KR20020072299A - Ｐｄｅ4 이소자임의 선택적 억제제로서 유용한니코틴아미드 벤조접합된-헤테로사이클릴 유도체 - Google Patents

Ｐｄｅ4 이소자임의 선택적 억제제로서 유용한니코틴아미드 벤조접합된-헤테로사이클릴 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 호산구의 활성화 및 탈과립화에 의해 조절되는 질환, 특히 천식, 만성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하는데 PDE4의 억제제로서 유용한 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 하기 화학식 1에서 R5및 R6은 함께 결합되어 하기 식 (1.1.1) 내지 (1.1.5)의 잔기를 형성한다.
화학식 1

Description

ＰＤＥ4 이소자임의 선택적 억제제로서 유용한 니코틴아미드 벤조접합된-헤테로사이클릴 유도체{NICOTINAMIDE BENZOFUSED-HETEROCYCLYL DERIVATIVES USEFUL AS SELECTIVE INHIBITORS OF PDE4 ISOZYMES}
발명의 배경
3',5'-사이클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE)는 서로 구조적으로, 생화학적으로 및 약리학적으로 구별되는 11가지 이상의 상이한 군으로 분류되는 큰 부류의 효소를 포함한다. 각 군내의 효소는 통상적으로 이소엔자임 또는 이소자임이라 지칭된다. 총 15가지 이상의 유전자 산물이 이 부류에 포함되고, 추가의 변화가 이들 유전자 산물의 차별적 스플라이싱 및 번역후처리에 의해 생성된다. 본 발명은 4번째 PDE 군의 4가지 유전자 산물, 즉 PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D, 및 PDE4D의 선택적 억제를 비롯한 이들의 억제에 관한 것이다. 이들 효소는 총괄적으로 PDE4 이소자임 군의 이형체 또는 아유형으로서 지칭된다. 하기에서, 게놈 조직, 분자 구조 및 효소 활성, 차별적 스플라이싱, 전사 조절 및 포스포릴화, 분포 및 발현, 및 PDE4 이소자임 아유형의 선택적 억제에 관해 보다 상세히 설명할 것이다.
PDE4는 제 2 메신저 사이클릭 뉴클레오티드 아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트(cAMP)의 선택적 고친화성 가수분해, 및 롤리프람에 의한 억제에 대한 선택성에 의해 특징지워진다. PDE4의 수많은 선택적 억제제가 최근에 발견되었고, 억제작용으로부터 야기된 유익한 약리학적 효과가 다양한 질환 모델에서 나타났다. 예를 들어, 토르피(Torphy) 등의 문헌[Environ. Health Perspect.102Suppl. 10, 79-84, 1994]; 듀플란티어(Duplantier) 등의 문헌[J. Med. Chem. 39120-125, 1996]; 슈나이더(Schneider) 등의 문헌[Pharmacol. Biochem. Behav. 50211-217, 1995]; 배너(Banner) 및 페이지(Page)의 문헌[Br. J. Pharmacol. 11493-98, 1995]; 바네테(Barnette) 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther. 273674-679, 1995]; 라이트(Wright) 등의 문헌["Differentialin vivoandin vitrobronchorelaxant activities of CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor",Can. J. Physiol. Pharmacol. 751001-1008, 1997]; 마나베(Manabe) 등의 문헌["Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor",Eur. J. Pharmacol. 33297-107, 1997]; 및 유키타(Ukita) 등의 문헌["Novel, potent, and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a series of 1-pyridylnaphthalene derivatives",J. Med. Chem. 421088-1099, 1999]을 참조한다. 따라서, 당해 기술분야에서는 PDE4의 추가의 선택적 억제제 발견에 대해서 계속해서 상당한 관심을 갖고 있다.
본 발명은 또한 수많은 염증성, 호흡기성 및 알레르기성 질환 및 질병의 개선된 치료, 특히 천식; 만성 기관지염, 폐기종 및 기관지확장증을 비롯한 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 만성 비염; 및 만성 부비강염의 치료를 위한 선택적 PDE4 억제제의 용도에 관한 것이다. 그러나, 당해 기술분야에서 지금까지의 천식 및 기타 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 가장 중요한 치료제로는, 하기 식 (0.0.1), (0.0.2) 및 (0.0.3)으로 각각 나타낼 수 있는 비선택적 PDE 억제제인 테오필린, 펜톡시필린 및 IBMX이었다.
생화학적 표적의 하나로서 PDE를 갖는 테오필린은, 그의 잘 특징지워진 기관지확장제 활성 이외에, 페동맥 압력을 증가시키면서 환자의 맥관계에 영향을 미치고, 염증성 세포 반응을 억제하고, 호산구의 괴사를 유도한다. 테오필린의 역효과(가장 통상적으로는 심장 율동부정 및 구역)는 또한 PDE 억제에 의해 매개되지만, 부작용 프로파일을 개선시키면서 시험관내 면역 세포 기능 및 생체내 알레르기성 폐 염증을 둘다 억제할 수 있는 보다 많은 PDE의 선택적 억제제를 찾게 한다. 천식 및 기타 폐쇄성 기도 질환을 앓고 있는 환자의 기도내에서, PDE4는 기도의 평활근 및 염증 세포에 분포하기 때문에 약물 발견의 목표로서 가장 중요한 PDE 이소자임이다. 지금까지 당해 기술분야에 소개된 몇몇 PDE4 억제제는 전술한 비선택적 크산틴의 심혈관계, 위장계 및 중추신경계 부작용과 관련해서 개선된 치료 지표를 갖도록 설계되었다.
기도 폐색증 및 기도 염증은 천식 뿐만 아니라 COPD의 특징이다. 기관지 천식은 주로 호산구성 염증에 의해 특징지워지지만, 호중구는 COPD의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 나타난다. 따라서, 평활근 이완에 관련되고 호산구 뿐만 아니라 호중구에서도 발견되는 PDE는 아마도 두 질환의 진행의 기본적인 요소가 될 것이다. 관련된 PDE로는 PDE3 및 PDE4를 포함하고, 선택적 PDE3 억제제 및 이중 PDE3/4 선택적 억제제인 기관지확장 억제제가 발견되었다. 이들의 예로는 하기 식 (0.0.4), (0.0.5) 및 (0.0.6)에 의해 각각 나타낼 수 있는, 밀리논(선택적 PDE3 억제제), 자르다베린 및 베나펜트린(둘다 이중 PDE3/4 선택적 억제제)이 있다.
그러나, 베나펜트린은 흡입에 의해 투여된 경우에만 기관지확장이 일어나고,자르다베린은 약하고 일시적인 기관지확장만을 일으킨다. 강심제인 밀리논은 일시적인 기관지확장 및 유발된 기관지수축에 대한 약간의 보호를 유도하지만, 현저한 역효과, 예를 들어 심박 급속증 및 저혈압증을 나타냈다. 또한, 하기 식 (0.0.7) 및 (0.0.8)에 의해 나타낼 수 있는, 약한 선택적 PDE4 억제제인 티베넬라스트 및 선택적 PDE5 억제제인 자프린나스트를 사용한 경우 만족스럽지 못한 결과가 수득되었다:
선택적 PDE4 억제제의 발견 및 개발에 의해 당해 기술분야에서는 비교적 성공을 거두었다.
생체내에서 PDE4 억제제는, 기관지수축 및 알레르겐 투여 후에 일어나는 높아진 기관지 반응성을 감소시키면서 또한 호산구의 알레르겐-투여된 동물의 폐로의 유입을 감소시킨다. PDE4 억제제는 또한 CD4*T-림프구, 단핵구, 마스트 세포 및 호염기성 세포를 비롯한 면역 세포의 활성을 억제하고; 폐부종을 감소시키고; 흥분성 비아드레날린성 비콜린성 신경전달(eNANC)을 억제하고; 억제성 비아드레날린성 비콜린성 신경전달(iNANC)을 증가시키고; 기도 평활근 유사분열생식을 감소시키고; 기관지확장을 유도한다. PDE4 억제제는 또한 단핵구/대식세포를 비롯한 COPD, CD8*T-림프구 및 호중구의 병태생리와 관련된 수많은 염증성 세포의 활성을 억제한다.PDE4 억제제는 또한 도관 평활근 유사분열생식을 감소시키고, 기도 상피 세포의 능력을 잠재적으로 방해하여 전-염증성(pro-inflammatory) 매개물을 생성한다. 중성 프로테아제 및 산성 하이드롤라제의 그의 과립으로부터의 방출 및 반응성 산소 종의 생성에도 불구하고, 호중구는 만성 염증과 관련된 조직 파괴에 관여하고, 추가로 기종과 같은 질병의 병변에도 관련된다.
치료상 이점을 제공하는 지금까지 발견되었던 선택적 PDE4 억제제로는 하기 식 (0.1.9)에 의해 나타낼 수 있는, ARIFLOR인 SB-207-499를 포함한다:
SB-207,499를 5, 10 및 15㎎의 투여량으로 하루에 두 번 경구 투여한 경우, 다수의 환자를 포함하는 연구 집단에서 2주 후에 위약에 비해 최저 FEV1(1초간 강제 호식 부피)에서 상당한 증가를 나타냈다. 또 다른 강력한 선택적 PDE4 억제제인 CDP840은 기관지 천식 환자의 그룹에서 15 및 30㎎의 투여량으로 경구 투여한 지 9.5일 후에 흡입된 알레르겐에 대해 늦게 반응하는 것을 억제하는 것으로 나타났다. CDP840은 하기 식 (0.0.9)에 의해 나타낼 수 있다:
COPD를 비롯한 폐쇄성 폐 질환을 위한 가능한 치료제로서 PDE도 연구되었다. COPD 환자에서의 SB-207,499에 관한 수많은 연구에서, 15㎎을 하루에 두번 투여받은 환자의 그룹은 최저 FEV1에서 점진적인 개선을 경험하였고, 6주째에 160㎖의 위약에 비해 최대 평균차에 도달하였는데 이는 11%의 개선을 나타낸다. 컴션(Comption) 등의 문헌["The efficacy of Ariflo (SB207499), a second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients with COPD",Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1591999]을 참조한다. COPD가 심한 환자는 폐 고혈압인 것으로 관찰되었고, 임상 상태에서의 평균 폐동맥 압력의 감소는 선택적 PDE 3 억제제인 밀리논 및 에녹시몬의 경구 투여에 의해 달성되었다. 에녹시몬은 또한 대상부전 COPD로 입원한 환자의 기도 저항을 감소시키는 것으로 나타났다. 리만(Leeman) 등의 문헌[Chest 91662-6, 1987]을 참조한다. 모타피존에 의한 선택적 PDE3 억제 및 자프린나스트에 의한 선택적 PDE5 억제를 이용하면, 합해진 PDE 3 및 5의 억제가, 폐동맥 평활근에서 발견되는 PDE 이소자임의 패턴에 대체로 상응하는 폐동맥 고리의 이완을 수행하는 것으로 나타났다. 라베(Rabe) 등의 문헌[Am. J. Physiol. 266(LCMP 10); L536-L543, 1994]을 참조한다. 밀리논 및 자프린나스트의 구조는 각각 식 (0.0.4) 및 (0.0.8)로서 상기에서 나타내었다.
에녹시몬 및 모타피존의 구조는 각각 하기 식 (0.0.10) 및 (0.0.11)에 의해 나타낼 수 있다:
다양한 염증성 세포 반응에 미치는 PDE4 억제제의 효과를 추가의 연구를 위한 억제제 프로파일링 및 선택의 기초로서 사용할 수 있다. 이러한 효과는 cAMP의 상승; 및 호산구, 호중구 및 단핵구에서의 초과산화물 생성, 탈과립화, 주화성 및 종양 괴사 인자 알파(TNF-α) 방출의 억제를 포함한다. PDE4 억제제는, 예측된 바와 같이 역효과인 구토, 즉 구역 및 구토를 유도할 수 있다. 롤리프람 및 덴부필린이 임상 시험에 사용된 경우, 구토 역효과는 PDE4 억제제가 처음으로 우울증과 같은 CNS 징후에 대해 조사되었을 때 분명해졌다. 롤리프람 및 덴부필린은 하기 식 (0.0.12) 및 (0.0.13)에 의해 나타낼 수 있다:
PDE4 억제제가 구토를 잠재적으로 유도할 수 있는 메카니즘(들)은 불확실하지만, PDE4 억제제인 Ro-20-1724의 연구는, 구역 및 구토가 적어도 부분적으로 뇌의 구토 중심부에 의해 매개된다는 것을 제시한다. 위장 역효과는 국소적인 영향에 의해 발생할 수 있는데, 예를 들어 롤리프람은 위벽 세포로부터의 산 분비의 매우 강력한 자극제이고, 그 결과 생성된 과량의 산은 국소적 자극을 일으킴으로써위장 장애를 악화시킬 수 있다. Ro-20-1724는 하기 식 (0.0.14)에 의해 나타낼 수 있다:
PDE4 억제제와 종종 관련된 전술한 역효과를 최소화하거나 제거하려는 노력은 중추신경계를 통과하지 않는 억제제를 생성하고, 경구 보다는 흡입에 의해 PDE4 억제제를 투여하는 것을 포함하였다.
PDE4 아유형 A, B, C 및 D에 대해서, PDE4C는 대체로 모든 억제제에 대해 덜 민감한 것으로 밝혀진 반면, 아유형 A, B 및 D에 대해서는, IC50값의 10배차로서 정의되는 억제 특이성에 대해 아직 확실한 증거가 없다. 대부분의 억제제, 특히 RS-25,344는 PDE4D에 대해 보다 강력하지만, 선택성이 있지는 않다. RS-25,344는 하기 식 (0.0.15)에 의해 나타낼 수 있다:
한편, 일정한 범위의 세포 유형에서 cAMP의 상승에 미치는 입체선택적 효과가 있고, 이는 상기에서 식 (0.0.9)로 나타낸 CDP840 및 이의 보다 덜 활성인 거울상이성질체 CT-1731(하기 식 (0.0.16)로 나타냄)의 연구 결과로 증명되었다:
롤리프람은 뇌 막상의 고친화성 결합 부위와 상호작용하는 능력을 갖는 것으로 상당한 기간 동안에 공지되었고, 촉매 부위(Sc)와 구별되는 이러한 고친화성 롤리프람 결합 부위(Sr)는 잘린 재조합 PDE4A 및 완전한 길이의 재조합 PDE4B에 존재함이 당해 기술분야에서 그후에 확립되었다. 보다 최근에, Sr은 모두 4가지 PDE4 아유형상에서 동정되었다. 휴거스(Hughes) 등의 문헌[Drug Discovery Today 2(3)89-101, 1997]을 참조한다. Sr의 존재는 PDE4 이소자임의 촉매 활성을 억제하는 롤리프람 및 RS-25,344와 같은 특정 억제제의 능력에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타난다.
억제제 결합에 미치는 잔기의 영향도 중요하다. PDE4B의 촉매 영역에서의 1개의 아미노산 치환(아스파테이트 대신 알라닌)은 롤리프람에 의한 억제에 중요한 것으로 나타났고, 이는 관련된 억제제인 RP-73,401 및 Ro-20-1724가 또한 돌연변이 효소상에서 효능을 잃기 때문에 부류 효과인 것으로 나타난다. 그러나, cAMP의 상승 및 세포 반응의 억제의 면에서 억제제와 Sc또는 Sr의 결합의 역할은 현재 완전히 알려지지 않았다.
기니-피그(guinea-pig) 연구에서 RP-73,401은 (1) 항원-유발된 폐 호산구증가증 및 호산구 퍼옥시다제(EPO)의 억제(배너(Banner, K.H.)의 문헌["The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways",Pulm. Pharmacol. 837-42, 1995]); (2) 항원-유발된 기관지폐포 세척(BAL) 호산구증가증(래번(Raeburn) 등의 문헌["Anti-inflammatory and bronchodilator properties of RP73401, a novel and selective phosphodiesterase Type IV inhibitor",Br. J. Pharmacol. 1131423-1431, 1994]); (3) 항원-유발된 기도 호산구증가증 및 혈소판 활성화 인자-(PAF)- 및 오존-유발된 기도 과반응(AHR)(칼슨(Karlsson) 등의 문헌["Anti-inflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401",Int. Arch. Allergy Immunol.107425-426, 1995]); 및 (4) IL-5 유발된 늑막 호산구증가증에서 활성인 것으로 밝혀졌다. RP-73,401인 피클라밀라스트에 대한 개발이 중단되었다. 피클라밀라스트는 하기 식 (0.0.17)에 의해 나타낼 수 있다:
래트 연구에서 항원-유발된 기관지경련의 억제에 활성을 갖는 것으로 증명된 일련의 관련 화합물은 RPR-132294 및 RPR-132703에 의해대표된다(에스코트(Escott) 등의 문헌["Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4(PDE4) inhibitors and analysis of the therapeutic ratio in rats and dogs",Br. J. Pharmacol. 123(Proc. Suppl.) 40P, 1998] 및 튜레어아트남(Thurairatnam) 등의 문헌["Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703-novel PDE4 inhibitors",XV th EFMC Int. Symp. Med. Chem., 1998]). RPR-132294의 구조는 하기 식 (0.0.18)에 의해 나타낼 수 있다:
개의 연구에서 세라토닌-유발된 기관지수축의 억제에 활성이 있는 것으로 밝혀진, 개발이 중단된 또 다른 화합물은 WAY-PDA-641(필라민나스트)이다. 필라민나스트는 하기 식 (0.0.19)에 의해 나타낼 수 있다:
Sr에서 고친화성을 갖는 PDE4 억제제는 구토 및 증가된 위산 분비와 관련될 수 있음이 당해 기술분야에서 제시되었다. RS-23,544, RP-73,401 및 CP-80,633은 구토를 유발하고, Sr에서 고친화성을 갖는다. CDP840 및 SB-207,499는 Sr에서 상대적으로 낮은 친화성을 갖지만, CDP840은 Sc에서 SB-207,499 보다 상당히 높은 효능을 갖는다. CDP840은 구역 또는 두통와 같은 임의의 역효과 없이 천식의 치료에서 말기 상(late-phase) 반응을 상당히 억제하는 것으로 증명되었다. 구역 및 구토의 역효과를 갖는 것으로 나타난 또 다른 PDE4 억제제는 시팜필린으로도 지칭되는 BRL-61,063으로, 하기에서 추가로 기술된다. CDP840의 개발은 중단되었지만, CP-80,633인 아티조람은 개발이 계속되고 있다. CP-80,633 및 BRL-61,063은 각각 하기 식 (0.1.20) 및 (0.1.12)에 의해 나타낼 수 있다.
기니-피그 연구에서 항원-유발된 기관지수축의 억제에 활성인 것으로 밝혀진, 개발중인 또 다른 화합물은 LAS-31025(아로필린)이다(벨레타(Beleta, B. J.)의 문헌["Characterization of LAS31025: a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma",Third Int. Conf. On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase: From Genes to Therapies,Glasgow, UK, 1996, Abstract 73]). LAS-31025(아로필린)은 하기 식 (0.0.21)에 의해 나타낼 수 있다:
수많은 PDE4 억제제는 개발이 진보되었다. 예를 들어, LPS-자극된 생체외 TNF 방출 및 PHA 유발된 림프구 증식에 미치는 V-11294A의 효과는 300㎎의 경구 복용량이 TNF 수치 및 림프구 증식을 감소시키는데 효과적임을 밝힌 무작위 이중 맹검 위약-조절 연구에서 측정되었다(란델즈(Landells) 등의 문헌["Oral adminstration of the phosphodiesterase(PDE) 4 inhibitor, V11294A inhibits ex-vivo agonist-induced cell activation",Eur. Resp. J. 12(Suppl. 28) 362s, 1998]; 및 갈레(Gale) 등의 문헌["Pharmacodynamic-pharmacokinetic(PD/PK) profile of the phosphodiesterase(PDE) 4 inhibitor, V11294A, in human volunteers", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159A611, 1999]).
1회 단계적으로 투여되는 무작위 위약-조절 상 I 연구(a single escalating dose, randomized, placebo-controlled Phase I study)에서 화합물 D4418을 건강한 지원자에게 투여하였다(몬타나(Montana) 등의 문헌["Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, effects in cellular and animal models of asthma and early clinical studies",Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159A108, 1999]). D4418은 200nM의 IC50을 갖는 중간정도로 강력한 PDE4 억제제이다. 이는 우수한 경구 흡수성을 갖는다(200㎎의 투여량은 1.4㎍/㎖의 플라즈마 Cmax를 제공함). D4418은 중간정도의 효능으로 인해 개발이 중단되었고, 임상전 개발 후보물질인 D4396에 의해 대체되었다.
V-11294A 및 D4418은 각각 하기 식 (0.0.22) 및 (0.0.23)에 의해 나타낼 수 있다:
또 다른 화합물 CI-1018은 54개 대상에서 평가되었고, 400㎎ 이하의 투여량에서 역효과가 없는 것으로 보고되었다(프루니아우스(Pruniaux) 등의 문헌["The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats-comparison with rolipram",InflammationS-04-6, 1999]). CI-1018은 동일한 종에서 우수한 경구 생체이용률(래트에서 57%) 및 ED50이 5㎎/㎏인 우수한 경구 효능을 갖는다. Cl-1018은 U937 세포에서 1.1μM의 IC50을 갖는 비교적 약한 PDE4 억제제이다. 래트 연구에서 항원-유발된 호산구증가증의 억제에서 활성을 갖는 것으로 증명된 Cl-1018은 또한 PD-168787로서 동정되거나, 이와 구조면에서 밀접한 관련이 있었다(파스칼(Pascal) 등의 문헌["Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydro-[1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indolines: novel PDE4 inhibitors",215 th ACS, Dallas, USA, MEDI 50, 1998]). Cl-1018 및 PD-168787에 대해 추측되는 구조는 하기 식 (0.0.24)에 의해 나타낼 수 있는 디아제피논 부류에 속한다:
전술한 화합물은 또한 PDE4 억제 활성을 증명하는 동물 모델에서 평가되었다. 예를 들어, 기니-피그 연구에서 V-11294A는 항원-유발된 기관지수축의 억제에서 활성인 것으로 밝혀졌다(카발라(Cavalla) 등의 문헌["Activity of V11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in cellular and animal models of asthma",Amer. J. Respir. Crit. Care Med,155A660, 1997]). 기니-피그 연구에서 D4418은 항원-유발된 초기 및 말기 상 기관지수축 및 BAL 호산구증가증의 억제에서 활성인 것으로 밝혀졌다(상기 몬타나 등의 문헌). 래트 연구에서 Cl-1018은 항원-유발된 호산구증가증의 억제에서 활성인 것으로 밝혀졌다(부르노우프(Burnouf) 등의 문헌["Pharmacology of the novelphosphodiesterase Type 4 inhibitor, Cl-1028",215 th ACS Nat. Meeting, MEDI 008, 1998]).
개발이 진보된 기타 화합물로는 하기 식 (0.0.27), (0.0.28), (0.0.29) 및 (0.0.30)으로 각각 나타낼 수 있는 CDC-3052, D-22888, YM-58997 및 로플루밀라스트를 포함한다:
CDC-3052는 개발이 중단되었지만, PDE4의 매우 강력한 억제제, 예를 들어 하기 식 (0.0.31)에 의해 나타낸 화합물, 및 하기 식 (0.0.32)에 의해 나타낸 항-염증성 화합물(CDC-801)이 그 뒤를 이었다:
식 (0.0.32)의 화합물은 각각 PDE4 및 TNF 생성의 억제제로서 42pM 및 130nM의 IC50값을 갖는 것으로 보고되었다(뮬러(Muller) 등의 문헌["N-Phthaloyl beta-aryl-beta-amino derivatives: Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors",217 th American Chemical Society, Annheim, Germany, MEDI 200, 1999] 및 뮬러 등의 문헌["Thalidomide analogs and PDE4 inhibition",Bioorg. Med. Chem. Letts. 82669-2674, 1998]).
CDC-801은 일련의 탈리도마이드계 화합물로부터 유도되고, 자가면역 질환의 치료를 위한 탈리도마이드의 TNF-α 억제 활성을 주로 개선시키도록 개발되었다. 탈리도마이드는 하기 식 (0.0.33)에 의해 나타낼 수 있다:
또한, 장벽을 손상시키고 두껍게 만들어 종종 장폐색, 누관 및 종기 형성에 이르게하는, 통상적으로 말단 회장이 관련된 병인이 알려지지 않은 크론병, 만성 육아종 염증성 질환의 치료를 위해 CD-801이 연구되었다. 크론병은 치료후 재발률이 높다.
YM-58997은 PDE4에 대해 1.2nM의 IC50값을 갖는다(다카야마(Takayama) 등의 문헌["Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors",214 th American Chemical Society, Las Vegas, USA, MEDI 245, 1997]). YM-58997은 YM-976과 같이 1,8-나프티리딘-2-온 구조를 갖는다.
로플루밀라스트는 COPD 및 천식을 치료하기 위해 연구되었고, 천식의 표준 시험관내 기니-피그 모델에서 3.5nM의 IC50값을 갖는다. 성인성 호흡곤란증후군(ARDS)의 치료를 위한 로플루밀라스트 및 계면활성제의 용도도 기술되었다.
현재 로테프레드놀로 지칭되는 AWD-12,281은, 하기에서 알레르기성 비염 및 이를 치료하기 위한 PDE4 억제제의 용도를 다루는 부분에서 추가로 기술된 바와 같이, 알레르기성 비염의 래트 모델에서 활성인 것으로 나타났다. AWD-12,281은 하기 식 (0.0.34)에 의해 나타낼 수 있다:
또한 상기에서 식 (0.0.9)로서 나타낸 CDP840과 구조면에서 관련이 있는 화합물로는 L-826,141을 포함하고, 이는 기관지염의 래트 모델에서 활성을 갖는 것으로 보고되었다(고돈(Gordon) 등의 문헌["Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in a rat model of chronic bronchitis",Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159A33, 1999]). 또 다른 화합물은 페리에 등의 문헌["Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzyme",Bioorg. Med. Chem. Letts.9323-326, 1999]에 보고된 것들과 구조면에서 관련이 있고, 하기 식 (0.0.35)에 의해 나타낸다.
매우 강력한 PDE4 억제제로 밝혀진 기타 화합물은 하기 식 (0.0.36), (0.0.37) 및 (0.0.38)에 의해 나타낸 것들이다:
PDE4와 결합하여 단일 분자내에 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 억제 활성을 갖는 화합물을 생성하였다(그로네베르그(Groneberg) 등의 문헌["Dualinhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an (arylsulfonyl)hydroxamic acid template",J. Med. Chem. 42(4) 541-544, 1999]). 이들 화합물의 2가지 예는 하기 식 (0.0.39) 및 (0.0.40)에 의해 나타낸다:
기니-피그 대식세포 PDE4 분석법을 이용한 식 (0.1.36) 및 (0.1.37)의 화합물에 대한 각각의 IC50값은 1nM 및 30nM이었다.
KF19514 및 KF17625로서 동정된 화합물은 기니-피그 연구에서 히스타민-유발된 및 항원-유발된 기관지수축; PAF-유발된 폐 호산구증가증 및 항원-유발된 BAL 호산구증가증; 아세틸콜린 (ACh)-유발된 AHR; PAF-유발된 BAL 호산구증가증 및 호중구증가증, 및 AHR; 항원-유발된 기관지경련; 및 과민성 기관지수축의 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다(후지무라(Fujimura) 등의 문헌["Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigsin vivo",Eur. J. Pharmacol. 32757-63, 1997]; 상기의 마나베 등의 문헌, 마나베 등의 문헌["KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, inhibits PAF-induced lung inflammatory responses by inhaled administration in guinea-pigs",Int. Arch. Allergy Immunol. 114389-399, 1997]). 스즈키(Suzuki) 등의 문헌["Newbronchodilators. 3. Imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4(5H)-ones",J. Med. Chem. 354866-4874, 1992]; 마츠우라(Matsuura) 등의 문헌["Substituted 1,8-naphthyridin-2(1H)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibitors",Biol. Pharm. Bull. 17(4) 498-503, 1994]; 및 마나베 등의 문헌["Pharmacological properties of a new bronchodilator, KF17625",Jpn. J. Pharmacol. 58(Suppl. 1) 238P, 1992]. KF19514 및 KF17625는 하기 식 (0.0.41) 및 (0.0.42)에 의해 나타낼 수 있다:
일련의 인단디온에서 보고된 효능 및 구토의 결여는, PDE4 효소에 대한 친화성 대 고친화성 롤리프람 결합 부위(HARBS)에 대한 친화성의 비와 관련해서 구토와 같은 부작용을 갖는다는 가설이 잘못된 것임을 제시한다. 상기 인단디온은 하기 식 (0.0.43) 및 (0.0.44)에 의해 나타낼 수 있다:
지금까지 생성된 PDE4 억제제는 화학적 구조면에서 상당수의 다양한 부류에 속한다. 이러한 부류는 페난트리딘 및 나프티리딘 만큼 다양하였다. PDE4 억제제의 한 부류는 T-440과 같은 리그난으로, 이는 항원, 히스타민, LTD4, U-46619, Ach, 뉴로키닌 A 및 엔도텔린-1에 의해 유발된 초기 상 기관지수축; 알레르겐-유발된 초기 상 및 말기 상 기관지수축 및 BAL 호산구증가증; 및 오존-유발된 AHR 및 기도 상피 손상의 억제에 활성을 갖는 것으로 증명되었다. 이러한 화합물의 PDE4 억제 효능을 최상화하여, 현재까지 기니-피그 폐 PDE4에 대해 0.13nM의 IC50값을 갖는 것으로 기술된 가장 강력한 PDE4 억제제 중 하나인 T-2585를 개발하게 되었다. T-440 및 T-2585는 하기 식 (0.0.45) 및 (0.0.46)에 의해 나타낼 수 있다:
다른 부류의 PDE4 억제제는 벤조푸란 및 벤조티오펜으로 구성된다. 특히, 푸란 및 크로만 고리는 롤리프람 파마코포어의 사이클로펜틸에테르에 대한 대용물로서 사용되었다. 이러한 화합물의 예는 베이(BAY) 19-8004와 구조면에서 분명한관련이 있고, 하기 식 (0.0.47)에 의해 나타낼 수 있다:
또 다른 벤조푸란형 화합물은 2.5nM의 IC50값을 갖는 것으로 보고되었고, 하기 식 (0.0.48)에 의해 나타낼 수 있다:
벤조푸란은 아니지만 관련된 구조를 갖는 화합물은 접합된 디옥시신 고리에 의해 특징지워지고, 100nM에서 개과(canine) 기관의 PDE4를 거의 완벽하게 억제하는 것으로 보고되었다. 이 화합물은 하기 식 (0.0.49)에 의해 나타낼 수 있다:
퀴놀린 및 퀴놀론은 PDE4 억제제 구조의 또 다른 부류이고, 이들은 롤리프람의 카테콜 잔기에 대한 대용물로서 작용한다. 이 화합물 및 이와 유사한 구조의 2개의 화합물은 하기 식 (0.0.50), (0.0.51) 및 (0.0.52)에 의해 나타낼 수 있다:
푸린, 크산틴 및 프테리딘은 당해 기술분야에서 지금까지 기술된 PDE4 억제제가 속하는 화학적 화합물의 또 다른 부류를 나타낸다. 상기 추가로 기술되고 식 (0.0.22)에 의해 나타낸 화합물(V-11294A)은 푸린이다. 테오필린이 속하는 부류의 화합물인 크산틴 화합물인 PDE4 억제제는 당해 기술분야에 기술되어 있다(몬타나 등의 문헌["PDE4 inhibitors, new xanthine analogues",Bioorg. Med. Chem. Letts. 82925-2930, 1998]). 크산틴 화합물은 하기 식 (0.0.54)에 의해 나타낼 수 있다:
프테리딘 부류의 화합물에 속하는 강력한 PDE4 억제제는 종양 세포로부터 유래된 PDE4에 대해 16nM의 IC50값을 갖고 마이크로몰 농도에서 종양 세포의 성장을 억제하는 것으로 증명되었다(메르즈(Merz) 등의 문헌["Synthesis of 7-Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel derivatives free of positional isomers. Potent inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth",J. Med. Chem. 41(24) 4733-4743, 1998]). 프테리딘 PDE4 억제제는 하기 식 (0.0.55)에 의해 나타낼 수 있다.
당해 기술분야에서 지금까지 기술된 트리아진은 PDE4 억제제가 속하는 또 다른 부류의 화합물을 나타낸다. 기관지확장제 활성을 나타내고 기니-피그 기관 모델에서 강력한 완화제인 2가지 트리아진이 기술되었다. 하기 식 (0.0.56) 및 (0.0.57)에 의해 나타낼 수 있는 이들 화합물은 또한 각각 150 및 140nM의 IC50값을갖는 중간정도로 강력한 PDE4 억제제이다:
식 (0.0.56) 및 (0.0.57)의 화합물의 구조와 밀접한 관련이 있는 것으로 추정되는 구조를 갖는 트리아진은 UCB-29936으로, 이는 패혈성 쇼크의 쥐과 모델에서 활성을 갖는 것으로 증명되었다(단하이베(Danhaive) 등의 문헌["UCB29936, a selective phosphodiesterase Type IV inhibitor: therapeutic potential in endotoxic shock",Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 159A611, 1999]).
당해 기술분야에서는 상기 추가로 기술된 A 내지 D 아유형에 대한 PDE4 억제제의 선택성을 개선시키기 위해 노력하였다. 상기 추가로 기술된, 7개의 스플라이스 변이체를 비롯한, PDE4 이소자임의 4가지 이형체(아유형)가 현재 공지되어 있다. PDE4D 이형체 mRNA는 호중구 및 호산구와 같은 염증성 세포에서 발현되고, PDE4의 D-선택적 억제제가 부작용을 감소시키면서 우수한 임상 효능을 제공하게 됨이 당해 기술분야에서 제시되었다. PDE4D 이형체의 억제에 대한 선택성을 나타내는 니코틴아미드 유도체가 WO 98/45268에서 기술되었을 뿐만 아니라, 나프티리딘 유도체가 WO 98/18796에서 PDE4D 선택적 억제제로 보고되었다. 이들 화합물은 각각 하기 식 (0.0.58) 및 (0.0.59)에 의해 나타낼 수 있다:
다발성 경화증과 같은 CNS 질환의 치료에 유용할 수 있는 또 다른 니코틴아미드 화합물이 당해 기술분야에 기술되었고(GB-2327675); 인간 PDE4B2B 상의 촉매 부위 및 HARB 부위에 대해 동일한 친화성으로 결합하는 PDE4 억제제인 롤리프람 유도체가 당해 기술분야에 기술되어 있다(티안(Tian) 등의 문헌["Dual inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isostates by (R,R)-(±)-methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-1-pyrrolidine carboxylate",Biochemistry 37(19) 6894-6904, 1998]). 니코틴아미드 유도체 및 롤리프람 유도체는 각각 하기 식 (0.0.60) 및 (0.0.61)에 의해 나타낼 수 있다:
선택적 PDE4 이소자임에 관한 추가의 배경기술 정보는 당해 기술분야에서 입수능한 문헌(예를 들어, 노만(Norman)의 문헌["PDE4 inhibitors 1999",Exp. Opin.Ther. Patents 9(8) 1101-1118, 1999 (Ashley Publications Ltd.)]; 및 다이크(Dyke) 및 몬타나의 문헌["The therapeutic potential of PDE4 inhibitors",Exp. Opin. Invest. Drugs 8(9) 1301-1325, 1999 (Ashley Publications Ltd.)])에서 볼 수 있다.
최신 기술의 설명
1998년 10월 15일자로 공개된 WO 98/45268(마르패트(Marfat) 등)은 PDE4D 이소자임의 선택적 억제제로서 활성을 갖는 니코틴아미드 유도체를 개시하고 있다. 이들 선택적 억제제는 하기 식 (0.1.1)에 의해 나타낸다:
1989년 8월 29일자로 허여된 US 4,861,891(사코마노(Saccomano) 등)은 항우울제로서 유용한 칼슘 의존성 c-AMP 포스포디에스테라제 억제제로서 작용하는 하기 식 (0.1.2)의 니코틴아미드 화합물을 개시하고 있다:
상기 특허에 개시된 전형적인 화합물의 니코틴아미드 고리는, 메틸, 메톡시,클로로 또는 플루오로로 선택적으로 일치환된 1-피페리딜, 1-(3-인돌릴)에틸, C1-C4알킬, 페닐, 1-(1-페닐에틸) 또는 벤질로서 정의되는 R1기에 직접 결합된다. R2치환기는 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 또는(여기서, Y는 H, F 또는 Cl이고; X는 H, F, Cl, OCH3, CF3, CN, COOH, -C(=O)(C1-C4)알콕시, NH(CH3)C(=O)-(메틸카바모일) 또는 N(CH3)2C(=O)-(디메틸카바모일)임)이다.
US 4,692,185(마이클리(Michaely) 등)은 하기 식 (0.1.3)과 같은 제초제를 개시하고 있다:
(상기 식에서, R은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬 또는 할로이다.)
EP 550 900(제스케(Jeschke) 등)은 하기 식 (0.1.4)의 제초제 및 식물 살선충제를 개시하고 있다:
(상기 식에서, n은 0 내지 3이고; R1은 수많은 기중에서 선택되지만, 대체로 H, 6-CH3또는 5-Cl이고; R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R1및 R2는 할로, CN, NO2, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 아릴, 아릴옥시 또는 아릴티오이고; R4는 알킬이다.)
EP 500 989(몰너(Mollner) 등)는 하기 식 (0.1.5)의 ACE 억제제를 개시하고 있다:
(상기 식에서, n은 0 내지 3이고; R은 OH, SH, COOH, NH2, 할로, OR4, SR4, COOR4, NHR4또는 N(R4)2이고, 여기서 R4는 저급 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 아실이고; R1은 OH, 저급 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴 저급 알콕시, 아릴옥시 또는 이치환된 아미노이고; R2는 저급 알킬 또는 아미노 저급 알킬이고; R1 및 R2는 할로, NO2, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 아릴 저급 알킬 또는 아릴이다.) 개시된 구체적인 실시태양은 하기 식 (0.1.6)과 같은 화합물을 포함한다:
FR 2.140.772(아리스(Aries))는 진통제, 신경안정제, 해열제, 항염증제 및 항류마티스제로서의 용도를 갖도록 보조하는 하기 식 (0.1.7)의 화합물을 개시하고 있다:
(상기 식에서, R은 저급 알킬, 트리할로메틸, 알콕시 및 할로 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환기이고; RI은 H 또는 알킬이고; RII은 수소 또는 알킬이다.)
JP 07 304775(오츠카(Otsuka) 등)는 항염증성, 면역조절성, 진통성, 해열성, 항알레르기성 및 항우울성 작용을 갖는 나프티리딘 및 피리도피라진 유도체를 개시하고 있다. 하기 식 (0.1.8)의 중간체도 개시하고 있다:
(상기 식에서, X는 CH일 수 있고, R 및 RI은 각각 저급 알킬이다.)
상기 특허 및 공개된 특허 출원의 개시내용에서, WO 98/45268(마르패트 등)의 개시내용만이 PDE4 이소자임의 억제에 관한 것임을 알 수 있을 것이다. 당해 기술분야의 최신 기술은, 본 발명의 화학식 1과 화학적 구조가 완전히 다르지만, 화학식 1의 화합물과 유사한 생물학적 활성을 갖는 화합물에 대한 정보를 포함하고 있다. 상기 정보를 개시하고 있는 대표적인 특허 및 공개된 특허 출원은 하기에서 추가로 설명된다.
US 5,552,438, US 5,602,157 및 US 5,614,540(모두 크리스텐센(Christensen))(이들 모두 동일한 우선일(1992년 4월 2일)을 갖음)은, 하기 식 (0.1.9)의 화합물이고 시스-[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸-옥시-4-메톡시페닐)사이클로-헥산-1-카복실산으로 지칭되는 치료제 ARIFLOR에 관한 것이다.
상기 식 (0.1.9)의 화합물은 하기 식 (0.1.10)의 화합물 종류를 개시하는 US5,552,438의 범위내에 속한다.
[상기 식에서, R1은 -(CR4R5)rR6(여기서, r은 0이고, R6은 C3-6사이클로알킬이고; X는 YR2(여기서, Y는 O이고, R2는 -CH3임)이고; X2는 O이고; X3은 H이고; X4는 하기 식 (1.1.10.1)의 잔기이다:
상기 식에서, X5는 H이고; s는 0이고; R2 및 R3은 CN이고; Z는 C(O)OR14(여기서, R14는 H임)이다.] US 5,602,157 및 US 5,614,540의 개시내용은 US 5,552,438의 개시내용과 다르고, AFIFLOR화합물의 경우 CN인 R3기의 정의에 대해서도 서로 다르다. 바람직한 ARIFLOR화합물의 염 형태는 트리스(하이드록시메틸)암모늄 메탄 염인 것으로 개시되어 있다.
US 5,863,926(크리스텐센 등)은 ARIFLOR화합물의 유사물, 예를 들어 하기식 (0.1.11)의 화합물을 개시하고 있다:
WO 99/18793(웹(Webb) 등)은 ARIFLOR및 이와 관련된 화합물의 제조방법을 개시하고 있다. WO 95/00139(바네트(Barnette) 등)는, 고친화성으로 롤리프람과 결합하는 PDE IV 촉매작용 형태에 대한 IC50을 저친화성으로 롤리프람과 결합하는 상기 형태에 대한 IC50으로 나눈 값에 관해, 약 0.1 이상의 IC50비를 갖는 화합물을 청구하고 있지만, 종속항에서는 1993년 6월 21일 이전에 PDE4 억제제로 공지되지 않은 화합물로 그 범위를 제한하고 있다.
WO 99/20625(에글레스톤(Eggleston))는 PDE4및 TNF 매개된 질환을 치료하기 위한 하기 식 (0.1.12)의 시팜필린의 결정질 다형체 형태를 개시하고 있다:
WO 99/20280(그리스올드(Griswold) 등)은 효과량의 PDE4 억제제, 예를 들어 하기 식 (0.1.13)의 화합물을 투여함으로써 소양증을 치료하는 방법을 개시하고 있다:
US 5,922,557(폰(Pon))은 고수준의 완전한 길이의 저-Km cAMP 특이적 PDE4A 효소를 안정하게 발현시키는 CHO-K1 세포계를 개시하고 있고, 이는 강력한 PDE4 효소 억제제를 조사하고, 불완전-세포(broken-cell) 제제에서 포스포디에스테라제 활성을 억제하는 그의 능력과 완전-세포(whole-cell) 제제에서 cAMP를 증가시키는 그의 효능의 등급 순서를 비교하는데 사용되었다. 또한, 선행 기술분야에 기술된 가용성 효소 억제 분석법은 생체내에서 작용하는 억제제의 거동을 반영하지 못하는 것으로 밝혀졌다. 그후, 생체내에서 작용하는 억제제의 거동을 반영하는 것으로 알려진 개선된 가용성 효소 완전-세포 분석법이 개시되었다. 또한, 4가지 이상의 상이한 PDE4 이형체 또는 아유형이 존재하고, 각각의 아유형이 수많은 스플라이스 변이체를 일으켜 자체적으로 억제제에 대한 상이한 세포 배치(localization) 및 친화성을 나타낼 수 있음이 개시되어 있다.
상기 특허 및 공개된 특허 출원의 개시내용에서, 포함된 화합물들은 화학식 1의 화합물과 동일한 생물학적 활성을 갖는 것을 알 수 있을 것이다. 그러나, 동시에 숙련자들은 종래에 개시된 상기 화합물의 화학적 구조가 서로 다를 뿐만 아니라 본 발명의 신규한 화합물의 구조도 유사하지 않음을 알 것이다. 당해 기술분야의 최신 기술은 화학식 1의 화학적 구조와 유사하지 않고, 게다가 화학식 1의 화합물과 유사한 PDE4 억제 활성도 갖지 않은 화합물에 대해 추가의 정보를 갖고 있다. 그러나, 종래에 개시된 이러한 화합물은 종종 화학식 1의 화합물이 갖고 있는 치료 용도와 유사한, 즉 염증성, 호흡기성 및 알레르기성 질환 및 질병의 치료에서의 치료 용도를 갖는다. 특히, 이른바 류코트리엔 경로에서 특정 효소 억제제 및 수용체의 길항물질에 적합하다. 이는 특별히 류코트리엔 LTB4및 LTD4에 대한 경우이다. 따라서, 이러한 유형의 추가 정보를 개시하고 있는 대표적인 특허 및 공개된 특허 출원은 하기에서 기술된다.
아라키돈산은 사이클로옥시게나제-1 및 5-리폭시게나제에 의해 대사된다. 5-리폭시게나제 경로는 호중구 응집, 탈과립화 및 화학 주성; 혈관 투과성; 평활근 수축성; 및 림프구에 미치는 효과를 통해 염증성 반응의 원인이 되는 류코트리엔(LT)을 생성하게 한다. 시스테이닐 류코트리엔 LTC4, LTD4및 LTE4는 천식의 발병에 중요한 역할을 한다. 치료적 개입에 대한 표적을 제공하는 류코트리엔 경로의 구성요소를 하기 도식에서 예시한다.
따라서, 5-리폭시게나제 경로의 임의의 단계에서 개입할 수 있는 제제는 치료를 위한 기회를 제공한다. 이러한 제제의 한가지 예로는 5-리폭시게나제 억제제인 하기 식 (0.1.14)에 의해 나타낼 수 있는 ZYFLOR치료제(질류톤)가 있다:
또 다른 제제로는 LTD4수용체 길항물질인 하기 식 (0.1.15)에 의해 나타낼수 있는 ACCOLATER치료제(자피르루카스트)가 있다:
추가의 이러한 LTD4수용체 길항물질로는 하기 식 (0.1.16)에 의해 나타낼 수 있는 SINGULAIRR치료제인 몬텔루카스트가 있다:
전술한 치료제의 또 다른 유형은 LTB4수용체이고, 상기 수용체의 길항물질의 예로는 하기 식 (0.1.17)에 의해 나타낼 수 있는 치료제인 BIIL-260이 있다:
LTB4수용체 길항물질인 치료제의 또 다른 예로는 하기 식 (0.1.18)에 의해 나타낼 수 있는 CGS-25019c가 있다:
당해 기술분야의 상기 최신 기술에서는 본 발명의 신규한 화합물 또는 이들의 PDE4 억제 활성, 및 염증성, 호흡기성 및 알레르기성 질환 및 질병의 치료에서의 치료 용도 및 치료 지수에서 수득되는 현저한 개선점에 대해서 숙련자에게 전혀 개시하거나 제시하고 있지 않다.
발명의 요약
본 발명은 포스포디에스테라제, 이른바 "IV형" 이소엔자임("PDE4 이소자임")의 억제제로서 생물학적 활성을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 화합물의 실시태양은 PDE4 이소자임의 비선택적 억제제로서 활성이다. 상기 신규한 화합물의 다른 실시태양은 특히 D 아유형에 대한 PDE4 이소자임 기질 특이성을 갖는다. 비선택적 또는 D-선택적 PDE4 억제제 활성을 갖는 상기 신규한 화합물은 일반적으로 다양한 염증성, 알레르기성 및 호흡기성 질환 및 질병의 치료에 유용하고, 특히 폐쇄성 호흡기 질환, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료에서 상당한 개선책을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에관한 것이다:
상기 식에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이고;
W는 -O-, -S(=O)t-(여기서, t는 0, 1 또는 2임) 또는 -N(R3)-(여기서, R3은 하기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음)이고;
Y는 =C(RE)- 또는 -[N⇒(O)]이고[여기서, RE는 -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -(C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 플루오르화-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 플루오르화-(C1-C3)알콕시, -OH 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군중에서 선택된 1종임];
RA및 RB는 각각 -H; -F; -CF3; -(C1-C6)알킬; -(C3-C7)사이클로알킬; 페닐; 벨질; 및 헤테로사이클릭 잔기(피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐,i-옥사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐,i-티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군중에서 선택됨)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이고; 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 헤테로사이클릭 잔기는 각각 독립적으로 0 내지 3개의 치환기 R10로 치환되되, RA및 RB의 상기 의미 및 기타 모든 의미에 대해서, RA또는 RB의 치환기로서의 R10이 -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13의 의미를 갖고, Z로서의 -OR12에 대한 상기 -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13의 위치 관계가 이웃한 관계가 아니거나[여기서, R10은 -F, -Cl, -CF3, -CN, (C1-C2)알킬, -OR12, -C(=O)OR12, -O-C(=O)R13, -C(=O)NR12R13, -O-C(=O)NR12R13, -NR12R13, -NR12C(=O)R13, -NR12C(=O)OR13, -NR12S(=O)2R13및 -S(=O)2NR12R13로 이루어진 군중에서 선택된 1종이고; 여기서, R12및 R13은 각각 -H; -(C1-C4)알킬; (C2-C4)알케닐; (C3-C6)사이클로알킬; 페닐; 벤질; 및 (C3-C6)사이클로알킬을 포함한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 질소 헤테로원자는 1개의 탄소원자를 대체하고, 선택적으로 제 2 질소 헤테로원자는 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 잔기의 제 2 탄소원자를 대체하고, 또한 선택적으로 산소 헤테로원자는 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 잔기의 제 3 탄소원자를 대체함)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 모노사이클릭헤테로사이클릭 잔기는 F 및 Cl로 이루어진 군중에서 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨]; 또는
RA및 RB는 m이 1인 경우 함께 결합되어 하기 화학식 2의 스피로 잔기를 형성하고:
[상기 식에서, r 및 s는 독립적으로 0 내지 4이되, r+s의 합이 1 이상 5 이하이고; QA는 -CH2-, -CHF, -CF2, -NR12-, -O- 및 -S(=O)t-(여기서, t는 0, 1 또는 2임)중에서 선택됨];
상기 스피로 잔기는 QA를 정의하는 기 -CH2-의 탄소원자를 포함한 그의 임의의 1개 이상의 탄소원자에 대해 0 내지 3개의 치환기 R10로 치환되고, 여기서 R10은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖되, RA및 RB의 상기 의미 및 기타 모든 의미에 대해서, RA또는 RB의 치환기로서의 R10이 -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13의 의미를 갖고, Z로서의 -OR12에 대한 상기 -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13의 위치 관계가 이웃한 관계가 아니고;
RC및 RD는 RC및 RD중 하나 이상이 -H이어야 하고 RA및 RB와 각각 독립적으로 선택되는 것을 제외하고는 RA및 RB에 대해 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고;
Q는 페닐; 피롤릴; 푸라닐; 티에닐; 피리딜; 피리미디닐; 이미다졸릴; 티아졸릴; 옥사졸릴; 모노사이클릭-(C5-C7)사이클로알킬 잔기; 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 모노사이클릭-(C5-C7)사이클로알케닐 잔기; 또는 비사이클릭-(C7-C10)사이클로알킬 또는 -(C7-C10)사이클로알케닐 잔기(바람직하게는 노르보나닐, 노르보네닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[3.2.1]옥타닐, 비사이클로[3.3.0]옥타닐, 비사이클로[2.2.2]옥트-5-에닐, 비사이클로[2.2.2]옥트-7-에닐, 비사이클로[3.3.1]노나닐 및 아다만타닐로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 것)이고;
R1및 R2는 각각 -H, -F, -Cl, -R12, -OR12, -S(=O)pR12, -C(=O)OR12, -OC(=O)R12, -CN, -NO2, -C(=O)NR12R13, -OC(=O)NR12R13, -NR14C(=O)NR15R12, -NR14C(=NR14)NR15R12, -NR14C(=NCN)NR15R12, -NR14C(=N-NO2)NR15R12, -C(=NR14)NR15R12, -OC(=NR14)NR15R12, -OC(=N-NO2)NR15R12, -NR15R12, -CH2NR15R12, -NR14C(=O)R12, -NR14C(=O)OR12, -NR14S(=O)pR13및 -S(=O)pNR12R13로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, R12및 R13은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, R14및 R15는 하기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고;
R3은 -H, -(C1-C3)알킬, -(C1-C3)알콕시, -OH, 페닐 또는 벤질이고;
R4는
(a) -H, -F, -Cl, -(C2-C4)알키닐, -R12, -OR12, -S(=O)pR12, -C(=O)OR12, -OC(=O)R12, -CN, -NO2, -C(=O)NR15R12, -OC(=O)NR15R12, -NR14C(=O)NR15R12, -NR14C(=NR14)NR15R12, -NR14C(=NCN)NR15R12, -NR14C(=N-NO2)NR15R12, -C(=NR14)NR15R12, -OC(=NR14)NR15R12, -OC(=N-NO2)NR15R12, -NR15R12, -CH2NR15R12, -NR14C(=O)R12, -NR14C(=O)OR12, -NR14S(=O)pR15, -S(=O)pNR15R12및 -CH2C(=NR14)NR15R12[여기서, p는 0, 1 또는 2이고, R12는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, R14는 -H, -CH3및 -CH2CH3로 이루어진 군중에서 선택되고, R15는 -H, -C(=O)OR12, -C(=O)NR12R13, -(C1-C4)알킬, -(C2-C4)알케닐, -(C1-C2)알콕시, -(C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이고, 여기서 R12및 R13은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 치환기 R21(여기서, R21은 -F; -Cl; -C(=O)OR23(여기서, R23은 하기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음); -OH; -CN; -C(=O)NR23R24; -NR23R24; -NR23C(=O)R24; -NR23C(=O)OR24; -NR23S(=O)pR24; -S(=O)pNR23R24(여기서, p는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음); 디메틸을 포함한 -(C1-C4)알킬; 및 -(C1-C4)알콕시로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이고, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 -F 및 -Cl; -(C1-C2)알콕시카보닐; -(C1-C2)알킬카보닐; 및 -(C1-C2)알킬카보닐옥시 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고; 상기 R23및 R24는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C2)알킬임)로 치환됨]로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이거나;
R4는
(b) -(C1-C4)알킬 및 -(C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 0 내지 3개의 치환기 -F 또는 -Cl 또는 0 또는 1개의 치환기 (C1-C2)알콕시카보닐-, (C1-C2)알킬카보닐- 또는 (C1-C2)알킬카보닐옥시-로 치환됨) 중에서 독립적으로 선택되거나;
R4는
(c) 페닐, 벤질, 푸릴, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 티에닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 피라닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 파라티아지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2-H-크로메닐, 크로마닐, 벤조티에닐, 1-H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 푸리닐로 이루어진 군중에서 선택된 아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기
중에서 독립적으로 선택되고;
여기서, 상기 알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 각각 독립적으로 0 내지 3개의 치환기 R10(여기서, R10은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음)로 치환되고;
R5및 R6은 함께 결합되어 하기 식 (1.1.1) 내지 (1.1.5)로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 잔기를 형성하고:
[상기 식에서, R7및 R8은 각각 독립적으로 -H, -CH3, -OR14(여기서, R14는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음)이거나 부재하고, 점선(---)은 이중결합을 나타냄];
Z는 -OR12, -C(=O)R12(여기서, R12는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음) 및 -CN으로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명은 또한 치료효과량의 전술한 화학식 1의 화합물을 PDE4 이소자임에 의해 매개된 질환 또는 질병의 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 호산구의 활성화 및 탈과립화를 조절하는 역할로 PDE4 이소자임에 의해 매개된 질환 또는 질병을 앓고 있는 대상의 치료방법에 관한 것이다. 유사하게, 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 전술한 화학식 1의 화합물을 포함하는, 상기 치료에 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 질환, 장애 및 질병으로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상을 치료 또는 예방하는데 유용한, 전술한 바와 같은 화학식 1의 화합물을 포함하는 PDE4 이소자임 억제제에 관한 것이다:
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 천식; 또는, 아토피성 천식; 비-아토피성 천식; 알레르기성 천식; 아토피성 기관지 IgE-매개 천식; 기관지 천식; 본태성 천식; 진성 천식; 병태생리학적 장애에 의해 야기된 내재성 천식; 환경 인자에 의해 야기된 외인성 천식; 원인 불명 또는 원인 불현성의 본태성 천식; 비-아토피성 천식; 기관지염 천식; 기종성 천식; 운동-유발된 천식; 직업성 천식; 세균, 진균, 원충 또는 바이러스 감염에 의해 야기된 감염성 천식; 비-알레르기성 천식;초기 천식; 유아의 쌕쌕거림(wheezy) 증후군으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 천식;
- 만성 또는 급성 기관지수축; 만성 기관지염; 소(小)기도 폐쇄; 및 기종;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환; 또는, 천식; 진폐증; 만성 호산성 폐렴; 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 만성 기관지염, 폐기종 또는 그와 관련된 호흡곤란을 포함하는 COPD; 비가역적 진행성 기도 폐쇄를 특징으로 하는 COPD; 성인성 호흡곤란증후군(ARDS), 및 기타 약물 치료에 따른 기도 과민증의 악화로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 진폐증; 또는, 알루미노시스(aluminosis) 또는 보크사이트 노동자들의 질환; 탄폐증 또는 광부들의 천식; 석면증 또는 증기-조립공들(steam-fitter)의 천식; 석폐증 또는 석분(flint) 질환; 타조 깃털의 분진 흡입에 의해 야기된 프틸로시스(ptilosis); 철 입자 흡입에 의해 야기된 철침착증; 규폐증 또는 연마공들의 질환; 면폐증 또는 면-분진 천식; 및 활석 진폐증으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 진폐증;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 기관지염; 또는, 급성 기관지염; 급성 후두 기관지염; 아라키드성(arachdic) 기관지염; 카타르성 기관지염; 크루프성 기관지염; 건성 기관지염; 감염 천식성 기관지염; 증식성 기관지염; 포도구균성 또는 연쇄구균성 기관지염; 및 수포성 기관지염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 기관지염;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 기관지확장증; 또는 원주상 기관지확장증; 수포형성 기관지확장증; 방추형 기관지확장증; 모세혈관 기관지확장증; 낭성 기관지확장증; 건성 기관지확장증; 및 난포성 기관지확장증으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 기관지확장증;
- 계절성 알레르기성 비염; 지속적 알레르기성 비염; 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 부비동염; 또는, 화농성 또는 비-화농성 부비동염; 급성 또는 만성 부비동염; 및 사골, 전두골, 상악골 또는 접형골 부비동염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 부비동염;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 류마티스성 관절염; 또는, 급성 관절염; 급성 통풍성 관절염; 만성 염증성 관절염; 퇴행성 관절염; 감염성 관절염; 라임(Lyme) 관절염; 증식성 관절염; 건선성 관절염; 및 척추 관절염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 류마티스성 관절염;
- 통풍, 및 염증과 관련된 발열 및 동통;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 호산구-관련 질환; 또는, 호산구증가증; 폐 침윤성 호산구증가증; 로플러(Loffler) 증후군; 만성 호산성 폐렴; 열대성 폐 호산구증가증; 기관지폐렴 아스페르질루스증; 아스페르질루스종; 호산구를 함유하는 육아종; 알레르기성 육아종성 맥관염 또는 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군; 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodosa, PAN); 및 전신성 괴사성 혈관염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 호산구-관련 질환;
- 아토피성 피부염; 알레르기성 피부염; 또는 알레르기성 또는 아토피성 습진;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 두드러기; 또는, 면역-매개성 두드러기; 보체-매개성 두드러기; 두드러기유발 물질-유발된 두드러기; 물리적 약제-유발된 두드러기; 스트레스-유발된 두드러기; 특발성 두드러기; 급성 두드러기; 만성 두드러기; 혈관부종; 콜린성 두드러기; 상염색체 우성 형태 또는 후천성 형태의 한랭 두드러기; 접촉성 두드러기; 대과립성 두드러기(giant urticaria); 및 구진상 두드러기로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 두드러기;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 결막염; 또는, 화학성 결막염; 급성 카타르성 결막염; 급성 전염성 결막염; 알레르기성 결막염; 아토피성 결막염; 만성 카타르성 결막염; 화농성 결막염; 및 봄철 결막염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 결막염;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 포도막염; 또는, 포도막 전체 또는 일부의 염증; 전방 포도막염; 홍채염; 모양체염; 홍채모양체염; 육아종성 포도막염; 비육아종성 포도막염; 수정체항원성 포도막염; 후방 포도막염; 맥락막염; 및 맥락망막염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 포도막염;
- 건선;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 다발성 경화증; 또는, 원발성 진행성 다발성 경화증; 및 재발-이장성 다발성 경화증으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 다발성 경화증;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 자가면역/염증 질환; 또는, 자가면역 혈액학적 질환; 용혈성 빈혈; 재생불량성 빈혈; 적혈구계 빈혈; 특발성 혈소판감소성 자반병; 전신성 홍반성 루프스; 다발연골염; 경피증; 웨그너(Wegner) 육아종증; 피부근염; 만성 활성 간염; 중증근무력증; 스티븐스-존슨(Stevens-Johnson) 증후군; 특발성 스프루; 자가면역 염증성 장 질환; 궤양성 결장염; 크론(Crohn)병; 내분비성 눈병(opthamopathy); 그레이브(Grave)병; 사르코이드증; 폐포염; 만성 과민성 폐실질염; 원발성 담즙성 간경변; 연소성 당뇨병 또는 I형 당뇨병; 전방 포도막염; 육아종성 또는 후방 포도막염; 건성 각결막염; 유행성 각결막염; 미만성 간질성 폐섬유증 또는 간질성 폐 섬유증; 특발성 폐섬유증; 낭성 섬유증; 건선성 관절염; 신 증후군을 동반하는 사구체신염 및 신 증후군을 동반하지 않는 사구체신염; 급성 사구체신염; 특발성 신 증후군; 미세 변화 신장병; 염증성/과증식성 피부 질환; 건선; 아토피성 피부염; 접촉성 피부염; 알레르기성 접촉성 피부염; 양성 가족성 천포창; 홍반성 천포창; 엽상 천포창; 및 심상성 천포창으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 자가면역/염증 질환;
- 장기 이식후 동종 이식편 거부반응의 예방;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 염증성 장 질환(IBD); 또는, 궤양성 결장염(UC); 콜라겐성 결장염; 용종성 결장염; 경벽성 결장염; 및 크론병(CD)으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 염증성 장 질환;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 패혈성 쇼크; 또는, 신부전; 급성 신부전; 악액질; 말라리아성 악액질; 뇌하수체성 악액질; 요독성 악액질; 심인성 악액질; 부신성 악액질 또는 애디슨(Adisson)병; 암성 악액질; 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염에 따른 악액질로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 패혈성 쇼크;
- 간 손상;
- 폐 고혈압증; 및 저산소증-유발된 폐 고혈압증;
- 골 손실 질환; 원발성 골다공증; 및 속발성 골다공증;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 중추 신경계 질환; 또는, 우울증; 파킨슨병; 학습 및 기억력 손상; 지발성 이상운동증; 약물 의존성; 동맥경화성 치매; 및 헌팅톤 무도병, 윌슨병, 아지탄성 마비 및 시상 위축증을 수반하는 치매로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 중추 신경계 질환;
- 감염, 특히, HIV-1, HIV-2 및 HIV-3; 사이토메갈로바이러스(CMV); 인플루엔자; 아데노바이러스; 및 헤르페스 조스터(Herpes zoster) 및 헤르페스 심플렉스(Herpes simplex) 바이러스를 비롯한 헤르페스 바이러스로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 바이러스를 포함하여, 숙주에서 TNF-α의 생성을 증가시키는 바이러스, 또는 숙주에서 TNF-α의 상향 조절에 민감하여 그의 복제 또는 기타 생체 활성에 불리하게 영향을 미치는 바이러스에 의한 감염;
- 특히 폴리믹신, 예를 들면, 폴리마이신(Polymycin) B; 이미다졸, 예를 들면, 클로트리마졸, 에코나졸, 미토나졸 및 케토코나졸; 트리아졸, 예를 들면, 플루코나졸 및 이트라나졸; 및 암포테리신, 예를 들면, 암포테리신(Amphotericin) B 및 리포좀 암포테리신 B를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 전신성 효모 및 진균 감염의 치료를 위해 선택된 다른 약물들과 함께 투여될 때, TNF-α에 의한 상향조절에 민감하거나 또는 숙주에서 TNF-α 생성을 유발하는 효모 및 진균에 의한 감염, 예를 들면, 진균성 뇌막염;
- 허혈성-재관류 손상; 자가면역성 당뇨병; 망막 자가면역증; 만성 림프구성 백혈병; HIV 감염; 홍반성 루프스; 신장 및 요관 질환; 비뇨생식기 및 위장 질환; 및 전립선 질환.
특히, 화학식 1의 화합물은 다음 질환들의 치료에 유용하다: (1) 관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 만성 사구체신염, 피부염 및 크론병을 포함한 염증성 질환 및 질병; (2) 천식, 급성 호흡 장애 증후군, 만성 폐렴 질환, 기관지염, 만성 폐쇄성 기도 질환 및 규폐증을 포함한 호흡기 질환 및 질병; (3) 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그램 음성균 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 세균, 바이러스 또는 진균 감염으로 인한 발열 및 근육통, 및 인플루엔자를 포함한 감염성 질환 및 질병; (4) 자가면역성 당뇨병, 전신성 홍반성 루프스, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식편 거부반응, 다발성 경화증, 건선 및 알레르기성 비염을 포함한 면역 질환 및 질병; 및 (5) 골 재흡수 질환; 재관류 손상; 감염 또는 악성종양에 수반되는 악액질; 인간 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 AIDS 관련 증후군(AIDS related complex, ARC)에 수반되는 악액질; 켈로이드 형성; 반흔 조직 형성; 1형 당뇨병; 및 백혈병을 포함한 기타 질환 및 질병.
본 발명은 또한, 하기 물질들로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상과 화학식 1의 화합물의 혼합물에 관한 것이다:
(a) 류코트리엔(leukotriene) 생합성 억제제: 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린;애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; 식 (5.2.8)의 N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬설폰아미드; 식 (5.2.10)의 2,6-디-t-부틸페놀 하이드라존; 식 (5.2.11)의 제네카(Zeneca) ZD-2138을 포함한 메톡시테트라하이드로피란 부류; 식 (5.2.12)의 화합물 SB-210661 및 상기 화합물이 속하는 부류; L-739,010이 속하는 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물 부류; L-746,530이 속하는 2-시아노퀴놀린 화합물 부류; MK-591, MK-886 및 베이(BAY) x 1005가 속하는 인돌 및 퀴놀린 화합물 부류로 이루어진 군중에서 선택된 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제 및 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항물질;
(b) L-651,392가 속하는 화합물들의 페노티아진-3-온 부류; CGS-25019c가 속하는 아미디노 화합물 부류; 온타졸라스트가 속하는 벤족사올아민 부류; BIIL 284/260이 속하는 벤젠카복스이미드아미드 부류; 및 자피르루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트(MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트(CGP 45715A) 및 베이 x 7195가 속하는 화합물 부류로 이루어진 군중에서 선택된 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4및 LTE4에 대한 수용체 길항물질;
(c) 이형체 PDE4D의 억제제를 포함한 PDE4 억제제;
(d) 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제; 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항물질;
(e) 5-리폭시게나제(5-LO) 및 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항물질의 이중 억제제;
(f) LTB4, LTC4, LTD4및 LTE4의 길항물질을 포함한 류코트리엔 길항물질(LTRA);
(g) 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 및 클로르페니라민을 포함한 항히스타민성 H1수용체 길항물질;
(h) 위보호성 H2수용체 길항물질;
(i) 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 크실로메타졸린 하이드로클로라이드 및 에틸노레핀에프린 하이드로클로라이드를 포함한, 충혈완화 용도로 경구 또는 국소 투여되는 α1- 및 α2-아드레날린수용체(adrenoceptor) 작용물질 혈관수축약 교감신경흥분제;
(j) 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제와 함께 α1- 및 α2-아드레날린수용체 작용물질;
(k) 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 페렌제핀 및 텔렌제핀을 포함한 항콜린효능제;
(l) 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤을 포함한 β1- 내지 β4-아드레날린수용체 작용물질;
(m) 테오필린 및 아미노필린;
(n) 나트륨 크로모글리케이트;
(o) 무스카린 수용체(M1, M2 및 M3) 길항물질;
(p) COX-1 억제제(NSAID); 로페콕시브를 포함한 COX-2 선택적 억제제; 및 산화 질소 NSAID;
(q) 1형 인슐린-유사 성장 인자(IGF-1) 유사체;
(r) 시클레소나이드;
(s) 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트를 포함한, 전신 부작용이 감소된 흡입 글루코코르티코이드;
(t) 트립타제 억제제;
(u) 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항물질;
(v) 내인성 염증성 물질에 대해 활성인 모노클론성 항체;
(w) IPL 576;
(x) 에타너셉트(Etanercept), 인플릭시마브(Infliximab) 및 D2E7을 포함한 항종양 괴사 인자(TNFα);
(y) 레플루노마이드(Leflunomide)를 포함한 DMARD;
(z) TCR 펩타이드;
(aa) 인터류킨 전환 효소(ICE) 억제제;
(bb) IMPDH 억제제;
(cc) VLA-4 길항물질을 포함한 부착 분자 억제제;
(dd) 카텝신(cathepsin);
(ee) MAP 키나제 억제제;
(ff) 글루코스-6 포스페이트 데하이드로게나제 억제제;
(gg) 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항물질;
(hh) 다양한 친수성 그룹과 함께 오로티오(aurothio) 그룹 형태의 금;
(ii) 면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트;
(jj) 항-통풍약, 예를 들면, 콜치신;
(kk) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들면, 알로퓨리놀;
(ll) 요산감소제, 예를 들면, 프로베네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론;
(mm) 항종양제, 특히 빈블라스틴 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드를 포함한 항유사분열약;
(nn) 성장 호르몬 분비촉진제;
(oo) 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP) 억제제, 즉, 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제, 및 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1(MMP-1), 콜라게나제-2(MMP-8), 콜라게나제-3(MMP-13), 스트로멜리신-1(MMP-3), 스토로멜리신-2(MMP-10) 및 스토로멜리신-3(MMP-11);
(pp) 형질전환 성장 인자(TGFβ);
(qq) 혈소판-유래 성장 인자(PDGF);
(rr) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들면, 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF);
(ss) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF);
(tt) 캡사이신 크림;
(uu) NKP-608C, SB-233412(탈네턴트) 및 D-4418을 포함한 태키키닌 NK-1, NK-1/NK-2, NK-2 및 NK-3 수용체 길항물질;
(vv) UT-77 및 ZD-0892를 포함한 엘라스타제 억제제; 및
(ww) 아데노신 A2a 수용체 작용물질.
염증성, 호흡기성 및 알레르기성 질환 및 질병을 치료하는데 유용한, PDE4 이소자임의 억제제로서 생물학적 활성을 갖는 니코틴아미드 유도체를 개시하고 있고 현재 포기된 1997년 4월 4일자로 출원된 미국출원 제 60/043403 호(대리인 참조번호 PC9762)를 우선권으로 주장하는, 1998년 3월 10일자로 출원되고 1998년 10월 15일자로 WO 98/46268로서 공개된 계류중인 국제 출원 제 PCT/IB98/00315 호 및 이에 기초한 미국 출원(대리인 참조번호 PC9762A)을 참고로 한다. 전술한 출원에 개시된 내용은 관련된 기술분야의 숙련자에게 본 발명의 신규한 화합물 또는 이들의 PDE 4 이소자임에 대한 예상외의 높은 정도의 억제 선택성에 대해서 전혀 교시하고 있지 않다.
N-치환된 니코틴아미드 유도체 화합물 및 이의 제조방법을 개시하고 있는, 1998년 10월 21일자로 출원된 미국출원 제 60/105,120 호(대리인 참조번호 PC10096)를 우선권으로 주장하는 1999년 6월 30일자로 출원된 계류중인 미국출원 제 09/345,185 호(대리인 참조번호 PC10096)를 참고로 한다. 그러나, 개시된 화합물 및 제조방법은 본 발명의 것들과 동일하지 않다.
또한, PDE4 이소자임의 억제제로서 유용한 니코틴아미드 유도체의 다른 부류를 포함하는, 본 출원과 동일자로 출원된 계류중인 출원(대리인 참조번호 PC10523, PC10546, PC10690, PC10691, PC10698 및 PC11848)를 참고로 한다. 상기 계류중인 모든 출원의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
1.0. 화합물
본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 화합물에 관한 것이다:
화학식 1
본 발명의 화합물의 가장 넓은 범위는 상기 발명의 요약으로 제한된다. 상기 화합물에 대한 추가의 설명은 이후에 상이한 유형 및 그룹 범위의 실시태양 뿐만 아니라 화학식 1의 화합물의 특성을 나타내고 예시하는 구체적인 실시태양에 의해 제공된다. 상기 화합물의 바람직한 및 보다 바람직한 실시태양도 기술되지만, 상기 바람직한 실시태양에 대한 설명은 상기 화합물에 대한 본 발명의 범위를 제한하거나 제한하고자 하는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 "-(C1-C3)알킬", "-(C1-C4)알킬" 및 "-(C1-C6)알킬"이란 표현 뿐만 아니라 이와 동등한 변화된 표현은 이들 지방족 기의 분지쇄 뿐만 아니라 직쇄 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 상기 인용된 표현은, 직쇄인 메틸, 에틸,n-프로필,n-부틸,n-펜틸 및n-헥실 이외에, 분지쇄인i-프로필,i-부틸,s-부틸,t-부틸,i-펜탄(2-메틸부탄), 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 1-에틸프로판 및 2-에틸부탄을 포함한다. 또한, 상기 인용된 표현의 의미는, 이들이 치환되었는지의 여부에 상관없이 상기 표현에 적용되는 것으로 의도된다. 따라서, "플루오르화-(C1-C3)알킬"이란 표현은n-프로필 및i-프로필 지방족 기의 다양한 플루오르화 종을 포함하는 것으로 의도된다.
하나 이상의 질소원자 성분을 N[⇒(O)]로서 나타낸 화학식 1의 화합물 뿐만 아니라 기타 화학식 및 이와 관련된 식에 대해서 본원에 사용될 때, 질소원자 성분(들)은 상기 질소원자(들)의 선택적 질소산화물 형태를 포함한다. 하나 이상의 질소산화물 형태가 존재하는 경우, 이들은 각각 독립적으로 선택된다. 또한, 상기 질소산화물 형태(들)는 "[N⇒(O)u]"(여기서, u는 0 또는 1임)로서 나타낼 수 있음을 알 수 있을 것이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 m이 1이고; n이 1이고; RA및 RB가 -H; -CF3; 또는 0 또는 1개의 -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2또는 -C(=O)NH2로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나, 둘이 함께 결합되어 0 또는 1개의 -F, -Cl, -CF3또는 -CN으로 치환된 스피로 -(C3-C6)사이클로알킬-이고; RC및 RD중 하나가 -H이고 다른 하나가 -H, -(C1-C4)알킬 또는 페닐(이들 각각은 0 또는 1개의 -F, -Cl 또는 -CN으로 치환됨)이고; W가 -O-이고; Y가 =C(RE)-(여기서, RE는 -H, -F, -Cl, -CN, -CH3또는 -OCH3임)이고; R1및 R2가 -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -OH, -CH3, -OCH3, -OCHF2또는 -OCF3이고; R3이 -H 또는 -CH3이고; R4가 -H, -F, -CN, -NO2, -OH, -CH3또는 -OCH3이고; R5및 R6이 함께 결합되어 식 (1.1.1), 식 (1.1.4) 또는 식 (1.1.5)의 잔기(여기서, R7및 R8은 -H 또는 -CH3이거나 각각의 식에서 부재함)를 형성하고; Q가 페닐, 노르보나닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐 또는 사이클로헥실이고; Z가 -OR12또는 -C(=O)R12(여기서, R12는 -H, -CH3, -CH2CH3또는 -C(CH3)3임)이거나 -CN인 것들을 포함한다.
이들 바람직한 실시태양 중, 특히 RA및 RB가 둘다 -CH3이거나, 하나가 -CH3이고 다른 하나가 -CH(CH3)2또는 -C(CH3)3이거나, 하나가 -H이고 다른 하나가 -CH3또는 -CF3이거나, 둘이 함께 결합되어 스피로 사이클로프로필 또는 스피로 사이클로부틸이고; RC및 RD중 하나가 -H이고 다른 하나가 -H 또는 -CH3이고; Y가 =C(RE)-(여기서, RE는 -H, -F 또는 -Cl임)이고; R1및 R2가 -H, -F 또는 -Cl이고; R3이 -H이고; R4가 -H이고; R5및 R6이 함께 결합되어 식 (1.1.1) 또는 식 (1.1.4)의 잔기(여기서, R7및 R8은 둘다 부재함)를 형성하고; Q가 페닐, 티에닐 또는 사이클로헥실이고; Z가 -OR12(여기서, R12는 -H임)이거나 -C(=O)R12(여기서, R12는 -H 또는 -CH3임)이거나 -CN인 것들이 추가로 포함된다.
이들 바람직한 실시태양 중, 특히 RA및 RB가 둘다 -CH3이거나, 둘이 함께 결합되어 스피로 사이클로프로필이고; RC및 RD중 하나가 -H이고 다른 하나가 -H 또는 -CH3이고; Y가 =C(RE)-(여기서, RE는 -H, -F 또는 -Cl임)이고; R1및 R2가 -H, -F 또는 -Cl이고; R3이 -H이고; R4가 -H이고; R5및 R6이 함께 결합되어 식 (1.1.1)의 잔기(여기서, R7및 R8은 둘다 부재함)를 형성하고; Z가 -OR12(여기서, R12는 -H임)인 것들이 추가로 포함된다.
인용된 유형 중 추가로 바람직한 실시태양은 RA및 RB가 둘다 -CH3이고; RC및 RD가 둘다 -H이고; Y가 =C(RE)-(여기서, RE는 -H임)이고; R1및 R2중 하나가 -H이고 다른 하나가 -F인 것들을 포함한다.
인용된 유형 중 또 다른 바람직한 실시태양은 Y가 =C(RE)-(여기서, RE는 -F임)이고; R1및 R2가 둘다 -H인 것들을 포함한다.
화학식 1의 화합물의 바람직한 실시태양 중, 특히 R5및 R6이 함께 결합되어 식 (1.1.4)의 잔기(여기서, R7및 R8은 둘다 부재함)를 형성하고; RA및 RB가 둘다 -CH3이거나, 이들 중 하나가 -H이고 다른 하나가 -CH3이거나, 둘이 함께 결합되어 스피로 사이클로프로필이고; RC및 RD중 하나가 -H이고 다른 하나가 -H 또는 -CH3이고; Y가 =C(RE)-(여기서, RE는 -H 또는 -F임)이고; R1및 R2가 -H, -F 또는 -Cl이고; R3이 -H이고; R4가 -H이고; Q가 페닐, 노르보나닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐 또는 사이클로헥실이고; Z가 -OR12(여기서, R12는 -H임)인 것들이 포함된다.
인용된 유형 중 특히 바람직한 실시태양은 RA및 RB가 둘다 -CH3이고; RC및 RD중 하나가 -H이고 다른 하나가 -CH3이고; Y가 =C(RE)-(여기서, RE는 -H임)이고; R1및 R2가 둘다 -H이고; R3이 -H이고; R4가 -H이고; Q가 페닐, 티에닐 또는 사이클로헥실이고; Z가 -OR12(여기서, R12는 -H임)인 것들이 포함된다.
화학식 1의 화합물의 또 다른 부류의 바람직한 실시태양은 m이 1이고, n이 1이고; RA및 RB가 -H, -CF3, 또는 0 또는 1개의 -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2또는 -C(=O)NH2로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나, 둘이 함께 결합되어 0 또는 1개의 -F, -Cl,-CF3또는 -CN으로 치환된 스피로 -(C3-C6)사이클로알킬-이고; RC및 RD중 하나가 -H이고 다른 하나가 -H, -(C1-C4)알킬 또는 페닐(이들 각각은 0 또는 1개의 -F, -Cl 또는 -CN으로 치환됨)이고; W가 -O-이고; Y가 =C(RE)-(여기서, RE는 -H, -F, -Cl, -CN, -CH3또는 -OCH3임)이고; R1및 R2가 -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -OH, -CH3, -OCH3, -OCHF2또는 -OCF3이고; R3이 -H이고; R4가 -H, -F, -CN, -NO2, -OH, -CH3또는 -OCH3이고; R5및 R6이 함께 결합되어 식 (1.1.5)의 잔기(여기서, R7은 -H 또는 -CH3임)를 형성하고; Q가 페닐, 노르보나닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐 또는 사이클로헥실이고; Z가 -OR12(여기서, R12는 -H, -CH3, -CH2CH3또는 -C(CH3)3임)이거나 -CN인 것들이 포함된다.
이들 바람직한 실시태양 중, 특히 RA및 RB가 둘다 -CH3이거나, 이들 중 하나가 -CH3이고 다른 하나가 -CH(CH3)2또는 -C(CH3)3이거나, 하나가 -H이고 다른 하나가 -CH3또는 -CF3이거나, 둘이 함께 결합되어 스피로 사이클로프로필 또는 스피로 사이클로부틸이고; RC및 RD중 하나가 -H이고 다른 하나가 -H 또는 -CH3이고; Y가 =C(RE)-(여기서, RE는 -H, -F 또는 -Cl임)이고; R1및 R2가 -H, -F 또는 -Cl이고; R3이 -H이고; R4가 -H이고; Q가 페닐, 티에닐 또는 사이클로헥실이고; Z가 -OR12(여기서, R12는 -H임)이거나 -C(=O)R12(여기서, R12는 -H 또는 -CH3임)이거나 -CN인 것들이 포함된다.
화학식 1의 화합물의 중심 고리는 니코틴산으로부터 유도된 하기 식 (1.0.1)의 니코틴아미드 고리이다:
이 중심 고리는 Y 잔기를 =C(RE)- 또는 -[N⇒(O)]-로서 정의함으로써 설명된다. Y가 -[N⇒(O)]-의 의미를 갖는 경우, 본 발명의 화합물은 피리미딘이다. 화학식 1의 화합물의 피리미딘 기는 본 발명의 범위의 중요한 부분이다. 그러나, 화학식 1의 화합물이 =C(RE)-(여기서, RE는 -H 이외에, -F; -Cl; -CN; -NO2; (C1-C3)알킬; 플루오르화-(C1-C3)알킬; (C1-C3)알콕시; 플루오르화-(C1-C3)알콕시; -OH; 및 -C(=O)NH2로 이루어진 군중에서 선택된 1종으로서 정의됨)로서 정의된 Y 잔기를 갖는 것이 바람직하다. RE치환기가 -F; -Cl; -CH3; 또는 -OCH3의 의미를 갖는 것이 바람직하고, RE가 -F 또는 -H인 것이 보다 바람직한데, 즉, RE가 -H인 실시태양에서는 잔기Y가 차지하는 니코틴아미드 기의 5-위치에서의 치환기는 존재하지 않는다.
Y가 =C(RE)-이고, 잔기 Q가 페닐인 화학식 1의 특정 실시태양에서, 니코틴아미드 중심 고리의 5-위치 및 이의 아미드 부분에 부착된 페닐 기의 2'-위치에서의 치환기는 동일한 기의 정의 중에서 독립적으로 선택된다. 관련된 치환기는 하기 식 (1.0.2)에 의해 예시될 수 있다:
각각 5-위치 및 2'-위치 치환기인 RE및 R1은, 효능 및 기질 특이성(선택성)과 같은 약리학적 및 약물동력학적 특성 뿐만 아니라 물리-화학적 특성에 대해서 화학식 1의 전체 화합물의 특성을 조절하는 동일한 작용을 한다. 이러한 유형의 본 발명의 화합물의 바람직한 실시태양에서, RE및 R1치환기는 -H 및 -H; -H 및 -F; -F 및 -H; 및 -F 및 -F의 의미를 각각 갖는다.
1.1. 연결(W)되고 R 4 치환된 -R 5 /R 6 벤조-접합된 비사이클릭 헤테로사이클
니코틴아미드 중심 고리는, 식 (1.0.1)의 고리의 피리딜 또는 피리미디닐 고리의 2-위치 탄소원자가 잔기 R4로 치환된 페닐 고리와 에테르, 티오에테르 또는 아민 연결을 형성하게 함으로써 추가로 설명된다. 치환기 R4는 임의의 유효한 탄소원자에 부착될 수 있고, 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 보다 중요하게는, R5및 R6치환기를 갖는 이 페닐 고리는 벤조-접합된 비사이클릭 헤테로사이클을 형성한다. 이는 R5및 R6이 함께 결합되어 하기 식 (1.1.1) 내지 (1.1.5)로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 잔기를 형성하는 것으로 정의된 것의 결과로서 직접적으로 일어난다:
따라서, 결과적으로 하기 식 (1.0.3), (1.0.4), (1.0.5), (1.0.6) 및(1.0.7) 잔기가 또한 생성된다:
상기 식에서,
W는 -O-; -S(=O)t-(여기서, t는 0, 1 또는 2임); 또는 -N(R3)-의 의미를 갖는다. 식 (1.0.1) 및 화학식 1의 바람직한 화합물에서, W는 -O-의 의미를 갖고, 이로써 에테르 연결이 생성되어 니코틴아미드 중심 고리에 벤조-접합된 비사이클릭 헤테로사이클이 부착된다.
화학식 1의 화합물의 다른 바람직한 실시태양에서, R7및 R8은 둘다 부재한다. R7및 R8이 둘다 부재하고 점선(---)이 이중결합을 나타내는 경우, 식(1.0.3), (1.0.5), (1.0.6) 및 (1.0.7)로 표시되는 생성된 벤조-접합된 비사이클릭 헤테로사이클의 페닐 부분은, 상기 페닐 부분에서 5가 탄소원자가 되는 결과가 금지되므로, 상기 식에서 표시된 모든 이중결합을 가질 수 없을 것으로 여겨진다.
따라서, R7및 R8이 둘다 부재하는 경우, 생성되는 화합물은 하기 식 (1.0.8) 및 (1.0.9)에 나타낸 바와 같은 구조에 의해 특징지워진다:
화학식 1의 화합물의 다른 바람직한 실시태양에서, 벤조-접합된 비사이클릭 헤테로사이클은 식 (1.0.3)의 잔기의 의미를 갖는다. 화학식 1의 화합물의 본 태양 및 다른 바람직한 태양이 동시에 선택되는 경우, 결과는 하기 식 (1.0.10)의 잔기이다:
본 발명의 다른 실시태양에서, W는 -S-의 의미를 갖거나 -N(R3)-(여기서, R3은 바람직하게는 -H임)의 의미를 갖을 수 있다. 이로써, 티오에테르 연결 또는 아민 연결이 형성된다. 황 연결이 선택되고, R7및 R8이 둘다 부재하는 경우, 하기 식 (1.0.11)에 의해 나타낼 수 있는 본 발명의 화합물의 또다른 실시태양이 생성된다:
따라서, 식 (1.1.1), (1.1.2), (1.1.3), (1.1.4) 및 (1.1.5)의 잔기 및 식 (1.0.3), (1.0.4), (1.0.5), (1.0.6) 및 (1.0.7)의 잔기에 의해 나타낸 벤조-접합된 비사이클릭 헤테로사이클상의 치환기 R7및 R8에 대해서, 상기 각각의 식에서 R7및 R8은 각각 독립적으로 -H, -CH3, -OCH3이거나, 점선(---)이 이중결합을 나타내되 상기 벤조-접합된 비사이클릭 헤테로사이클의 페닐 부분에서 5가 탄소원자가 존재하지 않는 경우 부재한다.
약사는 전술한 것들로부터의 치환기 선택이, 상기 치환기가 생성되는 전체 화합물의 친지질성 및 물리화학적 특성에 미치는 효과에 의해 영향을 받을 것으로생각할 것이다. 당해 기술분야의 현 기술은 전술한 치환기 선택을 기준으로 화학적으로 매우 유사한 매우 많은 화합물을 신속하고 용이하게 합성하고, 그 후에 생성된 분자의 상대적인 유효성을 신속한 시험관내 방법으로 시험할 수 있는 능력을 제공한다. 당해 기술분야에서 현재 이용가능한 조합적인 화학 합성 및 시험 방법은 신속하게 평가될 수 있는 치환기 조합의 수를 보다 많이 증가시켰다. 이로써 이들 기법의 사용을 통해 생성된 정보는 본 발명의 다양한 실시태양에 대해 존재하는 특정 바람직한 실시태양을 본원에서 적합하게 예측하게 한다. 이러한 바람직한 실시태양은 본원에서 상세히 기술된다.
R5및 R6이 함께 결합되어 식 (1.1.1), (1.1.2), (1.1.3), (1.1.4) 및 (1.1.5)의 잔기를 형성하고, R7및 R8이 상기 정의된 바와 같은 경우, 특히 하기 식 (2.1.1) 내지 (2.1.23)의 잔기를 비롯한, 벤조푸라잔 및 이들의 유사한 기 및 치환된 유도체가 형성된다:
(여기서, 식 (2.1.3), (2.1.4), (2.1.5), (2.1.7), (2.1.21) 및 (2.1.22)에서 점선(---)은 산소원자가 상응하는 질소원자에 부착되어 있지 않은 경우 이중결합을 나타내고, 산소원자가 상기 상응하는 질소원자에 부착된 경우 단일결합을 나타낸다.)
유기 분자의 제조시 숙련자들은 R5및 R6이 함께 결합되어 전술한 식 (2.1.2), (2.1.10), (2.1.11), (2.1.13), (2.1.15), (2.1.17) 및 (2.1.23)의 잔기를 형성하는 화학식 1의 화합물이 토토머 형태로 존재하고, 상기 식의 각각의 잔기가 토토머 대응물을 갖는 것을 알 것이다. 이들 토토머는 수소 및 1개 이상의 π-결합의 이동과 관련이 있다. 필요할 때, 숙련자는 어떤 토토머 형태가 존재하는지 또는 어떤 토토머 형태가 가장 안정한지를 용이하게 식별하거나 결정할 수 있을 것이다.
결과적으로, 화학식 1의 화합물의 카보닐 토토머가 일반적으로 이미놀 토토머보다 상당히 더 안정할 것이다. 화학식 1의 화합물을 α-수소를 갖는 카보닐 잔기를 갖는 것으로서 기술하거나 나타낼 때, 카보닐 및 이미놀 토토머가 둘다 본 발명의 범위내에 포함된다.
1.2. R C /R D 잔기
화학식 1의 오른편 말단 근처에 있는 잔기 -[RA-C-RB]m-는 잔기 Q를 기술한 후 하기에서 추가로 기술된다. 이 배치는 왼쪽에서 오른쪽으로 진행하는 화학식 1의 성분에 대한 상세한 설명과 일치한다. 잔기 -[RC-C-RD]n- 및 -[RA-C-RB]m-는 본원에서 유사한 방식으로 기술되지만, 이들 2개의 잔기에 대한 의미의 독립적인 선택을 제한하고자 하는 것은 아니다. 잔기 -[RC-C-RD]n-의 설명은 바로 하기 문단에서 기술된다.
전술한 화학식 1의 화합물의 분자의 왼쪽의 특성을 나타내는 에테르, 티오에테르 또는 아민 연결된 니코틴아미드 부분은 하기 식 (1.1.9)에 의해 나타낼 수 있는 연결기에 의해, R1및 R2에 의해 치환된 잔기 Q에 연결된다:
상기 식에서, n은 1 또는 2이다. 본 발명의 화합물의 보다 바람직한 실시태양에서, n은 정수 1로서 정의된다. n이 1인 경우, 잔기 -[RC-C-RD]n-은 존재하고, RC및 RD가 각각 -H; -F; -CF3; -(C1-C6)알킬; -(C3-C7)사이클로알킬; 페닐; 벤질; 및 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐,i-옥사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐,i-티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이고; 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 헤테로사이클릭 잔기는 각각 독립적으로 0 내지 23개의 치환기 R10으로 치환된다. RC및 RD중 하나 이상이 수소이어야 하는 단서가 있다. 화학식 1의 화합물의 바람직한 실시태양은 종종 RC및 RD이 둘다 수소인 것들로 구성된다.
잔기 R10은 RC및 RD를 정의하는 알킬 및 헤테로사이클릭 잔기에 대한 선택적 치환기이고, -F, -CH3, -OCH3, -CF3, OH, -CN 또는 -NH2중 0, 1 또는 2개로 치환된 페닐 또는 벤질로 이루어진 군중에서 선택된 1종을 의미하고, 상기 R10기는 추가로 -F; -Cl; -CF3; -CN; (C1-C2)알킬; -C(=O)OR12; -O-C(=O)R13; -C(=O)NR12R13; -O-C(=O)NR12R13; -NR12R13; -NR12C(=O)R13; -NR12C(=O)OR13; 및 -NR12S(=O)tR13및 -S(=O)tNR12R13(여기서, t는 0, 1 또는 2임)로 이루어진다. 하위-치환기 R12및 R13은 -H; -(C1-C4)알킬; 및 -(C3-C6)사이클로알킬로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종을 의미하고; 상기 알킬 및 사이클로알킬은 -F 및 -Cl로 이루어진 군중에서 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 몇몇 바람직한 실시태양에서, RC및 RD은 둘다 -H를 의미하여, 화학식 1의 화합물의 왼쪽의 나머지로부터 R1및 R2로 치환된 잔기 Q를 분리하는 메틸렌 가교 원소가 생성된다. 다른 바람직한 실시태양에서, RC및 RD중 하나는 요구되는 경우 -H이고, 다른 하나는 메틸, 에틸,i-프로필,t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 옥사디아졸릴이고, 이들 각각은 1개의 치환기 R10으로 선택적으로 치환된다.
따라서, 전술한 바에 따른 식 (1.1.9)의 연결 기의 대표적인 실시태양은 하기 식 (2.2.1) 내지 (2.2.41)의 잔기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다:
본 발명의 화합물에서 R1및 R2로 치환된 잔기 Q 및 잔기 Z를 함께 결합시키는 연결 기는 하기 식 (1.1.10)에 의해 나타낼 수 있다:
상기 식에서, RA, RB및 m은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 그러나, RC또는 RD의 특정한 의미의 선택이 반드시 RA또는 RB의 의미의 선택에 있어서 요인이 되지 않을 것이고, 또는 적어도 소정의 요인이 되지 않을 것으로 이해될 것이다. 또한, 아래첨자 m의 선택도 아래첨자 n의 선택과 독립적일 것이다.
1.3. R A /R B 잔기
본 발명의 화합물에서 R1및 R2로 치환된 잔기 Q 및 잔기 Z를 함께 결합시키는 연결 기는 하기 식 (1.1.10)에 의해 나타낼 수 있다:
상기 식에서, RA, RB및 m은 하기에서 추가로 기술된 의미를 갖는다. 이미 나타낸 바와 같이, 전술한 RC또는 RD의 몇몇 특정한 의미의 선택은 반드시 RA또는 RB의 의미의 선택에 있어서 요인이 되지 않을 것이고, 즉 소정의 요인이 되지 않을 것이다. 또한, 아래첨자 m의 수치의 선택도 아래첨자 n의 수치의 선택과 독립적으로 이루어진다.
잔기 -[RA-C-RB]m-에 있어서, 아래첨자 m은 0, 1 또는 2이다. 본 발명의 대부분의 바람직한 실시태양에서 m은 1을 의미한다.
RA및 RB는 둘다 -H를 의미하고, 이로써 m이 1인 메틸렌 가교 잔기가 생성된다. 화학식 1의 대부분의 바람직한 화합물에서, m은 1이고, RA및 RB는 둘다 메틸이다. m이 1인 경우, RA및 RB중 하나가 -H이고, 다른 하나가 -CH3인 것이 바람직하다. 다른 실시태양에서, RA및 RB중 하나는 -H이지만 RA및 RB중 다른 하나는 -(C1-C6)알킬 및 -(C3-C7)사이클로알킬을 비롯한 다른 의미 중에서 선택된다. 알킬 잔기를 포함한 본원의 다른 치환기 정의에서, 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기일 수 있다. (C1-C4)알킬 잔기가 분지된 경우, 따라서 RA및 RB의 의미는i-프로필,s-부틸 및t-부틸이다. m이 1인 경우, RA및 RB가 둘다 -H 또는 메틸인 것이 바람직하고, RA및 RB가 둘다 동시에 -H 또는 메틸일 수 있다. RA및 RB가 둘다 -CH3의 의미를 갖는 것이 특히 바람직하다.
RA및 RB가 -(C1-C6)알킬 및 -(C3-C7)사이클로알킬의 의미를 갖는 경우, 상기알킬 또는 사이클로알킬 잔기는 0 내지 3개의 치환기 R10으로 치환될 수 있고, 여기서 R10은 -F; -Cl; -CF3; -CN; (C1-C2)알킬; -OR12; -C(=O)OR12; -O-C(=O)R13; -C(=O)NR12R13; -O-C(=O)NR12R13; -NR12R13; -NR12C(=O)R13; -NR12C(=O)OR13; -NR12S(=O)2R13; 또는 -S(=O)2NR12R13이다.
RA및/또는 RB가 R10으로 치환되고, R10의 의미가 -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13로서 정의된 경우, 그 결과의 일어나는 치환기는 RA및 RB의 상기 및 기타 모든 허용가능한 의미에 대해 Z를 의미하는 -OR12라디칼에 대한 상기 -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13의 위치 관계가 이웃한 관계가 아닌 것을 조건으로 한다. 한편, Z가 -OR12의 의미를 갖고, 잔기 -[RA-C-RB]m-에서 m이 1이고, RA및/또는 RB가 -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13로 치환된 경우, 그 결과의 Z 및 R10치환기: (1) -OR12및 (2) -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13는 각각 인접한 탄소원자에, 즉 이웃하게 부착될 수 없다.
이 조건은, 여기에 기술된 예에서 -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)사이클로알킬로 정의되든, 또는 하기 기술될 예에서 서로 함께 결합되어 식 (1.1.0)의 스피로 잔기를 형성하는 것으로 정의되든, RA및 RB의 허용가능한 모든 의미에 적용된다. 페닐, 벤질 또는 헤테로사이클릭 잔기인 RA및 RB의 의미는 전술한 조건에 속하는 허용가능한 의미가 아닌 것으로 이해될 것이다.
R12및 R13은 각각 -H; -(C1-C4)알킬; (C2-C4)알케닐; (C3-C6)사이클로알킬; 페닐; 벤질; 및 질소 헤테로원자가 하나의 탄소원자를 대체하고, 선택적으로 제 2 질소 헤테로원자가 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 잔기의 제 2 탄소원자를 대체하고, 또한 선택적으로 산소 헤테로원자가 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 잔기의 제 3 탄소원자를 대체한 (C3-C6)사이클로알킬을 비롯한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 잔기 중에서 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 잔기는 F 및 Cl로 이루어진 군중에서 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
RA및 RB를 정의하는 -(C1-C4)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬 잔기 상의 R10치환기를 갖는 바람직한 실시태양에서, 상기 치환기가 한 개이고, 이 단일 치환기가 -F; -Cl 또는 -CF3인 것이 바람직하다.
화학식 1의 화합물의 가장 바람직한 실시태양은 RA및 RB가 둘다 -CH3의 의미를 갖고, RC및 RD가 둘다 -H의 의미를 갖는 것들이다.
RA및 RB는 또한 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐,i-옥사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐,i-티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군중에서 선택된 헤테로사이클릭 잔기의 의미를 갖고; 상기 헤테로사이클릭 잔기는 0 내지 3개의 치환기 R10으로 치환된다. 따라서, RA및 RB는, 예를 들어 3-[O-C(=O)NH2]-피리딘-4-일의 의미를 가질 수 있다.
RA및 RB는 함께 결합되어 하기 식 (1.1.0)의 스피로 잔기를 형성하는 의미를 추가로 갖는다:
RA및 RB의 상기 의미는 물론 화학식 1에서 m이 1인 것을 요구한다. 식 (1.1.0)의 잔기에서, r 및 s는 0 내지 4일 수 있되, r+s의 합이 1 이상 5 이하이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, r 및 s 중 하나가 0이고 다른 하나가 1이거나, r 및 s가 둘다 1이거나, r 및 s 중 하나가 1이고 다른 하나가 2이다. 잔기 QA는 -CH2-, -CHF, -CF2, -NR12-, -O- 및 -S(=O)t-(여기서, t는 0, 1 또는 2임) 중에서 선택되지만, QA가 -CH2-인 것이 바람직하다.
r 및 s의 바람직한 의미를 갖고 함께 결합되면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 스피로 사이클로알킬이 생성됨을 알 것이다. 상기 스피로 기는 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기 R10(여기서, R10은 -F 또는 -CH3임)으로 치환된다. 이미 나타낸 바와 같이, Z가 -OR12의 의미를 갖고, RA및/또는 RB가 -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13으로 치환된 경우, 그 결과의 Z 및 R10치환기: (1) -OR12및 (2) -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13는 각각 인접한 탄소원자에, 즉 이웃하게 부착될 수 없다. 이 조건은, 여기에 기술된 예, 즉 식 (1.1.0)의 스피로 잔기를 비롯한 RA및 RB의 허용가능한 모든 의미에 적용된다.
또한, 상기 RC및 RD의 많은 바람직한 특정한 의미를 기술하고 나타내었고, 이들 의미는 RA및 RB에 대한 본 발명의 바람직한 실시태양도 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 이들 의미는 여기서 반복되지는 않고, 여기서 완전히 반복되는 것처럼 본원에서 참고로 인용된다. 잔기 RA및 RB의 바람직한 의미는 하기 식 (2.6.1) 내지 (2.6.22)로 나타낸다:
1.4. 잔기 Q
잔기 Q는 페닐; 피롤릴; 푸라닐; 티에닐; 피리딜; 피리미디닐; 이미다졸릴; 티아졸릴; 옥사졸릴; 모노사이클릭-(C5-C7)사이클로알킬 잔기; 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 모노사이클릭-(C5-C7)사이클로알케닐 잔기; 또는 비사이클릭-(C7-C10)사이클로알킬 또는 -(C7-C10)사이클로알케닐 잔기(바람직하게는 노르보나닐, 노르보네닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[3.2.1]옥타닐, 비사이클로[3.3.0]옥타닐, 비사이클로[2.2.2]옥트-5-에닐, 비사이클로[2.2.2]옥트-7-에닐, 비사이클로[3.3.1]노나닐, 사이클로데카닐 및 아다만타닐로 이루어진 군중에서 선택된 1종임)를 포함한다. Q의 이들 모든 의미는 하기 추가로 상세히 기술된 바와 같이 R1및 R2로 치환된다. Q의 바람직한 의미는 페닐, 노르보나닐, 티에닐 및 사이클로헥실이지만, 화학식 1의 화합물의 다른 바람직한 실시태양은 Q가 피롤릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴 및 사이클로헥세닐의 의미를 갖는 것들을 포함한다.
Q 잔기가 2가 기이고, 연결 RA/RB및 RC/RD잔기의 부착 지점이 서로 각각 변할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어 Q가 페닐인 경우, 상기 부착 지점은 각각에 대해 오르토-, 메타- 또는 파라-관계에 있을 수 있지만, 파라-관계가 바람직하다.
사이클로헥실 이외에, Q 잔기는 사이클로펜틸 또는 사이클로헵틸일 수 있다. Q 잔기가 모노사이클릭-(C5-C7)사이클로알케닐인 경우, 사이클로펜텐, 사이클로헥센 및 사이클로헵텐으로 이루어진 군중에서 선택된 1종의 의미를 갖는다. Q 잔기가 비사이클릭-(C7-C10)사이클로알킬 또는 -(C7-C10)사이클로알케닐인 경우, 바람직한 실시태양은 Q가 노르보나닐, 노르보네닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[3.2.1]옥타닐, 비사이클로[3.3.0]옥타닐, 비사이클로[2.2.2]옥트-5-에닐, 비사이클로[2.2.2]옥트-7-에닐, 비사이클로[3.3.1]노나닐 및 아다만타닐인 의미를 포함한다. 전술한 Q의 바람직한 의미는 하기 식 (1.1.11) 내지 (1.1.21)에 의해 나타낼 수 있다:
전술한 모노사이클릭-(C5-C7)사이클로알케닐 중, 식 (1.1.12)의 기, 즉 사이클로헥센이 화학식 1의 화합물의 바람직한 실시태양에서 바람직하다.
1.5. R 1 및 R 2 치환기
Q 잔기는 전술한 바와 같이 -[RC-C-RD]n- 및 -[RA-C-RB]m-의 연결 기 사이에 있고, 상기 Q 잔기는 치환기 R1및 R2로 치환된다. R1및 R2치환기는 각각 -H; -F; -Cl; -R12; -OR12; -S(=O)pR12; -C(=O)OR12; -OC(=O)R12; -CN; -NO2; -C(=O)NR12R13; -OC(=O)NR15R12; -NR14C(=O)NR15R12; -NR14C(=NR14)NR15R12; -NR14C(=NCN)NR15R12; -NR14C(=N-NO2)NR15R12; -C(=NR14)NR15R12; -OC(=NR14)NR15R12; -OC(=N-NO2)NR15R12; -NR15R12; -CH2NR15R12; -NR14C(=O)R12; -NR14C(=O)OR12; -NR14S(=O)pR13; 및 -S(=O)pNR12R13(여기서, p는 0, 1 또는 2이고, R12, R13, R14및 R15는 전술한 바와 동일한 의미를 갖음)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이다.
특히, 본 발명의 실시태양은 단일 치환기를 갖을 것이다. 즉, R1및 R2중 하나가 -H일 것이고, 다른 하나의 의미가 전술한 바와 같을 것이다. 단일 치환기는 바람직하게는 -H; -F; -Cl; (C1-C3)알킬; 플루오르화-(C1-C3)알킬; (C1-C3)알콕시; 플루오르화-(C1-C3)알콕시; -CN; -NO2; -OH; 및 -C(=O)NH2중에서 선택될 것이다. 단일 치환기 R1및 R2를 갖는 본 발명의 화합물은 바람직하게는 2-위치, 즉 연결 기 -[RC-C-RD]n-에 대한 Q 잔기의 부착 지점에 대해 오르토-에 위치한 상기 치환기를 가질 것이다. Q 잔기가 페닐인 경우 특히 그러하다. 화학식 1의 화합물의 바람직한 실시태양중에서, R1또는 R2의 의미는 -F; 플루오르화-(C1-C3)알킬; 또는 플루오르화-(C1-C3)알콕시로서 정의된다. 화학식 1의 화합물의 바람직한 실시태양 중, R1또는 R2가 -F의 의미를 갖는 것이 특히 바람직하다.
R1또는 R2가 -H가 아닌 경우, 식 (1.0.2)의 화합물의 실시태양에서 치환된 Q 잔기의 의미로서 페닐 기의 2'-위치에 할로겐 기를 갖는 것이 바람직하다. R1또는 R2가 작은 친지질성 기, 예를 들어 -F; 플루오르화-(C1-C3)알킬; 또는 플루오르화-(C1-C3)알콕시인 것이 바람직한 것으로 생각된다. 따라서, 화학식 1의 화합물의 상기 R1또는 R2치환기 뿐만 아니라, -F; 플루오르화-(C1-C3)알킬; 또는 플루오르화-(C1-C3)알콕시의 정의를 포함하는 임의의 다른 치환기의 의미는 -F, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CHFCHF2, -CHFCF3, -CF2CF2CF3, -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CF3, -O-CH2CH2F, -O-CH2CHF2, -O-CH2CF3, -O-CHFCH2F, -O-CHFCHF2, -O-CHFCF3, -O-CF2CH2F, -O-CF2CHF2, -O-CF2CF3로 이루어진 군중에서 선택된다.
R1또는 R2치환기가 되는 이러한 유형의 잔기를 사용함으로써 달성되는 전체 분자의 선택성은 PDE4 효소 기질에서 상응하는 친지질성 영역을 갖는 친지질성 잔기의 형태 맞춤에 기인할 수 있거나, 생성되는 전체 분자의 친지질성 변화에 기인할 수 있다. 이러한 선택성이 달성되는 실제 메카니즘이 무엇이건 간에 이러한 모든 실시태양은 본 발명의 범위내로 생각된다.
1.6. Z 기 및 이 기와 -[R A -C-R B ] m -잔기의 관계
전술한 바와 같이, 잔기 -[RA-C-RB]m-은 본 발명의 화합물에서 잔기 Q 및 Z를 함께 결합시키는 연결 기이다. 따라서, Z는 잔기 -[RA-C-RB]m-(이미 전술한 바와 같이, m의 바람직한 의미는 1임)에 인접해 있다. 이 관계는 하기 식 (1.1.7)에 의해 나타낼 수 있다:
상기 식에서, "*"은 화학식 1의 화합물의 나머지 부분에서 잔기 Q에 대한 식 (1.1.7)의 기의 부착 지점을 나타내는 표시이다.
1.7. 말단 잔기 Z
Z는 -OR12; -C(=O)R12(여기서, R12는 본원에 정의된 바와 동일한 의미를 갖음); 및 -CN으로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 1의 화합물의 다른 실시태양을 특징짓는 Z의 추가의 의미를 예시하기 위해, 식 (1.1.7)의 범위내에 속하는 상이한 의미를 나타내는 식 (3.0.1) 내지(3.0.24)의 잔기를 하기에서 나타낸다:
RA및 RB가 1 또는 2개의 치환기 R10으로 치환된 -(C1-C6)알킬의 의미를 갖고; Z가 -OR12; -C(=O)R12(여기서, R12는 -H, -(C1-C4)알킬 또는 페닐임); 또는 -CN인 경우, 그 결과 생성된 기는 식 (1.1.7)의 범위내에 속하고, 하기 기술된 식 (3.0.20) 내지 (3.0.24)에 의해 예시된 바와 같이 화학식 1의 화합물의 추가의 실시태양을포함한다. 상기 나타낸 바와 같이, Z가 -OR12의 의미를 갖고, RA및/또는 RB가 -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13으로 치환된 경우, 그 결과의 Z 및 R10치환기: (1) -OR12및 (2) -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13는 각각 인접한 탄소원자에, 즉 이웃하게 부착될 수 없다. 이 조건은 RA및 RB의 허용가능한 모든 의미에 적용된다.
RA및 RB는 또한 함께 결합되어 하기 식 (1.1.0)에 의해 나타낸 스피로 구조의 의미를 갖는다:
상기 식에서, r 및 s는 독립적으로 0 내지 4이되, r+s의 합이 1 이상 5 이하이고; QA는 -CH2-, -CHF, -CF2, -NR12-, -O- 및 -S(=O)p-(여기서 p는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군중에서 선택된 1종이고; 상기 스피로 잔기는 QA를 정의하는 기 -CH2-의 탄소원자를 비롯한 임의의 1개 이상의 탄소원자에 대해 0 내지 3개의 치환기 R10으로 치환되고, 여기서 R10및 R12는 둘다 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 치환기 R10이 -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13인 경우, Z의 의미인 -OR12라디칼에 대한 상기 -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13의 위치 관계는 이웃한 관계가 아니어야 하는 것으로 이해된다. 또한, QA를 정의하는 기 -CH2-의 탄소원자는 0 내지 3개의 치환기 R10로 치환되고, 상기 R10은 -F의 의미를 가질 수 있는 것으로 또한 생각될 것이다. 따라서, QA의 의미가 이미 -CHF 또는 -CF2로 주어졌으므로 1 또는 2개의 R10(여기서, R10은 -F임)로 치환된 -CH2-는 적용되지 않는 것으로 이해될 것이다.
그 결과 생성된 기는 상기 식 (1.1.7)의 범위내에 속하고 하기 식 (4.0.1) 내지 (4.0.37)에 의해 예시된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 추가의 실시태양을포함한다:
상기 설명에서, 화학식 1의 화합물의 다양한 바람직한 양태가 기술되었다. 본 발명의 범위 및 내용을 추가로 보여주는 것으로서, 화학식 1의 화합물의 실시태양을 포함하는 구체적인 화합물을 제시한다. 화학식 1의 이러한 종은 식 (5.5.1) 내지 (5.5.66)의 하기 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다:
2.0. 화학식 1의 화합물의 제조방법
잔기 Q가 특히 페닐이고, R5및 R6이 함께 결합되어 식 (1.1.1), 식 (1.1.4) 또는 식 (1.1.5)의 잔기를 형성하는 화학식 1의 화합물을 제조하는 적합한 방법을 하기 반응식 1에 예시한다:
상기 식에서, R은 카복실 보호기, 특히 저급 알킬 에스테르이고; Q1은 -O-, -S- 또는 -N(R7)-이고; RA, RB, RC, RD, R1, R2, R4, Z, m 및 n은 본원에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고; THF는 테트라하이드로푸란이고; DMF는 디메틸포름아미드이고; EDCl은 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드이고; HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트이다.
상기 반응식 1의 단계 1에서, Q1이 -O-인 화합물을 제조하기 위해서 보호된 2-클로로 니코틴산을 5-하이드록시벤조푸라잔, 즉 5-하이드록시-벤조[2,1,3]옥사디아졸로 처리한다. 따라서, Q1이 -S-인 화합물을 제조하기 위해서는 5-하이드록시벤조[1,3,2]티아디아졸을 사용하고, Q1이 -N(R7)-이고 R7이 -H인 화합물을 제조하기 위해서는 5-하이드록시벤조[1,2,3]트리아졸을 사용한다. 2-클로로 니코틴산 출발물질의 카복실기는 이를, 예를 들어 알킬 에스테르, 바람직하게는 에틸 에스테르중 하나의 형태로 사용함으로써 보호된다. 기타 통상적으로 사용되는 카복실 보호기도 적합하다.
단계 1에서, 보호된 2-클로로 니코틴산 및 5-하이드록시벤조푸라잔을 탄산세슘(Cs2CO3)의 존재하에 용매로서 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 사용하여 반응시킨다. 이 반응은 아릴옥시 할로겐 치환 메카니즘에 의해 비대칭 에테르를 제조하기 위한 잘 알려진 방법이다. 다른 강염기, 예를 들어 NaOH, KOH, NaH, tBuOK(칼륨 t-부톡사이드) 또는 K2CO3를 Cs2CO3대신 사용할 수 있다. 다른 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 아세톤, 니트로메탄, 아세토니트릴, 설폴란, 디메틸설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리디논(NMP), 메틸 에틸 케톤(2-부탄온) 또는 테트라하이드로푸란(THF)을 디메틸포름아미드 대신 사용할 수 있다. 가장 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)이다.
전술한 반응 혼합물이 형성된 후, 이를 70 내지 110℃, 통상적으로는 80 내지 100℃, 가장 통상적으로는 90℃로 가열한다. 반응 혼합물을 상기 기술된 온도보다 낮은 온도에서 1 내지 6일간, 바람직하게는 2 내지 5일간, 가장 바람직하게는3 또는 4일간의 상당한 시간동안 가열하는 것이 필요하다. 상기 기술된 온도보다 높은 온도에서 반응은 보다 급속하게 진행되고, 1/2 내지 5일, 통상적으로는 3/4 내지 3일, 가장 통상적으로는 1 내지 2일간의 보다 짧은 시간이 요구된다.
상기 반응식 1의 단계 2에서, 보호된 2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)니코틴산, 예를 들어 단계 1에서 제조된 에틸 에스테르는 비양성자성 용매, 예를 들어 1,4-디옥산, 디메톡시에탄(DME) 또는 테트라하이드로푸란(THF)(테트라하이드로푸란(THF)이 바람직함) 중에서 수산화리튬(LiOH)과 같은 온화한 염기로 처리함으로써 탈보호된다. 상기 반응은 실온에서 8 내지 24시간, 통상적으로는 10 내지 20시간, 가장 통상적으로는 12시간동안 수행될 수 있다.
상기 반응식 1의 단계 3에서, 화학식 1의 화합물의 왼쪽을 형성하는 단계 2에서 제조된 2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)니코틴산을 화학식 1의 화합물의 오른쪽을 형성하는 화합물과 반응시킨다. 이 화합물은 아민의 형태이고, 그 결과 화학식 1의 화합물의 2개의 반쪽 부분을 결합시키는 아미드 연결이 생성된다. 상기 반응은 커플링제 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT)의 혼합물을 사용하여 수행된다. 다른 커플링제, 예를 들어 디사이클로헥실카보디이미드(DCCl), N,N'-카보닐디이미다졸, 및 벤조트리아졸-1-일 디에틸 포스페이트도 사용할 수 있다.
커플링 반응은 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 아세톤, 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 설폴란, 디메틸설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리디논(NMP) 또는 메틸 에틸 케톤 (2-부탄온) 중에서 수행된다. N,N-디메틸포름아미드(MDF)가 바람직하다. 상기 반응은 실온 내지 실온보다 약각 높은 온도에서 8 내지 24시간, 통상적으로는 10 내지 20시간, 가장 통상적으로는 12시간동안 수행된다.
3.0. 약학적 염 및 기타 형태
본 발명의 전술한 화합물은 산, 에스테르, 또는 기술된 화합물이 속하는 화합물의 다른 화학적 부류의 형태로 사용될 수도 있다. 또한, 이들 화합물을 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 따라 다양한 유기 및 무기산과 염기로부터 유도되는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용하는 것도 본 발명의 범위내이다.
화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 통상적인 방법에 의해 제조된다. 화학식 1의 화합물이 카복실산 기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염은 상응하는 염기 부가 염을 제공하도록 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 이러한 염기의 예로는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 리튬을 비롯한 알칼리 금속 수산화물; 수산화 바륨 및 수산화 칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들어 칼륨 에탄올레이트 및 나트륨 프로판올레이트; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 다양한 유기 염기가 있다.
화학식 1의 특정 화합물의 경우, 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드와 같은 하이드로할라이드; 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등과 같은 기타무기산 및 이들의 상응하는 염; 및 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트와 같은 알킬- 및 모노-아릴설포네이트; 및 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등과 같은 기타 유기산 및 이들의 상응하는 염으로 처리함으로써 형성될 수 있다.
따라서, 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 비설페이트, 비설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로젠포스페이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트(무크산으로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트,i-부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로젠포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 페르설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물의 염기성 염은 알루미늄 염, 암모늄 염, 칼슘 염,구리 염, 제 2 철 염, 제 1 철 염, 리튬 염, 마그네슘 염, 망간산 염, 아망간산 염, 칼륨 염, 나트륨 염 및 아연 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 기술한 염 중에서 암모늄; 나트륨 및 칼륨의 알칼리 금속 염; 및 칼슘 및 마그네슘의 알칼리 토금속 염이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유도된 화학식 1의 화합물의 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연적으로 생성되는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 비롯한 치환된 아민, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민(벤자틴), 디사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민,i-프로필아민, 리도카인, 레진, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(하이드록시메틸)-메틸아민 (트로메타민)의 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
염기성 질소-함유 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸,i-프로필 및t-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 설페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴-(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 제제를 사용하여 사원화(quaternize)될 수 있다. 상기 염은 본 발명의 수용성 및 지용성 화합물 둘다의 제조를 가능하게 한다.
상기 기술된 약학적 염 중에서, 바람직한 염은 아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
화학식 1의 염기성 화합물의 산 부가 염은 종래의 방식으로 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 염기는 종래의 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 유리 염기를 단리시킴으로써 생성될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중 용해도와 같은 특정 물리적 특성이 이들 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 본 발명의 목적을 위해 다른 점에서는 상기 염은 이들 각각의 유리 염기 형태와 동등하다.
나타낸 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예를 들어 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민을 사용하여 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명의 산성 화합물의 염기 부가 염은 종래의 방식으로 유리 산 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 산 형태는 종래의 방식으로 상기 염 형태를 산과 접촉시키고 유리 산 형태를 단리시킴으로써 생성될 수 있다. 유리 산 형태는 극성 용매 중 용해도와 같은 물리적 특성이 이들 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 본 발명의 목적을 위해 다른 점에서는 상기 염은 이들 각각의 유리 산 형태와 동등하다.
본 발명의 화합물이 약학적으로 허용가능한 다가 염을 형성시킬 수 있는 하나 이상의 기를 함유하는 경우, 다가 염 형태도 본 발명의 범위내에 포함된다. 전형적인 다가 염 형태의 예는 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리하이드로클로라이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기의 견지에서, 본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"란 표현은 염의 형태로 이용되는 화학식 1의 화합물을 포함하는 활성 성분(특히 상기 염의 형태가 상기 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용된 활성 성분의 몇몇 다른 염 형태와 비교해서, 개선된 약물동력학적 특성을 상기 활성 성분에 부여하는 경우)을 의미하는 것으로 의도된다. 상기 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 상기 활성 성분에 이전에 갖지 않았던 바람직한 약물동력학적 특성을 초기에 부여할 수 있고, 신체의 치료 활성에 대해서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.
유리하게 영향을 받을 수 있는 상기 활성 성분의 약물동력학적 특성은, 예를들어 상기 활성 성분이 세포막을 통해 수송되는 방식을 포함하는데, 이는 상기 활성 성분의 흡수, 분포, 생체내변화 또는 배출에 직접적이고 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 약학 조성물의 투여 경로가 중요하고, 다양한 해부학적, 생리학적 및 발병학적 인자가 생체이용률에 결정적으로 영향을 미칠 수 있지만, 상기 활성 성분의 용해도는 대체로 사용되는 활성 성분의 특정 염 형태의 특성에 좌우된다. 또한, 상기 활성 성분의 수용성 용액은 활성 성분을 치료될 환자의 신체 내로 가장 신속하게 흡수시킬 수 있지만, 지용성 용액 및 현탁액, 이외에 고체 투여 형태는 상기 활성 성분을 이보다는 덜 신속하게 흡수시킬 것으로 숙련자는 생각할 것이다.
화학식 1의 활성 성분의 경구 섭취는 안전성, 편리성 및 경제성을 이유로 가장 바람직한 투여 경로이지만, 상기 경구 투여 형태의 흡수는 극성과 같은 물리적 특성, 위장관 점막의 자극으로 인한 구토, 소화 효소 및 낮은 pH에 인한 파괴, 음식물 또는 다른 약물의 존재하의 불규칙적인 흡수 또는 추진, 및 점막의 효소, 장내층 또는 간에 의한 신진대사에 의해 불리하게 영향을 받을 수 있다. 상기 활성 성분의 다른 약학적으로 허용가능한 염 형태로의 제제화는 경구 제형의 흡수시 발생하는 하나 이상의 상기 언급된 문제점들을 극복하거나 완화시키는데 효과적일 수 있다.
본원에 기술된 방법에 따라 제조된 화학식 1의 화합물은 유기 화합물의 제조에서 숙련된 화학자에게 공지된 임의의 통상적인 방법에 의해 최종적으로 생성되는 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 일단 분리된 상기 화합물은 공지된 방법에 의해 정제될 수 있다. 분리 및 정제를 위한 수단으로서 사용될 수 있는 다양한 방법및 기법을 이용할 수 있는데, 예를 들어 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 제조용 박층 크로마토그래피, 및 용매 추출법을 포함한다.
3.1. 입체이성질체
화학식 1의 범위내의 화합물은 동일한 결합관계를 갖지만, 그의 구성 원자들이 2가지 이상의 상이한 방식으로 공간상에서 배열될 수 있다. 그 결과, 상기 화합물은 입체이성질체의 형태로 존재한다. 시스-트랜스 이성질 현상은 단지 입체이성질 현상의 한 유형이다. 입체이성질체가 서로 포개지지 않는 거울상인 경우, 이들의 구성 구조에서 1개 이상의 비대칭 탄소원자가 존재하기 때문에, 키랄성(chirality) 또는 손대칭성(handedness)을 갖는 거울상이성질체이다. 거울상이성질체는 광학적으로 활성이므로, 동일한 양만큼 반대 방향으로 편광면을 회전시키기 때문에 구별가능하다.
2개 이상의 비대칭 탄소원자가 화학식 1의 화합물에 존재하는 경우, 상기 각각의 탄소원자에 2가지 가능한 배치가 존재한다. 2개의 비대칭 탄소원자가 존재하는 경우, 예를 들어 4개의 가능한 입체이성질체가 존재한다. 또한, 이들 4개의 가능한 입체이성질체는 서로 상이한 6쌍의 가능한 입체이성질체로 배열될 수 있다. 1개 이상의 비대칭 탄소를 갖는 한쌍의 분자가 거울상이성질체가 되기 위해, 이들은 모든 비대칭 탄소에서 상이한 배치를 가져야 한다. 거울상이성질체와 관련이 없는 쌍들은 부분입체이성질체 관계로서 지칭되는 상이한 입체 화학적 관계를 갖는다. 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체를 부분입체이성질체라 부른다.
화학식 1의 화합물의 입체화학에 대해 잘 알려진 이러한 모든 태양은 본 발명의 일부분으로서 고려된다. 따라서, 입체이성질체인 화학식 1의 화합물도 본 발명의 범위내에 포함되고, 화학식 1의 화합물이 거울상이성질체인 경우에는 각각의 거울상이성질체, 상기 거울상이성질체의 라세믹 혼합물, 및 라세믹 혼합물에서 발견되는 상기 거울상이성질체의 특성과 상이한 상기 거울상이성질체의 특성을 갖는 인위적인, 즉 제조된 혼합물도 본 발명의 범위내에 포함된다. 화학식 1의 화합물이 부분입체이성질체인 입체이성질체를 포함하는 경우, 개별적인 부분입체이성질체 뿐만 아니라, 임의의 비율로 존재하는 임의의 2 이상의 상기 부분입체이성질체의 혼합물도 상기 화합물의 범위내에 포함된다.
예를 들어, 화학식 1의 화합물에 1개의 비대칭 탄소원자가 존재하는 경우 (-)(R) 및 (+)(S) 거울상이성질체가 생성되고, 치료상 활성이고 본원에 기술된 질환 및 질병을 치료하거나 예방하는데 유용한 모든 약학적으로 허용가능한 염 형태, 전구물질 및 대사산물은 상기 화합물의 범위내에 포함된다. 화학식 1의 화합물이 (-)(R) 및 (+)(S) 거울상이성질체의 형태로 존재하는 경우, 모든, 실질적으로 모든 또는 주된 치료상 활성 부분이 상기 거울상이성질체중 하나에만 존재하고/하거나 원하지 않는 부작용이 상기 거울상이성질체중 하나에만 존재하는 경우에는 (+)(S) 거울상이성질체만 또는 (-)(R) 거울상이성질체만도 상기 화합물의 범위내에 포함된다. 두개의 거울상이성질체의 생물학적 활성 사이에 실질적으로 차이가 없는 경우, 라세믹 혼합물 또는 라세믹이 아닌 혼합물로서 임의의 비율로 함께 존재하는 (+)(S) 거울상이성질체 또는 (-)(R) 거울상이성질체도 상기 화학식 1의 화합물내에추가로 포함된다.
예를 들어, 존재하는 경우 화학식 1의 화합물의 한쌍 또는 한조의 거울상이성질체의 특정 생물학적 활성 및/또는 물리적 및 화학적 특성은 상기 거울상이성질체를 최종 치료적 생성물을 구성하는 특정 비율로 사용하는 것을 시사할 수 있다. 예를 들어, 한쌍의 거울상이성질체가 존재하는 경우, 이들은 90%(R)-10%(S); 80%(R)-20%(S); 70%(R)-30%(S); 60%(R)-40%(S); 50%(R)-50%(S); 40%(R)-60%(S); 30%(R)-70%(S); 20%(R)-80%(S); 및 10%(R)-90%(S)와 같은 비로 사용될 수 있다. 존재하는 경우 화학식 1의 화합물의 다양한 거울상이성질체의 특성을 평가한 후, 최종 치료적 생성물을 구성할 특정의 목적하는 특성을 갖는 하나 이상의 상기 거울상이성질체의 비율을 간단한 방법으로 결정할 수 있다.
3.2. 동위원소
또한, 화학식 1의 화합물의 동위원소표지 형태도 화학식 1의 화합물의 범위내에 포함되는 것으로 고려된다. 화학식 1의 화합물의 동위원소표지 형태는 상기 화합물의 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 상기 원자의 원자질량 또는 질량수와는 다른 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들로 치환된 사실을 제외하고는 상기 화합물과 동일하다. 상업적으로 용이하게 구입가능하고, 잘 확립된 방법에 따라 화학식 1의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl을 각각 포함한다. 1개 이상의 전술한 동위원소및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유한 화학식 1의 화합물, 이의 전구물질 또는 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위내에 있는 것으로 고려된다.
화학식 1의 동위원소표지 화합물은 수많은 유리한 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 동위원소표지 화합물, 예를 들어3H 또는14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉,3H 및 탄소-14, 즉,14C 방사성 동위원소는 이들의 용이한 제조 및 탁월한 검출성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉,2H의 화학식 1의 화합물로의 혼입은 상기 동위원소표지 화합물의 더 큰 대사 안정성에 기인한 치료 이점을 제공할 것이다. 더 큰 대사 안정성은 직접적으로 생체내 반감기를 증가시키거나 투여 요구량을 감소시켜 대부분의 상황에서 본 발명의 바람직한 실시태양을 구성할 것이다. 화학식 1의 동위원소표지 화합물은, 일반적으로 그의 상응하는 동위원소표지되지 않은 시약을 용이하게 구입가능한 동위원소표지 시약으로 치환시키는 본원의 반응식 1 및 관련된 설명, 실시예 및 제조예에 개시된 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다.
또한, 1차 속도론적 동위원소 효과에 의해 화학식 1의 화합물의 산화성 대사작용을 조절하기 위해 중수소2H를 화학식 1의 화합물로 혼입시킬 수 있다. 1차 속도론적 동위원소 효과는 동위원소 핵 치환에 기인한 화학 반응에 대한 속도 변화로, 상기 동위원소 치환에 이어서 일어나는 공유결합 형성에 필요한 바닥 상태 에너지 변화에 의해 일어난다. 더 무거운 동위원소로의 치환은 대체로 화학 결합에 대한 바닥 상태 에너지를 낮추고, 이로써 속도-제한 결합 파괴 단계의 속도를 감소시킬 것이다. 결합-파괴 현상이 다단계 생성물 반응과 대등하게 저점 또는 그 부근에서 일어나는 경우, 생성물 분포비는 대체로 변할 수 있다. 예를 들어, 중수소가 대체불가능한 부위에서 탄소원자에 결합된 경우, 2 내지 7의 kM/kD속도차가 전형적이다. 산화하기 쉬운 화학식 1의 화합물에 잘 적용되는 상기 속도차는 생체내에서 상기 화합물의 프로필에 큰 영향을 미치고, 약물동력학적 특성을 개선시킬 수 있다.
치료제의 발견 및 개발에 있어서, 숙련자들은 목적하는 시험관내 특성을 유지하면서 약물동력학적 파라미터를 최대화하고자 한다. 불량한 약물동력학적 프로필을 갖는 많은 화합물이 산화성 대사작용에 불안정하다는 것은 타당한 추측이다. 현재 이용가능한 시험관내 간 마이크로솜 분석은 상기 산화성 신진대사 과정에 관한 유익한 정보를 제공하여, 이러한 산화성 대사작용에 대한 저항성으로 인해 안정성이 개선된 화학식 1의 중수소화 화합물을 합리적으로 설계하게 한다. 이로써 화학식 1의 화합물의 약물동력학적 프로필이 상당히 개선되고, 이러한 개선은 생체내 반감기(t/2), 최대 치료 효과시 농도(Cmax), 용량반응곡선 아래 면적(AUC) 및 F의 증가; 및 제거율, 복용량 및 제품비의 감소로서 정량적으로 나타낼 수 있다.
상기 예로서, 산화성 대사작용에 대해 다수의 가능한 부위, 예를 들어 질소원자에 대한 벤질산 수소 원자 및 수소 원자 α를 갖는 화학식 1의 화합물은, 수소원자의 다양한 조합이 중수소원자로 대체되어 일부, 대부분 또는 모든 상기 수소원자가 중수소원자로 대체되는 일련의 유사물로서 제조된다. 반감기 측정법으로 산화성 대사작용에 대한 저항성의 개선 정도를 편리하고 정확하게 측정할 수 있다. 이 방법에서 모체 화합물의 반감기는 상기 수소의 중수소로의 치환의 결과로서 100% 만큼 연장될 수 있음이 측정된다.
화학식 1의 화합물에서 수소의 중수소로의 치환법은 원하지 않는 독성 대사물의 감소 또는 제거 수단으로서 모체 화합물의 대사작용 프로필을 유리하게 변화시키는데 사용된다. 예를 들어, 독성 대사물이 산화성 탄소-수소(C-H) 결합 분리를 통해 발생하는 경우, 중수소화 유사물은, 특정 산화반응이 속도-결정 단계가 아닌 경우에도 원하지 않는 대사물의 생성을 크게 감소시키거나 억제할 것으로 타당하게 예측된다.
수소의 중수소로의 치환과 관련된 당해 기술분야의 최신 기술에 대한 추가의 정보는, 예를 들어 한즐릭(Hanzlik) 등의 문헌[J. Org. Chem. 553992-3997, 1990]; 라이더(Reider) 등의 문헌[J. Org. Chem. 523326-3334, 1987]; 포스터(Foster)의 문헌[Adv. Drug Res. 141-40, 1985]; 질레트(Gillette) 등의 문헌[Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994]; 및 자르만(Jarman) 등의 문헌[Carcinogenesis 16(4) 683-688, 1993]에서 찾을 수 있다.
4.0. 치료적 용도 및 임상적 종점
하기 설명은 화학식 1의 화합물이 적용될 수 있는 치료 용도, 및 적용가능한 경우, 상기 치료 용도와 관련된 임상적 종점의 설명에 관한 것이다. 화학식 1 화합물의 치료적 유용성을 정의하고 입증하기에 충분한 데이터를 제공할 수 있는 다양한 시험관내 분석법 및 동물 모델 실험들의 내용도 또한 나타내었다.
화학식 1 화합물의 치료적 유용성은 본원에 개시한 바와 같은 질환 또는 질병으로 고생하며, 따라서 상기 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상에게 적용가능하다. 동물에게 투여하든 사람에게 투여하든 유리한 결과는 치료적인 것이다. 본원에서 사용된 "동물" 및 "동물들"이란 용어는 단지 인간을 동물계의 다른 구성원들에 대비하여 나타내기 위한 목적으로만 사용된다. 화학식 1의 화합물은 포유동물, 및 특히 인간의 치료에 치료 용도를 갖는다. 포유동물 부류(Mammalia)의 주된 세분 부류는 모두 본원에 기술한 바와 같은 치료적 처치의 수용체인 것과 관련하여 본 발명의 범주에 포함된다. 포유동물은 인간에게 애완동물로서 가치를 가지므로 치료 대상이 되기 쉽다. 이것은 특히 포유동물의 개과 및 고양이과 그룹에 적용된다. 다른 포유동물들은 사육 동물로서 평가되며, 본 발명에 따른 그들의 치료는 불리한 경제적 영향의 견지에서 본원에 기술된 질환 및 질병의 치료를 받지 못하기가 쉽다. 이것은 특히 포유동물중 말, 소, 돼지 및 양의 그룹에 적용된다.
화학식 1의 화합물은 PDE4 이소자임을 억제하므로, 이소자임들중 PDE4 부류가 모든 포유동물의 생리에 관여하는 본질적인 역할로 인해, 상기 화합물은 하기에서 더 설명하는 바와 같이 광범위한 치료 용도를 갖는다. PDE4 이소자임에 의해 수행된 효소적 역할은 전구-염증성 백혈구 내에서 아데노신 3',5'-모노포스페이트(cAMP)의 세포내 가수분해이다. 다음으로, cAMP는 체내에서 많은 호르몬의 효과를 매개하는 역할을 하며, 결과적으로 PDE4 억제는 다양한 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 당해 기술분야에는, cAMP 증가 이외에 호산구, 호중구 및 단핵구에서의 초과산화물 생성, 탈과립화, 주화성 및 종양 괴사 인자(TNF) 방출의 억제를 포함하는 다양한 염증성 세포 반응에 대한 PDE 억제제의 효과를 설명하는 광범위한 문헌이 존재한다.
PDE4는 1985년에 최초로 동정되었으며[Nemoz et al.,Biochem. Pharmacol.,34, 2997-3000, 1985], PDE4 억제제인 롤리프람 및 덴부필린이 초기에 우울증과 같은 CNS 지표에 대한 임상 실험에서 연구되었다. 연속하여, PDE4가 염증성 백혈구에서의 주요한 포스포디에스테라제인 것으로 입증되었다. PDE4의 네가지 아형, 즉, PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D는 이들의 mRNA의 존재에 의해 측정된 바와 같이, 인간 조직에 널리 분포되어 있다. PDE4D는 신장, 흉선, 소장 및 결장 조직에서 발현되며, 뇌, 폐, 골격근, 전립선 및 말초혈 백혈구(PBL) 조직에서 강하게 발현된다. 상기 PDE4D는 심장, 태반, 간, 췌장, 비장, 정소 및 난소 조직에서는 단지 약하게 발현될 뿐이다. PDE4A 및 PDE4B도 또한 뇌 및 골격근 조직에서 강하게 발현되며, 태반, 간 및 난소 조직에서는 단지 약하게 발현된다. PDE4C는 또한 골격근 조직에서 강하게 발현되며, 난소 조직에서는 또한 약하게 발현된다. PDE4C는 통상적으로 상기 언급한 조직들 대부분에서 검출되지 않는다.
이소자임 중 PDE4 부류는 만성 염증 질환에 관련되는 세포 유형들에서 발견되는 포스포디에스테라제의 주된 형태이며, 골수 유래 세포 유형들 중 혈소판만이 PDE를 발현하지 않는다. PDE4는 면역세포 및 염증 세포에서 주된 cAMP-대사 효이며, 기도 평활근에서의 주된 두 cAMP-대사 효소 중 하나이다. PDE4는 오직 호중구, 호산구, 호염기구 및 단핵구에만 존재하는 반면, 대식세포에서는 PDE3 및 PDE1 활성이, T 림프구에서는 PDE7 활성이 또한 입증되었다. PDE 억제제의 유리한 항염증성 효과는 지금까지 시험관내 실험을 이용하여 입증되었는데, 상기 실험은 상기 화합물들이 인간 단핵구, 호산구 및 호중구에서의 초과산화물 생성; 호염기구, 대식세포 및 호중구에서의 매개체 방출; 및 단핵구 및 대식세포에서의 TNFα 방출을 억제함을 입증하였다. PDE 억제제는 또한 단핵구 및 단핵구-유래 대식세포, 폐 비만세포, T 림프구, B 림프구, 폐포 대식세포 및 호산구와 같은 염증 세포의 매개체 방출을 억제한다.
유익한 항염증성 효과는 또한 지금까지, 감작된 기니 피그의 폐 중으로의 미세혈관 누출의 억제 및 게잡이 원숭이에서 반복된 항원 공격 후 기관지 과민증 및 호산구증가증의 경감을 포함하여, 생체내에서도 관찰되었다. 지금까지 PDE4 억제제가 단핵성 포식세포로부터 TNFα의 방출을 효과적으로 억제함이 또한 입증되었다.
4.1. 천식
화학식 1 화합물의 범위에 속하는 유형의 PDE4 억제제로 치료가능한 가장 중요한 호흡기 질환 중 하나가, 전세계적으로 만성적으로 점차 통상적으로 접하게 되는 질병이면서 간헐적 가역적 기도 폐쇄, 기도 과민증 및 염증을 특징으로 하는 천식이다. 천식의 원인은 아직 결정되지 않았지만, 천식의 가장 통상적인 병리학적 발현은 기도의 염증으로, 이것은 가벼운 천식 환자의 기도에서조차 심각할 수 있다. 기관지 생체검사 및 세척 연구를 기초로, 천식이 환자의 기도에 비만 세포,호산구 및 T-림프구에 의한 침윤을 수반함이 명백히 밝혀졌다. 아토피성 천식환자에서 기관지폐포 세척(BAL)은 인터류킨(IL)-3, IL-4, IL-5 및 과립구/대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF)의 활성화를 나타내어, T-헬퍼 2(Th-2)-유사 T-세포 집단의 존재를 시사한다.
화학식 1의 화합물은 인간 호산구에서 PDE4를 억제하므로 아토피성 및 비-아토피성 천식의 치료에 유용하다. "아토피"란 용어는 일반적인 환경중의 항원들에 대해 I형(즉시형) 과민성 반응을 전개하려는 유전적 경향을 말한다. 가장 보편적인 임상적 징후는 알레르기성 비염이며, 기관지 천식, 아토피성 피부염 및 음식 알레르기는 그 보다 적게 발생한다. 따라서, 본원에 사용된 "아토피성 천식"이란 표현은 "알레르기성 천식", 즉, 감작된 환자에서 나타나는 알레르기성 징후인 기관지 천식과 같은 뜻으로 사용되는 것이다. 본원에 사용된 "비-아토피성 천식"이란 용어는 모든 다른 천식, 특히 격렬한 운동, 자극성 입자들, 심리적 스트레스 등을 포함하여 다양한 요인들에 의해 유발되는 본태성 또는 "진성" 천식을 말하는 것이다.
아토피성 천식 또는 비-아토피성 천식을 치료하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도는 PDE 억제, 즉 호산구 활성화의 억제 모델, 및 하기에서 기술하는 기관지확장 모델에 의해 확립되고 입증되었다.
PDE 이소자임 억제- PDE4를 선택적으로 억제하는 화학식 1 화합물의 능력은 인간 PDE 억제 분석에 의해 입증된다. 상기 분석에서는, 모든 이소엔자임 제제를 인간 공급원으로부터 수득한다. PDE3 및 PDE4 제제는 혈소판에서는 PDE3 이소자임이 우세하고 호중구에서는 PDE4 이소자임이 우세한 이점을 이용하여 수득한다. 하기의 기술을 이용한다. 시트르산 첨가 인간 혈액을 수거하고, 덱스트란 침강, 밀도 구배 원심분리 및 적혈구의 저장성 용해에 의해 호중구를 분리한다. 동일한 공급원으로부터 얻은 인간 혈소판을 PBS(NaCl 140 mM, KCl 2.7 mM, KH2PO41.5 mM, Na2HPO48.1 mM, pH 7.4)로 세척한다. 호중구 및 혈소판을 프로테아제 억제제 용액[5 ㎕/㎖의 페닐메틸설포닐플루오라이드(2-프로판올 중 7 ㎎/㎖), 1 ㎕/㎖의 류펩틴 및 펩스타틴 A(각각 에탄올 중 1 ㎎/㎖)]을 함유하는 10 ㎖의 완충액(0.24 M 수크로스, 1 mM EDTA, 1 mM 디티오트레이톨, 10 mM 트리스 HCl, pH 7.4)에 현탁시킨다. 4 ℃에서 15 초동안 초음파처리한 후, 파쇄액을 원심분리(2200g)한다. 펠릿을 10 ㎖의 완충액에 재현탁시키고 초음파처리를 반복한다. 상등액을 모아서 -20 ℃에서 저장한다.
다른 이소엔자임은 당해 기술분야에 기술된 바와 같이 크로마토그래피 방법을 이용하여 부분적으로 정제하는데, 이때 PDE1 및 PDE5는 인간 폐로부터 수득하고, PDE2는 인간 혈소판으로부터 수득한다. PDE 활성은, 기질로서 1 μM [3H]-사이클릭 AMP(PDE3 및 PDE4), 또는 0.5 μM 칼슘, 0.125 μM 칼모듈린 및 1.0 μM [3H]-사이클릭 AMP(PDE1), 또는 100 μM [3H]-사이클릭 AMP(PDE2), 또는 1.0 μM [3H]-사이클릭 GMP(PED5)를 사용하여, 문헌 [Thompson et al.,Nucleotide Res.,10, 69-92, 1979]에 기술된 이온-교환 컬럼 방법을 이용하여 다양한 농도의 화학식 1의 시험 물질의 존재 및 부재하에서 분석한다.
상기 시험 방법에서, 화학식 1의 화합물은 주로 PDE4 이소자임을 억제하며, PDE1, PDE2, PDE3 및 PDE5에 대해서는 비교적 적은 억제 효과를 갖는다.
화학식 1 화합물의 선택적 PDE4 억제 활성은 또한 당해 기술분야에 공지된 절차에 따라 일련의 5개의 별개 PDE 이소자임들을 이용하여 측정할 수 있다. 상이한 이소자임의 공급원으로 사용되는 조직에는 다음이 포함될 수 있다: PDE1B - 돼지 대동맥; PDE1C - 기니 피그 심장; PDE3 - 기니 피그 심장; PDE4 - 인간 단핵구; 및 PDE5 - 개의 기관지. PDE 1B, 1C, 3 및 5는 통상적인 크로마토그래피 기술[Torphy and Cieslinski,Mol. Pharmacol.,37, 206-214, 1990]을 이용하여 부분적으로 정제한다. PDE4는 음이온-교환에 이어 헤파린-세파로즈 크로마토그래피[Torphy et al.,J. Biol. Chem.,267, 1798-1804, 1992]를 차례로 이용하여 동적 균일도까지 정제한다. PDE 활성은 상기 인용한 논문에 기술된 토피(Torphy)와 시슬린스키(Cieslinski)의 프로토콜을 이용하여 분석한다.
비손상 조직에서 cAMP 축적을 증가시키는 화학식 1의 PDE4 억제 화합물의 능력은 또한 다량의 PDE4를 함유하는 것으로 밝혀진 인간 단핵구 세포주인 U-937 세포를 이용하여서도 평가할 수 있다. 비손상 세포에서 PDE4 억제 활성 수준을 평가하기 위해, 분화되지 않은 U-937 세포(약 105세포/반응 튜브)를 다양한 농도(0.01 내지 1000 μM)의 PDE 억제제와 함께 1 분간 배양하고 1 μM 프로스타글란딘 E2와 함께 4 분간 더 배양한다. 반응이 개시된 지 5 분후에 17.5% 과염소산을 첨가하여 세포를 용해시키고, 1M KCO3를 첨가하여 pH를 중성 수준으로 조정하고, RIA에 의해cAMP 농도를 측정한다. 상기 분석에 대한 일반적인 프로토콜은 문헌 [Brooker et al., "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP",Adv. Cyclic Nucleotide Res.,10, 1-33, 1979]에 기술되어 있다.
기관지확장제 활성- 인간 기도에서 기도 평활근의 효과적인 이완을 야기하는 다양한 이소자임-선택적 PDE 억제제가 동정된 한편, PDE 1, 2, 3, 4 및 5에 의한 효소 활성의 존재는 상기 조직 및 세포에서 동정되었다. PDE3 및 PDE4의 선택적 억제제는 다양한 조건하에서 기관지 고리의 이완을 야기하는 것으로 밝혀졌다. 또한, cAMP는 평활근 이완에 수반될 뿐 아니라, 기도 평활근 증식에 대해 전체적인 억제 효과를 갖는다. 기도 평활근 비대 및 증식증은 cAMP에 의해 조절될 수 있으며, 이러한 조건은 만성 천식의 일반적인 형태학적 특징이다. PDE3 및 PDE4 억제제의 조합은 증식에 대해 현저한 억제 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. PDE4를 포함한 여러 PDE 이소자임 부류가 인간 폐동맥에서 발견되었으며, 선택적 PDE 억제제는 폐동맥 고리를 이완시키는 것으로 밝혀졌다.
인간 기관지의 이완- 암 수술중에 절개된 인간 폐 샘플을 제거후 3일 이내에 수득한다. 소(小) 기관지(내경: 약 2 내지 5 ㎜)를 절제하여 단편들로 절단하고, 저온보호제로서 1.8 M 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 0.1 M 수크로스를 함유하는 소 태아 혈청(FCS)으로 충전된 2 ㎖ 액체 질소 저장 앰플에 넣는다. 앰플을 폴리스티롤 상자(11 x 11 x 22 ㎝)에 넣고 -70 ℃에서 유지시킨 냉동기에서 약 0.6 ℃/분의 평균 냉각 속도에서 서서히 냉동시킨다. 3 내지 15 시간후에, 앰플을 액체 질소(-196 ℃) 중으로 옮기고, 여기에서 사용할 때까지 저장한다. 사용전에, 조직을 -70 ℃에 30 내지 60 분간 노출한 후 앰플을 37 ℃ 수조에 넣어 2.5 분 이내에 해동시킨다. 그런 후에, 기관지 단편들을 37 ℃에서 크렙스-헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 용액(μM: NaCl 118, KCl 4.7, MgSO41.2, CaCl21.2, KH2PO41.2, NaHCO325, 글루코스 11, EDTA 0.03)을 함유하는 접시에 놓고 세척한 다음, 고리로 절단하고 약 1 g의 예비하중 하에서 등척 장력 기록을 위해 10 ㎖의 장기 욕조에 현탁시켰다. 누적 첨가에 의해 농도-반응 곡선을 작성하는데, 각 농도는 이전 농도에 의해 최대 효과가 산출되었을 때 첨가된다. 파파베린(300 μM)을 농도 반응 곡선의 끝에서 첨가하여 기관지 고리의 완전한 이완을 유도한다. 상기 효과를 100% 이완으로 취한다.
상기 시험 모델에서, 화학식 1의 화합물은 0.001 내지 1.0 μM 범위의 농도에서 인간 기관지 고리 제제의 농도-관련 이완을 야기하며, 바람직한 태양에서는 5.0 내지 50 nM 범위의 농도에서 활성이다.
봄베신-유발된 기관지수축의 억제- 실험 전에 음식과 물에 자유롭게 접근시킨 수컷 던킨-하틀리(Dunkin-Hartley) 기니 피그(400 내지 800 g)를 나트륨 페노바비탈(100 ㎎/㎏, 복강내) 및 나트륨 펜토바비탈(30 ㎎/㎏, 복강내)로 마취시킨 다음, 갈라마인(10 ㎎/㎏, 근육내)으로 마비시킨다. 직장내 온도계로 제어되는 가열 패드를 이용하여 37 ℃에서 유지시킨 동물들을 기관 캐뉼러를 통해 공기 및 산소 혼합물(45:55 v/v)로 통기시킨다(약 8 ㎖/㎏, 1 Hz). 통기는 호흡 펌프와 일렬로 차압 변환기에 연결된 호흡기류계(pneumotachograph)로 기관에서 모니터한다. 흉곽 내의 압력 변화는, 기관과 흉곽 사이의 압력 차이를 측정하고 나타낼 수 있도록 차압 변환기를 이용하여 흉부내 캐뉼러를 통해 직접 모니터한다. 상기 기류 및 경폐 압력의 측정으로부터, 기도 저항(R1㎝H2O/ℓ/s) 및 컴플라이언스(Cddyn)를 각각의 호흡 사이클에 대해 디지털 전자 호흡 분석기를 사용하여 계산한다. 혈압 및 심박동수는 압력 변환기를 사용하여 목동맥으로부터 기록한다.
기초 저항 및 컴플라이언스에 대한 값들이 안정된 경우, 봄베신(100 ng/㎏/분)의 연속적 정맥내 주입에 의해 지속적인 기관지수축을 유도한다. 봄베신은 100% 에탄올에 용해시키고 포스페이트 완충 식염수로 희석한다. 봄베신에 대한 반응이 최대가 되고 안정하게 되면(봄베신 주입 개시후 2 분으로 산출된다), 화학식 1의 시험 화합물을 투여한다. 기관내 또는 십이지장내 점적주입 또는 정맥내 거환 주입 후 1 시간에 걸쳐 기관지수축의 반전을 측정한다. 기관지경련진정 활성은 봄베신 주입 후 초기 최대 저항(RD)의 억제율 %로서 나타낸다. ED50값은 봄베신에 의해 유발된 저항 증가의 50% 감소를 야기하는 용량을 나타낸다. 작용 지속기간은 기관지수축이 50% 이상 감소되는 시간(분)으로 정의된다. 혈압(BP) 및 심박동수(HR)에 대한 효과는 ED20값, 즉, 투여한지 5 분후에 측정하여 BP 또는 HR을 20%만큼 감소시키는 용량으로 특성화된다.
화학식 1의 시험 화합물은 용액으로 투여하거나, 또는 기관내 또는 십이지장내 점적주입의 경우에는 0.5% 트라가칸트를 함유하는 수성 현탁액(이때 시험 화합물은 충분히 용해되지 않는다)으로서 투여한다. 현탁액을 5 분간 초음파처리하여투여 전에 소 입자 크기를 달성한다. 각각의 약물은 2 내지 4개의 용량(n = 용량 당 3 내지 4)으로 시험한다. 적절한 수의 대조군(5 내지 6개)을 사용한다.
상기 시험 모델에서, 화학식 1의 화합물은 0.001 내지 0.1 ㎎/㎏(정맥내) 또는 0.1 내지 5.0 ㎎/㎏(십이지장내) 범위의 투여량에서 기관지확장제 활성을 나타낸다.
천식성 래트 분석- 호흡곤란 증상, 즉, 숨쉬기가 어렵거나 고통스러운 증상에 대한 화학식 1 화합물의 치료 효과를 평가하기 위한 시험은 근친교계의 천식성 래트들로부터 얻은 래트를 이용한다. 암컷(190 내지 250 g) 및 수컷(260 내지 400 g) 래트를 모두 이용한다.
본 시험에 사용된 결정화 및 동결건조된 V 등급의 난 알부민(EA), 수산화 알루미늄 및 메티세르지드 비말리에이트는 상업적으로 시판한다. 시험 및 이어지는 호흡 판독은 10x6x4 인치의 내부 치수를 갖는 투명 플라스틱 상자에서 수행한다. 상자의 뚜껑은 제거가능하다. 사용시, 뚜껑을 4개의 클램프로 제자리에 단단히 유지시키고, 부드러운 고무 가스킷으로 기밀 밀봉을 유지시킨다. 챔버의 각 말단의 중심을 통해 기밀 밀봉을 거쳐 분무기를 삽입하며, 상자의 각 말단은 또한 유출구를 갖는다. 상자의 한쪽 말단에 호흡기류계를 삽입하고 용량분석 압력 변환기에 커플링시킨 다음 적절한 결합기를 통해 다이노그래프(dynograph)에 연결시킨다. 항원을 분무주입하는 동안, 유출구는 개방하고 호흡기류계는 챔버로부터 분리한다. 그 다음, 유출구를 폐쇄하고 호흡 패턴을 기록하는 동안 호흡기류계 및 챔버를 연결한다. 시험을 위해, 식염수중 항원 3% 용액 2 ㎖를 각각의 분무기에 넣고 10psi 및 8 ℓ/분의 유량에서 작동하는 소(小) 격판 펌프로부터의 공기를 이용하여 에어로졸을 생성한다.
식염수 중 1 ㎎의 EA 및 200 ㎎의 수산화 알루미늄을 함유하는 현탁액 1 ㎖를 피하 주입하여 래트를 감작시킨다. 이들은 감작후 12일 내지 24일 사이에 이용한다. 반응의 세로토닌 성분을 제거하기 위해, 래트를 5 분간 정맥내로 예비처리한 후 3.0 ㎎/㎏의 메티세르지드로 에어로졸 시험을 한다. 이어서, 래트를 식염수중 3% EA의 에어로졸에 정확히 1 분간 노출시킨 다음, 호흡 프로필을 30 분간 더 기록한다. 연속적인 호흡곤란 기간을 호흡 기록으로부터 측정한다.
화학식 1의 시험 화합물은 일반적으로 시험하기 1 내지 4 시간전에 경구적으로 투여하거나 또는 시험하기 2 분전에 정맥내로 투여한다. 화합물은 식염수 또는 1% 메탄올에 용해시키거나 또는 1% 메토셀에 현탁시킨다. 시험 화합물의 주입 부피는 1 ㎖/㎏(정맥내) 또는 10 ㎖/㎏(경구)이다. 경구 처리전에 래트를 밤새 굶긴다. 래트의 활성은 비히클-처리된 대조군에 비해 호흡곤란 증상의 지속기간을 감소시키는 그의 능력을 기준으로 측정한다. 화학식 1의 시험 화합물은 일련의 용량에 대해 평가하며, 증상의 지속기간을 50% 억제할 용량(㎎/㎏)으로 정의되는 ED50을 산출한다.
훈련된, 의식 있는 다람쥐 원숭이에서의 폐 역학- 시험 대상인 다람쥐 원숭이에서 호흡 파라미터, 예를 들어, 기도 저항의아스카리스(Ascaris) 항원 유발된 변화를 억제하는 화학식 1 화합물의 능력을 본 방법으로 평가한다. 본 시험 절차는 훈련된 다람쥐 원숭이를 에어로졸 노출 챔버내의 의자에 놓아둠을 수반한다. 대조 목적으로, 당일에 각 원숭이의 정상적인 대조 값을 설정하기 위해 약 30 분의 시간동안 호흡 파라미터의 폐 역학 측정치를 기록한다. 경구 투여의 경우, 화학식 1의 화합물을 1% 메토셀 용액(메틸셀룰로즈, 65HG, 400 cps)에 용해 또는 현탁시키고 1 ㎖/체중 ㎏의 부피로 만든다. 화학식 1 화합물의 에어로졸 투여를 위해 초음파 분무기를 사용한다. 원숭이를아스카리스항원의 에어로졸 용량으로 시험하기 전에 예비처리 기간은 5 분 내지 4 시간으로 달라진다.
시험 후에, 데이터의 각 분을, 기도 저항(RL) 및 동적 컴플라이언스(Cdyn)를 포함한 각각의 호흡 파라미터에 대한 대조 값으로부터의 변화율 %로서 계산한다. 계속하여 시험후 60 분의 최소 기간동안 각 시험 화합물에 대한 결과를 수득한 다음, 포함된 특정 원숭이에 대한 미리 수득한 이전의 기준치 대조 값과 비교한다. 또한, 각각의 원숭이에 대해 시험후 60 분동안의 전체 값, 즉, 이전의 기준치 값 및 시험 값을 별도로 평균하고 시험 화합물에 의한아스카리스항원 반응의 전체 억제율 %를 계산하는데 이용한다. 결과를 통계적으로 분석하기 위해, 쌍체 t-검정을 이용한다.
알레르기성 양에서 유발된 기관지수축의 방지- 기관지수축을 방지하는데 있어 화학식 1 화합물의 치료 활성을 시험하기 위한 절차를 하기에 설명한다. 상기 절차는 급성 및 만기 기관지 반응을 동반하면서 흡입 시험에 반응하는 특정 항원,아스카리스 섬(Ascaris suum)에 대해 공지된 민감도를 갖는 특정 품종의 알레르기성 양의 발견을 기초로 한다. 시간 경과에 다른 급성 및 만기 기관지 반응 모두의 진행은 천식을 앓는 인간에서 관찰된 진행 과정과 가까우며; 더욱이, 급성 및 만기 반응 둘다의 약리학적 변형은 인간에서 발견된 상기 변형과 유사하다. 항원 시험에 대한 상기 양의 반응은 그의 대(大)기도의 대부분에 대해 관찰되어, 폐 저항, 즉, 고유 폐 저항의 변화로서 효과를 모니터하는 것이 가능하다.
35 ㎏(범위: 18 내지 50 ㎏)의 평균 중량을 갖는 다 자란 양을 사용한다. 사용된 모든 동물은 다음 두 기준을 충족시킨다; (1) 이들은아스카리스 섬추출물의 1:1000 또는 1:10000 희석액에 대해 선천적인 피부 반응을 가지며, (2) 급성 기관지수축 및 만기 기관지 폐쇄를 둘 다 동반하면서아스카리스 섬에 의한 흡입 시험에 이미 반응한 적이 있다(문헌 [Abraham et al.,Am. Rev. Resp. Dis.,128, 839-844, 1983] 참조).
진정되지 않은 양은 그 머리를 고정시킨 채 엎드린 자세로 카트에 가두어둔다. 2% 리도카인 용액으로 코를 통해 국소 마취시킨 후, 풍선 카테터를 한쪽 콧구멍을 통해 하부 식도로 전진시킨다. 그 다음, 유연한 광섬유 기관지경을 가이드로 사용하여 다른쪽 콧구멍을 통해 낭대가 있는 기관내 튜브를 삽관한다. 흡기에 의해 명확히 식별가능한 심인성 진동과 함께 음압 편향이 발생되도록 위치한 식도 풍선 카테터(1 ㎖의 공기로 채워짐)를 사용하여 흉막 압력을 측정한다. 기관의 측압은, 비기관 튜브를 통해 진행하며 비기관 튜브의 끝에서 멀리 위치하는 측면구멍이 있는 카테터(내부 치수: 2.5 ㎜)로 측정한다. 경폐 압력, 즉, 기관 압력과 흉막 압력 사이의 차이는 차압 변환기를 사용하여 측정한다. 압력 변환기 카테터 시스템의 시험 결과 9 Hz 주파수에 대한 압력과 기류 사이에 상 이동이 없는 것으로 나타난다. 폐 저항(RL)을 측정하기 위해, 비기관 튜브의 최대 말단을 호흡기류계에 연결시킨다. 경폐 압력, 적분으로 수득된 호흡 부피 및 기류로부터 RL의 온-라인 계산을 위해 컴퓨터에 연결된 오실로스코프 상에서 기류 및 경폐 압력의 신호를 기록한다. RL을 측정하기 위해 10 내지 15회의 호흡을 분석하여 이용한다. 신체 체적변동기록법으로 흉부 기체 부피(Vtg)를 측정하여 폐 저항(SRL= RL·Vtg)을 수득한다.
아스카리스 섬 추출물(1:20)의 에어로졸은, 전기 크기 분석기로 측정할 때 6.2 ㎛(기하 표준 편차, 2.1)의 중간 질량 공기역학적 직경을 갖는 에어로졸을 생성하는 일회용 의료용 분무기를 이용하여 발생시킨다. 분무기로부터의 유출물은, 한쪽 말단이 비기관 튜브에 부착되고 다른 쪽 말단은 통상적인 호흡기의 흡기부에 연결된 플라스틱 T-부품내로 유도된다. 에어로졸은 20 ㎖/분의 속도에서 500 ㎖의 총 부피로 전달된다. 따라서, 각각의 양은 위약 및 약물 시험 둘 다에서 동등한 용량의 항원을 투여받는다.
항원 시험 전에, SRL의 기준 측정치를 수득하고, 시험 1 시간 전에 시험 화합물의 주입을 개시하고, SRL측정을 반복한 다음, 양을아스카리스 섬항원의 흡입 시험에 적용한다. SRL의 측정치는 항원 시험 직후 및 항원 시험 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6.5, 7, 7.5 및 8 시간후에 수득한다. 위약 및 약물 시험은 적어도 14 일 정도간격을 둔다. 또 다른 연구에서, 양에게 거환 용량의 시험 화합물을 제공한 후, 전술한 바와 같이아스카리스시험 전 0.5 내지 1 시간동안 및아스카리스시험 후 8 시간동안 시험 화합물을 주입한다. 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 일방향 아노바(ANOVA) 시험을 이용하여 대조군 및 약물 처리 동물에서의 항원에 대한 급성 즉각 반응 및 피크 만기 반응을 비교한다.
항염증성 활성- 화학식 1 화합물의 항염증성 활성은 호산구 활성화의 억제에 의해 입증된다. 본 분석에서는, 0.06 내지 0.47 x 109L-1범위의 호산구수를 갖는 비-아토피성 지원자로부터 혈액 샘플(50 ㎖)을 수거한다. 5 ㎖의 시트르산 삼나트륨(3.8%, pH 7.4)을 함유하는 원심분리관에 정맥혈을 수거한다.
항응고처리된 혈액을 포스페이트-완충 식염수(PBS, 칼슘도 마그네슘도 함유하지 않음)로 희석(1:1, v:v)하고, 50 ㎖ 원심분리관에서 15 ㎖ 등장성 퍼콜(Percoll)(1.082 내지 1.085 g/㎖의 밀도, pH 7.4) 위에 펴바른다. 원심분리(30 분, 1000 x g, 20 ℃) 후에, 혈장/퍼콜 계면에 있는 단핵 세포를 조심스럽게 흡인하여 폐기한다.
호중구/호산구/적혈구 펠릿(부피 기준으로 약 5 ㎖)을 부드럽게 35 ㎖의 등장성 염화 암모늄 용액(NH4Cl 155 mM; KHCO310 mM; EDTA 0.1 mM; 0 내지 4 ℃)에 재현탁한다. 15 분 후에, 세포를 소 태아 혈청(2%, FCS)을 함유하는 PBS로 2회 세척(10 분, 400 x g, 4 ℃)한다.
자기 세포 분리 시스템을 이용하여 호산구와 호중구를 분리한다. 상기 시스템은 표면 마커에 따라 현탁액 중의 세포를 분리할 수 있으며, 자기화가능한 강철 매트릭스를 포함하는 컬럼이 그 안에 배치되어 있는 영구 자석을 포함한다. 사용 전에, 컬럼을 PBS/FCS로 1 시간동안 평형화시킨 다음 20 ㎖ 주사기를 통해 역행 기준으로 빙냉시킨 PBS/FCS로 플러싱한다. 21G 피하침을 컬럼 기부에 부착하고 1 내지 2 ㎖의 빙냉 완충액을 침을 통해 유출시킨다.
과립구를 원심분리한 후, 상등액을 흡인시키고 세포를 100 ㎕의 자석 입자와 함께 부드럽게 재현탁시킨다(초상자성 입자에 접합된 항-CD16 모노클론성 항체). 호산구/호중구/항-CD16 자석 입자 혼합물을 40 분간 얼음 위에서 배향한 다음 5 ㎖의 빙냉 PBS/FCS로 희석한다. 세포 현탁액을 컬럼 상부에 서서히 도입하고 꼭지를 개방하여 세포를 강철 매트릭스로 서서히 이동시킨다. 이어서, 컬럼을 PBS/FCS(35 ㎖)로 세척하는데, 상기 PBS/FCS는 이미 강철 매트릭스에 포집된 자석 표지된 호중구를 파괴하지 않도록 컬럼의 상부에 조심스럽게 첨가한다. 비-표지된 호산구는 50 ㎖의 원심분리관에 수거하고 세척한다(10 분, 400 x g, 4 ℃). 세포수 및 순도를 사용전에 평가할 수 있도록 생성된 펠릿을 5 ㎖ 행크(Hank)의 평형 염 용액(HBSS)에 재현탁시킨다. 분리 컬럼을 자석에서 꺼내고 호중구 분획을 용출시킨다. 그 다음, 컬럼을 PBS(50 ㎖) 및 에탄올(무수)로 세척하고 4 ℃에서 저장한다.
마이크로 세포 계수기로 총 세포를 계수한다. 한 방울의 용원액을 샘플에 가하고, 30 초후에 다시 계수하여 적혈구에 의한 오염을 평가한다. 샨돈 사이토스핀(Shandon Cytospin) 2 세포분리기(cytospinner) 상에서 세포분리 표본을 제조한다(100 ㎕ 샘플, 3 분, 500 rpm). 상기 제제를 염색하고, 광학 현미경검사로 감별 세포 수를 측정하는데, 적어도 500개 세포를 조사한다. 세포 생존율은 트립판 블루 배제에 의해 평가한다.
호산구를 HBSS에 희석하고 96 웰 마이크로 플레이트(microtiter plate, MTP)에 1 내지 10 x 103세포/웰로 피펫팅한다. 각 웰은 100 ㎕ 호산구 현탁액; 50 ㎕ HBSS; 10 ㎕ 루시게닌; 20 ㎕ 활성화 자극물; 및 20 ㎕ 시험 화합물을 포함하는 샘플 200 ㎕를 함유한다.
디메틸설폭사이드에 용해시킨 활성화 자극물 fMLP(10 μM)를 첨가하기 전 10 분동안 샘플을 시험 화합물 또는 비히클과 함께 배양한 다음, 사용된 최고 용매 농도가 1%(100 μM 시험 화합물에서)가 되도록 완충액에 희석한다. MTP를 진탕시켜 세포와 배지의 혼합을 촉진하고, MTP를 루미노미터(luminometer)에 놓는다. 각 웰의 전체 화학발광 및 시간 프로필을 20 분에 걸쳐 동시에 측정하고 결과를 임의의 단위로 또는 시험 화합물의 부재하에 fMLP-유도된 화학발광의 백분율로서 나타낸다. 결과를 힐(Hill) 방정식에 적용하고 IC50값을 자동으로 계산한다.
화학식 1의 화합물은 0.0001 내지 20.0 μM 범위의 농도에서 상기 시험 방법에서 활성이며, 바람직한 태양에서는 0.5 내지 1000 nM 범위의 농도에서 활성이다.
상기 결과로부터, 화학식 1의 화합물은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 또는 기도 폐쇄를 포함하는 기타 질병의 치료에 유용함을 알 수 있다. 특히, 이들 화합물은 기관지 천식의 치료에 유용하다.
상기 화합물의 항염증성 활성, 기도 과민증에 대한 상기 화합물의 영향, 및 특히 선택적 PDE4 억제제로서 PDE 이소엔자임 억제와 관련된 그의 프로필의 견지에서, 화학식 1의 화합물은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료, 특히 예방적 치료에 유용하다. 따라서, 연장된 기간동안 지속적이고 규칙적인 투여에 의해 화학식 1의 화합물은 기관지수축의 재발, 또는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환에 부수되는 기타 증상 발병의 재발에 대해 사전 보호를 제공하는데 유용하다. 화학식 1의 화합물은 또한 상기 질환들의 기초 상태의 억제, 개선 또는 반전에 유용하다.
기관지확장제 활성과 관련하여, 화학식 1의 화합물은, 예를 들면, 만성 또는 급성 기관지수축의 치료에 기관지확장제로서 유용하며, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 증상 치료에 유용하다.
따라서, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환과 관련하여 본 명세서 및 청구의 범위 전체에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"이란 용어는 치료의 예방적 및 증상적 양태를 둘 다 포함하는 것으로 이해해야 한다.
상기 설명에 비추어, 본 발명은 또한 포유동물에서 기도 과민증을 치료하는 방법; 포유동물에서 기관지확장을 수행하는 방법; 및 특히, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식의 치료를 필요로 하는 포유동물 대상에게 효과량의 화학식 1의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물 대상에서 상기 치료를 수행하는 방법에 관한 것임을 알 수 있다.
본 발명이 적용되는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환으로는 천식; 진폐증; 만성 호산성 폐렴; 만성 폐쇄성 기도 또는 폐 질환(COAD 또는 COPD); 및 성인성 호흡곤란증후군(ARDS) 뿐 아니라, 다른 약물 치료, 예를 들면, 아스피린 또는 β-작용물질 치료에 따른 기도 과민증의 악화가 포함된다.
화학식 1의 화합물은 병태생리학적 장애에 기인하는 내재성 천식, 환경에서의 특정 요인에 의해 야기된 외인성 천식, 및 원인 불명 또는 원인 불현성의 본태성 천식을 포함하여, 병인학적이든 발병학적이든 모든 유형의 천식의 치료에 유용하다. 화학식 1의 화합물은 알레르기성(아토피성/기관지/IgE-매개) 천식의 치료에 유용하며; 이들은 또한, 예를 들어, 기관지염, 기종성, 운동-유발성 및 직업성 천식; 미생물, 특히 세균, 진균, 원충 또는 바이러스 감염에 따른 감염성 천식; 및 기타 비-알레르기성 천식, 예를 들면, 초기 천식(유아 쌕쌕거림 증후군)을 포함하여, 비-아토피성 천식의 치료에 유용하다.
화학식 1의 화합물은 또한, 예를 들면, 알루미노시스(보크사이트 노동자들의 질환); 탄폐증(광부들의 천식); 석면증(증기-조립공들의 천식); 석폐증(석분 질환); 타조 깃털 분진 흡입에 의해 야기된 프틸로시스; 철 입자의 흡입에 의해 야기된 철침착증; 규폐증(연마공들의 질환); 면폐증(면 분진 천식); 및 활석 진폐증을 포함하여, 병인학적이든 발병학적이든 모든 유형의 진폐증의 치료에 유용하다.
4.2. 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)
화학식 1의 화합물은 또한 만성 기관지염, 폐기종 또는 그와 관련된 호흡곤란을 포함하여 COPD 또는 COAD의 치료에도 유용하다. COPD는 비가역적 진행성 기도 폐쇄를 특징으로 한다. 만성 기관지염은 대연골 기도에서 점막하의 점액 분비선의 증식증 및 비대와 관련된다. 배상세포 증식증, 점막 및 점막하 염증성 세포침윤, 부종, 섬유증, 점액 플러그 및 증가된 평활근이 모두 종말 및 호흡 세기관지에서 발견된다. 소기도가 기도 폐쇄의 주요 부위인 것으로 알려져 있다. 기종은 폐포벽의 파괴 및 폐 탄성의 손실을 특징으로 한다. 많은 위험 인자들이 또한 COPD의 발병에 연관되는 것으로 확인되었다. 담배 흡연과 COPD 사이의 연계는 명백히 입증되어 있다. 다른 위험 인자로는 석탄 분진 및 다양한 유전적 요인에 노출됨을 포함한다(문헌 [Sandford et al., "Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease",Eur. Respir. J.,10, 1380-1391, 1997] 참조). COPD의 발병은 증가하고 있으며, 산업화 국가의 인구들에게 상당한 경제적 부담을 의미한다. COPD는 또한 그 자체가 임상적으로 무력함없이 단순한 만성 기관지염으로부터 만성 호흡 부전과 함께 심하게 무력해진 상태의 환자까지 광범위한 변화를 보인다.
COPD는 천식의 경우에서처럼 기도의 염증을 특징으로 하지만, 환자의 기관지폐포 세척액 및 담에서 발견된 염증 세포는 호산성이기 보다는 호중성이다. IL-8, LTB4및 TNF-α를 포함하여 증가된 수준의 염증 매개체가 또한 COPD 환자에서 발견되며, 상기 환자들의 기관지의 표면 상피 및 상피하는 T-림프구 및 대식세포에 의해 침윤되는 것으로 밝혀졌다. COPD 환자에서 증상의 경감은 β-작용물질 및 항콜린성 기관지확장제를 사용함으로써 제공될 수 있지만, 질환의 진행은 변화되지 않고 남게 된다. COPD는 테오필린을 사용하여 치료하였는데, 테오필린이 COPD 환자의 담중의 호중구 수를 감소시키긴 하지만 별로 성공적이진 못하였다. 스테로이드도 또한 COPD에서 만족스러운 치료제로서 많은 가망성을 제공하는 데에는 실패하였다.
따라서, COPD 및 그와 관련되고 그에 수반되는 폐쇄성 기도 질환을 치료하기 위해 화학식 1의 화합물을 사용하는 것은 당해 기술분야에서 상당한 진보를 나타내는 것이다. 본 발명은 화학식 1의 화합물을 사용하여 원하는 치료 목적을 달성하는 방식에 대해 임의의 특정 작용 방식 또는 임의의 가설로 제한되지 않는다. 그러나, 당해 기술분야에서는 PDE4가 호중구 및 대식세포에서의 주된 PDE인 것으로 인지되어 있다[Cheng et al., "Synthesis and in vitro profile of a novel series of catechol benzimidazoles. The discovery of potent, selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly attenuated affinity for the [3H]rolipram binding site",Bioorg. Med. Chem. Lett.,5, 1969-1972, 1995; Wright et al., "Differential inhibition of human neutrophil functions: role of cyclic AMP-specific, cyclic GMP-insensitive phosphodiesterase",Biochem. Pharmacol.,40, 699-707, 1990; Schudt et al., "Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai",Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.,344, 682-690, 1991; and Tenor et al., "Cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzyme activities in human alveolar macrophages",Clin. Exp. Allergy,25, 625-633, 1995].
본 발명을 보다 잘 이해시키기 위해, 여기서 화학식 1의 화합물은 호중구 중의 PDE4를 억제하여 주화성, 활성화, 유착 및 탈과립화를 감소시킨다고단정한다[Schudt et al.,Ibid.; Nelson et al., "Effect of selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leukocyte respiratory burst",J. Allergy Clin. Immunol.,86, 801-808, 1990; and Bloeman et al., "Increased cAMP levels in stimulated neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells",Am. J. Physiol.,272, L580-587, 1997].
또한, 화학식 1의 화합물은 말초혈 호중구 중의 PDE4에 의해 매개되는 초과산화물 음이온 생성을 감소시키는 것으로 추정된다[Wright et al.,Ibid.; Bloeman et al.,Ibid.; Al Essa, et al., "Heterogeneity of circulating and exudated polymorphonuclear leukocytes in superoxide-generating response to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents: investigation of the underlying mechanism",Biochem. Pharmacol.,49, 315-322, 1995; Ottonello et al., "Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocyte-macrophage colony stimulating factor(GM-CSF) in adherent neutrophils",Clin. Exp. Immunol.,101, 502-506, 1995; and Ottonello et al., "Tumor necrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: effects of cyclic AMP-elevating agents",Br. J. Haematol.,91, 566-570, 1995].
또한, 화학식 1의 화합물은 CD11b/CD18 발현을 억제하는 것으로 추정된다[Berends et al., "Inhibition of PAE-induced expression of CD11b and shedding of L-selection on human neutrophils and eosinophils by the type-IVselective PDE inhibitor, rolipram", Eur. Respir. J., 10, 1000-1007, 1997; and Derian et al., "Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators", J. Immunol., 154, 308-317, 1995].
또한, 화학식 1의 화합물은 폐포 대식세포 PDE4를 억제함으로써, 주화성 인자 및 TNF-α의 방출을 감소시키며; 화학식 1의 화합물은 항염증성 사이토카인 IL-10의 합성을 증가시키고 단핵구로부터 그의 방출을 촉진하며, 차례로 상기 사이토카인 IL-10은 윤활액 단핵 세포에 의한 TNF-α, IL-1β 및 GM-CSF의 생성을 감소시킴으로써, 화학식 1의 PDE4 억제제의 전체 항염증성 프로필을 증대시킬 수 있는 것으로 추정된다[Schudt et al., "PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs",Eur. Respir. J.,8, 1179-1183, 1995; and Kambayashi et al., "Cyclic nucleotide phosphodiesterase Type IV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent of TNF-alpha and IL-6 release by endotoxin-stimulated macrophages",J. Immunol.,155, 4909-4916, 1995].
인간 환자에서 COPD의 치료에 PDE4 억제제를 적용하는 것은 임상 실험에서 입증되었다. ARIFLOR도 알려지고 상기 및 하기의 식 (0.1.9)로 나타내는 SB-207,499로 하루에 2회씩 15 ㎎의 용량으로 6 주간 치료한 결과 FEV1및 강제 폐활량(FVC)이 증가하는 것으로 나타났다[Brown, W.M., "SB-207449",Anti-inflamm. Immunomodulatory Invest. Drugs,1, 39-47, 1999]. SB-207,449의 임상적 효능은 또한 개선된 PEV1의 증거를 제공한 4 주간의 실험에서; 및 또한 개선된 FEV1의 증거를 제공한, 하루에 2회씩 15 ㎎을 투여받은 COPD 환자에서의 6 주간의 연구에서 입증되었다[Brown,Ibid.]. SB 207,499 또는 ARIFLOR는 또한 상기에서 이미 기술하였으며 하기 식 (0.1.9)로 나타낼 수 있다:
4.3. 기관지염 및 기관지확장증
화학식 1의 화합물이 가진, 전술한 특별하고 다양한 억제 활성에 따라, 이들은, 예를 들면, 하기의 기관지염들을 포함하여, 병인학적이든 발병학적이든 모든 유형의 기관지염의 치료에 유용하다: 단기간이지만 심각한 경과를 나타내며 냉기에 노출, 자극 물질의 호흡 또는 급성 감염에 의해 야기되는 급성 기관지염; 비디프테리아성 크루프 형태의 급성 후두 기관지염; 기관지 중 땅콩 낟알의 존재에 의해 야기되는 아라키드성 기관지염; 점액농성 배출물이 많은 급성 기관지염 형태의 카타르성 기관지염; 기침의 개시, 부족하거나 많은 객출 및 폐 조직에서의 2차적 변화를 특징으로 하는, 급성 기관지염 또는 만성적 일반 질환의 반복된 발병으로 인한 휴지 단계 이후에 다소 현저한 재발 경향을 갖는 장기간 지속되는 기관지염 형태의 만성 기관지염; 격렬한 기침 및 호흡곤란의 발작을 특징으로 하는 크루프성 기관지염; 진한 담의 분비가 적은 것을 특징으로 하는 건성 기관지염; 천식이 있는 사람에서 호흡관 감염 후 기관지경련 증상의 발전이 두드러진 증후군인 감염 천식성 기관지염; 습성 기침과 관련된 기관지염인 증식성 기관지염; 포도상구균 또는 연쇄상구균에 의해 야기되는 포도구균성 또는 연쇄구균성 기관지염; 및 때때로 흉막 아래에 기장 씨앗과 같은 백황색 과립화로서 가시화되는, 염증이 폐포로 연장된 수포성 기관지염.
기관지확장증은 점액농성 물질의 객출과 함께 악취성 호흡 및 발작성 기침이 특징인 기관지의 만성적 확장이다. 상기 질환은 기관에 균일하게 침범할 수 있는데, 이 경우 원주상 기관지확장증으로 불리며, 또는 상기 질환은 불규칙한 포켓에서 일어날 수도 있는데, 이 경우에는 수포형성 기관지확장증으로 불린다. 확장된 기관지관이 말단 구상 확대를 갖는 경우, 방추형 기관지확장증이란 용어를 사용한다. 그러한 경우에, 확장 상태가 세기관지까지 미치는 경우 상기 상태를 모세혈관 기관지확장증으로 지칭한다. 기관지 확장이 구형의 형태인 경우, 상기 상태는 낭성 기관지확장증으로 부른다. 건성 기관지확장증은 수반된 감염이 일시적인 경우에 일어나며, 상기 질환은 객혈, 혈액 또는 혈액이 섞인 담의 객출을 수반할 수 있다. 건성 기관지확장증의 휴지 기간동안 발생하는 기침은 비-습성이다. 난포성 기관지확장증은 이환된 영역의 림프 조직이 매우 확대되어, 기관지 내강으로의 돌출에 의해 기관지를 심하게 변형시키고 부분적으로 폐쇄할 수 있는 기관지확장증의 한 유형이다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 PDE4 이소자임 억제의 직접적인 결과로서 다양한 전술한 유형의 기관지확장증의 유리한 치료에 유용하다.
본원에 기술된 기관지 천식, 만성 기관지염 및 관련 질환 및 질병을 치료하기 위한 기관지확장제 또는 기관지경련진정제로서 화학식 1 화합물의 유용성은 하기 단락에서 기술하는 것들을 포함하여 당해 기술분야에 공지된 많은 다양한 생체내 동물 모델을 이용함으로써 입증된다.
시험관내 기관지경련진정 활성- 기니-피그 기관 평활근의 이완을 야기하는 화학식 1 화합물의 능력은 하기 시험 절차에서 입증된다. 기니-피그(350 내지 500 g)를 나트륨 펜토탈(100 ㎎/㎏, 복강내)로 죽인다. 기관을 절개하고 2 내지 3 ㎝ 길이의 부분을 절제한다. 3 내지 5 ㎜ 깊이의 조직 고리를 제공하기 위해 교대 연골 평판에서 횡단면으로 기관을 절개한다. 기부 및 말단 고리는 폐기한다. 개개의 고리들을 스테인레스 스틸 지지체 위에 수직으로 탑재하고, 그중 하나를 장기 욕조에서 고정시키는 한편 다른 하나는 등척 변환기에 부착한다. 고리들을 37 ℃에서 크렙스 용액(조성 μM: NaHCO325; NaCl 113; KCl 4.7; MgSO4·7H2O 1.2; KH2PO41.2; CaCl22.5; 글루코스 11.7)에 담그고 O2/CO2(95:5, v/v)로 가스를 발생시킨다. 1 g으로 미리 부하시킨, 상기 방식으로 제조된 고리는 자연적인 색조를 나타내며, 평형화 기간(45 내지 60 분) 후에, 진경성 약물의 첨가시 일정하게 이완된다. 진경 활성을 평가하기 위해, 화학식 1의 시험 화합물을 생리 식염수에 용해시키고 5 분 간격으로 증가량으로 장기 욕조에 첨가하여 누적 농도-효과 곡선을 작성한다.
상기 시험 모델에서, 화학식 1의 화합물은 0.001 내지 1.0 μM 범위의 농도에서 기니-피그 기관 고리 제제의 농도-관련 이완을 야기한다.
PAF-처리 동물에서 기도 과민증의 억제- 상기에서 "봄베신-유발된 기관지수축의 억제"에서 설명한 바와 같이 폐 기능을 기록하기 위해 기니 피그를 마취시키고 처리한다. 소량의 히스타민(1.0 내지 1.8 ㎍/㎏)의 정맥내 주사는 경련유발항원에 대한 기도 민감성을 초래한다. 1 시간동안 PAF(혈소판 활성화 인자)를 주입한 후(총 용량 = 600 ng/㎏), 주입을 중단한 지 20 분후에 소량의 봄베신을 주사하면 기도 과민증의 전개를 나타내는데, 상기 기도 과민증은 PAF 노출 전 및 후의 최대 반응 크기간의 짝을 이룬 차이로서 표시된다. PAF 노출동안 0.01 내지 0.1 ㎎/㎏ 범위의 투여량을 주입하여 화학식 1의 화합물을 투여하면, PAF- 및 봄베신-유발된 기도 과민증의 억제가 달성된다.
4.4. 알레르기성 및 기타 유형의 비염; 부비동염
알레르기성 비염은 코막힘, 가려움, 물같은 콧물, 재채기 및 가끔씩의 후각상실증을 특징으로 한다. 알레르기성 비염은 두가지 질환 카테고리, 즉 계절성 및 지속적 비염으로 분류되는데, 이때 계절성 비염은 꽃가루 또는 실외 곰팡이 포자에 기인하는 반면, 지속적 비염은 집 먼지 진드기, 동물의 비듬 및 곰팡이 포자와 같은 일반적인 알레르겐에 기인한다. 알레르기성 비염은 일반적으로 초기상 반응과 후기상 반응을 나타낸다. 초기상 반응은 비만 세포의 탈과립화와 관련되는 반면, 후기상 반응은 호산구, 호염기구, 단핵구 및 T-림프구의 침윤을 특징으로 한다. 다양한 염증 매개체도 또한 상기 세포들에 의해 방출되는데, 이들 세포는 모두 후기상 반응에서 나타나는 염증에 기여할 수 있다.
계절성 알레르기성 비염의 특히 우세한 형태는 고초열로서, 이것은 눈물 및 가려움을 동반한 급성 결막염, 코 점막의 팽윤, 코 카타르, 갑작스런 재채기의 개시 및 종종 천식 증상이 특징이다. 화학식 1의 화합물은 고초열의 유리한 치료에 특히 유용하다.
화학식 1의 화합물이 치료제로 사용될 수 있는 다른 유형의 비염으로는, 건조함이 특징인 코 점막의 급성 충혈에 이어 점막으로부터 증가된 점액 분비, 코를 통한 호흡의 장애 및 약간의 통증을 수반하는 코감기인 급성 카타르성 비염; 점막 및 점액선의 소모가 특징인 만성 형태의 위축성 비염; 고름이 생성되는 만성 비염인 화농성 비염; 및 약간의 추위, 피로, 화 및 불안과 같은 자극에 의해 알레르기성 비염과 동일한 증상과 함께 혈관 색조 및 투과도의 일시적 변화가 야기되는 비-알레르기성 비염인 혈관운동성 비염이 포함된다.
알레르기성 비염과 천식 사이에는 인지된 연관성이 있다. 알레르기성 비염은 천식에 흔히 부수되며, 알레르기성 비염의 치료가 천식을 개선하는 것이 입증되었다. 심한 비염과 더 심한 천식 사이의 연관성을 밝히기 위해 역학 데이터더 또한 이용하였다. 예를 들면, 알레르기성 비염의 치료를 위해 임상전 개발중인 화합물 D-22888은 항원-시험한 돼지에서 강한 항-알레르기성 공격을 나타내고 콧물을 억제하는 것으로 밝혀졌다(문헌 [Marx et al., "D-22888 - a new PDE4 inhibitor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders",J. Allergy Clin. Immunol.,99, S444, 1997] 참조). 또 다른 실험중인 화합물인 AWD-12,281은 알레르기성 비염의 래트 모델에서 활성인 것으로 나타났다(문헌[Poppe et al., "Effect of AWD 12-281, a new selective PDE4 inhibitor, loteprednol and beclomethason in models of allergic rhinitis and airway inflammation in brown norway-rats",Am. J. Respir. Crit. Care Med., A95, 1999] 참조). 화합물 D-22888 및 AWD-12,281은 상기에서 이미 기술하였으며, 각각 하기 식 (0.0.28) 및 (0.0.34)로 나타낸다:
부비동염은 해부학적 근접성 및 몇몇 경우에서 공유되는 병인학 및 발병학의 견지에서 비염과 관련된다. 부비동염은 공동의 염증이며, 상기 질병은 화농성이거나 비화농성일 수 있으며 또한 급성이거나 만성일 수 있다. 염증이 위치하는 공동에 따라서, 상기 질병은 사골, 전두골, 상악골 또는 접형골 부비동염으로 알려져 있다. 사골 공동은 사골뼈에 위치한 코옆 공동의 한 유형이다. 전두골 공동은 전두골에 위치한 쌍을 이룬 코옆 공동 중 하나이다. 상악골 공동은 상악골 몸체에 위치한 쌍을 이룬 코옆 공동 중 하나이다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 급성 또는 만성 부비동염, 특히는 만성 부비동염의 유리한 치료에 유용하다.
4.5. 류마티스성 관절염, 골관절염, 동통, 발열 및 통풍
관절염은 관절의 염증으로 정의되며, 류마티스성 관절염은 윤활막 및 관절구조에서의 염증성 변화, 및 근 위축과 뼈의 희박화가 특징인, 주로 관절, 통상적으로는 다관절의 만성 전신성 질환이다. 류마티스성 관절염의 후기 단계는 강직 및 기형이 특징이다. 류마티스성 관절염은 인구의 1%에 작용하는 병인 불명의 무력화 자가면역 질환이다.
본원에 사용된 "류마티스성 관절염"이란 용어는 그 범주 내에 적용가능한 경우 당해 기술분야에 공지된 관련된 형태의 관절염을 포함하는데, 상기 관련된 관절염들도 또한 화학식 1의 화합물로 치료될 수 있기 때문이다. 따라서, "류마티스성 관절염"이란 용어는, 염증, 감염 또는 외상으로 인한 동통, 열, 홍반 및 종창이 특징인 관절염인 급성 관절염; 통풍과 관련된 급성 관절염인 급성 통풍성 관절염; 류마티스성 관절염과 같은 만성 질병에서의 관절의 염증인 만성 염증성 관절염; 골관절염과 같은 퇴행성 관절염; 세균, 리케치아, 마이코플라스마, 바이러스, 진균 또는 기생충에 의해 야기된 관절염인 감염성 관절염; 라임(Lyme) 20 질환과 관련된 대(大)관절의 관절염인 라임 관절염; 류마티스성 관절염에서 나타나는 활막의 증식을 동반한 관절의 염증인 증식성 관절염; 염증성 관절염과 함께 건선이 나타나는 증후군인 건선성 관절염; 및 척추내 디스크를 수반하는 염증인 척추 관절염을 포함한다.
진행성 관절 파괴의 원인이 되는 류마티스성 관절염의 주요한 3가지 병리학적 특징은 염증, 비정상적 세포 및 체액 반응, 및 활막 증식증이다. 류마티스성 관절염의 특정 세포성 병리학은 T-세포 및 단핵구의 존재를 포함한다. T-세포(우세하게는 기억 T-세포)는 류마티스성 관절염 환자의 활막 조직으로부터 회수된 세포의 50%까지 구성하며; 동일 조직에서 발견된 단핵구의 30 내지 50%는 질환의 자가면역 특징의 지표인 항원 존재 세포이다. 전구-염증성 사이토카인, 예를 들면, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 및 TNF-α가 관절 조직 손상, 염증, 증식증, 판누스(pannus) 형성 및 골 흡수의 주 원인이다(문헌 [Firestein, G.S., and Zvaifier, W.J., "How important are T-cells in chronic rheumatoid synovitis?",Arth. Rheum.,33, 768-773, 1990] 참조). 상기 사실은, 예를 들면, TNF-α에 대한 모노클론성 항체(Mab)가 RA 임상 실험에서의 가망성을 보여주었다는 사실에 의해 입증되었다[Maini et al., "Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha(TNF-α blockade in rheumatoid arthritis(RA)",Clin. Exp. Immunol.,101, 207-212, 1995].
화학식 1의 PDE4 억제제는 호염기구, 호산구 및 비만 세포를 포함한 다양한 염증 세포의 활성을 억제하는 그의 능력의 결과로서 류마티스성 관절염의 치료에 유용하다. 화학식 1 화합물의 상기 억제 활성은, 반응성 산소종, 프로스타글란딘 및 염증성 사이토카인, 예를 들면, IL-5, IFN-γ 및 TNF-α의 방출을 통한 광범위한 시험관내 항염증성 작용을 갖는 것으로서 이미 상기에서 기술하였다(또한 문헌 [Cohan et al., "In vitro pharmacology of the novel phosphodiestrase Type IV inhibitor, CP-80,633",J. Pharm. Exp. Ther.,278, 1356-1361, 1996; and Barnette et al., "SB207499(ARIFLO), a potent and selective second generation phosphodiestrase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions",J. Pharm. Exp. Ther.,284, 420-426, 1998] 참조). 화학식 1의 PDE4 억제제는 또한 당해 기술분야에서 입증된 바 있는, 집 먼지 진드기와 같은 항원을 포함하여 많은 상이한 물질들에 의해 매개된 T-세포 증식을 억제하는데 있어서 그의 유효성의 결과로서 류마티스성 관절염의 치료에 유용하다[Barnette et al.,Ibid.]. 단핵구로부터 사이토카인 IL-10의 방출을 촉진하고, 이어서 윤활액 단핵 세포에 의한 TNF-α, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 및 GM-CSF의 생성을 감소시킬 수 있는 화학식 1 화합물의 능력은 또한 화학식 1의 PDE4 억제제의 전체 항염증성 프로필을 증대시킨다[Kambayashi et al.,Ibid.]. 또한, 자극된 단핵구로부터 TNF-α 방출을 억제하는 화학식 1 화합물의 능력은 항염증성 효과가 TNF-α 축적의 억제에 상응한 것으로 나타날 수 있는 동물의 염증 모델과 상관될 수 있다. 상기 동물 모델 중 하나는 PDE4 억제제의 경구 투여에 의해 마우스에서의 LPS 유발된 TNF-α 방출의 억제를 수반한다[Cheng et al., "The phosphodiesterase Type 4(PDE4) inhibitor CP-80,633 elevates cyclic AMP levels and decreases TNF-α production in mice: effect of adernalectomy",J. Pharm. Exp. Ther.,280, 621-626, 1997]. 또 다른 상기 동물 모델은 롤리프람의 경구 투여에 의해, 카라기난에 의해 유발된 래트의 발 부종의 억제를 수반한다[Singh et al., "Synovial fluid levels of tumor necrosis factor a in the inflamed rat knee: Modulation by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases and phosphodiesterase",Inflamm. Res.,46(Suppl. 2), S153-S154, 1997].
류마티스성 관절염의 동물 모델은 또한 당해 기술분야에서 PDE4 억제제에 의한 TNF-α의 생체내 조절 및 류마티스성 관절염의 치료시 그의 유용성 사이의 상관관계를 입증할 목적으로 사용되었다. 마우스 보조 관절염 모델과 같은 급성 염증의 동물 모델에서 롤리프람의 활성은 당해 기술분야에서 입증된 바 있다[Sekut et al., "Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase(PDE) IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation",Olin. Exp. Immunol.,100(1), 126-132, 1995]. 피하 또는 복강내 주입후 콜라겐 II 유발된 관절염(CIA) 모델에서 질환 중증도를 경감시키는 롤리프람의 능력은 당해 기술분야에서 입증된 바 있다[Nyman et al., "Amelioration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram",Olin. Exp. Immunol.,108, 415-419, 1997]. 상기 연구에서, 롤리프람에 대한 투여 방법은 관절염 개시전 5 일동안 매일 2회씩 2 ㎎/㎏이었으며, 이것은 관절염 증상의 발현을 현저히 지연시켰다. 치료 중단후, 시험 동물은 관절염을 나타내었으며 대조군과 동일한 관절염 최고 스코어에 이르렀다. 동일 연구에서, 롤리프람을 또한 관절염이 나타난 시점에서 매일 2회씩 3 ㎎/㎏으로 투여하였다. 상기 치료는 질환의 진전을 급격히 변화시킴으로써 중증도의 진행을 정지시켰으며, 심지어 치료 중단후에도 관절염 스코어는 미처리 동물에서 관찰된 수준에 이르지 않았다. 연구자들은 또한 국소 림프절에서 TNF-α 및 IFN7 mRNA 발현의 강한 하향-조절을 입증할 수 있었으며, 이것은 롤리프람의 주된 효과가 염증 과정의 작동체 상에서 발휘됨을 시사한다[Nyman et al.,Ibid.].
시험관내에서 인간 단핵구에 의한 TNF-α 생성의 억제 - 인간 단핵구에 의한 시험관내 TNF-α 생성에 대한 화학식 1 화합물의 억제 효과는 EP 411 754호(뱃저(Badger) 등) 및 WO 90/15534 호(한나(Hanna))에 기술된 프로토콜에 따라 측정할 수 있다. 참조된 출판물들은 또한 화학식 1 화합물의 생체내 억제 활성을 측정하기 위해 사용될 수 있는 2개의 내독소 쇼크 모델을 기술하고 있다. 상기 모델들에 사용된 프로토콜이 상술되어 있으며 시험 화합물은 내독소 주사에 의해 유발된 TNF-α의 혈청내 수준을 감소시킴으로써 유리한 결과를 입증한다.
RP73401과 같은 선택적 PDE4 억제제는 동물 모델, 예를 들면, 연쇄상구균 세포벽(SCW)-유발된 관절염을 포함하는 동물 모델에서 질환의 상당한 개선, 특히 관절 파괴, 활막염 및 섬유증의 개선을 나타내는 것으로 밝혀졌다[Souness et al., "Potential of phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis",Drugs,1, 541-553, 1998].
류마티스성 관절염의 치료에 특히 흥미로운 것은 PDE4 억제제가 질환 작용 부위에서 유리한 효과를 갖는다는 관찰이다. 예를 들면, RP73401은 콜라겐 II 처리된 마우스의 발 관절의 판누스/연골 계면에서 TNF-α mRNA 발현을 감소시키는 것으로 입증되었다[Souness et al.,Ibid.]. RP73401은 또한 류마티스성 관절염 환자, 즉, 400 pg의 화합물을 피내 주사를 통해 투여한 35 명의 류마티스성 관절염 환자의 위약-제어, 이중-맹검 상 II 연구에서 임상적으로 연구하였다. 상기 화합물은 C-반응성 단백질 및 IL-6 혈청 수준의 감소와 관련되어 임상적 개선에 대한 유리한 경향을 유도할 수 있었다[Chikanza et al., "The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis",Br. J. Rheumatol.,36:Abstr. Suppl. 1, 186, 1997].
U-937 세포를 이용한 비손상 조직에서의 증가된 cAMP 축적의 분석 - 화학식 1 화합물의 PDE4 억제 활성을 입증하기에 적합한 또 다른 분석법은 다량의 PDE4를 함유하는 것으로 밝혀진 인간 단핵구 세포주로부터 얻은 U-937 세포를 이용하는 것이다. 비손상 세포에서의 PDE4 활성의 억제를 평가하기 위해, 분화되지 않은 U-937 세포를 반응 튜브 당 약 105세포 밀도로 0.01 내지 1000 pM 범위 농도의 시험 화합물과 함께 1 분간 배양하고, 1 μM의 프로스타글란딘 E2와 함께 4 분간 더 배양한다. 반응 개시 5 분후에, 17.5% 과염소산을 첨가하여 세포를 용해시킨 다음, 1 M 탄산 칼륨을 첨가하여 pH를 중성으로 만든다. 반응 튜브의 cAMP 함량은 RIA 기술을 이용하여 측정한다. 상기 분석을 수행하기 위한 상세한 프로토콜은 문헌 [Brooker et al., "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP",Adv. Cyclic Nucleotide Res.,10, 1-33, 1979]에 기술되어 있다.
통풍은 일련의 퓨린 대사 장애를 말하며, 완전히 전개된 통풍은, 고뇨산혈증, 재발, 요산 일나트륨 일수화물의 결정에 의해 유발된 특징적인 급성 염증성 관절염, 사지 관절에 및 관절 주위에 상기 결정의 통풍결절성 침적(이것은 관절 파괴 및 심각한 무기력화를 유발할 수 있다), 및 요산 요로결석증의 다양한 조합으로 나타난다. 류마티스성 통풍은 류마티스성 관절염의 또 다른 이름이다. 결절성 통풍은 통풍결절 또는 요산 나트륨의 석회질 침적물이 존재하는 통풍이다. 통풍 및 그의 부수적 염증을 치료하는데 몇몇 치료제, 예를 들면, 페닐부타존 및 콜치신이 유용한 반면; 다른 치료제, 예를 들면, 설핀피라존 및 벤즈브로마론은 단지 요산감소특성만을 갖는다.
열, 또는 발열은 많은 상이한 인자들 중 어느 하나의 결과일 수 있지만, 본 발명과 관련하여 상기 발열은 인두결막성 발열 또는 류마티스성 발열로 나타나거나 또는 염증과정 동안 나타나는 것이다. 염증에 수반되는 것을 동통, 특히 류마티스성 관절염 및 통풍을 앓고 있는 환자들의 관절 및 결합 조직에서 겪게되는 동통이다.
따라서, 화학식 1의 PDE4 억제 화합물은 통풍, 및 염증과 관련된 발열 및 동통의 치료에 유리한 결과를 제공한다.
4.6. 호산구-관련 질환
전체 항염증성 활성 중 일부로서 호산구 활성화를 억제하는 화학식 1의 PDE4 억제 화합물의 능력은 전술하였다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 호산구-관련 질환의 치료에 유용하다. 상기 질환으로는 혈액중 비정상적으로 많은 수의 호산구가 생성되고 축적되는 호산구증가증이 포함된다. 상기 병명은 환자의 혈액중의 "호산성 백혈구"를 용이하게 염색시키는 플루오레신의 브롬 유도체를 포함하는 장미색 염색제 또는 염료인 "에오신(eosin)"으로부터 유래한 것으로, 따라서 상기 환자는 확인이 용이하다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 특정 호산구 질환은 폐 침윤성 호산구증가증으로 이 질환은 호산구에 의한 폐 실질의 침윤을 특징으로 한다. 상기 질환은 특히 로플러(Loffler) 증후군을 포함하는데, 상기 증후군은 기침, 발열, 호흡곤란 및 호산구증가증이 수반되는, 폐의 일시적 침윤을 특징으로 하는 질병이다.
다른 호산성 질환으로는, 기침, 호흡곤란, 권태, 발열, 야간 발한, 체중 감소, 호산구증가, 및 폐 말초부에서 비-분절성, 비-이동성 침윤을 나타내는 흉부 사진을 특징으로 하는 만성 간질성 폐 질환인 만성 호산성 폐렴; 통상적으로브루지아 말레이(Brugia malayi),우케레리아 반크로프티(Wuchereria bancrofti), 또는 동물을 감염시키는 사상충을 포함하는 잠재성 사상충증의 준-급성 또는 만성 형태이며, 열대지방에서 발생하고, 일시적인 야간 쌕쌕거림 및 기침, 두드러지게 상승된 호산구증가 및 폐의 미만성 망상결절 침윤을 특징으로 하는 열대성 폐 호산구증가증; 코의 공동 및 폐에서 뿐 아니라 피부, 귀, 안와 및 때때로 뼈와 뇌막에서의 염증성 육아종성 병변이 특징인 질환을 야기하고, 기관지 또는 폐 공동에서아스페르질루스의 콜로니화에 의해 형성된 가장 일반적 유형의 진균 덩어리인 아스페르질루스종을 유발하는아스페르질루스(Aspergillus)속 진균에 의한 기관지 및 폐의 감염인 기관지폐렴 아스페르질루스증이 포함된다.
"육아종성"이란 용어는 육아종을 함유함을 의미하고, "육아종"이란 용어는 통상적으로 림프구의 가장자리로 둘러싸인 단핵성 염증성 세포 또는 상피세포와 유사한 변형된 대식세포의 상기 집적물의 임의의 소 결절성 경계를 갖는 응집체를 말하는 것으로, 일반적으로 병소 주위에 섬유증이 나타난다. 일부의 육아종은 호산구를 함유한다. 육아종 형성은 다양한 감염성 및 비감염성 물질에 의해 개시된 만성 염증 반응을 나타낸다. 많은 상기 육아종성 질병들, 예를 들면, 일반적으로 호산구증가증, 육아종성 반응 및 통상적으로 심한 천식으로 나타나는, 뚜렷한 폐 연관성이 존재하는 전신성 괴사성 혈관염의 한 형태인, 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군으로도 불리는, 알레르기성 육아종성 맥관염이 화학식 1의 화합물을 이용하여 치료가능하다. 관련된 질병은 결절성 다발동맥염(PAN)으로서, 이 병은 다발성 염증 및 파괴성 동맥 병변이 특징이며, 이환된 장기 시스템, 특히 폐의 경색 및 반흔으로부터 야기되는 징후 및 증상을 동반하면서 소동맥 및 중동맥을 포함하는 전신성 괴사성 혈관염의 한 형태이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 다른 호산구-관련 질병은 화학식 1의 임의 화합물과 무관한 치료제에 대한 반응에 의해 유도되거나 야기되는, 기도에 침범하는 질병들이다.
4.7. 아토피성 피부염, 두드러기, 결막염 및 포도막염
아토피성 피부염은 흔히 알레르기성 비염, 고초열 및 천식이 수반되며 주로 과도한 가려움을 특징으로 하는 소양증에 대한 저하된 피부 역치에 대한 유전적 소인을 갖는 개개인에서 나타나는 만성 염증성 피부병이다. 아토피성 피부염은 또한 알레르기성 피부염, 및 알레르기성 또는 아토피성 습진으로도 불린다.
아토피성 피부염(AD)은 어린 아동에서 가장 일반적인 만성 염증성 피부 질환이며, 유년기 인구의 10 내지 15%에서 발병한다. 아토피성 피부염은 흔히 천식 및 알레르기와 관련되어, 상기 질환이 흔히 천식 및/또는 알레르기성 비염이 있는 개인에서 발생하기 때문에 소위 "아토피성 삼징후(triad)"의 한 요소로 알려지게 되었다(문헌 [Leung Dym,Atopic Dermatitis: From Pathogenesis To Treatment, R.G. Landes Co., Austin, Texas, 1-226, 1996] 참조). 따라서, 아토피성 피부염과 관련된 면역 기능부전은 PDE4의 억제제인 치료제를 사용하여 치료될 수 있다. 예를 들면, 롤리프람, Ro-201724 및 덴부필린은 정상적인 환자 및 아토피성 피부염을 갖는 환자로부터 수득한 인간 말초혈 단핵 세포(HPBM)의 증식에 대해 농도-관련된 억제를 제공하는 것으로 보고되었다(각각 문헌 [Torphy et al.,Drugs and the Lung, Eds. Page and Metzger, Raven Press, New York, 1994]; 및 [O'Brien,Mol. Medicine Today, 369, 1997]을 참조하시오). 상기 연구들은 또한 아토피성 피부염 환자로부터의 HPBM의 증식 반응이 정상적인 대상으로부터의 HPBM에서 관찰된 증식보다 PDE4 억제에 더 민감하였음을 확인하였다.
피부 림프구 결합 항원을 발현하는 Th2형 사이토카인 분비 T-세포는 상기 질환에서 국소적 IgE 반응의 유도 및 호산구의 보충에 있어 중심적 역할을 한다. 아토피성 피부염에서 보여지는 만성 염증은, Th2 세포 팽창을 유도할 수 있는 반복적 또는 지속적인 알레르겐 노출과 같은 여러 상호의존성 인자들의 결과인 것으로 간주된다. 아토피성 피부염 환자의 혈액 중에 증가된 IL-4, IL-5 및 IL-3 수준을 생성하는 알레르겐 특이성 T-세포의 빈도가 증가하는 것이 입증되었다(문헌 [Leung Dym et al., "Allergic and immunological skin disorders",JAMA,278(22), 1914-1923, 1997] 참조). 이 점은 IL-4 및 IL-3가 단핵 세포 및 호산구가 조직 염증 부위로 이동하는데 수반되는 부착 분자인 혈관 부착 분자-1(VCAM-1)의 발현을 유도하기 때문에 중요하다. 또한, IL-5는 아토피 질환의 공통적인 특징인 호산구 활성화의 핵심 매개체이다.
림프구 및 호염기구 중 cAMP의 증가된 농도는 오랫동안 이들 세포로부터의 감소된 매개체 방출과 관련된 것으로 알려져 왔으며, 보다 최근에 H2 수용체에 작용하는 히스타민이 cAMP 수준을 증가시키며 쥐의 Th2 세포에서 IL-4 생성을 억제하는 것으로 보고되었다. 따라서, 아토피성 피부염과 같은 아토피 질환에는 감소된 β-아드레날린성 반응, 또는 백혈구 염증 반응의 증가된 PDE4 활성이 존재하는 것으로 추정된다. 감소된 cAMP 반응은 유전적 기초를 갖거나 또는 후천적 조건인 증가된 PDE4 활성으로부터 야기될 수 있다.
아토피 환자로부터의 상이한 세포형과 건강한 지원자로부터의 세포형을 비교하는 연구를 수행하였으며, 그 결과 아토피성 세포에서의 증가된 cAMP-PDE 활성은 아토피성 피부염에서의 비정상적 염증 및 면역 세포 기능과 상관되는 것으로 밝혀졌다. 또한, 아토피성 백혈구로부터 얻은 PDE4 효소는 정상적인 백혈구로부터의 PDE4 효소보다 PDE4 억제제에 더 민감하며, 14배까지의 차이가 입증되었다(문헌 [Chan and Hanifin, "Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normal leukocytes",J. Lab. Clin. Med.,121(1), 44-51, 1993] 참조). 증가된 민감성은 또한 PDE4 억제제를 이용한 치료시 아토피성 공여자로부터 취한 말초혈 단핵 세포의 증식 억제에서도 나타났다. 예를 들면, 롤리프람은 PHA 자극된 정상적 PBMC 증식을 억제할 때보다 PHA 자극된 아토피성 피부염 PBMC 증식을 억제할 때, 2600 nM의 IC50에 비해 280 nM의 IC50으로서, 더 효과적인 것으로 밝혀졌다.
또한, 구조적으로 다양한 범위의 선택적 PDE4 억제제는 PAF, 아라카돈산, 자이모산 활성화된 혈장 및 피부 과민증의 단백질과 같은 일련의 물질들에 의해 매개된 기니 피그에서의 피부 호산구증가증을 경감시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다(문헌 [Beasley et al., "Synthesis and evaluation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibiotrs. A potential treatment for asthma",Bioorg. Med. Chem. Letts.,8, 2629-2634, 1998] 참조). 상기 데이터는 호산구 유발된 피부 질환을 치료하는데 있어 PDE4 억제제의 유용성을 보여준다. 상기 치료는 국소 투여에 의한 것으로, 예를 들면, 임상 실험에서 20명의 환자에게 8일간 아티조람을 좌우양측에 국소 적용한 결과 시험한 염증 파라미터 모두를 효과적으로 억제한 것으로 밝혀져, 부작용 없이 정성적 및 정량적 개선을 모두 나타내었다(문헌 [Hanifin et al., "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis",J. Invest. Dermatol.,107, 51-56, 1996] 참조).
따라서, 화학식 1의 PDE4 억제제는 전술한 바와 같은 아토피성 피부염의 유리한 치료에 유용하다. 화학식 1의 화합물이 또한 유리한 결과를 제공하는 관련된 치료 적용 분야는 두드러기의 치료이다. 두드러기는 모세혈관의 확장 및 증가된 투과도에 의해 야기된 편재화된 부종을 나타내면서 부스럼 또는 발진의 진전이 특징인, 상면 진피를 수반하는 혈관 반응, 통상적으로는 일시적인 혈관 반응이다. 많은 다양한 자극들이 두드러기 반응을 유도할 수 있으며, 상기 두드러기 반응은 촉진 원인에 따라, 면역-매개성, 면역학적 또는 비면역학적 메카니즘을 포함할 수 있는 보체-매개성, 두드러기유발 물질-유도성, 물리적 약제-유도성, 스트레스-유도성 또는 특발성으로 분류될 수 있다. 상기 질병은 또한 발병 지속기간에 따라 급성 또는 만성으로 표시될 수 있다. 혈관부종은 심층 진피 또는 피하 또는 점막하조직에서의 동일한 반응이다.
화학식 1의 화합물로 치료될 수 있는 가장 통상적인 유형의 두드러기는, 부교감 신경 또는 운동 신경 말단으로부터 방출된 아세틸콜린이 비만 세포로부터 매개체의 방출을 유도하는 비면역학적 과민성 반응인 것으로 생각되며, 운동, 스트레스 또는 증가된 환경중 열기의 조건들에 의해 야기되는, 홍반 부위로 둘러싸인 뚜렷한 반점 부스럼의 존재를 특징으로 하는 콜린성 두드러기; 냉기, 물, 또는, 존재하는 병소가 홍반성의 소성 구진 및 황반인, 발열, 관절통 및 백혈구 증가와 관련되는 상염색체 우성 형태와, 통상적으로 특발성이며 자기한정적인 보다 보편적인 후천적 형태의 두가지 형태로 발생하는 요인들에 의해 촉진되는 두드러기인 한랭 두드러기; 신속히 흡수될 수 있는 두드러기유발 물질에 대한 노출에 의해 도출된 편재화 또는 일반화된 일시적 부스럼-및-플레어 반응인 접촉성 두드러기; 혈관부종인 대과립성 두드러기; 및 곤충자상에 대한 과민성 반응을 나타내는 지속적인 피부 발진인 구진상 두드러기이다.
따라서, 화학식 1의 PDE4 억제제는 전술한 바와 같은 다양한 유형의 두드러기의 유리한 치료에 유용하다. 화학식 1의 화합물이 또한 유리한 결과를 제공하는 관련된 치료 적용 분야는 다양한 안과적 용도, 특히 결막염 및 포도막염의 치료이다.
결막은 눈꺼풀과 접하고 공막의 노출된 표면을 덮는 섬세한 막이다. 결막염은 일반적으로 배출물과 관련된 결막 충혈로 이루어지는 결막의 염증이다. 화학식 1의 화합물로 치료가능한 가장 통상적인 유형의 결막염은, 자외선에 의해 발생된화학성 결막염; 냉기 또는 카타르와 관련되며 완연한 충혈, 부종, 투명성 상실, 및 점액 또는 점액농성 배출물을 특징으로 하는 급성 감염성 결막염인 급성 카타르성 결막염; 급성 카타르성 결막염과 동일한 증상을 가지며 "홍안병(pinkeye)"으로도 불리는,헤모필러스 에집티우스(Haemophilus aegyptius)에 의해 야기되는 점액농성 유행성 결막염인 급성 전염성 결막염; 고초열의 한 요소인 알레르기성 결막염; 공기매개 알레르겐, 예를 들면, 꽃가루, 분진, 포자 및 동물 비듬에 의해 야기되는 즉시형의 알레르기성 결막염인 아토피성 결막염; 단지 약간의 충혈 및 점액 배출을 동반하는 약한 만성 결막염인 만성 카타르성 결막염; 세균 또는 바이러스, 특히 임균, 수막구균, 폐렴구균 및 연쇄상구균에 의해 야기되고 결막의 심한 염증 및 다량의 고름 배출을 특징으로 하는 급성 결막염인 화농성 결막염; 및 어린이, 특히 남자아이들에게서 발병하며 평활 구진 및 농후한 젤라틴성 분비물을 특징으로 하는, 원인 불명의 계절성 양쪽 결막염인 봄철 결막염이다. 따라서, 화학식 1의 PDE4 억제제는 전술한 바와 같은 다양한 유형의 결막염의 유리한 치료에 유용하다. 화학식 1의 화합물이 또한 유리한 결과를 제공하는 관련된 치료 적용 분야는 포도막염의 치료이다.
포도막은 홍채, 모양체 및 맥락막을 포함하는, 눈의 혈관 중간막 또는 외피이다. 포도막염은 포도막의 전체 또는 일부의 염증이며, 통상적으로 눈의 다른 외피, 즉, 공막 및 각막, 및 또한 망막을 수반한다. 화학식 1의 화합물로 치료가능한 가장 통상적인 유형의 포도막염은, 홍채염, 모양체염 및 홍채모양체염을 포함하여, 홍채 및/또는 모양체의 구조와 관련되는 포도막염인 전방 포도막염; 림프구로둘러싸인 유상피 세포 및 거대 세포의 결절 집적물을 특징으로 하는, 포도막관 중 임의 부분, 특히는 후방 부분의 포도막염인 육아종성 포도막염; 포도막관의 전방 부분, 즉, 홍채 및 모양체의 염증인 비육아종성 포도막염; 피막외 수정체 수술 또는 피막에 대한 기타 외상 후 수주 또는 심지어 수개월 후에 관찰되는, 교감성 안염과 유사한 심한 전방 포도막염인, 수정체-유도성 포도막염의 하나인 수정체항원성 포도막염; 및 맥락막염 및 맥락망막염을 포함하여 눈의 후방 부분과 관련되는 포도막염인 후방 포도막염이다. 따라서, 화학식 1의 PDE4 억제제는 전술한 바와 같은 다양한 유형의 포도막염의 유리한 치료에 유용하다.
4.8. 건선
건선은 미소농양 및 해면형 농포, 및 다양한 크기의 홍반성 건성, 껍질이 벗겨지는 반점들을 특징으로 하는, 다원유전자 유전 및 변동 경과를 갖는 통상적인 만성 편평 피부병이다. 건선은 인구의 약 2%에서 발병하는 일반적인 피부 질환이며, 미국에서는 150만명 이상의 환자들이 해마다 치료를 위해 의사와 상담을 한다. 건선은 통상적으로 재발성이며 일부 경우에서는 매우 쇠약하게 할 수 있다. 건선의 병인은 밝혀지지 않았지만, 유전적 소인을 갖는 자가면역 질환인 것으로 생각된다.
건선은 진피에서 CD4+ 림프구에 의한, 표피에서는 CD8+ 림프구에 의한, 피부의 이환 영역에 거대 T-세포 침윤을 수반한다. 상기 림프구들은 케라티노사이트의 증식 및 분화를 변화시키는 IL-2, IFN-γ 및 TNF-α를 분비한다. 또한, 건선 환자들의 5 내지 10%가 건선성 관절염을 나타내는데, 상기 건선성 관절염의 증상은 류마티스성 관절염의 증상과 매우 유사하다. 상기에서 이미 논의한 바와 같이, PDE4 억제제에 의해 나타나는 광범위한 항염증성 활성으로 인해 상기 억제제들은 건선의 치료에 유리하게 사용될 수 있다.
PDE4 억제제인 Ro 20-1724에 의한 1차 배양물 중 표피 기저 세포의 처리에 의해 cAMP 농도가 3배 증가하는 것으로 입증되었다. 또한, Ro 20-1724로 건선성 표피 슬라이스 및 케라토메드 건선성 표피 슬라이스를 처리하면 대조군에 비해 cAMP의 농도가 매우 현저히 상승하는 것도 밝혀졌다. 특히, 케라토메드 건선성 표피에서 cAMP의 농도가 1395% 증가하는 것으로 관찰되었다. PDE4 억제제는 또한 국소 또는 전신 투여에 의해 많은 매개체의 염증 반응을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 롤리프람은 귀에 0.03 ㎎정도로 낮은 국소 용량으로 마우스에서 파두유-유발된 귀의 염증을 억제하는 것으로 나타났다. 선택적 PDE4 억제제인 Ro 20-1724는 또한 비히클에 대한 그의 효과를 비교하는 두개의 이중-맹검 연구에서 조사되었는데, 여기서 전신적 또는 피부 부작용 없이 건선 병변이 개선된 것으로 나타났다.
4.9. 다발성 경화증 및 기타 염증성 자가면역 질환
경화증은 경화이며, 특히 염증으로부터의 한 부위, 및 결합 조직의 증가된 생성으로부터 및 간질 물질의 질환에서의 한 부위의 경화를 말한다. "경화증"이란 용어는 주로 결합 조직의 침착으로 인한 신경계의 경화에 대해 사용되거나, 또는 혈관의 경화를 나타내기 위해 사용된다. 다발성 경화증(MS)은 중추 신경계의 백질 전체에(때때로 회백질까지 퍼짐) 다양한 크기의 탈수초화 병소가 존재하여 허약,협동운동실조증, 감각이상, 언어 장애 및 시각 장해를 야기하는 질환이다. 다발성 경화증은 많은 완화 및 재발을 수반하는 연장된 과정이 따르는 병인 불명의 질환이다.
다발성 경화증은 만성 염증 및 탈수초 이외에 또한 중추 신경계 내에 교세포증을 야기하는 자가면역 질환이다. 원발성 진행성 다발성 경화증, 및 재발-이장성 다발성 경화증을 포함하여 질환의 여러 아형이 존재한다. 이러한 질환의 아형들은 질환의 경과, 수반되는 염증의 유형을 기준으로 및 자기 공명 영상(MRI)을 이용하여 서로 구별될 수 있다. 질환의 기본 메카니즘이 다발성 경화증의 과정동안 또한 변화될 수 있는데, 이때 염증을 기초로 하는 과정이 나중에는 탈수초 및 축삭 손상을 수반하는 과정으로 바뀐다(문헌 [Weilbach and Gold, "Disease modifying treatments for multiple sclerosis. What is on the horizon?",CNS Drugs,11, 133-157, 1999].
다발성 경화증에서, 탈수초를 특징으로 하는 피부 플라크가 질환을 입증하는 것이긴 하지만, 염증 병변은 중추 신경계의 백질에 편재화되어, 백질 전체에 퍼져 있다. 이어서, 탈수초의 진행은 회소돌기아교세포의 괴사에 의해 야기되며, 탈수초는, 성상세포, 미세아교세포 및 미세혈관 뇌 내피 세포와 같은 국소 세포들과 함께 II형 주조직적합성 복합체(MHC)를 발현시키는 T-세포 및 대식세포로 주로 이루어진 침윤체와 관련된다. 따라서, 이들 세포는 항원 태위 및 염증 반응에 관련되며, TNF-α, TNF-β, IL-1, IL-6 및 IFN-γ를 포함하여 많은 전구-염증성 사이토카인이 다발성 경화증 환자의 뇌 조직에서 동정되었으며 이들의 존재는 일반적으로활성 병변과 관련된다. 특히, TNF-α는 시험관내에서 수초 및 희소돌기아교세포 손상을 매개하고, 성상세포가 표면 부착 분자를 발현시키도록 유도하며 혈뇌 장벽의 파괴와 관련되기 때문에 관심의 초점이 되었다.
다발성 경화증에서의 TNF-α의 역할을 입증하기 위해 동물 모델을 이용하였다, 예를 들면, 실험적 알레르기성 뇌척수열(EAE)에서, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체의 투여는 보호 효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다(문헌 [Selmaj et al., "Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor",J. Neuroimmunol.,56, 135-141, 1995] 참조). TNF-α mRNA 수준과 EAE의 진행 사이의 직접적인 상관관계도 또한 보고되었다(문헌 [Reeno et al., "TNF-alpha expression by resident microglia and infiltrating leukocytes in the central nervous system of mice with experimental allergic encephalomyelitis: regulation by the Th1 cytokines",J. Immunol.,154, 944-953, 1995] 참조). TNF-α가 다발성 경화증의 매개체임을 입증하는 또 다른 증거는 질환의 경과중에 다발성 경화증 환자의 뇌척수액 중 TNF-α의 증가된 농도이다. 또한, 중추 신경계에서 TNF-α를 과발현시키는 유전자변형 마우스는 자발적 탈수초의 징후를 나타낸 반면, 유전자변형 TNF-α 처리된 마우스는 보호 효과를 나타내었다(문헌 [Probert et al., "Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing central nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha",Proc. Natl. Acad. Sci. USA,92, 11294-11298, 1995; and Liu et al., "TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination",Nature Med.,4, 78-83, 1998] 참조).
PDE4 억제제는 또한 TNF-α를 감소시키므로, 상기에서 고찰한 바와 같이, TNF-α가 다발성 경화증을 매개하는데 핵심 역할을 하기 때문에 상기 억제제들은 다발성 경화증의 치료에 유리하다. 예를 들면, 실험적 알레르기성 뇌척수열의 명주원숭이 모델에서, 롤리프람은 임상 징후의 발현을 억제하고 MRI 영상에서의 이상을 제거하는 것으로 밝혀졌다. SJL 마우스에서의 만성 재발성 실험적 알레르기성 뇌척수열에 대한 롤리프람의 효과에 대한 또 다른 연구에서, 롤리프람은 상기 모델에서 임상 징후 및 병리학적 변화를 개선시키는 것으로 나타났다(문헌 [Genain et al., "Prevention of autoimmune demyelination in non-human primates by a cAMP-specific phosphodiesterase",Proc. Natl. Acad. Sci. USA,92, 3601-3605, 1995; and Sommer et al., "Therapeutic potential of phosphodiesterase Type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease",J. Neuroimmunol.,79, 54-61, 1997] 참조).
PDE4 활성 및 TNF-α의 생성을 억제하는 것 이외에, 화학식 1의 화합물은 또한 면역억제제로서의 활성을 가지며, 염증이 자가면역 질환의 구성 부분이거나 또는 염증이 자가면역 질환의 병인의 한 부분이거나 또는 그렇지 않으면 염증이 자가면역 질환에 수반되는 자가면역 질환을 치료하는데 특히 유용하다. 또는, 화학식 1의 화합물은 자가면역 반응이 염증성 질환의 구성 부분이거나 또는 자가면역 반응이 염증성 질환의 병인의 한 부분이거나 또는 그렇지 않으면 자가면역 반응이 염증 질환에 수반되는 염증성 질환의 치료에 유용한 항염증제이다. 따라서, 화학식 1의화합물은 상기에서 또한 상세히 고찰한 바와 같이 다발성 경화증의 치료에 유용하다.
화학식 1의 화합물을 포함하는 치료제에 의해 치료될 수 있는 기타 자가면역/염증성 질환으로는, 자가면역 혈액학적 질환, 예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 적혈구계 빈혈 및 특발성 혈소판감소성 자반병; 전신성 홍반성 루프스; 다발연골염; 경피증; 웨그너 육아종증; 피부근염; 만성 활성 간염; 중증근무력증; 스티븐스-존슨 증후군; 특발성 스프루; 자가면역 염증성 장 질환, 예를 들어, 궤양성 결장염 및 크론병; 내분비성 눈병; 그레이브병; 사르코이드증; 폐포염; 만성 과민성 폐실질염; 원발성 담즙성 간경변; 연소성 당뇨병(I형 당뇨병); 전방 포도막염 및 육아종성(후방) 포도막염; 건성 각결막염 및 유행성 각결막염; 미만성 간질성 폐섬유증(간질성 폐 섬유증); 특발성 폐섬유증; 낭성 섬유증; 건선성 관절염; 급성 사구체신염, 특발성 신 증후군 및 미세 변화 신장병을 포함하여, 신 증후군이 있는 사구체신염 및 신 증후군이 없는 사구체신염; 상기에서 보다 상세히 고찰한 바와 같은 건선 및 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 양성 가족성 천포창, 홍반성 천포창, 엽상 천포창 및 심상성 천포창을 포함하여 염증성/과증식성 피부 질환이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
또한, 화학식 1의 화합물은 장기 이식후 동종 이식편 거부반응의 예방을 위한 면역억제제로서 사용될 수 있는데, 이때 상기 장기로는 전형적으로 골수, 장, 심장, 신장, 간, 폐, 췌장, 피부 및 각막의 조직이 포함된다.
4.10. 염증성 장 질환
궤양성 결장염(UC)은 원인 불명이며 임상적으로 경련을 일으키는 복부 통증, 직장 출혈, 및 혈액, 고름, 및 분 입자가 부족한 점액의 산개성 배출로 나타나는, 결장, 주로 점막 및 점막하에서의 만성 재발성 궤양이다. 장 관련 질환으로는, 결장의 상피 아래에 콜라겐성 물질의 침착을 특징으로 하며 물같은 설사를 유도하는 액체 및 전해질 흡수의 뚜렷한 감소와 함께 경련성 복부 통증이 두드러지는, 병인 불명의 결장염의 한 유형인 콜라겐성 결장염; 가폴립의 형성, 즉, 궤양 부위 사이에 점막의 부종성의 염증이 있는 섬의 형성과 관련된 궤양성 결장염인 용종성 결장염; 및, 임상적으로 궤양성 결장염과 유사하지만 궤양이 종종 길거나 깊은, 통상적으로 비건락화 육아종의 형성이 수반되는, 점막 및 점막하 질환이라기 보다는 장의 전 두께의 염증인 경벽성 결장염(상기 질환은 종종 부분적이고, 협착 형성이 통상적이며, 누관, 특히 회음부에서의 누관이 흔한 합병증이다)이 포함된다.
크론병(CD)은 위장관의 임의 부분과 관련되지만, 통상적으로 장벽의 반흔 및 농후화와 함께 말단 회장을 수반하여, 흔히 장 폐쇄, 및 누관 및 농양 형성을 유발하고 치료후 높은 비율의 재발성을 갖는 병인 불명의 만성 육아종성 염증 질환이다. 궤양성 결장염, 크론병 및 상기 고찰한 관련 질환들을 총칭적으로 염증성 장 질환(IBD)으로 지칭한다. 상기 질환들은 면역학적으로 매개되고 동물 모델 및 진보된 면역학적 기술을 이용하여 그의 발병학이 확증된 원인 불명의 만성적인, 자발적으로 재발되는 질병이다(문헌 [Bickston and Caminelli, "Recent developments in the medical therapy of IBD",Curr. Opin. Gastroenterol.,14, 6-10, 1998; and Murthy et al., "Inflammatory bowel disease: A new wave of therapy",Exp.Opin. Ther. Patents,8(7), 785-818, 1998] 참조). 궤양성 결장염의 발병은 비교적 안정하게 유지되었지만, 크론병의 발병은 현저히 증가되었다.
염증성 장 질환에 대한 현재의 치료법은 5-아미노살리실산, 코르티코스테로이드, 및 아자티오프린, 6-머캅토퓨린 및 메토트렉세이트와 같은 면역조절제를 포함한다. 이들 약제는 광범위한 불리한 부작용을 가지며 질환 자체를 변화시키지는 못하므로, 보다 효과적인 치료제에 대한 계속적인 요구가 존재한다. 화학식 1의 화합물은, TNF-α가 염증성 장 질환에서 면역 세포 활성화, 증식 및 매개체 방출을 야기하기 때문에, TNF-α의 생성을 억제하는 그의 능력의 결과로서 염증성 장 질환을 유리하게 치료할 수 있다(문헌 [Radford-Smith and Jewell, "Cytokines and inflammatory bowel disease",Baillieres Clin. Gasteroenterol.,10, 151-164, 1996] 참조). TNF-α는 또한 염증성 장 질환이 있는 환자의 변 및 장 점막에서 검출되었다. 또한, TNF 모노클론성 항체를 이용하는 크론병에 대한 초기 임상 연구는 상당한 가능성을 보여주었다.
상기에서 이미 상술한 바와 같이, 선택적 PDE4 억제제는 말초혈 단핵 세포들이 시험관내 및 생체내 모두에서 광범위한 매개체로 자극된 후에 상기 말초혈 단핵 세포로부터 TNF-α 방출의 억제에 대해 현저한 효과를 갖는다. 선택적 PDE4 억제제인 아로필린은 래트에서의 결장염 모델에서 시험한 경우 유리한 효과를 제공하는 것으로 나타났다. 또한, 래트에서의 덱스트란 설페이트 유발된 결장염 모델에서는, 롤리프람 및 선택적 PDE4 억제제인 LAS31025가 프레드니솔론에 필적할 만한 유리한 효과를 입증하였다. 두 시험 화합물은 모두 출혈 및 염증 지표를 개선시키는것으로 밝혀졌다(문헌 [Puig et al., "Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfate sodium induced colitis in the rat",Gastroenterology,114(4), A1064, 1998] 참조). 다른 연구자들은 또 다른 모델을 이용하여 위장 보호를 제공하는 선택적 PDE4 억제제의 능력을 입증하였다. 예를 들면, 래트에서의 지질다당류 유발된 적혈구 일혈 및 개에서의 장 저관류는 선택적 PDE4 억제제인 롤리프람과 덴부필린에 의해 경감될 수 있는 것으로 밝혀졌다(문헌 [Cardelus et al., "Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravsation in rats, and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by phosphodiesterase inhibitors",Eur. J. Pharmacol.,299, 153-159, 1996; and Cardelus et al., "Protective effects of denbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia",Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol.,17(Suppl. A), 142, 1995] 참조).
4.11. 패혈성 쇼크, 신부전, 악액질 및 감염
패혈성 쇼크는 불가항력적 감염, 가장 통상적으로는 그램 음성균에 의한 감염과 관련된 쇼크이지만, 다른 세균, 바이러스, 진균 및 원충에 의해서도 야기될 수 있다. 패혈성 쇼크는 내독소 또는 혈관계에 대한 감염성 물질의 기타 생성물의 작용으로부터 야기되어 다량의 혈액이 모세혈관 및 정맥에서 유출되게 하는 것으로 간주된다. 보체 및 키닌 시스템의 활성화 및 히스타민, 사이토카인, 프로스타글란딘 및 기타 매개체의 방출도 또한 포함된다.
래트에서의 내독소-유발된 급성 신부전의 모델에서, 치료후 10 ㎍/㎏/분으로제공된 선택적 PDE4 억제제인 Ro-201724가 비뇨기의 cAMP 분비를 현저히 증가시키고 신 혈관 저항의 내독소-유발된 증가, 및 신장의 혈류 및 사구체 여과율의 감소를 두드러지게 경감시키는 것으로 밝혀졌다. Ro-201724는 또한 내독소-처리된 래트에 대해 생존률을 개선시키는 것으로 나타났다(문헌 [Carcillo et al.,Pharmacol. Exp. Ther.,279, 1197, 1996] 참조). 펜톡시필린도 또한 패혈성 쇼크를 앓고 있는 환자에서 연구되었다. 이 연구에서는, 패혈성 쇼크에 대한 기준을 충족시키는 24 명의 개인을 선택하여, 이중 12명에게 펜톡시필린을 24 시간동안 1 ㎎/㎏/시간으로 투여하고, 나머지 12명은 대조군으로 하였다. 24 시간후에, 치료 그룹에서의 TNF-α 수준이 상당히 저하한 반면, IL-6 수준은 상당히 증가한 것으로 나타났다.
또 다른 연구에서는, 5 내지 50 ㎎/㎏의 펜톡시필린을 복강내에 3회 예비처리하거나, 또는 10 내지 30 ㎎/㎏의 선택적 PDE4 억제제 롤리프람을 복강내에 3회 및 0.1 내지 3 ㎎/㎏의 덴부필린을 복강내에 3회 예비처리한 결과, 래트에서 지질다당류-유발된 장 적혈구 일혈이 감소되고, 덴부필린이 신장 혈류 또는 심박동 지수에 영향을 미치지 않으면서 지질다당류-유발된 장간막 혈류 저하를 억제하는데 있어 펜톡시필린보다 100배 더 효과적인 것으로 밝혀졌다(문헌 [Cardelus et al.,Ibid., Eur. J. Pharmacol.] 참조).
신부전은 신장이 정상적인 부하 조건하에 정상적인 혈장 수준에서 대사물을 분비할 수 없는 상태, 또는 정상적인 흡수 조건하에서 전해질을 유지할 수 없는 상태이다. 급성 형태에서, 신부전은 요독증, 및 통상적으로 칼륨과다혈증 및 폐 부종과 함께 빈뇨증 또는 무뇨증이 특징이다. 선택적 PDE4 억제제의 전술한 활성을 기초로, 선택적 PDE4 억제제가 신부전, 특히 급성 신부전의 치료에 유용함이 입증되었다(문헌 [Begany et al., "Inhibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure",J. Pharmacol. Exp. Thera.,278, 37-41, 1996] 참조; 또한 피츠버그 대학에 양도된 WO 98/00135 호 참조). 따라서, 화학식 1의 화합물은 신부전, 특히 급성 신부전의 치료에 유용하다.
악액질은 일반적인 건강 불량 및 영양실조를 특징으로 하는, 심하고 현저한 상태의 체질병이다. 악액질은 많은 원인 인자들의 최종 결과일 수 있다, 예를 들면, 악액질은 많은 다양한 단세포 유기체 또는 세균, 바이러스, 진균 및 원충을 포함한 미생물 중 어느 하나에 의한 감염으로부터 야기될 수 있다. 말라리아성 악액질이 대표적이며, 이전의 심한 말라리아의 발병으로부터 비롯되는 만성적 특성의 일군의 징후를 포함하며, 그 주요 징후는 빈혈, 흙빛 피부, 황색 피부, 비종대 및 간비대이다. 악액질의 또 다른 원인은 체액 또는 기타 장기 기능의 결손 또는 퇴화로서, 예를 들면, 뇌하수체 악액질은 결핵로, 성기능 상실, 뇌하수체의 위축, 서맥, 저체온증, 무관심 및 혼수를 포함한 뇌하수체 기능의 전체적 결손으로부터 비롯되는 일련의 증상을 포함한다. 요독성 악액질은 진전된 신부전의 다른 전신성 증상과 관련된 악액질이다. 심장 악액질은 심장 질환으로 인한 쇠약을 포함한다. 부신 악액질 또는 애디슨병은 부신피질 호르몬 결핍에 의해 야기되는, 저혈압, 체중 감소, 식욕부진 및 허약을 특징으로 하는 질병이다. 상기 질환은 알도스테론 및 코르티솔의 결핍을 야기하는 부신피질의 결핵- 또는 자가면역-유발된 파괴에 기인한다.
악액질은 또한 다양한 유형의 질환 상태의 결과일 수 있다. 암성 악액질은 악성 종양의 경우에 나타나는 허약하고 쇠약한 상태를 포함한다. 악액질은 또한 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염의 결과일 수 있으며, 통상적으로 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)으로 지칭되는 증상을 포함한다. 화학식 1의 화합물은 TNF-α 방출을 하향조절 또는 억제하는 그 능력의 결과로서 전술한 다양한 유형의 악액질을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 선택적 PDE4 억제제는 말초혈 단핵 세포가 광범위한 매개체에 의해 자극받은 후에 상기 말초혈 단핵 세포로부터 TNF-α 방출의 억제에 대해 현저한 효과를 갖는다. TNF-α의 방출은, 그 병인이 병적인, 즉, 병약하거나 과도하거나 제어되지 않는 TNF-α의 방출을 수반하거나 포함하는 질환 또는 질병에 관여하거나 상기 질환 또는 질병에서 매개 역할을 한다.
화학식 1의 PDE4 억제 화합물은 또한 감염, 특히 숙주에서 TNF-α의 생성을 증가시키는 바이러스, 또는 숙주에서 TNF-α의 상향조절에 민감하여 그 복제 또는 다른 생체 활성이 불리하게 영향받는 바이러스에 의한 감염의 치료에 유용하다. 상기 바이러스로는, 예를 들면, HIV-1, HIV-2 및 HIV-3; 사이토메갈로바이러스, CMV; 인플루엔자; 아데노바이러스; 및 헤르페스 바이러스, 특히헤르페스 조스터(Herpes zoster) 및헤르페스 심플렉스(Herpes simplex) 바이러스가 포함된다.
화학식 1의 PDE4 억제 화합물은 또한 효모 및 진균 감염의 치료에 유용한데, 이때 상기 효모 및 진균은 TNF-α에 의한 상향조절에 민감하거나 또는 그 숙주에서TNF-α 생성을 유도한다. 이러한 방식으로 치료가능한 특정 질환은 진균성 뇌막염이다. 화학식 1의 화합물은 또한 혼합될 때, 즉, 전신성 효모 및 진균 감염의 치료를 위해 선택된 기타 약물과 함께 투여될 때 유리한 효과를 제공한다. 상기 선택된 약물로는 폴리믹신, 예를 들면, 폴리마이신 B; 이미다졸, 예를 들면, 클로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸 및 케토코나졸; 트리아졸, 예를 들면, 플루코나졸 및 이트라나졸; 및 암포테리신, 예를 들면, 암포테리신 B 및 리포좀 암포테리신 B가 포함되지만, 이로 한정되지는 않는다. 본원에서 화학식 1의 화합물 및 전신성 효모 및 진균 감염의 치료를 위해 선택된 약물과 관련하여 사용된 바와 같은 "공-투여"란 용어는 (a) 단일 투여형으로 함께 배합될 때 대상에게 상기 화합물(들)과 약물(들)을 동시 투여하는 것; (b) 별도의 투여형으로 서로 따로 배합될 때 대상에게 상기 화합물(들) 및 약물(들)을 실질적으로 동시 투여하는 것; 및 (c) 서로 따로 배합되고 다소의 시간 간격하에 연속적으로 투여될 때 대상에게 상기 화합물(들)과 약물(들)을 순차적으로 투여하는 것을 의미하고 포함하는 것이다.
4.12. 간 손상
TNF-α의 전술한 역효과 이외에, TNF-α는 또한 많은 동물 모델에서 보여진 현상인 간 부전을 인간에서도 야기한다. 예를 들면, T-세포 매개된 간 부전의 급성 모델에서, 콘카나발린 A 또는 포도상구균 엔테로톡신 B로 시험하기 30 분전에 0.1 내지 10 ㎎/㎏을 복강내 투여한 롤리프람은 혈장 TNF-α 및 INF-γ를 현저히 감소시키는 것으로 나타난 반면, 또한 IL-10 수준을 현저히 증가시킨다(문헌 [Gantner et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther.,280, 53, 1997] 참조). 상기 동일한연구에서, 롤리프람은 또한 콘카나발린 A-유발된 IL-4 방출을 억제하는 것으로 나타났다. 간 특이적 효소 ALT, AST 및 SDH의 혈장내 활성도 또한 상기 연구에서 평가하였는데, 그 이유는 상기 수준의 임의의 증가는 광범위한 간 세포 파괴를 나타내기 때문이다. 0.1 내지 10 ㎎/㎏의 롤리프람(복강내)과 함께, 콘카나발린 A를 투여한 그대로의 마우스, 또는 갈락토스아민/연쇄상구균 엔테로톡신 B를 투여한 갈락토스아민-감작된 마우스에서, 롤리프람은 상기 언급한 혈장내 효소 활성을 용량-의존적으로 억제한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 간 부전과 같은 T-세포 질환의 치료에 유용하다.
4.13. 폐 고혈압증
혈관확장성 2차 메신저 cAMP 및 cGMP를 가수분해하는 포스포디에스테라제의 활성이 저산소증-유발된 폐 고혈압(HPH)에 의해 증가될 수 있는 것으로 알려져 있다. 저산소증은 혈액에 의한 조직의 적절한 관류에도 불구하고 조직으로의 산소 공급이 생리학적 수준 미만으로 감소하는 것이다. 그 결과 야기되는 폐 고혈압증은 폐동맥 순환 내에서 증가된 압력, 즉, 30 mmHg를 초과하는 수축기 혈압 및 12 mmHg를 초과하는 확장기 혈압을 특징으로 한다. 정상 래트 및 저산소증-유발된 폐 고혈압증이 있는 래트로부터 분리한 폐동맥 고리를 사용하는 모델을 이용하여, 선택적 PDE4 억제제 롤리프람이 이소프로테레놀 및 포르스콜린의 이완제 활성을 증강시키는 것으로 밝혀졌다. 선택적 PDE3 억제제인 밀리논에 의해서도 동일한 효과가 관찰되어, 저산소증-유발된 폐 고혈압증에서 폐동맥 이완을 현저히 개선시키기 위한 PDE3 및 PDE4의 억제를 뒷받침하였다(문헌 [Wagner et al.,J. Pharmacol. Exp.Ther.,282, 1650, 1997] 참조). 따라서, 화학식 1의 화합물은 폐 고혈압증, 특히 저산소증-유발된 폐 고혈압증의 치료에 유용하다.
4.14. 골 손실 질환
보다 일반적으로는 골다공증으로 불리는 골 손실 질환은 최소의 외상으로 골절이 야기되는 낮은 골 질량 및 미세구조 파괴를 갖는 질병이다. 속발성 골다공증은 전신성 질병 또는 글루코코르티코이드와 같은 약물에 기인한다. 논의했던 원발성 골다공증은 다음의 두 유형의 비교로서 관찰되어야 한다: 폐경기때 에스트로겐 결핍으로 인한 해면골의 손실인 I형 골다공증; 및 장기간의 개조 비효율성, 부적절한 식사 및 노화에 따른 부갑상선 축의 활성화로 인한 피질 및 해면골의 손실인 II형 골다공증. 성인 골 질량의 1차 조절제로는 신체 활동성, 생식 내분비 상태 및 칼슘 흡수가 포함되며, 뼈의 최적 유지는 세가지 분야 모두에서 충족되어야 한다.
선택적 PDE4 억제제는 골 손실 질환, 특히 골다공증의 유리한 치료에 유용한 것으로 입증되었다. 워커(Walker) 256/S-함유 래트에서의 골 손실 및 무기화된 결절 형성 및 파골세포-유사 세포 형성에 대한 덴부필린의 효과를 골수 배양 시스템에서 연구하였다. 덴부필린의 연속적인 경구 투여에 의해 워커 256/S-함유 래트의 대퇴골의 골 무기질 밀도의 감소가 억제되고 골 질량 및 대퇴골 골간단에서의 해면 표면 당 파골세포 및 조골세포의 수를 복원시키는 것으로 밝혀졌다. 덴부필린의 투여는 또한 시험관내 골수 배양 시스템에서 무기화 결절의 수를 증가시키고 파골세포-유사 세포의 수를 감소시키는 것으로 나타났다. 이러한 유리한 효과들은 PDE4 억제에 대해 특이적이며 디부티릴 cAMP에 의해 모방되어, PDE4 이소자임이cAMP를 통한 뼈 대사회전에 중요한 역할을 함을 입증한다(문헌 [Miyamoto et al.,Biochem. Pharmacol.,54, 613, 1997; Waki et al., "Effects of XT-44, a phosphodiesterase 4 inhibitor, in osteoblastgenesis and osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopenia models",Jpn. J. Pharmacol.,79, 477-483, 1999]; 및 미야모토(Miyamoto)에게 양도된 JP 9169665 호(1997) 참조). 결과적으로, 화학식 1의 선택적 PDE4 억제제는 골 손실을 수반하는 질환, 특히 골다공증의 치료에 유용하다.
4.15. CNS 질환
PDE4 선택적 억제제인 롤리프람은 초기에 항우울제로서 개발되었으며 상기 징후에 대한 임상 실험에서 계속 연구되고 있다. 또한, 선택적 PDE4 억제제는 파킨슨병[Hulley et al., "Inhibitors of Type IV phosphodiesterase reduce the toxicity of MPTP in substantia nigra neurons in vivo",Eur. J. Neurosci.,7, 2431-2440, 1995]; 및, 학습 및 기억력 손상[Egawa et al., "Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors, attenuate the scopolamine-induced impairments of learning and memory in rats",Jpn. J. Pharmacol.,75, 275-281, 1997; Imanishi et al., "Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of learning and memory in rodents",Eur. J. Pharmacol.,321, 273-278, 1997; and Barad et al., "Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-lasting long-term potentiation and improves memory",Proc. Natl. Acad. Sci.USA,95, 15020-15025, 1998]을 포함하여, 기타 중추 신경계 질환에서 유리한 효과를 제공함이 입증되었다.
자발성 이상운동증 및 약물 의존성을 치료하기 위해 PDE4 억제제를 사용하는 것도 또한 당해 기술분야에, WO 95/28177 호 및 JP 92221423 호(1997)에 개시되었으며, 상기 특허는 둘 다 메이지 세이카 카이사 리미티드(Meiji Seika Kai놈 Ltd.)에 양도되었다. PDE4 이소자임은 중뇌 뉴런에서 도파민 생합성을 제어하는데 주요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌으며; 따라서 PDE4 억제제는 중뇌 뉴런 내에서 및 그 주위에서 도파민과 관련되거나 도파민에 의해 매개되는 질병 및 질환의 치료에 유용하다[Yamashita et al., "Rolipram, a selective inhibitor of phophodiesterase Type 4, pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons",Jpn. J. Pharmacol.,75, 91-95, 1997].
화학식 1의 PDE4 억제 화합물은 또한 동맥경화성 치매 및 피질하 치매의 치료에 유용하다. 혈관성 치매 및 다발경색 치매로도 불리는 동맥경화성 치매는 일련의 소규모 발작 형태의 단계적 퇴화 과정, 및 뇌혈관 질환에 의해 야기된 신경학적 결함의 불규칙적 분포를 갖는 치매이다. 피질하 치매는 피질하 뇌 구조에 발병하는 병변에 의해 야기되며 정보 처리 또는 지적 반응의 지연과 함께 기억력 상실을 특징으로 한다. 헌팅톤 무도병, 윌슨병, 아지탄성 마비 및 시상 위축증을 수반하는 치매가 포함된다.
4.16. 기타 치료적 용도
PDE4 억제제는 허혈성 재관류 손상의 치료[Block et al., "Delayed treatment with rolipram protects against neuronal damage following global ischemia in rats",NeuroReport,8, 3829-3832, 1997; and Belayev et al., "Protection against blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022: a quantitative study",Brain Res.,787, 277-285, 1998]; 자가면역성 당뇨병의 치료[Liang et al., "The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD mice",Diabetes,47, 570-575, 1998]; 망막 자가면역증의 치료[Xu et al., "Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAU: protection is independent of the IL-10-inducing activity",Invest. Opthalmol. Visual Sci.,40, 942-950, 1999]; 만성 림프구성 백혈병의 치료[Kim and Lerner, "Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in chronic lymphocytic leukemia",Blood,92, 2484-2494, 1998]; HIV 감염의 치료[Angel et al., "Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor, is a potent inhibitor of HIV-1 replication",AIDS,9, 1137-1144, 1995; and Navarro et al., "Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses human immunodeficienc virus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells: involvement of NF-kappaB and NFAT",J. Viol.,72, 4712-4720, 1998]; 홍반성 루프스의 치료(후지사와 팜 캄파니 리미티드(Fujisawa Pharm. Co. Ltd.)에 양도된 JP 10067682호(1998)); 신장 및 요관 질환의 치료(쉐링 아게(Schering AG)에 양도된 DE 4230755 호(1994)); 비뇨생식기 및 위장 질환의 치료(쉐링 아게에 양도된 WO 94/06423 호); 및, 전립선 질환의 치료(포스만(Porssman)에 양도된 WO 99/02161 호 및 스티프(Stief)에 양도된 WO 99/02161 호)에 유용하다.
상기 설명에 따라서, 화학식 1의 화합물이 하기의 질환, 장애 및 질병으로 이루어진 군중에서 선택된 하나 이상의 구성원의 유리한 치료에 유용함을 주지할 것이다:
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 천식; 또는, 아토피성 천식; 비-아토피성 천식; 알레르기성 천식; 아토피성 기관지 IgE-매개 천식; 기관지 천식; 본태성 천식; 진성 천식; 병태생리학적 장애에 의해 야기된 내재성 천식; 환경 인자에 의해 야기된 외인성 천식; 원인 불명 또는 원인 불현성의 본태성 천식; 비-아토피성 천식; 기관지염 천식; 기종성 천식; 운동-유발된 천식; 직업성 천식; 세균, 진균, 원충 또는 바이러스 감염에 의해 야기된 감염성 천식; 비-알레르기성 천식; 초기 천식; 유아의 쌕쌕거림 증후군으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 천식;
- 만성 또는 급성 기관지수축; 만성 기관지염; 소기도 폐쇄; 및 기종;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환; 또는, 천식; 진폐증; 만성 호산성 폐렴; 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 만성 기관지염, 폐기종 또는 그와 관련된 호흡곤란을 포함하는 COPD; 비가역적 진행성 기도 폐쇄를 특징으로 하는 COPD; 성인성 호흡곤란증후군(ARDS), 및 기타 약물 치료에 따른 기도 과민증의 악화로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 진폐증; 또는, 알루미노시스 또는 보크사이트 노동자들의 질환; 탄폐증 또는 광부들의 천식; 석면증 또는 증기-조립공들의 천식; 석폐증 또는 석분 질환; 타조 깃털의 분진 흡입에 의해 야기된 프틸로시스; 철 입자 흡입에 의해 야기된 철침착증; 규폐증 또는 연마공들의 질환; 면폐증 또는 면-분진 천식; 및 활석 진폐증으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 진폐증;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 기관지염; 또는, 급성 기관지염; 급성 후두 기관지염; 아라키드성 기관지염; 카타르성 기관지염; 크루프성 기관지염; 건성 기관지염; 감염 천식성 기관지염; 증식성 기관지염; 포도구균성 또는 연쇄구균성 기관지염; 및 수포성 기관지염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 기관지염;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 기관지확장증; 또는, 원주상 기관지확장증; 수포형성 기관지확장증; 방추형 기관지확장증; 모세혈관 기관지확장증; 낭성 기관지확장증; 건성 기관지확장증; 및 난포성 기관지확장증으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 기관지확장증;
- 계절성 알레르기성 비염; 지속적 알레르기성 비염; 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 부비동염; 또는, 화농성 또는 비-화농성 부비동염; 급성 또는 만성 부비동염; 및 사골, 전두골, 상악골 또는 접형골 부비동염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 부비동염;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 류마티스성 관절염; 또는, 급성 관절염; 급성 통풍성 관절염; 만성 염증성 관절염; 퇴행성 관절염; 감염성 관절염; 라임 관절염; 증식성 관절염; 건선성 관절염; 및 척추 관절염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 류마티스성 관절염;
- 통풍, 및 염증과 관련된 발열 및 동통;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 호산구-관련 질환; 또는, 호산구증가증; 폐 침윤성 호산구증가증; 로플러 증후군; 만성 호산성 폐렴; 열대성 폐 호산구증가증; 기관지폐렴 아스페르질루스증; 아스페르질루스종; 호산구를 함유하는 육아종; 알레르기성 육아종성 맥관염 또는 처그-스트라우스 증후군; 결절성 다발동맥염(PAN); 및 전신성 괴사성 혈관염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 호산구-관련 질환;
- 아토피성 피부염; 알레르기성 피부염; 또는 알레르기성 또는 아토피성 습진;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 두드러기; 또는, 면역-매개성 두드러기; 보체-매개성 두드러기; 두드러기유발 물질-유발된 두드러기; 물리적 약제-유발된 두드러기; 스트레스-유발된 두드러기; 특발성 두드러기; 급성 두드러기; 만성 두드러기; 혈관부종; 콜린성 두드러기; 상염색체 우성 형태 또는 후천성 형태의 한랭 두드러기; 접촉성 두드러기; 대과립성 두드러기; 및 구진상 두드러기로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 두드러기;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 결막염; 또는, 화학성 결막염; 급성 카타르성 결막염; 급성 전염성 결막염; 알레르기성 결막염; 아토피성 결막염;만성 카타르성 결막염; 화농성 결막염; 및 봄철 결막염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 결막염;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 포도막염; 또는, 포도막 전체 또는 일부의 염증; 전방 포도막염; 홍채염; 모양체염; 홍채모양체염; 육아종성 포도막염; 비육아종성 포도막염; 수정체항원성 포도막염; 후방 포도막염; 맥락막염; 및 맥락망막염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 포도막염;
- 건선;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 다발성 경화증; 또는, 원발성 진행성 다발성 경화증; 및 재발-이장성 다발성 경화증으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 다발성 경화증;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 자가면역/염증 질환; 또는, 자가면역 혈액학적 질환; 용혈성 빈혈; 재생불량성 빈혈; 적혈구계 빈혈; 특발성 혈소판감소성 자반병; 전신성 홍반성 루프스; 다발연골염; 경피증; 웨그너 육아종증; 피부근염; 만성 활성 간염; 중증근무력증; 스티븐스-존슨 증후군; 특발성 스프루; 자가면역 염증성 장 질환; 궤양성 결장염; 크론병; 내분비성 눈병; 그레이브병; 사르코이드증; 폐포염; 만성 과민성 폐실질염; 원발성 담즙성 간경변; 연소성 당뇨병 또는 I형 당뇨병; 전방 포도막염; 육아종성 또는 후방 포도막염; 건성 각결막염; 유행성 각결막염; 미만성 간질성 폐섬유증 또는 간질성 폐 섬유증; 특발성 폐섬유증; 낭성 섬유증; 건선성 관절염; 신 증후군을 동반하는 사구체신염 및 신 증후군을 동반하지 않는 사구체신염; 급성 사구체신염; 특발성 신 증후군; 미세 변화 신장병; 염증성/과증식성 피부 질환; 건선; 아토피성 피부염; 접촉성 피부염; 알레르기성 접촉성 피부염; 양성 가족성 천포창; 홍반성 천포창; 엽상 천포창; 및 심상성 천포창으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 자가면역/염증 질환;
- 장기 이식후 동종 이식편 거부반응의 예방;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 염증성 장 질환(IBD); 또는, 궤양성 결장염(UC); 콜라겐성 결장염; 용종성 결장염; 경벽성 결장염; 및 크론병(CD)으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 염증성 장 질환;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 패혈성 쇼크; 또는, 신부전; 급성 신부전; 악액질; 말라리아성 악액질; 뇌하수체성 악액질; 요독성 악액질; 심인성 악액질; 부신성 악액질 또는 애디슨병; 암성 악액질; 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염에 따른 악액질로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 패혈성 쇼크;
- 간 손상;
- 폐 고혈압증; 및 저산소증-유발된 폐 고혈압증;
- 골 손실 질환; 원발성 골다공증; 및 속발성 골다공증;
- 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 중추 신경계 질환; 또는, 우울증; 파킨슨병; 학습 및 기억력 손상; 지발성 이상운동증; 약물 의존성; 동맥경화성 치매; 및 헌팅톤 무도병, 윌슨병, 아지탄성 마비 및 시상 위축증을 수반하는 치매로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 중추 신경계 질환;
- 감염, 특히, HIV-1, HIV-2 및 HIV-3; 사이토메갈로바이러스(CMV); 인플루엔자;아데노바이러스; 및 헤르페스 조스터 및 헤르페스 심플렉스 바이러스를 비롯한 헤르페스 바이러스로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 바이러스를 포함하여, 숙주에서 TNF-α의 생성을 증가시키는 바이러스, 또는 숙주에서 TNF-α의 상향 조절에 민감하여 그의 복제 또는 기타 생체 활성에 불리하게 영향을 미치는 바이러스에 의한 감염;
- 폴리믹신, 예를 들면, 폴리마이신 B; 이미다졸, 예를 들면, 클로트리마졸, 에코나졸, 미토나졸 및 케토코나졸; 트리아졸, 예를 들면, 플루코나졸 및 이트라나졸; 및 암포테리신, 예를 들면, 암포테리신 B 및 리포좀 암포테리신 B를 포함하지만 이에 한정되지는 않는, 전신성 효모 및 진균 감염의 치료를 위해 선택된 다른 약물들과 함께 투여될 때, TNF-α에 의한 상향조절에 민감하거나 또는 숙주에서 TNF-α 생성을 유발하는 효모 및 진균에 의한 감염(예를 들어, 진균성 뇌막염);
- 허혈성-재관류 손상; 자가면역성 당뇨병; 망막 자가면역증; 만성 림프구성 백혈병; HIV 감염; 홍반성 루프스; 신장 및 요관 질환; 비뇨생식기 및 위장 질환; 및 전립선 질환.
5.0. 기타 약물 및 치료제와의 조합
본 발명은, 화학식 1의 화합물이, 통상적으로 단독으로 또는 그 이상 사용되건 간에, 환자에게 투여하기 위한 적합한 투여 형태를 얻기 위해 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본원에 기술된 치료방법에 사용되는 유일한 치료제인 실시태양을 고려한다. 본 발명의 기타 실시태양은 몇몇의 특별히 목적하는 치료의 마지막 결과를 얻기 위해 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 환자에게 공동-투여되는 화학식 1의 화합물의 조합이 고려된다. 보조 치료제가 또한 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 당해 기술분야에 공지되고 본원에 상세히 기술된 하나 이상의 PDE4 억제제일 수도 있다. 보다 전형적으로, 보조 치료제는 상이한 부류의 치료제 중에서 선택될 것이다. 이들 선택물은 하기에서 상세히 기술된다.
화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 언급하면서 본원에 사용된 "공동투여", "공동투여된" 및 "∼와 조합하여"란 용어는 (a) 치료가 필요한 환자에게 상기 성분들이 실질적으로 동시에 방출되는 1회 투여 형태로 상기 성분들이 함께 제형화된 경우, 상기 화합물(들) 및 치료제(들)의 조합을 상기 환자에게 동시에 투여하는 것; (b) 치료가 필요한 환자에게 상기 성분들이 실질적으로 동시에 방출됨에 따라, 상기 환자에 의해 실질적으로 동시에 복용되는 상기 성분들이 분할된 투여 형태로 서로 개별적으로 제형화된 경우, 상기 화합물(들) 및 치료제(들)의 조합을 상기 환자에게 실질적으로 동시에 투여하는 것; c) 치료가 필요한 환자에게 상기 성분들이 실질적으로 다른 시간에 방출됨에 따라, 각각의 복용 사이에 상당한 시간 간격이 있도록 상기 환자에 의해 연속적인 시간에 복용되는 상기 성분들이 분할된 투여 형태로 서로 개별적으로 제형화된 경우, 상기 화합물(들) 및 치료제(들)의 조합을 상기 환자에게 연속해서 투여하는 것; 및 (d) 상기 성분들이 치료가 필요한 환자에 의해 동시에 및/또는 상이한 시간에 동시에, 연속해서 및/또는 중복되서 복용되는 조절된 방식으로 상기 성분들을 방출시키는 1회 투여량으로 상기 성분이 함께 제형화된 경우, 상기 화합물(들) 및 치료제(들)의 조합을 상기 환자에게 연속해서 투여하는 것을 말하고, 이를 포함하고, 의미하는 것으로 의도된다.
5.1. 류코트리엔 생합성 억제제: 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제 및 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항물질과의 조합
하나 이상의 화학식 1의 화합물은 류코트리엔 생합성 억제제, 즉 5-리폭시게나제 억제제 및/또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 길항물질과 조합하여 사용되어, 본 발명의 실시태양을 구성한다. 상기에서 이미 언급된 바와 같이, 5-리폭시게나제(5-LO)는 아라키돈산을 신진대사시키는 두 그룹의 효소 중 하나이고, 다른 그룹은 사이클로옥시게나제인, COX-1 및 COX-2이다. 5-리폭시게나제 활성화 단백질은 5-리폭시게나제에 의해 세포성 아라키돈산의 전환을 자극하는 18 kDa 막-결합된 아라키도네이트-결합 단백질이다. 아라키돈산은 5-하이드로퍼옥시에이코사테트라에노산(5-HPETE)으로 전환되고, 이 경로는 마지막으로 염증성 류코트리엔을 생성하게 하고; 그 결과 5-리폭시게나제 활성화 단백질 또는 5-리폭시게나제 효소 자체를 차단시켜 이 경로를 유리하게 방해하기 위한 목적하는 표적을 제공한다. 이러한 5-리폭시게나제 억제제의 한 예로는 상기 및 하기에서 볼 수 있는 식 (0.1.14)에 의해 나타낸 질류톤이 있다. 화학식 1의 화합물과의 치료적 조합물을 형성하는데 유용한 부류의 류코트리엔 합성 억제제 중에는
(a) N-하이드록시우레아, N-알킬하이드록삼산, 셀레나이트, 하이드록시벤조푸란, 하이드록실아민 및 카테콜을 포함하는 산화환원-활성제(포드-흇킨슨(Ford-Hutchinson) 등의 문헌["5-Lipoxygenase",Ann. Rev. Biochem. 63383-417, 1994], 와이트젤(Weitzel) 및 웬델(Wendel) 등의 문헌["Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone",J. Biol. Chem. 2686288-92, 1993], 뵤른스테트(Bjornstedt) 등의 문헌["Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron",Biochemistry 358511-6, 1996], 및 스테와르트(Stewart) 등의 문헌["Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors",J. Med. Chem. 401955-68, 1997] 참조);
(b) 시험관내 류코트리엔 합성을 억제하는 것으로 밝혀진, SH 기와 반응하는 알킬화제 및 알킬화 화합물(라르슨(Larsson) 등의 문헌["Effects of 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis",Biochem. Pharmacol. 55863-71, 1998] 참조); 및
(c) 5-리폭시게나제의 비-산화환원성 억제제로서 작용할 수 있는 티오피라노인돌 및 메톡시알킬 티아졸계 구조인, 5-리폭시게나제의 경합 억제제(상기 포드-흇킨슨의 문헌; 및 햄멜(Hamel) 등의 문헌["Substituted (pyridylmethoxy)naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors-synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739,010",J. Med. Chem. 402866-75, 1997] 참조)가 있다.
아라키도노일 하이드록시아메이트가 5-리폭시게나제를 억제한다는 관찰 결과로, 하기 식 (0.1.14) 및 (5.2.1)에 의해 나타낸, N-하이드록시우레아 유도체 질류톤 및 ABT-761과 같은 임상적으로 유용한 선택적 5-리폭시게나제 억제제를 발견하게 되었다:
또 다른 N-하이드록시우레아 화합물은 하기 식 (5.2.2)에 의해 나타낸 펜류톤(애보트-76745)이다:
질류톤은, 하기 식 (5.2.3)에 의해 나타낼 수 있는 인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜을 함유한 리폭시게나제 억제 화합물을 개시하고 있는, 애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories)에게 양도된 US 4,873,259(서머스(Summers) 등)에 기술되어 있다:
상기 식에서,
R1은 H, (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 또는 NR2R3(여기서, R2및 R3은 H, (C1-C4)알킬 또는 OH임)이고; X는 O, S, SO2또는 NR4(여기서, R4는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알카노일, 아로일 또는 알킬설포닐임)이고; A는 (C1-C6)알킬렌 또는 (C2-C6)알케닐렌이고; n은 1 내지 5이고; Y는 H; 할로; OH; CN; 할로 치환된 알킬; (C1-C12)알킬; (C1-C12)알케닐; (C1-C12)알콕시; (C3-C8)사이클로알킬; (C1-C8)티오알킬; 아릴; 아릴옥시; 아로일; (C1-C12)아릴알킬; (C2-C12)아릴알케닐; (C1-C12)아릴알콕시; (C1-C12)아릴티오알콕시; 또는 아릴, 아릴옥시, 아리오일, (C1-C12)아릴알킬, (C2-C12)아릴알케닐, (C1-C12)아릴알콕시 또는 (C1-C12)아릴티오알콕시의 치환된 유도체이고; 여기서 상기 치환기는 할로; NO2; CN; 또는 (C1-C12)-알킬, -알콕시 및 -할로치환된 알킬이고; Z는 O 또는 S이고; M은 H; 약학적으로 허용가능한 양이온; 아로일; 또는 (C1-C12)알카노일이다.
관련된 화합물은, US 4,769,387(서머스 등), US 4,822,811(서머스), US 4,822,809(서머스 및 스테와르트), US 4,897,422(서머스), US 4,992,464(서머스 등) 및 US 5,250,565(브룩스 및 서머스)(이들 각각은 그 전체가 완전히 본원에 개시된 바와 같이 그 전체가 본원에 참고로 인용됨)에 개시되어 있다.
질류톤 또는 상기 기술된 이의 임의의 유도체는 화학식 1의 화합물과 조합되어 본 발명의 실시태양을 구성한다.
펜류톤은 US 5,432,194, US 5,446,062, US 5,484,786, US 5,559,144, US5,616,596, US 5,668,146, US 5,668,150, US 5,843,968, US 5,407,959, US 5,426,111, US 5,446,055, US 5,475,009, US 5,512,581, US 5,516,795, US 5,476,873, US 5,714,488, US 5,783,586, US 5,399,699, US 5,420,282, US 5,459,150 및 US 5,506,261(이들 각각은 그 전체가 완전히 본원에 개시된 바와 같이 그 전체가 본원에 참고로 인용됨)에 개시되어 있다. 이러한 N-하이드록시우레아 및 관련된 5-리폭시게나제 억제제, 및 염증성 류코트리엔의 합성에 관한 추가의 설명은 WO 95/30671, WO 96/02507, WO 97/12865, WO 97/12866, WO 97/12867, WO 98/04555 및 WO 98/14429에서 찾을 수 있다.
테폭살린은 일시적인 생체내 활성을 갖는 이중 COX/5-LO 억제제로, 각각 하기 식 (5.2.4) 및 (5.2.5)의 N-하이드록시우레아 및 하이드록삼산인 2종의 혼성 화합물의 개발을 가져왔다:
상기 식에서,
R1내지 R4는 H, Cl, CH3, 에틸,i-프로필 또는n-프로필이거나; R3및 R4는 함께 (CH2)5또는 (CH2)2O(CH2)2이고; R5는 메틸, 에틸,i-프로필, 메톡시, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 에틸 프로피오네이트, 페닐, 2-푸릴, 3-피리딜 또는 4-피리딜이다. 콘놀리(Connolly) 등의 문헌["N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase",Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9979-984, 1999]을 참조한다.
또 다른 N-하이드록시우레아 화합물은 하기 식 (5.2.6)에 의해 나타낸 애보트-79175이다:
애보트-79175는 질류톤 보다는 오랫동안 작용한다(브룩스 등의 문헌[J. Pharm. Exp. Therapeut. 272724, 1995]).
또 다른 N-하이드록시우레아 화합물은 하기 식 (5.2.7)에 의해 나타낸 애보트-85761이다:
애보트-85761은 균일하고 물리적으로 안정되고 거의 단분산된(monodispersed) 제형의 에어로졸 투여에 의해 폐로 전달된다(굽타(Gupta) 등의 문헌["Pulmonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761,in beagle dogs",International Journal of Pharmaceutics 147207-218, 1997]).
펜류톤, 애보트-79175, 애보트-85761 또는 전술한 이들의 또는 테폭살린의 임의의 유도체는 화학식 1의 화합물과 조합되어 본 발명의 실시태양을 구성한다.
5-LO 생합성 경로를 밝힌 이래로, 5-리폭시게나제 효소를 억제하거나 펩티도 또는 비-펩티도 류코트리엔 수용체를 길항작용하는 것이 보다 유리한 것인지에 관한 논쟁이 진행중이다. 5-리폭시게나제 억제제는 전체 범위의 5-LO 생성물의 작용을 차단하지만 LT-길항물질은 보다 좁은 효과를 나타내므로, 5-리폭시게나제 억제제가 LT-수용체 길항물질보다 우수한 것으로 생각된다. 그러나, 본 발명의 실시태양은, 하기에서 기술된 바와 같이, 화학식 1의 화합물과 LT-길항물질 및 5-LO 억제제와의 조합을 포함한다. 전술한 N-하이드록시우레아 및 하이드록삼산의 부류와는 상이한 화학적 구조를 갖는 5-리폭시게나제 억제제도 화학식 1의 화합물과 조합하여 본 발명의 추가의 실시태양을 구성하는데 사용된다. 이러한 상이한 부류의 예로는 하기 식 (5.2.8)의 N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬설폰아미드가 있다:
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고; R'는 메틸,i-프로필,n-부틸,n-옥틸 또는 페닐이고; R은 n-펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로-1-나프틸, 1- 또는 2-나프틸, 또는 Cl, F, Br, CH3, OCH3, SCH3, SO2CH3, CF3또는i-프로필로 일치환되거나 이치환된 페닐이다. 바람직한 화합물은 하기 식 (5.2.9)의 화합물이다:
이들 화합물에 관한 추가의 설명은 비어스(Beers) 등의 문헌["N-(5-substituted)thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygenase",Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4) 779-786, 1997]에서 찾을 수 있다.
또 다른 부류의 5-리폭시게나제 억제제로는 쿠아드로(Cuadro) 등의 문헌["Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-tert-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors",Bioorganic & Medicinal Chemistry 6173-180, 1998]에 기술된 2,6-디-t-부틸페놀 하이드라존이 있다. 이 유형의 화합물은 하기 식 (5.2.10)에 의해 나타낸다:
상기 식에서,
"Het"는 벤족사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 4-페닐피리미딘-2-일, 4,6-디페닐피리미딘-2-일, 4-메틸피리미딘-2-일, 4,6-디메틸피리미딘-2-일, 4-부틸피리미딘-2-일, 4,6-디부틸피리미딘-2-일 및 4-메틸-6-페닐피리미딘-2-일이다.
식 (5.2.8)의 N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬설폰아미드 또는 식 (5.2.10)의 2,6-디-t-부틸페놀 하이드라존, 또는 전술한 이들의 임의의 유도체는 화학식 1의 화합물과 조합되어 본 발명의 실시태양을 구성한다.
또 다른 부류의 5-리폭시게나제 억제제로는 제네카(Zeneca) ZD-2138이 속하는 메톡시테트라하이드로피란 부류가 있다. ZD-2138은 하기 식 (5.2.11)에 의해 나타낸다:
ZD-2138은 경구를 통해 많은 종에서 선택성 및 활성이 높고, 경구 투여에 의해 천식 및 류마티스성 관절염을 치료하는데 있어서 평가되었다. ZD-2138 및 이의 유도체에 관한 추가의 상세한 내용은 크로울리(Crawley) 등의 문헌[J. Med. Chem. 352600, 1992] 및 문헌[J. Med. Chem. 36295, 1993]에 개시되어 있다.
또 다른 부류의 5-리폭시게나제 억제제로는 스미쓰클린 베캄(SmithKline Beecham) 화합물 SB-210661이 속하는 부류가 있다. SB-210661은 하기 식 (5.2.12)에 의해 나타낸다:
또 다른 2가지의 관련된 부류의 5-리폭시게나제 억제제로는, 메르크 프로스트(Merck Frosst)에 의해 개발된 일련의 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물 및 일련의 2-시아노퀴놀린 화합물을 포함한다. 이들 2가지 부류의 5-리폭시게나제 억제제는 하기 식 (5.2.13) 및 (5.2.14)에 의해 각각 나타낸, L-739,010 및 L-746,530에 의해 예시된다:
L-739,010 및 L-746,530에 관한 상세한 내용은 듀베(Dube) 등의 문헌["Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of L-746,530",Bioorganic & Medicinal Chemistry 81255-1260, 1988] 및 WO 95/03309(프리센(Friesen) 등)에 개시되어 있다.
식 (5.2.11)의 제네카 ZD-2138을 비롯한 메톡시테트라하이드로피란 부류; 식 (5.2.12)의 주 화합물 SB-210661 및 이것이 속하는 부류; L-739,010이 속하는 일련의 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물 또는 L-746,530이 속하는 일련의 2-시아노퀴놀린 화합물; 또는 전술한 임의의 부류의 전술한 임의의 유도체는 화학식 1의 화합물과 조합되어 본 발명의 실시태양을 구성한다.
5-리폭시게나제 효소 이외의 류코트리엔의 생합성에서 중요한 역할을 하는 다른 내인성 제제로는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP)이 있다. 이러한 역할은 5-리폭시게나제 효소의 직접적인 역할과는 반대로, 간접적인 것이다. 그러나, 5-리폭시게나제 활성화 단백질의 길항물질은 류코트리엔의 세포 합성을 억제하는데 사용되고, 또한 화학식 1의 화합물과 조합하여 본 발명의 실시태양을 구성하는데 사용된다.
5-리폭시게나제 활성화 단백질과 결합함으로써 존재하는 아르키돈산의 내인성 집단의 이용을 차단하는 화합물은 인돌 및 퀴놀린 구조물로부터 합성되었다(상기 포드-흇킨슨 등의 문헌; 로우저(Rouzer) 등의 문헌["MK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes",J. Biol. Chem. 2651436-42, 1990]; 및 조렌(Gorenne) 등의 문헌["{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid}(BAY x 1005), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways",J. Pharmacol. Exp. Ther. 268868-72, 1994] 참조).
퀴플리폰 나트륨으로 지칭되는 MK-591은 하기 식 (5.2.15)에 의해 나타낸다:
전술한 인돌 및 퀴놀린 부류의 화합물 및 이들이 속하는 특정 화합물(MK-591, MK-886 및 BAY-1005), 또는 전술한 임의의 부류의 전술한 임의의 유도체는 화학식 1의 화합물과 조합되어 본 발명의 실시태양을 구성한다.
5.2. 류코트리엔 LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 및 LTE 4 의 수용체 길항물질과의 조합
하나 이상의 화학식 1의 화합물은 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4및 LTE4의 수용체 길항물질과 조합하여 사용된다. 염증성 반응을 매개한다는 점에서 이들중 가장 중요한 류코트리엔으로는 LTB4및 LTD4가 있다. 이들 류코트리엔 수용체에 대한 길항물질의 부류는 다음 문단에 기술되어 있다.
US 4,939,145(구인돈(Guindon) 등) 및 US 4,845,083(라우(Lau) 등)에 기술되어 있는 L-651,392를 비롯한 4-브로모-2,7-디메톡시-3H-페노티아진-3-온은 LTB4의강력한 수용체 길항물질이다. L-651,392는 하기 식 (5.2.16)에 의해 나타낸다:
CGS-25019c를 포함하는 아미디노 화합물 부류는 US 5,451,700(모리시(Morrissey) 및 슈(Suh); US 5,488,160(모리시); 및 US 5,639,768(모리시 및 슈)에 기술되어 있다. 이들 LTB4수용체 길항물질은 CGS-25019c로 대표되고, 하기 식 (5.2.17)에 의해 나타낸다:
LTB4의 수용체 길항물질인 벤족사올라민 부류의 1종인 온타졸라스트는 EP 535 521(앤더스케위츠(Anderskewitz) 등)에 기술되어 있고, 하기 식 (5.2.18)에 의해 나타낸다:
동일한 그룹의 연구자들은, WO 97/21670(앤더스케위츠 등) 및 WO 98/11119(앤더스케위츠 등)에 기술되어 있고, 하기 식 (5.2.19)에 의해 나타낸 BIIL 284/260로 대표되는, LTB4의 수용체 길항물질인 벤젠카복시미드아미드의 부류를 개발하였다:
자피르루카스트는 AccolateR라는 명칭하에 시판되는 LTC4, LTD4및 LTE4의 수용체 길항물질이다. 이는 US 4,859,692(베른슈타인(Bernstein) 등), US 5,319,097(홀로한(Holohan) 및 에드워즈(Edwards)), US 5,294,636(에드워즈 및 쉐우드(Sherwood)), US 5,482,963, US 5,583,152(베른슈타인 등) 및 US 5,612,367(팀코(Timko) 등)에 기술되어 있는 헤테로사이클릭 아미드 유도체 부류에 속한다. 자피르루카스트는 하기 식 (5.2.20)에 의해 나타낸다:
아블루카스트는 Ro 23-3544/001로 지칭되는 LTD4수용체 길항물질이고, 하기식 (5.2.21)에 의해 나타낸다:
몬텔루카스트는 SingulairR라는 명칭하에 시판되고 US 5,565,473에 기술되어 있는 LTD4수용체 길항물질이다. 몬텔루카스트는 하기 식 (5.2.22)에 의해 나타낸다:
LTD4의 다른 수용체 길항물질로는 프란루카스트, 베르루카스트(MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트(CGP 45715A) 및 베이x7195를 포함한다.
L-651-392를 비롯한 전술한 페노티아진-3-온 부류의 화합물; CGS-25019c를 비롯한 아미디노 부류의 화합물; 온타졸라스트를 비롯한 벤족사올라민 부류; BIIL 284/260로 대표되는 벤젠카복시미드아미드 부류; 자피르루카스트를 비롯한 헤테로사이클릭 아미드 유도체; 아블루카스트 및 몬텔루카스트 및 이들이 속하는 부류의 화합물; 또는 전술한 임의의 부류의 전술한 임의의 유도체는 화학식 1의 화합물과조합되어 본 발명의 실시태양을 구성한다.
5.3. 추가의 조합을 형성하기 위한 기타 치료제와의 조합
하나 이상의 화학식 1의 화합물을 다른 치료제 및 비치료제와 함께 사용하여 본 발명의 추가의 실시태양이고, 본원에 기술된 다수의 상이한 질환, 질병 및 장애를 치료하는데 유용한 조합물을 형성한다. 상기 실시태양은 하나 이상의 하기의 화합물과 함께 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 포함한다:
이형체 PDE4D의 억제제를 포함한 PDE4 억제제;
5-리폭시게나제(5-LO) 억제제; 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항물질;
5-리폭시게나제(5-LO) 및 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항물질의 이중 억제제;
LTB4, LTC4, LTD4및 LTE4의 길항물질을 포함한 류코트리엔 길항물질(LTRA);
세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 및 클로르페니라민을 포함한 항히스타민성 H1수용체 길항물질;
위보호성 H2수용체 길항물질;
프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 크실로메타졸린 하이드로클로라이드 및 에틸노레핀에프린 하이드로클로라이드를 포함한, 충혈완화 용도로 경구 또는 국소 투여되는 α1- 및 α2-아드레날린수용체(adrenoceptor) 작용물질 혈관수축약 교감신경흥분제;
5-리폭시게나제(5-LO) 억제제와 함께 α1- 및 α2-아드레날린수용체 작용물질;
이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 페렌제핀 및 텔렌제핀을 포함한 항콜린효능제;
메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤을 포함한 β1- 내지 β4-아드레날린수용체 작용물질;
테오필린 및 아미노필린;
나트륨 크로모글리케이트;
무스카린 수용체(M1, M2 및 M3) 길항물질;
COX-1 억제제(NSAID); 로페콕시브를 포함한 COX-2 선택적 억제제; 및 산화 질소 NSAID;
1형 인슐린-유사 성장 인자(IGF-1) 유사체;
시클레소나이드;
프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트를 포함한, 전신 부작용이 감소된 흡입 글루코코르티코이드;
트립타제 억제제;
혈소판 활성화 인자(PAF) 길항물질;
내인성 염증성 물질에 대해 활성인 모노클론성 항체;
IPL 576;
에타너셉트(Etanercept), 인플릭시마브(Infliximab) 및 D2E7을 포함한 항종양 괴사 인자(TNFα);
레플루노마이드(Leflunomide)를 포함한 DMARD;
TCR 펩타이드;
인터류킨 전환 효소(ICE) 억제제;
IMPDH 억제제;
VLA-4 길항물질을 포함한 부착 분자 억제제;
카텝신(cathepsin);
MAP 키나제 억제제;
글루코스-6 포스페이트 데하이드로게나제 억제제;
키닌-B1- 및 B2-수용체 길항물질;
다양한 친수성 그룹과 함께 오로티오(aurothio) 그룹 형태의 금;
면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트;
항-통풍약, 예를 들면, 콜치신;
크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들면, 알로퓨리놀;
요산감소제, 예를 들면, 프로베네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론;
항종양제, 특히 빈블라스틴 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드를 포함한 항유사분열약;
성장 호르몬 분비촉진제;
매트릭스 메탈로프로테아제(MMP) 억제제, 즉, 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제, 및 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1(MMP-1), 콜라게나제-2(MMP-8), 콜라게나제-3(MMP-13), 스트로멜리신-1(MMP-3), 스토로멜리신-2(MMP-10) 및 스토로멜리신-3(MMP-11);
형질전환 성장 인자(TGFβ);
혈소판-유래 성장 인자(PDGF);
섬유아세포 성장 인자, 예를 들면, 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF);
과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF);
캡사이신 크림;
NKP-608C, SB-233412(탈네턴트) 및 D-4418을 포함한 태키키닌 NK-1, NK-1/NK-2, NK-2 및 NK-3 수용체 길항물질;
UT-77 및 ZD-0892를 포함한 엘라스타제 억제제; 및
아데노신 A2a 수용체 작용물질.
6.0. 약학 조성물 및 제형
하기 설명은, 바람직한 기타 치료제 또는 비치료제와 화학식 1의 화합물을 주로 종래의 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여, 임의의 주어진 환자를 위해 사용되는 상이한 경로의 투여에 적합할 뿐만 임의의 주어진 환자의 치료할 질환, 질병 또는 장애에도 적합한 투여 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 약학 조성물은, 관련 기술분야에 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 담체의 특성 및 예상되는 성능에 따라 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 본 발명의 전술한 임의의 하나 이상의 억제성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
1회 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특별한 투여 방식에 따라 변할 것이다. 그러나, 임의의 특별한 환자를 위한 구체적인 복용량 및 치료 섭생법은 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 음식물, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 치료하는 의사의 판단과 치료될 특정 질환의 심중도를 비롯한 다양한 인자에 좌우될 것으로 이해해야 한다. 또한, 활성 성분의 양은, 만약 성분이 공동투여되는 경우, 치료제 또는 예방제에 좌우될 수도 있다.
전술한 본 발명의 화합물은 기술된 화합물이 속하는 화합물의 산, 에스테르 다른 화학적 부류의 화합물의 형태로 이용될 수 있다. 상기에서 상세히 기술되고 당해 기술분야에 잘 알려진 방법에 따라 다양한 유기 및 무기산 및 염기로부터 유 도된 약학적으로 허용가능한 염 형태로 상기 화합물을 이용하는 것도 본 발명의 범위내이다. 화학식 1의 화합물을 포함하는 활성 성분은 종종 이의 염 형태로 사용되고, 특히 상기 염 형태는 상기 활성 성분에 상기 활성 성분 또는 이전에 사용된 상기 활성 성분의 몇몇 다른 염 형태에 비해 개선된 약물동력학적 특성을 부여한다. 상기 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태도 초기에 상기 활성 성분에 이전에 갖지 않았던 바람직한 약물동력학적 특성을 부여할 수 있고, 신체내에서의 치료 활성에 대한 상기 활성 성분의 약물학에도 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.
유리한 영향을 미칠 수 있는 상기 활성 성분의 약물동력학적 특성은, 예를 들어 상기 활성 성분이 세포막을 통해 수송되어 상기 활성 성분의 흡수, 분배, 바이오트랜스포메이션(biotransformation) 및 배설에 직접적이고 긍적적인 영향을 미칠 수 있는 방법을 포함한다. 약학 조성물의 투여 경로가 중요하고, 다양한 해부학적, 생리학적 및 발병학적 인자가 생체이용률에 결정적인 영향을 미칠 수 있지만, 상기 활성 성분의 용해도는 대체로 사용되는 특정 염 형태의 특성에 좌우된다. 또한, 숙련자들이 알 수 있는 바와 같이, 상기 활성 성분의 수용성 용액은 상기 활성 성분을 치료될 환자의 신체로 가장 신속하게 흡수시킬 수 있지만, 지용성 용액 및 현탁액 뿐만 아니라 고체 투여 형태는 상기 활성 성분을 이보다 덜 신속하게 흡수시킬 것이다. 상기 활성 성분의 경구 복용이 안정성, 편리성 및 경제적인 이유로 가장 바람직한 투여 경로이지만, 이러한 경구 복용 형태의 흡수는 극성과 같은 물리적인 특성, 위점막 자극에 의한 구토, 소화 효소 및 낮은 pH에 의한 파괴, 음식 또는 기타 약물의 존재하의 불규칙적 흡수 또는 추진, 및 점막, 장 세균군 또는 간 효소에 의한 신진대사에 의해 불리한 영향을 미칠 수 있다. 상기 활성 성분의 다른 약학적으로 허용가능한 염 형태로의 제형화는 경구 복용 형태의 흡수와 관련된 상기 기술된 하나 이상의 문제점을 극복하거나 완화시키는데 효과적일 수 있다.
상기에서 추가로 기술된 약학적 염 중에서, 특히 바람직한 것은 아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물이 약학적으로 허용가능한 다가 염을 형성시킬 수 있는 하나 이상의 기를 함유하는, 다가 염 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 전형적인 다가 염 형태의 예는 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리하이드로클로라이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 관련 기술분야에 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 담체의 특성 및 예상되는 성능에 따라 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 전술한 본 발명의 임의의 하나 이상의 억제성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본원에 사용된 "담체"라는 용어는 허용가능한 희석제, 부형제, 애주번트(adjuvant), 비히클, 용매화 산, 점도 개질제, 방부제 및 최종 약학 조성물에 유리한 특성을 제공하기 위한 숙련자에게 잘 알려진 기타 제제를 포함한다. 이러한 담체를 예시하기 위해, 본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체를 간단히 살펴본 후, 다양한 유형의 성분들에 대해 보다 상세히 기술한다. 전형적인 담체로는 이온 교환 조성물; 알루미나; 알루미늄 스테아레이트; 렉시틴; 혈청 단백질(예를 들어, 인간 혈청 알부민); 포스페이트; 글리신; 소르브산; 칼륨 소르베이트; 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물; 수소화 야자 기름; 물; 염 또는 전해질(예를 들어, 프롤라민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨 및 아연 염; 콜로이드성 실리카; 마그네슘 트리실리케이트; 폴리비닐 피롤리돈; 셀룰로즈계 물질(예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈); 폴리에틸렌 글리콜; 폴리아크릴레이트; 왁스; 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체; 및 양모지를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
보다 특히, 본 발명의 약학 조성물에 사용되는 담체는 하기 문단에 기술된 것들로 기본적으로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 종인 다양한 부류 및 종류의 첨가제를 포함한다.
목적하는 pH 또는 소정의 pH를 수득하기 위해 산성화제 및 알칼리화제를 첨가하고, 산성화제로는, 예를 들어 아세트산, 빙초산, 사과산 및 프로피온산을 포함한다. 염산, 질산 및 황산과 같은 강산을 사용할 수도 있지만 덜 바람직하다. 알칼리화제로는, 예를 들어 에데톨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 나트륨 보레이트, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다. 활성 아민 기를 포함하는 알칼리화제, 예를 들어 디에탄올아민 및 트롤라민을 사용할 수 있다.
약학 조성물을 상당한 압력하에 에어로졸로서 전달하는 경우 에어로졸 추진제가 필요하다. 이러한 추진제로는, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 트리클로로모노플루오로메탄과 같은 이용가능한 플루오로클로로하이드로카본; 질소; 또는 부탄, 프로판, 이소부탄 또는 이들의 혼합물과 같은 휘발성 탄화수소를 포함한다.
피부가 세균, 균류 또는 원충류에 의한 감염에 노출되는 불리한 상태를 겪거나 절단 또는 찰과상을 입게 될 피부 면적에 약학 조성물을 국소 적용하는 경우 항세균성, 항진균성 및 항원충성 약제를 비롯한 항균제를 첨가한다. 항균제로는 벤질 알콜, 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜, 페닐머큐릭 아세테이트, 칼륨 소르베이트 및 소르브산과 같은 화합물을 포함한다. 항진균성 제제로는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 나트륨 벤조에이트와 같은 화합물을 포함한다.
대체로 수성 상을 침범하지만 일부의 경우 조성물의 오일 상에서도 성장할 수 있는 잠재적으로 유해한 미생물의 성장에 대해 약학 조성물을 보호하기 위해 본 발명의 약학 조성물에 항균성 방부제를 첨가한다. 따라서, 수성 및 지성 용해도를 둘다 갖는 방부제가 바람직하다. 적합한 항균성 방부제로는, 예를 들어 p-하이드록시벤조산, 프로피오네이트 염, 페녹시에탄올, 메틸파라벤 나트륨, 프로필파라벤 나트륨, 나트륨 데하이드로아세테이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 히단토인 유도체, 4차 암모늄 화합물 및 양이온성 중합체, 이미다졸리디닐 우레아, 디아졸리디닐 우레아 및 트리소듐 에틸렌디아민 테트라아세테이트(EDTA)를 포함한다. 방부제는 총 조성물의 약 0.01 내지 약 2.0 중량% 범위의 양으로 바람직하게 사용된다.
조성물 자체에 존재하는 산화제 또는 사용 환경에 의한 손상 또는 분해로부터 약학 조성물의 모든 성분을 보호하기 위해 산화방지제(예를 들어, 애녹소머, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 차아인산, 칼륨 메타비설파이트, 프로필 옥틸과 도데실 갈레이트, 나트륨 메타비설파이트, 이산화황 및 토코페롤)를 첨가한다.
외부 제제의 영향 및 조성물 성분의 평형 이동으로부터 일단 설정된 조성물의 목적하는 pH를 유지하기 위해 완충제를 사용한다. 완충제는 약학 조성물의 제조시 숙련자에게 통상적인 것들, 예를 들어 칼슘 아세테이트, 칼륨 메타포스페이트, 칼륨 포스페이트 1염기 및 타르타르산 중에서 선택될 수 있다.
약학 조성물의 이온 강도를 유지하고, 파괴성 화합물 및 금속과 결합하고 효과적으로 제거하는 것을 돕기 위해 킬레이트제를 사용하고, 이의 예로는 에데테이트 디포타슘, 에데테이트 디소듐 및 에데트산을 포함한다.
국소 적용하는 경우 피부병학적 활성 제제를 본 발명의 약학 조성물에 첨가하고, 이의 예로는 펩티드 유도체, 효모, 판테놀, 헥실레조르시놀, 페놀, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 라민 및 키네틴과 같은 상처 치료제; 피부암을 치료하기 위한 레티노이드(예를 들어, 레티놀, 트레티노인, 이소트레티노인, 에트레티네이트, 아시트레틴 및 아로티노이드); 피부 감염을 치료하기 위한 순한 항세균성 제제(예를 들어, 레조르시놀, 살리실산, 벤조일 퍼옥사이드, 에리트로마이신-벤조일 퍼옥사이드, 에리트로마이신 및 클린다마이신); 체부백선, 족부백선, 칸디다증 및 전풍을 치료하기 위한 항진균성 제제(예를 들어, 그리세오풀빈, 아졸(예를 들어, 미콘아졸, 에콘아졸, 이트라콘아졸, 플루콘아졸 및 케토콘아졸), 및 알릴아민(예를 들어, 나프티핀 및 터피나핀)); 단순포진, 대상포진 및 수두를 치료하기 위한 항바이러스성 제제(예를 들어, 아시클로비르, 팜시클로비르 및 발라시클로비르); 소양증, 아토피성 및 접촉성 피부염을 치료하기 위한 항히스타민제(예를 들어, 디페닐히드라민, 테르페나딘, 아스테미졸, 로라타딘, 세티리진, 아크리바스틴 및 테멜라스틴); 동통, 자극 및 가려움을 경감시키기 위한 국소 마취제(예를 들어, 벤조카인, 리도카인, 디부카인 및 프라목신 하이드로클로라이드); 동통 및 염증을 경감시키기 위한 국소 진통제(예를 들어, 메틸 살리실레이트, 캄포르, 멘톨 및 레조르시놀); 감염을 예방하기 위한 국소 방부제(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드 및 포비돈-요오딘); 및 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 레티노산 및 레티놀과 같은 비타민 및 이의 유도체를 포함한다.
적합한 제형을 제조하기 위해 보조제로서 분산제 및 현탁제를 사용하고, 이의 예로는 폴리기이난, 포비돈 및 이산화규소를 포함한다.
연화제는 바람직하게는 피부(특히, 수분의 과도한 손실로 인해 건조해진 피부)를 부드럽게 하고 진정시키는 지용성이 아닌 수용성 제제이다. 이러한 제제는 국소 용도에 사용하기 위해 본 발명의 약학 조성물과 함께 사용되고, 이의 예로는, 탄화수소 오일 및 왁스, 트리글리세라이드 에스테르, 아세틸화 모노글리세라이드, C10-C20지방산, C10-C20지방 알콜, 라놀린 및 유도체의 메틸 및 기타 알킬 에스테르, 다가 알콜 에스테르(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(200-600), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 왁스 에스테르, 포스포리피드 및 스테롤); 수중유적형 유화액를 제조하는데 사용되는 유화제; 부형제(예를 들어, 라우로카프람 및 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르); 휴멕턴트(예를 들어, 소르비톨, 글리세린 및 히알루론산); 연고 베이스(예를 들어, 와셀린, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린 및 폴록사먼); 침투 개선제(예를 들어, 디메틸 이소소르바이드, 디에틸-글리콜-모노에틸에테르, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온 및 디메틸설폭사이드(DMSO)); 방부제(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, p-하이드록시벤조산의 알킬 에스테르, 히단토인 유도체, 세틸피리디늄 클로라이드, 프로필파라벤, 4차 암모늄 화합물(예를 들어, 칼륨 벤조에이트) 및 티메로살); 사이클로덱스트린을 포함하는 격리제; 용매(예를 들어, 아세톤, 알콜, 아밀렌 하이드레이트, 부틸 알콜, 옥수수 기름, 면실유, 에틸 아세테이트, 글리세린, 헥실렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 이소스테아릴 알콜, 메틸 알콜, 메틸렌 클로라이드, 광유, 땅콩 기름, 인산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 참기름 및 정제수); 안정화제(예를 들어, 칼슘 사카레이트 및 티몰); 계면활성제(예를 들어, 라피륨 클로라이드); 라우레트 4(즉, α-도데실-ω-하이드록시-폴리(옥시-1,2-에탄디일) 또는 폴리에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르)를 포함한다.
본 발명의 염기성 약학 조성물을 제조할 때, 수중유적형 유화액을 제조하기 위해 유화제와 경화제 및 유화 보조물을 비롯한 유화제를 사용한다. 이러한 유화제로는, 예를 들어 비이온성 유화제, 예를 들어 C10-C20지방 알콜 및 2 내지 20몰의 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드로 농축된 상기 지방 알콜, 2 내지 20몰의 에틸렌 옥사이드로 농축된 (C6-C12)알킬 페놀, 에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-(C10-C20) 지방산 에스테르, C10-C20지방산 모노글리세라이드, 디에틸렌 글리콜, MW 200내지 6000의 폴리에틸렌 글리콜, MW 200 내지 3000의 폴리프로필렌 글리콜, 및 특히 소르비톨, 소르비탄, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 친수성 왁스 에스테르, 세토스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 라놀린 알콜, 콜레스테롤, 모노- 및 디-글리세라이드, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 글리콜의 혼합된 모노- 및 디스테아르산 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 및 하이드록시프로필 셀룰로즈를 포함한다. 활성 아민 기를 포함하는 유화제도 사용할 수 있고, 전형적으로는 지방산 비누와 같은 음이온성 유화제, 예를 들어 C10-C20지방산의 나트륨, 칼륨 및 트리에탄올아민 비누; 알칼리 금속, 암모늄 또는 치환된 암모늄 (C10-C30)알킬 설페이트, (C10-C30)알킬 설포네이트 및 (C10-C50)알킬 에톡시 에테르 설포네이트를 포함한다. 기타 적합한 유화제로는 피마자유 및 수소화 피마자유; 렉시틴; 및 아크릴산의 중합체와 2-프로페노산의 중합체(둘다 수크로즈 및/또는 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 가교결합되고, 점도가 변하고, 제품명이 카르보머 910, 934, 934P, 940, 941 및 1342임)를 포함한다. 4차 암모늄, 모르폴리늄 및 피리디늄 화합물계인 것들을 포함하는 활성 아민 기를 갖는 양이온성 유화제도 사용할 수 있다. 유사하게, 활성 아민 기를 갖는 양쪽성 유화제, 예를 들어 코코베타인, 라우릴 디메틸아민 옥사이드 및 코코일이미다졸린을 사용할 수도 있다. 또한, 유용한 유화제 및 경화제로는 세틸 알콜 및 나트륨 스테아레이트를 포함하고, 유화 보조물로는 올레산, 스테아르산 및 스테아릴 알콜을 포함한다.
부형제로는, 예를 들어 라우로카프람 및 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물을 국소 적용하는 경우, 예를 들면, 디메틸 이소솔바이드, 디에틸-글리콜-모노에틸에티르, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온 및 디메틸설폭사이드(DMSO)를 포함한 침투 증강제를 사용할 수 있다. 상기 화합물은 또한 전형적으로 연고 베이스, 예를 들면, 와셀린, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 및 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체인 폴록사머를 포함할 것이며, 이들은 또한 계면활성제 또는 유화제로도 작용할 수 있다.
주위 미생물에 의한 분해성 공격으로부터 본 발명의 약학 조성물을 보호하기 위해 방부제를 사용하며, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, p-하이드록시벤조산의 알킬 에스테르, 하이단토인 유도체, 세틸피리디늄 클로라이드, 모노티오글리세롤, 페놀, 페녹시에탄올, 메틸파라겐, 이미다졸리디닐 우레아, 나트륨 데하이드로아세테이트, 프로필파라벤, 4급 암모늄 화합물, 특히 폴리크세토늄 클로라이드와 같은 중합체, 칼륨 벤조에이트, 나트륨 포름알데하이드 설폭실레이트, 나트륨 프로피오네이트 및 티메로잘이 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물의 안정성을 개선하기 위해 격리제를 사용하며, 예를 들면, 다양한 물질과 혼입 착체를 형성할 수 있는 천연 사이클릭 올리고사카라이드 부류이면서 다양한 고리 크기를 갖는 사이클로덱스트린, 통상적으로 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린으로 지칭되는, 고리 중에 각각 6개, 7개 및 8개 글루코즈 잔기를 갖는 것들이 포함된다. 적합한 사이클로덱스트린으로는, 예를 들면, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, δ-사이클로덱스트린 및 양이온화 사이클로덱스트린이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물의 제조에 사용될 수 있는 용매로는, 예를 들면, 아세톤, 알콜, 아밀렌 수화물, 부틸 알콜, 옥수수유, 면실유, 에틸 아세테이트, 글리세린, 헥실렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 이소스테아릴 알콜, 메틸 알콜, 메틸렌 클로라이드, 광유, 낙화생유, 인산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 호마유 및 정제수가 포함된다.
사용하기에 적합한 안정화제로는, 예를 들면, 칼슘 사카레이트 및 티몰이 포함된다.
목적하는 점도 및 취급 특성을 제공하기 위해 국소 적용용 제형에 전형적으로 경화제를 사용하며, 예를 들면, 세틸 에스테르 왁스, 미리스틸 알콜, 파라핀, 합성 파라핀, 유화용 왁스, 미세결정질 왁스, 백색 왁스 및 황색 왁스가 포함된다.
본 발명의 약학 조성물에 다양한 목적하는 특성을 부여하고 수득되는 결과를 개선하기 위해 종종 당을 사용하며, 상기 당으로는, 예를 들면, 모노사카라이드, 디사카라이드 및 폴리사카라이드, 예를 들어, 글루코스, 크실로스, 프럭토스, 레오스, 리보스, 펜토스, 아라비노스, 알로스, 탈로스, 알트로스, 만노스, 갈락토스, 락토스, 수크로스, 에리트로스, 글리세르알데하이드 또는 그의 임의의 조합이 포함된다.
본 발명의 다성분 약학 조성물에 안정성을 제공하고 상기 조성물의 기존 성질을 향상시키고 상기 조성물에 바람직한 새로운 특성을 제공하기 위해 계면활성제를 사용한다. 계면활성제는 물의 표면 장력을 감소시키기 위해 습윤제, 소포제로서, 및 유화제, 분산제 및 침투제로서 사용되며, 예를 들면, 라피륨 클로라이드; 라우레트 4, 즉, α-도데실-ω-하이드록시-폴리(옥시-1,2-에탄디일) 또는 폴리에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르; 라우레트 9, 즉, 분자당 평균 약 9개의 에틸렌 옥사이드 그룹을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르의 혼합물; 모노에탄올아민; 노녹시놀 4, 9 및 10, 즉, 폴리에틸렌 글리콜 모노(p-노닐페닐) 에테르; 노녹시놀 15, 즉, α-(p-노닐페닐)-ω-하이드록시펜타-데카(옥시에틸렌); 노녹시놀 30, 즉, α-(p-노닐페닐)-ω-하이드록시트리아콘타(옥시에틸렌); 폴록살렌, 즉, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 유형의 비이온성 중합체(분자량: 약 3000); 상기에서 연고 베이스의 고찰에서 언급된 폴록사머; 폴리옥실 8, 40 및 50 스테아레이트, 즉, 폴리(옥시-1,2-에탄디일), α-하이드로-ω-하이드록시-; 옥타데카노에이트; 폴리옥실 10 올레일 에테르, 즉, 폴리(옥시-1,2-에탄디일), α-(Z)-9-옥타데세닐-ω-하이드록시-; 폴리솔베이트 20, 즉, 소르비탄, 모노도데카노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일); 폴리솔베이트 40, 즉, 소르비탄, 모노헥사데카노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일); 폴리솔베이트 60, 즉, 소르비탄, 모노옥타데카노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일); 폴리솔베이트 65, 즉, 소르비탄, 트리옥타데카노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일); 폴리솔베이트 80, 즉, 소르비탄, 모노-9-모노데세노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일); 폴리솔베이트 85, 즉, 소르비탄, 트리-9-옥타데세노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일); 나트륨 라우릴 설페이트; 소르비탄 모노라우레이트; 소르비탄 모노올리에이트; 소르비탄 모노팔미테이트; 소르비탄 모노스테아레이트; 소르비탄 세스퀴올리에이트; 소르비탄 트리올리에이트; 및 소르비탄 트리스테아레이트가 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 통상의 기술을 가진 전문가라면 명백히 이해되는 매우 간단한 방법론을 이용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 단순한 수용액 및/또는 기타 용매 용액인 경우, 전체 조성물의 다양한 성분들은 주로 편리성을 고려하여 결정될 임의의 실질적인 순서로 혼합된다. 감소된 수용해도를 가지지만, 물과의 동일한 공-용매 중에서는 충분한 용해도를 갖는 성분들을 모두 상기 공-용매에 용해시킬 수 있으며, 그 후에 공-용매 용액을 물 분량의 담체에 첨가하면, 그 중의 용질이 물에 용해될 것이다. 상기 분산/용액 과정을 보조하기 위해, 계면활성제를 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물이 유화액의 형태인 경우, 약학 조성물의 성분들은 하기의 일반적 절차에 따라 혼합될 것이다. 먼저, 연속적인 수성 상을 약 60 내지 약 95 ℃, 바람직하게는 약 70 내지 약 85 ℃ 범위의 온도로 가열하는데, 상기 이용 온도의 선택은 수중 유적형 유화액을 구성하는 성분들의 물리적 및 화학적 성질들에 따른다. 일단 연속적인 수성 상이 그 선택 온도에 도달하면, 상기 단계에서 첨가될 최종 조성물의 성분들을 물과 혼합하고 고속으로 교반하면서 그 중에 분산시킨다. 다음으로, 물의 온도를 대략 그의 원래 수준으로 복귀시킨 후에, 다음 단계를 이루는 조성물의 성분들을 적절히 교반하면서 조성물 혼합물에 첨가하고 처음두 단계의 성분들에 따라 약 5 내지 약 60 분, 바람직하게는 약 10 내지 약 30 분동안 혼합을 지속한다. 그런 다음, 조성물 혼합물을 남은 단계들의 임의 성분들의 첨가를 위해 수동적으로 또는 능동적으로 약 20 내지 약 55 ℃로 냉각시킨 후, 전체 조성물 중 그의 원래 예정된 농도에 이르도록 충분한 양의 물을 가한다.
본 발명에 따르면, 약학 조성물은 멸균 주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라 배합될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 지방유를 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하여 임의의 완화성 지방유를 사용할 수 있다. 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이, 약학적으로 허용되는 천연 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 피미자유, 특히 그의 폴리옥시에틸화 변형체가 그러하듯이 주사액의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들어, Rh, HClX 또는 유사 알콜을 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 수용액을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 임의의 허용되는 경구 투여형으로 경구적으로 투여될 수 있다. 경구적으로 사용하기 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제로는 락토스 및 건조 옥수수 전분이 포함된다. 경구적 용도에 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 혼합된다. 경우에 따라, 특정 감미제, 향료 또는 착색제도 또한 첨가될 수 있다. 또는, 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 약제들을 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 무자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여 국소 적용에 의해 쉽게 근접할 수 있는 부위 또는 장기를 포함하는 경우에 국소적으로 투여될 수 있다. 적합한 국소용 제형은 상기 부위 또는 장기들 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 전술한 바와 같은 직장 좌약 제형으로 또는 적합한 관장제 제형으로 수행될 수 있다. 국소적으로 활성인 경피 패치도 또한 사용할 수 있다.
국소 적용의 경우, 약학 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는 광유, 유동 와셀린, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화용 왁스 및 물이 포함되나, 이로 한정되는것은 아니다. 또는, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분들을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체로는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함되지만, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명의 범위에 속하는 약학 조성물은, 본원에 기술한 바와 같은 PDE4 반응성의 조절에 의해 매개되거나 또는 그와 관련된 질환, 장애 및 질병을 치료 또는 예방하기 위해 필요한 본 발명의 화합물을 포함하는 치료 효과량의 활성 성분이 전신 투여에 적합한 투여형으로 제공되는 조성물을 포함한다. 상기 약학 조성물은 하기의 방법으로 전달하기에 적합한 액체 형태로 상기 활성 성분을 함유할 것이다: (1) 동맥내, 피내 또는 경피, 피하, 근육내, 척수내, 척수강내 또는 정맥내 주사 또는 주입[이때, 상기 활성 성분들은, (a) 용질로서 용액에 함유되거나; (b) 적합한 유화제를 함유하는, 불연속상의 유화액, 또는 주사 또는 주입시 역전되는 불연속상의 역 유화액에 함유되거나; 또는 (c) 콜로이드 또는 미립자 형태의 현탁 고체로서, 적합한 현탁제를 함유하는 현탁액 중에 함유된다]; (2) 적합한 신체 조직 또는 공동 중에 데포(depot)로서 주사 또는 주입(이때, 상기 조성물은 상기 활성 성분을 저장하고, 그 후에 전신 분포를 위해 상기 활성 성분의 지연-, 지속- 및/또는 제어된 방출을 제공한다); (3) 적절한 신체 조직 또는 공동 중에 적합한 고체 형태로서의 상기 약학 조성물의 점적주입, 흡입 또는 취입[이때, 상기 활성 성분은, (a) 상기 활성 성분의 지연-, 지속- 및/또는 제어된 방출을 제공하는 고체 임플란트 조성물 중에 함유되거나; (b) 폐중에 흡입될 입상 조성물 중에 함유되거나; 또는 (c) 임의로 상기 활성 성분의 지연-, 지속- 및/또는 제어된 방출을 제공하는, 적합한 신체 조직 또는 공동 중으로 취입될 입상 조성물 중에 함유된다]; 또는 (4) 상기 활성 성분의 경구적 전달을 위한 적합한 고체 또는 액체 형태의 상기 약학 조성물의 섭취(이때, 상기 활성 성분은 (a) 고체 투여형으로 함유되거나; 또는 (b) 액체 투여형으로 함유된다).
전술한 약학 조성물의 특정 투여형으로는 다음이 포함된다: (1) 실온에서 고체이지만 체온에서는 용융되는 베이스를 포함하고, 전신 투여를 수행하기 위해 활성 성분이 흡수 및 전달되는 신체의 주위 조직 중에 침윤되어 있는 활성 성분을 서서히 방출하는 임플란트의 특정한 유형으로서의 좌약; (2) (a) 방출이 지연되는 경구용 정제, 캡슐, 캐플릿, 구중정, 트로키제 및 다입자로 이루어진 군중에서 선택된 고체 경구용 투여형; (b) 치료되는 환자의 위에서 말단으로의 전달을 촉진하기 위해 위에서의 방출 및 흡수를 방지하는 장용코팅 정제 및 캡슐; (c) 24 시간까지 제어된 방식으로 활성 성분의 전신 전달을 제공하는 서방성 경구용 정제, 캡슐 및 미립자; (d) 속용정; (e) 캡슐화 용액; (f) 경구용 페이스트; (g) 치료되는 환자의 음식에 혼입된 또는 혼입될 과립형; 및 (h) 용액, 현탁액, 유화액, 역 유화액, 엘릭시르제, 추출제, 팅크제 및 농축물로 이루어진 군중에서 선택된 액체 경구용 투여형.
본 발명의 범위에 속하는 약학 조성물은, 본원에 기술한 바와 같은 PDE4 활성의 조절에 의해 매개되거나 또는 그와 관련된 질환, 장애 및 질병을 치료 또는예방하기 위해 필요한 본 발명의 화합물을 포함하는 치료 효과량의 활성 성분이 치료되는 환자에게 국소 투여하기에 적합한 투여형으로 제공되는 조성물을 포함하는데, 이때, 상기 약학 조성물은 하기의 방법으로 상기 활성 성분을 전달하기에 적합한 액체 형태로 상기 활성 성분을 함유한다: (1) 국소 부위에 상기 활성 성분의 지연된 방출, 제어된 방출 및/또는 지속적 방출을 제공하는 성분들을 포함하는, 동맥내, 관절내, 연골내, 늑골내, 방광내, 피내 또는 경피, 혈관내, 인대내, 골수내, 근육내, 비강내, 신경내, 안내, 즉, 안 투여, 골내, 골반내, 심장막내, 척수내, 흉골내, 활액내, 발목뼈내 또는 척수강내로 국소 부위로의 주사 또는 주입[이때, 상기 활성 성분들은, (a) 용질로서 용액에 함유되거나; (b) 적합한 유화제를 함유하는, 불연속상의 유화액, 또는 주사 또는 주입시 역전되는 불연속상의 역 유화액에 함유되거나; 또는 (c) 콜로이드 또는 미립자 형태의 현탁 고체로서, 적합한 현탁제를 함유하는 현탁액 중에 함유된다]; (2) 상기 국소 부위로 상기 활성 성분을 전달하기 위한 데포로서 주사 또는 주입(이때, 상기 조성물은 상기 활성 성분을 저장하고, 그 후에 상기 국소 부위로 상기 활성 성분의 지연-, 지속- 및/또는 제어된 방출을 제공하며, 여기서, 상기 조성물은 또한 상기 활성 성분이 약한 전신 전달 활성과 함께 주로 국소 활성을 갖도록 하는 성분들을 포함한다); 또는 여기서, 상기 약학 조성물은 다음에 의해 상기 억제제를 전달하기 위한 적합한 고체 형태의 상기 활성 성분을 함유한다: (3) 상기 국소 부위로의 점적주입, 흡입 또는 취입[이때, 상기 활성 성분은 (a) 상기 국소 부위에 임의로 상기 활성 성분의 지연-, 지속- 및/또는 제어된 방출을 제공하는, 상기 국소 부위에 점적주입되는 고체 임플란트조성물 중에 함유되거나; (b) 폐를 포함하는 국소 부위중에 흡입되는 입상 조성물 중에 함유되거나; 또는 (c) 국소 부위 중으로 취입되는 입상 조성물 중에 함유되는데, 이때 상기 조성물은 상기 활성 성분이 미미한 전신 전달 활성과 함께 주로 국소 활성을 갖도록 하는 성분을 포함하며, 임의로 상기 국소 부위에 상기 활성 성분의 지연-, 지속- 및/또는 제어된 방출을 제공한다]. 안과적 용도를 위해, 약학 조성물은, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제의 존재 또는 부재하에, 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 중의 미분화 현탁액으로, 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 중의 용액으로 제형화될 수 있다. 또는, 안과적 용도를 위해, 약학 조성물은 와셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 분무기, 건조 분말 흡입기 또는 계량 용량 흡입기의 사용을 통한 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 상기 조성물은 약학 제형 분야에서 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 방부제, 생체내이용률을 증대시키기 위한 흡수 촉진제, 하이드로플루오로카본 및/또는 기타 통상적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여 식염수 중의 용액으로 제조될 수 있다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 활성 성분은 주사 또는 주입에 의해 적합한 액체 형태의 약학 조성물로서 치료될 환자에게 전신적으로 투여될 수 있다. 환자의 신체에는 일단 주사 또는 주입된 적절히 제형화된 약학 조성물이 치료되는 환자의 전신 및 장기 시스템 모두를 침투하도록 할 많은 부위 및 장기 시스템이 존재한다. 주사는 관련되는 조직에, 통상적으로는 주사에 의해 강제투여되는 약학 조성물의 단일 용량이다. 가장 통상적인 유형의 주사는 근육내, 정맥내 및 피하 주사이다. 대조적으로, 주입은 수반되는 조직중에 약학 조성물을 점차적으로 도입하는 것이다. 가장 보편적인 유형의 주입은 정맥내 주입니다. 다른 유형의 주사 또는 주입에는 동맥내, 피내 또는 경피(피하 포함), 또는 척수내, 특히 척수강내 주사 또는 주입이 포함된다. 이러한 액체 약학 조성물에서, 활성 성분은 용액 중에 용질로서 함유될 수 있다. 이것이 상기 조성물의 가장 보편적이고 가장 바람직한 유형이지만, 상당히 양호한 수 용해도를 갖는 염 형태의 활성 성분을 필요로 한다. 물(또는 식염수)이 상기 조성물에 단연 가장 바람직한 용매이다. 때때로, 초과포화 용액을 이용할 수 있지만, 이들 용액은 매일을 기준으로 사용하기에는 비실용적인 안정성 문제가 존재한다.
때때로 일어날 수 있듯이, 필요한 정도의 수 용해도를 갖는 화학식 1의 일부 화합물의 형태를 수득할 수 없는 경우, 비혼화성인, 연속상 또는 외부상의 제 2의 액체 전체에 불연속상 또는 내부상의 한 액체의 소적의 분산액인 유화액을 제조하는 것은 전문가의 기술에 속한다. 두 액체는 약학적으로 허용되는 유화제를 사용하여 유화된 상태로 유지된다. 따라서, 활성 성분이 수-불용성 오일인 경우, 상기 활성 성분은 그 성분이 불연속상을 이루는 유화액으로 투여될 수 있다. 또한, 활성 성분이 수-불용성이지만 물과 비혼화성인 용매에 용해될 수 있는 경우, 유화액을 사용할 수 있다. 활성 성분은 가장 통상적으로는, 수중 유적형 유화액으로 불리는 유화액의 불연속상 또는 내부상으로 사용될 수 있지만, 통상적으로 유중 수적형 유화액으로 불리는 역 유화액의 불연속상 또는 내부상으로도 또한 사용될 수 있다. 이때, 활성 성분은 물에 가용성이며 단순한 수용액으로서 투여될 수 있다. 그러나, 역 유화액은 주사 또는 주입시 혈액과 같은 수성 매질중으로 역전되며, 수용액을 사용하여 수득될 수 있는 경우보다 수성 매질 중에 활성 성분을 보다 신속하고 효과적으로 분산시키는 이점을 제공한다. 역 유화액은 당해 기술분야에 공지된 적합한 약학적으로 허용되는 유화제를 사용하여 제조한다. 활성 성분이 제한된 수 용해도를 갖는 경우, 상기 성분은 또한 적합한 약학적으로 허용되는 현탁제를 사용하여 제조된 현탁액 중에 콜로이드 또는 미립자 형태로 현탁된 고체로서 투여될 수 있다. 활성 성분을 함유하는 현탁 고체는 또한 방출이 지연-, 지속- 및/또는 제어되는 조성물로서 제형화될 수 있다.
전신 투여는 액체의 주사 또는 주입에 의해 가장 흔히 수행되긴 하지만, 활성 성분을 고체로서 전달하는 것이 유리하거나 필수적인 많은 경우가 있다. 고체의 전신 투여는 활성 성분을 함유하는 적합한 고체 형태의 약학 조성물의 점적주입, 흡입 또는 취입에 의해 수행된다. 활성 성분의 점적주입은 적합한 신체 조직 또는 공동 중에 고체 임플란트 조성물을 점적주입하는 것을 포함할 수 있다. 임플란트는 고체 활성 성분의 입자가 분산되어 있거나, 또는 가능하게는 액체 활성 성분의 소적 또는 분리된 세포가 포집되어 있는 생체-적합성 및 생체-침식성 물질들의 매트릭스를 포함한다. 바람직하게는, 매트릭스는 파괴되어 신체에 완전히 흡수될 것이다. 매트릭스의 조성은 또한 바람직하게는 연장된 시간동안, 심지어 수개월까지도 활성 성분의 제어-, 지속- 및/또는 지연된 방출을 제공하도록 선택된다.
"임플란트"란 용어는 가장 흔히는 활성 성분을 함유하는 고체 약학 조성물을나타내는 반면, "데포(depot)"란 용어는 통상적으로 임의의 적합한 신체 조직 또는 공동에 침착되어 저장소 또는 풀을 형성하고 이것이 서서히 주위 조직 및 장기로 이동하여 결국에는 전신적으로 분포하게 되는, 활성 성분을 함유하는 액체 약학 조성물을 의미한다. 그러나, 이러한 구분은 당해 기술분야에서 항상 반드시 고수되는 것은 아니며, 결과적으로 본 발명의 범위내에 액체 임플란트 및 고체 데포, 및 심지어 각각에 대해 혼합된 고체 및 액체 형태가 포함되는 것으로 생각된다. 좌약은 일종의 임플란트로 간주될 수 있는데, 그 이유는 이들이 실온에서는 고체이지만 환자의 체온에서는 용융되는 베이스를 포함하여, 전신 투여를 수행하기 위해 활성 성분이 흡수 및 전달되는 환자의 신체의 주위 조직 중에 함침되어 있는 활성 성분을 서서히 방출시키기 때문이다.
전신 투여는 또한 분말, 즉, 활성 성분을 함유하는 입상 조성물의 흡입 또는 취입에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 분말 형태의 활성 성분은 입상 제형을 에어로졸화하기 위한 통상적인 장치를 이용하여 폐중에 흡입될 수 있다. 입상 제형으로서의 활성 성분은 또한 취입에 의해 투여될 수 있다, 즉, 단순한 분무에 의해 또는 미립상 제형을 에어로졸화하기 위한 통상적인 장치를 사용하여 적합한 신체 조직 또는 공동 중에 취입되거나 그렇지 않으면 분산될 수 있다. 이들 입상 조성물은 또한 명백히 인지된 원리 및 공지된 물질들에 따라 활성 성분의 지연-, 지속- 및/또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
액체 또는 고체 형태의 본 발명의 활성 성분을 이용할 수 있는 전신 투여의 또 다른 방법으로는 경피, 비강내 및 안과적 경로가 포함된다. 특히, 공지된 약물전달 기술에 따라 제조된 경피 패치를 제조하여 치료될 환자의 피부에 적용할 수 있으며, 그런 다음 활성 성분은 그의 정형화된 용해도 특성으로 인해 표피를 가로질러 이동하여 환자 피부의 진피 층으로 이동하며, 여기서 환자의 일반적 순환과정의 일부로서 흡수되어, 결국에는 목적하는 연장된 기간동안 활성 성분의 전신 분포를 제공한다. 피부의 표피 층 아래, 즉, 치료되는 환자 피부의 표피와 진피 사이에 배치되는 임플란트도 또한 포함된다. 상기 임플란트는 공지된 원리 및 상기 전달 기술에 통상적으로 사용되는 물질에 따라 제형화될 수 있으며, 환자의 전신 순환 중에 활성 성분의 제어-, 지속- 및/또는 지연된-방출을 제공하도록 하는 방식으로 제조될 수 있다. 상기 피하 임플란트는 경피 패치와 동일한 점적주입 용이도 및 전달 효율을 제공하지만, 제한없이 환자의 피부의 최상층 위에 노출되는 결과로서 분해되거나, 손상되거나 또는 우연히 제거될 수 있다.
화학식 1의 활성 성분을 함유하는 약학 조성물에 대한 상기 설명에서, 동등한 표현인: "투여", "의 투여", "투여하는" 및 "을 투여하는"은 상기 약학 조성물에 대해 사용되었다. 상기와 같이 사용될 때, 상기 표현들은 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 본원에 기술된 임의의 투여 경로에 의해 제공함을 의미하는데, 이때 활성 성분은 화학식 1의 화합물, 또는 상기 환자에서 PDE4 활성의 조절에 의해 매개되거나 그와 관련되는 질환, 장애 또는 질병을 치료하는데 유용한 그의 전구약물, 유도체 또는 대사물이다. 따라서, 본 발명의 범위에는 환자에게 투여시 화학식 1의 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물도 포함된다. 상기 화합물은 전구약물로서 인지되며, 많은 확증된 절차들을 화학식 1 화합물의 상기 전구약물 형태를 제조하는데 이용할 수 있다.
PDE4 활성의 조절에 의해 매개되거나 그와 관련되는 질환, 장애 또는 질병을 치료 또는 예방하는데 효과적인 화학식 1 화합물의 투여량 및 투여율은 다양한 인자들, 예를 들면, 억제제의 성질, 환자의 체격, 치료 목적, 치료될 병리학의 성질, 사용되는 특정 약학 조성물, 및 치료 의사의 관찰 및 결론에 따라 달라질 것이다.
예를 들면, 투여형이 경구용, 예를 들면, 정제 또는 캡슐인 경우, 화학식 1 화합물의 적합한 투여 수준은 하루에 체중의 약 0.1 ㎍/㎏ 내지 약 50.0 ㎎/㎏, 바람직하게는 하루에 체중의 약 5.0 ㎍/㎏ 내지 약 5.0 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 하루에 체중의 약 10.0 ㎍/㎏ 내지 약 1.0 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 하루에 체중의 약 20.0 ㎍/㎏ 내지 약 0.5 ㎎/㎏의 활성 성분일 것이다.
투여형을, 예를 들면, 분말 흡입기 또는 분무기에 의해 기관지 및 폐에 국소 투여하는 경우, 화학식 1 화합물의 적합한 투여 수준은 하루에 체중의 약 0.001 ㎍/㎏ 내지 약 10.0 ㎎/㎏, 바람직하게는 하루에 체중의 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 0.5 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 하루에 체중의 약 1.0 ㎍/㎏ 내지 약 0.1 ㎎/㎏, 가장 바람직하게는 하루에 체중의 약 2.0 ㎍/㎏ 내지 약 0.05 ㎎/㎏의 활성 성분일 것이다.
전술한 바와 같이 사용될 수 있는 매일의 경구 투여량의 범위를 예시하기 위해 10 ㎏ 및 100 ㎏의 대표적인 체중을 이용하여, 화학식 1 화합물의 적합한 투여 수준은 하루에 약 1.0 내지 10.0 ㎍ 및 500.0 내지 5000.0 ㎎, 바람직하게는 하루에 약 50.0 내지 500.0 ㎍ 및 50.0 내지 500.0 ㎎, 보다 바람직하게는 하루에 약100.0 내지 1000.0 ㎍ 및 10.0 내지 100.0 ㎎, 가장 바람직하게는 하루에 약 200.0 내지 2000.0 ㎍ 및 5.0 내지 50.0 ㎎의 화학식 1 화합물을 포함하는 활성 성분이다. 상기 범위의 투여량은 해당 환자에 대해 하루에 활성 성분의 전체 투여량을 나타낸다. 하루당 용량이 투여되는 시간의 수는 상기 약리학적 및 약력학적 인자, 즉 활성성분의 분해율 및 제거율을 나타내는 활성 성분의 반감기 뿐 아니라, 치료 효과를 필요로 하는 환자에서 달성된 상기 활성 성분의 최소 및 최적 혈장 또는 기타 체액 수준을 반영하는 활성 성분의 반감기에 따라 투여된다.
하루당 투여 회수 및 투여될 용량 당 활성 성분의 양을 결정할 때에는 많은 다른 인자들도 또한 고려해야 한다. 상기 다른 인자들 중 치료되는 환자의 개별적 반응은 조금도 중요하지 않다. 따라서, 예를 들면, 활성 성분이 천식을 치료 또는 예방하기 위해 사용되고, 폐중에 에어로졸 흡입에 의해 국소 투여되는 경우, 분산 장치의 작동으로 이루어지는 1 내지 4개의 용량, 즉, 흡입기의 "퍼프"는 매일 투여될 것이며, 각각의 용량은 약 50.0 ㎍ 내지 약 10.0 ㎎의 활성 성분을 함유한다.
제조예 1
하기 식 (5.0.1)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시]-니코틴산 에틸 에스테르
125㎖의 무수 디메틸포름아미드 중 5.5g(29.4mmol)의 2-클로로 니코틴산 에틸 에스테르, 4.0g(29.4mmol)의 5-하이드록시벤조푸라잔 및 20.1g(61.7mmol)의 탄산세슘의 혼합물을 90℃에서 5일간 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 수거하고, 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 연속해서 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 고형물을 수득하였다. 디에틸 에테르/펜탄으로부터 재결정하여 고형물을 2.2g(26%) 수득하였다.
제조예 2
하기 식 (5.0.2)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시]-니코틴산
75㎖의 테트라하이드로푸란 중 2.2g(7.7mmol)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시]-니코틴산 에틸 에스테르 및 23.1㎖(23.1mmol)의 1M LiOH의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 진공하에 증발시킨 후 수성 혼합물을 1N HCl로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 고형물을 1.9g(96%) 수득하였다.
제조예 3
하기 식 (5.0.3)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시]-N-[4-[2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일]-벤질]-니코틴아미드
4-[2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일]-벤질아민을 대신 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다(코리트니크(Korytnyk) 등의 문헌[J. Med. Chem. 21507, 1978]).
제조예 4
하기 식 (5.0.4)의 (±)-1-[5-아미노메틸-티오펜-2-일]-에탄올
20㎖의 테트라하이드로푸란 중 400㎎(2.61mmol)의 (±)-1-[5-시아노-티오펜-2-일]-에탄올의 0℃로 교반된 용액에 8㎖(8.01mmol)의 테트라하이드로푸란 중 1.0M 리튬 알루미늄 하이드라이드를 적가하였다. 혼합물을 1시간동안 환류하고, 0℃로 냉각한 후, 메탄올을 적가하여 반응을 정지시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 물로 세척하였다. 생성된 유화액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액 층을 분리하였다. 유기 추출액을 건조시킨(MgSO4) 후 진공하에 농축시켜 오일을 310㎎(76%) 수득하였다.
제조예 5
하기 식 (5.0.5)의 (±)-1-[5-시아노-티오펜-2-일]-에탄올
20㎖의 메탄올 중 1.0g(6.61mmol)의 2-아세틸-5-시아노티오펜의 0℃로 교반된 용액에 312㎎의 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 후 포화 NH4Cl 용액으로 반응을 정지시켰다. 혼합물을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 수거하고, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 용리시켜 크로마토그래피하여 오일을 900㎎(89%) 수득하였다.
제조예 6
하기 식 (5.0.6)의 (±)-2-[4-[1-아미노-에틸]-3-플루오로-페닐]-프로판-2-올
10㎖의 메탄올 중 158㎎(0.48mmol)의 (±)-2-[1-[2-플루오로-4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-페닐]-에틸]-이소인돌-1,3-디온 및 0.08㎖(2.4mmol)의 하이드라진 하이드레이트의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 여액을 농축시켜 고형물을 수득하였다. 고형물을 클로로포름으로 분쇄하고, 여과하고, 여액을 농축시켜 오일을 110㎎(100%) 수득하였다.
제조예 7
하기 식 (5.0.7)의 (±)-2-[1-[2-플루오로-4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-페닐]-에틸]-이소인돌-1,3-디온
20㎖의 무수 테트라하이드로푸란 중 311㎎(1.0mmol)의 (±)-2-[1-[4-아세틸-2-플루오로-페닐]-에틸]-이소인돌-1,3-디온 및 296㎎(1.2mmol)의 세슘(III) 클로라이드의 0℃로 교반된 현탁액에 0.4㎖(1.2mmol)의 테트라하이드로푸란 중 3.0M 메틸마그네슘 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 천천히 방치하고, 물에 붓고, 2N 아세트산으로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 수거하고, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:2)으로 용리시켜 크로마토그래피하여 오일을 165㎎(50%) 수득하였다.
MS(m/z): 327 (M+, 100).
제조예 8
하기 식 (5.0.8)의 (±)-2-[1-[4-아세틸-2-플루오로-페닐]-에틸]-이소인돌-1,3-디온
40㎖의 무수 디메틸포름아미드 중 1.09g(3.54mmol)의 (±)-2-[1-[4-브로모-2-플루오로-페닐]-에틸]-이소인돌-1,3-디온, 2.3㎖(17.7mmol)의 부틸 비닐 에테르, 1.0g(3.9mmol)의 탄륨(I) 아세테이트, 1㎖(7.1mmol)의 트리에틸아민, 80㎎(0.195mmol)의 1,3-비스(디페닐포스피노프로판) 및 39㎎(0.18mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트의 혼합물을 질소하에 공기를 제거한 후 90℃에서 5시간동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 수거하고, 물 및 염수로 연속해서 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 오일을수득하였다. 상기 오일을 50㎖의 테트라하이드로푸란 중에 용해시키고, 50㎖의 1.0N HCl을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 수거하고, 물 및 염수로 연속해서 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:2)으로 용리시켜 크로마토그래피하여 고형물을 330㎎(30%) 수득하였다.
제조예 9
하기 식 (5.0.9)의 (±)-2-[1-[4-브로모-2-플루오로-페닐]-에틸]-이소인돌-1,3-디온
20㎖의 무수 THF 중 1.2g(5.5mmol)의 (±)-1-[4-브로모-2-플루오로-페닐]-에탄올, 886㎎(6.0mmol) 프탈이미드 및 1.6g(6.0mmol) 트리페닐포스핀의 실온으로 교반된 용액에 1.0㎖(6.6mmol)의 디에틸 아조디카복실레이트를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 용리시켜 크로마토그래피하여 고형물을 1.1g(58%) 수득하였다.
MS(m/z): 347/349(M+, 100).
제조예 10
하기 식 (5.0.10)의 (±)-1-[4-브로모-2-플루오로-페닐]-에탄올
50㎖의 무수 테트라하이드로푸란 중 5.0g(0.025mol)의 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드의 0℃로 교반된 용액에 테트라하이드로푸란 중 3.0M 메틸 마그네슘 클로라이드 10㎖를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 후 메탄올을 적가하면서 반응을 정지시켰다. 혼합물을 물에 붓고, 1N HCl로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 수거하고, 물, 염수로 연속해서 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 용리시켜 크로마토그래피하여 오일을 3.2g(58%) 수득하였다.
제조예 11
하기 식 (5.0.11)의 (R)-디알릴-[1-(4-브로모-페닐)-에틸]-아민
2.0g(10.0mmol)의 (R)-1-(4-브로모-페닐)-에틸아민 및 30㎖의 톨루엔(무수)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 그 후, 5.2㎖(30.0mmol)의 디-이소-프로필에틸아민을 적가하고, 7.4㎖(85mmol)의 알릴 브로마이드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 후 95℃에서 2.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 여과하였다. 이어서, 침전물을 톨루엔으로 세척하고 여액 및 세척액을 수거하고, 진공하에 농축시켜 적색을 띠는 갈색 오일을 수득하였다. 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 2.76g(99%) 수득하였다.
제조예 12
하기 식 (5.0.12)의 (R)-2-[4-(1-디알릴아미노-에틸)-페닐]-프로판-2-올
2.76g(9.9mmol)의 (R)-디알릴-[1-(4-브로모-페닐)-에틸]-아민을 N2분위기하에 30㎖의 THF(무수) 중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 헥산 중 2.5M n-BuLi 5.0㎖(12mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -90℃로 냉각하고, -90℃에서 10분간 교반하면서 아세톤을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 그 후 MeOH를 사용하여 반응을 정지시켰다. 그 다음 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출액을 수거하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 최종 생성물을 1.6g(64%) 수득하였다.
제조예 13
하기 식 (5.0.13)의 (R)-2-[4-(1-아미노-에틸)-페닐]-프로판-2-올
0.63g(0.54mmol)의 Pd(PPh3)4및 25.3g(162mmol)의 NDMBA의 혼합물을 수거하고 N2하에 놓았다. 그 후, 140㎖의 CH2Cl2중 7.0g(27mmol)의 (R)-2-[4-(1-디알릴아미노-에틸)-페닐]-프로판-2-올의 용액을 첨가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을N2하에 2 시간동안 환류하였다. 조질의 반응 혼합물을 거친 실리카 겔 위에 적재하였다. 7.5% MeOH/CH2Cl2, 이어서 2% NH4OH/10% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 4.5g(93%) 수득하였다.
제조예 14
하기 식 (5.0.14)의 (S)-디알릴-[1-(4-브로모-페닐)-에틸]-아민
(S)-1-(4-브로모-페닐)-에틸아민을 대신 사용하여 제조예 11과 유사한 방법으로 제조하였다.
제조예 15
하기 식 (5.0.15)의 (S)-2-[4-(1-디알릴아미노-에틸)-페닐]-프로판-2-올
(S)-디알릴-[1-(4-브로모-페닐)-에틸]-아민을 대신 사용하여 제조예 12와 유사한 방법으로 제조하였다.
제조예 16
하기 식 (5.0.16)의 (S)-2-[4-(1-아미노-에틸)-페닐]-프로판-2-올
(S)-2-[4-(1-디알릴아미노-에틸)-페닐]-프로판-2-올을 대신 사용하여 제조예 13과 유사한 방법으로 제조하였다.
제조예 17
하기 식 (5.0.17)의 (S)-2-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-사이클로헥스-1-에닐메틸]-이소인돌-1,3-디온
2.2g(16mmol)의 K2CO3, 1.2g(8.4mmol)의 프탈이미드 및 40㎖의 DMF의 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 그 후, 1.7g(7.4mmol)의 (S)-2-(4-브로모메틸-사이클로헥스-3-에틸)-프로판-2-올(불(Bull) 등의 문헌[Aust. J. Chem.,461869, 1993])을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 수거하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 0.62g(28%) 수득하였다.
MS(m/z) 300 (M++1, 5), 282(100).
제조예 18
하기 식 (5.0.18)의 (S)-2-(4-아미노메틸-사이클로헥스-3-에닐)-프로판-2-올
0.62g(2.1mmol)의 (S)-2-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-사이클로헥스-1-에닐-메틸]-이소인돌-1,3-디온 및 20㎖의 MeOH의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 그 후, 0.2㎖(6mmol)의 하이드라진 하이드레이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, CHCl3로 분쇄하고, 여과한 후 여액을 농축시켜 고체 생성물을 0.31g(63%) 수득하였다.
MS(m/z) 211(100), 170(M++1, 55).
제조예 19
하기 식 (5.0.19)의 (R)-2-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-사이클로헥스-1-에닐메틸]-이소인돌-1,3-디온
(R)-2-(4-브로모메틸-사이클로헥스-3-에닐)-프로판-2-올을 대신 사용하여 제조예 17과 유사한 방법으로 제조하였다(상기 불 등의 문헌).
MS(m/z) 300(M++1, 5), 282(100).
제조예 20
하기 식 (5.0.20)의 (R)-2-(4-아미노메틸-사이클로헥스-3-에닐)-프로판-2-올
(R)-2-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-사이클로헥스-1-에닐메틸]-이소인돌-1,3-디온을 대신 사용하여 제조예 18과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS(m/z) 211(100), 170(M++1, 55).
제조예 21
하기 식 (5.0.21)의 4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-벤조니트릴
디-i-프로필아민 2.9㎖(2.67mmol)의 용액을 무수 THF 5.0㎖ 중에 용해시키고,-78℃로 냉각하고, 8.26㎖의 n-BuLi(2.5M, 20.67mmol)로 처리하였다. -78℃에서 0.5시간동안 교반한 후, 10㎖의 무수 THF 중 2.0g(13.78mmol)의 4-아세틸-벤조니트릴의 용액을 주사기를 통해 -78℃에서 첨가하고, 이어서 8.37g(0.1M, 20.7mmol)의 THF 중 사마늄 디요오다이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반한 후, 10.95g(41.34mmol)의 디요오도메탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 반응 정지시키고, THF를 진공하에 제거하고, EtOAc로 추출하였다. 수거된 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 흑색 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:4)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 엷은 황색 고형물을 0.57g(26%) 수득하였다.
제조예 22
하기 식 (5.0.22)의 1-(4-아미노메틸-페닐)-사이클로프로판올
4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-벤조니트릴을 대신 사용하여 제조예 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
제조예 23
하기 식 (5.0.23)의 4-아세틸-2-플루오로-벤조니트릴
4-시아노-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르를 대신 사용하여 제조예 10과 유사한 방법으로 제조하였다.
제조예 24
하기 식 (5.0.24)의 2-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-벤조니트릴
4-아세틸-2-플루오로-벤조니트릴을 대신 사용하여 제조예 21과 유사한 방법으로 제조하였다.
제조예 25
하기 식 (5.0.25)의 1-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-사이클로프로판올
2-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-벤조니트릴을 대신 사용하여 제조예 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
제조예 26
하기 식 (5.0.26)의 (±)-디알릴-[1-(4-브로모-페닐)-에틸]-아민
(±)-1-(4-브로모-페닐)-에틸아민을 대신 사용하여 제조예 11과 유사한 방법으로 제조하였다.
제조예 27
하기 식 (5.0.27)의 (±)-2-[4-(1-디알릴아미노-에틸)-페닐]-프로판-2-올
(±)-디알릴-[1-(4-브로모-페닐)-에틸]-아민을 대신 사용하여 제조예 12와 유사한 방법으로 제조하였다.
제조예 28
하기 식 (5.0.28)의 (±)-2-[4-(1-아미노-에틸)-페닐]-프로판-2-올
(±)-2-[4-(1-디알릴아미노-에틸)-페닐]-프로판-2-올을 대신 사용하여 제조예 13과 유사한 방법으로 제조하였다.
제조예 29
하기 식 (5.0.29)의 벤조-[2,1,3]-티아디아졸-5-올
5-메톡시-벤조-[2,1,3]-티아디아졸(4.09g, 24.6mmol)을 브롬화수소산(60㎖, 165mmol, 아세트산 중 30%)과 함께 80℃에서 5일간 교반하였다. 혼합물을 10℃로 냉각하고, 여과하였다. 고형물을 짧은 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 용매를 진공하에 제거하여 황색 고형물을 1.0g(27% 수율) 수득하였다.
제조예 30
하기 식 (5.0.30)의 2-(벤조-[2,1,3]-티아디아졸-5-일옥시)-니코틴산 에틸 에스테르
2-클로로-니코틴산 에틸 에스테르(0.516g, 3mmol), 벤조-[2,1,3]-티아디아졸-5-올(0.46g, 3mmol) 및 탄산세슘(2.07g, 6.3mmol)의 혼합물을 80℃에서 48 시간동안 40㎖의 N,N-디메틸포름아미드 중에서 교반하였다. 어두운 오렌지색 혼합물을 냉각하고, 물(600㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수거된 오렌지색 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 혼합물을 진공하에 농축시켜 황색 고형물을 0.74g(82% 수율) 수득하였다.
MS(m/z) 302(M+, 20), 227(100).
제조예 31
하기 식 (5.0.31)의 2-(벤조-[2,1,3]-티아디아졸-5-일옥시)-니코틴산
테트라하이드로푸란(2.78㎖) 및 1M LiOH(2.7㎖) 중 2-(벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일옥시)-니코틴산 에틸 에스테르(0.74g, 2.5mmol)의 용액을 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 후, 2N 염산으로 산성화하여 pH 1로 만들고, 그 후 여과하여 엷은 황색 고형물(160㎎)을 수득하였다.
실시예 1
하기 식 (5.5.1)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시]-N-[4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-벤질]-니코틴아미드
200㎖의 DMF 중 2.0g(7.8mmol)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시]-니코틴산, 1.3g(7.8mmol)의 2-(4-아미노메틸-페닐)-프로판-2-올 및 1.2g(8.6mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT)의 교반된 용액에 1.8g(9.3mmol)의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 수거하고, 1N NaOH, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 고형물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 용리시켜 크로마토그래피하여 고형물을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 고형물을 2.1g(68%) 수득하였다. mp 149-151℃.
실시예 2
하기 식 (5.5.2)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시]-N-[2-플루오로-4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-벤질]-니코틴아미드
2-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-프로판-2-올을 대신 사용하여 실시예 1과유사한 방법으로 제조하였다.
Mp 160-161℃.
MS(m/z): 423 (M++1, 25), 405(100).
실시예 3
하기 식 (5.5.3)의 트랜스-2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시]-N-[4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-사이클로헥실메틸]-니코틴아미드
2-(4-아미노메틸-사이클로헥스-3-에닐)-프로판-2-올을 대신 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 4
하기 식 (5.5.4)의 2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)-N-[4-(1-하이드록시-사이클로부틸)-벤질]-니코틴아미드
2-(4-아미노메틸-페닐)-사이클로부탄올을 대신 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 5
하기 식 (5.5.5)의 (±)-2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]-벤질]-니코틴아미드
(±)-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질아민을 대신 사용하여 실시예 1과유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 6
하기 식 (5.5.6)의 (±)-2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시]-N-[5-[1-하이드록시-에틸]-티오펜-2-일메틸]-니코틴아미드
(±)-1-[5-아미노메틸-티오펜-2-일]-에탄올을 대신 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 7
하기 식 (5.5.7)의 N-[4-아세틸-벤질]-2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시]-니코틴아미드
20㎖의 테트라하이드로푸란 중 466㎎(1.08mmol)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아조일-5-일옥시]-N-[4-[2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일]-벤질]-니코틴아미드 및 10㎖의 1.0N HCl의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 수거하고, 물 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 고형물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(2:1)으로 용리시켜 크로마토그래피하여 고형물을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 고형물을 340㎎(75%) 수득하였다.
실시예 8
하기 식 (5.5.8)의 (±)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)-N-[1-[2-플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-에틸]-니코틴아미드
(±)-2-[4-[1-아미노-에틸]-3-플루오로-페닐]-프로판-2-올을 대신 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 9
하기 식 (5.5.9)의 2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)-N-[2-클로로-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤질]-니코틴아미드
2-(4-아미노메틸-3-클로로-페닐)-프로판-2-올을 대신 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
Mp 171-173℃.
MS(m/z) 439(M++1, 5), 421(100).
실시예 10
하기 식 (5.5.10)의 (±)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)-N-[4-(1-하이드록시-에틸)-벤질]-니코틴아미드
1-(4-아미노메틸-페닐)-에탄올을 대신 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 11
하기 식 (5.5.11)의 (-)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)-N-[1-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-에틸]-니코틴아미드
(R)-2-[4-(1-아미노-에틸)-페닐]-프로판-2-올을 대신 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 12
하기 식 (5.5.12)의 (+)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)-N-[1-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-에틸]-니코틴아미드
(S)-2-[4-(1-아미노-에틸)-페닐]-프로판-2-올을 대신 사용하여 실시예 1과유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 13
하기 식 (5.5.13)의 (+)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)-N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-사이클로헥스-1-에닐메틸]-니코틴아미드
(R)-2-(4-아미노메틸-사이클로헥스-3-에닐)-프로판-2-올을 대신 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 14
하기 식 (5.5.14)의 (-)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)-N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-사이클로헥스-1-에닐메틸]-니코틴아미드
(S)-2-(4-아미노메틸-사이클로헥스-3-에닐)-프로판-2-올을 대신 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 15
하기 식 (5.5.15)의 2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)-N-[4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-벤질]-니코틴아미드
1-(4-아미노메틸-페닐)-사이클로프로판올을 대신 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 16
하기 식 (5.5.16)의 2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)-N-[2-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-벤질]-니코틴아미드
1-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-사이클로프로판올을 대신 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 17
하기 식 (5.5.17)의 (±)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)-N-[1-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-에틸]-니코틴아미드
(±)-2-[4-(1-아미노-에틸)-페닐]-프로판-2-올을 대신 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 18
하기 식 (5.5.18)의 (±)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)-N-[4-(1-하이드록시-1,2,2-트리메틸-프로필)-벤질]-니코틴아미드
5.0g(34.4mmol)의 4-아세틸-벤조니트릴을 무수 THF에 용해시킨 후, 0℃에서60㎖의 무수 THF 및 21.0㎖의 2M t-부틸 마그네슘 클로라이드(41.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간동안 교반한 후, 10㎖의 메탄올로 반응 정지시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 옥살산으로 산성화하였다. 그 후, 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기층을 수거하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 조질 생성물을 2.60g(37%) 수득하였다. 크로마토그래피한 후 단리된 조질 생성물(12.8mmol)을 무수 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 그 후, 38.4㎖(38.4mmol)의 1.0M LiAlH4를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간동안 환류하였다. 그 다음, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 15㎖의 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 CHCl3및 물로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 층분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질 생성물을 0.76g(3.67mmol) 단리하였다. 조질 생성물은 다음 단계로 수행되고, 실시예 1과 유사하게 최종 생성물을 제조하였다.
실시예 19
하기 식 (5.5.19)의 (±)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)-N-[4-(1-하이드록시-1,2-디메틸-프로필)-벤질]-니코틴아미드
i-프로필 마그네슘 클로라이드를 대신 사용하여 실시예 18과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 20
하기 식 (5.5.20)의 2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)-N-[4-(1-시아노-1-메틸-에틸)-벤질]-니코틴아미드
0℃로 냉각된 디클로로메탄(1.5㎖) 중 2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일옥시)-N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤질]-니코틴아미드(300㎎, 0.74mmol)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드(1㎖, 7.4mmol)를 첨가하고, 이어서 사염화주석(디클로로메탄 중 1.0M 용액 7 방울)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하룻밤동안 가온하였다. 탄산칼륨(300㎎, 2.10mmol) 및 칼륨 플루오라이드 디하이드레이트(120㎎, 2.10mmol)를 첨가하고, 물을 적가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 90분동안 교반한 후, 실리카 겔(600㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 완전히 세척하였다. 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 엷은 황색 고형물을 124㎎ 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 엷은 황색 고형물을 96㎎(31% 수율) 수득하였다.
실시예 21
하기 식 (5.5.21)의 2-(벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일옥시)-N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤질]-니코틴아미드
2-(벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일옥시)-니코틴산(30.8㎎, 0.11mmol), 2-(4-아미노메틸-페닐)-프로판-2-올(18.6㎎, 0.11mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(16.8㎎, 0.12mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(25.9㎎, 0.14mmmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)에 용해시키고, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 상기 용액을 물(30㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수거된 유기층을 1N NaOH, 물 및 염수로 연속해서 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 호박색 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 발포체(29㎎, 0.07mmol)를 수득하였다.
실시예 22
하기 식 (5.5.22)의 2-(벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일-옥시)-N-[2-플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤질]-니코틴아미드
2-(4-아미노메틸-3-플루오로-페닐)-프로판-2-올을 대신 사용하여 실시예 21과 유사한 방법으로 제조하였다. (66% 수율). mp=124-125℃.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 1 또는 2이고;
    W는 -O-, -S(=O)t-(여기서, t는 0, 1 또는 2임) 또는 -N(R3)-(여기서, R3은 하기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음)이고;
    Y는 =C(RE)- 또는 -[N⇒(O)]이고[여기서, RE는 -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -(C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 플루오르화-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 플루오르화-(C1-C3)알콕시, -OH 및 -C(=O)NR12R13(여기서, R12및 R13은 하기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군중에서 선택된 1종임];
    RA및 RB는 각각 -H; -F; -CF3; -(C1-C6)알킬; -(C3-C7)사이클로알킬; 페닐; 벤질; 및 헤테로사이클릭 잔기(피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐,i-옥사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐,i-티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군중에서 선택됨)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이고; 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 헤테로사이클릭 잔기는 각각 독립적으로 0 내지 3개의 치환기 R10로 치환되되, RA및 RB의 상기 의미 및 기타 모든 의미에 대해서, RA또는 RB의 치환기로서의 R10이 -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13의 의미를 갖고, Z로서의 -OR12에 대한 상기 -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13의 위치 관계가 이웃한 관계가 아니거나[여기서, R10은 -F, -Cl, -CF3, -CN, (C1-C2)알킬, -OR12, -C(=O)OR12, -O-C(=O)R13, -C(=O)NR12R13, -O-C(=O)NR12R13, -NR12R13, -NR12C(=O)R13, -NR12C(=O)OR13, -NR12S(=O)2R13및 -S(=O)2NR12R13로 이루어진 군중에서 선택된 1종이고; 여기서, R12및 R13은 각각 -H; -(C1-C4)알킬; (C2-C4)알케닐; (C3-C6)사이클로알킬; 페닐; 벤질; 및 (C3-C6)사이클로알킬을 포함한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 잔기(여기서, 질소 헤테로원자는 1개의 탄소원자를 대체하고, 선택적으로 제 2 질소 헤테로원자는 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 잔기의 제 2 탄소원자를 대체하고, 또한 선택적으로 산소 헤테로원자는 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 잔기의 제 3 탄소원자를 대체함)로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이고, 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 잔기는 F 및 Cl로 이루어진 군중에서 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환됨]; 또는
    RA및 RB는 m이 1인 경우 함께 결합되어 하기 화학식 2의 스피로 잔기를 형성하고:
    화학식 2
    [상기 식에서, r 및 s는 독립적으로 0 내지 4이되, r+s의 합이 1 이상 5 이하이고; QA는 -CH2-, -CHF, -CF2, -NR12-, -O- 및 -S(=O)t-(여기서, t는 0, 1 또는 2임)중에서 선택됨];
    상기 스피로 잔기는 QA를 정의하는 기 -CH2-의 탄소원자를 포함한 그의 임의의 1개 이상의 탄소원자에 대해 0 내지 3개의 치환기 R10로 치환되고, 여기서 R10은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖되, RA및 RB의 상기 의미 및 기타 모든 의미에 대해서, RA또는 RB의 치환기로서의 R10이 -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13의 의미를 갖고, Z로서의 -OR12에 대한 상기 -OR12, -O-C(=O)R13또는 -OC(=O)NR12R13의 위치 관계가 이웃한 관계가 아니고;
    RC및 RD는 RC및 RD중 하나 이상이 -H이어야 하고 RA및 RB와 각각 독립적으로 선택되는 것을 제외하고는 RA및 RB에 대해 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고;
    Q는 페닐; 피롤릴; 푸라닐; 티에닐; 피리딜; 피리미디닐; 이미다졸릴; 티아졸릴; 옥사졸릴; 모노사이클릭-(C5-C7)사이클로알킬 잔기; 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 모노사이클릭-(C5-C7)사이클로알케닐 잔기; 또는 비사이클릭-(C7-C10)사이클로알킬 또는 -(C7-C10)사이클로알케닐 잔기(바람직하게는 노르보나닐, 노르보네닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[3.2.1]옥타닐, 비사이클로[3.3.0]옥타닐, 비사이클로[2.2.2]옥트-5-에닐, 비사이클로[2.2.2]옥트-7-에닐, 비사이클로[3.3.1]노나닐 및 아다만타닐로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 것)이고;
    R1및 R2는 각각 -H, -F, -Cl, -R12, -OR12, -S(=O)pR12, -C(=O)OR12, -OC(=O)R12, -CN, -NO2, -C(=O)NR12R13, -OC(=O)NR12R13, -NR14C(=O)NR15R12, -NR14C(=NR14)NR15R12, -NR14C(=NCN)NR15R12, -NR14C(=N-NO2)NR15R12, -C(=NR14)NR15R12, -OC(=NR14)NR15R12, -OC(=N-NO2)NR15R12, -NR15R12, -CH2NR15R12, -NR14C(=O)R12, -NR14C(=O)OR12, -NR14S(=O)pR13및 -S(=O)pNR12R13로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이고, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, R12및 R13은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, R14및 R15는 하기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고;
    R3은 -H, -(C1-C3)알킬, -(C1-C3)알콕시, -OH, 페닐 또는 벤질이고;
    R4는
    (a) -H, -F, -Cl, -(C2-C4)알키닐, -R12, -OR12, -S(=O)pR12, -C(=O)OR12, -OC(=O)R12, -CN, -NO2, -C(=O)NR15R12, -OC(=O)NR15R12, -NR14C(=O)NR15R12, -NR14C(=NR14)NR15R12, -NR14C(=NCN)NR15R12, -NR14C(=N-NO2)NR15R12, -C(=NR14)NR15R12, -OC(=NR14)NR15R12, -OC(=N-NO2)NR15R12, -NR15R12, -CH2NR15R12, -NR14C(=O)R12, -NR14C(=O)OR12, -NR14S(=O)pR15, -S(=O)pNR15R12및 -CH2C(=NR14)NR15R12[여기서, p는 0, 1 또는 2이고, R12는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, R14는 -H, -CH3및 -CH2CH3로 이루어진 군중에서 선택되고, R15는 -H, -C(=O)OR12, -C(=O)NR12R13, -(C1-C4)알킬, -(C2-C4)알케닐, -(C1-C2)알콕시, -(C3-C7)사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이고, 여기서 R12및 R13은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖고, 상기 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬 및 페닐은 0 내지 2개의 치환기 R21(여기서, R21은 -F; -Cl; -C(=O)OR23(여기서, R23은 하기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음); -OH; -CN; -C(=O)NR23R24; -NR23R24; -NR23C(=O)R24; -NR23C(=O)OR24; -NR23S(=O)pR24; -S(=O)pNR23R24(여기서, p는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음); 디메틸을 포함한 -(C1-C4)알킬; 및 -(C1-C4)알콕시로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이고, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 -F 및 -Cl; -(C1-C2)알콕시카보닐; -(C1-C2)알킬카보닐; 및 -(C1-C2)알킬카보닐옥시 중에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기로 치환되고; 상기 R23및 R24는 각각 독립적으로 -H 또는 -(C1-C2)알킬임)로 치환됨]로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된 1종이거나;
    R4는
    (b) -(C1-C4)알킬 및 -(C1-C4)알콕시(여기서, 상기 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 0 내지 3개의 치환기 -F 또는 -Cl 또는 0 또는 1개의 치환기 (C1-C2)알콕시카보닐-, (C1-C2)알킬카보닐- 또는 (C1-C2)알킬카보닐옥시-로 치환됨) 중에서 독립적으로선택되거나;
    R4는
    (c) 페닐, 벤질, 푸릴, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 티에닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 피라닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 파라티아지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2-H-크로메닐, 크로마닐, 벤조티에닐, 1-H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 푸리닐로 이루어진 군중에서 선택된 아릴 또는 헤테로사이클릭 잔기
    중에서 독립적으로 선택되고;
    여기서, 상기 알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 각각 독립적으로 0 내지 3개의 치환기 R10(여기서, R10은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음)로 치환되고;
    R5및 R6은 함께 결합되어 하기 식 (1.1.1) 내지 (1.1.5)로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 잔기를 형성하고:
    [상기 식에서, R7및 R8은 각각 독립적으로 -H, -CH3, -OR14(여기서, R14는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음)이거나 부재하고, 점선(---)은 이중결합을 나타냄];
    Z는 -OR12, -C(=O)R12(여기서, R12는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖음) 및 -CN으로 이루어진 군중에서 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    m이 1이고; n이 1이고; RA및 RB가 -H, -CF3, 또는 0 또는 1개의 -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2또는 -C(=O)NH2로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나, 둘이 함께 결합되어 0 또는 1개의 -F, -Cl, -CF3또는 -CN으로 치환된 스피로 -(C3-C6)사이클로알킬-이고; RC및 RD중 하나가 -H이고 다른 하나가 -H, -(C1-C4)알킬 또는 페닐(이들 각각은 0 또는 1개의 -F, -Cl 또는 -CN으로 치환됨)이고; W가 -O-이고; Y가 =C(RE)-(여기서, RE는-H, -F, -Cl, -CN, -CH3또는 -OCH3임)이고; R1및 R2가 -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -OH, -CH3, -OCH3, -OCHF2또는 -OCF3이고; R3이 -H 또는 -CH3이고; R4가 -H, -F, -CN, -NO2, -OH, -CH3또는 -OCH3이고; R5및 R6이 함께 결합되어 식 (1.1.1), 식 (1.1.4) 또는 식 (1.1.5)의 잔기(여기서, R7및 R8은 상기 각각의 식에서 부재하거나, -H 또는 -CH3임)를 형성하고; Q가 페닐, 노르보나닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헥실이고; Z가 -OR12또는 -C(=O)R12(여기서, R12는 -H, -CH3, -CH2CH3또는 -C(CH3)3임)이거나 -CN인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    RA및 RB가 둘다 -CH3이거나, 이들 중 하나가 -CH3이고 다른 하나가 -CH(CH3)2또는 -C(CH3)3이거나, 하나가 -H이고 다른 하나가 -CH3또는 -CF3이거나, 둘이 함께 결합되어 스피로 사이클로프로필 또는 스피로 사이클로부틸이고; RC및 RD중 하나가 -H이고 다른 하나가 -H 또는 -CH3이고; Y가 =C(RE)-(여기서, RE는 -H, -F 또는 -Cl임)이고; R1및 R2가 -H, -F 또는 -Cl이고; R3이 -H이고; R4가 -H이고; R5및 R6이 함께 결합되어 식 (1.1.1) 또는 식 (1.1.4)의 잔기(여기서, R7및 R8은 둘다 부재함)를 형성하고; Q가 페닐, 티에닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헥실이고; Z가 -OR12(여기서, R12는 -H임)이거나 -C(=O)R12(여기서, R12는 -H 또는 -CH3임)이거나 -CN인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    RA및 RB가 둘다 -CH3이거나, 둘이 함께 결합되어 스피로 사이클로프로필이고; RC및 RD중 하나가 -H이고 다른 하나가 -H 또는 -CH3이고; Y가 =C(RE)-(여기서, RE는 -H, -F 또는 -Cl임)이고; R1및 R2가 -H, -F 또는 -Cl이고; R3이 -H이고; R4가 -H이고; R5및 R6이 함께 결합되어 식 (1.1.1)의 잔기(여기서, R7및 R8은 둘다 부재함)를 형성하고; Z가 -OR12(여기서, R12는 -H임)인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    RA및 RB가 둘다 -CH3이고; RC및 RD가 둘다 -H이고; Y가 =C(RE)-(여기서, RE는 -H임)이고; R1및 R2중 하나가 -H이고 다른 하나가 -F인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    Y가 =C(RE)-(여기서, RE는 -F임)이고; R1및 R2가 둘다 -H인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R5및 R6이 함께 결합되어 식 (1.1.4)의 잔기(여기서, R7및 R8은 둘다 부재함)를 형성하고; RA및 RB가 둘다 -CH3이거나, 이들 중 하나가 -H이고 다른 하나가 -CH3이거나, 둘이 함께 결합되어 스피로 사이클로프로필이고; RC및 RD중 하나가 -H이고 다른 하나가 -H 또는 -CH3이고; Y가 =C(RE)-(여기서, RE는 -H 또는 -F임)이고; R1및 R2가 -H, -F 또는 -Cl이고; R3이 -H이고; R4가 -H이고; Q가 페닐, 노르보나닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐 또는 사이클로헥실이고; Z가 -OR12(여기서, R12는 -H임)인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    m이 1이고; n이 1이고; RA및 RB가 -H, -CF3, 또는 0 또는 1개의 -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2또는 -C(=O)NH2로 치환된 -(C1-C6)알킬이거나, 둘이 함께 결합되어 0 또는1개의 -F, -Cl, -CF3또는 -CN으로 치환된 스피로 -(C3-C6)사이클로알킬-이고; RC및 RD중 하나가 -H이고 다른 하나가 -H, -(C1-C4)알킬 또는 페닐(이들 각각은 0 또는 1개의 -F, -Cl 또는 -CN으로 치환됨)이고; W가 -O-이고; Y가 =C(RE)-(여기서, RE는 -H, -F, -Cl, -CN, -CH3또는 -OCH3임)이고; R1및 R2가 -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -OH, -CH3, -OCH3, -OCHF2또는 -OCF3이고; R3이 -H이고; R4가 -H, -F, -CN, -NO2, -OH, -CH3또는 -OCH3이고; R5및 R6이 함께 결합되어 식 (1.1.5)의 잔기(여기서, R7은 -H 또는 -CH3임)를 형성하고; Q가 페닐, 노르보나닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헥실이고; Z가 -OR12(여기서, R12는 -H, -CH3, -CH2CH3또는 -C(CH3)3임)이거나 -CN인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    RA및 RB가 둘다 -CH3이거나, 이들 중 하나가 -CH3이고 다른 하나가 -CH(CH3)2또는 -C(CH3)3이거나, 하나가 -H이고 다른 하나가 -CH3또는 -CF3이거나, 둘이 함께 결합되어 스피로 사이클로프로필 또는 스피로 사이클로부틸이고; RC및 RD중 하나가 -H이고 다른 하나가 -H 또는 -CH3이고; Y가 =C(RE)-(여기서, RE는 -H, -F 또는 -Cl임)이고; R1및 R2가 -H, -F 또는 -Cl이고; R3이 -H이고; R4가 -H이고; Q가 페닐, 티에닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헥실이고; Z가 -OR12(여기서, R12는 -H임)이거나 -C(=O)R12(여기서, R12는 -H 또는 -CH3임)이거나 -CN인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    식 (5.5.1)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.2)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[2-플루오로-4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.3)의 트랜스-2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-사이클로헥실-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.4)의 2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시)-N-[4-(1-하이드록시-사이클로부틸)-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.5)의 (±)-2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.6)의 (±)-2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[5-[1-하이드록시-에틸]-티오펜-2-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.7)의 N-[4-아세틸-벤질]-2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-니코틴아미드;
    식 (5.5.8)의 (±)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시)-N-[1-[2-플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-에틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.9)의 2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시)-N-[2-클로로-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.10)의 (±)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시)-N-[4-(1-하이드록시-에틸)-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.11)의 (-)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시)-N-[1-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-에틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.12)의 (+)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시)-N-[1-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-에틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.13)의 (+)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시)-N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-사이클로헥스-1-에닐메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.14)의 (-)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시)-N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-사이클로헥스-1-에닐메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.15)의 2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시)-N-[4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.16)의 2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시)-N-[2-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.17)의 (±)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시)-N-[1-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-에틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.18)의 (±)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시)-N-[4-(1-하이드록시-1,2,2-트리메틸-프로필)-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.19)의 (±)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시)-N-[4-(1-하이드록시-1,2-디메틸-프로필)-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.20)의 2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시)-N-[4-(1-시아노-1-메틸-에틸)-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.21)의 2-[벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일-옥시]-N-[4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.22)의 2-[벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일-옥시]-N-[2-플루오로-4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.23)의 2-(벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일-옥시)-N-[4-(1-하이드록시-사이클로부틸)-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.24)의 (+)-2-(벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일-옥시)-N-[1-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-에틸)-니코틴아미드;
    식 (5.5.25)의 (+)-2-(벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일-옥시)-N-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-사이클로헥스-1-에닐메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.26)의 2-(벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일-옥시)-N-[2-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.27)의 (±)-2-(벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일-옥시)-N-[4-(1-하이드록시-1,2,2-트리메틸-프로필)-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.28)의 2-[2-메틸-벤조[1,2,3]트리아졸-5-일-옥시]-N-[2-플루오로-4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.29)의 (±)-2-[2-메틸-벤조[1,2,3]트리아졸-5-일-옥시]-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.30)의 (-)-2-(2-메틸-벤조[1,2,3]트리아졸-5-일-옥시)-N-[1-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-에틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.31)의 2-(2-메틸-벤조[1,2,3]트리아졸-5-일-옥시)-N-[4-(1-시아노-1-메틸-에틸)-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.32)의 2-(2-메틸-벤조[1,2,3]트리아졸-5-일-옥시)-N-[2-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.33)의 트랜스-2-[2-메틸-벤조[1,2,3]트리아졸-5-일-옥시]-N-[4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-사이클로헥실-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.34)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-사이클로펜트-1-에닐-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.35)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[3-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-노르보난-6-일-메틸]-니코틴아미드; 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[3-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-노르보난-6-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.36)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[3-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-7-플루오로-노르본-5-엔-6-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.37)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[2-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]-비사이클로[2.2.2]옥탄-5-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.38)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[3-아세틸-비사이클로[2.2.2]옥트-7-엔-5-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.39)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[8-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.40)의 (±)-2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[5-[1-하이드록시-에틸]-푸란-2-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.41)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[5-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-피리딘-2-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.42)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[5-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-옥사졸-2-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.43)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[5-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-티아졸-2-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.44)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[6-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-피리딘-3-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.45)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[5-(1-하이드록시-사이클로프로필)-피리딘-2-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.46)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[5-(1-하이드록시-1,2-디메틸-프로필)-옥사졸-2-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.47)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-옥시]-N-[5-(1-시아노-1-메틸-에틸)-티아졸-2-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.48)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-티오]-N-[2-플루오로-4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-벤질-니코틴아미드;
    식 (5.5.49)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-티오]-N-[2-플루오로-4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.50)의 (±)-2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-티오)-N-[1-[2-플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-에틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.51)의 2-(벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-티오)-N-[2-플루오로-4-(1-하이드록시-사이클로프로필)-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.52)의 2-[벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일-티오]-N-[4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.53)의 2-[2-메틸-벤조[1,2,3]트리아졸-5-일-티오]-N-[2-플루오로-4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-벤질]-니코틴아미드;
    식 (5.5.54)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-티오]-N-[4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-사이클로펜트-1-에닐-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.55)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-티오]-N-[3-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-7-플루오로-노르본-5-엔-6-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.56)의 (±)-2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-티오]-N-[5-[1-하이드록시-에틸]-푸란-2-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.57)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-티오]-N-[5-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-피리딘-2-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.58)의 2-[벤조[2,1,3]옥사디아졸-5-일-티오]-N-[5-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-옥사졸-2-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.59)의 2-[벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일-옥시]-N-[4-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-사이클로펜트-1-에닐-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.60)의 2-[2-메틸-벤조[1,2,3]트리아졸-5-일-옥시]-N-[3-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-노르보난-6-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.61)의 2-[벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일-티오]-N-[3-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-7-플루오로-노르본-5-엔-6-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.62)의 2-[2-메틸-벤조[1,2,3]트리아졸-5-일-옥시]-N-[3-아세틸-비사이클로[2.2.2]옥트-7-엔-5-일-메틸]-니코틴아미드;
    식 (5.5.63)의 (±)-2-[벤조[2,1,3]티아디아졸-5-일-옥시]-N-[5-[1-하이드록시-에틸]-푸란-2-일-메틸]-니코틴아미드; 및
    식 (5.5.64)의 2-[2-메틸-벤조[1,2,3]트리아졸-5-일-옥시]-N-[5-[1-하이드록시-1-메틸-에틸]-피리딘-2-일-메틸]-니코틴아미드
    로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 화합물.
  11. 호산구의 활성화 및 탈과립화를 조절함으로써 PDE4 이소자임에 의해 매개된 질환, 질병 또는 장애를 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 치료효과량의 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물을 상기 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법.
  12. 호산구의 활성화 및 탈과립화를 조절함으로써 PDE4 이소자임에 의해 매개된 질환, 질병 또는 장애를 앓고 있는 대상을 치료하는데 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 치료효과량의 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 질환, 질병 또는 장애가
    - 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 천식; 또는, 아토피성 천식; 비-아토피성 천식; 알레르기성 천식; 아토피성 기관지 IgE-매개 천식; 기관지 천식; 본태성 천식; 진성 천식; 병태생리학적 장애에 의해 야기된 내재성 천식; 환경 인자에 의해 야기된 외인성 천식; 원인 불명 또는 원인 불현성의 본태성 천식; 비-아토피성 천식; 기관지염 천식; 기종성 천식; 운동-유발된 천식; 직업성 천식; 세균, 진균, 원충 또는 바이러스 감염에 의해 야기된 감염성 천식; 비-알레르기성 천식; 초기 천식; 유아의 쌕쌕거림(wheezy) 증후군으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 천식;
    - 만성 또는 급성 기관지수축; 만성 기관지염; 소(小)기도 폐쇄; 및 기종;
    - 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환; 또는, 천식; 진폐증; 만성 호산성 폐렴; 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 만성 기관지염, 폐기종 또는 그와 관련된 호흡곤란을 포함하는 COPD; 비가역적 진행성 기도 폐쇄를 특징으로 하는 COPD; 성인성 호흡곤란증후군(ARDS), 및 기타 약물 치료에 따른 기도 과민증의 악화로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환;
    - 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 진폐증; 또는, 알루미노시스(aluminosis) 또는 보크사이트 노동자들의 질환; 탄폐증 또는 광부들의 천식; 석면증 또는 증기-조립공들(steam-fitter)의 천식; 석폐증 또는 석분(flint) 질환; 타조 깃털의 분진 흡입에 의해 야기된 프틸로시스(ptilosis); 철 입자 흡입에 의해 야기된 철침착증; 규폐증 또는 연마공들의 질환; 면폐증 또는 면-분진 천식; 및 활석 진폐증으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 진폐증;
    - 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 기관지염; 또는, 급성 기관지염; 급성 후두 기관지염; 아라키드성 기관지염; 카타르성 기관지염; 크루프성 기관지염; 건성 기관지염; 감염 천식성 기관지염; 증식성 기관지염; 포도구균성 또는 연쇄구균성 기관지염; 및 수포성 기관지염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 기관지염;
    - 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 기관지확장증; 또는, 원주상 기관지확장증; 수포형성 기관지확장증; 방추형 기관지확장증; 모세혈관 기관지확장증; 낭성 기관지확장증; 건성 기관지확장증; 및 난포성 기관지확장증으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 기관지확장증;
    - 계절성 알레르기성 비염; 지속적 알레르기성 비염; 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 부비동염; 또는, 화농성 또는 비-화농성 부비동염; 급성 또는 만성 부비동염; 및 사골, 전두골, 상악골 또는 접형골 부비동염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 부비동염;
    - 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 류마티스성 관절염; 또는, 급성 관절염; 급성 통풍성 관절염; 만성 염증성 관절염; 퇴행성 관절염; 감염성 관절염; 라임(Lyme) 관절염; 증식성 관절염; 건선성 관절염; 및 척추 관절염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 류마티스성 관절염;
    - 통풍, 및 염증과 관련된 발열 및 동통;
    - 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 호산구-관련 질환; 또는, 호산구증가증; 폐 침윤성 호산구증가증; 로플러(Loffler) 증후군; 만성 호산성 폐렴; 열대성 폐 호산구증가증; 기관지폐렴 아스페르질루스증; 아스페르질루스종; 호산구를 함유하는 육아종; 알레르기성 육아종성 맥관염 또는 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군; 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodosa, PAN); 및 전신성 괴사성 혈관염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 호산구-관련 질환;
    - 아토피성 피부염; 알레르기성 피부염; 또는 알레르기성 또는 아토피성 습진;
    - 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 두드러기; 또는, 면역-매개성 두드러기; 보체-매개성 두드러기; 두드러기유발 물질-유발된 두드러기; 물리적 약제-유발된 두드러기; 스트레스-유발된 두드러기; 특발성 두드러기; 급성 두드러기; 만성 두드러기; 혈관부종; 콜린성 두드러기; 상염색체 우성 형태 또는 후천성 형태의 한랭 두드러기; 접촉성 두드러기; 대과립성 두드러기(giant urticaria); 및 구진상 두드러기로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 두드러기;
    - 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 결막염; 또는, 화학성 결막염; 급성 카타르성 결막염; 급성 전염성 결막염; 알레르기성 결막염; 아토피성 결막염; 만성 카타르성 결막염; 화농성 결막염; 및 봄철 결막염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 결막염;
    - 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 포도막염; 또는, 포도막 전체 또는 일부의 염증; 전방 포도막염; 홍채염; 모양체염; 홍채모양체염; 육아종성 포도막염; 비육아종성 포도막염; 수정체항원성 포도막염; 후방 포도막염; 맥락막염; 및 맥락망막염으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 포도막염;
    - 건선;
    - 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 다발성 경화증; 또는, 원발성 진행성 다발성 경화증; 및 재발-이장성 다발성 경화증으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 다발성 경화증;
    - 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 자가면역/염증 질환; 또는, 자가면역 혈액학적 질환; 용혈성 빈혈; 재생불량성 빈혈; 적혈구계 빈혈; 특발성 혈소판감소성 자반병; 전신성 홍반성 루프스; 다발연골염; 경피증; 웨그너(Wegner) 육아종증; 피부근염; 만성 활성 간염; 중증근무력증; 스티븐스-존슨(Stevens-Johnson) 증후군; 특발성 스프루; 자가면역 염증성 장 질환; 궤양성 결장염; 크론(Crohn)병; 내분비성 눈병(opthamopathy); 그레이브(Grave)병; 사르코이드증; 폐포염; 만성 과민성 폐실질염; 원발성 담즙성 간경변; 연소성 당뇨병 또는 I형 당뇨병; 전방 포도막염; 육아종성 또는 후방 포도막염; 건성 각결막염; 유행성 각결막염; 미만성 간질성 폐섬유증 또는 간질성 폐 섬유증; 특발성 폐섬유증; 낭성 섬유증; 건선성 관절염; 신 증후군을 동반하는 사구체신염 및 신 증후군을 동반하지 않는 사구체신염; 급성 사구체신염; 특발성 신 증후군; 미세 변화 신장병; 염증성/과증식성 피부 질환; 건선; 아토피성 피부염; 접촉성 피부염; 알레르기성 접촉성 피부염; 양성 가족성 천포창; 홍반성 천포창; 엽상 천포창; 및 심상성 천포창으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 자가면역/염증 질환;
    - 장기 이식후 동종 이식편 거부반응의 예방;
    - 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 염증성 장 질환(IBD); 또는, 궤양성 결장염(UC); 콜라겐성 결장염; 용종성 결장염; 경벽성 결장염; 및 크론병(CD)으로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 염증성 장 질환;
    - 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 패혈성 쇼크; 또는, 신부전; 급성 신부전; 악액질; 말라리아성 악액질; 뇌하수체성 악액질; 요독성 악액질; 심인성악액질; 부신성 악액질 또는 애디슨(Adisson)병; 암성 악액질; 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염에 따른 악액질로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 패혈성 쇼크;
    - 간 손상;
    - 폐 고혈압증; 및 저산소증-유발된 폐 고혈압증;
    - 골 손실 질환; 원발성 골다공증; 및 속발성 골다공증;
    - 병인학적이든 또는 발병학적이든 모든 유형의 중추 신경계 질환; 또는, 우울증; 파킨슨병; 학습 및 기억력 손상; 지발성 이상운동증; 약물 의존성; 동맥경화성 치매; 및 헌팅톤 무도병, 윌슨병, 아지탄성 마비 및 시상 위축증을 수반하는 치매로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 중추 신경계 질환;
    - 감염, 특히, HIV-1, HIV-2 및 HIV-3; 사이토메갈로바이러스(CMV); 인플루엔자; 아데노바이러스; 및 헤르페스 조스터(Herpes zoster) 및 헤르페스 심플렉스(Herpes simplex) 바이러스를 비롯한 헤르페스 바이러스로 이루어진 군중에서 선택된 1종인 바이러스를 포함하여, 숙주에서 TNF-α의 생성을 증가시키는 바이러스, 또는 숙주에서 TNF-α의 상향 조절에 민감하여 그의 복제 또는 기타 생체 활성에 불리하게 영향을 미치는 바이러스에 의한 감염;
    - 폴리믹신, 즉, 폴리마이신(Polymycin) B; 이미다졸, 즉, 클로트리마졸, 에코나졸, 미토나졸 및 케토코나졸; 트리아졸, 즉, 플루코나졸 및 이트라나졸; 및 암포테리신, 즉, 암포테리신(Amphotericin) B 및 리포좀 암포테리신 B를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 전신성 효모 및 진균 감염의 치료를 위해 선택된 다른 약물들과함께 투여될 때, TNF-α에 의한 상향조절에 민감하거나 또는 숙주에서 TNF-α 생성을 유발하는 효모 및 진균에 의한 감염;
    - 허혈성-재관류 손상; 자가면역성 당뇨병; 망막 자가면역증; 만성 림프구성 백혈병; HIV 감염; 홍반성 루프스; 신장 및 요관 질환; 비뇨생식기 및 위장 질환; 및 전립선 질환
    으로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상을 포함하는 치료방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 질환, 질병 또는 장애가 (1) 관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 만성 사구체신염, 피부염 및 크론병을 포함한 염증성 질환 및 질병; (2) 천식, 급성 호흡 장애 증후군, 만성 폐렴 질환, 기관지염, 만성 폐쇄성 기도 질환 및 규폐증을 포함한 호흡기 질환 및 질병; (3) 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그램 음성균 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 세균, 바이러스 또는 진균 감염으로 인한 발열 및 근육통, 및 인플루엔자를 포함한 감염성 질환 및 질병; (4) 자가면역성 당뇨병, 전신성 홍반성 루프스, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식편 거부반응, 다발성 경화증, 건선 및 알레르기성 비염을 포함한 면역 질환 및 질병; 및 (5) 골 재흡수 질환; 재관류 손상; 감염 또는 악성종양에 수반되는 악액질; 인간 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 AIDS 관련 증후군(AIDS related complex, ARC)에 수반되는 악액질; 켈로이드 형성; 반흔 조직 형성; 1형 당뇨병; 및 백혈병으로 이루어진군중에서 선택된 1종인 치료방법.
  15. (a) 류코트리엔(leukotriene) 생합성 억제제: 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; 식 (5.2.8)의 N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬설폰아미드; 식 (5.2.10)의 2,6-디-t-부틸페놀 하이드라존; 식 (5.2.11)의 제네카(Zeneca) ZD-2138을 포함한 메톡시테트라하이드로피란 부류; 식 (5.2.12)의 화합물 SB-210661 및 상기 화합물이 속하는 부류; L-739,010이 속하는 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물 부류; L-746,530이 속하는 2-시아노퀴놀린 화합물 부류; MK-591, MK-886 및 베이(BAY) x 1005가 속하는 인돌 및 퀴놀린 화합물 부류로 이루어진 군중에서 선택된 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제 및 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항물질;
    (b) L-651,392가 속하는 화합물들의 페노티아진-3-온 부류; CGS-25019c가 속하는 아미디노 화합물 부류; 온타졸라스트가 속하는 벤족사올아민 부류; BIIL 284/260이 속하는 벤젠카복스이미드아미드 부류; 및 자피르루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트(MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트(CGP 45715A) 및 베이 x 7195가 속하는 화합물 부류로 이루어진 군중에서 선택된 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4및 LTE4에 대한 수용체 길항물질;
    (c) 이형체 PDE4D의 억제제를 포함한 PDE4 억제제;
    (d) 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제; 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항물질;
    (e) 5-리폭시게나제(5-LO) 및 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항물질의 이중 억제제;
    (f) LTB4, LTC4, LTD4및 LTE4의 길항물질을 포함한 류코트리엔 길항물질(LTRA);
    (g) 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 및 클로르페니라민을 포함한 항히스타민성 H1수용체 길항물질;
    (h) 위보호성 H2수용체 길항물질;
    (i) 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 크실로메타졸린 하이드로클로라이드 및 에틸노레핀에프린 하이드로클로라이드를 포함한, 충혈완화 용도로 경구 또는 국소 투여되는 α1- 및 α2-아드레날린수용체(adrenoceptor) 작용물질 혈관수축약 교감신경흥분제;
    (j) 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제와 함께 α1- 및 α2-아드레날린수용체 작용물질;
    (k) 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 페렌제핀 및 텔렌제핀을 포함한 항콜린효능제;
    (l) 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤을 포함한 β1- 내지 β4-아드레날린수용체 작용물질;
    (m) 테오필린 및 아미노필린;
    (n) 나트륨 크로모글리케이트;
    (o) 무스카린 수용체(M1, M2 및 M3) 길항물질;
    (p) COX-1 억제제(NSAID); 로페콕시브를 포함한 COX-2 선택적 억제제; 및 산화 질소 NSAID;
    (q) 1형 인슐린-유사 성장 인자(IGF-1) 유사체;
    (r) 시클레소나이드;
    (s) 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트를 포함한, 전신 부작용이 감소된 흡입 글루코코르티코이드;
    (t) 트립타제 억제제;
    (u) 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항물질;
    (v) 내인성 염증성 물질에 대해 활성인 모노클론성 항체;
    (w) IPL 576;
    (x) 에타너셉트(Etanercept), 인플릭시마브(Infliximab) 및 D2E7을 포함한 항종양 괴사 인자(TNFα);
    (y) 레플루노마이드(Leflunomide)를 포함한 DMARD;
    (z) TCR 펩타이드;
    (aa) 인터류킨 전환 효소(ICE) 억제제;
    (bb) IMPDH 억제제;
    (cc) VLA-4 길항물질을 포함한 부착 분자 억제제;
    (dd) 카텝신(cathepsin);
    (ee) MAP 키나제 억제제;
    (ff) 글루코스-6 포스페이트 데하이드로게나제 억제제;
    (gg) 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항물질;
    (hh) 다양한 친수성 그룹과 함께 오로티오(aurothio) 그룹 형태의 금;
    (ii) 면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트;
    (jj) 항-통풍약, 예를 들면, 콜치신;
    (kk) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들면, 알로퓨리놀;
    (ll) 요산감소제, 예를 들면, 프로베네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론;
    (mm) 항종양제, 특히 빈블라스틴 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드를 포함한 항유사분열약;
    (nn) 성장 호르몬 분비촉진제;
    (oo) 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP) 억제제, 즉, 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제, 및 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1(MMP-1), 콜라게나제-2(MMP-8), 콜라게나제-3(MMP-13), 스트로멜리신-1(MMP-3), 스토로멜리신-2(MMP-10) 및 스토로멜리신-3(MMP-11);
    (pp) 형질전환 성장 인자(TGFβ);
    (qq) 혈소판-유래 성장 인자(PDGF);
    (rr) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들면, 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF);
    (ss) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF);
    (tt) 캡사이신 크림;
    (uu) NKP-608C, SB-233412(탈네턴트) 및 D-4418을 포함한 태키키닌 NK-1, NK-1/NK-2, NK-2 및 NK-3 수용체 길항물질;
    (vv) UT-77 및 ZD-0892를 포함한 엘라스타제 억제제; 및
    (ww) 아데노신 A2a 수용체 작용물질
    로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상과 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물의 조합물.
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