposición al PAF a dosis en el intervalo de 0.01 a 0.1 mg/kg, se obtiene la supresión de la hiper-reactividad de las vías aéreas inducida por PAF y bombesina.
Rinitis alérgica y otros tipos de rinitis; sinusitis La rinitis alérgica se caracteriza por obstrucción nasal, picores, rinorrea acuosa, estornudos y anosmia ocasional. La rinitis alérgica se divide en dos categorías de enfermedades, estacional y perenne, en las cuales te primera se atribuye al polen o esporas de mohos exteriores, mientras que te última se atribuye a alérgenos comunes tales como los ácaros del polvo de casa, caspa de los animales, y esporas de mohos. La rinitis alérgica generalmente presenta una respuesta de fase temprana y una respuesta de fase tardía. La respuesta de fase temprana se asocia con la desgranulación de las célutes cebadas, mientras que la respuesta de fase tardía se caracteriza por la infiltración de eosinófilos, basófilos, monocitos, y linfocitos T. Una variedad de mediadores inflamatorios es liberada también por estas células, todas las cuales pueden contribuir a la inflamación presentada en la respuesta de fase tardía. Una forma particularmente prevalente de rinitis alérgica estacional es la fiebre del heno, que está marcada por conjuntivitis aguda con tecrimeo y picores, inflamación de la mucosa nasal, catarro nasal, ataques súbitos de estornudos y a menudo con síntomas asmáticos. Los de te fórmula (1.0.0) son especialmente útiles en el tratamiento beneficioso la fiebre del heno. Otros tipos de rinitis para los cuales los compuestos de te fórmula (1.0.0) se pueden usar como agentes terapéuticos incluyen la rinitis catarral aguda que es un resfriado de cabeza que implica una congestión aguda de la membrana mucosa de la nariz, marcada por la sequedad y Seguida por el aumento de la secreción mucosa desde la membrana, respiración difícil por la nariz, y algo de dolor; rinitis atrófica que es una forma crónica marcada por desgaste de la membrana mucosa y las glándulas; rinitis purulenta que es rinitis crónica con la formación de pus; y rinitis vasomotora que es una rinitis no alérgica en la cual los cambios transitorios del tono vascular y permeabilidad con los mismos síntomas que la rinitis alérgica, se consiguen por estímulos tales como frío suave, fatiga, irritación y ansiedad. Existe una conexión reconocida entre la rinitis alérgica y el asrha. La rinitis alérgica es un acompañante frecuente del asma, y se ha demostrado que el tratamiento de la rinitis alérgica mejora el asma. Los datos epidemiológicos se han usado también para demostrar una conexión entre te rinitis grave y el asma más severa. Por ejemplo, se ha demostrado que el compuesto D-22888, bajo desarrollo preclínico para el tratamiento de la rinitis alérgica, presenta un fuerte efecto anti-alérgico y que inhibe la rinorrea en el cerdo enfrentado con el antígeno. Véase, Marx eí al., "D-22888 - a new PDE4 ínhibitor for fhe treatment of allergic rhinitis and other allergjc disofdefS*', J. Allergy Clin. Immunol. 99 S444, 1997. Otro compuesto experimental, AV^D- 12.281 ha demostrado que es activo en un modelo de rinitis alérgica en rat . Véase Poppe eí al., "Effect ofAWD 12-281, a new seiective PDE-4 inhibitor, lóteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis and ain?fay inflammation in brown norway-rats", Am. J. Respir. Crit. Care Med. A95, 1999. Los compuestos D-22888 y AWD-12.281 han sido descritos antes y ^ representan por las fórmulas (0.0.28) y (0.0.34), respectivamente: Loteprednol (AWD-12.281) D-22888 (0.0 34) (0.0.28) la sinusitis está relacionada con ia rinitis en términos de proximidad anatómica así como una etiología y patogénesis compartidas en muchos casos. La sinusitis es la inflamación de un seno y esta condición puede ser purulenta o no purulenta, así como aguda o crónica. Dependiendo del seno en el que está localizada3 te inflamación, se conoce la condición como sinusitis etmoidal, frontal, maxilar, o esfenoidal. El seno etmoides es un tipo de seno paranasal, localizado en el hueso etmoides. El seno frontal es uno de los senojg paranasales emparejados localizado en el hueso frontal. El seno maxilar es «no de los senos paranasales emparejados localizado en el cuerpo cte. la •maxila. Por, consiguiente, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento beneficioso de sinusitis aguda o crónica, pero especialmente de te Sinusitis crónica.
Artritis reumatoide. osteoartritis. dolor, fiebre v gota La artritis se define como la inflamación de las articulaciones, y te artritis reumatoide es una enfermedad sistémica crónica principalmente de | articulaciones, usualmente poliarticular, marcada por cambios inflamatorios én tes membranas sinoviales y estructuras articulares, y por la atrofia muscular y rarefacción de los huesos. Las últimas etapas de la artritis reumatoide están marcadas por anquilosis y deformidad. La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune imposibilitante de etiología desconocida que afecta a más del 1 % de la población. Como se usa aquí, el término "artritis reumatoide" se pretende que incluya dentro de su alcance cuando sea aplicable las formas relacionadas o asociadas de artritis bien conocidas en la técnica, puesto que ellas pueden ser tratadas con los compuestos de la fórmula (1.0.0). Por tanto, el término "artritis reumatoide" incluye artritis aguda, que es artritis marcada por dolor, calor, eritema y tumefacción debida a la inflamación, infección, o trauma; artritis gotosa aguda, que es artritis aguda asociada con gota; artritis inflamatoria crónica, que es inflamación de las articulaciones en trastornos crónicos tales como artritis reumatoide; artritis degenerativa, que es osteoartritis; artritis infecciosa, que es artritis causada por bacterias, rickettsias, micoplasmas, virus, hongos o parásitos; artritis de Lyme que "es artritis de tes grandes articulaciones asociada con la enfermedad de Lyme 2#; artritis proliferativa, que es inflamación de las articulaciones con proliferación del sinovio, como se ve en la artritis reumatoide; artritis psoriásica, que es uh síndrome en el que la psoriasis ocurre en asociación con la artritis inflamatoria; y artritis vertebral, que es inflamación que implica los discos intervertebrales. Las tres mayores características patológicas de la artritis reumatoide que son responsables de la progresiva destrucción de las articulaciones son inflamación, respuestas celulares y humorales anormales, e hiperplasia sinovial. La particular patología celular de la artritis reumatoide incluye la presencia de células T y monocitos. Las células T, que son predominantemente células T de memoria, constituyen hasta el 50 % de tes células recuperadas del tejido sinovial de los pacientes de artritis reumatoide; y de los monocitos encontrados en el mismo tejido, 30-50 % son células que presentan antígeno, lo que es indicativo del carácter autoinmune de la enfermedad. Las citoquinas pro-inflamatorias por ejemplo, las 1L-1 , IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, y TNF-a son los mayores contribuidores al daño del tejido de las articulaciones, inflamación, hiperplasia, formación de paño sinovial y resorción ósea. Véase Firestein, G.S. and Zvaifier, W.J., "How importan are T- cells ¡n chronic rheumatoid synovitis?" Arth. Rheum. 33 768-773, 1990. Esto ha sido demostrado, por ejemplo, por el hecho de que tos anticuerpos Éifíii tiiiá^^^^^iiiiíiiiÉ!' m monoctonales (los Mab) frente a TNF-a se han mostrado prometedores en ios ensayos clínicos de RA; Maini el al, "Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha (TNF-a blockade in rheumatoid arthritis (RA)", Clin, Exp. Im unol. 101 207-212,1995. Los inhibidores de la PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de la artritis reumatoide como resultado de su capacidad para suprimir la actividad de una variedad de células inflamatorias, incluyendo basófílos, eosinófilos, y células cebadas. Estas actividades inhibidoras de tos compuestos de la fórmula (1.0.0) han sido ya descritas antes, como también su amplio intervalo de acción anti-inflamatoria in vitro a través de la liberación de especies de oxigeno reactivo, prostaglandinas, y citoquinas inflamatorias, por ejemplo, IL-5, IFN-?, y TNF-a. Véase también Cohan et al, "In vitro pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor, CP-80,633", J. Pharm. Exp. Ther. 278 1356-1361, 1996; y Barnette et al, "SB207499 (ARIFLO), a potent and selective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions", J. Pharm. Exp. Ther. 284 420-426, 1998. Los inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) son también útiles en el tratamiento de la artritis reumatoide como resultado de su efectividad para, inhibir la proliferación de células T mediada por una serie de diferenfefe- agentes, incluyendo antígenos tales como los ácaros del polvo de casa, lo que ha sido demostrado en la técnica; Bamette el al, Ibídem. La capacidad de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para facilitar la liberación de la citoquina IL- 10 desde los monocitos, la cual a su vez es capaz de reducir la generación de •* * 'i * , ?NF-a, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, y GM-CSF por tes células mononucleares del fluido sinovial, aumenta además el perfil antMnflamatorio - global de los inhibidores de PDE4 de la fórmute (1.0.0); Kambayashi*et ú* tbídem. Además, la capacidad de los compuestos de la fórmute (1.0,0 para inhibir la liberación de TNF-a desde los monocitos estimulados se puede • #orrelacionar con modelos animales de inflamación en los que los efectos antí- inflarnatorios se puede demostrar que corresponden a te supresión de la .acumulación de TNF-a. Uno de tales modelos animales implica la inhibición de la liberación de TNF-a inducida por LPS en ratones por administración oral de un inhibidor de PDE4; Cheng et al, "The phosphodiesterase Type 4 ( DE4) inhibitor CP-80,633 elevates cyclic AMP levéis and decreases TNF-a production in mice: effect of adrenalectomy", J. Pharm. Exp. Ther. 280 621- 626, 1 997. Otro de tales modelos animales implica la inhibición del edema de la pata de la rata, inducido por carragenina, por administración oral de rolipram; Singh el al, "Synovial fluid levéis of tumor necrosis factor a in the inflamed rat knee: Modulation by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases and phosphodiesterases", Inflamm. Res. 46(Suppl. 2) 5153-5154,1997. Los modelos animales de artritis reumatoide se han usado también en la técnica con el propósito de demostrar la correlación entre la modulación in vivo de TNF-a por los inhibidores de PDE4 y su utilidad en el tratamiento de la artritis reumatoide. La actividad de rolipram en modelos animales de inflamación aguda tal como el modelo de artritis adyuvante en el ratón, ha sido demostrada en la técnica; Sekut et al, "Anti-inftemmatory áctivly * , of phosphodiesterase (PDE) IV inhibitors in acute and chronic models of ¡nflammation" Olin. Exp. Immunol. 100(1) 126-132, 1995. La capacidad del rolipram para reducir la gravedad de la enfermedad en el modelo de artíttfs 5 inducida por el colágeno ll (CÍA) después de inyección se. o ip. ha sido demostrada en la técnica; Nyman et al, "Amelioration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram", Olin. Exp. Immunol. 108 415-419, 1997. En este estudio el régimen posológico para el rolipram fue de 2 mg/kg dos veces al día durante cinco días antes dfl I 10 comienzo de la artritis, y retrasa significativamente la aparición de síntomas artríticos. Después del cese del tratamiento, los animales de ehsayo desarrollaron artritis y alcanzaron la misma puntuación máxima de artritis que el grupo testigo. En el mismo estudio se administró también el rolipram a 3 jng/kg dos veces al día en el momento en que la artritis fue visible. Este 15 tratamiento cambió drásticamente el desarrollo de la enfermedad con lo que te progresión de la gravedad se redujo a la mitad e incluso después del cese del tratamiento, la puntuación de la artritis no alcanzó los niveles observados en los animales no tratados. También se pudo demostrar una fuerte regulación pPr reducción de te expresión de los mRNA de TNF-a e IPN7 en los nodutos 0 linfáticos regionales, lo que sugiere que el mayor efecto del rolipram se ejerce en la fase efectora del procedimiento inflamatorio. Nyman et al, Jbídem. nhibición de la producción de TNF-a por los monécitos humanas? m vitro - El efecto inhibidor de los compuestos de la fórmute ( .0.0) sobre te producción in vitro de TNF-a por los monocitos humanos se puede determinar de acuerdo con el protocolo descrito en los documentos EP 411 754 (Badger et al) y WO 90/15534 (Hanna). Las publicaciones indicadas describen también dos modelos de shock endotóxico que se pueden usar para determinar in vivo la actividad inhibidora de los compuestos de la fórmula (1.0.0). Se detallan los protocolos usados en estos modelos y los compuestos de ensayo demuestran un resultado positivo reduciendo los niveles séricos de TNF-a inducidos por la inyección de endotoxina. Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE4 tales como RP73401 presentan una significativa mejora de la enfermedad, especialmente mejoras en la destrucción de las articulaciones, sinovitis, y fibrosis, en modelos animales tales como los que implican artritis inducida por' te pared celular estreptocócica (SCW); Souness et al, "Potential of phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis", Úrugs 1 541-553,1998. De particular interés para el tratamiento de la artritis reumatoide es la observación de que los inhibidores de PDE4 tienen efectos positivos en el sitio de acción de la enfermedad. Por ejemplo, se ha demostrado qµe el compuesto RP73401 reduce la expresión del mRNA del TNF-a en te it erfase paño sinovial/cartílago de las articulaciones de la pata de los ratones tratados con colágeno II. Souness et al Ibídem. El compuesto RP73401 también ha sido estudiado clínicamente en pacientes con artritis reumatoide en un estudia de Fase II, en doble ciego, controlado por placebo, de 35 pacientes con artritis reumatoide a los que se administran 400 pg del compuesto ti.d. El compuesto fue capaz de inducir una tendencia positiva hacia la mejora clínica asociada con una reducción de los niveles séricos de la proteína C-reactiva y de IL-ß. Chi-kanza et al, "The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patientswith rheumatoid arthritis", Br. J. RheumatoL 36:Abstr. Suppl. 1 ,186,1997.
Ensayo del aumento de la acumulación de cAMP en tejidos intactos usando células U-937 - Otro ensayo adecuado para demostrar la actividad de inhibir la PDE4 de los compuestos de ia fórmula (1.0.0) es uno que utiliza células U-937 de una línea celular de monocitos humanos que se ha demostrado que contienen una gran cantidad de PDE4. Para evaluar la actividad de inhibición de PDE4 en células U-937 intactas, no diferenciadas a una densidad de aproximadamente 105 células por tubo de reacción se incuban con concentraciones que varían de 0.01 a 1000 pM del compuesto de ensayo durante un minuto, y con 1 µM de prostaglandina E2 durante cuatro minutos adicionales. Cinco minutos después de iniciar la reacción, las células se lisan por la adición de ácido perclórico al 17.5 %, después de lo cual el pH se lleva hasta un nivel neutro por la adición de carbonato de potasio 1 M. El contenido de cAMP del tubo de reacción se mide usando técnicas RÍA. Un protocolo detallado para realizar este ensayo está descrito en Brooker et al, ?- "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP", Adv. Cyclic Nucle tí e Res. 10 1-33,1979. La gota se refiere a un grupo de trastornos del metabolismo de te purina,- y la gota totalmente desarrollada se manifiesta por diferentes ' combinaciones de hiperuricemia, artritis inflamatoria recurrente, característica, aguda inducida por cristales de urato de monosodio monohidratado, depósitos fofácess de dichos cristales en las articulaciones de las extremidades y alrededor de ellas que pueden llevar a la destrucción de la articulación y a graves imposibilitaciones, y urolitiasis de ácido úrico. Gota reumática es otro nombre de la artritis reumatoide. La gota tofácea es gota en la que hay tofos o depósitos pétreos de urato de sodio. Algunos agentes terapéuticos son útiles para tratar ambas, la gota y su acompañante la inflamación, por ejemplo, fenilbutazona y colchicina; mientras que otros agentes terapéuticos sólo tienen propiedades uricosúricas, por ejemplo, sulfinpirazona y benzobromarona. La fiebre, o pirexia, puede ser el resultado de uno cualquiera de un gran número de diferentes factores, pero con respecto a la presente invención, tal fiebre es o la que se manifiesta en la fiebre faringoconjuntival o fiebre reumática, o la que se manifiesta durante la inflamación. El dolor es concomitante con la inflamación, especialmente el que se experimenta en tes articuteciones y tejido conjuntivo de los que padecen artritis reumatoide o gota.
. Por tanto, los cornpuesfeü inhibidores de PDE4 de la fórmute (1.0.0) producen resultados beneficiosos en el tratamiento de te gota, y fiefef - y dolor asociados con la inflamación Trastornos relacionados con los eosinófilos La capacidad de los compuestos inhibidores de la PDE4 de- te fórmula (1.0.0) para inhibir la activación de los eosinófilos como parte de su actividad global antiinflamatoria se ha descrito antes. Por tanto, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento terapéutico de los trastornos relacionados con los eosinófilos. Tales trastornos incluyen eosinofilia, que es la formación y acumulación de un número anormalmente grande de eosinófilos en la sangre. El nombre del trastorno se deriva de te - , "eosina", un tinte o colorante de color rosa que comprende un derivado de bromo de la fluoresceína que tiñe fácilmente a "los leucocitos eosínofílboS" te ' s í te sangre de pacientes que se identifican de este modo. Un particular trastornp ' *. eosinofílico que se puede tratar de acuerdo con la presente invención es te eosinofilia de infiltración pulmonar, que se caracteriza por la infiltración del parénquimd pulmonar por los eosinófilos. Este trastorno incluye especialmente el síndrome de Loffier, que es una condición caracterizada por infiltraciones transitorias de los pulmones, acompañadas por tos, fiebre, disnea y eosinofilia.
Otros trastornos eosinofílicos incluyen neumonía eosinofilica crónica, que es una enfermedad pulmonar intersticial crónica caracterizada X tos, disnea, * malestar, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, eosinofilia, y una radiografía de pecho que revela infiltrados no segmentedos, - no migratorios en la periferia pulmonar; eosinofilia pulmonar tropical, que e una forma subaguda o crónica de filariasis oculta, que usualmente implica Brugía malayi, Wucherería bancrofti, o filarias que infectan a los animales,; -f aparece en los trópicos, y se caracteriza por episodios nocturnos tte* sibilancias y tos, eosinofilia llamativamente elevada, e ¡nfiltraoion s reticulonodulares difusas de los pulmones; aspergilosis bronconeumónica, que es una infección de los bronquios y pulmones por hongos Aspergillus que da como resultado una condición patológica marcada por lesiones inflamatorias granutomatosas en los senos nasales y en los pulmones, pero también en te piel, oídos, órbitas, y algunas veces en los huesos y meninges, y que llevan a, aspergiloma, el tipo más común de bola fúngica formada por la colonización del Aspergillus en los bronquios o cavidad pulmonar. El término "granulomatoso" significa que contiene granulomas, y el término "granuloma" se refiere a toda pequeña agregación nodular delimitada de células inflamatorias mononucleares o de una colección tal de célutes epiteliales modificadas que se parecen a los macrófagos, usualmente rodeada por un borde de linfocitos, observándose comúnmente fibrosa alrededor de la lesión. Algunos granulomas contienen eosinófilos. L,a formación de granulomas representa una respuesta inflamatoria crónica iniciada por diferentes agentes infecciosos o no infecciosos. Una serie de tales condiciones granulomatosas se pueden tratar usando un compuesto de te jfrfrute (1:0.0), por ejemplo, vasculitis granulomatosa alérgica también llamada síndrome de Churg-Strauss, que es una forma de vascullís necrotizante sistémica en la que hay una gran afectación pulmón®!, generalmente manifestada por eosinofilia, reacciones granulomatosas» .y usualmente asma severa. Un trastorno relacionado es la poliarteritis nudosa (PAN), que está marcada por múltiples lesiones arteriales inflamatorias y destructivas y es una forma de vasculitis necrotizante sistémica, que implica las arterias de pequeño y medio tamaño con signos y síntomas que resultan de infartos y cicatrices del sistema orgánico afectado, en particular los pulmones. Otros trastornos relacionados con eosinófilos que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención son los que afectan a las vías aéreas que están inducidos u ocasionados por una reacción a un agente terapéutico no relacionado con ningún compuesto de la fórmula (1.0.0).
Dermatitis atópica. urticaria, conjuntivitis v uveitis La dermatitis atópica es un trastorno inflamatorio crónico de <te piel observado en individuos con una predisposición hereditaria a un umbral, cutáneo bajo para el prurito, que a menudo va acompañada de rinitis alérgica, fiebre del heno, y asma, y que se caracteriza principalmente por picores extremos. La dermatitis atópica se llama también dermatitis alérgica, y <*# eczema alérgico o atópico. La dermatitis atópica (AD) es la más común enfermedad inflamatoria crónica de la piel en niños pequeños, y afecta del 10 % al 15 % de la población durante la infancia. La dermatitis atóptca está frecuentemente asociada con el asma y alergias y por tanto ha llegado a ser conocida co o n componente de la llamada "tríada atópica", porque aparece frecuentemente en individuos con asma y/o rinitis alérgica. Véase Leung Dym, Atopic Dermatitis: From Pathogenesis To Treatment, R.G. Landes Co., Austin, Texas, 1-226, 1996. Por tante, la disfunción inmune asociada con la dermatitis atópica se puede tratar con agentes terapéuticos que son inhibidores de te PDE4. Por ejemplo, se ha informado que rolipram, Ro-201724 y denbufilina producen una inhibición, relacionada con la concentración, de la proliferación de las células mononucleares de la sangre periférica humana (HPBM) en pacientes normales así como en sujetos con dermatitis atópica. Véase, respectivamente, Torphy eí al., Drugs and the Lung, Eds. Page and Metzger, Raven Press, New York, 1994; y O'Brien, Mol. Medicine Today, 369, 1997. Estos estudios han determinado también que la respuesta proliferativa de HPBM en los pacientes con dermatitis atópica era más sensible a la inhibición de PDE4 que lo era la proliferación observada en HPBM de sujetos normales. Las células T que segregan citoquina tipo Th2 que expresan el antígeno asociado con los linfocitos cutáneos desempeñan un papel central en la inducción de respuestas locales de IgE y en el reclutamiento de eosinófilos en esta enfermedad. La inflamación crónica vista en la dermatitis atópica se considera que es el resultado de varios factores interdependientes, tales como la exposición repetida o persistente a alérgenos, que puede llevar a la expansión de las células Th2. Se ha demostrado que hay un aumento de te frecuencia de células T específicas de alérgeno que producen aumento de tos niveles de IL-4, IL-5, y IL-3 en la sangre de los pacientes1 con dermatitis atópica. Véase Leung Dym eí al., "Alergic and immunological skin disorders*', JAMA 278(22) 1914-1923, 1997. Esto es significativo porque la IL-4 y IL-3 Inducen la expresión de la molécula 1 de adhesión vascular (VCAM-1), una molécula de adhesión implicada en la migración de células mononucleares y eosinófilos a los sitios de la inflamación del tejido. Además, la IL-5 es un mediador clave en la activación de eosinófilos, que es una característica común de la enfermedad atópica. Se ha sabido desde hace tiempo que el aumento de concentración de cAMP en los linfocitos y basófilos está asociado con la disminución de la liberación del mediador desde estas células, y más recientemente se ha informado que la histamina actuando sobre los receptores H2 aumenta los niveles de cAMP e inhibe la producción de IL-4 en células Th2 murínas. Se supone, por tanto, que en enfermedades atópicas tales como la dermatitis atópica, están presentes respuestas ß-adrenérgicas alteradas o actividad potenciada de PDE4 de las respuestas inflamatorias de los leucocitos. Una respuesta disminuida de cAMP puede resultar de una mejor actividad de la PDE4 que tiene una base genética o que es una condición adquirida. Se han realizado estudios que comparan diferentes tipos de células de pacientes atópicos con las de voluntarios sanos, y los resultados han demostrado que la actividad cAMP-PDE en las células atópicas se €orreteGiona con la función anormal de las células inflamatorias e inmunftarias en la dermatitis atópica. Además, la enzima PDE4 de los leucocitos atópicos es más sensible a los inhibidores de la PDE4 que la enzima PDE4 de los leucocitos normales, y se ha demostrado una diferencia de hasta 14 veoef. Véase Chan and Hanifin, "Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normal leukocytes", J. Lab. Clin. Med., 121 (1) 44-51 , 1993. Se ha observado también un aumento < é te sensibilidad en la inhibición de la proliferación de células mononudeares de te sangre periférica de donantes atípleos en tratamiento con inhibidores de la , .# PDE4. Por ejemplo, se ha encontrado que el rolipram es más efectivo p& inhibir la proliferación de PBMC en dermatitis atópica estimulada por PHA que en inhibir la proliferación de PBMC normal estimulada por PHA, con una IC50 s 280 nM en comparación con IC50 = 2600 nM, respectivamente. Además, se ha demostrado que un intervalo estructuralmente diverso de inhibidores selectivos de la PDE4 son efectivos para reducir la eosinofilia de la piel en los cobayas que ha sido mediada a través de una serie de agentes tales como PAF, ácido araquidónico, plasma activado con zimosan, y la proteína de la anafilaxis cutánea. Véase Beasley eí al., "Synthesis and evaluación of a novel series of phosphodiesterase 4 inhíbitorsL A potential treatment for asthma", Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2629-2634, 1998. Tales datos muestran la utilidad de los inhibidores de PDE4 para tratar enfermedades de la piel que implican eosinófilos. Tal tratamiento es por medio de administración tópica, por ejemplo, se ha encontrado que el atizoram tópico aplicado biteteralme te durante ocho días a veinte pacientes* en un ensayo clínico inhibe efectivamente todos tes parámetros inflamatorios ensayados, demostrando mejoras tanto cualitativas como cuantitativas sin efecíqs adversos. Véase Hanifin eí al., "Type 4 phosphodiesterase ínhibitors havfe clinical and in wíro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis", J. Inve?. üermatol. 107 51-56,1996. Por tanto, los inhidores de la PDE4 de te fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de la dermatitis atópica como se ha descpto antes. Un área relacionada de aplicación terapéutica para la que tos. compuestos de la fórmula (1.0.0) también producen resultados beneficiosos, es en el tratamiento de la urticaria. La urticaria es una reacción vascular, usualmente transitoria, que implica la dermis superior, que representa un edema localizado causado por la dilatación y aumento de la permeabilidad de" tos capilares, y marcada por el desarrollo de ronchas o habones. Muchos estímulos diferentes son capaces de inducir una reacción de urticaria, y ésta e puede clasificar de acuerdo con las causas de precipitación, como: mediada por el sistema inmune, mediada por el complemento que puede implicar mecanismos inmunológicos o no inmunológicos, inducida por mateas! urticariogénico, inducida por agentes físicos, inducida por el estrés, o tóiopática. La condición también puede ser designada como aguda o crónica dependiendo de te duración del ataque. El angioedema es la misma respuesta en la dermis profunda o tejidos subcutáneos o submucosales.
Los tipos más comunes de urticaria que se pueden tratar con los compuestos de la fórmula (1.0.0) son la urticaria colinérgica que se caracteriza por la presencia de ronchas distintivas punteadas rodeadas por áreas de eritema, que se cree que son una reacción de hipersensibilidad no inmunológica en la cual la acetilcolina liberada de los termínales parasimpátícos o nervios motores induce la liberación de mediadores desde las células cebadas, y producida por condiciones de esfuerzo, estrés, o aumento del calor ambiental; urticaria fría que es urticaria precipitada por aire, agua u objetos fríos, que se presenta de dos formas: en la forma dominante autosórnica que se asocia con fiebres, artralgias, y leucocitosis, las lesiones presentes son eritematosas, pápulas y máculas ardientes, y en la forma más común adquirida que es usualmente idiopática y autolimitada; la urticaria de contacto que es una respuesta localizada o generalizada transitoria de habones y brillo producida por exposición a agentes urticariogénioos rápidamente absorbibles; la urticaria gigante que es angioedema; y la urticaria papular que es una persistente erupción cutánea que representa una reacción de hípersensibilidad a la picadura de insectos. Por tanto, los inhidores de la PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de los diferentes tipos de urticaria como fe han descrito antes. Un área relacionada de aplicación terapéutica para te que los compuestos de la fórmula (1.0.0) también producen resultados beneficiosos es en diferentes usos oftálmicos, en particular en el tratamiento de la conjuntivitis y uveitis.
La conjuntiva es una delicada membrana que rodea tos párpados y cubre la superficie de la esclerótica. La conjuntivitis es una inflamación de te conjuntiva que generalmente consiste en hiperemia conjuntival asociada con una descarga. Los tipos más comunes de conjuntivitis que son tratables con • ios compuestos de la fórmula (1.0.0) son conjuntivitis aclínica producida por te luz ultravioleta; conjuntivitis catarral aguda que es una conjuntivitis infecciosa aguda asociada con el resfriado o catarro y caracterizada por hiperemia vivida, edema, pérdida de translucidez, y descarga mucosa o mucopurulenta; conjuntivitis contagiosa aguda que es una conjuntivitis epidémica mucopurulenta causada por Haemophilus aegyptius que tiene los mismos síntomas que la conjuntivitis catarral aguda y se llama también "ojo rosa"; conjuntivitis alérgica que es un componente de la fiebre del heno; conjuntivitis atópica que es una conjuntivitis alérgica de tipo inmediato causada por alérgenos suspendidos en el aire, por ejemplo, pólenes, polvos, esporas y caspa de los animales; conjuntivitis catarral crónica que es una conjuntivitis crónica suave con hiperemia y descarga mucosa sólo ligeras; conjuntivitis purulenta que es una conjuntivitis aguda causada por bacterias o viras, particularmente gonococos, meningococos, neumococos, y estreptococos, y caracterizada por inflamación severa de la conjuntiva y copiosa descarga de pus; y conjuntivitis primaveral que es una conjuntivitis bilateral de aparición estacional, de causa desconocida, que afecta a los niños, especialmente tos varones, y estácaracterizada por pápulas planas y un exudado gelatinoso espeso. Por tanto, los inhidores de la PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de los diferentes tipos de conjuntivitis como se ha descrito antes. Un área relacionada de aplicación terapéutica para la que los compuestos de la fórmula (1.0.0) también producen resultados beneficiosos es en el tratamiento de la uveitis. La úvea es la cubierta vascular media o túnica del ojo, que comprende el iris, el cuerpo ciliar, y la coroides. La uveítis es una inflamación de toda o parte de la úvea y comúnmente implica a las otras túnicas del ojo, esto es, la esclerótica y la córnea, y la retina también. Los tipos más comunes de uveitis que se pueden tratar con los compuestos de la fórmula (1.0.0) s i te uveitis anterior que es uveitis que implica las estructuras del iris y/o cuet o ciliar, incluyendo iritis, ciclitis, e indociclitis; uveitis granulomatosa que es uveitis de cualquier parte del tracto uveal pero particularr?ente de la porción posterior, caracterizada por colecciones nodulares de células epiteloides y células gigantes rodeadas por linfocitos; uveitis no granulomatosa que es una inflamación de la porción anterior del tracto uveal, esto es, el iris y el cuerpo Ciliar; la uveitis facoantigénica que es una uveitis inducida por las lentes es una grave uveitis anterior similar a la oftalmía simpática, observada semanas o meses después de la cirugía con lentes extracapsulares u otros traumas en la cápsula; y uveitis posterior que es uveitis que implica el segmento posterior del ojo, incluyendo la coroiditis y coriorretinitis. Por tanto, los fhhidores de la PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de los diferentes tipos de uveitis como se ha descrito antes. t. Psoriasis La psoriasis es una dermatosis escamosa crónica común, con herencia poligénica y un curso fluctuante que se caracteriza r microabscesos y pústulas espongiformes, así como parches eritematosos, secos, descamantes de diferentes tamaños. La psoriasis es una enfermedad tomún de la piel, que afecta aproximadamente al 2 % de la población y más de un millón y medio de pacientes en Estados Unidos consultan anualmente a tos médicos sobre el tratamiento. La psoriasis es usualmente recurrente y en f algunos casos puede ser debilitante. La etiología de la psoriasis es desconocida, pero parece que es una enfermedad autoinmune con . predisposición genética. La psoriasis incluye una gran infiltración de células T en tes regiones afectadas de la piel, con linfocitos CD4+ en la dermis y linfocitos CD8+ en la epidermis. Estos linfocitos segregan IL-2, IFN-? y-TNF-a que alteran la proliferación y diferenciación de los queratinocitos. Además, de 5 % a 10 % de los pacientes de psoriasis desarrollan artritis psoriásica, cuyos síntomas son muy similares a los de la artritis reumatoide. El amplio espectro de actividades anti-inflamatorias presentadas por los inhibidores de la PDE4, ya expuestas antes, hace posible que tales inhibidores se usen beneficiosamente en el tratamiento de la psoriasis. Se ha demostrado que el tratamiento de tes célutes básales epidérmicas, en cultivo primario, con el inhibidor de PDE4, Ro 20-1724 lleva a un aumento de tres veces en las concentraciones de CAMP. Se ha i,4 .. -? értostrado también que el tratamiento de cortes epidérmicos psoriássfaot y feortes epidérmicos psoriásicos quecatinizados, con Ro 20*1724 da como resultado una muy marcada elevación de las concentraciones de cAMP eoWe tos testigos. Específicamente se ha observado un incremento del 1395 % de 5 la concentración de cAMP en la epidermis psoriásica queratinizada. Se ha observado también que los inhibidores de PDE4 inhiben la respuesta inflamatoria de una serie de mediadores ya sea por administración tópica o sistémica. Por ejemplo, se ha demostrado que el rolipram inhibe la inflamación de la oreja inducida por aceite de crotón en el ratón a dosis tópicas tan bajas 0 como 0.03 mg/por oreja. El inhibidor selectivo de PDE4, Ro 20-1724 ha sido investigado también en dos estudios en doble ciego comparando su eficacia con el vehículo, con lo que se ha demostrado que mejora las lesiones psoriásicas sin efectos adversos sistémicos o cutáneos. 5 Esclerosis múltiple v otras enfermedades inflamatorias autoinmunes Una esclerosis es una induración, o endurecimiento, y se refiere especialmente al endurecimiento de una parte debido a la inflamación y debido al incremento de la formación de tejido conjuntivo y en enfermedades 0 de la sustancia intersticial. El término "esclerosis" se usa principalmente para cierto endurecimiento del sistema nervioso debido a la acumulación de tejido conjuntivo, o para designar el endurecimiento de los vasos sanguíneos. a esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad en la que hay focos de '«1 desmielinizactón de diferentes tamaño -00 largo de la sustancia blanca det sistema nervioso central, extendiéndose algunas veces hasta^a sustancia r " gris, dando como resultado debilidad, descoordinación, parestesias, trastornos del lenguaje, y problemas visuales. La esclerosis múltiple es una enfermedad * de etiología desconocida con un curso prolongado que implica muchas remisiones y recaídas. La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune que en adiciór a te inflamación y desmielinización crónica, también da como resultado gliosis dentro del sistema nervioso central. Hay varios subtipos de te enfermedad, incluyendo la esclerosis múltiple progresiva primaria, y te esclerosis múltiple con remisiones y recaídas. Estos subtipos de < te enfermedad se pueden distinguir uno de otro basándose en el curss de te enfermedad, del tipo de inflamación implicada, y a través del uso de imágenes por resonancia magnética (MRI). También es posible que el mecanismo básico de la enfermedad cambie durante el curso de la esclerosis múltiple, siendo reemplazado un procedimiento basado en la inflamación por otro que implica desmielínización y daño axónico. Véase Weilbach and Gold, "Disease modifying treatments for múltiple sclerosis. What is on the horizon?" CNS Drugs 11 133-157,1999. En la esclerosis múltiple, las lesiones inflamatorias están localizadas, pero prevalentes a lo largo de la sustancia blanca del sistema nervioso central, aunque las placas escleróticas caracterizadas ior desmielinización son un marco de la enfermedad. El desarrollo de la *, '<Wi jf*Í > desmielinizacíón, a su ve2,' está causado por la necrosis de los oligodendrocitos, y te desmielinización se asocia con un infiltrado compuesto principalmente de células T y macrófagos, que junto con las células locales tales como astrocitos, microglia y células microvasculares endoteliales del 5 cerebro, expresan el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase II . Estas célutes están por tanto implicadas en la presentación de antígeno y sie ha identificado una respuesta inflamatoria y una serie de citoquinas pre- inflamatorias, que incluyen TNF-a, TNF-ß, IL-1 , IL-6, y IFN-? en el tejido cerebral de pacientes con esclerosis múltiple y su presencia se asocia 10 generalmente con lesiones activas. El TNF-a en particular ha sido el foco de atención porque es mediador del daño a la mielina y a los oligodendrocitos in vitro, induce a que los astrofitos expresen las moléculas de adhesión a la superficie y está asociado con la ruptura de la barrera sangre-cerebro. Se han usado modelos animales para demostrar el papel det 15 TNF-a en la esclerosis múltiple, por ejemplo, en la encefalomielitis alérgica experimental (EAE) se ha demostrado que la administración de anticuerpos anti-TNF o anti receptores TNF solubles proporcionan un efecto protector. Véase Selmaj eí ai, "Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor", J. 20 Neuroimmunol. 56 135-141 , 1995. También se ha informado de una correlación directa entre el nivel de mRNA de TNF-a y la progresión de te EAE. Véase Reeno eí al., "TNF-alpha expression by resident microglia and infiltrating leukocytes in the central nervous system of mice with experimental allergic encephatomyelitis: regulation by the Th1 cytokines", J, mmtmol. f®4 ' 944-953, 1995. Una evidencia adicional que demuestra que el TNF-a es un f mediador de la esclerosis múltiple es el aumento de la concentración del TNF- a en el fluido cerebroespinal de los pacientes de esclerosis múltiple durante curso de la enfermedad. Además, un ratón transgénico que sobreexpresa el TNF-a en el sistema nervioso central ha mostrado signos de desmielinización espontánea, mientras que un ratón transgénico privado de TNF-a ha mostrado un efecto protector. Véase Probert eí al., "Spontaneous inflammatory demyelinating disease ¡n transgenic mice showing central nervous syste - specific expression of tumor necrosis factor alpha", Proc. Nati. Acad. Sci. USA 92 11294-11298, 1995; y Liu eí al., "TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination", Nature Med. 4 78-83, 1 998. . Puesto que los inhbidores de PDE4 reducen también el TNF-a son beneficiosos en el tratamiento de la esclerosis múltiple porque el TNF-a desempeña un papel clave en la mediación de la esclerosis múltiple, como se ha expuesto antes. Por ejemplo, en un modelo de encefatomielitís alérgica experimental en un titi, se ha encontrado que el rolipram suprime la aparición de signos clínicos y elimina tes anormalidades en las imágenes por MRI. En otro estudio de los efectos del rolipram sobre la encefalomielitis alérgica experimental crónica recidivante en ratones SJL, se ha demostrado que el rolipram mejora los signos clínicos y los cambios patológicos en este modelo. Véase Genain eí al., "Prevention of autoimmune demyelination in non-human primates by a cAMP-specific phosphodiesterase", Proc. Nati. Acad. Sci. USA. 92 3601 -3605, 1995; and Sommer te/„ "Therapeutic potenflal of phosphod ¡esterase Type 4 inhibition > rllvónic autoimmun demyéiinatttig disease", J. Neurolmmunol. 79 54-61, 1997. Además de inhibir la actividad de PDE4 y la producción de TNF- a, los compuestos de la fórmula (1.0.0) también poseen actividad como agentes inmunodepresores y son especialmente útiles para tratar enfermedades autoinmunes en las cuales la inflamación es un componente parcial de la enfermedad autoinmune, o en las cuales la inflamación es parte de la etiología de la enfermedad autoinmune, o en las cuales la inflamación está implicada de otra manera con la enfermedad autoinmune. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son agentes antiinflamatorios útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias en tes cuales las reacciones autoinmunes son un componente parcial de la enfermedad inflamatoria, o en las cuales las reacciones autoinmunes son parte de la etiología de la enfermedad inflamatoria, o en tes cuales la^* reacciones autoinmunes están implicadas de otra manera con la enfermedad inflamatoria. Por tanto, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de la esclerosis múltiple, como se ha discutido antes en detalle. Otras enfermedades autoinmunes/inflamatoriás que se pueden tratar con los agentes terapéuticos que comprenden los compuestos de te fórmula (1.0.0) incluyen pero sin limitarse a ellas, trastornos hematológícos áutoinmunes tales como anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de los glóbulos rojos, y púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso Üstérnico; poiicondritis; escleroderma; granulomatosis de égnér; derrriatómiosjtis; hepatitis activa crónica; miastenia grave; síndrome de $tevens-Johnson; sprue idiopático; enfermedades inflamatorias del intestino autoinmunes tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; oftalmopatías endocrinas; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; (, neumonitis de hipersensibilidad crónica; cirrosis biliar primaría; diabetes Juvenil (diabetes mellitus tipo I); uveitis anterior y uveitis granulomatosa ^posterior); queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial difusa (fibrosis intersticial de los pulmones); fibroste pulmonar ¡diopática; fibrosis quística; artritis psoriásica; glomerulonefritis co o sin síndrome nefrótico, incluyendo glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, y nefropatía de cambio mínimo; enfermedades ínflamatorias/hiperproliferativas de la piel incluyendo psoriasis y dermattis atópica expuestas antes en detalle, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar. Además, los compuestos de la fórmula (1.0.0) se pueden usar como agentes inmunodepresores para la prevención de rechazos de injertos halogénicos después de un trasplante de órganos, donde tales órganos incluyen típicamente tejido de te médula ósea, intestino, corazón, ríñones, hígado, pulmón, páncreas, piel y córnea.
# *^*¿ Enfermedad inflamatoria del intestino La colitis ulcerosa (UC) es una ulceración crónica recurrente #<M * colon, principalmente de la mucosa y submucosa, que es de causa desconocida, y que se manifiesta clínicamente por dolores de cólico abdominal, sangrado rectal, y descargas de pérdida de sangre, pus y moco cor» escasas partículas fecales. Las enfermedades del intestino relacionacta© incluyen colitis colagenosa, que es un tipo de colitis de etiología desconocida que se caracteriza por depósitos de material colagenoso debajo del epitelio del colon, y marcada por dolores de cólico abdominal con una reducción Visible de te absorción de fluidos y electrolitos que lleva a una diarrea acuosa; colitis poliposa, que es colitis ulcerosa asociada con la formación de -ffseudopólipos, esto es, islas de mucosa edematosas, inflamadas entre las 'áreas de ulceración; y colitis transmural, que es la inflamación del espesor total del intestino, antes que una enfermedad de la mucosa y submucosa, Msualmente con la formación de granulomas no caseificantes, que se parece clínicamente a la colitis ulcerosa pero en la cual la ulceración es a menudo longitudinal o profunda, la enfermedad es a menudo segmentaria, la formación de constricción es común, y las fístulas, particularmente en el perineo, son yna complicación frecuente. La enfermedad de Crohn (CD) es una enfermedad inflamatoria granulomatosa crónica de etiología desconocida que implica cualquier parte del tracto gastrointestinal, pero que comúnmente implica al íleo terminal con formación de cicatrices y engrosamiento de la pared del intestino, llevando a la obstrucción intestinal, y formación de fístulas y abscesos, y que tiene un alto grado de recurrencia después del tratamiento. La colitis ulcerosa, te enfermedad de Crohn y las enfermedades relacionadas expuestas antes se denominan colectivamente enfermedades inflamatorias del intestino 5 (IBD). Estas enfermedades son crónicas, con trastornos recidivantes espontáneos de causa desconocida que están mediadas inmunológicamente y cuya patogénesis se ha establecido a través del uso de modelos animales y • técnicas inmunológicas avanzadas. Véase Bickston and Ca inelli, "Recent developments in the medical therapy of IBD", Curr. Opin. Gastroenterol, 14 6- 0 10, 1998; y Murthy eí ai, "Inflammatory bowel disease: A new wave of therapy", Exp. Opin. Ther. Patente 8(7) 785-818, 1998. Mientras que te incidencia de la colitis ulcerosa ha permanecido relativamente estable, te incidencia de la enfermedad de Crohn ha aumentado significativamente. La terapia actual para las enfermedades inflamatorias del 5 intestino incluye, ácido 5-aminosalicílico, corticosteroides, e inmunomoduladores tales como azatioprina, 6-mercaptopurina, y metotrexato. Estos agentes tienen un amplio intervalo de efectos secundarios adversos y no modifican la propia enfermedad, y por tanto sigue existiendo la necesidad de agentes de tratamiento más efectivos. Los compuestos de la fórmula 0 (1.0.0) son capaces de tratar de forma beneficiosa las enfermedades inflamatorias del intestino como resultado de su capacidad para inhibir la producción de TNF-a, ya que el TNF-a causa la activación, proliferación, y liberación del mediador de las células ¡nmunitarias, en las enfermedades inflamatorias del intestino. Véase Radford-Smith and Jewell, "Cytokines arid * ínflammatory bowel disease," Baillieres Clin. Gasteroenterol. 10 151-164, 1996. También se ha detectado el TNF-a en las heces y en la mucos intestinal de pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino. Además, tos 5 primeros estudios clínicos sobre la enfermedad de Crohn usando anticuerpos mono-clónalés frente a TNF son significativamente prometedores. Como ya se ha detallado antes, los inhibidores selectivos «te PDE4 tienen un marcado efecto sobre la inhibición de la liberación de TNF-a desde las células mono-nucleares de la sangre periférica una vez que tales 10 células han sido estimuladas con un amplio grupo de mediadores, tanto in vitro como in vivo. Se ha demostrado que el inhibidor selectivo de PDE4 arofilina proporciona efectos beneficiosos cuando se ensaya en modelos de colitis en la rata. Además, en un modelo de colitis inducida por sulfato de dextrano en te rata, el rolipram y el inhibidor selectivo de PDE4 LAS31025 han 15 demostrado efectos beneficiosos comparables a la prednisolona. Ambos compuestos de ensayo han demostrado que mejoran los marcadores de hemorragia e inflamación. Véase Puig eí al. "Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfate sodium induced colitis in the rat", Gastroenterology 114(4) A1064, 1998. Otros experimentadores han 20 usado modelos adicionales para demostrar la capacidad de los inhibidores selectivos de PDE4 de proporcionar protección gastrointestinal. Por ejemplo, se ha demostrado que la extravasación de eritrocitos inducida por üpopolisacáridos en ratas y la hipoperfusión intestinal en perros se puede atenuar con los inhibidores selectivos de PDE4 rolipram y denbufilina. Véase Cardelus eí ai, "Inhibiting LPS induced b lwel erythrocyte extravasation in rats, and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by phosphodiesterase inhibitors", ?ur. J. Phaimacol. 299 153-159, 1996; y Cardelus eí ai, "Protective effects of denbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia", Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 17(Suppl. A) 142,1995.
Shock séptico, insuficiencia renal, caouexia. e infección El shock séptico es shock asociado con infección muy destructora, lo más comúnmente infección de bacterias gram-negativas, aunque puede estar producida por otras bacterias, virus, hongos y protozoos. El shoek séptico se piensa que resulta de la acción de eru-teoxinas u otros productos del agente infeccioso sobre el sistema vascular, causando que grandes volúmenes de sangre sean secuestrados en los capilares y tes venas. También están implicados la activación del complemento y los sistemas que , quininas y la liberación de histamina, citoquinas, prostaglandinas, y otros mediadores. Se ha demostrado en un modelo de insuficiencia renal aguda inducida por endotoxinas en ratas, que el inhibidor selectivo de PDE4, Ro- 201724, dado como post-tratamiento a 10 µg/kg/min aumente significativamente la excreción urinaria de cAMP, atenúa marcadamente tos aumentos inducidos por las endotoxinas de la resistencia vascular renal y l s reducciones del flujo sanguíneo renal y del grado de filtración glomeititer.
W tk* ' También Se ha demostrado que el Ro201724 mejora tes Vm supervivencia en las ratas tratadas con endotoxinas. Véase Carcillo eí ai, Pharmacol. Exp. Ther. 279 1197, 1996. También se ha estudiado te pentoxifilina en pacientes con shock séptico. En este estudio se seleccionaron í veinticuatro individuos que cumplían totalmente los criterios de shock séptico, doce de los Guales han recibido pentoxifilina a 1 mg/kg/h durante un periodo de 24 horas, mientras que los otros doce han servido como grupo testigo. Después de 24 horas se ha encontrado que los niveles de TNF-a en el grupo de terapia han bajado significativamente, mientras que los niveles de IL-6 h i aumentado significativamente. En otro estudio se ha demostrado que el tratamiento con pentoxifilina de 5 a 50 mg/kg i.p. 3X, o con los inhibidores selectivos de PDE4. * rolipram de 10 a 30 mg/kg i.p. 3X, y denbufilina de 0.1 a 3 mg/kg i.p. 3X, reduce la extravasación de eritrocitos del intestino inducida por los lipopolisacáridos en las ratas, y que la denbufilina es 100 veces más potente que la pe?toxifilina para inhibir la caída del flujo sanguíneo mesenférico ; inducida por lipopolisacáridos, sin afectar al flujo sanguíneo renal o al índice cardiaco! Véase Cardelus eí ai, Ibídem., Eur. J. Pharmacol. La insuficiencia renal es la incapacidad del riñon para excretar metabolitos en los niveles plasmáticos normales en condiciones de sobrecarga normal, o la incapacidad para retener los electrolitos en condiciones de ingesta normal. En la forma aguda, está marcada por la uremia y µsualmente por oliguria o anuria, con hiperkalemia y edema *; pulmonar. Basándose en las actividades de los inhibidores selectivos de PDE4 descritas antes, se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE4 son útiles en el tratamiento de la insuficiencia renal, especialmente de la insuficiencia renal aguda. Véase Begany eí ai, "Inhibitton of Type IV 5 phosphodiesterase by Ro-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure", J, Pharmacol. Exp. Thera. 278 37-41 , 1996. Véase también el documento WO 98/00135 asignado a la Universidad de Pittsburgh. Por tante los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de te insuficiencia renal, particularmente de la insuficiencia renal aguda. 10 La caquexia es un profundo y marcado estado de trastorno constitucional caracterizado por mala salud y malnutrición generales. La caquexia puede ser el resultado final de una serie de factores causales, por ejemplo, puede resultar de la infección por uno cualquiera de una serie de diferentes organismos o microorganismos unicelulares que incluyen bacterias, 15 virus, hongos y protozoos. La caquexia palúdica es representativa y comprende un grupo de signos de una naturaleza crónica que resultan de ataques antecedentes de malaria severa, siendo los principales signos anemia, piel pálida, esclerótica amarilla, esplenomegalia, y hepatomegalia. Otra causa de caquexia es la pérdida o deterioro de las funciones humorales u $? otras funciones orgánicas, por ejemplo, la caquexia hipofisaria comprende una -sucesión de síntomas que resultan de la pérdida total de la función de te glándula pituitaria, incluyendo consunción, pérdida de la función sexual, atrofia de las glándulas objetivo de la pituitaria, bradicardia, hipotermia, apatía y , . 1 1 * ' >ma. La caquexia urémica es caquexia asociada con otros si fop^ t sistémicos de insuficiencia renal avanzada. La caquexia cardiaca oSlj|¡ ?fe la demacración debida a enfermedad cardiaca. La caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison, es un trastorno caracterizado por Wpáensión, pérdida de peso, anorexia, y debilidad, causado por deficiencia de las hormonas corticosuprarrenales. Es debida a destrucción inducida por tuberculosis o inducida por mecanismos autoinmunes de la corteza suprarrenal que da como resultado deficiencia en aldosterona y cortisol. La caquexia puede ser también el resultado de enfermedades de diferentes tipos. La caquexia cancerosa comprende la condición de debilidad y demacración que se ve en casos de un tumor maligno. La caquexia puede ser también una consecuencia de infección por el virus de la inmunodeficiencte humana (HIV) y comprende los síntomas comúnmente denominados co o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS). Los compuestos de te fórmula (1.0.0) son útiles para tratar la caquexia de diferentes tipos descritas » antes como resultado de su capacidad para proporcionar regulación por disminución o inhibición de te liberación de TNF-a. Los inhibidores selectivos de PDE4 de la presente invención tienen un marcado efecto sobre te * ** x inhibición de la liberación de TNF-a desde las células monoñucleares de te *»- ^ i sangre periférica después de que estas células hayan sido estimuladas oon un amplio grupo de mediadores. La liberación de TNF-a está implicada o desempeña un papel mediador en enfermedades o condiciones cuya etiología implica o comprende la liberación de TNF-a mórbida, esto es excesiva o no ** regulada, malsana. Los compuestos inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) son también útiles en el tratamiento de la infección, especialmente te infección por virus, cuando tales virus aumentan la producción de TNF-a en sus hospedantes, o cuando tales virus son sensibles a la regulación por aumento de TNF-a en sus hospedantes de tal forma que se afecta adversamente su replicación u otras actividades vitales. Tales virus incluyen, por ejemplo, Hiy~ 1, HIV-2, y HIV-3; citomegalovirus, CMV; virus de te gripe; adenovirus; y v'wus del herpes, especialmente Herpes zostery Herpes simplex. Los compuestos inhibidores de PDE4 de te fórmula (1.0.0) son también útiles en el tratamiento de las infecciones de levaduras y hongos en las que dichos levaduras y hongos son sensibles a la regulación por aumento . del TNF-a o provocan la producción de TNF-a en sus hospedantes. Una A m •n •" enfermedad particular que es tratable de este modo es la meningitis fúngica. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) proporcionan también efectos beneficiosos cuando se combinan con otros fármacos, esto es cuando <se •administran conjuntamente con otros fármacos de elección para el tratamiento de las infecciones sistémicas de levaduras y hongos. Tales fármacos de elección incluyen pero no están limitados a polimixinas, por ejemplo, polimixina B; imidazoles, por ejemplo, clomitrazol, econazol, miconazol, ^ ketoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, anfotericina B y anfotericina B liposómica. El término "co- *. administración" se usa aquí en referencia a los compuestos de la .fórmute (1.0.0) y a los fármacos de elección para el tratamiento de tes ¡nfecciones sistémicas de levaduras y hongos, se pretende que signifique eincluya (a)f te administración simultánea de tal compuesto o compuestos y fármaco o4 I -. fármacos a un sujeto cuando se formulan juntos en una única forma farmacéutica; (b) la administración sustancialmente simultánea de tft^ compuesto o compuestos y fármaco o fármacos a un sujeto cuando se formulan aparte una de otra en formas farmacéuticas "separadas; y (c) la administración secuencia! de tal compuesto o compuestos y fármaco o fármacos a un sujeto cuando se formulan aparte una de otra y se administran consecutivamente con algún intervalo significativo de tiempo entre ellas.
Lesiones hepáticas En adición a los efectos adversos del TNF-a, descritos antes, éste causa también insuficiencia hepática en los humanos, un fenómeno fe se ha mostrado en una serie de modelos animales. Por ejemplo, en un modelo agudo de insuficiencia hepática mediada por las células T, se ha demostrado que el rolipram administrado de 0.1 a 10 mg/kg i.p. 30 minutos antes del \ j enfrentamiento con concanavalina A o con enterotoxina B estafilócóciofa «educe significativamente las concentraciones plasmáticas de TNF-a e INF-?, mientras que también eleva significativamente los niveles de IL-10. Véase Gantner eí ai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 280 53, 1997. En este mismo estudio, se ha demostrado también que el rolipram suprime la liberación de IL-4 \ inducida por concanavalina A. Las actividades plasmáticas de tes enzimas hepáticas especificas ALT, AST, y SDH se han evaluado también en este estudio, ya que cualquier incremento en sus niveles indicará una destrucción * masiva de las células del hígado. Se ha encontrado que en el pretratamiento de ratones, no tratados antes, que reciben concanavalina A, o ratorifes sensibilizados con galactosamina que reciben galactosamina/enterotoxina 8 estaf ilocócica, con rolipram de 0.1 a 10 mg/kg i.p., el rolipram ha inhibido dé* forma dependiente de la dosis tas actividades enzimáticas plasmáticas antes mencionadas. Por tento, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de trastornos de las células T tales como la insuficiencia hepática.
Hipertensión pulmonar Se sabe que la actividad de las fosfodiesterasas, que hidrolizan a los segundos mensajeros vasodilatadores cAMP y cGMP, se puede aumentar por la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia (HPH). La hipoxia es una reducción del suministro de oxigeno a los tejidos por debajo de los nivelas fisiológicos a pesar de la adecuada perfusión del tejido por la sangre. La hipertensión pulmonar resultante se caracteriza por un aumento de la tensión, esto es, por encima de 30 mm de Hg la sistólica y por encima de 12 mm.de Hg la diastólica, dentro de la eirculación arterial pulmonar. Usando un modeto que utiliza anillos aislados de la arteria pulmonar de ratas normales y de rate con hipertensión pulmonar inducida por hipoxia, se ha demostrado que el inhibidor selectivo de PDE4, rolipram, potencia las actividades retejantes del Isoproterenol y la forskolina. Se ha observado el mismo efecto con mürinofte,' que es un inhibidor selectivo de PDE3, con lo que se apoya la inhibición de ambos, PDE4 y PDE3 para mejorar significativamente la relajación de te arteria pulmonar en la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia. Véase Wagner eí ai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 282 1650, 1997. Por tanto, tos ©ompuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de te hipertensión pulmonar especialmente la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia.
Enfermedad de pérdida ósea La enfermedad de pérdida ósea, más comúnmente denominada como osteoporosis, es una condición de baja masa ósea y ruptura microarquitectural que da como resultado fracturas con mínimos traumas. La osteoporosis secundaria es debida a enfermedades sistémicas o a medicaciones tales como glucocorticoides. Se ha afirmado que te osteoporosis primaria, debe ser considerada como que comprende dos condiciones: osteoporosis tipo I que es una pérdida de hueso trabecular debido a deficiencia de estrógenos en la menopausia, y osteoporosis tipo II que es una pérdida de hueso trabecular y cortical debido a ineficacia de remodelación a largo plazo, dieta inadecuada, y activación del eje paratiroideo con la edad. Los reguladores primarios de la masa ósea de los adultos incluyen la actividad física, la situación endocrino-reproductora* y te ingesta de y el mantenimiento óptimo del hueso requiere suficiencia en las tres áreas. Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE4 son útiles en ei tratamiento beneficioso de la enfermedad de pérdida ósea, particularmente la osteoporosis. El efecto de la denbufilina sobre la pérdida ósea en ratas Waiker que llevan 256/S y sobre la formación de nodutís mineralizados y la formación de células similares a los osteoclastos ha sfcfb estudiado en sistemas de cultivo de la médula ósea. Se ha descubierto que administraciones orales en serie de denbufilina inhiben la disminución de la densidad mineral ósea de los fémures de ratas Waiker que llevan 256/S, y restauran la masa ósea y el número de osteoclastos y osteobtestos por superficie trabecular en la metáfisis del fémur. Se ha encontrado también que la administración de denbufilina da como resultado un aumento del número de nodulos mineralizados y una disminución del número de células tipo osteoclastos en sistemas de cultivo de la médula ósea in vitro. Estos efectos beneficiosos son específicos de la inhibición de PDE4 y son imitados por dibutiril-cAMP, demostrando que la isozima PDE4 desempeña un importante papel en la renovación del hueso a través del cAMP. Véase Miyamoto eí ai, Biochem. Pharmacol. 54 613, 1997; Waki eí ai, "Effects of XT-44, a phosphodiesterase 4 inhibitor, in osteoblastgenesis and ostesctestgenesis4 in culture and its therapeutic effects in rat osteopenia modeis", Jpn. J. Pharmacol. 79 477-483,. 1999; y el documento JP 9169665 asignado a Miyamoto (1997). Consecuentemente, los inhibidores selectivos de PDE4 de f 1 fe fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de enfe me ad^ que frinf i'1 pérdida ósea, especialmente la osteoporosis.
Trastornos del sistema nervioso central (CNS) El inhibidor selectivo de PDE4, rolipram, se desanolló Inicialmente como un antidepresivo y continúa siendo estudiado éh ensaye^ clínicos para tal indicación. Además, se ha demostrado que Inhibidores selectivos de PDE4 proporcionan efectos beneficiosos en otros trastornos del sistema nervioso central, incluyendo la enfermedad de Parkinson, Hulley eí ai, "Inhibitors of Type IV phosphod ¡esterases reduce the toxi-city of MPTP ¡n substantia nigra neurons in vivo", Eur. J. Neurosci. 7 2431-2440, 1995; así como deterioro del aprendizaje y de la memoria, Egawa et al., "Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors, attenuate the scopolamineinduced impairments of leaming and memory in rats", Jpn. J. Phannacoi. 75 275-281, 1997; Imanishi eí ai, "Ameliorating effécts of rolipram i on experimentally induced impairments of leaming and memory in rodents", Eur. J. Pharmacol. 321 273-278, 1997; y Barad eí ai, "Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-testing long-term potentiation and improves memory", Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95 15020-15025,1998. El uso de inhibidores de PDE4 para tratar la disquinexte tardía y la drogodependencía se ha descrito también en la técnica, WO 95/28177 y JP 92221423 (1997), ambas asignadas a Meiji Seika Kaisha Ltd. Se ha 1&K *' í f encontrado que te isozima PDE4 desempeña un papel principal en ta biosíntesjs de la dopamina en las neuronas mesencefálicas; por r £ tff . inhibidores de PDE4 son útiles en el tratamiento de trastornos ^ nfermedades que se asocian o están mediadas por la dopamina dentro di tes neuronafe mesencefálicas y alrededor de ellas, Yamashita eí ai, "Rolipram, a sefective ¡nhibitor of phosphodiesterase Type 4, pronouncedly enhances the for koHrt-induced promotion of dopamine biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons", Jpn. J. Pharmacol. 75 91-95,1997. Los compuestos inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles también en el tratamiento de la demencia arteriosclerótica y de la demencia subcortical. La demencia arteriosclerótica, también llamada demencia vascular y demencia por multiinfartos, es una demencia -con u? curso de deterioro paso a paso en forma de una serie de pequeños ictus, y una distribución irregular de las deficiencias neurológicas causadas por enfermedad cerebrovascular. Las demencias subcorticales son causadas por lesiones que afectan a tes estructuras subcorticales del cerebro y se * i caracterizan por pérdida de memoria con lentitud en el procedimiento de información o de preparación de respuestas intelectuales. Se incluyen las ' demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wiison, parálisis agitante, y atrofias talámicas.
Otras aplicaciones terapéuticas ' Se ha demostrado que los inhibidores de PDE4 son útiles en el tratamiento de lesiones por isquemia-reperfusión, Block eí ai, "Delayed treatment with rolipram protects against neuronal damage following global ischemia in rats", NeumReport 8 3829-3832, 1997 y Belayev eí al. "Protectl * against blood-brain barrier dísruption in focal cerebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022: a quantitative study", Brain Res. 787 277285, 1998; en el tratamiento de la diabetes autoinmune, Liang eí al., "The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetes ih NOD mice", Diabetes 47 570-575, 1998; en el tratamiento de te autoinmunidad retinal, Xu er ai, "Protective effect of the Type IV phosphodiesterase ¡nhibitor rolipram in EAU: protection is independent of the IL-10-inducing activity", Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 40 942-950, 1999; en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, Kim and Lemer, "Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in chronie lymphocytic leukemia", Blood 92 2484-2494, 1998; en el tratamiento de infecciones por HIV, Ángel er ai, "Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor, is a potent ¡nhibitor of HIV-1 replication", AIDS 9 1137-1144, 1995 y Navarro eí ai, "Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses human immunodeficieney virus Type 1 replication ^and cytokine production in primary T cells: involvement of NF-kappaB and NFAT", J. Virol. 72 4712-4720, 1998; en el tratamiento de lupus eritematoso, JP 10067682 (1998) asignada a Fujisawa Pharm. Co. Ltd.; en el tratamiento de enfermedades de riñon y uréteres, DE 4230755 (1994) asignada a Schering AG; en el tratamiento de trastornos urogenitales y gastrointestinales, WO 94/06423 asignada a Schering AG; y en el tratamiento de enfermedades de te próstata, WO 99/02161 asignada a Porssmann y WO 99/02161 asignada a Stief. De acuerdo con las descripciones anteriores, se debe entender que los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento beneficioso de uno cualquiera o más miembros seleccionados del grupo constituido por las siguientes enfermedades, trastornos, y condiciones: - asma de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma atópica, bronquial, mediada por IgE; asma bronquial; asma esencial; asma verdadera; asma intrínseca causada por trastornos patofisiológicos; asma extrínseca causada por factoies ambientales; asma esencial de causa desconocida o incierta; asma no atópica; asma bronquítica; asma enfísematosa; asma inducida por el ejercicio; asma ocupacional; asma infecciosa causada por infección de bacterias, hongos, protozoos, o virus; asma no alérgica; asma incipiente; síndrome del niño jadeante; - broncoconstricción crónica o aguda; bronquitis crónica; obstrucción de las pequeñas vías aéreas; y enfisema; - enfermedades obstructivas o inflamatorias de ias vías aéreas de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o una enfermedad obstructiva o r-fe, inflamatoria de las vías aéreas que es un miembro seleccionado del grifo constituido por asma; neumoconiosis; neumonía eosinofíüca crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); COPD que incluye te bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con las mismas; COPD que se caracteriza por obstrucción irreversible y progresiva de las vías aéreas; síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS), y exacerbación de la hiper-reactividad de las vías aéreas consecuente a la terapia con otros fármacos; - neumoconiosis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o neumoconiosis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita; antracosis o asma de tos mineros; asbestosis o asma de los montadores de calderas de vapor; Calicosis o enfermedad del pedernal; tilosis causada por inhalación del polvo de plumas de avestruz; siderosis causada por inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad de los picadores; bisinosis o asma del polvo de algodón; y neumoconiosis del talco; - bronquitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal aguda; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis pseudomembranosa; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis estafilocócica o estreptocócica; y bronquitis vesicular; , - bronquiectasia de cualquier tipo, etiología, o patogénesis,* o bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasia cilindrica; bronquiectasia saciforme; bronquiectesia fusiforme; bronquiectasia capilar; bronquiectasia quística; bronquiectasia seca; y bronquiectasia folicular; - rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica perenne; o sinusitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o sinusitis que es un miemt^p seleccionado del grupo constituido por sinusitis purulenta o no purulepté; sinusitis aguda o crónica; y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar, o esfenoidal; - artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología, o patogénesis b artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo constituido por artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis psoriásica; y artritis vertebral; - gota, y fiebre y dolor asociados con la inflamación; - un trastorno relacionado con los eosinófilos de cualquier tipo, ^etiología, o patogénesis; o un trastorno relacionado con los eosinófilos que eja- un miembro seleccionado del grupo constituido por eosinofHte; eosinofilte e infiltración pulmonar; síndrome de Loffier; neumonía eosinofílica crónica; eosinofflia pulmonar tropical; aspergilosis bronconeumónica; aspergüoma; granulomas que contienen eosinófilos; vasculitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss; poliarteritis nudosa (PAN); y vasculltís necrotizante sistémica; Vi ?> »í 1't? . - dermatitis atópica; o dermatitis alérgica; o eczema' alér^ ? t V atópico; - urticaria de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por urticaria mediada i. 5 por procedimientos inmunes; urticaria mediada por el complemento; urticeWte inducida por material urticariogénico; urticaria inducida por agentes físicos; urticaria inducida por estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda; urticaria crónica; angioedema; urticaria colinérgica; urticaria fría en la forma dominante -autosómica o en la forma adquirida; urticaria de contacto; urticaria gigante; y 0 urticaria papular; - conjuntivitis de cualquier tipo, etiología» o patogénesis; p- Conjuntivitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por conjuntivitis aclínica; conjuntivitis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica; S . conjuntivitis purulenta; y conjuntivitis primaveral. - uveitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o uveifis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por inflamación de toda o parte de la úvea; uveitis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveitis granulomatosa; uveitis no granulomatosa; uveitis facoantigéníca; uveitis posterior; coroiditis; y coriorretinitis; - psoriasis; - esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo constituido por ? - ? i esclerosis múltiple progresiva primaria; y esclerosis múltiple recidivante remitente; - enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tißó, etiología, o patogénesis; o una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por trastornos hematológio autoinmunes; anemia hemolitica; anemia aplásica; anemia pura de glóbulos »** rojos; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policond ritis; escleroderma; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia grave; síndrome de Stevens-Johnson; spt?e idiopático; enfermedades autoinmunes inflamatorias del intestino; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis con hipersensibilidad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o diabetes mellitus tipo I; uveitis anterior; uveitis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seca; queratoconjuntivitis epidémica: fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis psoriásica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idiopático; nefropatía de cambio mínimo;, enfermedades inflamatorias hiperproliferativas de la piel; psoriasis; dermatitis atópica; dermatitis de contacto; dermatitis alérgica de contacto; pérrfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfigo vulgar; - prevención de rechazos de injertos alogénicos después de trasplantes de órganos; - enfermedades inflamatorias del intestino (1BD) de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o enfermedad inflamatoria del intestino que es un miembro seleccionado del grupo constituido por colitis ulcerosa (UC); colitis colagenosa; colitis poliposa; colitis transparietal; y enfermedad de Crohn (CD); - shock séptico de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o shock séptico que es un miembro seleccionado del grupo constituido por insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia palúdica; caquexia hipofisaria; caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de la Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV); - lesiones hepáticas; - hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia; - enfermedades de pérdida ósea; osteoporosis primaria; y osteoporos¡s secondaria; - trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo constituido por depresión; enfermedad de Parkinson; trastornos del aprendizaje y memoria; discinesia tardía; drogodependencias; demencia arterioesclerótica; y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wiison, parálisis agitante, y atrofias talámicas; - infección, especialmente infección por virus er» te que tales virus aumentan la producción de TNF-a en sus hospedantes, o donde tales virus son sensibles a la regulación por incremento del TNF-a e?\ sus hospedantes, de tal forma que su replicación u otras actividades vitales sob> impactadas adversamente, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado del grupo constituido por HIV-1, HIV-2, y HIV-3; citomegalovirus, CMV; virus de la gripe; adenovirus; y virus del herpes, incluyendo Herpes zostery Herpes simplex; infecciones por levaduras y hongos en las que dichos levaduras y hongos son sensibles a la regulación por incremento del TNF-a o provocan la producción de TNF-a en sus hospedantes, por ejemplo, meningitis fúngica; particularmente cuando se administran conjuntamente con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, polimixinas, por ejemplo, polimixina B; imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol, y ketoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazsl;. y anfotericinas, por ejemplo, anfotericina B y anfotericina B liposómíca; - lesiones por isquemia-reperfusión; diabetes autoinmune; autoinmunídad retinal; leucemia linfocítica crónica; infecciones por HÍV; lupus eritematoso; enfermedad de riñon y uréter; trastornos urogenitales y gastrointestinales; y enfermedades de la próstata.
Combinación con otrps f paCos v terapias La presente invención contempla realizaciones, en las que tí compuesto de la fórmula (1.0.0) es el único agente terapéutica que se emplea en un método de tratamiento descrito aquí, ya se \?sef solo o más comúnmente, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable para, producir una forma farmacéutica adecuada para administración a un paciente. Otras realizaciones de la presente invención contemplan una combinación de un compuesto de la fórmula (1.0.0) junto con uno o más agentes terapéutiaop adicionales que se co-administran a un paciente para obtener algún resultadb terapéutico final particularmente deseado. El segundo, etc, agente terapéutfco f puede ser también uno o más compuestos de la fórmula (1.0.0), o uno o mág inhibidores de PDE4 conocidos en la técnica y descritos aquí en detalle. Más épicamente, el segundo, etc, agente terapéutico debe ser seleccionado dfe tina clase diferente de agentes terapéuticos. Estas selecciones se describen en detalle más adelante. Como se usan aquí, los términos "co-administración", "c >-administrado" y "en combinación con" en referencia a los compuestos de te fórmula (1.0.0) y a uno o más de otros agentes terapéuticos, se pretende que signifiquen y se refieran e incluyan lo siguiente: (a) la administración simultánea de tal combinación de compuesto o compuestos y agente o agentes terapéuticos a un paciente que necesite el tratamiento, cuando tale componentes se formulan juntos en una única forma farmacéutica, que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente; (b) te . yo* administración sustancialmente simultánea de tal combinación de compuesto © compuestos y agente o agentes terapéuticos a un paciente que nece#ife.4l ' tratamiento, cuando tales componentes se formulan aparte uno de otro efv formas «farmacéuticas separadas que se ingieren sustancialmente al misino tiempo por dicho paciente, con lo que dichos componentes se liberan, » sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente; (c) la administración, secuencial de tal combinación de compuesto o compuestos y agente o agentes terapéuticos a un paciente que necesite el tratamiento, cuando taleé componentes se formulan aparte uno de otro en formas farmacéuticas separadas que se ingieren en tiempos consecutivos por dicho paciente con un significativo intervalo de tiempo entre cada ingestión, con lo que dicho componentes se liberan a tiempos sustancialmente diferentes a dicho paciente; y (d) la administración secuencia! de tal combinación de compuesto o compuestos y agente o agentes terapéuticos a un paciente que necesite el tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una única forma farmacéutica, que libera dichos componentes de una forma controlada con to que los mismos son ingeridos de forma paralela, consecutiva y/o sobrelafoadá en el mismo tiempo y/o en tiempos diferentes por dicho paciente. Í2, a Con inhibidores de la biosíntesis de los leucc*trienos: ñifbitf?fes * de la 5-lipoxigenasa (5-LO) v antagonistas de la proteína actf adora de la 5-lípoxiqenasa (FLAP) Uno o más compuestos de la fórmula (1.0.0) se usan en combinación con inhibidores de la biosíntesis de los leucotrienos; esto es inhibidores de la 5-lipoxigenasa y/o antagonistas de la proteina activadora íte la 5-lipoxigenasa, para formar realizaciones de la presente invención. Co o ya se ha indicado antes, la 5-lipoxigenasa (5-LO) es uno de los dos grupos de enzimas que metabolizan el ácido araquidónico, siendo el otro grupo las ciclooxigenasas, COX-1 y COX-2. La proteína activadora de la 5-lipoxigenasa es una proteína de 18 kDa unida a la membrana, que se une al araquidonaíp que estimula la conversión del ácido araquidónico celular por la 5-lipoxigenasa. El ácido araquidónico se convierte en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), y su ruta de síntesis eventualmente lleva a la producción de leucotrienos inflamatorios; consecuentemente, el bloqueo de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa o de la propia enzinrte 5-lipoxigenasa constituye un objetivo deseable para interferir beneficiosamente con tal ruta. Uno de tales inhibidores de la 5-lípoxigenasa ef el zileuton, representado por la fórmula (0.1.14) que se puede encontrar tentó en el texto anterior como en el que sigue. Entre las clases de inhibidores de la síntesis de leucotrieno que son útiles para formar combinaciones terapéuticas con los compuestos de la fórmula (1.0.0) están los siguientes: (a) agentes activos redox que incluyen *W §xiurea alquilhidroxámicos; selenita; hidroxibenzofuranos; hidroxilaminas; y catecoles; véase Ford-Hutchinson eí ai, "5-Lipoxygenase", Ann. Rev. Biochem. 63 383- 417, 1994; Weitzel and Wendel, "Selenoenzymes regúlate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone", J. Biol. Chem: 268 6288-92, 1993; Bjómstedt eí al. "Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reducíase yields selenide, which inhibits lipoxygenase ahd changes the electrón spin resonance spectrum of the active site iron", Biochemistry 35 8511-6, 1996; y Stewart eí al-, "Structure-actívity relatíonship^ of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors", J. Med. Chem. 40 1955-68, 1997; (b) agentes y compuestos alquilantes que reaccionan con los grupos SH de los que se ha encontrado que inhiben la síntesis de leucotrieno, in vitro; véase Larsson eí ai, "Effects of 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5- lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis", Biochem. Pharmacol. 55 863-71 ,1998; y (c) inhibidores competitivos de la 5-lipoxigenasa, basados en estructuras de tiopiranoindol y metoxialquil-tiazol que pueden actuar como inhibidores no-redox de la 5-lipoxigenasa; véase Ford-Hutchinson eí al., fbídem.; y Hamel eí ai, "Substituted (pyridylmethoxy)naphthalenes as pstent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors -synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739,010", J. Med. Chem. 40 2866-75, 1997. La observación de que el hidroxiamato de araqu tonoilo inhibe te 5-lipoxigenasa ha llevado al descubrimiento de inhibidores selectivos de la 5- zileuton y ABT-761 , representados por la fórmulas (0.1.14) y (5.2.1/r Zileuton ABT-761 (0.1.14) (5.2.1) otro compuesto de N-hidroxiurea es fenleuton (Abbott-76745) que se representa por la fórmula (5.2.2): Fenleuton (5.2.2) Zileuton está cubierto por el documento US 4.873.259 (Summers eí ai) asignado a Abbott Laboratories, que describe compuestos que inhiben la lipoxigenasa que contienen indol, benzofurano, y benzotiofeno, que se pueden representar por la fórmula (5.2.3): '*« , (5.2.3) 5 donde Ri es H; alquilo (C C ); alquenito (C2-C ); o NR2R3 donde R2 y 3 son ;H; alquilo (C C4), o OH; X es O; S; S02; o NR4 donde R es H; alquilo (C C6); alcanoilo (d?-C6); aroilo; o alquilsulfonilo; A es alquilenp (Ci-Ce); o alquenitena (C2-C6); n es 1-5; e Y es H; halo; OH; CN; alquilo halosustituido; alquilo (C C12); alquenilo (C2-C12); alcoxi (C1-C12); cicloalquilo (C3-C8); tioalquilo (C Gß); 0 arilo; ariloxl; aroilo; arilalquilo (C1-C12); arilalquenilo (C2-C12); arilalcoxi ( 1- C12); ariltioalcoxi (C?-C?2); o derivados sustituidos de aritos ariloxi; aroilo; arílalquilo (C-1-C12); arilalquenílo (C2-C12); arilalcoxí (C?-C?2); ariltíoalcoxi (d- C12); donde dicho sustituyente es halo; N02; CN; o -alquil (C?-C?2) -alcoxi(Cí- C?2) y -alquilo(CrCi2) halosustituido; Z es O o S; y M es H; un catión 5 fermacéuticamente aceptable; aroilo; o alcanoilo (C1-C12). Los compuestos relacionados están descritos en los documentos US 4.769.387 (SUmmers eí ai); US 4.822.811 (Summers); US 4.822.809 (Summers y Stewart); US 4.897.422 (Summers); US 4.992.464 (Summers eí ai); y US 5.250.565 (Brooks y Summers); cada uno de tos cuales se incorpora 0 aquí como referencia en su totalidad como totalmente expuestos aquí. Zileuton o cualquiera de sus derivados descritos antes se Combinan con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
Fenteuton está descrito en los documentos US 5.432. t94; iíS 5.446.062; US 5.484.786; US 5.559.144; US 5.616.596; US 668.146; US - 5.668.150; US 5.843.968; US 5.407.959; US 5.426.111; US 5.446.055; US '*- 5.475.009; US 5.512.581; US 5.516.795; US 5.476.873; US 5.714.488; US 5.783.586; US 5.399.699; US 5.420.282; US 5.459.150; y US 5.506.261 ; cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad como totalmente expuestos aquí. Descripciones adicionales de tales de N- hidroxiurea y relacionados inhibidores de la 5-lipoxigenasa y de la síntesis de f ' tos leucotrienos inflamatorios se puede encontrar en WO 95/30671; WO 96/02507; WO 97/12865; WO 97/12866; WO 97/12867; WO 98/04555; y WO 98/14429. Tepoxalina es un inhibidor dual de COX/5-LO con actividad de vida corta in vivo que ha llevado al desarrollo de dos series de compuestos híbridos que son N-hidroxiureas y ácidos hidroxámícos de las fórmulas (5.2.4) . y (5.2.5), respectivamente: (52.4) (5.2.5) donde de R1 hasta R4 son H; Cl; CH3; etilo; iso-propílo; o n-propilo; o R3 y R juntos son (CH2)s o (CH2)20(CH2)2; y R5 es metilo; etilo; iso-propilo; metoxi; • trifluorometilo; clorometilo; propionato de etilo; fenilo; 2-furilo; 3-piridHo; o 4- piridilo. Véase Connolly eí ai, "N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase", Bioorganic & Medicinal Chemisfiy Letters 9 979-984, 1999. Otro compuesto de N-hidroxiurea es Abbott-79175 que s representa por la fórmula (5.2.6): Abbott-79175 (5.2.6) Abbott-79175 tiene más larga duración de acción que el zileuton; Brooks ef ai, J. Pharm. Exp. Therapeut. 272 724,1995. Otro compuesto más de N-hidroxiurea es Abbott-85761 que se representa por la fórmula (5.2.7): Abbott-85761 (5.2.7) Abbott-85761 se libera a los pulmones por administración en aerosol de una formulación homogénea, físicamente estable y casi monodispersada; Gupta t ai, "Pulmonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, te beagle dogs", International Journal of Pharmaceutics 147207-218,1997. Los compuestos fenleuton, Abbott-79175, Abbott-85761 o cualquiera de sus derivados o de tepoxalina descritos antes, se combinan con tos compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar las realizaciones de la presente invención. Desde la aclaración de la ruta biosintética de la 5-LO, se há estado en permanente debate sobre si es más ventajoso inhibir la enzima 5-lipoxigenasa o antagonizar a los receptores de los leucotrienos peptídicos o no peptídicos. Los inhibidores de la 5-lipoxigenasa se considera que son superiores a los antagonistas del receptor LT, porque los inhibidores de la 5-lipoxigenasa bloquean la acción del amplio espectro de los productos 5-LO, mientras que los antagonistas de LT producen efectos más cortos. Sin embargo, las realizaciones de la presente invención incluyen combinaciones de los compuestos de la fórmula (1.0.0) con antagonistas de LT así como inhibidores de la 5-LO, como se describe más adelante. Los inhibidores de te 5-lipoxigenasa que tienen estructuras químicas que difieren de tes clases de N-hidroxiureas y ácidos hidroxámicos descritas antes se usan también en combinación con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar realizaciones adicionales de la presente invención. Un ejemplo de una de les'clases diferentes son las N-(5-sustituido)-t¡ofeno-2-alquílsulfonamidas de la fórmula (5.2.8); (5.2.8) donde X es O o S; R' es metilo, ¡so-propilo, n-butilo, n-octilo, o fenilo; y R es n-pentilo, ciciohexilo, fenilo, tetrahidro-1 -naftilo, 1- o 2-naftilo, o fenilo mono- o di-sustituido con Cl, F, Br, CH3, OCH3, SCH3, S02CH3, CF3, o iso-propilo. Un Compuesto preferido es el de la fórmula (5.2.9): (5.2.9) una descripción adicional de estos compuestos se puede encontrar en Beers eí ai, "N-(5-substítuted) thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygenase", Bíoorganic & Medicinal Chemistry 5(4) 779-786,1997. Otra clase distinta de inhibidores de la 5-lipoxigenasa es la de las 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazonas descritas en Cuadro eí ai, "Synthesis and biológical evaluation of 2,6-di-tert-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry 6 173-180,1998» i l este tipo se representan por la fórmula (5.2.10): (5.2.10) donde "Het" es benzoxazol-2-ilo; benzotiazol-2-ilo; piridin-2-ílo; pirazin-2-Bó; pirimidin-2-ilo; 4-fenilpirimidin-2-ilo; 4,6-d¡fenilpÉrimidin*2-ilo; 4- metilpirimidin-2-ilo; 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo; 4-butilp¡rimidin-2-ilo; 4^6- dibutilpirimidin-2-ilo; y 4-metil-6-fenilpirimidin-2-ilo. Las N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas de la fórmute (5.2.8), o las 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazonas de la fórmula (5.2.10), o cualquiera de sus derivados descritos antes, se combinan con los compuestos e la fórmute (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención. Otra clase distinta de inhibidores de la 5-lipoxigenasa es la de metoxitetrahidropiranos a los que pertenece ZD-2138 de ZeneGa. ZD-2138 set - representa por la fórmula (5.2.11 ): (5.2.11) ZD-2138 es altamente selectivo y altamente activo oralmente en una serie de especies y ha sido evaluado en el tratamiento del asma y de la artritis reumatoide por administración oral. Más detalles en relación con ZD-2138 y sus derivados están descritos en Crawley eí ai, J. Med. Chem., 35 2600, 1992; and Crawley eí ai, J. Med. Chem. 36295, 1993. Otra dase distinta de inhibidores de la 5-lipoxígenasa es aquella a la que pertenece el compuesto de SmithKIine Beecham SB-210661. SB-210661 se representa por la fórmula (5.2.12): dos clases distintas y relacionadas de inhibidores de la 5-lipoxigenasa comprenden una serie de compuestos de piridin?l-sustitu?do-2-cianonaftaleno y ... ? una serie de compuestos de 2-cianoquinolina descubiertos por Merck Frossl. Ejemplos de estas dos clases de inhibidores de la 5-lipoxigenasa son U* 739.010 y L-746.530, representados por las fórmulas (5.2.13) y (5.2.14) respectivamente: .
L-739.010 L-746.530 (5.2.13) (5.2.14) detalles relativos a L-739.010 y L-746.530 están descritos en Dubé eí al., "Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile Í4 of L-746,530", Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 1255-1260, 1998; y en WO 95/03309 (Friesen eí ai). La clase de metoxitetrahidropiranos que incluye ZD-2138 de Zeneca de la fórmula (5.2.11); o el compuesto principal SB-210661 de te fórmula (5.2.12) y te clase a la que pertenece; o la serie de compuestos ?p (piridinil-sustituido)-2-cianonaftaleno a la que pertenece L-739?10, O ia serie-, de compuestos de 2-cianoquinolina a la que pertenece L-746.530; o cualquiera de los derivados descritos antes de cualquiera de las clases mencionadas antes, se combinan con los compuestos de te fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención. En adición a la enzima 5-lipoxigenasa, el otro agente endógeno que desempeña un significativo papel en la biosíntesis de los teucotrienos es la proteina activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP). Este papel es indirecto, eh contraste con el papel directo de la enzima 5-lipoxigenasa. Sin embargo, tos antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa se emplean para inhibir la síntesis celular de los leucotrienos, y como tales se usan también en combinación con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención. Los compuestos que se unen a la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa y por tanto bloquean la utilización del conjunto endógeno del ácido araquidónico que está presente, se han sintetizado a partir de estructuras de indol y quinolina; véase Ford-Hutchinson etal., Ibídem.; R?u2eY eí ai "MK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophoré-challenged leukocytes", J. 8/o/. Chem. 265 143642, 1990; y Gorenne eí al., "{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid} (BAY x1005), a potent leukotriene synthesis ¡nhibitor: effects on anti-IgE chall nge in human airways", J. Phannacoi. Exp. Ther. 268868-72,1994. El compuesto MK-591, que ha sido denominado quiflipon de sodio, se representa por la fórmula (5.2.15): (5.2.15) fes clases de compuestos de indol y quinolina antes mencionadas y los compuestos específicos MK-591 , MK-886, y BAY x 1005 que pertenecen a tes mismas, o cualquiera de los derivados descritos antes de cualquiera de las clases mencionadas antes, se combinan con los compuestos de la fórmute (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
Con antagonistas de los receptores de los leucotrienos LTB .
Uno o más compuestos de la fórmula (1.0.0) se usan en combinación con antagonistas de los receptores de los leucotrienos LTB4) LTC4, LTD4, y LTE4. Los más significativos de estos leucotrienos en términos de mediar la respuesta inflamatoria, son LTB4 y LTD4. Las clases de antagonistas para tos receptores de estos leucotrienos se describen en fos párrafos que siguen. -t Las 4-bromo-2,7-dimetoxi-3H-fenotiaz¡n-3-onas, c ue incluyen L-651.392, son potentes antagonistas del receptor de LTB4 que se describen en él documento US 4.939.145 (Guindon eí ai) y US 4.845.083 (Lau eí ai). L-651.392 se representa por la fórmula (5.2.16): L-651.392 (5.2.16) una clase de compuestos de amidino que incluye CGS-25019c está descrita en US 5.451.700 (Morrissey and Suh); US 5.488.160 (Morrissey); y US 5.639.768 (Morrissey and Suh). Estos antagonistas del receptor de LTB4 están tipificados por CGS-25019c, que se representa por la fórmula (5.2.17): V fe-s CGS-25019C (5.2.17) Ontazolast, un miembro de una clase de benzoxazolaminas que so » antagonistas del receptor de LTB , está descrito en EP 535 521 (Anderskewítz eí ai); y se representa por la fórmula (5.2.18): Ontazolast (5.2.18) el mismo grupo de técnicos ha descubierto también una clase de bencenocarboximidamidas que son antagonistas del receptor de LTB4, descrito en WO 97/21670 (Anderskewitz eí ai); y WO 98/11119 (Anderskewitz eí ai); y que se tipifica por BUL 284/260, representado por te fórmula (5.2.19)r BUL 284/260 (5.2.19) Zafiriukast es un antagonista de los receptores de LTC4, LTD4, y LTE4 que,se vende comercialmente bajo el nombre de Accolate®. Pertenece a una clas?& de derivados heterocíclicos de amida descritos en US 4.859.692 (Bemstein et ai); US 5.319.097 (Holohan and Edwards); US 5.294.636 (Edwards and Sherwood); US 5.482.963; US 5.583.152 (Bemstein eí ai); y US 5.612.367 (Timko eí ai). Zafírlukast se representa por la fórmula (5.2.20): Zafiriukast (5.2.20) Ablukast es un antagonista del receptor de LTD4, que se denomina Ro 23-3544/001 , y se representa por la fórmula (5.2.21 ): 4 .* Ablukast (5.2.21) Montelukast es un antagonista del receptor de LTD4, que se vende comercialmente bajo el nombre de Singulair® y está descrito en US 5.565.473. Montelukast se representa por te fórmula (5.2.22): Montelukast (5.2.22) otros antagonistas del receptor de LTD4, incluyen pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195. La clase de compuestos de fenotiazin-3-ona antes mencionados, que incluye L-651.392; la clase de compuestos de amidino que incluye CGS- * 25019c; la clase de benzoxazolaminas que incluye ontazote t; te clase de bencenocarboximidamidas que se tipifica por BUL 284/260; los derivados heterocíclicos de amida que incluyen Zafiriukast; Ablukast y Montelukast y tes clases de compuestos a las que pertenecen; o cualquiera de los derivados descritos antes de cualquiera de las clases mencionadas antes, se combinan con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
Con otros agentes terapéuticos para formar combinactonies adicionales Uno o más compuestos de la fórmula (1.0.0) se usan junto con otros agentes terapéuticos así como con agentes no terapéuticos para forrrter combinaciones que son realizaciones adicionales de la presente invención y que son útiles en el tratamiento de un significativo número de diferentes enfermedades, trastornos y condiciones descritos aquí. Dichas realizaciones comprenden uno o más compuestos de la fórmula (1.0.0) junto con uno o más de los siguientes: inhibidores de las PDE4 ¡ncluyendo los inhibidores de la ¡soformfi PDE4D; inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO); o antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP); inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF) duales; antagonistas de los leucotrienos (los LTRA) incluyendo los antagonistas de LTB4, LTC4, LTD , y LTE4; antagonistas del receptor antihistamínico H1, incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astefrÉ|¡¡¡|¿ azelastina, y clorfeniramina; antagonistas del receptor gastroprotector H2; agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los receptores adrepérgicos a-i y a2¡ administrados oral o tópicamente para uso descongestionante, incluyendo propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolína, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de etilnorepinefrina; agonistas de los receptores adrenérgicos a-i y a? en combinación con inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO); agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio; agonistas de los receptores adrenérgicos ßi y ß2, incluyendo isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutefirfa, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol; teofilina y aminofilína; cromoglicato de sodio; antagonistas de los receptores muscarínicos (M1 , M2, y M3); inhibidores de la COX-1 (los NSAID); inhibidores selectivos de te- COX-2 incluyendo rofecoxib; y los NSAID de óxido nítrico; imitadores del factor de crecimiento tipo I (IGF-1) similares a te insulina; ciclesonida; glucocorticoides inhalados con reducidos efectos secundaríejs sistémicos, incluyendo flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona; inhibidores de la triptasa; antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF); anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamatorias endógenas; IPL 576; agentes anti-factor de la necrosis tumoral (TNFa) incluyendo etanercept, infliximab, y D2E7; los DMARD incluyendo leflunomida; péptidos TCR; inhibidores de la enzima conversora de las interieuquinas (ICE); inhibidores de IMPDH; inhibidores de las moléculas de adhesión incluyendo tos antagonistas de VLA-4; catepsihas; inhibidores de la MAP-cinasa; inhibidores de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; ?t?*. antagonistas de los receptores de quinina Bi y B2; oro en la forma de un grupo aurotio junto con diferentes grupos hidrófilos; agentes ¡nmunodepresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina, y metotrexato; agentes anti-gota, por ejemplo colchicina; inhibidores de la xantina-oxidasa, por ejemplo, alopurinol; agentes uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona, y benzobromarona; agentes antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos incluyendo los alcaloides de vinca tales como vinblastina y vincristina; estimuladores de secreción de la hormona del crecimiento; inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz (tes MMP), esto es las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinasas, así corno agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estrúmelisina-3 (MMP-11 ); factor de crecimiento transformante (TGF(3); factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF); factor de crecimiento de los fibroblastos, por ejemplo factor de crecimiento básico de los fibroblastos (bFGF); factor estimulante de las colonias de macrófagos de tos granulocitos (GM-CSF); < crema de capsaicina; ..* agentes anti-eméticos incluyendo los antagonistas del receptor NK-1 y D-4418; y antidepresivos.
Composiciones v formulaciones farmacéuticas La descripción que sigue se ocupa de te manera en la que los compuestos de la fórmula (1.0.0) junto con otros agentes terapéuticos o agentes no terapéuticos cuando éstos se desean, se combinan con lo que son en su mayor parte excipientes convencionales farmacéuticamente aceptables» para preparar formas farmacéuticas adecuadas para las diferentes vías de* ^administración que se utilizan para cualquier paciente dado, así comb apropiada para la enfermedad, trastorno, o condición por la que cualquier paciente dado está siendo tratado. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención "comprenden uno cualquiera o más de los compuestos inhibidores de te presente invención descritos antes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que también se han descrito antes, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y características esperadas de tales excipientes que son bien conocidas en la técnica pertinente. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con to^ materiales excipientes para producir un única forma farmacéutica variará dependiendo del hospedante a ser tratado y del particular modo de « . ' t M administración. Se debe entender sin embargó, que una forrpá farmacéutica? régimen de tratamiento específicos para cualquier particular paciente dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad el compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, y fl juicio del médico responsable del tratamiento y la gravedad de la particular enfermedad a ser tratada. La cantidad de ingrediente activo también puede depender del agente terapéutico o profiláctico, si existe, con el que el ingrediente va a ser co-ad ministrado. Los compuestos de la presente invención descritos antes se pueden utilizar en la forma de ácidos, esteres, u otras clases químicas de compuestos a las que pertenecen los compuestos descritos. Está también dentro del alcance de la presente invención utilizar estos compuestos en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de diferentes ácidos y bases orgánicos e inorgánicos de acuerdo con procedimientos descritos antes en detalle y bien conocidos en la técnica. Un ingrediente activo o comprende un compuesto de la fórmula (1.0.0) se utiliza a menudo en ié4 forma de una de sus sales, especialmente cuando dicha forma de sal confiere a dicho ingrediente activo mejores propiedades farmacocinéticas en comparación con la forma libre de dicho ingrediente activo o alguna otra forma de sal de dicho ingrediente activo utilizada previamente. La forma de sal farmacéuticamente aceptable de dicho ingrediente activo puede también conferir inicíalmente una deseable propiedad farmacocinética a dicho agrediente- activo que éste no poseía previamente, y puede incluso afectar positivamente a las propiedades farmacodinámicas de dicho ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo. Las propiedades farmacocinéticas de dicho ingrediente actíw que pueden ser favorablemente afectadas incluyen, por ejemplo, la manera en que dicho ingrediente activo es transportado a través de las membranas celulares, lo que a su vez puede afectar directa y positivamente a te absorción, distribución, biotransformación y excreción de dicho ingrediente activo. Aunque la vía de administración de la composición farmacéutica efe importante, y diferentes factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar críticamente la biodisponibilidad, la solubilidad de dicho ingrediente activo usualmente depende del carácter de la particular forma de sal del mismo que se utiliza. Además, como el técnico sabe, una solución acuosa de dicho ingrediente activo proporcionará la más rápida absorción de dicho ingrediente activo en el cuerpo de un paciente a ser tratado, mientras que tes soluciones y suspensiones lipídicas, asi como las formas farmacéuticas sólidas, darán como resultado una absorción menos rápida de dicho ingrediente activo. La ingestión oral de dicho ingrediente activo es la vía de administración más preferida, por razones de seguridad, conveniencia, y economía, pero la absorción de esta forma farmacéutica oral puede sejr adversamente afectada por características físicas tales como la polaridad, emesis causada por irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción por las enzimas digestivas y bajo pH, absorción irregular o propulsión en presencia de alimentos u otros fármacos, y metabolismo por las enzimas de te mucosa, la flora intestinal, o el hígado. La formulación de dicho ingrediente activo en diferentes formas de sales farmacéuticamente aceptables puede ser efectiva en la superación o alivio de uno o más de los problemas detallados antes encontrados con la absorción de formas farmacéuticas orales. Entre las sales farmacéuticas indicadas antes, las que son preferidas incluyen, pero sin limitarse a ellas, acetato, besiteto, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oléalo, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato, y trometamina. Formas de sales múltiples están incluidas dentro del alcance de la presente invención cuando un compuesto de la presente invención contiene más de un grupo capaz de formar tales sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de típicas formas de sales múltiples incluyen, pero no sin limitarse a ellas, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio, y trihidrocloruro. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden uno cualquiera o más de los compuestos inhibidores de la presente invención descritos antes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que también se han descrito antes, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y « características esperadas de tales excipientes que son bien conocidas en te técnica pertinente. El término "excipiente" como se usa aquí incluye diluyentes, ^ excipientes, coadyuvantes, vehículos, ayudas a la solubilización, 5 modificadores de la viscosidad, conservantes y otros agentes aceptables bien conocidos del técnico para proporcionar propiedades favorables en la composición farmacéutica final. Para ilustrar tales excipientes, se hace a continuación una breve revisión de excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en la composición farmacéutica de la presente invención, 10 y después una descripción más detallada de los diferentes tipos de ingredientes. Los excipientes típicos incluyen pero de ningún modo se limitan a, composiciones de cambio iónico; alúmina; estearato de aluminio; lecitiná; proteínas séricas, por ejemplo, albúmina sérica humana; fosfatos; glicina; ácido sórbico; sórbalo de potasio; mezclas parciales de glicéridos de ácidos 15 grasos vegetales saturados; aceites de palma hidrogenados; agua; sales o electrolitos, por ejemplo, sulfato de prolamina, hidrógenofosfato de disodio, hidrógenofosfato de potasio, cloruro de sodio, y sales de cinc; sílice coloidal; trisilicato de magnesio; polivinilpirrolidona; sustancias con base de celulosa; por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio; polietilenglicol; poltecriatos; ceras; 20 polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno; y lanoBna. Más particularmente, los excipientes usados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden diferentes clases y especies de aditivos que son miembros independientemente ií ¡?ftl* *£.**... ßy *.* del grupo constituido esencialmente por los indicados en fe siguientes párrafos. Se añaden agentes acidificantes y alcalinizantes para qbtener un pH deseado o predeterminado y comprenden agentes acidificantes» por ejemplo, ácido acético, ácido acético glacial, ácido málico, y ácido propióniGO. Se pueden usar ácidos más fuertes tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico pero son menos preferidos. Los agentes alcalinizantes incluyen, por ejemplo, edetol, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, e hidróxido de sodio. Se pueden usar también agentes alcalinizantes que contienen grupos activos amina, tales como dietanolamina y trolamina. Cuando la composición farmacéutica es para ser administrada como un aerosol con presión significativa se requieren propelentes de aerosol. Tales propelentes incluyen, por ejemplo, fluoroctorohidrocarbonados aceptables tales como diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano, y tricloromonofluorometano; nitrógeno; o un hidrocarburo volátil t i como butano, propano, isobutano o sus mezclas. Se añaden agentes antimicrobianos incluyendo agentes antibacterianos, antifúngicos y antiprotozoos cuando la composición farmacéutica se aplica tópicamente a áreas de la piel que probablemente han sufrido condiciones adversas o abrasiones prolongadas o cortéis que exponen la piel a la infección por bacterias, hongos o protozoos. Los agentes antimicrobianos incluyen compuestos tales como alcohol bencílico, *. $ i * ' aorobutánol, alcohol feniletílico, acetato de fenilmercurio, sorbato de potasio, .y ácido sórbico. Los agentes antifúngicos incluyen compuestos tales comb ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, y benzoato de sodio. "* 5 Se añaden conservantes antimicrobianos a las composiciones farmacéuticas de la presente invención para protegerlas del crecimiento de microorganismos potencialmente perjudiciales, que usualmente invaden te tese acuosa, pero que en algunos casos pueden crecer también en la fase oleosa de una composición. Por ello, son deseables conservantes tanto con 0 solubilidad acuosa como lipídica. Los conservantes antimicrobiahós adecuados incluyen, por ejemplo, esteres alquílicos del ácido p- hidroxibenzoico, sales de propionato, fenoxietanol, metilparabeno de sodio, propilparabeno de sodio, deshidroacetato de sodio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, derivados de hídantoína, compuestos 5 de amonio cuaternario y polímeros catiónicos, imidazolidinil-urea, diazolidirtU- urea, y etilenodíaminotetracetato de trisodio (EDTA). Los conservantes se emplean preferiblemente en cantidades que varían desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 2.0 % en peso de la composición total. Se añaden antioxidantes para proteger a todos los ingredientes* © , de la composición farmacéutica del daño o degradación por agentes oxidantes presentes en la propia composición o en el ambiente de uso, por ejemplo, anoxómero, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilatado, hidroxitoluenó atedo, ácido hipofosforoso, metabisulfito de pótalo, galato de propíhoeüfo y galato de dodecilo, metabisulfito de sodio, dióxido de azufre, y tocoferofes. Se usan agentes tamponantes para defender el pH deseado dé una composición una vez establecido, de los efectos de agentes extemos y del equilibrio cambiante de los componentes de la composición. Los agentes tamponantes se pueden seleccionar entre aquellos que son familiares al técnico experto en la preparación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, acetato de calcio, metafosfato de potasio, fosfato monobásico de potasio, y ácido tartárico. Se usan agentes quelantes para ayudar a mantener la fuerza iónica de la composición farmacéutica y unirse a compuestos y metates destructivos y separarlos de forma efectiva, e incluyen, por ejemplo, edetato de dipotasio, edetato de disodio, y ácido edético. Se añaden agentes dermatológicamente activos a las composiciones farmacéuticas de la presente invención cuando éstas se tienen que aplicar tópicamente, e incluyen, por ejemplo, agentes cicatrizantes de heridas tales como derivados peptídicos, levaduras, pantenol, hexilresorcinol, fenol, hidrocloruro de tetraciclina, lamina y quinetina; retinoides para tratar el cáncer de piel, por ejemplo, retinol, tretínoina, isotretinoina, etretinato, acitretina, y arotinoide; agentes antibacterianos suaves para tratar infecciones de la piel, por ejemplo, resorcinol, ácido salicílico, peróxido de benzoilo, eritromicina-péróxido de benzoilo, eritromicina, y clindamicina; agentes antifúngicos para tratar la tina corporal, tina del pie, candidiasis y tina , » versícotor, por ejemplo, griseofulvina, azoles tales como miconazol, econazol, itraconazol, fluconazol, y ketoconazol, y alilaminas tales cernió naftifina y terfinafina; agentes antivirales para tratar el herpes simplex c&rtáneo, herpes zoster, y varicela, por ejemplo, aciclovir, famciclovir, y valaciclovír; antihistaminas para tratar el prurito, dermatitis atópica y de contacto, por ejemplo, difenhidramina, terfenadina, astemizol, loratadina, cetirizina, acrivastina, y temelastina; anestésicos tópicos para aliviar el dolor, irritación y picores, por ejemplo, hidrocloruros de benzocaína, lidocaína, dibucaína, y pramoxina; analgésicos tópicos para aliviar el dolor y la inflamación, por ejemplo, salicilato de metilo, alcanfor, mentol, y resorcinol; antisépticos tópicos para prevenir la infección, por ejemplo, cloruro de benzalconio y povidona-yodo; y vitaminas y sus derivados tales como tocoferol, acetato de tocoferol, ácido retinoico y retinol. Se usan agentes dispersantes y de suspensión como ayudas para la preparación de formulaciones estables e incluyen, por ejemplo, poligenano, povidona, y dióxido de silicio. Los emolientes son agentes, preferiblemente no oleosos y solubles en agua, que ablandan y suavizan la piel, especialmente la piel que* í se ha secado a causa de la excesiva pérdida de agua. Tales agentes se usah* con composiciones farmacéuticas de la presente invención que se destinan a aplicaciones tópicas, e incluyen, por ejemplo, aceites hidrocarbonados y ceras, esteres triglicéridos, monoglicéridos acetilados, esteres de ácidos grasos Cío -C20 de metilo y otros alquiles, ácidos grasos C-io -C20, alcoholes ,s fe . * * grasos C10 -C20, lanolina y derivados, esteres de alcoholes polihidroxilados tales como polietilenglicol (200-600), esteres de ácidos grasos y polioxietilensorbitano, esteres céreos, fosfolípidos, y esteróles; agentes emulsiflcantes usados para preparar emulsiones aceite-en-agua; excipientes, 5 por ejemplo, laurocapram y polietilenglicol monometil-éter; humectantes, por ejemplo, sorbitol, glicerina y ácido hialurónico; bases de pomadas, tyor ejemplo, vaselina, polietilenglicol, lanolina, y poloxámero; mejoradores déla penetración, por ejemplo, dimetil-isosorbida, dietil-glicol-monoetil-éter, 1- dodecilazacicloheptan-2-ona, y dimetiisulfóxido (DMSO); conservantes, por 10 ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, esteres alquílícos de ácido p-hidroxibenzoico, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridínio, propilparabeno, compuestos de amonio cuaternario tales como benzoato de potasio, y timerosal; agentes secuestrantes que comprenden ciclodextrinas; disolventes, por ejemplo, acetona, alcohol, hidrato de amileno, alcohol butíiico, 15 aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, acetato de etilo, glicerina, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, Cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de cacahuete, ácido fosfórico, polietilenglicol, polioxipropileno 15-estearil-éter, propilenglicol, diacetato de propilenglicol, aceite de sésamo, y agua purificada; estabilizantes, por 20 ejemplo, sacarato de calcio y timol; tensioactivos, por ejemplo, cloruro de tepirio; laureth 4, esto es a-dodedl-(i)-h¡droxi-pol¡(oxi-1,2-etano<Síit?) . o poitetilenglicol-monododecil-éter.
Agentes emulsificantes, incluyendo agentes emulsífícanfes y reafirmantes y auxiliares de la emulsión, se usan para preparar emulsiones - aceite-en-agua cuando éstas forman la base de las compositoras farmacéuticas de la presente invención. Tales agentes emulsificantes incluyen, por ejemplo, emulsificantes no iónicos tales como alcoholes grasos 10 -C2o, y dichos alcoholes grasos condensados con 2 a 20 moles de óxido de etileno u óxido de propileno, alquilfenoles C6 -C12 condensados con 2 a 20 moles de óxido de etileno, esteres de etilenglicol y mono- y di- ácidos grasos C10 -C20, monoglicéridos de ácidos grasos C10 -C20, dietilenglicol, polietilenglicoles de peso molecular 200-6000, polipropilen^icoles de peso molecular 200-3000, y particularmente sorbitol, sorbitano, polioxietilensorbitol, * polioxietilensorbitano, esteres de ceras hidrófilas, alcohol cetoestearíliqo, A alcohol de oleilo, alcoholes de lanolina, colesterol, mono- y di-glicéridos, monoestearato de glicerilo, monoestearato de polietilenglicol, mezcla de esteres mono- y di-esteáricos de etilenglicol y polioxietilenglicol, nonoestearato de propilenglicol, e hidroxipropilcelulosa. Se pueden usar también agentes emulsificantes que contienen grupos amina activos y típicamente incluyen emulsificantes aniónicos tales como jabones de ácidos grasos, por ejemplo, jabones de sodio, potasio y trietanolamina de ácidos grasos C10 -C20; alquil (C10 -C30)-sulfatos de metales alcalinos, amonio o amonio sustituido, alquil (C10 -C3o)-sulfonatos, y alquil (C10 -C3o)-etoxi-éter- sulfonatos. Otros agentes emulsificantes adecuados incluyen aceite de ricino y aceite e ricino hidrogenado; lecitina; y polímeros de ácido 2-propenoico junto identifican por los nombres de producto carbómero 910, 934, 934P, 940, 941, y 1342. Los emulsificantes catiónicos que tienen grupos amina activos se pueden usar también, incluyendo los basados en compuestos de amonio cuaternario, morfolinio y piridinio. Similarmente, se pueden usar emulsificantes anfóteros que tienen grupos amina activos, tales como cocobetaínas, óxido fcte lauril-dimetilamina y cocoilimidazolina. Los agentes emulsificantes y reafirmantes útiles incluyen también alcohol cetílico y estearato de sodio; y auxiliares de la emulsión tales como ácido oleico, ácido esteárico, y alcohol estearílico. Los excipientes incluyen, por ejemplo, laurocapram y polietilenglicol-monometil-éter. Cuando la composición farmacéutica de la presente invención es para ser aplicada tópicamente, se pueden usar mejoradores de la penetración', que incluyen, por ejemplo, dimetil-isosorbida, dietil-glicol-monoetil-éter, 1- dodecilazacicloheptan-2-ona, y dimetiisulfóxido (DMSO). Tales composiciones pueden incluir también típicamente bases de pomadas, por ejemplo, vaseli te, polietilenglicol, lanolina, y poloxámero, que es un copolímero de bloque de poliétileno y polioxipropileno, que puede servir también como un agente tensioactivo o emulsificante. Se usan conservantes para proteger las composiciones farmacéuticas de la presente invención del ataque degradante de los , *. V microorganismos ambientales*, e incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, esteres alquílicos de ácido p- hidroxibenzoico, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridinío, monotioglicerol, fenol, fenoxietanol, metilparabeno, imidazolidinil-urea, deshidroacetato de sodio, propilparabeno, compuestos de amonio cuaternario especialmente polímeros tales como cloruro de polixetonio, benzoato de potasio, formaldehído-sulfoxilato de sodio, propionato de sodio, y timerosal. Se usan agentes secuestrantes para mejorar la estabilidad de las, composiciones farmacéuticas de la presente invención e incluyen, por ejemplo, las ciclodextrinas que son una familia de oligosacáridos cíclicos naturales capaces de formar complejos de inclusión con una variedad de materiales, y tienen tamaños de anillo variables, denominándose comúnmente a las que tienen 6, 7 y 8 restos de glucosa en un anillo, a-ciclodextrinas, ß- ciclodextrinas, y ?-ciclodextrinas respectivamente. Las cíclodextrinas adecuadas incluyen, por ejemplo, a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, ?- ciclodextrina, d-ciclodextrina, y ciclodextrinas cationizadas. Los disolventes que se pueden usar para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por ejempto, acetona, alcohol, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, acetato de etilo, glicerina, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metilico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de cacahuete, ácido fosfórico, polietilenglicol, polioxipropifeno 15-estearil-éter, propilenglicol, diacetato de propilenglicol, aceite de sésamo* y agua purificada. Los estabilizantes que son adecuados para uso incluyen, por * ejemplo, sacarato de calcio y timol. Los agentes reafirmantes se usan típicamente en tß&> , formulaciones para aplicaciones tópicas para proporcionar la deseada viscosidad y características de manejo e incluyen, por ejemplo, ceras d esteres cetílicos, alcohol mirístico, parafina, parafina sintética, cera emulsificante, cera microcristalina, cera blanca y cera amarilla. Los azúcares se usan a menudo para impartir una variedad de características deseadas a las composiciones farmacéuticas de la presente (¡ invención y para mejorar los resultados obtenidos, e incluyen, por ejempJé, monosacáridos, disacáridos y polisacáridos tales como glucosa, xilosa, fructosa, reosa, ribosa, pentosa, arabinosa, alosa, talosa, altrosa, mañosa, galactosa, lactosa, sacarosa, eritrosa, gliceraldehído, o cualquier combinación de los mismos. Los tensioactivos se emplean para proporcionar estabilidad a las composiciones farmacéuticas de la presente invención con multicomponentes, para mejorar las propiedades existentes de estas composiciones, y conferir nuevas características deseables a dichas composiciones. Los tensioactivss se usan como agentes humectantes, agentes anti-espuma, para reducir te , tensión superficial del agua, y como agentes emulsificantes, dispersantes y penetrantes, e incluyen, por ejemplo, cloruro de lapirio; laureth 4, esto es a- •X'"2- • W , étodecil-(o-hidroxi-poii(oxi-1 ,2-etanodiilo) o polietilenglteol-niá?OdodiÉ^tff; J i laureth 9, esto es una mezcla de polietilenglicol-monodotíec?^teres con una media de aproximadamente 9 grupos de óxido de etileno por molécula; monoetanolamina; nonoxinol 4, 9 y 10, esto es, polietilenglicol-mopo(p-nonilfenil)-éter; nonoxinol 15, esto es, a-(p-nonilfenil)-?-hidroxipenta- H deca(oxietileno); nonoxinol 30, esto es, a-(p-nonilfenil)-?-hidroxitriaconta(oxietileno); potoxaleno, esto es, un polímero no iónico del tipa) de polietilenpolipropilenglicol, peso molecular = aproximadamente 3000; poloxámero, mencionado en la exposición de bases de pomadas anteriormente; estearato de polioxilo 8, 40 y 50, esto es, poli(oxi-1 ,2-etanodülo), a-hidro-?-hidroxi-; octadecanoato; polioxil 10-oleíl-éter, esto es» poli(oxi-1,2-etanodiilo), a-[(Z)-9-octadecenil-?-hidroxi-; polisorbato 20, esto es, sorbitano, monododecanoato, poli(oxí-1 ,2-etanodiilo); polisorbato 40, esto es, sorbitano, monohexadecanoato, poli(oxi-1 ,2-etanodiilo); polisorbato 60, esto es, sorbitano, monooctadecanoato, poli(oxi-1 ,2-etanodiilo); polisorbato 6$, esto es, sorbitano, trioctadecanoato, poli(oxi-1 ,2-etanodiilo); polisorbato 80, esto es, sorbitano, mono-9-monodecenoato, poli(oxi-1 ,2-etanodiito); polisorbato 85, esto es, sorbitano, tri-9-octadecenoato, poli(ox¡-1 ,2-etanodiito); laurilsulfato de sodio; monolaurato de sorbitano; monooleato de sorbítano; monopalmitato de sorbitano; monoestearato de sorbitano; sesquioleato de sorbitano; trioleato de sorbitano; y triestearato de sorbitano. * Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar usando metodología muy probada que es bien entendida por el técnico de experiencia ordinaria. Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención son simples soluciones acuosas y/o soluciones en otro disolvente, los diferentes componentes de la composición global se ponen juntos en cualquier orden práctico, que será dictado principalmente por consideraciones de conveniencia. Aquellos componentes que tienen reducida solubilidad en agua, pero suficiente solubilidad en el mismo co-dlsolvente coh el agua, se pueden disolver todos en dicho co-disolvente, tras lo cual la solución en el co-disolvente se añadirá a la porción acuosa del excipiente con lo que los solutos presentes allí se disolverán en el agua. Para ayudar a este* procedimiento de dispersión/solución, se puede emplear un tensioactivo. Cuando las composiciones farmacéuticas de la preserve' invención están en la forma de emulsiones, los componentes de la composición farmacéutica se pondrán juntos de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. La fase acuosa continua se calienta primero a urte' temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60 °C hasta* aproximadamente 95 °C, preferiblemente desde aproximadamente 70 °C hasta aproximadamente 85 °C, siendo dependiente la elección de tal temperatura de uso de las propiedades físicas y químicas de los componentes que forman la emulsión aceite-en-agua. Una vez que la fase acuosa continua ha alcanzado su temperatura seleccionada, los componentes de te composición final a ser añadidos en esta etapa se mezclan con el agua y se dispersan en ella con agitación a alta velocidad. Después, la temperatura del agua se restablece hasta aproximadamente su nivel original, tras lo cual tos í ? ' » !* • **** »,J* componentes de la composición qufe comprenden la siguiente etapa se ñaden a la mezcla de la composición con agitación moderada y la mezcla continúa durante aproximadamente de 5 a aproximadamente 60 minutes, * ' aPreferiblemente aproximadamente de 10 a aproximadamente 30 mínut t, dependiendo de los componentes de las dos primeras etapas. Después, la > mezcla de la composición se enfría pasivamente o activamente desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 55 °C para la adición de todos los componentes de las restantes etapas, tras lo cual se añade agua en suficiente cantidad para alcanzar su concentración original predeterminada en ia composición global. De acuerdo con la presente invención, las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estért, por ejemplo una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Este suspensión puede ser formulada de acuerdo a métodos conocidos en te técnica usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión • adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 ,3-butanedíol. & ., Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el ^ agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. En adición, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo los mono- o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales - i • om© ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación ße inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden contener, también un diluyente o dispersante alcohol de cadena larga, teles como R$t, HCIX o alcohol similar. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma farmacéutica oralmente aceptable que incluye, pero sin limitarse a ellas, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, tos excipientes que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubrificantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz desecado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, e! ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir también ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal.» Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a te temperatura rectal y que por tanto fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmaeéutfóás de la presente invención se pueden administrar también tópicamente, especialmente cuapcto el objetto del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo las enfermedades de los ojos, la piel, o el tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente las formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación rectal de supositorios, como se ha descrito antes, o en una formulación adecuada en enema. También se pueden usar parches transdérmicos tópicamente activos. Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más excipientes. Los excipientes para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sto limitarse a ellos, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, aceite mineral, mono-estearato de sorbitano, polisorbato, ceras de esteres cetílicos, alcohol cetoarílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de la presente invención incluyen aquellas en que la cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente activo comprende un compuesto de la presente invención requerido para tratar o prevenir enfermedades, trastornos, y condiciones mediadas por la modulación de la actividad de PDE4 como se describe aquí o asociadas con ella, se proporciona en una forma farmacéutica adecuada para la administración sistémica. Tal composición farmacéutica • contendrá dicho ingrediente activo en forma líquida adecuada para administración por: (1) inyección o infusión que es intraarterial, intradérmica o transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraespinal, Intratecal, o intravenosa, donde dicho ingrediente activo: (a) está contenido en solución como un soluto; (b) está contenido en la fase discontinua de una emulsión, o en la fase discontinua de una emulsión inversa que se invierte tras inyección o infusión, conteniendo dichas emulsiones adecuados agentes emulsíficantes; o (c) está contenido en una suspensión como un sólido suspendido en forma coloidal o de micropartículas, conteniendo dicha suspensión adecuados agentes de suspensión; (2) inyección o infusión en tejidos corporales adecuados o cavidades como un depósito, donde dicha composición proporciona el almacenaje de dicho ingrediente activo y después la liberación retardada, sostenida, y/o controlada de dicho ingrediente activo para distribución sistémica; (3) instilación, inhalación o insuflación en tejidos corporales o cavidades adecuados de dicha composición farmacéutica en forma sólida adecuada, donde dicho ingrediente activo: (a) está contenido en : * composición de implante sólido que proporciona la liberación retardada, sostenida, y/o controlada de dicho ingrediente activo; (b) está contenido en una composición de partículas para ser inhalado a los pulmones; o (c está contenido en una composición de partículas para ser soplada en tejidos oorporales o cavidades adecuados, donde dicha composición proporciona opcionalmente la liberación retardada, sostenida, y/o controlada de dicho ingrediente activo; o (4) ingestión e dicha composición farmacéutica en forma! sólida o líquida adecuada para administración peroral de dicho ingrediente activo, donde dicho ingrediente activo está contenido en una forma farmacéutica sólida; o (b) está contenido en una forma farmacéutica líquida. ' Las formas farmacéuticas particulares de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente, incluyen (1 ) supositorios como un tipo especial de implante, que comprenden bases que son sólidas a temperatura ambiente pero funden a la temperatura corporal, liberando lentamente el ingrediente activo con el que están impregnados dentro def tejido corporal del entorno, donde el ingrediente activo es absorbido y transportado para efectuar , te administración sistémica; (2) las formas farmacéuticas sólidas peroralas seleccionadas del grupo constituido por (a) comprimidos orales de liberación retardada, cápsulas, comprimidos en forma de cápsulas, pastillas para chupar, Helios, y formas de multipartículas; (b) comprimidos y cápsulas con fecubrimiento entérico que evita la liberación y absorción en el estómago p ^á facilitar la administración distal del estómago en el paciente a ser tratado; (c) comprimidos, cápsulas y formas de micropartículas orales de liberación Sostenida, que proporcionan la administraron sísfémíca del ingrediente activo de una manera controlada durante hasta un periodo de 24 horas - (4 comprimidos de disolución rápida; (e) soluciones encapsuladas; (f) una pa$te oral; (g) una forma granular incorporada o para ser incorporada en tos alimentos del paciente a ser tratado; y (h) formas farmacéuticas líquidas perorales seleccionadas del grupo constituido por soluciones, suspensiones, emulsiones, emulsiones inversas, elixires, extractos, tinturas, y concentrado!. Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de te presente invención incluyen aquellas en que la cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente activo que comprende un compuesto de la preserve invención requerido para tratar o prevenir enfermedades, trastornos, y condiciones mediadas por la modulación de la actividad de PDE4, como se describe aquí o asociadas con ella, se proporciona en una forma farmacéutica adecuada para administración local a un paciente a ser tratado, donde dicha composición farmacéutica contiene dicho ingrediente activo en forma líquida adecuada para administrar dicho ingrediente activo por: (1) inyección o Infusión en un sitio local que es intraarterial, intraarticular, intracondrtel, intracostal, intracística, intradénnica o transdémnica, intrafasicuter, intraligamentosa, intramedular, intramuscular, intranasal, intraneufal, infraocular, esto es, administración oftálmica, intraosteal, intrapélvidá, intrapericardial, intraespinal, intraesternal, intrasinovial, intratarsal, o intrateGal; incluyendo componentes que proporcionan liberación retardada, liberación» controlada y/o liberación sostenida de dicho ingrediente activo en dicho sitio )Cal; donde didio ingrediente activo está contenido: (a) en solución como un soluto; (b) en la fase discontinua de una emulsión, o en la fase discontinua de una emulsión inversa que se invierte tras inyección o infusión, conteniendo dichas emulsiones adecuados agentes emulsificantes; o (c) en una suspensión como un sólido suspendido en forma coloidal o micropartículas, conteniendo dicha suspensión agentes de suspensión adecuados; o (2) Inyección o infusión como un depósito, para administrar dicho ingrediente activo a dicho sitio loca!; donde dicha composición proporciona el almacénale de dicho ingrediente activo y después la liberación retardada, sostenida, y/o controlada de dicho ingrediente activo en dicho sitio local, y donde dicha composición incluye también componentes que aseguran que dicho ingrediente activo tiene predominantemente actividad local, con poca actividad Sistémica de arrastre; o donde dicha composición farmacéutica contiene dicho ingrediente activo en forma sólida adecuada para administrar dicho inhibidor por: (3) instilación, inhalación o insuflación a dicho sitio local, donde dicho Ingrediente activo está contenido: (a) en una composición de implante sólido que se instala en dicho sitio local, proporcionando opcionalmente dicha composición la liberación retardada, sostenida, y/o controlada de dicho ingrediente activo a dicho sitio local; (b) en una composición de partículas es inhalada en un sitio local comprendiendo los pulmones; o (c) en una ' composición de partículas para ser soplada en un sitio local donde dicha composición incluye componentes que aseguran que dicho ingrediente activo tiene predominantemente actividad local, con insignificante actividad sistémica ?e arrastre; y opcionalmente proporciona la liberación retardada, sostenida, y/o controlada de dicho ingrediente activo a dicho sitio local. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular corno suspensión micronizada en solución salina isotónica estéril con pH ajustado, o, preferiblemente, como soluciones en solución salina isotónica estéril con pH ajustado con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en pomadas tal como vaselina. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención sfe pueden administrar también como aerosol o inhalación nasal por medio del uso de un nebulizador, un inhalador de polvo seco o un inhalador con medida de dosis. Tales composiciones se preparan según métodos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar te biodisponibilidad, hidrofluorocarbonados, y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales. Como ya se ha mencionado, los ingredientes activos de te fórmute (1.0.0) de la presente invención se pueden administrar sistémicamente a un paciente a ser tratado como una composicton farmacéutica en forma líquida adecuada por inyección o infusión. Hay una serie de sitios y sistemas de órganos en el cuerpo del paciente que permitirán que la composición farmacéutica formulada apropiadamente, una vez * inyectada o infundida, impregne todo el cuerpo y todo el del paciente a ser tratado. Una inyección es una dosis única de la composición farmacéutica forzada a entrar en el tejido implicado, usualmente por una jeringa. Los tipos más comunes de myeccfopes son intramusculares, intravenosas, y subcutáneas. Por contraste, una infusión es la introducción gradual de la composición farmacéutica en el tejido implicado. El tipo más común de infusión es la intravenosa. Otros tipos de inyección o infusión comprenden las intraarterial, intradérmica o transdérmica (incluyendo subcutánea), o intraespinal especialmente intratecal. En estas composiciones farmacéuticas líquidas, el ingrediente activo puede estar contenido en solución como el soluto. Este es el tipo más común y más preferido de tal composición, pero requiere un ingrediente activo en una forma de sal que tiene razonablemente una buena solubilidad acuosa. El agua (o la solución salina) es con mucho el disolvente más preferido para tales composiciones. Ocasionalmente se pueden utilizar soluciones supersaturadas, pero éstas presentan problemas de estabilidad que pueden hacerlas impracticables para el uso en el día a día. Si no es posible obtener una forma de algún compuesto de te fórmula (1.0.0) que tiene el grado del requisito de la solubilidad acuosa, como muchas veces ocurre, está dentro de la experiencia del técnico el preparar una emulsión, que es una dispersión de pequeños glóbulos de un líquido, te fase discontinua o interna, a lo largo de un segundo líquido, la tese continua o extema, con la que es inmiscible. Los dos líquidos se mantienen en un estado emulsifícado por el uso de emulsificantes que son farmacéwtteamel|| f aceptables. Por ello, si el ingrediente activo es un aceite insol?ble en agua, se puede administrar en una emulsión de la cual él es la fase discontinua. También cuando el ingrediente activo es insoluble en agua pero se puede disolver en un disolvente que es inmiscible con agua, se puede usar una emulsión. Aunque el ingrediente activo debería ser usado lo más comúnmente como la fase discontinua o interna a la que se denomina como una emulsión aceite-en-agua, se podría usar también como la fase discontinua o interna de una emulsión inversa, a la que se denomina comúnmente como una emulsión agua-en-aceite. Aquí el ingrediente activo es soluble en agua y se puede administrar como una simple solución acuosa. Sin embargo, las emulsiortes inversas se invierten en inyección o infusión en un medio acuoso tal como te sangre, y ofrecen la ventaja de proporcionar una dispersión más rápida y eficiente del ingrediente activo en tal medio acuoso que la que se puede obtener usando una solución acuosa. Las emulsiones inversas se preparan lisando agentes emulsificantes adecuados, farmacéuticamente aceptantes bien conocidos en la técnica. Cuando el ingrediente activo tiene limitada solubilidad en agua, se puede administrar también como un sóBdo suspendido en forma coloidal o de micropartículas en una suspensión preparada usando agentes de suspensión adecuados, farmacéuticamente aceptables. Loe sólidos suspendidos que contienen el ingrediente activo se pueden formular también como composiciones de liberación retardada, sostenida, y/o controlada.
Aunque la administración sistémica frecuentemente por inyección o infusión un líquido, hay muchas*ll^ ¡ g las que puede ser ventajoso o incluso necesario administrar el ingrediente activo como un sólido. La administración sistémica de sólidos se realiza por instilación, inhalación o insuflación de una composición farmacéutica en fornré sólida adecuada que contiene el ingrediente activo. La instilación del ingrediente activo puede imponer el instalar una composición de Implante sólido en tejidos corporales o cavidades adecuados. El implante puede comprender una matriz de materiales bio-compatibles y bio-desgastables en la cual se dispersan las partículas de un ingrediente activo sólido, o en la que, posiblemente, están atrapados los glóbulos o células aislados de un ingrediente activo líquido. Deseablemente, la matriz se romperá y será completamente absorbida por el cuerpo. La composición de la matriz se selecciona también preferiblemente para proporcionar una liberación retardada, sostenida, y/o controlada del ingrediente activo durante extensos periodos de tiempo, incluso tanto como varios meses. El término "implante" indica lo más frecuentemente una composición farmacéutica sólida que contiene el ingrediente activo, mientras que el término "depósito" usuaimente implica una composición farmacéutica líquida que contiene el ingrediente activo, que se deposita en cualquier tejido corporal o cavidad adecuados para formar un reservorio o agrupamiento que migra lentamente a los tejidos y órganos del entorno y eventualmente llega a ser distribuido sistémicamente. Sin embargo, estas distinciones no están siempre rígidamente reconocidas en la técrtica, y consecuentemente, 'fe contempla que están incluidos dentro del alcance de te presente invención tos implantes líquidos y los depósitos sólidos, e incluso las mezclas de formas sólidas y líquidas de cada uno de ellos. Los supositorios se pueden considerar como un tipo de implante, porque comprenden bases que son sólidas a s temperatura ambiente pero funden a la temperatura corporal del paciente, liberando lentamente el ingrediente activo con el que están impregnados en tejidos del entorno del cuerpo del paciente, donde el ingrediente activo es absorbido y transportado para efectuar la administración sistémica. La administración sistémica se puede realizar también por inhalación o insuflación de un polvo, esto es, una composición de partículas que contiene el ingrediente activo. Por ejemplo, el ingrediente activo en forma de polvo pueden ser inhalado hasta los pulmones usando dispositivos convencionales para formulaciones de partículas para administración en . aerosol. El ingrediente activo como una formulación de partículas se puede ' administrar también por insuflación, esto es, soplado o dispersado de otra manera en tejidos o cavidades adecuados del cuerpo por simple pulverización o usando dispositivos convencionales para convertir en aerosoles las formulaciones de partículas. Estas composiciones de partículas también pueden ser formuladas para proporcionar una liberación retardada, sostenida, y/o controlada del ingrediente activo de acuerdo con principios bien* * , entendidos y materiales conocidos. w Otros medios de administración sistémica que puédeff útil: ingredientes activos de la presente invención tanto en forma líquida como sólida incluyen las vías transdérmica, intranasal, y oftálmica. En particular, tos parches transdérmicos preparados de acuerdo con la tecnología bien conocida de administración de fármacos se pueden preparar y aplicar a la piel de un paciente a ser tratado, desde donde el agente activo por razón de sus características formuladas de solubilidad migra a través de la epidermis y hasta dentro de las capas dérmicas de la piel del paciente de donde es tomado como parte de la circulación general del paciente, proporcionand últimamente la distribución sistémica del ingrediente activo durante un deseado extenso periodo de tiempo. También se incluyen implantes que se colocan debajo de la capa epidérmica de la piel, esto es, entre la epidermis y te dermis de la piel del paciente a ser tratado. Tal implante se formulará de acuerdo con principios y materiales bien conocidos comúnmente usados en esta tecnología de administración, y se pueden preparar de tal modo que proporcionen la liberación controlada, sostenida y/o retardada del ingrediente activo a la circulación sistémica del paciente. Tales implantes subepidérmicos (subcuticulares) proporcionan te misma facilidad de instalación y eficiencia de administración que los parches transdérmicos, pero sin la limitación de estar sujetos a degradación, daño o separación accidental como consecuencia de* estar expuestos sobre la capa superior de la piel del paciente. En la anterior descripción de las composiciones farmacéuticas que contienen un ingrediente activo de la fórmula (1.0.0), las expresiones equivalentes: "administración", "administración de", "administiaf, y "administrar un/una" han sido usadas con respecto a dichas composiciones farmacéuticas. Tal como se han empleado, estas expresiones pretenden significar el proporcionar a un paciente que necesite el tratamiento una composición farmacéutica de la presente invención por cualquiera de las vías de administración descritas aquí, donde el ingrediente activo es un compuesto de la fórmula (1.0.0) o un profármaco, derivado, o metabolito del mismo que, es útil para tratar una enfermedad, trastorno, o condición mediada por o asociada con la modulación de la actividad de PDE4 en dicho paciente. Por tanto, se incluye dentro del alcance de la presente invención cualquier otro compuesto que, después de administración a un paciente, es capaz de proporcionar directa o indirectamente un compuesto de la fórmula (1.0.0). Tales compuestos se reconocen como profármacos, y están disponibles una serie de procedimientos establecidos para preparar tales formas profármacos de tos compuestos de la fórmula (1.0.0). La dosificación y frecuencia de dosis de los compuestos de te fórmula (1.0.0) efectivas para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno, p condición mediada por o asociada con la modulación de la actividad de PDE4 dependerá de una variedad de factores, tales como la naturaleza del inhibidor, él tamaño del paciente, el objetivo del tratamiento, la naturaleza de la patología a ser tratada, la específica composición farmacéutica usada, y la observaciones y conclusiones del médico responsable del tratamiento, Por ejemplo, cuando la forma farmacéutica es oral, por ejemplo, un comprimido o cápsula, los niveles de dosificación adecuados del ingrediente activo de te compuestos de la fórmula (1.0.0) estafan entre aproximadamente 1.0 µg/kg y aproximadamente 50.0 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente entre aproximadamente 5.0 µg/kg y aproximadamente 5.0 mg/kg de ieso corporal al 5 dte, más preferiblemente entre aproximadamente 10.0 µg/kg y aproximadamente 1.0 mg/kg de peso corporal al día, y lo más preferiblemente entre aproximadamente 20.0 µg y aproximadamente 0.5 mg/kg de peso» corporal al día. Cuando la forma farmacéutica se administra tópicamente a tos 10 bronquios y pulmones, por ejemplo, por medio de un inhalador o nebulizador de polvo, los niveles de dosificación adecuados del ingrediente activo de tos compuestos de la fórmula (1.0.0) estarán entre aproximadamente 0.001 µg/icg y aproximadamente 10.0 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente entre aproximadamente 0.5 µg/kg y aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal al 15 día, más preferiblemente entre aproximadamente 1.0 µg/kg y aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal al día, y lo más preferiblemente entre aproximadamente 2.0 µg/kg y aproximadamente 0.05 mg/kg de peso corporal al día. Usando pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg para 0 ilustrar el intervalo de dosis orales diarias que se pueden usar como se ha descrito antes, los niveles de dosificación adecuados de los compuestos de la fórmula (1.0.0) estarán entre aproximadamente 1.0 -10.0 µg y 500.0 - 5000.0 mg al día, preferiblemente entre aproximadamente 50.0 - 500.0 µg y 50.0 - '* ' 500.0 mg al día, más preferiblemente entre aproximadamente 100.0 *-1 0t. µg y 10.0 -100.0 mg al día, y lo más preferiblemente entre apíoximadawente 200.0 - 2000.0 µg y aproximadamente 5.0 - 50.0 mg al día del ingrediente activo que comprende un compuesto de la fórmula (1.0.0). Estos intervalos dé cantidades de dosis representan cantidades de dosis totales del ingrediente activo al día para un paciente dado. El número de veces al día que se administra una dosis dependerá de factores farmacológicos y fannacocinéticos tales como la semi-vida del ingrediente activo, que refleja su tasa de catabolismo y aclaramíento, así como también los niveles máximo y óptimo del plasma sanguíneo o de otro fluido corporal de dicho ingrediente activo alcanzados en el paciente que son requeridos para eficacia terapéutica. Otros numerosos factores deben ser considerados también para decidir sobre el número de dosis al día y la cantidad de ingrediente activo por dosis que se debe administrar. La respuesta individual del paciente a ser tratado no es el menos importante de tales factores. Por ello, por ejemplo, cuando el ingrediente activo se usa para tratar o prevenir el asma, y se administra tópicamente via inhalación de aerosol hasta los pulmones, se debe administrar cada día de una a cuatro dosis constituidas por dispensaciones de un dispositivo de dispensación, esto es, "emboladas" de un inhalador, conteniendo cada dosis desde aproximadamente 50.0 µg hasta aproximadamente 10.0 mg de ingrediente activo. , » *. f l fj PREPARACIONES Y EJEMPLOS DE TRABAJO * * , PREPARACIÓN 1 Ester etílico del ácido 2-fbenzoí2.1.3Toxadiazol-5-iloxil-nicotínico de la fórmula (5.0-1 ): Una mezcla de 5.5 g (29.4 mmol) del éster etílico del ácido ,2- cloro-nicotínico, 4.0 g (29.4 mmol) de 5-hidroxibenzofurazano y 20.1 g (61.7 mmol) de carbonato de cesio en 125 ml de dimetilformamida seca se calenté a 90 °C durante cinco días. La mezcla se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se reunieron, se lavaron sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera, después se secaron (Na2S?4); y se concentraron en vacio para dar un sólido. Por recristalización en éter dietílico/pentano se obtuvieron 2.2 g (26 %) de Sólido. 1H-NMR (CDCb): d 8.3 (m, 2H), 7.8 iß, 1H, J=10 Hz)» 7 3H), 4.4 (q, 2H, J=7 Hz), 1.4 (t, 3H, J=7 Hz). GC-MS (m/z): 285 (M+, 20), 122 (100).
PREPARACIÓN 2 Acido 2-fbenzor2.1.3toxadiazol-5-iloxp-nicotínico de la fórmula (5.0.2): (5.0.2) Una mezcla de 2.2 g (7.7 mmol) del estar etílico del ácido 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi]-nicotínico y 23.1 mi (23.1 mmol) de LiOH 1 M en 75 ml de tetrahidrofurano se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El tetrahidrofurano se evaporó en vacío y la mezcla acuosa se acidificó con HCl 1 N, El precipitado resultante se filtró y se secó para dar 1.9 g (96 %} de un sólido. 1 H-NMR (CH3OD); d 8.4 (d, 1H, J=8 Hz), 8.3 (dd, 1H, J=2.5 Mz). 6.0 (d, 1H, J=9 Hz), 7.6 (s. 1H). 7.5 (d, 1H, J=9 Hz), 7.2 (dd, 1H, 5.8 Hz). MS (m/z): 257 (M+, 20), 256 (100). ..«.«attja^?j?^-^;^^ PREPARACIÓN 3 2-rBenzof2.1.3|oxadiazol-5-iloxi1-N-[4-r2-metil-f 1.31dioxolan-2-iil-bencili- nicotinamida de la fórmula (5.0.3): (5.0.3) Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando 4-t2-metil-[1 ,3]dioxolan-2-il]-benc¡lamina (Korytnyk, et al., J. Med. Chem. 21 607, 1978). 1H-NMR (CDCI3): d 6.6 (dd. 1H, J=2, 8 Hz), 8.2 (dd. 1H. J= 2, 5 Hz), 7.8 (m, 1H), 7.5 (d, 1H, J=2 Hz), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 5H), 4.7 (d, 2H, J^6 Hz), 4.0 ( , 2H), 3.7 (m, 2H), 1.6 (s, 3H).
PREPARACIÓN 4 * ^ (±)-1-[5-aminometil-tiofen-2-in«etanol de la fórmula (5.0.4): -4 A una solución en agitación' de '400 mg (2.61 mmol) de (±)-1-[5- ciano-t¡ofen-2-il]-etanol en 20 ml de tetrahidrofurano a 0 °C se añadieron gota a gota 8 ml (8.10 mmol) de hidruro de aluminio y litio 1.0 M en tetrahidrofurano. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 1 h, se enfrió a O °C, 10 después se sofocó con metano! añadido gota a gota. La mezcla se diluyó con cloroformo y se lavó con agua. La emulsión resultante se filtró por celita y sé separaron las capas del filtrado. El extracto orgánico se secó (MgS0 ) y después se concentró en vacio para dar 310 mg (76 %) de un aceite. 1H-NMR (CDCI3): d 6.8 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 5.0 (q, 1H, J=6 Hz), 15 4.0 (s, 2H), 1.6 (d, 3H, J=6 Hz).
V (±)-1-f5-ciano-tiofen-2-il1-etanol de la fórmula (5.0.5): (5.0.5) A una solución en agitación de 1.0 g (6.61 mmol) de 2-acetil-5- cianotiofeno en 20 ml de metanol a 0 °C se añadieron 312 mg de borohidruro de sodio. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, después se sofocó con solución saturada de NH CI. La mezcla se vertió sobre agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron sucesivamente, con agua y salmuera, después se secaron (MgS?4), y se concentraron en vacío para dar un aceite. Por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:4) se obtuvieron 900 mg (89 %) de aceite. 1H-NMR (CDCb): d 7.5 (d, 1H, J=4 Hz), 6.9 (dd, 1H, J=1, 4 Hz), 5.1 (q, 1H, J=6 Hz), 1.6(d, 1H,J=6Hz). * -a* PREPARACION 6 (±)-2-r4-f1-amino-etin-3-fluoro-fenil1-propan-2-ol de la fórmula (5.0.6): (5.0.6) Una mezcla de 158 mg (0.48 mmol) de (±)-2-[1-[2-fluoro-4-[1- hidroxi-1-metil-etil]-fen¡l]et?l]-isoindol-1,3-diona y 0.08 ml (2.4 mmol) de hidrato de hidrazina en 10 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró para dar un sólido. El sólido se trituró con cloroformo, se filtró y el filtrado sev concentró para dar 110 mg (100 %) de un aceite. 1 H-NMR (CDCb): d 7.2 (m, 3H), 4.3 (q, 1H, J=7 Hz), 1.5 (s, 6H), .4 (d, 3H, J=7 Hz).
PREPARACIÓN 7 » , (±)-2-f1-f2-fluoro-4-p -hidroxi-1-metil-etip-fenin-etill-isoind?lf»^»dtona de la fórmula (5.0.7): (5.0.7) A una suspensión en agitación de 311 mg (1.0 mmol) de (±)-2-{1- H-acetil^fluoro-fenifj-etilj-isoindol-I .S-diona y 296 mg (1i2 mmol) de cloruro de cerio(lll) en 20 ml de tetrahidrofurano seco a 0 °C, se añadieron gota a gote 0.4 ml (1.2 mmol) de cloruro de metil-magnesio 3.0 M en tetrahidrofurano. La mezcla se dejó que alcanzara lentamente la temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió sobre agua, se acidificó con ácido acético 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron después sucesivamente con agua y salmuera, después se secaron y se concentraron en vacío para dar un aceite. Por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :2) se obtuvieron 165 mg (50 %) de aceite. MS (m/z): 327 (M+, 100).
PREPARACIÓN 8 (±)-2-f1-f4-acetil-2-fluoro-fenip-etin-isoindol-1.3-diona de te fórmula (5.0.8): (5.0.8) Una mezcla de 1.09 g (3.54 mmol) de (±)-2-[1-[4-bromo-2-f!uoro-fenil]-etil]-isoindol-1 ,3-diona, 2.3 ml (17.7 mmol) de butil-vinil-éter, 1.0 g (3.9 mmol) de acetato de talio(l), 1 ml (7.1 mmol) de trietilamina, 80 mg (0.195 mmol) de 1 ,3-bis(difenilfosfinopropano) y 39 mg (0.18 mmol) de acetato de paladio(ll) en 40 ml de dimetilformamida seca, se desaireó bajo nitrógeno y después se calentó a 90 °C durante 5 horas. La mezcla se vertió sobre agua, se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, después se secaron (M S?4) y se concentraron para dar un aceite. El aceite se recogió en 50 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron 50 ml de HCl 1.0 N y después la mezcla se . agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió sobre agua, se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, después se secaron MgS?4) y se concentraron en vacío para dar un aceite. Por cromatografía en gel de sílice Huyendo con acetato de etilo/hexano (1:2) se obtuvieron 330 mg (30 %) dé tf sólido. < 1 1H-NMR (CDCb): d 7.7 (m, 6H), 7.5 (d, 1H, J=11 Hz), 5.8 (q, 1H, 7 Hz), 2.5 (s, 3H), 1.9 (d, 3H, J=7 Hz).
PREPARACIÓN 9 (±)-2-f1-f4-bromo-2-fluoro¿fenip-etill-isoindol-1.3-diona de la fórmula (5.0.9): (5.0.9) A una solución en agitación de 1.2 g (5.5 mmol) de (±)«1-(4- * bromo-2-fluoro-fenil]-etanol, 886 mg (6.0 mmol) de ftalimida y 1.6 g (6.0 mmol) de trifenilfosfína en 20 ml de THF seco a temperatura ambiente se añadió gota a gota, 1.0 ml (6.6 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, después se secó (MgS0 ) y e concentró para dar un aceite. Por cromatografía en gel de sílice eluyendo con - acetato de etilo/hexano (1 :4) se obtuvieron 1.1 g (58 %) de un sólido. MS (m/z): 347/349 (M+, 100). i'? (±)-1-f4-bromo-2-flt^»^fenin-etanol de la fórmute (5.0. lO (5.0.10) A una solución en agitación de 5.0 g (0.025 mol) de 4-bromo*2-fluorobenzaldehído en 50 mL de tetrahidrofurano seco a 0 °C se añadieron gota a gota 10 mL de cloruro de metil-magnesio 3.0 M en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0 °C y después se sofocó con metanol añadido gota a gota. La mezcla se vertió sobre agua, se acidificó con HCl 1 N, después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron sucesivamente con agua, salmuera, después se secaron (MgS0 ) y se concentraron en vacío para dar un aceite. Por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1 :4) se obtuvieron 3.2 g (58 %) de un aceite. H-NMR (CDCb): d 7.3 (m, 3H), 5.1 (q, 1H, J=6 Hz), 1.4 (d, 3R J=6 Hz).
PREPARACIlT N 11 (R)-Dialil-f1-(4-bromo-fenil)-etin-amina de la fórmate (5.0.11 : (5.0.11) Una mezcla de 2.0 g (10.0 mmol) de (R)-1-(4-bromo-ten?t)- etilamina y 30 ml de tolueno (seco) se enfrió a O °C. Después, se añadieron gota a gota, 5.2 ml (30.0 mmol) de diisopropiletilamina seguidos por te adición » de 7.4 ml (85 mmol) de bromuro de alilo. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 95 °C durante 2.5 horas. La mezcla se filtró. Se lavó entonces el precipitado con tolueno y el filtrado y los" lavados se reunieron y después se concentraron en vacío para dar un aceita marrón rojizo. Por cromatografía en gel de sílice usando 15 % de acetato d etilo/hexano se obtuvieron 2.76 g (99 %) de un aceite. 1H-NMR (CDCb): d 7.40 (d, 2H, J=8 Hz), 7.22 (d, 2H, J*S Hz), 5.79 (m, 2H), 5.10 (m, 4H), 3.83 (q, 1H, J=7 Hz), 3.03 (m, 4H), 1.27 (d, 3H, J=7 Hz).
'J**J PREPARACIÓN 12 (R)-2-f4-(1-Dialilamino-etin-fenin-propan-2-ol de la fórmute (5,0.12): (5.0.12) Se disolvieron 2.76 g (9.9 mmol) de (R)-dialil-[1-(4-bromo-fenil)- etilj-amina en 30 ml de THF (seco) bajo atmósfera de N2. La mezcla se enfrió entonces a -78 °C y se añadieron gota a gota 5.0 ml (12 mmol) de n-BuLi 2.5 M en hexano. La mezcla se enfrió después a -90 °C y se añadió acetona, y se continuó la agitación a -90 °C durante 10 min. La mezcla se dejó calentar entonces a temperatura ambiente y la reacción se sofocó después con MeOH. Seguidamente se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con éter. Los extractos etéreos se reunieron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron en vacío. Por cromatografía en gel de sílice usando 15 % de acetato de etílo/hexano se obtuvieron 1.6 g (64 %). 1H-NMR (CDCb): d 7.35 (d, 2H, J=8 Hz), 7.23 (d, 2H, J=8 Hz), 5.76 (m, 2H), 5.09 (m, 4H), 3.82 (q, 1H, J=7 Hz), 3.00 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.27 (d, 3H, J=7 Hz). MS (m/z) 260 (M++1.100). í * s PREPARACIÓN 13 (R)-2-f4-(1-Amino-etil)-fenin-propan-2-ol de la fórmula (5.0.13): CH3 (5.0.13) Una mezcla de 0.63 g (0.54 mmol) de Pd(PPh3)4 y 25.3 g (162 mmol) de NDMBA se reunió y se puso bajo N2. Después, se añadió un© solución de 7.0 g (27 mmol) de (R)-2-[4-(1-dialilamino-etil)-fenil]-propan-2-?l en 140 ml de CH2CI2. La mezcla resultante se mantuvo entonces a reflujo bajo N2 durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se cargó después sobre gel de sílice grueso. Por cromatografía en gel de sílice usando 7.5% MeOH/CH2CI2 seguido por 2 % de NH4OH/10 % de MeOH/CH2CI2 se Obtuvieron 4.5 g (93 %) del producto deseado. 1H-NMR (CDCb): d 7.39 (d, 2H, J=8 Hz), 7.26 (d, 2H, J=8 Hz), 4.11 (q, 1H, J=7 Hz), 1.52 (s, 6H), 1.42 (d, 3H, J=7 Hz).
V* PREPARACIÓN 14 (S)-Dialil-p-(4-bromo-fenil)-etiH-amina de la fórmula (5?0.14): (5.0.14) Se prepara de manera análoga a la Preparación 11 empieancto la (S)-1-(4-bromo-fenil)-etilamina. 1 H-NMR (CDCb): d 7.40 (d, 2H, J=8 Hz), 7.22 (d, 2H, J=ß Hz), 5.79 (m, 2H), 5.10 (m, 4H), 3.83 (q, 1H, J=7 Hz), 3.03 (m, 4H), 1.27 (d, 3Ü J=7 Hz).
A, # f í I >, PREPARACIÓN 15 (S)-2'f4-(1-Dialilamino-etil)-fen¡p-propan-2-ol d te fórmula (5.0.15): f* (5.0.15) Se prepara de manera análoga a la Preparación 12 empleando 10 te (S)-dialil-[1-(4-bromo-fen?l)-etil]-amina. 1 H-NMR (CDCb): d 7.35 (d, 2H, J=8 Hz), 7.23 (d, 2H, J=8 Hz), 5.76 (m, 2H), 5.09 (m, 4H), 3.82 (q, 1 H, J=7 Hz), 3.00 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.27 (d, 3H, J=7 Hz). MS (m/z) 260 (M++1 , 100). k^ *> -* * ** PREPARACIÓN 16 (S)-2-f4-(1-Amino-etil)-fenip-propan-2-ol de te fórmula /5.0.16): (5.0.16) Se prepara de manera análoga a la Preparación 13 empleando i [4-(1-dialilaminoetil)-fenil]-propan-2-ol. 1H-NMR (CDCb): d 7.39 (d, 2H, J=8 Hz), 7.26 (d, 2H, J=8 Hz), 1H, J=7 Hz), 1.52 (s, 6H), 1.42 (d, 3H, J=7 Hz).
PREPARACIÓN 17 (S)-2-f4-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-ciciohex-1-enilmetin-¡soindol-1.3-diona de la fórmula (5.0.17): (5.0.17) Una mezcla de 2.2 g (16 mmol) de K2C03, 1.2 g (8.4 mmol) de ftalimida y 40 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Después, se añadieron 1.7 g (7.4 mmol) de (S)-2-(4-bromometilcictohex«3- enil)-propan-2-ol (Bull. eí ai, Aust. J. Chem., 46 1869, 1993) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió agua y después se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se reunieron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron en vacío. Por cromatografía en gel de sílice usando 20 % de acetato de etilo/hexano se obtuvieron 0.62 g (28 %) del producto deseado. MS (m/z) 300 (M+ +1.5), 282 (100).
*** % « §? PREPARACIÓN 18 (S)-2-(4-Am¡nometil-cictohex-3-enil)-propan-2-ol de la fórmute (5.0.18): (5.0.18) Una mezcla de 0.62 g (2.1 mmol) de (S)-2*[4-(1-hidroxi-1-metit-etil)-ciclohex-1-enil-metil]-isoindol-1 ,3-diona y 20 ml de MeOH se enfrió a 0 °C. Después, se añadieron 0.2 ml (6 mmol) de hidrato de hídrazina y la mßzéte resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda te noche. La mezcla de reacción se concentró después en vacío. Después se trituró con CHCI3, se filtró y después se concentró el filtrado dando 0.31 g (®ß %) de producto sólido. MS (m/z) 211 (100), 170 (M+ +1.55).
PREPARACIÓN 19 (R)-2-f4-(1 -Hidroxi- 1 -metil-etil)-ciclohex-1»enilmetin-isoindol-1.3-dtona de ia fórmula (5.0.19): (5.0.19) Se prepara de una manera análoga a la Preparación 17 empleando (R)-2-(4-bromometil-ciclohex-3-enil)-propan-2-ol, (Bull. eí af,, fbídem) MS (m/z) 300 (M+ +1.5), 282 (100). * •*%* f - * M t PREPARACIÓN 20 (R)-2-(4-Aminomet¡l-cíctohex-3-enil)-propan-2-ol de la fórmula (5.0.20): (5.0.20) Se prepara de una manera análoga a la Preparación 18 empleando (R)-2-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-ciclohex-1-enilmetil)-isoindol-1,3- diona. MS (m/z) 211 (100), 170 (M+ +1.55).
PREPARACIÓN 21 4-(1-Hidroxi-c¡clopropil)-benzonitrilo de la fórmute (5.0.21 ): ( 5 .0 .2 1 ) Una solución de 2.90 ml (20.67 mmol) de diisopropilamina S disolvió en 5.0 ml de THF anhidro, se enfrió a -78 °C, y se trató con 8.26 ml de n-BuLi (2.5 M, 20.67 mmol). Después de agitar a -78 °C durante 0.5 h, se añadió por medio de una jeringa una solución de 2.0 g (13,78 mmol) de 4- aceta-benzonitrilo en 10 ml de THF anhidro a -78 °C, seguido porte adlciórf 8.37 g (0.1 M, 20.7 mmol) de diyoduro de samarte en THF. Se agitó entonces te mezcla de reacción a -78 °C durante 10 min, se añadieron después 10.95 o, (41.34 mmol) de diyodometano y se agitó la mezcla de reacción durante 16 h, dejando que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. Se sofocó la mezcla de reacción con HCl 1 N, se separó el THF' n vacío, y se extrajo con EtOAc. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera y se Secaron (Na S04), y se concentraron en vacío para dar un aceite negro. POP cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexano ^1:4) se obtuvieron 0.57 g (26 %) de un sólido amarillo pálido. 1H-NMR (CDCb): d 7.57 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.30 (d, 2H, J= 9 Hz), 1.37 (m, 2H), 1.09 (m, 2H).
PREPARACIÓN 22 1-(4-Aminomet¡l-fenil)-ciclopropanol de la fórmula (5.0.22): (5.0.22) Se prepara de una manera análoga a la Preparación 4 empleando 4-(1 -Hidroxiciclopropil)-benzonitrilo. 1H-NMR (CDCb): d 7.25 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 1.78 (br, 2H)t 1.24 (m, 2H), 1.01 (m, 2H).
PREPARACIÓN 23 . 4-Acetil-2-fluoro-benzonitrilo de la fórmute (5.0.23): (5.0.23) Se prepara de una manera análoga a la Preparación 10 empleando el éster metílico del ácido 4-ciano-3-fl?oro-benzoico. 1H-NMR (CDCb): d 7.78 (m, 3H), 2.61 (s, 3H).
PREPARACIÓN 24 2-Fluoro-4-(1-hidroxi-ciclopropil)-benzonitrilo de la fórmula (5.0.24): (5.0.24 ) Se prepara de una manera análoga a la Preparación 21 empleando 4-acetil-2-fluoro-benzonitrilo. 1H-NMR (CDCb): d 7.50 (m, 1H), 7.15 (d, 1 H, J= 10 Hz), 7.01 (d, 1 H, J= 8 Hz), 2.60 (s, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.11 (m, 2H).
PREPARACIÓN 25 1-(4-Aminometil-3-fluoro-fenil)-ciclopropanol de te fórmula (5.0.25): (5.0.25) Se prepara de una manera análoga a la Preparación 4 empleando 2-fluoro-4-(1 -hidroxiciclopropil)-benzonitrilo. 1 H-NMR (CDCb): d 7.23 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.95 (m, 2H).
PREPARACIÓN 26 (±)-Dialil-f1-(4-bromo-fenil)-etil1»amina de la fórmula (5.0.26): (5.0.26) Se prepara de una manera análoga a te Preparación 11 empleando (+/-)- 1 -(4-bromo-fenil)-etilamina. 1H-NMR (CDCb): d 7.40 (d, 2H, J=8 Hz), 7.22 (d, 2H, J=8 Hz), 5.79 (ñí 2H), 5.10 (m, 4H), 3.83 (q, 1 H, J=7 Hz), 3.03 (m, 4H), 1.27 (d, 3H, J=7 Hz). (5 0.27) Se prepara de una manera análoga a la Preparación 12 empleando (+/-)-dialil-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-amina. 1H-NMR (CDCb): d 7.35 (d, 2H, J=8 Hz), 7.23 {d, 2H, J=8 !Hz), 5.76 (m, 2H), 5.09 (m, 4H), 3.82 (q, 1 H, J=7 Hz), 3.00 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.27 (d, 3H, J=7 Hz).
PREPARACIÓN 28 (S)-2-r4-(1-Amino-etil)-fenin-propan-2-ol de la fórmula (5.0.28): (5.0.28) Se prepara de una manera análoga a la Preparación 13 empleando (+/-)- 2-[4-(1-dialitemino-etil)-feni!]-propan-2-ol. 1H-NMR (CDCb): d 7.39 (d, 2H, J=8 Hz), 7.26 (d, 2H, J=8 H¿), 4.11 (q, 1 H, J=7 Hz), 1.52 (s, 6H), 1.42 (d, 3H, J=7 Hz).
PREPARACIÓN 29 2-f4-(1 -Amino- 1 -metil-etil )-fen¡n-propan-2-ol de la fórmula (5.0.29): Se agitó 5-metoxi-benzo-[2.1.3]-tiadiazol (4.09 g, 24.6 mmol) con ácido bromhídrico (60 ml, 165 mmol, 30 % en ácido acético) a 80 °C durante 5 días. La mezcla se enfrió a 10 °C y se filtró. Los sólidos se purificaron pm cromatografía rápida en columna (50 % acetato de etilo/hexano). Los disolventes se eliminaron en vacío para obtener 1.0 g de un sólido amarillo (27 % de rendimiento). 1H-NMR (CD3OD): d 7.81 (d, 1 H, J= 2 Hz), 7.79 (d, 1 H, J= 2 Hz), 7.30 (s, 1 H).
PREPARACIÓN 30 Ester etílico del ácido 2-(benzo-?2.1.31-tiadiazol-5-iio) i)-nicotínico de la fórmate (5.0.30): (5.0 30) Una mezcla de éster etílico del ácido 2-cloro-nicotínico (0.516 g, 3 mmol), benzo-[2.1.3J-tiadtezol-5-ol (0.46 g, 3 mmol), y carbonato de cesio (2.07 g, 6.3 mmol) se agitó en 40 ml de N. N-dimetilformamida a 80 °C durante 48 h. La mezcla de color naranja oscuro se enfrió y se vertió sobre agua (ßb? ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre (Na2S?4). La mezcla se concentró en vacío para dar 0.74 g de un sólido amarillo (82 % de rendimiento). MS (m/z): 302 (M+, 20), 227 (100).
PREPARACIÓN 31 Acido 2-(benzo-f2.1.31-tiadiazol-5-iloxi)-nicotínico de la fórmula (5.0.31): (5.0.31) Una solución de éster etílico del ácido 2-(benzo[2.1.3]tiadiazol-5- iloxi)-nicotínico (0.74 g, 2.5 mmol) en tetrahidrofurano (2.78 ml) y LiOH 1 M (2.7 ml) se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con agua y después se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 2 N, y después se filtró para dar un sólido amarillo pálido (160 mg). 1H-NMR (CD3OD): d 8.37 (d, 1 H, J= 6 Hz), 8.26 (dd, 1 H, J= 2 Hz, 5 Hz), 8.00 (d, 1H, J= 9 Hz), 7.60 (t, 1 H, J= 2 Hz), 7.50 (t, 1 H, J= 2 Hz), 7.26 (d, 1 H, J= 8 Hz).
EJEMPLO 1 2-fBenzor2.1.3toxadiazol-5-iloxil-N-í4-ri-hidroxi-1-metH-etai-'bencill- nicotinamida de la fórmula (5.5.1): (5.5.1) A una solución en agitación de 2.0 g (7.8 mmol) de ácido 2- [benzo[2.1.3]oxa-diazoil-5-iloxi]-n¡cotínico, 1.3 g (7.8 mmol) de 2-(4-aminometil-fenil)-propan-2-ol y 1.2 g (8.6 mmol) de 1-hidroxibenzotrtezol hidratado (HOBT) en 200 ml de DMF se añadieron 1.8 g (9.3 mmol) de hidroctoruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla* se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se reunieron y se lavaron sucesivamente con NaOH 1 N, agua salmuera, después se secaron (Na2S04) y se concentraron en vacío para dar un sólido. Por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) se obtuvo un sólido. Por recristalización en acetato de etilo/hexano se obtuvieron 2.1 g (68 %) de un sólido, punto de fusión 149-151 °C. 1H-NMR (CDCb): d 8.6 (dd, 1 H, J=2.8 Hz), 8.2 (dé, 1H, J=2.ß Hz), 7.8 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 5H), 4.7 (d, 2H, J=6 Hz), 1.6 (s, 6H). ü$ (m/z): 405 (M+,5), 387 (100). .
EJEMPLO 2 2-rBepzof2.1.31oxadiazol-5-iloxil-N-f2-fluoro-4-f 1 -hidroxi- 1 -metil-etill- bencipnicotinai?ida de la fórmula (5.5.2): (5.5.2) Preparado de una manera análoga al Ejempto 1 empleando 2-( aminometil-3-fluoro-fenil)-propan-2-ol. Punto de fusión 160-1 °C. MS (m/z): 423 (M++1, 25), 405 (100).
EJEMPLO 3 2-rBenzof2.1.3loxádtezol-5-iloxp-N-r4-p-hidroxi-1-meta-etip- ciclohexilmetíTInicotinamida de la fórmula (5.5.3): (5.5.3) Preparado de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando 2-(4- aminometil-ciclohex-3-enil)-propan-2-ol. 1H-NMR (CDCb): d 8.6 (dd, 1 H, J=2.8 Hz), 8.2 (dd, 1 H, J=2.5 Hz), 7.9 (d, 1H, J=10 Hz), 7.6 (m, 2H), 7.3 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.2 (m, 9H).
MS (m/z): 410 (M+, 30), 409 (100).
EJEMPLO 4 Trans-2-(Benzof2.1.31oxadiazol-5-itoxi)-N-f4-(1 -hidroxi-ciclobutiO-bencill- nicotinamida de la fórmula (5.5.4): (5 5 4) Preparado de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando 2-(4-aminometíl-fenil)-ciclobutanol. 1 H-NMR (CDCb): d 8.6 (ddd, 1 H, J-2, 4, 8 Hz), 8.2 (ddd, 1 H, 2, 4, 5 Hz), 7.8 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.3 (m, 5H), 4.7 (d, 2H, J=6 Hz), 2.5 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 1H). MS (m/z): 417 (M+ +1, 20), 399 (100).
EJEMPLO 5 (±)-2-rBenZQf2.1,3loxadiazol-5-iloxi1-N-r4-f2.2.2-trifluoro-1-hidr?j(i-etin-b^?cir- nicotinamida de la fórmula (5.5.5): (5.5.5) Preparado de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando (±)- -(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencilamina. Punto de fusión 164-6 °C. Análisis, calculado para C2?H15N404F3: C, 56.76; H, 3.40; N, 2.61. Encontrado: C, 56.66; H.3.47; N, 12.51.
EJEMPLO 6 (±)-2-fBenzor2.1.31oxadiazol-5-iloxn-N-f5-f1phidroxi^etil1"tiofen-2- ilmetipnicotinamida de la fórmula (5.5.6): (5.5.6) Preparado de una manera análoga al Ejempto 1 empleando (±)- 1-[5-aminometil-tiofen-2-il]-etanol. Punto de fusión 81-3 °C. Análisis, calculado para C19H16N4?4S: C, 57.57; H, 4.07; N, 14.13. Encontrado: C, 57.74; H, 4.00; N, 14.15.
EJEMPLO 7 N-r4-Acetil-bencip-2-fbenzof2.1.31oxadiazol-5-iloxi1-nicotinamtoa de la fórmula (5.5.7): (5.5.7) Una mezcla de 466 mg (1.08 mmol) de 2-[benzo[2.1.3]oxadtezóif- 5-iloxi]-N-[4-[2-metil[1,3]dioxolan-2-il]-bencil]-nicotinamida en 20 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de HCl 1.0 N se agitó a temperatura ambi nte durante 2 horas. La mezcla se vertió entonces sobre agua, se neutralizó, y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron sucesivamente con agua, salmuera, después se secaron (MgS?4.) y se concentraron en vacío para dar un sólido. Por cromatografía en gel d sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (2:1) se obtuvo un sólido. Por recristalización en acetato de etilo/hexano se obtuvieron 340 mg (75 %) de un sólido. Punto de fusión 154-6 °C. Análisis, calculado para C2?H16N4?4: C, 64.94; H, 4.15; N, 14.43. Encontrado: C, 64.93; H, 4.11; N, 14.52.
EJEMPLO S (±)-2-(Benzof2.1.3toxadiazol-5-iloxi)-N- ^f2-fluoro«4-(1-hidroxi-1 -mejJI»<§É feninetiD-nicotinamida de la fórmula (5.5,8): (5.5.8) Preparado de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando (+)- 2-[4-[1-amino-etil]-3-fluoro-fenil]-propan-2-ol. Punto de fusión 128-130 °C. Análisis, calculado para C23H21N4O4F: C, 63.30; H, 4.85; N, 12.84. Encontrado: C, 63.20; H, 4.88; N, 12.77. mm¡Arr tmMtk ¿i i ii EJEMPLO 9 2-(Benzof2.1.3Ioxadiazol-5-iloxi)-N-f2-cloro-4-(1 -hidroxi-1-metil-etil)- bencipnicotinamida de la fórmula (5.5.9): (5.5.9) Preparado de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando 2-(4- aminometil-3-cloro-fenil)-propan-2-ol. Punto de fusión 171 -3 °C. MS (m/z) 439 (M+ +1.5), 421 (100).
EJEMPLO 10 2-(Benzof2.1.3toxadiazol-5-iloxi)-N-r4-(1-hidroxi-etil)-bencip-nicotinamida de la fórmula (5.5.10): (5.5.10) Preparado de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando 1-(4-amlnometil-fenil)-etanol. 1H-NMR (CDCb): d 8.65 (dd, 1 H, J=2 Hz, 8 Hz), 8.21 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7.84 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.28 (m, 5H), 4.87 (q, 1H, J=6 Hz), 4.70 (d, 2H, J=6 Hz), 1.45 (d, 3H, J=6 Hz). MS (m/z): 391 (1VT +1.5), 373 (100).
- *XX* A EJEMPLO 11 (-)-2-(Benzof2.1.3toxadiazol-5-iloxi)-N-(1-f4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenill- etiDnicotinamida de la fórmula (5.5.11 : (5.5.1 1 ) Preparado de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando (R)- 2-[4-(1-amino-etil)-feni.]-propan-2-ol. ?-NMR (CDCb): d 8.57 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8.18 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7.84 (dd, 1H, J=1 Hz, 9 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, 2H, J=8 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8 Hz), 7.22 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 1.56 (d, 3H,J*7 Hz), 1.51 (s, 6H). MS (m/z): 417 (M"-1 , 100). [a]25D = - 66.74 °(4.45, CHCI3).
EJEMPLO 12 (+)-2-(Benzof2.1.31oxadtezol-5-iloxi)-N-(1 4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-feniH- etiDnicotinamida de la fórmula (5.5.12): (5.5.12) Preparado de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando (S)- 2-[4-(1-amino-etil)-fenil]-propan-2-ol. ?-NMR (CDCb): d 8.57 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz"), 8.18 (dd, fH, J=2 Hz, 5 Hz), 7.84 (dd, 1 H, J=1 Hz, 9 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, 2H, J=8 Hz), *7.30 (d, 2H, J=8 Hz), 7.22 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 1.56 (d, 3H,J*7 Hz), 1.51 (s, 6H). MS (m/z): 417 (M"-1 , 100). [a]25D = + 67.43° (5.65, CHCI3). rí>f EJEMPLO 13 (+)-2-(Benzor2.1.31oxadiazol-5-ilox¡)-N-f4-(1-hidroxi-1-metii-etil)-ciclohex-1' enilmetin-nicotinamida de la fórmula (5.5.13): (5.5.13) Preparado de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando (R)--(4-aminometil-ciclohex-3-enil)-propan-2-ol. MS (m/z): 409 (M+ +1.), 391 (100). [a]25D=+0.45(0.013, CHCI3) EJEMPLO 14 (-)-2-(Benzof2.1.31oxadiazol-5-iloxi)-N-f4-(1 -hidroxi-1 -rr^til-etil)-cictohex- 1 enilmetin-nicotinamida de te fórmula (5.5t>14): (5.5.14) Preparado de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando ($)- -(4-aminometil-ciclohex-3-enil)-propan-2-ol. MS (m/z): 409 (M+ +1.5), 391 (100). [a]25D=-1.01 (0.0033, CHCb).
EJEMPLO 15 2-(Benzof2.1.31oxadiazol-5-iloxi)-N-f4-(1-hidroxi-ciclopropÉ)-bencin- nicotinamida de la fórmula (5.5.15): (5.5.15) Preparado de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando 1-(4- aminometil-fenil)ciclopropanol. ?-NMR (d3-DMSO): d 8.94 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.13 (d, 1H, J=7 Hz), 8.09 (d, 1 H, J=9 Hz), 7.47 (d, 1 H, J=2 Hz), 7.31 (t, 1H, J=5 Hz), 7.20 (d, 2H J=8 Hz), 7.09 (d,2H, J= 8 Hz), 5.83 (s, 1H), 4.42 (d, 2H, J=5 Hz), 1.01 (s, 2H), 0.82 (m, 2H). MS (m/z): 402 (M"- 1 , 100).
EJEMPLO 16 2-(Benzof2.1.3toxadiazol-5-iloxi)-N-f2-fluoro-4-(1-hidroxi-cicl¿ ropil)-bßt cil)- nicotinamida de la fórmula (5.5.16): Preparado de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando 1-(4- aminometil-3-fluoro-fenil)-ciclopropanol. ?-NMR (CDCb): d 8.50 (d, 1H, J=8 Hz), 8.13 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.80 (d, 1H, J= 10 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H, J= 12 Hz, 2 Hz), 6.84 (dd, 1H, J= 12 Hz, 2 Hz), 4.61 (d, 2H, J= 6 Hz), 1.17 (d, 2H, J= 2 Hz), 0.87 (d, 2H, J= 2 Hz). Punto de fusión 155-156 °C. í« EJEMPLO 17 (±)-2-(Benzor2.1.3toxadiazol-5-iloxi)-N-f1-f4-(1-hidroxi-1-metÍ-etil)-fenin- etiDnicotinamida de la fórmula (5.5.17): (5.5.17) Preparado de una manera análoga at Ejemplo 1 empleando (+/•>)--[4-(1-amino-etil)-fenil]-propan-2-ol. ?-NMR (CDCb): d 8.57 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8.18 (dd, 1H, =2 Hz, 5 Hz), 7.84 (dd, 1H, J=1 Hz, 9 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, 2H, J=8 Hz), .30 (d, 2H, J=8 Hz), 7.22 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 1.56 (d, 3H, J=7 Hz), 1.51 <s, H). MS (m/z): 417 (M- -1, 100). Punto de fusión 116-117 °C.
I 'vüi?* .s*«* ? 3 1 'X I * , • 5 "t I ' EJEMPLO 18 (±)-2 Benzor2.1.31oxadiazol-5-¡loxi)-N-r4-(1-hidroxi-1.2.2-trimetil-prorit bencill-nicotinamida de la fórmula (5.5.18): (5.5.18) Se disolvieron 5.0 g (34.4 mmol) de 4-acetil-benzonltrilo en THF Seco y después se añadieron a una solución de 60 ml de THF seco y 21.0 mi de cloruro de t-butil-magnesio 2 M (41.2 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas a 0 °C y después se sofocó con 10 ml de metanol. La mezcla se diluyó entonces con agua y se acidificó usando ácido oxálico. La mezcla se extrajo después con éter; las capas orgánicas se reunieron; se lavaron con agua y salmuera; después se secaron sobre MgS?4; se filtraron; ? se concentraron. Por cromatografía en gel de sílice usando 20 % de acetato ' ' de etilo/hexano se obtuvieron 2.60 g (37 %) de producto crudo. El producto crudo (12.8 mmol) aislado después de la cromatografía se disolvió entonces en THF seco y se enfrió a 0 °C. Después, se añadieron gota a gota 38.4 ml de LialH4 1.0 M (38.4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó entonces a temperatura ambiente y se mantuvo a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió entonces a 0 °C y se añadieron 15 ml de metanol. La mezcla se diluyó con éHCI3 y agua, y después se filtró por celita y se separó en capas. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró. Se aisló el producto crudo 0.76 g (3.67mmol). Se siguió el tratamiento del producto crudo y se preparó el producto final de forma análoga al Ejemplo 1. ?-NMR (CDCb): d 8.54 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8.20 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7.88 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J=6 Hz), 7.45 (s,1H), 7.35 (d, 2H, J=8 Hz), 7.20 (m, 3H), 4.63 (d, 2H, J=5 Hz), 1.50 (s, 3H), 0.82 (s, 9H). MS(m/z):445(M--1 , 100).
EJEMPLO 19 (±)-2-(Benzo[2.1.31oxadiazol-5-iloxi)-N-f4-(1-hidroxi-1.2-dimetil-propil)-bencip- nicotinamida de la fórmula (5.5.19): (5.5.19) Preparado de una manera análoga al ejemplo 18 empleando cloruro de i-propilmagnesio. ?-NMR (CDCb): d 8.64 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8.22 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7.82 (m, 2H), 7.52 (s,1H), 7.22 (m, 5H), 4.69 (d, 2H, J=5 H?)sv 1.98 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.84 (d, 3H, J=7 Hz), 0.75 (d, 3H, J=7 Hz), S* (m/z): 415 (M+ -18, 100).
EJEMPLO 20 2-(Benzoí2.1.3toxadiazol-5-?loxi)-N-4-(1 -ciano-dimeti -metíD-bencin- nicotinamida de la fórmula (5.5.20): (5.5.20) A una solución de 2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-nicotinamida (300 mg, 0.74 mmol) en diclorometano (1.5 ml) enfriada a 0 °C se añadió cianuro de trimetílsililo (1 ml, 7.4 mmol) seguido por la adición lenta de tetracloruro de estaño (7 gotas de una solución 1.0 M en diclorometano). La mezcla de reacción se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadieron carbonato de potasio (300 mg, 2.10 mmol) y fluoruro de potasio dihidrato (120 mg, 2.10 mmol), seguido por adición gota a gota de agua. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 90 minutos, tras lo cual se añadió gel de sílice , v (600 mg). La mezcla se filtró y se lavó concienzudamente con diclorometano. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó so r ? sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 124 mg de un sólido* amarillo pálido. El producto se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dai* 96 mg (31 % de rendimiento) de un sólido amarillo pálido. ?-NMR (CDCb): d 8.66 (dd, 1 H, J= 2, 8 Hz), 8.22 (dd, 1H, J= 2, 4 Hz), 7.55-7.19 (m, 6H), 4.72 (d, 2H, J= 6 Hz), 1.69 (s, 6H). MS (m/z): 414 (M++1 , 100).
EJEMPLO 21 2-(Benzoí2.1.31tiad iazol-5-iloxi )-N-f4-( 1 -hid roxi- 1 -metil-etiD-bencill- nicotinamida de la fórmula (5.5.21): (5.5.21) Se disolvieron ácido 2-(benzo[2,1 ,3]tiadiazol-d-iloxi)-nicotíníco' (30.8 mg, 0.11 mmol), 2-(4-aminometilfenil)-propan-2-ol (18.6 mg, 0.11 mmol), 1 1 -hidroxibenzotriazol hidrato (16.8 mg, 0.12 mmol), e hidrocloruro de 1-{8-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (25.9 mg, 0.14 mmol) en N,N- 5 t* *„ * dimetiiformamida (10 ml) y se agitaron a temperatura ambienfe dufaw rri i 1 » noche. La solución se vertió sobre agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con NaOH 1 N, agua, y salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio y se* 5 concentraron en vacío. El aceite ámbar resultante se purificó flor < cromatografía rápida en columna (acetato de etilo/hexano, 1 :1) para obteri#r una espuma blanca (29 mg, 0.07 mmol). , < MS (m/z): 419 (MM00). ?-NMR (CDCb): d 8.66 (d, 1 H, Jß 8 Hz), 8.19 (dd, 1H, J= 5» 2 10 Hz), 7.99 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H, J= 2 Hz), 7.41 (m, 3H), 7.31 (d, 1 H, J» 8 Hz), 7.23 (m, 1H), 4.70 (d, 2H, J= 5 Hz), 1.53 (s, 6H). <^ "a#J EJEMPLO 22 2-(Benzof2.1.31tiad?azol-5-ilox?)-N-f2-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-et?l)- bencil)nicotinamida de la fórmula (5.5.22): (5.5.22) Preparado de una manera análoga al ejemplo 21, empleando 2-(4-am?nomet?l-3-fluorofenil)-propan-2-ol, (66 % de rendimiento), punto de fusión = 124-125 °C. ?-NMR (CDCb): d 8.65 (d, 1H, J= 6 Hz), 8.21 (m, 2H), 8.03 (d, 1H, J= 10 Hz), 7.76 (s, 1 H), 7.45 (d, 1H, J= 10 Hz), 7.39 (t, 1H» J= 8 Hz), 7.23 (d, 1H, J= 6 Hz), 7.20 (d, 1H, J= 10 Hz), 4.74 (d, 2H, J= 6 Hz), 1.53 (s, 6H).
H,

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1- Un compuesto de te fórmula (1.0.0): (1.0.0) ? en te que m es 0, 1 , ó 2; n es 1 ó 2; W es -O-; -S(=0)t-, donde t es 0, 1 , ó 2; o - N(R )-, donde R3 tiene el mismo significado que se define más adelante; Y es *C(RE)-; o - [N = (O)]-; donde RE es un miembro seleccionado del grupo constituido por -H; -F; -Cl; -CN; -N02; - alquilo (C C4); alquinilo (C
2-C4); alquilo (C1-C3) fluorado; alcoxi (C1-C3); alcoxi (C C3) fluorado; -OH; y -C(=0)NR12R13 donde R12 y R13 son como se definen más adelante; RA y RB son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por -H; -F; -CF3; -alquilo (C C6); cicloalquilo (C
3-C7); fenilo; bencilo; y un resto heterocíclico seleccionado del grupo constituido por pirrolilo; ptrazolile? imidazolilo; piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; oxazolilo; oxazolid?nlto; iso-oxazolilo; tiazolilo; tiazolidinilo; iso-tiazolilo; triazolilo; tetrazolito; Í . l oxadiazolilo; y tiadiazolilo; donde dichos restos alquilo, cicloalquilo, feniló, bencilo, o heterocíclico están cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 sustituyentes R10; con la condición de que para los anteriores y todos los otros significados aplicables a RA y RB, cuando R10 como sustituyente de RA o RB tiene el significado de -OR12, -0-C(=0)R13, o -OC(=0)NR12R13, la relación posicional de dichos -OR12, -0-C(=0)R13, o -OC(=0)NR12R13 frente a -OR12 como un significado de Z, no es vecinal; donde R10 es un miembro seleccionado del grupo constituido por -F; -Cl; -CF3; -CN; alquilo (C1-C2); -OR12; -C(=0)OR12; -0-C(=0)R13; -C(=0)NR12R13; -0-C(=0)NR12R13; NR 2R13; -NR12C(=0)R13; -NR12C(=0)OR13; -NR12S(=0)2R13; y-S(=0)2NR12R13; donde R12 y R13 son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por -H; alquilo (C1-C4); alquenilo (C2-C4); cicloalquilo (C Cß); fenilo; bencilo; y un resto heterocíclico monocíclico que comprende cicloalquilo (C3-C6) donde un heteroátomo de nitrógeno reemplaza a un átomo de carbono, y opcionalmente un segundo heteroátomo de nitrógeno reemplaza a un segundo átomo de carbono de dicho resto heterocíclico de 5 o 6 miembros, y además opcionalmente donde un heteroátomo de oxígeno reemplaza a un tercer átomo de carbono de dicho resto heterocíclico de 5 o 6 miembros; donde dichos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, o heterocíclico monocíclico están sustituidos con 0 a 3 sustituyenfes seleccionados del grupo constituido por F y Cl; o RA y RB se considera! juntos, con la condición de que m sea 1 , para formar un resto espiro de la fórmula (1.1.0): (1.1.0) donde r y s son independientemente O a 4 con la condición de que la suma de r + s es al menos 1 pero no mayor de 5; y QA se selecciona entre -CH2-, -CHF, -CF2, -NR12-, -0-; y -S(=0)r, donde t es O, 1 , ó 2; y dicho resto espiro eslá sustituido en uno cualquiera o más de sus átomos de carbono, incluyendo el átomo de carbono del grupo -CH2- que define a QA, con O a 3 sustituyentes R10, donde R10 y R12 tienen los mismos significados que se han definido antf s; con la condición de que para los anteriores y todos los otros significados de RA y RB, cuando R10 como un sustituyente de RA o R6 tiene el significado de -OR12, -0-C(=0)R13, o -OC(=0)NR14R13, la relación posicional de dichos -OR1 , -0-C(=0)R13, o -OC(=0)NR 2R13 frente a -OR12 como un significado de 2, n es vecinal; Rc y RD tienen el mismo significado que se ha definido antes para RA y RB excepto que al menos uno de Rc y RD debe ser -H, y se seleccionan, independientemente uno de otro y de 1 y RB; Q es fenilo; pirrolilo; furanllo; tienilo; piridílo; pirimidinilo; ¡midazolilo; tiazolilo; oxazolilo; un resto -cicloalquito (Cd-C ) monocíclico; un resto -cicloalquenilo (C5-C7) monocíclico que es un miembro seleccionado del grupo constituido por ciclopentenilo, ciclonexenilo, y cicioheptenilo; o un resto -cicloalquilo (C7-C?0) o -cicloalquenilo (C7-C10) bicíclico, preferiblemente uno que es un miembro seleccionado del grupo constituido por norbornanilo, norbomenilo, biciclo[2.2.2]octanio, bicicto[3.2.1]octanilo, b¡acto[3.&FjfeiÉnito, bteictot22.2)oct-5-enito, bicicto[2.2.2]oct-7-enilo, biciclo[3.3.1]nonanilo, y adarfis anilÓ; R1 y R2 s Gada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo coß do por -H; -F; -Cl; -R12; -OR12; -S(=0)pR12; -C(=0)OR12; -0C(O)R12; -CN; -NO2í - 0(O)NR12R13; -OC(=0)NR12R13; -NRMC(0)NR15R12; NR14C(=NR14)NR15R12; -NR14C(=NCN)NR15R12; -NR14C(=N-N02)NR15R12; - C(=NR14)NR15R12; -OC(=NR14)NR15R12; -OC(=N-N02)NR15R12; -NR^R12; "- CH2NR15R12; -NR14C(=0)R12; -NR14C(=0)OR12; -NR14S(=0)pR13; y - " S(=0)pNR12R13; donde p es 0, 1 , ó 2; R12 y R13 tienen los mismos significados que se han definido antes; y R14 y R15 tienen los mismos significados que se definen más adelante; R3 es -H; -alquilo (C?-C3); -alcoxi (C1-C3); -OH; fenito?t* bencilo; R4 es un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por lo siguiente: (a) -H; -F; -Cl; -alquinilo (C2-C4); -R12; -OR12; - S(=0)pR12; -C(=0)OR12; -OC(=0)R12; -CN; -N02; -C(=O)NR15R12; OC(=0)NR15R12; -NR14C(=0)NR15R12; -NR14C(=NR14)NR15R12; NR14C(=NCN)NR15R12; -NR14C(=N-N02)NR15R12; -C(=NR14)NR1dR12>; - •OC(=NR14)NR15R12; -OC(=N-N02)NR15R12; -NR15R12; -CH2NR15R12; - NR14C(=0)R12; -NR14C(=0)OR12; -NR14S(=0)pR12; -S(=0)pNR15R12; y - CH2C(=NR14)NR15R12; donde p es 0, 1 , ó 2; y R12 tiene el mismo significado que se ha definido antes; donde R14 se selecciona del grupo constituido por - H; -CH3; y -CH2CH3; R15 es un miembro independientementeseleccion$do del grupo constituido por -H; -C(=0)OR12; -C(=0)NR12R13; -alquilo (C C4); - alquenilo (C2-C4); -alcoxi (CrC2); -cicloalquilo (C3-C7); y fenilo; donde R12 y •»* *• * -i R13 tienen los mismos significados que se han definido antes; y dichos alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo y fenilo están sustituidos con 0 a 2 sustituyentes R21; donde R21 es un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por -F; -Cl; -C(=0)OR23 donde R23 y R24 tienen los mismos significados que se definen más adelante; -OH; -CN; -C(=0)NR23R24; - NR23R24. donde p tiene el mismo significado que se ha definido antes; -alquilo (C1-C4) incluyendo dip etilo; y -alcoxi (C1-C4); donde dichos alquilo y alcoxi están cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 sustituyen^es. independientemente seleccionados entre -F y -Cl; -atcoxi (C?-C2)-carbonilo; -alquil (C?-C2)-carbonilo y -alquil (C?-C2)-carboniloxi; donde R23 y R24 son cada uno independientemente -H; o -alquilo (C1-C2); y además R4 (b) se selección^ independientemente entre -alquilo (C1-C4) y -alcoxi (C1-C4) donde dichos alquilo y alcoxi están cada uno independientemente sustituidos con O a S sustituyentes -F o -Cl; o 0 ó 1 sustituyentes -alcoxi (Ci-C?J-carbonilo; -alquil (C?-C2)-carbonilo o -alquil (CrC )-carboniloxi; y además también R4 (c) se selecciona independientemente entre un resto arilo o heterocíclico seleccionado del grupo constituido por fenilo; bencilo; furilo; tetrahidrofuranilo; ©xetanilo; tienilo; tetrahidrotíenilo; pirrolilo; pirrolidinilo; oxazolilo; oxazolidteüó; isoxazolilo; isoxazolidinilo; tiazolilo; tiazolidinilo; isotia¿olilo; isotiazolidinilC pirazolilo; pirazolidinilo; oxadiazoiilo; tiadiazolilo; imidazolilo; imidazolidinßó; piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; piperidinilo; piperazinilo; tríazoio; triazinilo; tetrazolilo; piranilo; azetidinilo; morfolinilo, paratiazinilo; indolilo; Indolinilo; benzo[bJfuranilo; 2,3-dihtdrobenzofuranilo; 2- teromenilo; cromanßé;' benzotienilo; 1-H-indazolilo; bencimidazolilo; benzoxazolilo; benzoisoxaz?io; benzotiazolilo; quinolinilo; isoquinolinilo; ftalazínilo; quínazolinilo; quinoxaünfo; y purinilo; donde dichos alquilo, alcoxi, arilo y restos heterocíclícos están cada uno independientemente sustituidos con 0 a 3 sustituyentes R10 donde R10 tiene el mismo significado que se ha definido antes; R5 y R6 considerado juntos forman un resto que es un miembro seleccionado del grupo constituido por las fórmulas parciales de (1.1.1) a (1.1.5): donde R7 y R8 son cada uno independientemente -H; -CH3, -OR14 donde R14 tiene el mismo significado que se ha definido antes; o están ausentes, en éuyo caso la línea de trazos representa un doble enlace; y Z se seteccion independientemente del grupo constituido por -OR12; -C(=0)R12; y -CN; donde R12 tiene el mismo significado que se ha definido antes; o una de sus safes* farmacéuticamente aceptables. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque m es 1 y n es 1 ; RA y RB son -H, -CF3, o -alquito (C?-C6), sustituidos con 0 ó 1 de -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2, o -C(=0)NH2, o considerados ambos juntos son espirocicloalquilo (C3-C6) sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl, -CF3 o -CN; uno de Rc y RD es -H, y el otro es -H, -alquilo (C1-C4), o "£* \* fenilo cada uno opcionalmente sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl, o -CN; W es -Os Y es =C(RE)- donde RE es -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, o -OCH3; R1 y R2 son -H, -F, -Cl, -CN, -N02, -OH, -CH3, -OCH3, -OCHF2, o -OCF3; R3 es -H o -CH3; R4 eS -H, -F, -CN, -N02, -OH, -CH3, o -OCH3; R5 y R6 considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.1 ), de te fórmula parcial (1.1.4) o de la fórmula parcial (1.1.5) donde R7 y R8 están ausentes de cada una de dichas fórmulas parciales, o son -H, o -CH3; Q es fenilo, norbornanilo, furanilo, tienHo, pirimidinilo, o ciciohexilo; y Z es -OR12, o -C(=0)R12 donde R12 es -H, -CH3, o -C(CH3)3; o Z es-CN. 3.- El compuesto de conformidad con te reivindicación 2, caracterizado además porque RA y RB son ambos -CH3, o uno es -CH3, y el otro es -CH(CH3)2 o -C(CH3)3 o uno es -H y el otro es -CH3 o -CF3; o considerados ambos juntos son espiro-ciclopropilo o espiro-ciclobutilo; uno de Rcy RD es -H, y el otro es -H, o -CH3; Y es =C(RE)- donde RE es -H, -F o -Cl; R1 y R2 son -H, -F o Cl; R3 es -H; R4 es -H; R5 y R6 considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.1) o de la fórmula parcial (1.1.4) donde R7 y R8 están ambos ausentes; Q es fenilo, tienilo, o ciciohexilo; y Z es -OR12 donde R12 es -H, o Z es -C(=0)R12 donde R12 es -H o -CH3, o Z es -CN. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque RA y RB son ambos -CH3, o consideraetos ambos juntos son espiro-ciclopropilo; uno de Rc y RD es -H, y el otro es -H, o -CH3; Y es =C(RE)- donde RE es -H, -F o -Cl; R1 y R2 son -H, -F o Cl; R3 es -H; R4 es -H; R5 y R6 considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.1 ) donde R7 y R8 están ambos ausentes; y Z es -OR12 onde R12 es -H. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además RA y RB son ambos -CH3; Rc y RD son ambos -H; Y es ?C(RE)- donde RE es -H; y uno de R1 y R2 es -H y el otro es -F. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2» caracterizado además porque Y es =C(RE)- donde RE es -F; y R1 y R2 son ambos -H. 7.- El compuesto de conformidad con te reivindicación 6, caracterizado además porque R5 y R6 considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.4) y además en las que RA y RB son ambos -CH3, o uno es -H y el otro es -CH3, o ambos juntos son espiro-ciclopropiio; uno de Rc y RD es -H y el otro es -H o -CH3; Y es =C(Re)- donde RE es -H o -F; R1 y R2 son -H, -F, o -Cl; R3 es -H; R4 es -H; R7 y R8 están ambos ausentes; Q es fenilo^ norbomanilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, o ciciohexilo; y Z es -OR12 donde R12 es -H. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 y n es 1 ; RA y RB son -H, -CF3, o -alquiló (CrC6) sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2, o -C(=0)NI^, o considerados ambos juntos son espiro-cicloalquilo (C3-C6) sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl, -CF3, o -CN; uno de Rcy RD es -H y el otro es -H, -alquilo (C1-C4), o fenilo, cada uno de ellos sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl, o -CN; W es -O- Y es =C(RE)- donde Re es -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, o -OCH3; R1 y R2 son -H, -F, -Cl, - ,;CN, -N02, -OH, -CH3, -OCH3) -OCHF2) o -OCF3; R3 es -H; R4 es -H, -F, -CN, - ^102, -OH, -CH3, o -OCH3; R5 y R6 considerados juntos forman un resto de te* ^fórmula parcial (1.1.5) donde R7 es -H, o -CH ; Q es fenilo, norboraanflo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, o ciciohexilo; y Z es -OR12 donde R12 es -H, -CH3, - 5 CH2CH3, o -C(CH3)3; o Z es -CN. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1,=, caracterizado además porque RA y RB son ambos -CH3, o uno es -CH3 y el otro es -CH(CH3)2 o -C(CH3)3, o uno es -H y el otro es -CH3 o -CF3> o considerados ambos juntos son espiro-ciclopropilo o espiro-cictobutilo; uno de 10 Rc y RD es -H y el otro es -H o -CH3; Y es =C(RE)- donde RE es -H, -F o -Ci; R1 y R2 son -H, -F o -Cl; R3 es -H; R4 es -H; Q es fenilo, tienilo, o ciciohexito; y Z es -OR12 donde R12 es -H, o Z es -C(=0)R12 donde R12 es -H o -CH3, o Z es - CN. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 1d caracterizado además porque dicho compuesto es un miembro seleccionado del grupo constituido por lo siguiente: 2-[benzo[2.1.3]oxadtezol-d-il-oxiJ-N-[
4- [1-hidroxi-1-metil-etilj-bencil]-nicotinamida de la fórmula (d.d.1); 2- [benzo[2.1.3]oxadiazol-
5-il-oxi]-N-[2-fluoro-4-[1 -hidroxi-1 -metil-e ilj-bencil]- nicotinamida de la fórmula (5.5.2); trans-2-(benzo[2.1.3joxadíazol-5-il-ox?)- í- 20 {4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-ciclohexil-metil]-nicot?namida de la fórmula (d.d.3^ 2- (benzo[2.1.3]oxadiazol-d-il-oxi)-N-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-bencilJ-nicotinamida * «de te fórmula (d.5.4); (±)-2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[4- [2,2,2-trifluoro- 1-hidroxi-et?l]-bencil]-nicotinamida de la fórmula (d.5.5); (±)-2- * [benzo[2.1.3]oxadtezol-5-il-oxi]-N-[5-[1 -hidroxi-etil]-tiofen-2-if-metilJ- nicotinamida de la fórmula (5.d.6); N-[4-acetil-bencil]-2-{benzo[2.1.3]oxa Jiazol- 5-il-oxi]-nicotinamida de la fórmula (d.5.7); (±)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5- ítoxi)-N-{1 -[2-fluoro-4-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-fenil]-etil}-nicotinamida de te 5 fórmula (d.d.8); 2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-d-il-oxí)-N-[2-cloro-4-(1-hidroxi-1- metil etil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (d.d.9 (± 2- (benzo[2.1. ]oxadiazol-5-il-oxi)-N-[4-(1-hidroxi-etil)-bencil]-nicotinamida de te fórmula (5.5.10); (-)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-d-il-oxi)-N-{1-[4-(1-hidroxi-1- metil-etil)-fenil]-etíl}-nicotinamida de la fórmula (5.5.11); (+)-2- 10 (benzo[2.1.3]oxadiazol-d-il-oxi)-N-{1 -[4-(1 -hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-etil}- nicotínamida de la fórmula (d.5.12); (+)-2-(benzo[2.1.3]oxadiaz?l-5-W-oxi)-N-[4- -(1-hidroxi-1-metil-etil)-ciclohex-1-enilmetil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.13); (-)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-ciclohex-1- enilmetilj-nicotinamida de la fórmula (d.d.14); 2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il- 15 oxi)-N-[4-(1-hidroxÍ-ciclopropil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.15); 2- (benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-[2-fluoro-4-(1 -hidroxi-ciclopropil)-bencil]- nicotinamida de la fórmula (5.d.16); (±)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-d-il-oxi)-N-{1- [4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-etil}-nicotinamida de la fórmula (d.d.17); (+)-2- (benzo[2.1.3]oxadiazol-d-il-oxi)-N-[4-(1-hidroxi-1,2,2-trimetil-propil)-bencil]- 20 nicotinamida de la fórmula (d.d.18); (±)-2-(benzo[2.1.3]oxadia¿ól-d-il-oxi)-N-{4- (1-hidroxi-1,2-dimetil-propil)-bencil]-nicotinamida de la fórmute (d.d.19); 2- (benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-[4-(1-ciano-1-metil-etil)-benctfl-niootinamida % de la fórmula (5.6.20); 2-(benzo[2.1.3]tiadiazol-5-il-oxi)-N-[4-[1-hidroxi-1-metil- e*<W<* etilj-bencilj-nicotinamida de la fórmula (5.5.21); 2-(benzo[2.1.3]tiadiazQl-dHl-oxi)-N-[2-ftuoro-4-[1-hidroxi-1-metil-etilj-bencil]-nicotinamida de la fórmute (5.5.22); 2-(benzo[2.1.3]tiadiazol-5-il-oxi)-N-[4-(1 -hidroxi-ciclobutil)-bencilJ-nicotinamida de la fórmula (d.d.23); (+)-2-(benzo[2.1.3Jtiadiazol-d-il-oxi N-{1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-etil}-nicotinamida de la fórmula (d.d.24); (+)-2-(benzo[2.1.3]tiadiazol-d-il-oxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-ciclohex-1-enilmetiiJ-nicotinamida de la fórmula (d.d.25); 2-(benzo[2.1.3]tiadiazol-5-il-oxi)-N-[2-fluoro-4-(1-hidroxi-ciclopropil)-bencil]-nicotinamida de la fórmute (d.d.26); (±)-2-(benzot2.1.3]tiadiazol-d-il-oxi)-N-[4-(1-hidroxi-1>2,2-trimetil-propil)-bencil)-nicotinamida de la fórmula (d.d.27); 2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-d-il-oxi]-N-[2-fluoro-4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-bencil]-nicotinamida de la fórmula (d.d.28); (±|-2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-d-il-oxi]-N-[4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil]-bencill-nicotinamida de la fórmula (d.d.29); (-)-2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-d-il-oxi]-N-{1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil]-fenil]-etil}-nicotinamida de la fórmula (d.d.30); 2-ft-metil-benzo[1.2.3]triazol-d-il-oxi]-N-[4-(1 -ciano-1 -metil-etil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.31); 2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-5-il-oxi]-N-[2-fluoro»4-(1-hidroxi-ciclopropil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (d.d.32); trans-2-E2-metit-benzo[1.2.3]triazol-5-il-oxi]-N-[4-[1 -hidroxi-1 -metil-etilj-ciclohexil-metilj-nicotinamida de la fórmula (5.d.33); 2-[benzo[2.1.3Joxadíazol-5-il-oxi]-N-[4-t1-hidroxi-1-metil-etil]-ciclopent-1-enil-metil]-nicotinamida de la fórmute (d.5.34); 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-d-il-oxi]-N-[3-[1 -hidroxi-1 -metil-etil]-norboman-
6-il-. metilj-nicotinamida de la fórmula (d.d.3d); 2-[benzo[2.1.3Joxadiazol-d-il-?i(i]-N-|3-[1-hidroxi-1-metil-etil]-
7-fluoro-norborn-d-en-6-il-metil]-nicotinamida de te fi»»- » fórmula (5.5.36); 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-íl-oxi]-N-{2-t?,2 ^PPr(^}^ I *t hidroxi-etil]-biciclo[2.2.2]octan-d-il-metil]-nicotinamida de la fóméttte (d.d.37); 2- [benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[3-acetil-biciclo[2.2.2]oct-7-en-5-il-metil3- ni otinamida de la fórmula (5.d.38); 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-d-il-oxi]-N-[
8-(1- 5 hidroxi-1-met¡l-etil)-biciclo[3.2.1]octan-3-il-metil]-nicotinamida de la fórmute (5.5.39); (±)-2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-d-il-oxi]-N-[d-[1-hidroxi-1-etil]-furan-2-il- metilj-nicotinamida de la fórmula (d.5.40); 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N- 5-[1-hidroxi-1-metil-etil]-piridin-2-il-metil]-nicotinamida de la fórmute (5.5.41); 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[d-[1 -hidroxi-1 -met¡l-etil]-oxazol-2-il-metilJ- 10 nicotinamida de la fórmula (d.5.42); 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-¡l-óxi]-N-[5-[1- hidroxi-1-metil-etil]-tiazol-2-il-metilj-nicotinamida de la fórmula (d.d.43); 2- {benzo[2.1 ^]oxad?azol-d-il-oxi]-N-[6-[1 -hidroxi-1 -metil-etil]-piridin-3-il-met?l]- nicotinamida de la fórmula (5.5.44); 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[d-[1- hidroxi-ciclopropilj-piridin-2-il-metilj-nicotinamida de la fórmula (d.d.45); 2- 15 {benzo[2.1.3]oxadiazol-d-il-oxi]-N-[d-(1-hidroxi-1 ,2-dimetil-propil)-oxazol-2-il- metilj-nicotinamida de la fórmula (d.d.46); 2-[benzo[2.1.3Joxadíazol-d-il-oxi]-N- [d-(1-ciano-1-metil-etil)-tiazol-2-il-metilj-nicot¡namida de la fórmula (d.5,47); 2- [benzo[2.1.3Joxadiazol-5-il-tioj-N-[2-fluoro-4-[1 -hidroxi-1 -metil-etilj-bencil]- nicotinamida de la fórmula (d.d.48); 2-[benzo[2.1.3]oxadiazoI-d-il-tio]-N-[2- 20 fluoro-4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-bencil]-nicotinamida de la fórmute (d.d.49); (£)- 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-d-il-tio]-N-{1 -[2-fluoro-4-(1 -hidroxi- 1 -metii-etil)-fenil]- etil}-nicotinamida de la fórmula (5.5.50); 2-[benzo[2.1.3]oxadia2?l-d-il-tioJ-N-[2- fluoro-4-(1-hidroxi-ciclopropil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (d.5.51); 2- ?benzo[2.1.3]tiadiazol-5-il-tio]-N-[4-[1 -hidroxi-1 -met¡l-etil]-bendf >icQtinam¡da de la fórmula (5.5.52); 2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-5-il-tio]-N-[2-fluoro-4-[1- hidroxi-1-metil-etil]-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.d3); 2- [benzo[2.1.3]oxadiazol-d-il-tio]-N-[4-[1 -hidroxi-1 -metil-etíl]-ciclopent-1 -enil-d metilj-nicotinamida de la fórmula (d.5.54); 2-[benzo[2.1.3Joxadiazol-d-il-tio]-N- tr [3-[1 -hidroxi-1 -metil-etil]-7-fluoro-norborn-d-en-6-il-metil]-nicotinamida de te ^ fórmula (d.d.dd); (±)-2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-d-il-tio]-N-[d-[1-M roxi-etilJ-furan- l2-il-metil]-n¡cotinamida de la fórmula (5.5.d6); 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-tio - - N-[5-[1-hidroxi-1-metil-etil]-piridin-2-il-metil3-nicotinamida de la fórmute 0 (5.d.d7); 2-[benzo[2.1.3]oxad¡azol-5-il-tio]-N-[d-[1-hidroxi-1-meti?-etilj-oxazol-2- il-metil]-nicotinamida de la fórmula (d.d.dd); 2-[benzo[2.1.3]tiadiazol-5-il-oxi]4M- {4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-ciclopent-1-enil-metil]-nicotinamída de la fórmute •<5.5.59); 2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-d-il-oxij-N-[3-[1-hidroxi-1-metil-etilI- norbornan-6-il-metil]-nicotinamida de te fórmula (d.d.60); 2-d Jbenzo[2.1.3jtiadiazol-d-il-tio]-N-[3-[1 -hidroxi-1 -metil-etil]-7-fluoro-norbom-d-e?v 6-il-metilj-nicotinamida de la fórmula (d.d.61); 2-[2-metil-benzo[1.2.3]tpiazoli5- il-oxi]-N-[3-acetil-biciclo[2.2.2]-oct-7-en-d-il-metil]-nicotinamida de la fórmula (d.d.62); (±)-2-[benzo[2.1.3]tiadiazol-d-il-oxi]-N-[d-[1-hidroxi-etill-furan-2-il- metilj-nicotinamida de la fórmula (d.d.63); y 2-[2-metil-benzo{1.2.3]triazol-d-il- oxi]-N-[d-[1-hidroxi-1-metil-etil]-piridin-2-il-metil]-nicotinamida de te fóigmute (5.5.64). 11.- El uso de un compuesto de la fórmula (1.0.0) como se ha definido en la reivindicación 1 para preparar una composición farmacéutica :X para tratar a un sujeto que sufre una enfermedad, trastorno o condición* mediada por la isozima PDE4, por la que se regula la activación y desgranulación de los eosinófilos. 12.- Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento «te* un sujeto que sufre una enfermedad, trastorno o condición mediada por la ,^. - - isozima PDE4, por la que se regula la activación y desgranulación de tas ' - ,:f eosinófilos, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un ; compuesto de la fórmula (1.0.0) como se ha definido en la reivindicación 1 junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable para la misma. 13.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde dicha enfermedad, trastorno o condición comprende uno o más miembri seleccionados del grupo constituido por: - asma de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma atópica, bronquial, mediada por IgE; asma bronquial; asma esencial; asma verdadera; asma intrínseca causada por trastornos patofisíológicos; asma extrínseca causada por factores ambientales; asma esencial de causa desconocida o incierta; asma no atópica; asma bronquítica; asma enfísematosa; asma inducida por el ejercicio; asma ocupacional; asma infecciosa causada por infección de bacterias, hongos, protozoos, o virus; asma no alérgica; asma incipiente; síndrome del niño jadeante; - broncoconstricción crónica o aguda; bronquitis crónica; obstrucción de las pequeñas vías aéreas; y enfisema; t enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas de cualquier tipo, etiología, o i ?íái ^ mm . ?,' patogénesis; o una nfermedad obstructiva o inflamatoria de tes vías aéreas que es un miembro seleccionado del grupo constituido por asma; , neumoconiosis; neumonía eosinofílica crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); COPD que incluye la bronquitis crónica, enfiSemp* , , l pulmonar o disnea asociada con tes mismas; COPD que se caracteriza por obstrucción irreversible y progresiva de las vías aéreas; síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS), y exacerbación de la hiper-reactívidad de tes vías aéreas consecuente a la terapia con otros fármacos; - neumoconiosis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o neumoconiosis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita; antracosis o asma de los mineroá; asbestosis o asma de los montadores de calderas de vapor; calicosis o enfermedad del pedernal; tilosis causada por inhalación del polvo de plumas de avestruz; s erosls causada por inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad de los picadores; bisinosis o asma del polvo de algodón; y neumoconjpsis del talco; - bronquitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o bronquitis que es un' miembro seleccionado del grupo constituido por bronquitis aguda; bronquitis -* laringotraqueal aguda; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis pseudomembranosa; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis estafilocócica o estreptocócica; y bronquitis vesicular; - bronquiectasia de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo constituido por bronquiectasia cilindrica; bronquiectasia saciforme; bronquiectasia fusiforme; bronquiéctasia capilar; bronquiectasia quística; bronquiectasia seca; y feronquiectasia folicular; - rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica perenne; o Sinusitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o inusitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda o crónica; y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar,, o esfenoidal; - artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo constituido por artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artrKis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis psoriásica; y artritis vertebral; - gota, y fiebre y dolor asociados con te inflamación; - un trastorno relacionado con los eosinófilos de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o un trastorno relacionado con los eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo constituido por eosinofilia; eosinofilia de infiltración pulmonar; síndrome de Loffier; neumonía eosinofílica crónica; eosinofilia pulmonar tropical; aspergilosis bronconeumónica; aspergiloma; granulomas que contienen eosinófilos; vasculitis granutomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss; poliarteritis nudosa (PAN); y vasculitis necrotizante sistémica; - dermatitis atópica; o dermatitis alérgica; o eczema alérgico o atópico; - urticaria de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por urtícarte mediada por procedimientos inmunes; urticaria mediada por el complemento; urticaria inducida por material urticariogénico; urticaria inducida por agentes físicos; urticaria inducida por estrés; urticaria ¡diopática; urticapa aguda; urticaria crónica; angioedema; urticaria colinérgica; urticaria fría en la forma dominante autosómica o en latorma adquirida; urticaria de contacto; urticaria gigante; y urticaria papular; - conjuntivitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o conjuntivitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por conjuntivitis aclínica; conjuntivitis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica; conjuntivitis purulenta; y conjuntivitis primaveral. - uveitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o uveitis que es un miembro seleccionado del grupo constituido por inflamación de toda o parte de la úvea; uveitis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveitis granulomatosa; uveítis no granulomatosa; uveitis facoantigénica; uveitis posterior; coroiditis; y coriorretinitis; - psoriasis; - esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo constituido por esclerosis múltiple progresiva primaria; y esclerosis múltiple recidivante remitente; - enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo constituido por trastornos hematológicos autoinmunes; anemia hemolitica; anemia apiásiea; anemia pura de glóbulos rojos; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; escleroderma; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia grave; síndrome de Stevens-Johnson; sprue idiopático; enfermedades autoinmunes inflamatorias del intestino; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis con Wpersenslbilícted * crónica; cirrosis biliar primarte; diabetes juvenil o diabetes mellitus tipo I; uveitis anterior; uveitis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seca; queratoconjuntivitis epidémica: fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis psoriásica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; gtomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idiopático; nefropatía de cambio mínimo; enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel; psoriasis; dermatitis atópica; dermatitis de contacto; dermatitis alérgica de contacto; pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfigo vulgar; -prevención de rechazos de injertos alogénicos después de trasplantes de > órganos; - enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o enfermedad inflamatoria del intestino que es un miembro seleccionado del grupo constituido por colitis ulcerosa (UC); Colitis colagenosa; colitis poliposa; colitis transparietal; y enfermedad de Crohn (CD); - shock séptico de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o shock séptico que es un miembro seleccionado del grupo constituido por insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia palúdica; caquexia hipofisaria; ! caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV); - lesiones hepáticas; -hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia; -enfermedades de pérdida ósea; osteoporosis primaria; y osteoporosis secondaria; - trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo constituido por depresión; enfermedad de Parkinson; trastornos del aprendizaje y memoria; díscinesia tardía; drogodependencias; demencia arterioesclerótica; y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wiíson, parálisis agitante, y atrofias talámicas; - infección, especialmente infección por virus en la que tales virus aumentan te producción de TNF-a en sus hospedantes, o donde tales virus son sensibles a la regulación por incremento del TNF-a en sus hospedantes, de tal forma que su replicación u otras actividades vitales son impacfadas adversamente, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado del grupo constituido por HIV-1, HlV-2, y HIV- 3; citomegalovirus, CMV; virus de la gripe; adenovirus; y virus del herpes, incluyendo Herpes zostery Herpes simplex; - infecciones por levaduras y hongos en las que dichos levaduras y hongos son sensibles a la regutecíón por incremento del TNF-a o provocan la producción de TNF-a en sus hospedantes, por ejemplo, meningitis fúngica; particularmente cuando se administran conjuntamente con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, polimixinas, por ejemplo, polimixina B; imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol, y ketoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, anfotericina' B y anfotericina B liposómica; - lesiones por isquemia-reperfusión; diabetes * ,"• • l l l iUtoin une; autoinmunidad retinal; leucemia linfocítica crónica; infecciones ? por HIV; lupus eritematoso; enfermedad de riñon y uréter; trastornos urogenitales y gastrointestinales; y enfermedades de la próstata. 14.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde dicha enfermedad, trastorno o condición es un miembro seleccionado del grupo constituido por (1) enfermedades y condiciones inflamatorias que comprenden: inflamación de las articulaciones, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, glomerulonefritis crónica, dermatitis, y enfermedad -de Crohn; (2)f. 10 enfermedades y condiciones respiratorias que comprenden: asma, síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, bronquitis, enfermedad obstructiva de las vías aéreas crónica, y silicosis; (3) enfermedades y condiciones infecciosas que comprenden: septicemia, shock séptico, shock endotóxico, septicemia por gram-negativos, síndrome de shock 15 tóxico, fiebre y mialgias debidas a infecciones bacterianas, virales o fúngicas, y gripe; (4) enfermedades y condiciones inmunes que comprenden: diabetes autoinmune, lupus eritematoso sistémico, reacción injerto frente a hospedante, rechazos de aloinjertos, esclerosis múltiple, psoriasis, y rinitis alérgica; y (5) otras enfermedades y condiciones que comprenden: enfermedades de 20 resorción ósea; lesiones por reperfusión; caquexia secundaria a infecciones o tumores malignos; caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (AIDS), infección por el virus de la inmunodefíciencia dimana (HIV), o complejo relacionado con el AIOS (ARC); queloide; formación de tejido cicatricial; diabetes mellitus tipo 1; y leucemia. 15.- La combinación de un compuesto de la fórmula (1.0.0) co p* e define en la reivindicación 1 , junto con uno o más miembros seleccionados, del grupo constituido por lo siguiente: (a) inhibidores de la bíosíntesis de tos leucotrienos: inhibidores de la d-lipoxigenasa (d-LO) y antagonistas de te proteina activadora de la d-lipoxigenasa (FLAP) seleccionados del grupo constituido por zileuton; ABT-761 ; fenleuton; tepoxalina; Abbott-7917d; Abbdtt- 8d761 ; N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas de te fórmula (5.2.8); 2,6- di-terc-butilfenol-hidrazonas de la fórmula (5.2.10); la clase de metoxitetrahidropiranos que incluye ZD-2138 de Zeneca de la fórmute (5.2.11 ); el compuesto SB-210661 de la fórmula (5.2.12) y la clase a la que pertenece; la clase de compuestos de piridinil-sustituido-2-cianonaftaleno a la que pertenece L-739.010; la clase de compuestos de 2-cianoquinolina a te que pertenece L-746.530; las clases de compuestos de indol y quinolina a las que pertenecen MK-591 , MK-886, y BAY x 1006; (b) antagonistas de tos receptores de los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4, y LTE4 seleccionados del grupo constituido por la clase de compuestos de fenotiazin-3-ona a la que pertenece L-651.392; la clase de compuestos de amjdino a la que pertenece CGS-25019c; la clase de benzoxazolaminas a la que pertenece ontazolast; te clase de bencenocarboximidamidas a la que pertenece BUL 284/260; y las clases de compuestos a las que pertenecen zafiriukast, ablukast, montelukast, pranlukast, veriukast (MK-679), RG-12625, Ro-245913, iralukast (CGP 4671 dA), y BAY x 719d; (c) inhibidores de las PDE4 incluyendo los inhibidores de la isoforma PDE4D; (d) inhibidores de la d-lipoxigenasa (d-LO); o antagonistas de la proteína activadora de la d-lipoxigenasa (FLAP); (e) inhibidores de la d-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de tes plaquetas (PAF) duales; (f) antagonistas de los leucotrienos (los LTRáj incluyendo tos antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, y LTE4; (g) antagonistas det receptor antihistamínico Hi, incluyendo cetirizina, loratadina* desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina, y clorfeniramina; (h) antagonistas del receptor gastroprotector H2; (i) agentes simpáticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los receptores adrenérgicos a-i y a2 administrados oral o tópicamente para uso descongestionante, incluyendo propílhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de etiinorepinefrina; (j) agonistas de los receptores adrenérgicos a-i y a2 en combinación con inhibidores de la 5-lipoxigenasa (d-LO); (k) agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, perencepina y telencepina; (I) agonistas de los receptores adrenérgicos ßi y ß2, incluyendo metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formqteF , salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol; (W.)? metilxantaninas ¡ncluyendo teofilina y aminofilina; (n) cromoglicato de sodio; (o) antagonistas de los receptores muscarinicos (M1 , M2, y M3); (p) inhibidores de la COX-1 (los NSAID); inhibidores selectivos de la COX-2 4. i " ^Incluyendo rofecoxib; y los NSAID con óxido nítrico; <q) imitadores del factor de crecimiento tipo I (IGF-1) similares a la insulina; (r) ciclesonida; (s) glucocorticoides inhalados con reducidos efectos secundarios incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinotona, d dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y -furoato de mometasona; (t) inhibidores de la triptasa; (u) antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF); (v) anticuerpos monoclonales aethfós frente a entidades inflamatorias endógenas; (w) IPL 676; (x) agentes antifactor de la necrosis tumoral (TNFa) incluyendo etanercept, infliximab, y 0 D2E7; (y) los DMARD incluyendo leflunomida; (z) péptidos TCR; (aa) inhibidores de la enzima conversora de las interieuquinas (ICE); (bb) inhibidores de IMPDH; (ce) inhibidores de las moládulas de adhesión incluyendo los antagonistas de VLA-4; (dd) catepsinas; (ee) inhibidores de ía MAP-cinasa; (ff) inhibidores de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; ($|) d antagonistas de los receptores de quinina B-i y B2; (hh) oro en la forma de «n grupo aurotio junto con diferentes grupos hidrófilos; (¡i) agentes inmunodepresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina, y metotrexato; (|j) agentes anti-gota, por ejemplo colchicina; (kk) inhibidores de la xantina-. oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (II) agentes uricosúricos, por ejempto probenecid, sulfinpirazona, y benzobromarona; (mm) agentes antineoplásícos, especialmente fármacos antimitóticos incluyendo los alcaloides de vinca tate como vinblastina y vincristina; (nn) estimuladores de secreción de la hormona del crecimiento; (00) inhibidores de las meíaloproteinasas de la matriz (las " - fidMP), esto es las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatínasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), cotegenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelis?na-3 (MMP-11); (pp) factor de crecimiento d transformante (TGFß); (qq) factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF); (rr) factor de crecimiento de los fibroblastos, por ejemplo factor de crecimiento básico de los fibroblastos (bFGF); (ss) factor estimulante de las colonias de macrófagos de los granulocitos (GM-CSF); (tt) crema de capsaicina; (uu) antagonistas de los receptores de taquiquininas NK-1, NK-0 1/NK-2, NK-2 y NK-3, incluyendo NKP-608C, SB-2334 2 (talnetant) y D-4418; (vv) antidepresivos. **;
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