EA004885B1 - Никотинамидные бензоконденсированные гетероциклические производные, полезные в качестве селективных ингибиторов pde4-изозимов - Google Patents

Никотинамидные бензоконденсированные гетероциклические производные, полезные в качестве селективных ингибиторов pde4-изозимов Download PDF

Info

Publication number
EA004885B1
EA004885B1 EA200200662A EA200200662A EA004885B1 EA 004885 B1 EA004885 B1 EA 004885B1 EA 200200662 A EA200200662 A EA 200200662A EA 200200662 A EA200200662 A EA 200200662A EA 004885 B1 EA004885 B1 EA 004885B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
nicotinamide
benzo
oxadiazol
hydroxy
Prior art date
Application number
EA200200662A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200662A1 (ru
Inventor
Энтони Марфэт
Роберт Джеймс Чэмбер
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200200662A1 publication Critical patent/EA200200662A1/ru
Publication of EA004885B1 publication Critical patent/EA004885B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Соединения, полезные в качестве ингибиторов PDE4 при лечении заболеваний, регулируемых посредством активации и дегрануляции эозинофилов, в особенности астмы, хронического бронхита и хронического обструктивного заболевания легких, формулы (1.0.0)или их фармацевтически приемлемая соль. В указанной формуле Rи Rвзяты вместе с целью образования группировки неполных формул от (1.1.1) до (1.1.5).

Description

Настоящее изобретение также касается использования селективных РБЕ4ингибиторов для улучшенного терапевтического лечения ряда воспалительных, респираторных и аллергических заболеваний и состояний, но, в особенности, для лечения астмы; хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), включая хронический бронхит, эмфизему и бронхоэктаз; хронического ринита; и хронического синусита. Однако до этого в данной области техники первоочередную терапию в лечении астмы и других обструктивных заболеваний дыхательных путей осуществляли с использованием неселективного РБЕ-ингибитора теофиллина, а также пентоксифиллина и 1ВМХ, которые могут быть представлены формулами (0.0.1), (0.0.2) и (0.0.3), соответственно таких ингибиторов являются милринон, селективный ΡΌΕ3-ингибитор, а также зардаверин и бенафентрин, оба двоякоселективные РЭЕ3/4ингибиторы, которые могут быть представлены формулами (0.0.4), (0.0.5) и (0.0.6), соответст-
ιβμχ (0.0.3)
Теофиллин, который в качестве одной из своих биохимических мишеней имеет ΡΌΕ, в дополнение к своей хорошо охарактеризованной бронхолитической активности, воздейству ет на сосудистую сеть пациентов с повышенным давлением в легочной артерии, подавляет вос палительные клеточные ответы и вызывает апоптоз эозинофилов. Однако неблагоприятные результаты действия теофиллина, в значительном большинстве случаев сердечная аритмия и тошнота, также опосредованы ингибированием ΡΌΕ, что инициирует поиск более селективных ингибиторов ΡΌΕ, которые способны подавлять как иммунные клеточные функции ίη νίΐτο, так и аллергическое легочное воспаление ίη νίνο, в то же самое время имея улучшенные профили побочного действия. В дыхательных путях пациентов, страдающих от астмы или от других обструктивных заболеваний дыхательных путей, ΡΌΕ4 является наиболее важным из ΡΌΕизозимов как мишень для лекарственного обнаружения вследствие его распределения в клетках гладких мышц дыхательных путей и воспалительных клетках. Отдельные Ρ^Ε4-ингибиторы, давно внедренные в данной области техники, были сконструированы таким образом, чтобы иметь улучшенный терапевтический ин декс в отношении сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных побочных эффектов и побочных эффектов центральной нервной системы, вызываемых вышеупомянутыми неселективны ми ксантинами.
Непроходимость дыхательных путей и воспаление дыхательных путей являются признаками астмы, равно как и ХОЗЛ. В то время как бронхиальная астма преимущественно характеризуется эозинофильным воспалением, считается, что в патогенезе ХОЗЛ главную роль играют нейтрофилы. Таким образом ΡΌΕ, которые вовлечены в релаксацию гладкой мускулатуры и, кроме того, обнаружены в эозинофилах, а также в нейтрофилах, вероятно составляют существенный элемент развития обоих заболеваний. Вовлеченные ΡΌΕ включают в себя как ΡΌΕ3, так и ΡΌΕ4, и были открыты бронхолитические ингибиторы, которые представляют собой селективные Ρ^Ε3-ингибиторы и двоякоселективные Ρ^Ε3/4-ингибиторы. Примерами
Однако бенафентрин приводит к бронходилатации только в случае, когда его вводят посредством ингаляции, а зардаверин вызывает только умеренную и кратковременную бронходилатацию. Милринон, стимулирующий деятельность сердца агент, индуцирует кратковременную бронходилатацию и защиту в легкой степени против индуцированного бронхостеноза, но имеет заметные неблагоприятные результаты, например тахикардию и гипотензию. Неудовлетворительные результаты также были получены при использовании слабоселективного РОЕ4-ингибитора тайбенласта и селективного ΡΌΕ5-ингибитора запринаста, которые могут быть представлены формулами (0.0.7) и (0.0.8):
Более релевантный успех был получен в данной области техники с открытием и разработкой селективных РОЕ4-ингибиторов.
Ιη νίνο РОЕ4-ингибиторы снижают приток эозинофилов к легким инъецированных аллергенами животных, в то же время, кроме того, ослабляя бронхостеноз и повышенную бронхиальную реактивность, имеющую место после введения аллергенов. Кроме того, Р0Е4ингибиторы подавляют активность иммунных клеток, включая ΟΌ4+ Т-лимфоциты, моноциты, мастоциты и базофилы; уменьшают отек легких; ингибируют возбуждающую неадренергическую, нехолинергическую (οΝΛΝί.') нейротрансмиссию; усиливают ингибиторную неадренергическую, нехолинергическую (ίΝΆΝΟ) нейротрансмиссию; снижают митогенез гладких мышц дыхательных путей; и вызывают бронходилатацию. РОЕ4-ингибиторы также подавляют активность ряда воспалительных клеток, ассоциированных с патофизиологией ХОЗЛ, включая моноциты/макрофаги, СТ) 8 Т-лимфоциты и нейтрофилы. Кроме того, Р1)Е4-иннибиторы снижают митогенез гладких мышц сосудов и возможно служат помехой генерирования провоспалительных медиаторов эпителиальными клетками дыхательных путей. Посредством выделения нейтральных протеаз и кислых гидролаз из их гранул и посредством генерации активных форм кислорода нейтрофилы вносят вклад в деструкцию ткани, связанную с хроническим воспалением, и сверх того являются вовлеченными в патологию таких состояний, как эмфизема.
Селективные Р1)Е4-ингибиторы, открытые к настоящему моменту времени, которые приносят терапевтическую пользу, включают в себя 8В-207,499, идентифицированный как АКТРЬО®, который может быть представлен
8В-207,499, введенный перорально в дозах 5, 10 и 15 мг дважды в день, вызывает значительное увеличение в ΙΐΌΐιρΙι 1ТА2 (объема воздуха, выдыхаемого за первую секунду форсированного выдоха) по отношению к плацебо на второй неделе исследования, охватывающего большое число пациентов. Для другого сильнодействующего, селективного Р1)Е4-ингибитора, СТ)Р840, показано наличие супрессии аллергических реакций замедленного типа в отношении вдыхаемого аллергена через 9,5 дня после перорального введения в дозах от 15 до 30 мг у группы пациентов с бронхиальной астмой. СТ)Р840 может быть представлен формулой (0.0.9)
СОР840 (0.0.9)
Кроме этого ингибиторы ΡΌΕ исследовали в качестве возможных терапевтических средств при обструктивном заболевании легких, включая ХОЗЛ. В обширном исследовании 8В207,499 на пациентах с ХОЗЛ группа пациентов, получавших 15 мг дважды в день, испытывала прогрессирующее улучшение в ΙΐΌΐιρΙι РЕУ1, достигая максимальной средней разности в 160 мл по сравнению с плацебо на 6-й неделе, что представляет собой 11%-ное улучшение. Смотри Сотр!оп е! а1., ТНе еРйсасу о£ Алйо (8В207499), а зесопб депегайоп, ога1 ΡΌΕ4 ΐπЫЬйог, ΐπ ра!1еп!§ χΐίΗ СОРИ, Ат. 1. Ке§р1г. Сп!. Саге Меб. 159, 1999. У пациентов с тяже лым ХОЗЛ наблюдается легочная гипертензия, и в результате перорального введения селективных Р1)Е3-ингибиторов милринона и эноксимона в условиях клиники достигнуто уменьшение среднего артериального легочного давления. Кроме этого показано, что эноксимон снижает сопротивление дыхательных путей у пациентов, госпитализированных с декомпенсированным ХОЗЛ. Смотри Ееетан е! а1., СНе§! 91 662-6, 1987. С использованием селективного ингибирования Р1)Е3 с помощью мотапизона и селективного ингибирования ΓΌΕ5 с помощью запринаста показано, что комбинированное ингибирование ₽ΌΕ 3 и 5 влияет на релаксацию легочных артериальных кругов, широко согласующуюся с локализацией ΓΌΕ-изозимов, обнаруженной в гладких мышцах легочных артерий. Смотри КаЬе е! а1., Ат. 1. РЬу8ю1. 266 (ЬСМР 10): Р536-Ь543, 1994. Структуры милринона и запринаста представлены выше формулами (0.0.4) и (0.0.8), соответственно. Структуры эноксимона и мотапизона могут быть представлены формулами (0.0.10) и (0.0.11), соответст-
Влияние ингибиторов ΓΌΕ4 на различные воспалительные клеточные ответы может быть использовано в качестве основы для профилирования и отбора ингибиторов для дальнейших исследований. Это влияние включает в себя повышение уровня цАМФ и ингибирование продуцирования супероксида, дегрануляции, хемотаксиса и высвобождения фактора некроза опухолей альфа (ΤΝΡα) эозинофилами, нейтрофилами и моноцитами. Ингибиторы ΓΌΕ4 могут вызывать рвоту, то есть тошноту и рвоту, которые, как ожидается, являются побочным эффектом. Рвотный побочный эффект стал очевидным, когда ингибиторы ΓΌΕ4 были первоначально исследованы при проявлении таких симптомов ЦНС, как депрессия, когда ролипрам и денбуфиллин применяли в клинических испытаниях. Ролипрам и денбуфиллин могут быть представлены формулами (0.0.12) и (0.0.13), соответственно
Ролипрам Денбуфиллин (0.0.12) (0.0.13)
Механизм(ы), с помощью которого ингибиторы ΓΌΕ4 потенциально могут вызывать рвоту, неясен, но исследования ингибитора
ΓΌΕ4 Ко-20-1724 подсказывают, что тошнота и рвота по меньшей мере частично опосредованы центрами рвоты в головном мозге. Желудочно7 кишечные побочные события могут быть обусловлены локальным влиянием, например ролипрам является сильнодействующим стимулятором - кислотной секреции париетальных клеток желудка, и получающийся избыток кислоты в результате локального раздражения может обострять желудочно-кишечные расстройства. Ко-20-1724 может быть представлен формулой
Усилия, предпринятые для минимизации или устранения отмеченных выше побочных эффектов, иногда связанных с действием ингибиторов ΡΌΕ4, включали в себя создание ингибиторов, которые не проникают в центральную нервную систему, и введение ингибиторов ΡΌΕ4 в большей степени путем ингаляции, нежели перорально.
В отношении подтипов ΡΌΕ4 А, В, С и Ό установлено, что ΡΌΕ4Ο обычно менее чувствительна ко всем ингибиторам, в то время как в отношении подтипов А, В и Ό пока что нет ясных доказательств ингибиторной специфичности, которая определяется как 10-кратная разница в величинах 1С50. Несмотря на то, что большинство ингибиторов, в особенности Κ825,344, являются более сильнодействующими в отношении ΡΌΕ4Ό, это не является количественным показателем селективности. Κ8-25,344 может быть представлен формулой (0.0.15)
С другой стороны, имеется стереоселективный эффект повышения уровня цАМФ в ряде типов клеток, который продемонстрирован в результате исследования С^Ρ840, приведенного выше как формула (0.0.9), и его менее активного энантиомера СТ-1731, представленного формулой (0.0.16) личный от каталитического сайта (8с), существует в усеченной рекомбинантной ΡΌΕ4Ά и полноразмерной рекомбинантной ΡΌΕ4Β. Совсем недавно 8Г был идентифицирован для всех четырех подтипов ΡΌΕ4. Смотри НидЬез е! а1., □гид ОЕсоуегу Тобау 2(3) 89-101, 1997. Наличие 8Г, по-видимому, оказывает сильное влияние на способность некоторых ингибиторов, таких как ролипрам и К8-25,344, ингибировать каталитическую активность РВЕ4-изозимов.
Влияние остатков на связывание ингибитора также является важным. Показано, что замена единственной аминокислоты (аланина на аспарагиновую кислоту) в каталитической области ΡΌΕ4Β является критической для ингибирования ролипрамом, и это, по-видимому, является эффектом, свойственным всей группе (таких ингибиторов), поскольку родственные ингибиторы ΚΡ-73,401 и Ко-20-1724 также теряют способность действовать на мутантный фермент. Тем не менее, в настоящее время роль связывания ингибиторов в 8С или 8Г в плане повышения уровня цАМФ и ингибирования клеточных ответов полностью не выяснена.
В исследованиях на морских свинках показано, что ΚΡ-73,401 проявляет активность в отношении (1) ингибирования индуцированной антигеном эозинофилии легких и ингибирования пероксидазы эозинофилов (ЕРО), Ваппег, К.Н., ТЬе ейес! ой §е1есйуе рйозрйоФе^егазе шЫЬйогз ΐη сотрапзоп уйй о!йег ап!1а§!йта бгидз оп аПегдеп-шбисеб еоыпорЬШа т дшпеар1д а1гуау§. ΡιιΙιιι. Ρйа^тасо1. 8 37-42, 1995; (2) индуцированного антигеном эозинофильного бронхоальвеолярного лаважа (ВАЕ), КаеЬигп е! а1., Ап!нпЙатта!огу апб ЬгопсЬобйа!ог ргорег!1е§ ой ΚΡ73401, а поуе1 апб §е1ес!1уе рйо§рйоб1е§!ега§е Туре IV шЫЬйог, 8г. I. ЕЬагтасо1. 113 1423-1431, 1994; (3) индуцированной антигеном эозинофилии дыхательных путей, а также индуцированной тромбоцитактивирующим фактором (ΡΆΕ) и индуцированной озоном гиперреактивности дыхательных путей (АНК), КагЕзоп е! а1., Ап!ппйатта!огу ейес!§ ой !Ье поуе1 рЬозрйоб1е8!ега§е IV шЫЬйог ΚΡ73401, 1п!. АгсЬ. А11егду 1ттипо1. 107 425-426, 1995; и (4) индуцированной 1Й-5 легочной эозинофилии. Разработка ΚΡ-73,401, пикламиласта, приостановлена. Пикламиласт может быть представлен формулой (0.0.17)
С1
СТ-1731 (0.0.16)
С некоторого времени известно, что ролипрам обладает способностью взаимодействовать с высокоаффинным сайтом связывания в мембранах головного мозга, и позже в данной области техники установлено, что этот высокоаффинный сайт связывания ролипрама (8Г), от-
Пикламиласт (ЦР-73,401) (0.0.17)
Родственные серии соединений представлены ΚΡΚ-132294 и ΚΡΚ-132703, для которых в исследованиях на крысах продемонстрирована активность в отношении ингибирования индуцированного антигеном бронхоспазма; 1дсоП е!
а1., 'ТНагтасоФд^ ргойЕпд ой рйо8рйоб1е§!ег9 азе 4 (ΡΏΕ4) шЫЬйогз апй апа1уз1з оГ Фе Фегареийс га!ю ίη га!з апй йодз, Вг. I. РКагтасо1. 123 (Ргос. 8ирр1.) 40Р, 1998; и НшгшгаШат е! а1., Вю1о§1са1 асИоПу апй з1йе еГГес! ргоГПе оГ КРК132294 апй КРК-132703 - поуе1 ΡΏΕ4 ФФЬйогз, Χν!Κ ЕЕМС Ιηί. 8утр. Мей. СКет., 1998. Структура КРЕ-132294 может быть представлена формулой (0.0.18)
ВРР-132294 (0.0.18)
Другим соединением, разработка которого была приостановлена, является ААУ-РОА-641, филаминаст, для которого в исследованиях на собаках показано, что оно активно в отношении ингибирования серотонин-индуцированного бронхостеноза. Филаминаст может быть представлен формулой (0.0.19)
Филаминаст (ААУ-ВОА-641) (0.0.19)
В данной области техники высказано предположение, что действие ингибиторов РОР4, обладающих высокой аффинностью к 8Г, может быть скоррелировано с эффектами рвоты и повышенной секреции кислоты в желудке. В8-23,544, КР-73,401 и СР-80,633 вызывают рвоту и обладают высокой аффинностью к 8Г. СОР840 и 8В-207,499 обладают сравнительно низкой аффинностью к 8Г, но СОР840 проявляет значительно большую эффективность в отношении 8с, нежели 8В-207,499. Для СОР840 показано, что он обеспечивает значительное ингибирование поздней фазы ответа при лечении астмы без каких-либо неблагоприятных проявлений в виде тошноты или головной боли. Другой ингибитор Р0Р4, для которого продемонстрировано наличие неблагоприятных проявлений в виде тошноты и рвоты, представляет собой ВРБ-61,063, называемый также ципамфиллином, который описан далее ниже. Разработка СОР840 приостановлена, в то время как разработка СР-80,633, атизорама, продолжается. СР80,633 и ВКЕ-61,063 могут быть представлены формулами (0.0.20) и (0.1.12), соответственно
Другим находящимся в стадии разработки соединением является БА8-31025, арофиллин, для которого в исследованиях на морских свинках обнаружена активность в отношении ингибирования индуцированного антигеном бронхостеноза; Ве1е1а, В.1., СкагасЧеп/аРоп оГ БА831025: а пе\у зе1есйуе РОЕ IV ФФЬйог Гог ЬгопсФа1 азФта, ТЫгй Ιηΐ. СопГ. Оп Сусйс Ыис1ео!1йе Рйозрйой1ез!егазе: Егот Сепез 1о ТКегар1ез, С1аздом, иК, 1996, ЛЬз1гас1 73. БЛ8-31025, арофиллин, может быть представлен формулой (0.0.21)
С1
Арофиллин (Ι-Α8-31025) (0.0.21)
Разработка ряда ингибиторов РОР4 продвигается вперед. Например, влияние ν-11294Α на БР8-стимулированное ех у1уо высвобождение ТЫЕ и РНА-индуцируемую пролиферацию лимфоцитов было установлено в рандомизированном, дважды слепом, контролируемом с помощью плацебо исследовании, в котором обнаружено, что пероральная доза в 300 мг является эффективной для снижения уровней ТЫЕ и пролиферации лимфоцитов; Бапйе11з е! а1., Ога1 айтш1з!га!юп оГ Фе рйозрйой1ез!егазе (РОЕ) 4 тФЬйог, ν11294Α ФФЬйз ех-У1уо адотз!Фйисей се11 асйуайоп, Еиг. Кезр. I. 12 (8ирр1. 28) 362з, 1998; и Са1е е! а1., РКагтасойупатюрКагтасоктеИс (РЭ/РК) ргоГйе оГ Фе рйозрйоФез!егазе (РОЕ) 4 ФФЬйог, ν11294Α, Ф Китаи уо1ип!еегз, Ат. I. Кезрт СпГ Саге Мей. 159 А611,1999.
Соединение Ώ4418 вводили здоровым добровольцам в виде разовой возрастающей дозы в рандомизированном, контролируемом на фазе I с помощью плацебо исследовании; Моп!апа е! а1., Асйуйу оГ Ώ4418, а поуе1 рйозрйоФез!егазе 4 (РОР4) ФФЬйог, еГГес!з Ф се11и1аг апй атта1 тойе1з оГ аз!Кта апй еаг1у сйФса1 з!ий1ез, Ат. I. Кезрй. Сгй. Саге Мей. 159 А108, 1999. Ώ4418 умеренно эффективный ингибитор РОР4 со значением 1С50 200 нМ. Он характеризуется хорошей абсорбцией при пероральном введении; доза в 200 мг обеспечивает Смакс в плазме 1,4 мкг/мл. Разработка Ώ4418 приостановлена ввиду его умеренной эффективности и заменена доклинической разработкой кандидата Ώ4396.
V-11294Α и Ώ4418 могут быть представлены формулами (0.0.22) и (0.0.23), соответственно
Другое соединение, С1-1018, оценивали на 54 субъектах и не наблюдали никаких побочных эффектов в дозах до 400 мг; Ргишаих е! а1., Тйе поуе1 рйозрйоб1е8!егазе шЫЬИог С1-1018 шЫЬйз апйдеп-тбисеб 1ипд еозторйШа ΐη зепзйт/еб Ьгоуп-поги'ау га!з - сотрапзоп ννίΐΐτ гойргат, 1пйатта!юп 8-04-6, 1999. Показано, что С11018 обладает хорошей биодоступностью (57% у крыс) и хорошей эффективностью при пероральном введении с Εϋ50 5 мг/кг для тех же видов. С1-1018 является относительно слабым ингибитором ΡΏΕ4 со значением 1С50 1,1 мкМ для и937-клеток. Кроме этого, С1-1018 был идентифицирован как близкий по структуре или ассоциирован с близким по структуре ΡΏ-168787, для которого в исследованиях на крысах показано, что он обладает активностью в отношении ингибирования индуцированной антигеном эозинофилии; Разеа1 е! а!., 8уп!йез13 апб з!гис!игеасйуйу ге1а!юпзй1рз о Г 4-охо-1-рйепу 1-3,4,6,7!е!гайубго-[1,4]-б1а/ерто[6,7,1 -Ы]тбо1тез: поуе1 ΡΏΕ4 тйЛйогз, 215!й АС8, ЭаПаз, И8А, ΜΕΏΙ 50, 1998. Предположительные структуры для С1-1018 и ΡΏ-168787 принадлежат к диазепиноновому классу, ядро которого может быть пред-
Упомянутые выше соединения также были оценены в моделях на животных, которые продемонстрировали их активность в отношении ингибирования ΡΏΕ4. Например, для У-11294А в исследованиях на морских свинках показано, что это соединение проявляет активность в отношении ингибирования индуцированного антигеном бронхостеноза; Сауа11а е! а1., Асйуйу о Г У11294А, а поуе1 рйозрйоб1е8!егазе 4 (ΡΏΕ4) шЫЬйог, 1п се11и1аг апб ашша1 тобе1з оГ аз!йта, Атег. I. КезрЕ. Сгй. Саге Меб, 155 А660, 1997. Для 1)4418 в исследованиях на морских свинках показано, что это соединение проявляет активность в отношении ингибирования индуцированного антигеном бронхостеноза в ранней и поздней фазе и ВАЕ-эозинофилии; Моп!апа, е! а1., 1Ь1б. В исследованиях на крысах показано, что это соединение проявляет активность в отношении ингибирования индуцированной антигеном эозинофилии; ВигпоиГ, е! а!., Ρйа^тасо1оду оГ !йе поуе1 рйозрйоб1ез!егазе Туре 4 тйЛЕог, С1-1018, 215!й АС8 Ыа!. МееЕпд,
ΜΕΏΙ 008, 1998.
Другие соединения, которые предложены к разработке, включают в себя СОС-3052, I)22888, ΥΜ-58997 и рофлумиласт, могут быть представлены формулами (0.0.27), (0.0.28), (0.0.29) и (0.0.30), соответственно
Разработка СОС-3052 приостановлена, но продолжена разработкой очень эффективных ингибиторов ΡΏΕ4, таких как соединение, представленное формулой (0.0.31) и противовоспалительное соединение СОС-801, представленное формулой (0.0.32), соответственно
СЭС-801 (0.0.31) (0.0.32)
Сообщается, что соединение формулы (0.0.32) имеет значения 1С50, равные 42 пМ и 130 нМ, как ингибитор ΡΏΕ4 и ингибитор продуцирования ΤΝΕ, соответственно; Ми11ег е! а1., N^^^1 Ье!а-агу1-Ье!а-ат1по бепуайуез: Ρо!еп! ТЫЕ-а1рйа апб ΡΏΕ4 шЫЬЕогз, 217!й Атепсап Сйетюа1 8ос1е!у, Аппйе1т, Оегтапу, ΜΕΏΙ 200, 1999; и Ми11ег е! а1., Тйайбот1бе апа1одз апб ΡΏΕ4 тЫЬйюп, Вюогд. Меб. Сйет. йе!!з. 8 2669-2674, 1998.
СОС-801 происходит из серии соединений на основе талидомида и первоначально было разработано для улучшения ингибиторной активности талидомида в отношении ТЫЕ-α для лечения аутоиммунных заболеваний. Талидомид может быть представлен формулой (0.0.33)
Кроме этого, СОС-801 исследовали при лечении болезни Крона, хронического гранулематозного заболевания неизвестной этиологии, как правило, затрагивающего подвздошную кишку с рубцеванием и уплотнением стенки кишки, которое часто приводит к непроходимости кишечника и образованию фистулы, и к абсцессу. Болезнь Крона характеризуется высокой частотой рецидива после лечения.
УМ-58997 имеет значение 1С50 в отношении ΡΌΕ4, равное 1,2 нМ; Такауата е1 а1., 8уЩ11еПс зШбюз оп 5с1сс11ус Туре IV рйозрйоб1ез1егазе (ΡΌΕ4) шЫЬйогз, 21411' Ашепсап Сйетюа1 8ос1е1у, Баз Vсдаз, И8А, ΜΕΌΙ 245, 1997. УМ-58997, как и УМ-967, имеет 1,8нафтиридин-2-оновую структуру.
Рофлумиласт исследован при лечении как ХОЗЛ, так и астмы; он имеет величину 1С50, равную 3,5 нМ в стандартной модели астмы ш νίΐτο для морских свинок. Описано также применение рофлумиласта и поверхностноактивного вещества для лечения респираторного дистресс-синдрома у взрослых (АКО8).
Показано, что А\УБ-12,281, который теперь носит название лотепреднола, активен в отношении аллергического ринита в модели на крысах, как описано ниже в разделе, относящемся к аллергическому риниту и применению ингибиторов ΡΌΕ4 для его лечения. А\УБ12,281 может быть представлен формулой (0.0.34) но
Лотепреднол (ΑννΟ-12,281) (0.0.34)
О соединениях, родственных по структуре ί.ΌΡ840, представленному выше формулой (0.0.9), включая Ь-826,141, сообщают, что они обладают активностью в отношении бронхита в модели на крысах; Согбоп е1 а1., АпПшПапппаЮгу еПсс1з оП ΡΌΕ4 шЫЬйог щ а га1 тобе1 оП сйгошс ЬгопсЫйз, Ат. 1. Кезрй. Сгй. Саге Меб. 159 А33, 1999. Другие подобные соединения родственны по структуре соединениям, описанным в Ρе^^^е^ е1 а1., 8иЬзй1и1еб Пигапз аз тЫЬПогз оП 1Пе ΡΌΕ4 епхуте, Вюогд. Меб. СЬет. Бейз. 9 323-326, 1999, и представлены формулой (0.0.35)
СЦР840 (0.0.9) (0.0.35)
Другие соединения, для которых обнаружена очень высокая эффективность в качестве ингибиторов ΡΌΕ4, представлены формулами (0.0.36), (0.0.37) и (0.0.38)
Были созданы соединения, объединяющие в одной молекуле ингибиторную активность в отношении ΡΌΕ4 и металлопротеиназы матрикса (ММР); СгопеЬегд е1 а1., Бпа1 шЫЬйюп оП рйозрйоб1ез1егазе 4 апб тайгх 1пе1а11орго1е1пазез Ьу ап (агу1зи1Попу1)йубгохат1с ас1б 1етр1а1е, 1. Меб. СЬет. 42(4) 541-544, 1999. Два примера подобных соединений представлены формулами (0.0.39) и (0.0.40)
(0.0.39) (0.0.40)
Соответствующие значения 1С50 для соединений формул (0.1.36) и (0.1.37), полученные в анализе с использованием ΡΌΕ4 макрофагов морской свинки, составляют 1 и 30 нМ.
В исследованиях на морских свинках показано, что соединения, идентифицированные как КР 19514 и КР 17625, проявляют активность в отношении ингибирования следующего: индуцированного гистамином и индуцированного антигеном бронхостеноза; ΡΑР-индуцированной легочной эозинофилии и индуцированной антигеном ВАЬ-эозинофилии; ацетилхолин-(АсЬ)индуцированного АНК; КАР-индуцированной ВАЬ-эозинофилии и нейтрофилии и АНК; индуцированного антигеном бронхоспазма; и анафилактического бронхостеноза; Риртига е1 а1., Вгопс1юрго1есПте еПссЬ оП КР-19514 апб сбоз(ахо1 ш дшпеа-рщз т \1\'о, Биг. 1. Ρ11аπηасο1. 327 57-63, 1997; МапаЬе е1 а1., 1Ь1б.; МапаЬе е1 а1., КР 19514, а рйозрйоб1ез1егазе 4 апб 1 ίπЫЬйог, шЫЬйз ΡΑР-^πбиссб 1ипд тПаттаЮгу гезропзез Ьу 1п1а1еб абтшзйайоп ш дшпеар1дз, 1п1. АгсЬ. А11егду 1ттипо1. 114 389-399, 1997; 8ιιζι.ι1<ί е1 а1., №\ν Ьгопс1юбПа1огз. 3. 1т1бахо|4.5-с|| 1.8|пар1и11упбт-4(5Н)-опе5. 1. Меб. СЬет. 35 4866-4874, 1992; Ма1зиига е1 а!., 8иЬЗ1йи1еб 1,8-парЫЬупбт-2(1Н)-опез аз а зс1ссП\'С рйозрйоб1ез1егазе IV шЫЬйогз, Вю1. Ρΐιοηη. Ви11. 17(4) 498-503, 1994; и МапаЬе е! а1., 'ТЬагтасо1ощса1 ргорегйез оП а пе\у ЬгопскоббаЮг, КР17625, 1рп. 1. ΡЬа^шасο1. 58 (8ирр1. 1) 238Ρ, 1992. КР19514 и КР17625 могут быть представлены формулами (0.0.41) и (0.0.42) видимому, родственно по структуре ΒΑΥ 198004, и которое может быть представлено фор-
Приведенная эффективность и отсутствие эффекта рвоты в серии индандионов наводит на мысль о том, что гипотеза, связывающая побочные эффекты, такие как рвота, с отношением аффинности для РЭЕ4-фермента относительно аффинности для высокоаффинного сайта связывания ролипрама (НАКВ8), является ошибочной. Подобные индандионы могут быть представлены формулами (0.0.43) и (0.0.44) к
N
В = бензилокси ,4’]-пиперидинил-Г-карбонилокси
Созданные ранее ингибиторы ΡΏΕ4 (0.0.43) (0.0.44) подпадают под значительное число различных классов в терминах их химических структур. Подобные классы настолько различны, насколько различны фенантридины и нафтиридины. Одним из классов ингибиторов ΡΏΕ4 являются лигнаны, такие как Т-440, для которых показана активность в отношении ингибирования следующего: ранней фазы бронхостеноза, индуцированного антигеном, гистамином, ΕΤΏ4, и46619, АсЕ, нейрокинином А и эндотелином-1; индуцированных аллергеном ранней фазы и поздней фазы бронхостеноза и ВАРэозинофилии; индуцированных озоном АНЕ и эпителиального повреждения дыхательных путей. Оптимизация эффективности ингибирования ΡΏΕ4 такими соединениями привела к открытию Т-2585, одного из наиболее эффективных ингибиторов ΡΏΕ4, описанных на сегодняшний день, со значением 1С50, равным 0,13 нМ в отношении ΡΏΕ4 из легкого морской свинки. Т-440 и Т-2585 могут быть представлены формулами (0.0.45) и (0.0.46)
Т-440 Т-2585 (0.0.45) (0.0.46)
Другой класс ингибиторов ΡΏΕ4 состоит из бензофуранов и бензтиофенов. В частности, фурановое и хромановое кольца использованы в качестве суррогата для циклопентилового эфира фармакофора ролипрама. Примером подобного соединения является соединение, которое, по-
О другом соединении бензофуранового типа сообщается, что оно имеет величину 1С50, равную 2,5 нМ, и может быть представлено
Соединение родственной структуры, которое не является, однако, бензофураном, характеризуется конденсированным диоксициновым кольцом и о нем сообщается, что оно вызывает почти полное ингибирование ΡΏΕ4 из трахеи собаки в концентрации 100 нМ. Это соединение может быть представлено формулой (0.0.49)
О О о
н,с кА О С!
4 о А \
С1
(0.0.49)
Хинолины и хинолоны представляют собой следующий класс структур ингибиторов ΡΏΕ4, и они служат в качестве суррогатов для катехиновой группировки ролипрама. Это соединение и два соединения схожей структуры могут быть представлены формулами (0.0.50),
Пурины, ксантины и птеридины представляют собой еще одни следующие классы химических соединений, к которым принадлежат описанные ранее в данной области техники ингибиторы ΡΏΕ4. Соединение V-11294А, описанное ранее и представленное формулой (0.0.22), является пурином. В данной области техники описан ингибитор ΡΏΕ4, являющийся ксантиновым соединением, классом соединений, к которому принадлежит теофиллин; Моп1апа е! а1., ΡΏΕ4 тЫЫогз, ηο\ν \ап1Ыпе апа
1одиез, Вюогд. Меб. СЬет. Ьейз. 8 2925-2930, 1998. Ксантиновое соединение может быть представлено формулой (0.0.54)
Показано, что эффективный ингибитор ΡΌΕ4, принадлежащий к птеридиновому классу соединений, имеет значение 1С50, равное 16 нМ в отношении ΡΌΕ4 из раковых клеток и в микромолярных концентрациях ингибирует рост раковых клеток; Мег/ е1 а1., 8уп1Ье818 о£ 7Веп7у1аш1по-6-сЫого-2-р1рега71по-4-ругго11б1пор1епбте апб ηονе1 бегАа1Ае8 Ггее о£ роз11юпа1 18отегз. ИсМеи! тЫЬйогз о£ сАМΡ-8рес^йс рйозрЬоб1е81егазе апб о£ таНдпап! 1итог се11 μΐΌ\ν1Ιι, I. Меб. СЬет. 41(24) 4733-4743, 1998. Птеридиновый ингибитор ΡΌΕ4 может быть представлен формулой (0.0.55)
(0.0.55)
Триазины представляют собой еще один описанный ранее в данной области техники следующий класс химических соединений, к которым принадлежат ингибиторы ΡΌΕ4. Описаны два таких триазина, которые проявляют бронхолитическую активность и являются эффективными вызывающими релаксацию агентами в модели трахеи морских свинок. Эти соединения, которые могут быть представлены формулами (0.0.56) и (0.0.57) ниже, являются умеренно эффективными ингибиторами ΡΌΕ4 со значениями 1С50, равными 150 и 140 нМ, соответственно
(0.0.56) (0.0.57)
Триазин с предполагаемой структурой, близкой к структуре соединений формул (0.0.56) и (0.0.57), представляет собой иСВ29936, для которого продемонстрирована активность в отношении септического шока в модели на мышах; ЭапЬаАе е1 а1., иСВ29936, а зе1ес1Ае рйо8рЬоб1е81ега8е Туре IV шЫЬЬог: ШегареиЬс ро1еп11'а1 т епбо!ох1с зйоск, Ат. I. Кезр1г. Сп1. Саге. Меб. 159 А611, 1999.
Кроме того, в данной области техники приложены усилия для улучшения селективно сти ингибиторов ΡΌΕ4 в отношении описанных выше подтипов от А до Ό. В настоящее время известны четыре изоформы (подтипа) РЭЕ4изозимов, являющиеся результатом семи вариантов сплайсинга, кроме того, также описанных выше. мРНК изоформы ΡΌΕ4Ό экспрессируется в клетках, играющих роль в воспалении, таких как нейтрофилы и эозинофилы, и в данной области техники предполагается, что Όселективные ингибиторы ΡΌΕ4 будут обеспечивать хорошую клиническую эффективность с уменьшенными побочными эффектами. Описаны никотинамидные производные, проявляющие селективность в отношении ингибирования изоформы ΡΌΕ4Ό; АО 98/45268; а также сообщается о нафтиридиновом производном, являющимся селективным ингибитором ΡΌΕ4Ό; АО 98/18796. Эти соединения могут быть представлены формулами (0.0.58) и (0.0.59), соот-
В данной области техники описано другое никотинамидное соединение ОВ-2327675, которое может быть полезно при лечении заболеваний ЦНС, таких как рассеянный склероз; в данной области техники описано производное ролипрама, которое является ингибитором ΡΌΕ4 и связывается с одинаковой аффинностью с обоими каталитическим и НАКВ-сайтом Ρ^Ε4В2В человека; Т1ап е1 а1., Эиа1 ίιιΐιώίΐίοιι о£ Ьитап Туре 4 рЬо8рЬоб1е81ега8е 18О81а1ез Ьу (К,К)-(+/-)те!у1-3-асе!у1-4-[3-(сус1ореп!у1оху)-4-те1йохурйепу1]-3-те1Ьу1-1-ругго11б1пе сагЬоху1а!е, Вюсйет181гу 37(19) 6894-6904, 1998. Никотинамидное производное и производное ролипрама могут быть представлены формулами (0.0.60) и
Дальнейшая информация, касающаяся селективных ингибиторов ГОЮ-изозимов, которая также дает представление о предпосылках данного изобретения, может быть найдена в доступных в данной области техники публикациях, например, Жгтап, ΡΌΕ4 тЫЬйогз 1999, Εxр. Орт. ТЬег. Ρаΐеηΐ8 9(8) 1101-1118, 1999 (АзЫеу ΡιιΝκί·ι1ίοιΐ8 Ь1б.); и Пуке апб Моп1апа, ТЬе Шегареийс ро!епйа1 ο£ ΡΌΕ4 тЫЬЬогз, Εxр. Орт. 1пуез1. Эгидз 8(9) 1301-1325, 1999 (АзЬ1еу ΡυΜ^^ο^ Иск).
3.0. Описание уровня техники
АО 98/45268 (МагГа! е! а1.), опубликованный 15 октября 1998г., раскрывает никотинамидные производные, проявляющие активность в качестве селективных ингибиторов ΡΙ)1:41)изозима. Эти селективные ингибиторы представлены формулой (0.1.1)
(0.1.1)
И8 4,861,891 (Зассотапо е! а1.), изданный 29 августа 1989г., раскрывает никотинамидные соединения, которые действуют как кальцийнезависимые ингибиторы цАМФ-фосфодиэстеразы, полезные в качестве антидепрессан-
Никотинамидные ядра типичных соединений, раскрытых в этом патенте, связаны непосредственно с группой К1, которая определена как 1-пиперидил, 1-(3-индолил)этил, С1-С4алкил, фенил, 1-(1-фенилэтил) или бензил, возможно монозамещенный метилом, метокси, хлоро или фторо. Заместитель К2 представляет собой бицикло [2.2.1] гепт-2-ил или
где Υ представляет собой Н, Е или С1; а Х представляет собой Н, Е, С1, ОСН3, СЕ3, СЫ, СООН, -С(=О)(С1-С4)алкокси, ЫН(СН3)С(=О)- (метилкарбамоил) или Ы(СН3)2С(=О)- (диметилкарбамоил).
иЗ 4,692,185 (М1сйае1у е! а!.) раскрывает гербициды, такие как представлено формулой
где К представляет собой (С1-С4)алкил, (С1-С4) галогеноалкил или галогено.
ЕР 550 900 Дезсйке е! а1.) раскрывает гербициды и нематициды растений формулы (0.1.4)
(0.1.4) где η равняется 0-3; К1 выбран из многочисленных групп, но обычно из Н, 6-СН3 или 5-С1; К2 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил или аралкил; К1 и К2 представляют собой галогено, СЫ, ЫО2, алкил, галогеноалкил, алкокси, галогеноалкокси, алкилтио, галогеноалкилтио, алкилсульфонил, галогеноалкилсульфонил, арил, арилокси или арилтио; и К4 представляет собой алкил.
ЕР 500 989 (Мо11пег е! а1.) раскрывает
АСЕ-ингибиторы формулы (0.1.5):
где η равняется 0-3; К представляет собой ОН, ЗН, СООН, ЫН2, галогено, ОК4, ЗК4, СООК4, ЫНК4 или Ы(К4)2, где К4 является низшим алкилом, возможно замещенным арилом или ацилом; К1 представляет собой ОН, низший алкокси, возможно замещенный арил(низший алкокси), арилокси или дизамещенный амино; К2 представляет собой низший алкил или амино(низший алкил); и К1 и К2 представляют собой галогено, ЫО2, низший алкил, галогено(низший алкил), арил(низший алкил) или арил. Раскрытые специфические воплощения включают в себя такие соединения, как соеди-
О раскрытых соединениях ЕК 2.140.772 (Лпез) формулы (0.1.7) утверждают, что они применимы в качестве аналгетиков, транквилизаторов, антипиретиков, противовоспалительных средств и противоревматических средств
(0-1.7) где К представляет собой 1 или 2 заместителя, выбранных из низшего алкила, тригалогенометила, алкокси и галогено; К' представляет собой
Н или алкил, а К является водородом или алкилом.
ΙΡ 07 304775 (О!8ика е! а1.) раскрывает нафтиридиновые и пиридопиразиновые произ водные, характеризующиеся противовоспалительным, иммуномодуляторным, болеутоляющим, жаропонижающим, противоаллергическим и антидепрессивным действием. Кроме этого раскрываются промежуточные соединения формулы (0.1.8)
Х^^СООР
I
Ν ΝΗ
I, Р (0·1·8) где Х может представлять собой СН, а К и К' каждый является низшим алкилом.
В отношении раскрытия упомянутых выше патентов и опубликованных заявок на патент следует принимать во внимание, что только раскрытие ШО 98/45268 (Маг1а! е! а1.) касается ингибиторов РОЕ4-изозимов. Уровень техники также содержит информацию, касающуюся соединений, полностью не похожих по химической структуре на соединения формулы (1.0.0) по настоящему изобретению, но которые, с другой стороны, обладают биологической активностью, похожей на ту, которую проявляют соединения формулы (1.0.0). Типичные патенты и опубликованные заявки на патент, раскрывающие упомянутую выше информацию, также проиллюстрированы ниже.
И8 5,552,438; ИЗ 5,602,157; и ИЗ 5,614,540 (все от Сйп8!еп8еп), каждый из которых имеет одну и ту же дату приоритета 2 апреля 1992г., относятся к терапевтическому агенту, идентифицированному как АК1ЕБО®, который представляет собой соединение формулы (0.1.9) и называется так, как указано ниже
цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота
Соединение формулы (0.1.9) находится в пределах объема ИЗ 5,552,438, который раскры вает вид соединений формулы (0.1.10)
(0.1.10) где К1=-(СК4К5)гКб, где г=0, а Кб=С3-бциклоалкил; Х=УК2, где У=О, а К2=-СН3; Х2=О; Х3=Н; и Х4=группировка неполной формулы (0.1.10.1)
где Х5=Н; 8=0; К1 и К2=СЫ; а 7=С(О)ОК14, где К14=Н. Раскрытия ИЗ 5,602,157 и ИЗ 5,614,540 отличаются от такового ИЗ 5,552,438 и друг от друга в отношении определения группы К3, которая в случае соединения АК1ЕЕО® представляет собой СЫ. Предпочтительная форма АК1ЕБО® в виде соли раскрывается как трис(гидроксиметил)аммонийметановая соль.
иЗ 5,863,926 (Сйп81еп8еп е! а1.) раскрывает аналоги соединения АШЕЬО®, например таковые формулы (0.1.11)
(0.1.11)
ШО 99/18793 (ШеЬЬ е! а1.) раскрывает способ получения АК1ЕБО® и родственных соединений. ШО 95/00139 (ВагпеИе е! а1.) заявляет соединение, имеющее отношение 1С8О Для каталитической формы ΡΏΕ4, которая связывает ролипрам с высокой аффинностью, к 1С50 для формы, которая связывает ролипрам с низкой аффинностью, равное приблизительно 0,1 или выше; но в зависимом пункте заявки ограничивает его объем до соединения, о котором не было известно, что оно является ингибитором ΡΏΕ4 до 21 июня 1993г.
ШО 99/20625 (Едд1е8!оп) раскрывает кристаллические полиморфные формы ципамфиллина для лечения заболеваний, опосредованных ΡΏΕ4 и ΤΝΕ, формулы (0.1.12)
Ципамфиллин (0.1.12)
ШО 99/20280 (Όγι8\\ό16 е! а1.) раскрывает способ лечения зуда путем введения эффективного количества ингибитора ΡΏΕ4, например
ИЗ 5,922,557 (Роп) раскрывает клеточную линию СНО-К1, которая стабильно экспрессирует высокие уровни полноразмерного цАМФспецифического Р1)Р4А- фермента с низким значением Км, которую, в свою очередь, используют для изучения эффективных ингибиторов РБЕ4-фермента и для сравнения порядка их эффективности в отношении повышения уровня цАМФ в случае препарата целых клеток в сравнении с их способностью ингибировать фосфодиэстеразную активность в препарате разрушенных клеток. Далее говорится о том, что обнаружено, что анализ ингибирования с использованием растворимого фермента, описанный предыдущим уровнем техники, не отражает поведения ингибиторов, действующих ΐη νίνο. Ввиду этого раскрывается улучшенный анализ растворимого фермента на препарате целых клеток, о котором говорится, что он отражает поведение ингибиторов, действующих ΐη νίνο. Далее раскрывается существование по меньшей мере четырех различных изоформ или подтипов ΡΌΕ4, и показывается, что каждый подтип дает начало нескольким вариантам сплайсинга, которые сами могут демонстрировать различную клеточную локализацию и аффинность к ингибиторам.
В отношении раскрытия вышеупомянутых патентов и опубликованных заявок на патент следует принимать во внимание, что рассматриваемые соединения обладают такой же биологической активностью, что и соединения формулы (1.0.0). В то же время, однако, специалист будет наблюдать, что химические структуры упомянутых соединений, раскрытых в предыдущем уровне техники, не только отличаются одна от другой, но как правило не похожи на химические структуры новых соединений по настоящему изобретению. Уровень техники содержит дальнейшую информацию относительно соединений, которые не похожи по химической структуре на соединения формулы (1.0.0) и которые, кроме того, не обладают ингибиторной активностью в отношении ΡΌΕ4, схожей с активностью соединений формулы (1.0.0). Такие соединения, раскрытые предыдущим уровнем техники, тем не менее часто находят терапевтическое применение, схожее с применением соединений формулы (1.0.0), то есть при лечении заболеваний и состояний, связанных с воспалением, расстройством дыхательных путей и аллергией. В частности это применимо к некоторым ингибиторам ферментов и антагонистам рецепторов в так называемом лейкотриеновом пути. В особенности это относится к случаю лейкотриенов ЕТВ4 и БТБ4. Соответственно, типичные патенты и опубликованные заявки на патент, раскрывающие дальнейшую информацию такого типа, описаны ниже.
Арахидоновая кислота метаболизируется под действием циклооксигеназы-1 и 5-липоксигеназы. Путь 5-липооксигеназы ведет к образованию лейкотриенов (БТ), которые вносят вклад в воспалительные реакции посредством их влияния на агрегацию, дегрануляцию и хемотаксис нейтрофилов; проницаемость сосудов;
сократительную способность гладких мышц; и на лимфоциты. Цистеинил-лейкотриены БТС4, БТБ4 и БТЕ4 играют важную роль в патогенезе астмы. Компоненты лейкотриенового пути, которые могут являться мишенями для терапевтического вмешательства, проиллюстрированы на
Соответственно, агенты, которые могут вмешиваться в любую из стадий 5липоксигеназного пути, дают возможность их применения для терапевтического лечения. Примером одного из таких агентов является ингибитор 5-липоксигеназы зилейтон, терапевтический агент, идентифицированный как ΖΥРБО®, который может быть представлен формулой (0.1.14)
ΖΥΕΙ-Ο®
Зилейтон (0.1.14)
Другим таким агентом является антагонист БТБ4-рецептора зафирлукаст, терапевтический агент, идентифицированный как АССОБАТЕ®, который может быть представлен формулой (0.1.15)
н,со
АССОЬАТЕ®
Зафирлукаст
Другим таким
(0.1.15) антагонистом БТБ4рецептора является монтелукаст, терапевтический агент, идентифицированный как ΒΙΝΟ'ιϋБАГК®, который может быть представлен фор-
Другим типом упомянутых выше терапевтических мишеней является БТВ4-рецептор и примером антагониста указанного рецептора является ВПБ-260, терапевтический агент, который может быть представлен формулой (0.1.17)
Другим примером терапевтического агента, который является антагонистом ЬТВ4рецептора, является СО8-25019е, который может быть представлен формулой (0.1.18)
ССЗ-25019с (0.1.18)
Ни одно из описанных выше положений уровня техники не раскрывает или не будет предлагать специалисту новые соединения по настоящему изобретению либо их ингибиторную активность в отношении ΡΏΕ4 и являющееся результатом этого значительное улучшение терапевтической полезности и терапевтического индекса при лечении заболеваний и состояний, связанных с воспалением, расстройством дыхательных путей и аллергией.
4.0. Сущность изобретения
Настоящее изобретение касается новых соединений, которые обладают биологической активностью в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, так называемого изоэнзима «типа IV» («РОЕ4-изозима»). Воплощения новых соединений по настоящему изобретению являются активными в качестве неселективных ингибиторов РОЕ4-изозима. Другие воплощения указанных новых соединений обладают РОЕ4изозимной субстратной специфичностью, в особенности, в отношении ϋ-подтипа. Указанные новые соединения, обладающие неселективной или ϋ-селективной РОЕ4-ингибиторной активностью, главным образом, полезны при терапевтическом лечении различных воспалительных, аллергических и респираторных заболеваний и состояний, и, в частности, они дают значительное улучшение при терапевтическом лечении обструктивных респираторных заболеваний, в особенности астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).
Настоящее изобретение касается соедине-
η равен 1 или 2;
представляет собой -О-; -8(=Ο)ΐ-, где 1 равен 0, 1 или 2; или -Ы(Е3)-, где К3 имеет то же самое значение, как определено ниже;
Υ представляет собой =С(КЕ)-; или -[N^(0)]-; где КЕ является членом, выбранным из группы, состоящей из -Н; -Е; -С1; ^Ν; -ΝΟ2; -(С1С4)алкила; (С2-С4)алкинила; фторированного
-(С1-С3)алкила; (С1-С3)алкокси; фторированного -(С1-С3)алкокси; -ОН; и -С(=О^Н2;
КА и КВ каждый является членом, независимо выбранным из группы состоящей из -Н; -Е; -СЕ3; -(С1-С6)алкила; -(С3-С7)циклоалкила; фенила; бензила; и гетероциклической группировки, выбранной из группы, состоящей из пирролила; пиразолила; имидазолила; пиридинила; пиразинила; пиримидинила; пиридазинила; оксазолила; оксазолидинила; изооксазолила; тиазолила; тиазолидинила; изотиазолила; триазолила; тетразолила; оксадиазолила; и тиадиазолила; причем каждый указанный алкил, циклоалкил, фенил, бензил или гетероциклическая группировка независимо замещены заместителями К10 в количестве от 0 до 3;
при условии, что для вышеупомянутых и всех других подходящих значений КА и КВ, когда К10 как заместитель для КА или К3 имеет значение -ОК12, -О-С(=О)К13 или -ОС(=О)КК12К13, позиционное отношение указанных -ОК12, -О-С(=О)К13 или -ОС(=О^К12К13 к -ОК12 как значений для Ζ яв ляется иным, чем соседнее;
где К10 является членом, выбранным из груп пы, состоящей из -Е; -С1; -СЕ3; -СИ -(С1-С2)алкила;
-ОК12; -С(=О)ОК12; -О-С(=О)К13; -С(=О)Ж12К13;
-О-С(=О)Ж12К13; -ΝΕΕ; -\ЕС(=О)К13; -ΝΡι:Ε( О)ОР13; -ΝΡι:8(=ОДК13 и -» ОЛЕГ;
где -К12 и К13 каждый является членом, не зависимо выбранным из группы, состоящей из Н; -(С1-С4)алкила; (С2-С4)алкенила; (С3-С6)циклоалкила; фенила; бензила; и моноциклической гетероциклической группировки, содержащей (С3-С6)циклоалкил, где гетероатом азота заменяет один атом углерода и, возможно, второй гетероатом азота заменяет второй атом углерода 5- или 6-членной указанной гетероциклической группировки, и, кроме того, возможно, где гетероатом кислорода заменяет третий атом углерода 5- или 6-членной указанной гетероциклической группировки; причем указанный алкил, алкенил, циклоалкил, фенил, бензил или моно циклическая гетероциклическая группировка замещены заместителями в количестве от 0 до 3, выбранными из группы, состоящей из Е и С1;
или
КА и КВ взяты вместе, при условии, что т равен 1, для образования спиро-группировки формулы (1.1.0)
,(Η2οχ ;сн:)5 αΑ (1.1.0) где г и к независимо равны от 0 до 4, при условии, что сумма г+к равна по меньшей мере 1, но не превышает 5;
и
С)Л выбран из -СН2-, -СНГ, -СГ2, -ΝΚ12-, -О-; и -8(=О)!-, где ! равен 0, 1 или 2; и указанная спиро-группировка замещена по одному или более чем одному атому углерода, включая атом углерода группы -СН2-, определяющей О'\ заместителями К10 в количестве от 0 до 3, где К10 и К12 имеют те же самые значения, как определено выше; при условии, что для вышеупомянутых и всех других значений КА и КВ, когда К10 как заместитель для КА или КВ имеет значение -ОК12, -О-С(=О)К13 или -ОС(=О)ЫК.12К13, позиционное отношение указанных -ОК12, -О-С(=О)К13 или -ОС(=О)ЫК12К13 к -ОК12 как значению для Ζ является иным, чем соседнее;
КС и К° имеют те же самые значения, как определено выше для КА и КВ, за исключением того, что по меньшей мере один из КС и К° должен представлять собой -Н, и они выбираются независимо друг от друга и от КА и КВ;
С) является фенилом; пирролилом; фуранилом; тиенилом; пиридилом; пиримидинилом; имидазолилом; тиазолилом; оксазолилом; моноциклической -(С5-С7)циклоалкильной группировкой; моноциклической -(С5-С7)циклоалкенильной группировкой, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из циклопентенила, циклогексенила и циклогептенила; или бициклической -(С7-С10)циклоалкильной либо -(С7-С10)циклоалкенильной группировкой, предпочтительно одной, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из норборнанила, норборненила, бицикло[2.2.2]октанила, бицикло[3.2.1]октанила, бицикло[3.3.0]октанила, бицикло[2.2.2]окт-5-енила, бицикло[2.2.2]окт-7-енила, бицикло[3.3.1] нонанила и адамантанила;
К1 и К2 каждый является членом, независимо выбранным из группы, состоящей из -Н;
Г; -С1; -К12; -ОК12; -8(=О)рК12; -С(=О)ОК12; ОС(=О)К12; ΧΝ; ’3
-С(=О)ЫК12К13;
-ЫК14с(=О)ЫК15К12;
NК14С(=NК14)NК15К12; -ЫК14С(=Ж^ЫК15К12;
-ΝΟ2;
ОС(=О)ЫК12К13;
ЫК14С(=^^2)ЫК15К12; -С(=ЫК?4)ЫК?5К12; ОС(=ЫК14)ЫК15К12; -ОС(=К^О2^15К12;
ЫК15К12; -СН2ЫК15К12; ^14С(=О)К12;
ЫК14С(=О)ОК12; -ЫК148(=О)рК13; и
8(=О)рЫК12К13; где р равен 0, 1 или 2; К12 и К13 имеют те же самые значения, как определено выше, а К14 и К15 имеют те же самые значения, как определено ниже;
К3 представляет собой -Н; -(С1-С3)алкил; (С1-С3)алкокси; -ОН; фенил; или бензил;
К4 является членом, независимо выбранным из группы, состоящей из следующего:
(а) -Н; -Г; -С1; -(С2-С4)алкинила; -К12;
-ОК12; -8(=О)рК12; -С(=О)ОК12; -ОС(=О)К12;
ΧΝ; -ΝΟ2; -С(=О)ЫК15К12; -ОС(=О)ЫК15К12; -ЫК14С(=о)ыК15К12; -Ык14С(=ЫК14)ЫК15К12;
-МАС] ХСХЛК'Ш1·’; -ЫК14С^-КО2)Ж15К12; -С(=NК14)NК15К12; -ΟС(=NК14)NК15К12; -ОС(=№ ΝΟ^ΝΕ.1^2; -ЫК.15К12; -СПЛЕТЕТ
-МК14С(=О)К12; -МК14С(=О)ОК12; -ЫК148(=О)рК15; -8(=О)рЫК.15К12; и -СН2С(=NК14)NК15К12; где р ра12 вен 0, 1 или 2; и К имеет то же самое значение, как определено выше;
гд1е4
К14 выбран из группы, состоящей из -Н; СН3; и -СН2СН3;
К15 является членом, независимо выбранным из группы, состоящей из -Н; -С(=О)ОК12; -С(=О)ЫК.12К13; -(С1-С4)алкила; -(С2-С4)алкенила; -(С1-С2)алкокси; -(С3-С7)циклоалкила; и фенила; где К12 и К13 имеют те же самые значения, как определено выше; и указанный алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил и фенил замещены заместителями К21 в количестве от 0 до 2;
гд2е1
К21 является членом, независимо выбранным из группы, состоящей из -Г; -С1;
-С(=О)ОК23, где К23 и К24 имеют те же самые значения, как определено ниже; -ОН; ΧΝ; -С(=О)ЫК23К24; -ЫК23К24; -ЫК23С(=О)К24; -ЫК23С(=О)ОК24; -ЫК238(=О)рК24 и
-8(=Ο)рNΕ23К24, где р имеет то же самое значение, как определено выше; -(С1-С4)алкила, включая диметил; и -(С1-С4)алкокси; причем каждый указанный алкил и алкокси независимо замещены заместителями в количестве от 0 до 3, независимо выбранными из -Г и -С1; -(С1-С2) алкоксикарбонила; -(С1-С2)алкилкарбонила; и -(С1-С2)алкилкарбонилокси;
гд2е3 24 К23 и К24, каждый независимо, представляет собой -Н; или -(С1-С2)алкил;
и, кроме того К4 (б) независимо выбран из -(С1-С4)алкила и -(С1-С4)алкокси, причем каждый указанный алкил и алкокси независимо замещен заместителями -Г или -С1 в количестве от 0 до 3; или 0 либо 1 заместителем (С1-С2)алкоксикарбонилом-; (С1-С2)алкилкарбонилом- или (С1-С2)алкилкарбонилокси-;
и кроме того еще К (в) независимо выбран из арильной или гетероциклической группировки, выбранной из группы, состоящей из фенила; бензила; фурила; тетрагидрофуранила; оксетанила; тиенила; тетрагидротиенила; пирролила; пирролидинила; оксазолила; оксазолидинила; изоксазолила; изоксазолидинила; тиазолила; тиазолидинила; изотиазолила; изотиазолидинила; пиразолила; пиразолидинила; оксадиазолила; тиадиазолила; имидазолила; имидазолидинила; пиридинила; пиразинила; пиримидинила; пиридазинила; пи29 перидинила; пиперазинила; триазолила; триазинила; тетразолила; пиранила; азетидинила; морфолинила; паратиазинила; индолила; индолинила; бензо [Ь]фуранила; 2,3-дигидробензофуранила; 2-Н-хроменила; хроманила; бензотиенила; 1-Н-индазолила; бензимидазолила; бензоксазолила; бензизоксазолила; бензтиазолила; хинолинила; изохинолинила; фталазинила; хиназолинила; хиноксалинила и пуринила;
причем каждая указанная алкильная, алкокси, арильная и гетероциклическая группировки независимо замещены заместителями Я10 в количестве от 0 до 3, где Я10 имеет то же самое значение, как определено выше;
Я5 и Я6 взяты вместе для образования группировки, которая представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из неполных формул от (1.1.1) до (1.1.5)
(1.1.1) (1.1.2) (1.1.3) (1.1.4) (1.1.5) где Я7 и Я8, каждый независимо, представляет собой -Н; -СН3; -ОЯ14, где Я14 имеет то же самое значение, как определено выше; или отсутствует, в этом случае пунктирная линия представляет собой двойную связь;
и
Ζ независимо выбран из группы, состоящей из -ОЯ12; -С(=О)Я12;
и -СЫ; где Я12 имеет то же самое значение, как определено выше;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение касается способа лечения субъекта, страдающего от заболевания или состояния, опосредованного РОЕ4-изозимом согласно его роли в регулировании активации и дегрануляции эозинофилов человека, при котором указанному субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (1.0.0), как описано выше. Подобным же образом настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции для применения при таком терапевтическом лечении, содержащей соединение формулы (1.0.0), как описано выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Настоящее изобретение относится к ингибиторам РОЕ4-изозимов, содержащим соединение формулы (1.0.0), как описано выше, которое полезно при лечении или предупреждении одного или более чем одного члена, выбранного из группы заболеваний, расстройств и состояний, состоящей из астмы любого типа, этиологии или патогенеза; или астмы, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из атопической астмы; неатопической астмы; аллергической астмы; атопической, бронхиальной, 1дЕопосредованной астмы; бронхиальной астмы; эссенциальной астмы; истинной астмы; наследственной бронхиальной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями; приобретенной бронхиальной астмы, вызванной факторами окружающей среды; эссенциальной астмы неизвестного или неочевидного происхождения; неатопической астмы; бронхитной астмы; эмфизематозной астмы; астмы, индуцированной физическими нагрузками; профессиональной астмы; инфекционной астмы в результате бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекции; неаллергической астмы; ранней астмы; синдрома стертозного дыхания у младенцев;
хронического или острого бронхостеноза; хронического бронхита; обструкции малых дыхательных путей и эмфиземы;
обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза; либо обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из астмы; пневмокониоза; хронической эозинофильной пневмонии; хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ); ХОЗЛ, которое включает в себя хронический бронхит, эмфизему легких или ассоциированную с ними одышку; ХОЗЛ, которое характеризуется необратимой, прогрессирующей обструкцией дыхательных путей; респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ) и обострения гиперреактивности дыхательных путей, являющегося результатом терапии другими лекарствами;
пневмокониоза любого типа, этиологии или патогенеза; или пневмокониоза, который является членом, выбранным из группы, состоящей из алюминоза или болезни рабочих алюминиево-рудной отрасли; антракоза или астмы шахтеров; асбестоза или астмы слесареймонтажников паропроводов; халикоза или кремневой болезни; птилоза, вызванного вдыханием пыли из страусиных перьев; сидероза, вызванного вдыханием частиц железа; силикоза или болезни шлифовщиков; биссиноза или астмы от вдыхания хлопковой пыли и пневмокониоза, вызванного вдыханием талька;
бронхита любого типа, этиологии или патогенеза; или бронхита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из острого бронхита; острого ларинготрахеального бронхита; арахидинового бронхита; катарального бронхита; крупозного бронхита; сухого бронхита; инфекционного астматического бронхита; первичного пластического бронхита; бронхита, вызванного стафилококками или стрептококками, и везикулярного бронхита;
бронхоэктаза любого типа, этиологии или патогенеза; или бронхоэктаза, который является членом, выбранным из группы, состоящей из цилиндрического бронхоэктаза; мешотчатого бронхоэктаза; веретенообразного бронхоэктаза; капиллярного бронхоэктаза; мешотчатого бронхоэктаза; сухого бронхоэктаза и фолликулярного бронхоэктаза;
сезонного аллергического ринита; или ринита, длящегося круглый год; или синусита любого типа, этиологии или патогенеза; или синусита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из гнойного или негнойного синусита; острого или хронического синусита; и этмоидита, фронтита, верхнечелюстного синусита или сфеноидита;
ревматоидного артрита любого типа, этиологии или патогенеза; или ревматоидного артрита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из острого артрита; острого подагрического артрита; хронического воспалительного артрита; дегенеративного артрита; инфекционного артрита; артрита Лима (Ьуше); ревматоидного полиартрита; псориатического артрита; и вертебрального артрита;
подагры, и лихорадки, и боли, ассоциированной с воспалением;
связанного с эозинофилами расстройства любого типа, этиологии или патогенеза; или связанного с эозинофилами расстройства, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из эозинофилии; эозинофильного инфильтрата легкого; синдрома Леффлера; хронической эозинофильной пневмонии; легочной субтропической эозинофилии; бронхолегочного аспергиллеза; аспергилломы; гранулем, содержащих эозинофилы; аллергического гранулематозного васкулита или синдрома Чарга-Штраусса (Сйигд-§1гаи88); полиартериитного узла (ΡΑΝ) и системного некротического васкулита;
атопического дерматита; или аллергического дерматита; или аллергической либо атопической экземы;
крапивницы любого типа, этиологии или патогенеза; или крапивницы, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из иммуноопосредованной крапивницы; комплемент-опосредованной крапивницы; крапивницы, индуцированной крапивницегенным материалом; крапивницы, индуцированной физическим агентом; стресс-индуцированной крапивницы; идиопатической крапивницы; острой крапивницы; хронической крапивницы; ангионевротического отека; холинергической крапивницы; холодовой крапивницы в аутосомной доминантной форме или в приобретенной форме; контактной крапивницы; гигантской крапивницы; и папулезной детской крапивницы;
конъюнктивита любого типа, этиологии или патогенеза; или конъюнктивита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из актинического конъюнктивита; острого катарального конъюнктивита; острого кон тагиозного конъюнктивита; аллергического конъюнктивита; атопического конъюнктивита;
хронического катарального конъюнктивита;
гнойного конъюнктивита и весеннего конъюнктивита;
увеита любого типа, этиологии или патогенеза; или увеита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из воспаления всего или части увеального тракта; переднего увеита; ирита; циклита; иридоциклита; гранулематозного увеита; негранулематозного увеита; хрусталико-антигенного увеита; заднего увеита; хориоидита и хориоретинита;
псориаза;
рассеянного склероза любого типа, этиологии или патогенеза; или рассеянного склероза, который является членом, выбранным из группы, состоящей из первичного прогрессирующего рассеянного склероза и рецидивирующего, временно ослабевающего рассеянного склероза;
аутоиммунных/воспалительных заболеваний любого типа, этиологии или патогенеза; или аутоиммунного/воспалительного заболевания, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из аутоиммунных гематологических нарушений; гемолитической анемии; гипопластической анемии; простой эритроцитарной анемии; идиопатической тромбоцитопенической пурпуры; системной красной волчанки; полихондрита; склеродермии; гранулематоза Вегенера; дерматомиозита; хронического активного гепатита; тяжелой псевдопаралитической миастении; синдрома Стивенса-Джонсона; идиопатического синдрома мальабсорбции; аутоиммунных воспалительных заболеваний кишечника; неспецифического язвенного колита; болезни Крона; эндокринной офтамопатии; болезни Грейвса; саркоидоза; альвеолита; хронического аллергического пневмонита; первичного билиарного цирроза печени; юношеского диабета или сахарного диабета I типа; переднего увеита; гранулематозного или заднего увеита; кератоконъюнктивита ысса; эпидемического кератоконъюнктивита; диффузного интерстициального пневмосклероза или интерстициального фиброза легких; идиопатического пневмосклероза; муковисцидоза; псориатического артрита; гломерулонефрита с и без нефротического синдрома; острого гломерулонефрита; идиопатического нефротического синдрома; нефропатии с минимальными изменениями; воспалительных/гиперпролиферативных заболеваний кожи; псориаза; атопического дерматита; контактного дерматита; аллергического контактного дерматита; доброкачественной семейной пузырчатки; эритематозной пузырчатки; листовидной пузырчатки и пузырчатки обыкновенной;
предупреждения отторжения аллогенного трансплантата после пересадки органа;
воспалительного заболевания кишечника (ΙΒΌ) любого типа, этиологии или патогенеза;
или воспалительного заболевания кишечника, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из неспецифического язвенного колита (ИС); коллагенового колита; полипоидного колита; трансмурального колита и болезни Крона (СБ);
септического шока любого типа, этиологии или патогенеза; или септического шока, который является членом, выбранным из группы, состоящей из почечной недостаточности; острой почечной недостаточности; кахексии; малярийной кахексии; гипофизарной кахексии; уремической кахексии; сердечной кахексии; супраренальной кахексии или болезни Аддисона; злокачественной кахексии и кахексии как последствия инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);
поражения печени;
легочной гипертензии и индуцированной гипоксией легочной гипертензии;
болезней, связанных с потерей костной массы; первичного остеопороза и вторичного остеопороза;
расстройств центральной нервной системы любого типа, этиологии или патогенеза; или расстройства центральной нервной системы, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из депрессии; болезни Паркинсона; снижения способности к обучению и запоминанию; поздней дискинезии; лекарственной зависимости; артериосклеротической деменции; и деменций, которые сопровождают хорею Гентингтона, болезнь Вильсона, паралич адйапк и таламические атрофии;
инфекции, в особенности инфекции вирусами, при которой такие вирусы увеличивают продуцирование ТЫЕ-α у их хозяина или при которой такие вирусы оказываются чувствительными к позитивной регуляции ТЫЕ-а у их хозяина таким образом, что на их репликацию или другие жизненные функции оказывается неблагоприятное воздействие, включая вирус, который является членом, выбранным из группы, состоящей из ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3; цитомегаловируса, СМУ; вируса гриппа; аденовирусов и вирусов герпеса, включая Негрек хок1ег и Негрек 81тр1ех;
дрожжевых и грибковых инфекций, при которых указанные дрожжи и грибки являются чувствительными к позитивной регуляции с помощью ТЫЕ-а или вызывают продуцирование ТЫЕ-а у их хозяина, например грибкового менингита; в частности, при введении вместе с другими лекарствами, выбранными для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций, включая (но не ограничиваясь ими) полимиксины, например полимицин В; имидазолы, например клотримазол, эконазол, миконазол и кетоконазол; триазолы, например флуконазол и итраназол и амфотерицины, например амфотерицин В и липосомальный амфотерицин В;
ишемия-реперфузионного поражения; аутоиммунного диабета; ретинального аутоиммунитета; хронического лимфолейкоза; ВИЧинфекций; красной волчанки; заболевания почек и мочеточников; урогенитальных и желудочно-кишечных расстройств и заболеваний предстательной железы.
В частности, соединения формулы (1.0.0) полезны при лечении (1) воспалительных заболеваний и состояний, включая воспаление суставов, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит, хронический гломерулонефрит, дерматит и болезнь Крона; (2) респираторных заболеваний и состояний, включая астму, острый респираторный дистресс-синдром, хроническое воспалительное заболевание легких, бронхит, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей и силикоз; (3) инфекционных заболеваний и состояний, включая сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, лихорадку и миалгии, вызванные бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, и грипп; (4) иммунных заболеваний и состояний, включая аутоиммунный диабет, системную красную волчанку, реакцию «трансплантат против хозяина», отторжение аллотрансплантата, рассеянный склероз, псориаз и аллергический ринит; и (5) других заболеваний и состояний, включая заболевания, связанные с резорпцией кости; реперфузионное нарушение; кахексию, как побочную по отношению к инфекции или злокачественному развитию опухоли; кахексию, как побочную по отношению к синдрому приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), к инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или к СПИД-связанному комплексу (А1БЗ те1а!ей сотр1ех, АКС); келоидное образование; образование рубцовой ткани; сахарный диабет I типа и лейкоз.
Кроме того, настоящее изобретение относится еще к комбинации соединения формулы (1.0.0) вместе с одним или более чем одним членом, выбранным из группы, состоящей из следующего: (а) ингибиторов биосинтеза лейкотриенов: ингибиторов 5-липоксигеназы (5ЬО) и антагонистов 5-липоксигеназаактивирующего белка (ЕЬАР), выбранных из группы, состоящей из зилейтона; АВТ-761; фенлейтона; тепоксалина; АЬЬой-79175; АЬЬо!!85761; Ы-(5-замещенных)-тиофен-2-алкилсульфонамидов формулы (5.2.8); 2,6-ди-третбутилфенол гидразонов формулы (5.2.10); класса метокситетрагидропиранов, которые включают в себя 2епеса ΖΌ-2138 формулы (5.2.11); соединения ЗВ-210661 формулы (5.2.12) и класса, к которому оно принадлежит; класса пиридинил-замещенных 2-цианонафталиновых соединений, к которым принадлежит Ь-739,010; класса 2-цианохинолиновых соединений, к ко35 торым принадлежит Ь-746,530; классов индольных и хинолиновых соединений, к которым принадлежат МК-591, МК-886 и ВАУ х 1005; (б) антагонистов рецептора к лейкотриенам ЬТВ4, ЬТС4, ЬТИ4 и ΓΤΕ4, выбранных из группы, состоящей из фенотиазин-3-онового класса соединений, к которым принадлежит И-651,392; класса амидиносоединений, к которым принадлежит СО8-25019С; класса бензоксазоламинов, к которым принадлежит онтазоласт; класса бензолкарбоксимидамидов, к которым принадлежит ВПЬ 284/260; и классов соединений, к которым принадлежат зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), КО-12525, Ко-245913, иралукаст (СОР 45715А) и ВАУ х 7195; (в) ингибиторов Р^Ε4, включая ингибиторы изоформы РОЮО; (г) ингибиторов 5-липоксигеназы (5-ЬО); или антагонистов белка активирующего 5-липоксигеназу (РЬАР); (д) ингибиторов 5-липоксигеназы (5-ЬО) двойного действия и антагонистов фактора активации тромбоцитов (РАР); (е) лейкотриеновых антагонистов (ЬТКА), включая антагонистов ЬТВ4, ЕТС|- ЕТО.| и Ι/ΙΕ.ι; (ж) антагонистов антигистаминового Н1-рецептора, включая цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин; (з) антагонистов гастропротекторного Н2-рецептора; (и) α1- и а2-адренергических агонистических сосудосуживающих симпатомиметических агентов, вводимых перорально или местно для противоотечного применения, включая пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид и этилнорэпинефрина гидрохлорид; (к) α1- и α2адренергических агонистов в комбинации с ингибиторами 5-липоксигеназы (5-ЬО); (л) антихолинергических агентов, включая ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, перензепин и телензепин; (м) β1- и β4адренергичесих агонистов, включая метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, албутерол, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталин, орсипреналин, битолтерола мезилат и пирбутерол; (н) метилксантанинов, включая теофиллин и аминофиллин; (о) натрия хромогликата; (п) антагонистов мускаринового рецептора (М1, М2 и М3); (р) ингибиторов СОХ-1 (Ν8ΛΙΙ)); селективных ингибиторов СОХ-2, включая рофекоксиб; и азотных оксидов К8А1И; (с) миметиков инсулиноподобного ростового фактора I типа (1ОР-1); (т) циклезонида; (у) вводимых ингаляцией глюкокортикоидов со сниженными системными побочными эффектами, включая преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат; (ф) ингибиторов триптазы; (х) антагонистов фактора активации тромбоцитов (РАР); (ц) моноклональных антител, активных против эндогенных воспалительных объектов; (ч) IРИ 576; (ш) агентов против фактора некроза опухолей (Ί'ΝΡαί, включая
Этанерсепт, Инфликсимаб и Ό2Ε7; (щ)
ИМАКИ, включая Лефлуномид; (э) ТСКпептидов; (аа) ингибиторов интерлейкинконвертирующего фермента (ΙΟΕ); (бб) ингибиторов 1МРИН; (вв) ингибиторов молекул адгезии, включая антагонистов УИА-4; (гг) катепсинов; (дд) ингибиторов МАР-киназ; (ее) ингибиторов глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы; (жж) антагонистов кинин-В1- и В2-рецепторов; (зз) золота в виде ауротиогруппы вместе с различными гидрофильными группами; (ии) иммуносупрессивных агентов, например циклоспорина, азатиоприна и метотрексата; (кк) антиподагрических агентов, например колхицина; (лл) ингибиторов ксантиноксидазы, например аллопуринола; (мм) агентов, способствующих выведению мочевой кислоты, например пробенецида, сульфинпиразона и бензбромарона; (нн) антинеопластических агентов, в особенности антимитотических лекарств, включая винка-алкалоиды, такие как винбластин и винкристин; (оо) средств, усиливающих секрецию гормонов роста; (пп) ингибиторов матриксных металлопротеаз (ММР), то есть стромелизинов, коллагеназ и желатиназ, равно как и аггреканазы; в особенности коллагеназы-1 (ММР-1), коллагеназы-2 (ММР-8), коллагеназы-3 (ММР-13), стромелизина-1 (ММР-3), стромелизина-2 (ММР-10) и стромелизина-3 (ММР-11); (рр) трансформирующего фактора роста (ТОРв); (сс) фактора роста, выделяемого тромбоцитами (РИОР); (тт) фактора роста фибробластов, например основного фактора роста фибробластов (ЬРОР); (уу) гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора (ОМ-С8Р); (фф) капсайцинового крема; (хх) антагонистов тахикининового ΝΚ-1, ΝΚ1/ΝΚ-2, ΝΚ-2 и ΝΚ-3-рецептора, включая ИКР608С, 8В-233412 (талнетант) и Ό-4418; (цц) ингибиторов эластазы, включая ИТ-77 и ΖΌ-0892; и (чч) агонистов аденозинового А2а-рецептора.
Подробное описание изобретения
5.0. Соединения
Настоящее изобретение касается новых
Пределы широчайшего объема соединений по настоящему изобретению очерчены выше в разделе 4.0, относящемся к сущности изобретения. Дальнейшее описание указанных соединений дается здесь далее в понятиях области раз37 личных типов и групп воплощений, а также специфических воплощений, которые характеризуют и иллюстрируют соединения формулы (1.0.0). Кроме того, излагаются предпочтительные и более предпочтительные воплощения указанных соединений, но ясно, что подробное изложение таких предпочтений никоим образом не предназначается для ограничения объема и не ограничивает объем настоящего изобретения в отношении указанных соединений.
Выражения «-(С1-С3)алкил», «-(С1-С4)алкил» и «-(С1-С6)алкил», как они использованы здесь, а также эквивалентные вариации того же самого, предназначаются для включения в себя конформаций этих алифатических групп как с разветвленной, так и с прямой цепью. Так, вышеприведенные выражения, включают в себя, в дополнение к объектам с прямой цепью - метилу, этилу н-пропилу, н-бутилу, н-пентилу и нгексилу, объекты с разветвленной цепью - изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентан (2-метилбутан), 2-метилпентан, 3метилпентан, 1-этилпропан и 1-этилбутан. Значения вышеприведенных выражений предназначаются также для применения указанных выражений независимо от того, замещены они или нет. Так, выражение «фторированный -(С1С3)алкил» предназначается для того, чтобы охватить различные фторированные разновидности н-пропильных и изопропильных алифатических групп.
Как использовано здесь в отношении соединений формулы (1.0.0), равно как и для других формул и неполных формул, имеющим к ним отношение, где один или более чем один их компонент с атомом азота представлен как Ν|^(ϋ)|. он или они содержит (содержат) возможную форму оксида азота указанного атома(ов) азота. Если имеется более чем одна такая форма оксида азота, то они выбираются независимо друг от друга. Более того, ясно, что указанная форма(ы) оксида азота также может быть представлена как «[Ν^(Θ)υ]», где и равен 0 или 1.
Предпочтительные воплощения настоящего изобретения включают в себя такие, где т равен 1 и η равен 1; КА и Кв представляют собой -Н, -СР3 или -(С1-Сб)алкил, замещенный 0 или 1 -Р, -С1, -СР3, -'Ν, -ΝΗ2 либо -С(=О)ЫН2, или оба, взятые вместе, образуют спиро-(С3С6)циклоалкил-, замещенный 0 или 1 -Р, -С1, -СР3 или -'Ν; один из КС и К5 представляет собой -Н, а другой представляет собой -Н, -(С1С4)алкил или фенил, каждый замещенный 0 или 1 -Р, -С1 или -'Ν;
V представляет собой -ϋ-; Υ представляет собой =С(КЕ)-, где КЕ представляет собой -Н, -Р, -С1, -'Ν, -СН3 или -ОСН3; К1 и К2 представляют собой -Н, -Р, -С1, 'Ν, -ΝΟ2, -ОН, -СН3, -ОСНз, -ОСНР2 или -ОСР3; К3 представляет собой -Н или -СН3; К4 представляет собой -Н, -Р, -'Ν,
-ΝΟ2, -ОН, -СН3 или -ОСН3; К5 и К6 взяты вместе для образования группировки неполной формулы (1.1.1), неполной формулы (1.1.4) или неполной формулы (1.1.5), где К7 и К8 отсутствуют в каждой указанной неполной формуле, представляют собой -Н или -СН3; О является фенилом, норборнанилом, фуранилом, тиенилом, пиримидинилом или циклогексилом; и Ζ представляет собой -ОК12 или -С(=О)К12, где К12 представляет собой -Н, -СН3, -СН2СН3 или -С(СН3)3; либо Ζ представляет собой -'Ν.
Среди этих предпочтительных воплощений, в частности, включены такие, где КА и Кв оба представляют собой -СН3, либо один представляет собой -СН3, а другой представляет собой -СН(СН3)2 или -С(СН3)3, либо один представляет собой -Н, а другой представляет собой -СН3 или -СР3, либо оба, взятые вместе, являются спироциклопропилом или спироциклобутилом; один из К' и К11 представляет собой -Н, а другой представляет собой -Н или -СН3; Υ представляет собой =С(КЕ)-, где КЕ представляет собой -Н, -Р или -С1; К1 и К2 представляют собой -Н, -Р или С1; К3 представляет собой -Н; К4 представляет собой -Н; К5 и К6 взяты вместе для образования группировки неполной формулы (1.1.1) или неполной формулы (1.1.4), где К7 и К8 оба отсутствуют; О является фенилом, тиенилом или циклогексилом; и Ζ представляет собой -ОК12, где К12 представляет собой -Н, либо Ζ представляет собой -С(=О)К12, где К12 представляет собой -Н или -СН3, либо Ζ представляет собой -'Ν.
Кроме того, среди этих предпочтительных воплощений, в частности, включены такие, где КА и Кв оба представляют собой -СН3 либо оба, взятые вместе, являются спироциклопропилом; один из КС и Кв представляет собой -Н, а другой представляет собой -Н или -СН3; Υ представляет собой =С(КЕ)-, где КЕ представляет собой -Н, -Р или -С1; К1 и К2 представляют собой -Н, -Р или С1; К3 представляет собой -Н; К4 представляет собой -Н; К5 и К6 взяты вместе для образования группировки неполной формулы (1.1.1), где К7 и К8 оба отсутствуют; и Ζ представляет собой -ОК12, где К12 представляет собой -Н.
Дальнейшие предпочтительные воплощения данного типа, только что подробно изложенного, содержат такие, где КА и Кв оба представляют собой -СН3; КС и Кв оба представляют собой -Н; Υ представляет собой =С(КЕ)-, где К6 представляет собой -Н; и один из К1 и К2 представляет собой -Н, а другой -Р.
Кроме того, дальнейшими предпочтительными воплощениями данного типа, только что подробно изложенного, являются такие, где Υ представляет собой =С(КЕ)-, где КЕ представляет собой -Р; и К1 и К2 оба представляют собой -Н.
Среди этих предпочтительных воплощений соединений формулы (1.0.0), в частности, включены такие, где К5 и К6 взяты вместе для образования группировки неполной формулы (1.1.4) и, кроме того, где КА и КВ оба представляют собой -СН3, либо один представляет собой -Н, а другой представляет собой -СН3, либо оба вместе являются спироциклопропилом; один из КС и К° представляет собой -Н, а другой представляет собой -Н или -СН3; Υ представляет собой =С(КБ)-, где ΚΕ представляет собой -Н или -Р; К1 и К2 представляют собой -Н, -Р или С1; К3 представляет собой -Н; К4 представляет собой -Н; К7 и К8 оба отсутствуют; О является фенилом, норборнанилом, фуранилом, тиенилом, пиримидинилом или циклогексилом; и Ζ представляет собой -ОК12, где К12 представляет собой -Н.
Особо предпочтительными воплощениями данного типа, только что подробно изложенного, являются такие, где КА и КВ оба представляют собой -СН3; один из КС и К° представляет собой -Н, а другой представляет собой -СН3; Υ представляет собой =С(КБ)-, где КБ представляет собой -Н; К1 и К2 оба представляют собой -Н; К3 представляет собой -Н; К4 представляет собой -Н; О является фенилом, тиенилом или циклогексилом; и Ζ представляет собой -ОК12, где К12 представляет собой -Н.
Следующим классом предпочтительных воплощений соединений формулы (1.0.0) являются такие, где т равен 1 и η равен 1; КА и КВ представляют собой -Н, -СР3 или -(С1-С6)алкил, замещенный 0 или 1 -Р, -С1, -СР3, -СН, -ΝΗ2 либо -Ο(=Ο)ΝΗ2, или оба, взятые вместе, образуют спиро-(С3-С6)циклоалкил-, замещенный 0 или 1 -Р, -С1, -СР3 или -СН; один из КС и К° представляет собой -Н, а другой представляет собой -Н, -(С1-С4)алкил или фенил, каждый замещенный 0 или 1 -Р, -С1 или -СН; Ш представляет собой -О-; Υ представляет собой =0^)-, где К представляет собой -Н, -Р, -С1, -СН -СН3 или -ОСН3; К1 и К2 представляют собой -Н, -Р, -С1, -СН, -ΝΟ2, -ОН, -СН3, -ОСН3, -ОСНР2 или -ОСР3; К3 представляет собой -Н; К4 представляет собой -Н, -Р, -СН, -НО2, -ОН, -СН3 или -ОСН3; К5 и К6 взяты вместе для образования группировки неполной формулы (1.1.5), где К7 представляет собой -Н или -СН3; 0 является фенилом, норборнанилом, фуранилом, тиенилом, пиримидинилом или циклогексилом; и Ζ представляет собой -ОК12, где К12 представляет собой -Н, -СН3, -СН2СН3 или -С(СН3)3; либо Ζ представляет собой -СН.
Среди этих предпочтительных воплощеАВ ний, в частности, включены такие, где К и К оба представляют собой -СН3, либо один представляет собой -СН3, а другой представляет собой -СН(СН3)2 или -С(СН3)3, либо один представляет собой -Н, а другой представляет собой -СН3 или -СР3, либо оба, взятые вместе, являются спироциклопропилом или спироциклобутилом; один из КС и К° представляет собой -Н, а другой представляет собой -Н или -СН3; Υ представляет собой =0^)-, где К представля ет собой -Н, -Р или -С1; К1 и К2 представляют собой -Н, -Р или С1; К3 представляет собой -Н; К4 представляет собой -Н; 0 является фенилом, тиенилом или циклогексилом; и Ζ представляет собой -ОК12, где К12 представляет собой -Н, либо Ζ представляет собой -С(=О)К12, где К12 представляет собой -Н или -СН3, либо Ζ представляет собой -СН.
Основным ядром соединений формулы (1.0.0) является ядро никотинамида неполной формулы (1.0.1)
являющееся производным никотиновой кислоты. Это основное ядро затем уточнено путем определения группировки Υ, существующей как =0^)-; или -|Н >(О)|-. Когда Υ имеет значение -[Н>(О)]-, тогда соединения по настоящему изобретению являются пиримидинами. Пиримидиновая группа соединений формулы (1.0.0) представляет собой существенную часть объема настоящего изобретения. Тем не менее, предпочтительно, когда соединения формулы (1.0.0) имеют группировку Υ, определенную как =0^)-, где заместитель КД в дополнение к -Н, определен как член, выбранный из группы, состоящей из -Р; -С1; -СН; -НО2; (С1-С3)алкила; фторированного -(С1-С3)алкила; (С1-С3)алкокси; фторированного -(С1-С3)алкокси; -ОН; и -С(=О)НН2. Предпочтительно, когда заместитель β.Ε имеет значение -Р; -С1; -СН3; или -ОСН3; и более предпочтительно К представляет собой -Р; или -Н, то есть в тех воплощениях, где К представляет собой -Н, нет заместителя по положению 5 никотинамидной группы, занятой группой Υ.
В конкретных воплощениях соединений формулы (1.0.0), где Υ представляет собой =0^)- и О является фенилом, заместители по положению 5 никотинамидного основного ядра и по положению 2' фенильной группы, присоединенной к его амидной части, выбраны из той же самой группы определений, хотя на независимой основе. Имеющие отношения заместители могут быть проиллюстрированы следующей формулой (1.0.2)
Заместители по положению 5 и положению 2', К и К1, соответственно, служат той же самой функции регулирования свойств полного соединения формулы (1.0.0) в отношении фармакологических и фармакокинетических свойств, таких как активность и субстратная специфичность (селективность), равно как и физико-химических свойств. В предпочтительных воплощениях соединений по настоящему изобретению этого типа заместители КЕ и К1 имеют следующие значения: -Н и -Н; -Н и -Р; -Р и -Н; и -Р и -Р, соответственно.
5.1. Связь (^) и К4-замещенные - К5/К6бензоконденсированные бициклические гетероциклы
Никотинамидное основное ядро дополнительно уточнено посредством предоставления возможности атому углерода в положении 2 пиридильного или пиримидинильного кольца ядра формулы (1.0.1) образовать эфирную, тиоэфирную связь или связь через амин с фенильным кольцом, которое замещено группировкой К4 Заместитель К4 может быть присоединен к любому доступному атому углерода и имеет то же самое значение, как определено выше. Более существенно, когда фенильное кольцо вместе с его заместителями К5 и К6 образует бензоконденсированный, бициклический гетероцикл. Это следует напрямую из определения К5 и К6, как взятых вместе для образования группировки, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из неполных формул от (1.1.1) до (1.1.5) _
Ν— О 9/
Р у %—(О)
Ν-Ν' / 'β' (О)
-к7
Ξ ,/ ЕС (1.1.2) (1.1.3) (1-1.4)
Соответственно, в дальнейшем (1.1.5) это приводит к группировкам неполных формул (1.0.3),
(1.0.6) (1.0.7) где имеет значение -О-; -8(=О)Г, где ΐ равен 0, 1 или 2; или -П(К3)-. В предпочтительных соединениях формулы (1.0.1) и, таким образом в свою очередь (1.0.0), имеет значение -О-, в силу чего образуется эфирная связь с целью присоединения бензоконденсированного, бициклического гетероцикла к никотинамидному основному ядру.
В других предпочтительных воплощениях соединений формулы (1.0.0) К7 и К8 оба отсутствуют. Понятно, что когда К7 и К8 оба отсутствуют и, следовательно, пунктирная линия - - представляет собой двойную связь, то фенильная часть получающихся бензоконденсированных, бициклических гетероциклов, изображенных на неполных формулах (1.0.3), (1.0.5), (1.0.6) и (1.0.7), не может иметь все двойные связи, изображенные на указанных неполных формулах, так как результатом были бы запрещенные атомы пятивалентного углерода в указанной фенильной части.
Соответственно, когда К7 и К8 оба отсутствуют, получающиеся соединения характеризуются такими структурами, как структуры, показанные на неполных формулах (1.0.8) и (1.0.9)
(1.0.8) (1.0.9)
В других предпочтительных воплощениях соединений формулы (1.0.0) бензоконденсированные, бициклические гетероциклы имеют значения группировки неполной формулы (1.0.3). Когда эти и другие предпочтительные аспекты соединений формулы (1.0.0) выбраны одновременно, результатом является группировка неполной формулы (1.0.10)
(1.0.10)
В других воплощениях настоящего изобретения имеет значение -8- или может иметь значение -П(К3)-, где К3 преимущественно представляет собой -Н. Посредством этого образуется либо тиоэфирная связь, либо связь через амин. Когда выбрана связь через серу и К7 и К8 оба отсутствуют, это приводит к еще одним дополнительным воплощениям соединений по настоящему изобретению, которые могут быть представлены неполной формулой (1.0.11)
В соответствии с этим, что касается заместителей Κ7 и Κ8 на бензоконденсированных, бициклических гетероциклах, представленных группировками неполных формул (1.1.1), (1.1.2), (1.1.3), (1.1.4) и (1.1.5); и таковыми неполных формул (1.0.3), (1.0.4), (1.0.5), (1.0.6) и (1.0.7), Κ7 и Κ8 на каждой указанной неполной формуле независимо представляют собой -Н, -СН3 или -ОСН3; или отсутствуют, в этом случае пунктирная линия - - - - представляет собой двойную связь при условии, что в фенильной части указанных бензоконденсированных, бициклических гетероциклов не существует никаких атомов пятивалентного углерода.
Специалисту в медицинской химии будет ясно, что выбор заместителей из таковых, описанных выше, будет определяться эффектом, который такие заместители будут оказывать, в свою очередь, на липофильность и физикохимические свойства полных молекул, которые получаются в результате. Настоящее состояние данного уровня техники обеспечивает способность быстро и легко синтезировать очень большое число химически очень похожих соединений на основе выбора заместителей, в общих чертах очерченного выше, и после этого анализировать относительные эффективности получающихся молекул с помощью быстрых методов тестирования ш уйго. Существующие в настоящее время в данной области техники комбинаторный химический синтез и процедуры тестирования очень значительно расширили число комбинаций заместителей, которые могут быть легко оценены. Информация, которая была, таким образом, добыта благодаря применению этих методик, позволяет обоснованно прогнозировать здесь конкретные предпочтения, которые появляются как различные воплощения настоящего изобретения. Такие предпочтительные воплощения в деталях описываются здесь.
Когда Κ5 и Κ6 взяты вместе для образования группировок неполных формул (1.1.1), (1.1.2), (1.1.3), (1.1.4) и (1.1.5), а Κ7 и Κ8 такие, как определено, образуются бензофуразаны и аналогичные группы, и их замещенные производные, включая, т!ег айа, следующие группировки неполных формул от (2.1.1) до (2.1.23)
Хм. м-о Д’
\\ / СН, ГГ-О Χ7·Χν^(Ο)
\\ Г4 Ν-0 Ν-Ν ' Н / г (О) / (О) Ν-Ο
(2.1-1) (2.1.2) (2.1.3) (2.1.4) (2.1.5)
_Х у. чм — Го) н -5
<Х X ΝΗ <ν°
Ν-Ξ г Ν-5 Ν-Ν
(О) н Н Н Н
(2 1 6) (237) (2 1 8) (2.1.9) (2.1.10)
т>° ^^Х ' \ Г
Н.С-Ν-Ν н Ν-Ν н Сн3 ν—N н э Ν-0 Н νΧ н V
(2.1 11) (2.1.12) (21 13) (2 1.14) (2 1.15)
- Г-
И +..,СНЛ \ / X \ ΝΗ \ / , Хн
Ζ ΝΧ /Ч Η,Ο-Ν-Ν М-5 Ν-3
Нзс О н,с о снэ н3с' де'
(2 1.16) (2 1.17) (2.1 18) (2.1.19) (2 1.20)
.-Х'^Х,
л '4У—^-(О) I. -^-*“(О) \ ΝΗ
V, / (О< V. / Ν-Ν (О) Сн^ м Н \\
5
(2.1.21) (2 1.22) (2 1.23)
где пунктирная линия - - - - в неполных формулах (2.1.3), (2.1.4.), (2.1.5), (2.1.7), (2.1.21) и (2.1.22) представляет собой двойную связь, когда никакой атом кислорода не присоединен к соответствующему атому азота, и представляет собой одинарную связь, когда атом кислорода присоединен к указанному соответствующему атому азота.
Специалисту обычной квалификации в области получения органических молекул будет ясно, что соединения формулы (1.0.0), где Κ5 и Κ6 взяты вместе для образования группировок проиллюстрированных выше неполных формул (2.1.2), (2.1.10), (2.1.11), (2.1.13), (2.1.15), (2.1.17) и (2.1.23), существуют в таутомерной форме, и каждая группировка указанных неполных формул имеет таутомерную копию. Эти таутомеры соотносятся по сдвигу водородной и одной или более чем одной π-связи.
Где бы ни было необходимо, специалист будет способен легко разгадать или определить, какая таутомерная форма представлена или какая наиболее стабильна.
Следовательно, карбонильный таутомер соединения формулы (1.0.0) в общих чертах будет значительно более стабильным, чем его иминольная копия. Где бы соединение формулы (1.0.0) ни описывалось или ни изображалось как имеющее карбонильную группировку с аводородом, оба его карбонильный и иминольный таутомеры находятся в пределах объема настоящего изобретения.
5.2. Группировка К.с/К°
Группировка -| ΚΆ-('-Ι<Β|,„-, которая появляется ближе к правому концу формулы (1.0.0), описывается далее ниже, после описания группировки С). Пока это расположение согласуется с подробным описанием компонентов формулы (1.0.0), которое шло слева направо. Группировки -[Κ^^Κ0^- и -[ΚΆ-С-ΚΒ]т-описаны здесь похожим способом, но это никоим образом не предполагает ограничения в независимом выборе значений для этих двух группировок. Описа45 ние группировки -[КС-С-К°]п- изложено в параграфах непосредственно ниже.
Соединенный эфирной, тиоэфирной связью или через амин никотинамидный объект, который характеризует левую часть молекулы соединений формулы (1.0.0), описанной выше, соединен с группировкой О, которая замещена К1 и К2, посредством связывающей группы, которая может быть представлена неполной формулой (1.1.9)
где п равен 1 или 2. В более предпочтительных воплощениях соединений по настоящему изобретению п определен как целое число 1. Когда п равен 1, присутствует группировка -[КС-СК ]-, где К и К каждый является членом, независимо выбранным из группы, состоящей из -Н; -Р; -СР3; -(С1-С6)алкила; -(С3-С7)циклоалкила; фенила; бензила; и гетероциклической группировки, выбранной из группы, состоящей из пирролила; пиразолила; имидазолила; пиридинила; пиразинила; пиримидинила; пиридазинила; оксазолила; оксазолидинила; изооксазолила; тиа золила; тиазолидинила; изотиазолила; триазолила; тетразолила; оксадиазолила; и тиадиазолила; причем каждый указанный алкил, циклоалкил, фенил, бензил или гетероциклические группировки независимо замещены заместителями К10 в количестве от 0 до 3, с условием, что по меньшей мере один из КС и К° должен быть водородом. Предпочтительные воплощения соединений формулы (1.0.0) часто состоят из таковых, где КС и К° оба являются водородом.
Группировка К10 является возможным за местителем для алкильных и гетероциклических группировок, определяющих КС и К°, и имеет значение члена, выбранного из группы, состоящей из фенила или бензила, замещенного 0, 1 или 2 -Р, -СН3, -ОСН3, -СР3, ОН, -СЫ или ΝΗ2; и указанная группа К10, кроме того, состоит из -Р; -С1; -СР3; -СЫ; (С^алкила; -С(=О)ОК12; -ОС(=О)К13; -С(=о)ыК12К13; -О-С(=О)ЫК12К13; -ЫК12К13; -ЫК12С(=О)К13; -ЫК12С(=о)оК13; и -ЫК128(=О)2К13; и 8(=О)ЫК12К13, где ! равен 0, 1 или 2. Подзаместители К12 и К13, в свою оче редь, имеют значения члена, независимо выбранного из группы, состоящей из -Н; -(С1С4)алкила; и -(С3-С6)циклоалкила; причем указанные алкил и циклоалкил замещены заместителями в количестве от 0 до 3, выбранными из группы, состоящей из -Р; и -С1.
В некоторых предпочтительных воплощениях настоящего изобретения КС и К° оба имеют значение -Н, так что в результате получается связанный метиленовым мостиком элемент, который отделяет группировку О, замещенную К1 и К2, от оставшейся левой части соединения формулы (1.0.0). В других предпочтительных воплощениях либо КС, либо К° представляет собой -Н, как требуется, в то время как другой является метилом, этилом, изопропилом, третбутилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, фенилом, бензис вышелом, пирролилом, имидазолилом, пиридинилом, оксазолилом, тиазолилом или оксадиазолилом, каждый из которых возможно замещен единст10 венным заместителем К .
Таким образом, в соответствии приведенным описанием характерные ния связывающей группы неполной (1.1.9) воплощеформулы
включают в себя группировки неполных формул от (2.2.1) до (2.2.41)
но не ограничиваются ими.
Связывающая группа, которая соединяет вместе группировку О, замещенную К1 и К2, и группировку Ζ в соединениях по настоящему изобретению, может быть представлена неполной формулой (1.1.10):
(1.1.10) т> А т> В где К , К и т имеют те самые значения, как определено выше. Однако ясно, что выбор конкретного значения КС или К° не будет необходимым фактором или, по меньшей мере, не будет предопределяющим фактором при выборе значения КА или КВ. Выбор подстрочного ин47 декса т также будет сделан независимо от выбора подстрочного индекса п.
5.3. Г руппировка КА/КВ
Связывающая группа, которая соединяет вместе группировку ф, замещенную Я1 и Я2, и группировку Ζ в соединениях по настоящему изобретению может быть представлена неполной формулой (1.1.10);
(1.1.10) где ЯА, Яв и т имеют значения, описанные далее ниже. Как уже указывалось, выбор некоторого конкретного значения ЯС или Я°, как обсуждено выше, не будет необходимым фактором, то есть не будет предопределяющим фактором при выборе значения ЯА или Яв. Выбор числового значения для подстрочного индекса т также следует делать независимо от выбора числового значения для подстрочного индекса п.
Для группировки -[ЯА-С-Яв]т- подстрочный индекс т равен 0, 1 или 2. В большинстве предпочтительных воплощений настоящего изобретения значение т равно 1.
Оба ЯА и Яв могут иметь значение -Н, результатом чего является метиленовая мостиковая группировка, где т равен 1. В большинстве предпочтительных соединений формулы (1.0.0) т равен 1 и ЯА и Яв оба являются метилом. Когда т равен 1, также предпочтительно, чтобы один из Я А и Яв представлял собой -Н и чтобы другой представлял собой -СН3. В других воплощениях один из Я А и Яв представляет собой -Н, в то время как другой из ЯА и Яв выбран из их других значений, которые включают в себя -(С1-С6)алкил и -(С3-С7)циклоалкил. Что касается определений других заместителей, представленных здесь, которые включают в себя алкильную группировку, это может быть алифатическая группа с прямой или разветвленной цепью. Когда -(С1-С4)алкильная группировка разветвлена; соответственно, значениями ЯА и Яв являются изопропил, втор-бутил и трет-бутил. Когда т равен 1, -Н или метил является предпочтительным значением как для ЯА, так и для Яв , и как Я А , так и Яв могут представлять собой -Н или метил одновременно. Особенно предпочтительно, когда оба ЯА и Яв имеют значение -СНз. а в
Когда ЯА и Яв имеют значение -(С1С6)алкил и -(С3-С7)циклоалкил, указанная ал кильная или циклоалкильная группировка может быть замещена заместителями Я10 в количестве от 0 до 3, где Я10 представляет собой -Г;
-С1; -СГз; -СЫ; (Сх-СДалкил; -ОЯ12; -С(=О)ОЯ12;
-О-С(=О)Я13; -С(=О)ЫЯ12Я13; -О-С(=О)ЫЯ12Я13; -ЫЯ12Я13; -ЫЯ12С(=О)Я13; -ЫЯ12С(=О)ОЯ13; -ЫК128(=О)2Я13; или -8(=О)2ЫК12Я13.
Когда ЯА и/или Яв замещен Я10 и значение Я10 определено как -ОЯ12, -О-С(=О)Я13 или -ОС(=О)ЫЯ12Я13, получающийся в результате заместитель подчиняется условию, что для этого и всех других применимых значений ЯА и Яв позиционное отношение указанных -ОЯ12, -ОС(=О)Я13 или -ОС(=О)ЫЯ12Я13 к радикалу -ОЯ12, которое представляет собой значение Ζ, является иным, чем соседнее. Другими словами, когда Ζ имеет значение -ОЯ12 и, что касается группировки -[ЯА-С-Яв]т-, т равен 1 и ЯА и/или Яв замещен -ОЯ12, -О-С(=О)Я13 или
-ОС(=О)ЫЯ12Я13, получающийся в результате Ζ и заместители Я10: (1) -ОЯ12 и (2) -ОЯ12, -ОС(=О)Я13 или -ОС(=О)ЫЯ12Я13, соответственно, могут не быть присоединены к расположенным рядом атомам углерода, то есть не быть соседними.
Это условие применимо ко всем приемлемым значениям ЯА и Яв, где они определены как -(С1-С6)алкил или -(С3-С7)циклоалкил в случае, обсуждаемом здесь, либо определены как спиро-группировки или как берущиеся вместе для образования спиро-группировки формулы (1.1.0), в случаях, обсуждаемых ниже. Ясно, что такие значения ЯА и Я в , где они представляют собой фенил, бензил или гетероциклическую группировку, не являются приемлемыми значениями, подпадающими под вышеописанное условие.
Я12 и Я13, в свою очередь, каждый выбран из -Н; -(С1-С4)алкила; (С2-С4)алкенила; (С3-С6) циклоалкила; фенила; бензила; и моноциклической гетероциклической группировки, содержащей (С3-С6)циклоалкил, где гетероатом азота замещает один атом углерода и, возможно, второй гетероатом азота замещает второй атом углерода 5- или 6-членной указанной гетероциклической группировки, и кроме того, возможно, где гетероатом кислорода замещает третий атом углерода 5- или 6-членной указанной гетероциклической группировки; причем указанный алкил, алкенил, циклоалкил, фенил, бензил или моноциклическая гетероциклическая группировка замещены заместителями в количестве от 0 до 3, выбранными из группы, состоящей из Г и С1.
В тех предпочтительных воплощениях, что имеют заместитель Я10 на -(С1-С4)алкильной и (С3-С7)циклоалкильной группировке, определяющей ЯА и Яв, предпочтительно, чтобы этот заместитель был единственным и чтобы этот единственный заместитель представлял собой -Г; -С1; или -СГ3.
Наиболее предпочтительными воплощениями соединений формулы (1.0.0) являются такие, где оба, ЯА и Яв, имеют значение -СН3 и где оба, ЯС и Я°, имеют значение -Н.
Кроме того, ЯА и Яв имеют значение гетероциклической группировки, выбранной из группы, состоящей из пирролила; пиразолила;
имидазолила; пиридинила; пиразинила; пири49 мидинила; пиридазинила; оксазолила; оксазолидинила; изооксазолила; тиазолила; тиазолидинила; изотиазолила; триазолила; тетразолила; оксадиазолила; и тиадиазолила; причем указанная гетероциклическая группировка замещена заместителями К10 в количестве от 0 до 3. В соответствии с этим КА и Кв могут иметь, например значение 3-[Ο-С(=Ο)NН2]пиридин-4-ил.
КА и Кв имеют еще одно значение, когда взяты вместе для образования спирогруппировки формулы (1.1.0)
,(Η2οχ а>сн2)5 °А (1.1.0)
Это значение КА и Кв требует, конечно, чтобы т был равен 1 в формуле (1.0.0). Для группировки неполной формулы (1.1.0) г и 8 могут быть равны от 0 до 4 при условии, что сумма г+8 равна по меньшей мере 1, но не более, чем 5. В предпочтительных воплощениях настоящего изобретения один из г и 8 равен 0, в то время как другой равен 1, либо оба г и 8 равны 1, либо один из г и 8 равен 1, в то время как другой равен 2. Группировка О'А выбрана из -СН2-, -СИР, -С?2, -ΝΚ12-, -О-; и -8(=Θ)ι-, где ΐ равен 0, 1 или 2; однако, предпочтительно, чтобы О'А представляла собой -СН2-.
Если они (КА и Кв) взяты вместе с предпочтительными значениями г и 8, то будет видно, что это приводит к спиро-циклоалкильной группе, которая представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Указанная спиро-группа предпочтительно замещена 0 или 1 заместителем К10, где К10 представляет собой -Р или -СН3. Как уже отмечалось, где Ζ имеет значение -ОК12, а КА и/или Кв замещен -ОК12, -О-С(=О)К13 или -ОС(=О)NК12К13, получающийся в результате Ζ и заместители К10: (1) -ОК12 и (2) -ОК12, -О-С(=О)К13 или -ОС( О)Щ<|21<13, соответственно, могут не быть присоединены к расположенным рядом атомам углерода, то есть не быть соседними. Это условие применимо ко всем приемлемым значениям КА и Кв, включая случай, обсуждаемый здесь, то есть спирогруппировку формулы (1.1.0).
Более того, выше был описан и изображен ряд предпочтительных конкретных значений К и К°, и эти значения считаются содержащими предпочтительные воплощения настоящего изобретения равно и в отношении КА и Кв. В соответствии с этим данные значения не повторяются, но вводятся сюда посредством ссылки, как будто повторены здесь в целом. Предпочтительные значения группировок КА и Кв изображены на следующих неполных формулах от (2.6.1) до (2.6.22):
фенил;
5.4. Группировка
Группировка О включает в себя пирролил; фуранил; тиенил; пиридил; пиримидинил; имидазолил; тиазолил; оксазолил; моноциклическую -(С5-С7)циклоалкильную группировку; моноциклическую -(С5-С7)циклоалкенильную группировку, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из циклопентенила, циклогексенила и циклогептенила; или бициклическую -(С7-С10) циклоалкильную либо -(С7-С10)циклоалкенильную группировку, предпочтительно одну, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из норборнанила, норборненила, бицикло[2.2.2]октанила, бицикло[3.2.1]октанила, бицикло[3.3.0] октанила, бицикло[2.2.2]окт-5-енила, бицикло [2.2.2]окт-7-енила, бицикло[3.3.1]нонанила, циклодеканила и адамантила. Все эти значения О замещены К1 и К2, как детально описано ниже далее. Предпочтительными значениями О являются фенил, норборнанил, тиенил и циклогексил, но другие важные воплощения соединений формулы (1.0.0) включают в себя таковые, где О имеет значение пирролила; фуранила; пириди ла; пиримидинила; имидазолила и циклогексенила.
Ясно, что группировка О является бивалентной группой и что точки ее присоединения к связывающим группировкам КА/Кв и КС/К° могут изменяться относительно друг друга. Так, например если О является фенилом, то указанные точки присоединения могут быть в орто-, мета- и пара-взаимосвязи относительно друг друга, хотя пара-взаимосвязь является предпочтительной.
В дополнение к циклогексилу группировка может быть циклопентилом или циклогепти51 лом. Когда группировка О является моноциклическим -(С5-С7)циклоалкенилом, то она имеет значение члена, выбранного из группы, состоящей из циклопентена; циклогексена; и циклогептена. Когда группировка О является бициклическим -(С7-С10)циклоалкилом или -(С7С10)циклоалкенилом, то предпочтительные воплощения включают в себя такие значения С), как норборнанил, норборненил, бицикло [2.2.2]октанил, бицикло[3.2.1]октанил, бицикло [3.3.0]октанил, бицикло[2.2.2]окт-5-енил, бицикло[2.2.2]окт-7-енил, бицикло [3.3.1]нонанил и адамантил. Вышеописанные предпочтительные значения С) могут быть представлены неполными формулами от (1.1.11) до (1.1.21)
Что касается описанных выше моноциклических -(С5-С7)циклоалкенильных групп, то предпочтительной в воплощениях соединений формулы (1.0.0) является таковая неполной формулой (1.1.12), то есть циклогексен.
5.5. Заместители К1 и К2
Группировка О располагается между связывающими группами -[КС-С-К°]п-и -[КА-СКВ]т-, как подробно описано выше, и указанная группировка О замещена заместителями К1 и К2. Заместители К1 и К2 каждый является членом, независимо выбранным из группы, состоящей из -Н; -Е; -С1; -К12; -ОК12; -З( (ИК д -С(=О)ОК12; -ОС(=О)К12; -СЫ; 12
-ОС(=О)ЫК15К12;
-ЫО2; ‘ -С(=О)ЫК12К13; -ЫК14с(=о)ыК15К12; -ЫК14С(=ЫК14)ЫК15К12; -ЫК14С(=ЫСЫ)ЫК15К12; -ЫК14с(=Ы-ЫО2)ЫК15К12; -С(=ЫК14)ыК15К12;
-ОС(=ЫК14)ЫК15К12; -ОС(=Ы-ЫО2)ЫК15К12;
-ЫК15К12; -СН2ЫК15К12; -ЫК14С(=О)К12;
-ЫК14С(=О)ОК12; -ЫК14З(=О)рК13; и
-З(=О)рЫК12К13; где р равен 0, 1 или 2; и К12, К13, К14 и К15 имеют те же самые' значения, как описа но выше.
В частности, воплощения настоящего изобретения будут иметь единственный заместитель, то есть один из К1 и К2 будет представлять собой -Н, в то время как значение другого будет таким, как определено выше. Единственный заместитель будет предпочтительно выбран из -Н; -Е; -С1; (С1-С3)алкила; фторированного (С1С3)алкила; (С1-С3)алкокси; фторированного (С1С3)алкокси; -СЫ; -ЫО2; -ОН; и -С(=О)ЫН2. Те соединения по настоящему изобретению, которые имеют единственный заместитель К1 или К2, будут предпочтительно иметь указанный заместитель, локализованный в положении 2, то предпочтительных воплощениях соединений формулы (1.0.0) значения К1 или К2 определены как -Е; фторированный (С1-С3)алкил; или фторированный (С1-С3)алкокси. Среди таких предпочтительных воплощений соединений формулы (1.0.0) те, где К1 или К2 имеет значение -Е, являются особенно предпочтительными.
Когда К1 или К2 является другим, нежели -Н, то предпочтительно иметь галогеновую группу в положении 2' фенильной группы как значение замещенной группировки С) в воплощениях соединений формулы (1.0.0). Предполагается, что К1 или К2 представляет собой предпочтительно небольшую липофильную группу, например -Е; фторированный (С1-С3)алкил; или фторированный (С1-С3)алкокси. Так, значение указанного заместителя К1 или К2, равно как и любого другого заместителя соединения формулы (1.0.0), которое включает в себя определения -Е; фторированный (С1-С3)алкил или фторированный (С1-С3)алкокси, выбраны из группы, состоящей из следующего:
-Р -СН2Р -СНР2 -СР3 -СН2СН2Р
-СН3СНР2 -СН2СРз - СНЕСНгЕ -СНРСНР2 -СНРСРз
- СР2СР2СР3 -О-СНгР -О-СНР2 -О-СРз -О-СНгСНгР
-О-СН2СНР2 -О-СН2СРз -О-СНРСДР - О-СНРСНРг -О-СНРСРз
-О-СР2СН2Р -О-СЕгСНРг -ОСРДЕз
Селективность всей молекулы, которая достигается посредством использования группировки этого типа для заместителя К1 или К2, может быть обусловлена конформационным соответствием липофильной группировки соответствующей липофильной зоне в субстрате фермента ΡΏΕ4 или может быть обусловлена изменением в липофильности всей получающейся в результате молекулы. Какой бы ни был действительный механизм, посредством чего достигается такая селективность, все такие воплощения рассматриваются находящимися в пределах объема настоящего изобретения.
5.6. Группа Ζ и ее взаимосвязь с группировкой -[КА-С-Кв]т-
Как уже описано выше, группировка -[КАС-КВ]т- представляет собой связывающую группу, которая соединяет вместе группировки С) и Ζ в соединениях по настоящему изобретению. Так Ζ является соседней с группировкой -[КА-С-КВ]т-, для которой, как уже обсуждено, предпочтительное значение т равно 1. Эту взаимосвязь можно представить неполной формулой (1.1.7)
есть в орто- по отношению к точке присоединения группировки С) к связывающей группе -[КСС-К°]п-. Это, в частности, справедливо, когда группировка О представляет собой фенил. В (1-1-7) где «*» является символом, представляющим собой точку присоединения группы неполной формулы (1.1.7) к группировке О в оставшейся части соединения формулы (1.0.0).
5.7. Терминальная группировка Ζ
Ζ независимо выбрана из группы, состоящей из -ОК12; -С(=О)К12; и -СЫ; где К12 имеет то же самое значение, как определено здесь.
Для того, чтобы проиллюстрировать дополнительные значения Ζ, которые характеризуют другие воплощения соединений формулы (1.0.0), ниже изображены группировки неполных формул от (3.0.1) до (3.0.24), которые представляют собой различные значения, которые попадают в пределы объема неполной формулы (1.1.7)
Когда и
КА
КВ имеют значение -(С1С6)алкила, замещенного 1 или 2 заместителями К10, а Ζ представляет собой -ОК12; -С(=О)К12; или -СЫ; где К12 представляет собой -Н, -(С1С4)алкил или фенил, получающиеся в результате группы попадают в пределы объема неполной формулы (1.1.7) и включают в себя дальнейшие воплощения соединений формулы (1.0.0), как проиллюстрировано неполными формулами от (3.0.20) до (3.0.24), изложенными ниже. Как уже отмечено, когда Ζ имеет значение -ОК12, а КА и/или КВ замещены -ОК12, -ОС(=О)К13 или -ОС(=О)ЫК12К13, то получающийся в результате Ζ и заместители К10: (1)-ОК12 и (2)-ОК12, -О-С(=О)К13 или -ОС(=О)ЫК12К13, соответственно, могут не быть присоединены к расположенным рядом атомам углерода, то есть не быть соседними. Это условие применимо ко всем приемлемым значениям КА и КВ
взяты вместе и имеют
Кроме того, КА и КВ значение спиро-структуры, которая представлена неполной формулой (1.1.0)
где г и 8 независимо равны от 0 до 4, при условии, что сумма г+к равна по меньшей мере 1, но не более, чем 5; (ЭЛ является членом, выбранным из группы, состоящей из -СН2-, -СНЕ, -СЕ2, -ЫК12-, -О- и -З(=О)р-, где р равен 0, 1 или 2; и указанная спиро-группировка замещена, что касается любого одного или более чем одного ее атома углерода, включая атом углерода группы -СН2-, определяющей (Э'\ заместителями К10 в количестве от 0 до 3, где оба, К10 и К12, имеют то же самое значение, как определено выше.
Когда указанный заместитель К10 представляет собой -ОК12, -О-С(=О)К13 или -ОС(=О)ЫК12К13, ясно, что позиционное отношение указанных -ОК12, -О-С(=О)К13 или
-ОС(=О)ЫК12К13 к радикалу -ОК12, которое представляет собой значение Ζ, должно быть иным, чем соседнее. Кроме того ясно, что атом углерода группы -СН2-, определяющей (Э'\ замещен заместителями К10 в количестве от 0 до 3 и что К10 может иметь значение -Е. В соответствии с этим, поскольку значения (ЭЛ как -СНЕ или -СЕ2 уже предложены, то понятно, что -СН2-, замещенный 1 или 2 К10, где К10 представляет собой -Е, не применимо.
Получающиеся в результате группы попадают в пределы объема неполной формулы (1.1.7), выше, и включают в себя дальнейшие воплощения соединений формулы (1.0.0), как проиллюстрировано неполными формулами от (4.0.1) до (4.0.37)
он Δ X 3 X
<4.0 1) (4.0.2) (4.0.3)
он
ОН ό • О_Сн.
Υ νη2
(4.0.7) (4.0.8) (4.0.9)
ОН ’ ОН
Л г« X /> N
Н О Ν Η СН,
(4.0.13) (4.0.14) (4.0.15)
й О й’ СР/ б о-сн3
(4.0.19) (4 0 20) (4.0.21)
ОН
χ-χ н3с \ он б с Р Р
(4.0.25) (4.0,26) (4.0 27)
ό С? ><°Н о^м^о
О οζ 4 о н
(4,0.31) (4.0.32) (4.0 33)
р - °н 0=0 • он о-
(4.0 4) (4 0.5) (4.0.6)
• он хон • ОН XX νη2
р сн3 Ϊ.-. о^о
(4.0.10) (4,0.11) (4.0.12)
-ν°-£Η3 ό Д • ОН о=<? X N сАсн,
о' о N Н
(4.0,16) ¢4.0,17) (4.0.18)
й • ОН й хон 0
Р С! Е Р
(4,0.22) (4.0.23) (4.0.24)
ν0Η $ •^ОН 0 •^.он X 0
(4.0.28) (4.0.29) (4.0.30)
(4 0 35) (4 0.37)
В изложенном выше описании сформулированы различные предпочтительные аспекты соединений формулы (1.0.0). В качестве дальнейшей демонстрации объема и содержания настоящего изобретения представлены специфические соединения, содержащие воплощения соединений формулы (1.0.0). Такие разновидности соединений формулы (1.0.0) включают в себя следующие далее соединения формул от (5.5.1) до (5.5.6), но не ограничиваются ими.
№ Номенклатура Структурная формула
(5.5.1) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-М-[4-[1гидрокси-1-метил-этил]-бензил]-никотинамид ^ХХ н3с сн3 Ν-0
(5.5.2) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-Ы-[2-фтор- 4-[1-гидрокси-1-метил-этил]-бензил]никотинамид X X он 0
(5.5.3) 7ранс-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-Ц[4-[1-гидрокси-1-метил-этил]-циклогексилметил]-никотинамид I н3с он X Ν—О
(5.5.4) 2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-М-[4-(1гидрокси-циклобутил)-бензил]-никотинамид СОох- Б
(5.5.5) (+)-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-М-[4[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-этил]-бензил]никотинамид X А Ν-Ο
(5.5.12) (+)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-М-{1-[4(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-этил)никотинамид о сн3 НзС ОН
ν'Χ
(5.5.13) (+)-2-(Бензо[2,113]оксадиазол-5-ил-окси)-Н-[4-(1гидрокси-1-метил-этил)-циклогекс-1енилметил]-никотинамид СЁХуЕ.ν “ Ν-ο
(5.5.14) (-)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-М-[4-(1гидрокси-1-метил-этил)-циклогекс-1енилметил]-никотинамид сЕсу»· Ё, 'с- Ν-ο
(5.5.15) 2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-М-[4-(1гидрокси-циклопропил)-бензил]-никотинамид оХхх
X Ν'Ο
(5.5.16) 2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-М-[2-фтор- 4-(1-гидрокси-циклопропил )-бензил]никотинамид
Ν-д'
(5.5.6) (+)-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-Н-[5-[1гидрокси-этил]-тиофен-2-ил-метил]· никотинамид О /0Н СР н ι£γ· X <Х0 СНз ά II ,Ν Ν-ο
(5.5.7) Н-[4-Ацетил-бензил]-2-{бензо[2,1,3]оксадиазол- 5-ил-окси]-никотинамид О Ρ/Χχ Ν-0
(5.5.8) (+)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-М-{1-[2фтор-4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-этил}никотинамид О СН3 5 СХ1'» бХ-си, N О ^ХХ X но СН3 ХС ν’Χ
(5.5.9) 2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-Ы-[2-хлор- 4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-бензил]никотинамид О С1 ООСх N О К.С он ΝΟ
(5.5.10) (+)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиаэол-5-ил-окси)-М-[4-(1- гидрокси-этил)-бензил]-никотинамид о Ν-©
(5.5.11) (-)-2-( Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-М-{1-(4(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-этил}никотинамид ΝΧ I
(5.5.17) (±)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-б)-{1-[4(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-этил}никотинамид _ СН.
X1 н Хо Ν-0 Οχ· нзс он
(5.5.18) (+)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-1Ч-[4-(1гид рокси-1,2,2-триметил-пропил)-бензил]никотинамид О Хя N О сн3 X н0 сн3
Ν—θ'
(5.5.19) (+)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-1Ч-[4-(1гид рокси-1,2-диметил-пропил)-бензил]· никотинамид Хп чк О X СНз Хх X
х~ Ν~ο
(5.5.20) 2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси)-М-[4-(1- циано-1-метил-этил)-бензил]-никотинамид X А Су- Н3О ΟΝ
X Ν-ο
(5.5.21) 2-[Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ил-окси]-М-[4-[1гидро кси-1-метил-этил]-бензил]-никотинамид Я' Οχ н3с СН3
ί X ос Ν-5
(5.5.42) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-М-[5-[1- гидрокси-1-метил-этил]-оксазол-2-ил-метил]- О Сг^'С)' г Ν-ο н}С ΟΗ
никотинамид
(5.5.43) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-М-[ 541гид рокси-1-метил-этил]-тиазол-2-ил-метил]- О
никотинамид ^5
ίΡιϊΟ - -СН,
/£
Ай О Ν Λ Η /он
Ν-Ο
(5.5.44) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-ГА[6-[1гид рокси-1 -метил-этил]-пиридин-3-ил-метил]- 0 СН
никотинамид ОЙ
.! СН,
ЙС у
Й н3с он
Ν-ο
(5.5.45) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-^[5-( 1 гидрокси-циклопропил )-пиридин-2-ил-метил]-
никотинамид и
ΗΊ Π ,ΟΗ
Й ο А
ά.
Ν~ο
(5.5.46) 2-[Бензо(2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-М-[5-(1- гидрокси-1,2-диметил-пропил)-оксазол-2-ил- Ο сн3
метил]-никотинамид '’θχ /—сн
Йо Ν 1 снз
0 он
Ν-ο
(5.5.47) 2-[Бензо(2,1,3]оксадиазол-5-ил-окси]-М-[5-(1циано-1-метил-этил)-тиазол-2-ил-метил]никотинамид йа ан 1 А. нзс 0Ν Й
¢5.5.48) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио]-М-[2-фтор- 4-[1-гидрокси-1-метил-этил]-бензил]никотинамид й о I
(5.5.49) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио]-М-[2-фтор- 4-{1 -гидрокси-1 -метил-этил]-бензил]никотинамид А. нзс он X Ν-0
(5.5.50) (+)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио)-М-{1-[2фтор-4-(1 -гидрокси-1 -метил-этил)-фенил]-этил}никотинамид о сн3 Р Оо йСН1 йх но сн3 Ν —0
(5.5.51) 2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио)-Ы-[2-фтор- 4-(1-гидрокси-цикл опропил)-бензил]никотинамид АЙ Ν—О
гид рокси-1 -метил-этил]-7-фтор-норборн-5-ен-6ил-метил]-никотинамид
(5.5.52) 2-[Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ил-тио]-М-(4-11гидрокси-1-метил-этил]-бенэил]-никотинамид ААά,.Ηί 11 Й
(5.5.53) 2-[2-Метил-бензо[1,2,3]триазол-5-ил-тио]-Ы-[2· фтор-4-(1-гидрокси-1-метил-этил]-бензил]никотинамид АЙ НА он А Й сн3
(5.5.54) 2-[Бензо(2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио]-М-[4-[1гидрокси-1-метил-этил]-циклопент-1-енилметил]-никотинамид АА™ А Ν^ο
(5.5.55) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио]-№[3-[1гидрокси-1-метил-этил]-7-фтор-норборк-5-ен-6ил-метил]-никотинамид оЙ йх Н0С СН3 [ί Ί лй Ν-0
(5.5.56) (+)-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио]-Г4-[5-[1гидрокси-этил]-фуран-2-ил-метил]-никотинамид 1 п он АЙАчй, М 3 5 ЙХ Ν-0
(5.5.57) 2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио]-Ы-[5-[1гидрокси-1-метил-этил]-пиридин-2-ил-метил]никотинамид О 0а й^он йх НС СН3 й Ν-0
(5.5.58) 2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-ил-тио]-Ч-[5-[1гид рокси-1-метил-этил]-оксазол-2-ил-метил]никотинамид О (йХнХГ /Йн3 А
(5.5.59) 2-[Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ил-окси]-1Ч-[4-[1гид рокси-1 -метил-этил]-циклопент-1-енилметил]-никотинамид 6К1С сн- А/
(5.5.60) 2-(2-Метил-бензо[1,2,3]триазол-5-ил-окси]-М-[3[1-гидрокси-1-метил-этил]-норборнан-6-илметил]-никотинамид ой А. “ 11 / Ν — N сн3
2-[Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ил-тио]-Р-[3-[1·
6.0. Способы получения соединений формулы (1.0.0)
Способ, пригодный для получения соединений формулы (1.0.0), где группировка Р представляет собой, в частности, фенил, а К5 и К6 взяты вместе для образования группировки неполной формулы (1.1.1), неполной формулы (1.1.4) или неполной формулы (1.1.5)
проиллюстрирован на схеме синтеза (10.0.0), ниже.
где К представляет собой защитную группу карбоксила, в особенности низший алкиловый эфир; 0' представляет собой -О-, -8- или -Ы(К7)-; КА, КВ, КС, Кс, К1, К2, К4, Ζ, т и η имеют те же значения, как определено здесь; ТГФ означает тетрагидрофуран; ДМФ означает диметилформамид; ΕΌΟ означает 1 - [3 -(диметиламино)пропил] -3 -этилкарбодиимид гидрохлорид; а НОВТ означает 1-гидроксибензотриазол гидрат.
На стадии 1 схемы синтеза (10.0.0) защищенную 2-хлорникотиновую кислоту обрабатывают 5-гидроксибензофураном, то есть 5 гидроксибензо[2,1,3]оксадиазолом для получения соединения, в котором р1 представляет собой -О-. Соответственно, для получения соединения, в котором р1 представляет собой -8-, применяют 5-гидроксибензо[1,3,2]тиадиазол, а 5-гидроксибензо[1,2,3]триазол применяют для получения соединения, в котором р1 представляет собой -Ы(К7)-, а К7 представляет собой -Н. Карбоксильную группу исходного материала в виде 2-хлорникотиновой кислоты защищают, например, используя ее в форме одного из ее алкиловых эфиров, предпочтительно в форме этилового эфира. Кроме этого подходящими являются другие обычно используемые защитные группы карбоксила.
На стадии 1 защищенную 2-хлорникотиновую кислоту и 5-гидроксибензофуран приводят во взаимодействие в присутствии карбоната цезия, С§2СО3, используя безводный Ν,Νдиметилформамид (ДМФ) в качестве растворителя. Эта реакция представляет собой хорошо известную процедуру для получения асимметричных простых эфиров посредством механизма замещения арилоксигалогена. Вместо С§2СО3 могут быть использованы другие сильные основания, например №ОН, КОН, NаН, !ВиОК (трет-бутоксид калия) или К2СО3. Вместо диметилформамида могут быть использованы другие апротонные, полярные растворители, например ацетон, нитрометан, ацетонитрил, сульфолан, диметилсульфоксид (ДМСО), Ν-метилпирролидинон (ЫМР), метилэтилкетон (2-бутанон) или тетрагидрофуран (ТГФ). Наиболее предпочтительным растворителем является Ν,Νдиметилформамид (ДМФ).
После того, как описанная выше реакционная смесь составлена, ее нагревают до температуры от 70 до 110°С, обычно от 80 до 100°С и наиболее часто до 90°С. При низших значениях перечисленных выше температур необходимо нагревать реакционную смесь в течение значительного периода времени, от 1 до 6 дней, предпочтительно от 2 до 5 дней, наиболее предпочтительно от 3 до 4 дней. При высших значениях перечисленных выше температур взаимодействие происходит более быстро и требуется более короткий промежуток времени, от 1/2 до 5 дней, обычно от 3/4 до 3 дней и наиболее типично от 1 до 2 дней.
На стадии 2 схемы синтеза (10.0.0) с защищенной 2-(бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси) никотиновой кислоты, например в форме этилового эфира, полученного на стадии 1, снимают защиту, обрабатывая ее слабым основанием, таким как гидроксид лития (ЫОН), в апротонном растворителе, например 1,4-диоксане, диметоксиэтане (ДМЭ) или тетрагидрофуране (ТГФ), предпочтительно в тетрагидрофуране (ТГФ). Взаимодействие может быть осуществлено при комнатной температуре в течение от 8 до 24 ч, обычно от 10 до 20 ч, более часто в течение 12 ч.
На стадии 3 схемы синтеза (10.0.0) 2(бензо [2,1,3] оксадиазол-5 -илокси)никотиновую кислоту, полученную на стадии 2, которая образует левую часть соединения формулы (1.0.0), приводят во взаимодействие с соединением, которое предназначено для образования правой части соединения формулы (1.0.0). Это соединение находится в форме амина, и результатом является амидная связь, которая соединяет две половины соединения формулы (1.0.0). Взаимодействие осуществляют с использованием смеси связующих агентов -1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (ΈΌΟ1) и 1-гидроксибензотриазола гидрата (НОВТ). Кроме этого могут быть использованы другие связующие агенты, например дициклогексилкарбодиимид (ΌΟΟΙ). Ν,Ν'-карбонилдиимидазол и бензотриазол-1-ил диэтилфосфат.
Реакцию связывания осуществляют в апротонном полярном растворителе, например ацетоне, нитрометане, Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ), ацетонитриле, сульфолане, диметилсульфоксиде (ДМСО), Ν-метилпирролидиноне (ΝΜΡ) или метилэтилкетоне (2-бутаноне). Ν,ΝДиметилформамид (ДМФ) является предпочтительным. Взаимодействие осуществляют при температуре от комнатной до температуры, слегка превышающей комнатную температуру, и в течение периода времени от 8 до 24 ч, обычно от 10 до 20 ч, более часто в течение 12 ч.
7.0. Фармацевтические соли и другие формы
Описанные выше соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в форме солей, сложных эфиров или других химических классов соединений, к которым принадлежат описанные соединения. Использование этих соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, полученных из различных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии с методиками, хорошо известными специалистам в данной области техники, также находится в пределах объема настоящего изобретения.
Формы соединений формулы (1.0.0) в виде фармацевтически приемлемых солей получают большей частью традиционными способами. В том случае, когда соединение формулы (1.0.0) содержит группу карбоновой кислоты, подходящая его соль может быть образована в результате взаимодействия данного соединения с соответствующим основанием с получением соответствующей соли, полученной присоединением основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолат калия и пропанолат натрия; и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин.
Также сюда включены соли алюминия соединений формулы (1.0.0).
Для некоторых соединений формулы (1.0.0) могут быть образованы соли, полученные присоединением кислоты, путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид, другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат, фосфат и т.д.; и алкил- и моноарилсульфанатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.д.
Соответственно, фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1.0.0), полученные присоединением кислоты, включают в себя ацетат, адипат, алгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (бесилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептонат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, иодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат, но не ограничиваются ими.
Кроме этого, соли соединений по настоящему изобретению, полученные присоединением основания, включают в себя соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка, но не ограничиваются ими. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются соли аммония; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы (1.0.0), полученные присоединением фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают в себя соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая существующие в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные полимеры, например аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν этилморфолин, Н-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Н-метил-Эглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые полимеры, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин), но не ограничиваются ими.
Соединения по настоящему изобретению, которые содержат основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизованы такими агентами, как (С1-С4)алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и третбутилхлориды, -бромиды и -иодиды; ди(С1С4)алкилсульфаты, например диметил-, диэтили диамилсульфаты; (С10-С18)алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-, миристили стеарилхлориды, -бромиды и -иодиды; и арил(С1-С4)алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Такие соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения по настоящему изобретению.
Среди перечисленных выше фармацевтических солей те, которые являются предпочтительными, включают в себя ацетат, бесилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин, но не ограничиваются ими.
Соли основных соединений формулы (1.0.0), полученные присоединением кислоты, получают, приводя в контакт соединение в форме свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты для того, чтобы создать соль традиционным способом. Свободное основание может быть регенерировано посредством приведения в контакт соединения в форме соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Соединения в форме свободного основания отличаются от соответствующих соединений в форме соли отчасти по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли эквивалентны соответствующим свободным основаниям для целей настоящего изобретения.
Как указано, фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (1.0.0), полученные присоединением основания, получают с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительными металлами являются натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительными органическими аминами являются Н,Н-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Н-метил-Э-глюкамин и прокаин.
Соли кислотных соединений по настоящему изобретению, полученные присоединением оснований, получают, приводя в контакт соединение в форме свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для того, чтобы создать соль традиционным способом. Свободная кислота может быть регенерирована посредством приведения в контакт соединения в форме соли с кислотой и выделения свободной кислоты традиционным способом. Соединения в форме свободной кислоты отличаются от соответствующих соединений в форме соли отчасти по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли эквивалентны соответствующим свободным кислотам для целей настоящего изобретения.
В пределы объема настоящего изобретения включены соли в форме множественных солей, в которых соединение по настоящему изобретению содержит более чем одну группу, способную к образованию таких фармацевтически приемлемых солей. Примеры типичных форм в виде множественной соли включают в себя битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид, но не ограничиваются ими.
В свете изложенного выше, можно увидеть, что выражение «фармацевтически приемлемая соль» в том смысле, в котором оно здесь использовано, распространяется на обозначение активного ингредиента, содержащего соединение формулы (1.0.0), применяемого в форме его соли, в особенности, когда указанная солевая форма придает указанному активному ингредиенту улучшенные фармакокинетические свойства в сравнении со свободной формой указанного активного ингредиента или другой солевой формой указанного активного ингредиента, использованной прежде. Фармацевтически приемлемая солевая форма указанного активного ингредиента может также на начальной стадии придавать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному ингредиенту, которым он предварительно не обладал и даже может позитивно затрагивать фармакодинамику указанного активного ингредиента в отношении его терапевтической активности в организме.
Фармакокинетические свойства указанного активного ингредиента, которые могут быть благоприятно затронуты, включают в себя, например способ, с помощью которого указанный активный ингредиент транспортируется через клеточные мембраны, который в свою очередь может непосредственно и позитивно влиять на абсорбцию, распределение, биотрансформацию и экскрецию указанного активного ингредиента. Несмотря на то, что путь введения фармацевтической композиции является важным, и различные анатомические, физиологические и патологические факторы могут оказывать критическое влияние на биодоступность, растворимость ука занного активного ингредиента обычно зависит от характера его конкретной, используемой солевой формы. Более того, как должен понимать специалист, водный раствор указанного активного ингредиента будет обеспечивать наиболее быструю абсорбцию указанного активного ингредиента в организме пациента, подвергаемого лечению, в то время как применение жировых растворов и суспензий, равно как и твердых лекарственных форм, будет приводить к менее быстрой абсорбции указанного активного ингредиента.
Пероральный прием активного ингредиента формулы (1.0.0) является наиболее предпочтительным путем введения по причинам безопасности, удобства и экономии, но на абсорбцию такой введенной перорально лекарственной формы могут негативно влиять физические характеристики, такие как полярность; рвота, вызываемая раздражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; деструкция под действием пищеварительных ферментов и низкого значения рН; нерегулярная абсорбция или проталкивание в присутствии пищи и других лекарств и метаболизм под действием ферментов слизистой оболочки, флоры кишечника или печени. Приготовление указанного активного ингредиента в виде различных фармацевтически приемлемых солевых форм может быть эффективным средством для преодоления или смягчения одной или более чем одной из перечисленных выше проблем, связанных с абсорбцией введенных перорально лекарственных форм.
Соединение формулы (1.0.0), полученное в соответствии с описанными здесь способами, может быть выделено из реакционной смеси, в которой оно окончательно получено, с помощью любого обычного способа, известного химику, специалисту по получению органических соединений. После выделения указанное соединение может быть очищено с помощью известных способов. Для выделения и очистки могут быть использованы различные способы и методики, включая, например дистилляцию; перекристаллизацию; колоночную хроматографию; ионообменную хроматографию; гель-хроматографию; аффинную хроматографию; препаративную тонкослойную хроматографию и экстракцию растворителями.
7.1. Стереоизомеры
Соединение в пределах объема формулы (1.0.0) может быть таким, что составляющие его атомы способны быть организованы в пространстве двумя или более чем двумя различными путями, кроме того, что они обладают одинаковыми связностями (разветвленностью структуры). Как следствие, указанное соединение существует в форме стереоизомеров. Цистранс-изомерия представляет собой лишь один вид стереоизомерии. Когда стереоизомеры представляют собой зеркальные образы, которые невозможно наложить один на другой, они являются энантиомерами, обладающими хиральностью, ввиду наличия одного или более чем одного асимметричного атома углерода в структуре, из которой они состоят. Энантиомеры являются оптически активными и поэтому различимыми, поскольку они вращают плоскость поляризации света одинаково в количественном отношении, но в противоположных направлениях.
Когда в соединении формулы (1.0.0) присутствуют два или более чем два асимметричных атома углерода, существуют две возможные конфигурации при каждом указанном углеродном атоме. Когда присутствуют, например два асимметричных углеродных атома, то возможны четыре стереоизомера. Более того, эти четыре возможных стереоизомера могут быть организованы в шесть возможных пар стереоизомеров, которые отличаются одна от другой. Для того, чтобы пара молекул с более чем одним асимметричным атомом углерода была энантиомерами, они должны иметь различные конфигурации при каждом асимметричном атоме углерода. Те пары, которые не относятся к энантиомерам, обладают другим стереохимическим родством по сравнению с указанным родством диастереомеров. Стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, называются диастереоизомерами, или, как правило, диастереомерами.
Все эти хорошо известные аспекты стереохимии соединений формулы (1.0.0) рассматриваются как часть настоящего изобретения. Таким образом, в пределы объема настоящего изобретения включены соединения формулы (1.0.0), которые являются стереоизомерами, а когда они являются энантиомерами, индивидуальные энантиомеры, рацемические смеси указанных энантиомеров и искусственные, то есть синтетические смеси, содержащие доли указанных энантиомеров, которые отличны от долей указанных энантиомеров, обнаруженных в рацемических смесях. Когда соединение формулы (1.0.0) содержит стереоизомеры, которые являются диастереомерами, в пределы объема указанного соединения включены индивидуальные диастереомеры, равно как и смеси любых двух или более чем двух указанных диастереомеров в любых пропорциях.
В качестве иллюстрации, в случае, когда в соединении формулы (1.0.0) имеется единственный асимметричный углеродный атом, результатом чего является наличие (-)(К)- и (+)(8)энантиомеров этого соединения, в пределы объема указанного соединения включены все его фармацевтически приемлемые солевые формы, пролекарства и метаболиты, которые являются терапевтически активными и полезными при лечении или предупреждении заболеваний и состояний, описанных здесь ранее. Когда соединение формулы (1.0.0) существует в форме (-)(К)- и (+)(8)-энантиомеров, то кроме этого в пределы объема указанного соединения включен (+)(8)-энантиомер сам по себе или (-)(К)энантиомер сам по себе, в том случае, когда вся, существенно вся или преобладающая доля терапевтической активности присуща только одному из указанных энантиомеров и/или нежелательные побочные эффекты присущи только одному из указанных энантиомеров. В том случае, когда по существу нет разницы между биологическими активностями обоих энантиомеров, в пределы указанного соединения формулы (1.0.0) кроме этого включены (+)(8)-энантиомер и (-)(К)-энантиомер, присутствующие совместно в виде рацемической смеси либо в виде не рацемической смеси в любом их отношении или пропорциональных количествах.
Например, особая биологическая активность и/или физические и химические свойства пары или набора энантиомеров соединения формулы (1.0.0), когда они существуют, может наводить на мысль об использовании указанных энантиомеров в определенных отношениях при составлении окончательного терапевтического продукта. В качестве иллюстрации, в случае, когда существует пара энантиомеров, они могут быть использованы в таких отношениях, как 90% (К) - 10% (8); 80% (К) - 20% (8); 70% (К) 30% (8); 60% (К) - 40% (8); 50% (К) - 50% (8); 40% (К) - 60% (8); 30% (К) - 70% (8); 20% (К) 80% (8) и 10% (К) - 90% (8). После произведения оценки свойств различных энантиомеров соединения формулы (1.0.0), когда таковые существуют, пропорциональное количество одного или более чем одного указанного энантиомера с определенными желаемыми свойствами, которое будет входить в состав конечного терапевтического продукта, может быть определено прямым способом.
7.2. Изотопы
Предполагается, что сверх того в пределы объема соединения формулы (1.0.0) включены его изотопно-меченые формы. Изотопномеченая форма соединения формулы (1.0.0) идентична указанному соединению, кроме того, что один или более чем один атом указанного соединения заменен атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового чис ла указанного атома, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые имеются в продаже и которые могут быть инкорпорированы в соединение формулы (1.0.0) в соответствии с хорошо разработанными методиками, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Е и 36С1, соответственно. Соединение формулы (1.0.0), его пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль того и другого, которые содержат один или более чем один упомянутый выше изотоп и/или изотопы других атомов, предполагаются включенными в пределы объема настоящего изобретения.
Изотопно-меченое соединение формулы (1.0.0) может быть использовано в большом числе выгодных способов. Например, изотопномеченое соединение формулы (1.0.0), например такое, в которое инкорпорирован радиоактивный изотоп 3Н или 14С, будет полезно в анализах распределения лекарства и/или субстрата по тканям. Такие радиоактивные изотопы, то есть тритий, 3Н и углерод-14, 14С, особенно предпочтительны благодаря их легкому получению и высокой чувствительности измерения. Введение более тяжелых изотопов, например дейтерия, 2Н, в соединение формулы (1.0.0) будет обеспечивать терапевтические преимущества на основе большей метаболической стабильности указанного изотопно-меченого соединения. Большая метаболическая стабильность приводит непосредственно к увеличенному периоду полураспада ш νίνο или к сниженным требованиям по дозировке, которые в большинстве случаев будут составлять предпочтительное воплощение настоящего изобретения. Изотопномеченое соединение формулы (1.0.0) обычно может быть получено путем осуществления методик, раскрытых здесь в схемах синтеза и соответствующем описании, примерах и подготовительных стадиях, путем замены легко доступным изотопно-меченым реагентом соответствующего ему не изотопно-меченого реагента.
Дейтерий 2Н, кроме того, может быть инкорпорирован в соединение формулы (1.0.0) с целью манипулирования окислительным метаболизмом указанного соединения благодаря первичному кинетическому изотопному эффекту. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, являющееся результатом замещения изотопных ядер, которая в свою очередь вызывается изменением нижнего энергетического уровня, необходимого для образования ковалентной связи вследствие указанного изотопного замещения. Замещение на более тяжелый изотоп, как правило, будет приводить к снижению нижнего энергетического уровня для химической связи, вызывая вследствие этого снижение скорости лимитирующей стадии реакции разрыва связи. Если событие, связанное с разрывом связи, имеет место в области или близко к области самой низкой точки на энергетической диаграмме по координате реакции, протекающей с образованием множества продуктов, то распределение продуктов может быть в значительной степени изменено. В качестве иллюстрации: когда дейтерий связан с атомом углерода в участке, не способном обмениваться, отношение констант скоростей, кМ/кс, как правило, составляет 2-7. Это различие в скорости, успешно примененное к лабильному в отношении окисления соединению формулы (1.0.0), может разительно затрагивать характеристики указанного соединения ш νί\Ό и приводить к получению улучшенных фармакокинетических свойств.
В процессе открытия и разработки терапевтических агентов специалист стремится оптимизировать фармакокинетические параметры, сохраняя при этом желаемые 1п ν^ι^ο свойства. Резонно предположить, что многие соединения с плохими фармакокинетическими характеристиками страдают от лабильности в отношении окислительного метаболизма. Доступные в настоящее время анализы 1п νίΙΐΌ с использованием микросомальных фракций печени дают возможность получать полезную информацию о ходе этого окислительного метаболизма, которая, в свою очередь, позволяет осуществлять рациональный дизайн дейтерированных соединений формулы (1.0.0) с улучшенной стабильностью, благодаря устойчивости к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительные улучшения фармакокинетических характеристик соединений формулы (1.0.0), и они количественно могут быть выражены в терминах увеличения ш νί\Ό периода полураспада (1/2), концентрации, соответствующей максимальному терапевтическому эффекту (Стах), области под кривой дозового ответа (АИС) и Р; а также в терминах уменьшения коэффициента очищения, дозы и стоимости товара.
В качестве иллюстрации сказанного выше, соединение формулы (1.0.0), которое имеет множество возможных участков для окислительного метаболизма, например бензильные атомы водорода и атомы водорода α в отношении атома азота, получают в виде серии аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменены атомами дейтерия таким образом, чтобы некоторые, большая часть или все указанные атомы водорода были заменены атомами дейтерия. Измерения периода полураспада обеспечивают надлежащее и точное определение степени улучшения устойчивости к окислительному метаболизму. Таким образом определяют, что период полураспада исходного соединения может быть удлинен вплоть до 100% в результате такой замены водорода на дейтерий.
Замена водорода на дейтерий в соединении формулы (1.0.0) кроме того может быть использована для достижения благоприятного изменения метаболических характеристик исходного соединения в результате уменьшения или устранения нежелательных токсичных метаболитов. Например, когда токсичный метаболит возникает в результате окислительного расщепления связи углерод-водород, С-Н, резонно ожидать, что использование дейтерированного аналога в значительной мере снизит или устранит образование нежелательного метаболита даже в том случае, когда данное конкретное окисление не является лимитирующей стадией.
Дальнейшая информация, касающаяся состояния уровня техники в отношении замещения водорода на дейтерий, может быть найдена, например в Напхйк е1 а1., к Огд. СЬет. 55 39923997, 1990; Ке1бег е1 а1., к Огд. СЬет. 52 33263334, 1987; Роз1ег, Αбν. Огид. Кез. 14 1-40, 1985; СШейе е1 а1., В1осйет1з1гу 33(10) 2927-2937, 1994; и 1агтап е1 а1., Сагстодепез1з 16(4) 683688, 1993.
8.0. Терапевтические применения и конечные клинические стадии
Следующее далее описание касается терапевтических применений, которые могут быть предложены для соединений формулы (1.0.0) и где применимы объяснения конечных клинических стадий, связанных с такими терапевтическими применениями. Кроме этого раскрываются различные виды анализов 1п ν 11го и экспериментов на моделях животных, способные предоставить данные, достаточные для определения и демонстрирования терапевтической полезности соединений формулы (1.0.0).
Терапевтическая полезность соединений формулы (1.0.0) применима к пациенту или субъекту, страдающему таким заболеванием или состоянием, как здесь изложено, и нуждающемуся, ввиду этого, в лечении. Полезные результаты дает терапия при введении данных соединений как животным, так и людям. Применяемые здесь термины «животное» и «животные» используются единственно с целью противопоставления человека другим членам царства животных. Соединения формулы (1.0.0) терапевтически применимы при лечении млекопитающих и, в частности, людей. Все основные подразделения класса млекопитающих (Маттайа) включены в пределы объема настоящего изобретения в том отношении, что они являются реципиентами терапевтического лечения, как описано здесь. Млекопитающие ценны как любимые животные человека и поэтому, вероятно, будут выступать в роли субъектов лечения. В особенности это относится к собачьим и кошачьим группам млекопитающих. Другие млекопитающие ценны как домашние животные, и их лечение в соответствии с настоящим изобретением вероятно с точки зрения неблагоприятного экономического влияния отсутствия лечения описанных здесь заболеваний и состояний. В особенности это относится к лошадиным, коровьим, свиным и овечьим группам млекопитающих.
Соединения формулы (1.0.0) ингибируют РОЕ4-изозимы и поэтому имеют широкий ряд терапевтических применений, как описано выше, ввиду важной роли, которую играет семейство РОЕ4-изозимов в физиологии всех млекопитающих. Ферментативная роль, выполняемая РОЕ4-изозимами, заключается во внутриклеточном гидролизе аденозин-3',5'-монофосфата (цАМФ) в провоспалительных лейкоцитах. цАМФ, в свою очередь, ответственен за опосре дование влияния многочисленных гормонов в организме и, как следствие, ингибирование ΡΌΕ4 играет значительную роль в разнообразных физиологических процессах. Имеется большое число литературных данных в данной области техники, описывающих влияние ингибиторов ΡΌΕ4 на различные воспалительные клеточные реакции, которые в дополнение к повышению уровня цАМФ, включают в себя ингибирование продуцирования супероксида, дегрануляции, хемотаксиса и высвобождения фактора некроза опухолей (ΤΝΡ) в эозинофилах, нейтрофилах и моноцитах.
ΡΌΕ4 впервые была идентифицирована в 1985 году (№шох еΐ ай, вюсйет. ₽Ьагтасо1. 34 2997-3000, 1985) и ингибиторы ΡΌΕ4, ролипрам и денбуфиллин, ранее исследовали в клинических испытаниях для показаний ЦНС, таких как депрессия. Позже установлено, что ΡΌΕ4 является ведущей фосфодиэстеразой воспалительных лейкоцитов. Четыре подтипа ΡΌΕ4, то есть Ρ^Ε4Α, Ρ^Ε4Β, Ρ^Ε4С и ΡΌΕ4Ό, широко распространены в тканях человека, как определено по присутствию их мРНК. ΡΌΕ4Ό экспрессируется в тканях почки, тимуса, тонкой кишки и толстой кишки и интенсивно экспрессируется в тканях головного мозга, легких, скелетных мышц, предстательной железы и лейкоцитов периферической крови ^вЬ). Она слабо экспрессируется только в тканях сердца, плаценты, печени, поджелудочной железы, селезенки, яичек и яичников. ГОН4А и Г0Н4в также интенсивно экспрессируются в тканях головного мозга и скелетных мышц и слабо экспрессируются только в тканях плаценты, печени и яичников. ΡΩΕ4ί.' интенсивно экспрессируется в ткани скелетной мышцы и также слабо экспрессируется в ткани яичников. ΡΩΕ4ί.' обычно не детектируется в большинстве упомянутых выше тканей.
Семейство Ρ^Ε4-изозимов является преобладающей формой фосфодиэстеразы, обнаруженной в типах клеток, вовлеченных в хроническое воспалительное заболевание, и среди типов клеток, берущих начало из спинного мозга, только тромбоциты не экспрессируют ΡΌΕ. ΡΌΕ4 является главным метаболизирующим цАМФ ферментом в иммунных и воспалительных клетках и одним из двух главных метаболизирующих цАМФ ферментов в гладких мышцах дыхательных путей. Только ΡΌΕ4 присутствует в нейтрофилах, эозинофилах, базофилах и моноцитах, в то время как в макрофагах показано также наличие активности ΡΌΕ3 и ΡΌΕ1, а в Тлимфоцитах - активности ΡΌΕ7. Благотворное противовоспалительное влияние ингибиторов ΡΌΕ продемонстрировано ранее с использованием экспериментов ίη νίΐτο, которые показали, что такие соединения ингибируют образование супероксида в моноцитах, эозинофилах и нейтрофилах человека; высвобождение медиатора в базофилах, макрофагах и нейтрофилах и высво бощдение ΤΝΡα в моноцитах и макрофагах. Кроме этого, ингибиторы ΡΌΕ ингибируют высвобождение медиатора воспалительными моноцитоподобными клетками и происходящими из моноцитов макрофагами, тучными клетками легкого, Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, альвеолярными макрофагами и эозинофилами.
Кроме того, благотворное противовоспалительное влияние ранее продемонстрировано ίη νίνο, включая ингибирование капиллярного истечения в легкие морских свинок с повышенной чувствительностью и снижение бронхиальной гиперреактивности и эозинофилии у супото1ди8 обезьян, следующее за повторным введением антигена. Ранее также продемонстрировано, что ингибиторы ΡΌΕ4 эффективно подавляют высвобождение ΤΝΡα из одноядерных фагоцитов.
8.1. Астма
Одним из наиболее важных респираторных заболеваний, которое поддается лечению с помощью ингибиторов ΡΌΕ4, находящихся в пределах объема соединений формулы (1.0.0), является астма, хроническое, в возрастающей степени общее расстройство, встречающееся повсеместно и характеризующееся прерывистой, двусторонней обструкцией дыхательных путей, гиперреактивностью дыхательных путей и воспалением. Причина астмы до сих пор устанавливается, но наиболее общим патологическим выражением астмы является воспаление дыхательных путей, которое может быть существенным даже для дыхательных путей пациентов с легкой формой астмы. На основании бронхиальной биопсии и исследований с помощью лаважа твердо установлено, что в астму вовлечена инфильтрация тучными клетками, эозинофилами и Т-лимфоцитами дыхательных путей пациентов. Бронхоальвеолярный лаваж (вАЬ) у астматиков с наследственной предрасположенностью показывает наличие активации интерлейкина (1Ь)-3, 1Ь-4, 1Ь-5 и гранулоцитмакрофаг-колониестимулирующего фактора (СМ-С8Р), что подтверждает присутствие Тхелпер-2-(Т11-2)-подобной Т-клеточной популяции.
Соединения формулы (1.0.0) ингибируют ΡΌΕ4 в эозинофилах человека и поэтому являются полезными при лечении атопической и неатопической астмы. Теримин «атопия» относится к генетической предрасположенности относительно развития реакций гиперчувствительности типа I (прямой) против общих антигенов окружающей среды. Наиболее общим клиническим проявлением является аллергический ринит, временная бронхиальная астма, атопический дерматит и пищевая аллергия, встречающаяся менее часто. Соответственно, используемое здесь выражение «атопическая астма» представляет собой синоним «аллергической астмы», то есть бронхиальной астмы, которая является аллергическим проявлением у чувствительной персоны. Используемый здесь термин «неатопическая астма» относится ко всем другим видам астмы, в особенности к эссенциальной или «истинной» астме, которая вызывается разнообразными факторами, включая сильные физические нагрузки, раздражающие частицы, физиологический стресс и т.д.
Применение соединений формулы (1.0.0) для лечения атопической астмы или неатопической астмы установлено и продемонстрировано на моделях ингибирования ΡΌΕ, ингибирования активации эозинофилов и бронхолитических моделях, описанных ниже.
Ингибирование РРЕ-изозимов.
Способность соединений формулы (1.0.0) селективно ингибировать ΡΌΕ4 демонстрируется в анализе на ингибирование ΡΌΕ человека. В этом виде анализа все образцы изофермента происходят из человеческих источников. Образцы ΡΌΕ3 и ΡΌΕ4 получают, отдавая предпочтение преобладанию Ρ^Ε3-изозимов в тромбоцитах и Ρ^Ε4-изозимов в нейтрофилах. Используют следующие методики. Собирают стабилизированную цитратом кровь человека и с помощью седиментации с декстраном, центрифугирования в градиенте плотности и гипотонического лизиза эритроцитов отделяют нейтрофилы. Тромбоциты человека из того же источника промывают с помощью ΡВ8 (ЫаС1 140 мМ, КС1 2,7 мМ, КН2РО4 1,5 мМ, Ыа2№О4 8,1 мМ, рН 7,4). Нейтрофилы и тромбоциты суспендируют в 10 мл буфера (0,24 М сахароза, 1 мМ ЭДТА, 1 мМ дитиотреит, 10 мМ трис-НС1, рН 7,4), содержащего следующие растворы ингибиторов протеаз: 5 мкл/мл фенилметилсульфонилфторида (7 мг/мл в 2-пропаноле), 1 мкл/мл лейпептина и пепстатина А (1 мг/мл каждого в этаноле). После обработки ультразвуком в течение 15 с при 4°С гомогенаты центрифугируют (2200 д). Тромбоциты ресуспендируют в 10 мл буфера и обработку ультразвуком повторяют. Собранные супернатанты хранят при -20°С.
Другие изоферменты частично очищают с использованием хроматографических способов, описанных в данной области техники, получая ΡΌΕ1 и ΡΌΕ5 из легкого человека, а ΡΌΕ2 из тромбоцитов человека. Активность ΡΌΕ анализируют в присутствии и в отсутствие тестируемого вещества формулы (1.0.0) в различных концентрациях, используя метод с ионообменной колонкой, описанный Тйотрзоп и др. (Ыис1еоббе Кез., 10 69-92, 1979) с 1 мкМ [3Н]циклическим АМФ в качестве субстрата (ΡΌΕ3 и ΡΌΕ4), или 0,5 мкМ кальцием, 0,125 мкМ кальмодулином и 1,0 мкМ [3Н]-циклическим АМФ (ΡΌΕ1), или 100 мкМ [3Н]-циклическим АМФ (ΡΌΕ2), или 1,0 мкМ [3Н]-циклическим ГМФ (ΡΌΕ5).
В этом методе тестирования соединения формулы (1.0.0) преимущественно ингибируют
Ρ^Ε4-изозимы, проявляя относительно небольшое ингибирующее влияние на ΡΌΕ1, ΡΌΕ2,
ΡΌΕ3 и ΡΌΕ5.
Селективная ингибиторная активность соединений формулы (1.0.0) также может быть определена с использованием батареи из пяти различных ΡΌΕ-изозимов в соответствии с известными в данной области техники методиками. Ткани, используемые в качестве источников различных изозимов, могут включать в себя следующие: ΡΌΕ1 В - аорта свиньи; ΡΌΕ1 С сердце морской свинки; ΡΌΕ3 - сердце морской свинки; ΡΌΕ4 - моноциты человека; и ΡΌΕ5 трахеола собачьих. Ρ0Ε1β. 1С, 3 и 5 частично очищают с использованием традиционных хроматографических методик (Тогрйу апб С1ез1шзк1, Мо1. Ρйа^тасо1. 37 206-214, 1990). ΡΌΕ4 очищают до кинетической гомогенности в результате последовательного использования анионного обмена, затем хроматографии на гепарин-сефарозе (Тогрйу е! а1., 1. Вю1. Сйет. 267 1798-1804, 1992). Активность ΡΌΕ анализируют с использованием протокола Тогрйу и С1езйпзк1, описанного в цитированной выше статье.
Кроме этого, существует возможность оценки способности ингибирующих активность ΡΌΕ4 соединений формулы (1.0.0) увеличивать накопление цАМФ в интактных тканях с использованием клеток И-937, моноцитной клеточной линии человека, для которой показано, что она содержит большое количество ΡΌΕ4. Для оценки уровня ингибиторной активности ΡΌΕ4 в интактных клетках недифференцированные клетки И-937 (приблизительно 105 клеток на реакционную пробирку) инкубируют с различными концентрациями (0,01-1000 мкМ) ингибиторов ΡΌΕ в течение 1 мин и 1 мкМ простагландином Е2 в течение дополнительных 4 мин. Клетки лизируют через 5 мин после начала реакции, добавляя 17,5%-ную перхлорную кислоту, подводят рН до нейтрального уровня путем добавления 1 М КСО3 и содержание цАМФ анализируют с помощью РИА. Общий протокол этого анализа описан в Вгоокег е! а1., Кабю1ттипоаззау о£ сусйс АΜΡ апб сусйс 6ΜΡ, Абу. Сусйс Ыис1ео11бе Кез. 10 1-33, 1979.
Бронхолитическая активность.
С одной стороны, идентифицированы различные изозим-селективные ингибиторы ΡΌΕ4, вызывающие эффективную релаксацию гладких мышц дыхательных путей у человека, с другой стороны, в этих тканях и клетках обнаружено присутствие ферментативной активности ΡΌΕ1, 2, 3, 4 и 5. Показано, что селективные ингибиторы ΡΌΕ3 и ΡΌΕ4 вызывают релаксацию бронхиальных колец в различных состояниях. Более того, цАМФ вовлечен не только в процесс релаксации гладких мышц, но также оказывает общее ингибирующее влияние на пролиферацию гладких мышц дыхательных путей. Гипертрофия гладких мышц дыхательных путей и гиперплазия может быть модулирована с помо77 щью цАМФ, и эти состояния являются общими морфологическими чертами хронической астмы. Показано, что комбинация ингибитора ΡΌΕ3 и ΡΌΕ4 оказывает значительное ингибирующее влияние на пролиферацию. Различные семейства ΡΌΕ-изозимов, включая ΡΌΕ4, обнаружены в легочных артериях, и показано, что селективные ингибиторы ΡΌΕ влияют на релаксацию колец легочных артерий.
Релаксация бронхов человека.
Образцы легких человека, удаленные во время хирургической операции на рак, получают в течение 3 дней после удаления. Малые бронхи (внутренний диаметр =»2-5 мм) иссекают, разрезают на сегменты и помещают в ампулы для хранения в жидком азоте, вместимостью 2 мл, заполненные фетальной сывороткой теленка (РС8), содержащей 1,8 М диметилсульфоксид (ДМСО) и 0,1 М сахарозу в качестве криопротекторных агентов. Ампулы помещают в полистирольный бокс (11х11х22 см) и медленно замораживают со средней скоростью замораживания приблизительно 0,6°С/мин в холодильной камере, поддерживающей температуру при -70°С. Через 3-15 ч ампулы переносят в жидкий азот (-196°С), где их хранят до использования. Перед использованием ткани экспонируют в продолжение 30-60 мин при температуре -70°С перед тем, как произвести размораживание в течение 2,5 мин посредством помещения ампул в водяную баню с температурой 37°С. После этого бронхиальные сегменты промывают, помещая их в сосуд, содержащий раствор Кребса-Хенселейта (КгеЬз-Неп8е1ей) (мкМ: ЫаС1 118; КС1 4,7; М§8О4 1,2; СаС12 1,2; КН2РО4 1,2; ЫаНСО3 25; глюкоза 11; ЭДТА 0,03) при 37°С, разрезают на кольца и суспендируют в ванне для органов, вместимостью 10 мл, для регистрации напряжения с предварительной нагрузкой приблизительно 1 г. Кривые зависимости ответа от концентрации получают в результате кумулятивных добавлений, добавляя каждую концентрацию при достижении максимального эффекта под действием предыдущей концентрации. В конце кривой зависимости ответа от концентрации добавляют папаверин (300 мкМ) для индуцирования полной релаксации бронхиальных колец. Этот эффект принимается за 100% релаксации.
В описанной выше модели тестирования соединения формулы (1.0.0) вызывают концентрационно-зависимую релаксацию препаратов бронхиальных колец человека в концентрациях, лежащих в интервале от 0,001 до 0,1 мкМ, с предпочтительными воплощениями, активными в концентрациях, лежащих в интервале от 5,0 до 50 нМ.
Супрессия индуцированного бомбесином бронхостеноза.
Самцов морских свинок Пипкт-НагИеу (400-800 г), имеющих свободный доступ к пище и воде перед экспериментом, анестезируют с помощью фенобарбитала натрия (100 мг/кг, внутрибрюшинно) и пентобарбитала натрия (30 мг/кг, внутрибрюшинно), затем парализуют с помощью галламина (10 мг/кг, внутримышечно). Животных, поддерживаемых при 37°С с помощью подушек с подогревом, с контролем с помощью ректального термометра, вентилируют через трахеальную канюлю (приблизительно 8 мг/кг, 1 Гц) с помощью смеси воздуха и кислорода (45:55 о/о). Вентиляцию трахеи контролируют с помощью пневмотахографа, соединенного с дифференциальным датчиком давления в линии с респираторной помпой. Изменения давления внутри грудной клетки контролируют непосредственно с помощью внутригрудной канюли, используя дифференциальный датчик давления таким образом, чтобы разность давлений между трахеей и грудной клеткой могла быть измерена и показана на дисплее. Из этих измерений давления воздушного потока и давления через легкие с помощью цифрового электронного анализатора дыхания для каждого цикла дыхания рассчитывают как сопротивление дыхательных путей (Я1 см Н2О/л/с), так и изменение объема легких при колебаниях давления (Сбауп). Используя датчик давления в сонной артерии, регистрируют кровяное давление и частоту сердечных сокращений.
Когда базовые значения сопротивления дыхательных путей и изменения объема легких при колебаниях давления устанавливаются, путем непрерывной внутривенной инфузии бомбесина (100 мг/кг/мин) индуцируют поддерживаемый бронхостеноз. Бомбесин растворяют в 100%-ном этаноле и разбавляют забуференным фосфатом физиологическим раствором. Тестируемые соединения формулы (1.0.0) вводят, когда ответ на бомбесин является максимальным и стабильным, что составляет по расчетам 2 мин после начала инфузии бомбесина. Отмену бронхостеноза оценивают через 1 ч после или внутритрахеального, или внутридуоденального введения, либо внутривенной болюс-инъекции. Бронхоспазмолитическую активность выражают как % ингибирования начального максимального сопротивления (Яс) после инфузии бомбесина. Величины ΕΌ50 представляют собой дозу, которая вызывает 50%-ное снижение повышения сопротивления, индуцированного бомбесином. Продолжительность действия определяют как время в минутах, за которое бронхостеноз уменьшается на 50% или более. Эффекты кровяного давления (ВР) и частоты сердечных сокращений (НЯ) характеризуют величинами ΕΌ20; то есть дозами, которые снижают ВР или НЯ на 20% при измерении через 5 мин после введения.
Тестируемые соединения формулы (1.0.0) вводят как в виде растворов, так и, в случае внутритрахеального или внутридуоденального введения, в виде водных суспензий, содержащих 0,5%-ный трагакант, когда тестируемое соединение не обладает достаточной растворимостью. Суспензии обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин для того, чтобы добиться небольшого размера частиц перед введением. Каждое лекарственное средство тестируют в количестве доз от 2 до 4 (η=3-4 на дозу). Используют адекватное число контролей (5-6).
В приведенной выше модели тестирования соединения формулы (1.0.0) демонстрируют бронхолитическую активность в интервале доз от 0,001 до 0,1 мг/кг (внутривенно) или от 0,1 до 5,0 мг/кг (внутрикожно).
Анализ на крысах-астматиках.
В тесте для оценки терапевтического влияния соединений формулы (1.0.0) на симптом одышки, то есть трудность дыхания или одышку, используют крыс, полученных из инбредной линии крыс-астматиков. Используют как самок (190-250 г), так и самцов (260-400 г) крыс.
Используемые в этом тесте яичный альбумин (ЕА) сорта V, кристаллизованный и лиофилизованный; гидроксид алюминия и метисергид бималеат имеются в продаже. Введение веществ и последующее считывание данных по дыханию осуществляют в прозрачных пластиковых боксах с внутренними размерами 10х6х4 дюйма. Крышка бокса является съемной. При использовании крышку плотно закрепляют на своем месте с помощью четырех зажимов и воздушную герметичность поддерживают с помощью прокладки из мягкой резины. Через центр каждого конца камеры вводят распылитель через герметичную для воздуха прокладку, и каждый конец бокса кроме этого снабжают выходным отверстием. В один из концов бокса вводят пневмотахограф, который соединяют с объемным датчиком давления, который затем соединяют с динографом через соответствующие соединительные муфты. Когда вводят аэрозоль антигена, выходы открывают и пневмотахограф изолируют от камеры. Затем выходы закрывают и пневмотахограф и камеру соединяют на время регистрации образцов дыхания. Для введения вещества 2 мл 3%-ного раствора антигена в физиологическом растворе помещают в каждый распылитель и образуют аэрозоль с воздухом из небольшой диафрагменной помпы, работающей при 68,95 кПа (10 ф/кв.дюйм) и при скорости потока 8 л/мин.
Крыс сенсибилизируют путем подкожной инъекции 1 мл суспензии, содержащей 1 мг ЕА и 200 мг гидроксида алюминия в физиологическом растворе. Их используют между 12 и 24 днем после сенсибилизации. Для устранения серотонинового компонента ответа, крыс предварительно внутривенно обрабатывают за 5 мин до введения аэрозоля с помощью 3,0 мг/кг метисергида. Далее крыс подвергают действию аэрозоля 3%-ного ЕА в физиологическом растворе в течение ровно 1 мин, затем в течение 30 мин регистрируют характеристики дыхания.
Продолжительность непрерывной одышки измеряют из зарегистрированных характеристик дыхания.
Тестируемые соединения формулы (1.0.0), как правило, вводят либо перорально за 1-4 ч до введения аэрозоля, либо внутривенно за 3 мин до введения аэрозоля. Соединения растворяют в физиологическом растворе или в 1%-ном метоцеле, либо суспензируют в 1%-ном метоцеле. Объем инъецируемого тестируемого соединения составляет 1 мл/кг (внутривенно) или 10 мл/кг (перорально). Перед пероральным лечением крысам не дают пищи в течение ночи. Активность крыс определяют на основании их способности снижать продолжительность симптомов одышки в сравнении с контрольной группой, обработанной растворителем. Тестируемое соединение формулы (1.0.0) оценивают с помощью серии доз, получают значение ΕΌ50, которое определяют как дозу (мг/кг), которая будет ингибировать продолжительность симптомов на 50%.
Легочная механика у тренированных, находящихся в сознании беличьих обезьян.
В этом способе оценивают способность соединений формулы (1.0.0) ингибировать изменения, вызываемые антигеном Аксапк в параметрах дыхания, например сопротивлении дыхательных путей, у беличьих обезьян в качестве субъектов тестирования. Данная процедура тестирования включает в себя помещение тренированных беличьих обезьян на стулья в камеры, которые подвергаются действию аэрозоля. С целью контроля регистрируют измерения легочной механики параметров дыхания в течение периода времени приблизительно 30 мин для установления для каждой обезьяны нормальных контрольных величин на данный день. Для перорального введения соединения формулы (1.0.0) растворяют или суспендируют в 1%-ном растворе метоцела (метилцеллюлозы, 65НО, 400 срк) и дают в объеме 1 мл/кг массы тела. Для аэрозольного введения соединений формулы (1.0.0) применяют ультразвуковой распылитель. Периоды предварительной обработки варьируют от 5 мин до 4 ч перед тем, как обезьянам вводят дозы аэрозоля антигена Аксапк.
После введения аэрозоля данные, собираемые каждую минуту, обсчитывают как процент изменения от контроля для величин каждого параметра дыхания, включая сопротивление дыхательных путей (Къ) и изменение объема легких при колебаниях давления (Сбуп). Результаты для каждого тестируемого соединения получают последовательно в течение, как минимум, 60 мин после введения аэрозоля, затем их сравнивают с предварительно полученными контрольными величинами исторически установленной базовой линии для каждой привлеченной к эксперименту обезьяны. Далее общие величины для 60 мин после введения аэрозоля для каждой обезьяны, то есть величины истори81 чески установленной базовой линии и величины, полученные в результате тестирования, усредняют по отдельности и используют для расчета среднего процента ингибирования тестируемым соединением ответа на антиген Азсалз. Для статистического анализа результатов используют парный ΐ-тест.
Предупреждение индуцированного бронхостеноза у овец-аллергиков.
Ниже описывается процедура тестирования терапевтической активности соединений формулы (1.0.0) в отношении предупреждения бронхостеноза. Она основана на открытии некоторой породы овец-аллергиков с известной чувствительностью к специфическому антигену Азсалз зиит, которые дают на введение вещества ингаляцией острые, равно как и поздние бронхиальные ответы. Развитие обоих типов острых и поздних бронхиальных ответов в течение времени приближается к ходу развития, наблюдаемому у людей с астмой; более того, фармакологическая модификация обоих типов острых и поздних ответов схожа с обнаруженной у человека. Ответы этих овец на введение антигена наблюдаются для большей части их больших дыхательных путей, что делает возможным контролировать эффекты в виде изменения в сопротивлении легкого, то есть специфического сопротивления легкого.
Используют взрослых особей овец со средним значением массы 35 кг (интервал 18-50 кг). Все используемые животные удовлетворяют двум критериям: 1) они имеют природную кожную реакцию на экстракт Азсалз зиит в разведении от 1:1000 до 1:10000, и 2) они предварительно давали ответ на введение Азсалз зиит путем ингаляции в виде как острого бронхостеноза, так и поздней закупорки бронхов. Смотри АЬгаНат βΐ а1., Ат. Кеу. Кезр. Ό13. 128 839834,1983.
Неспокойных овец фиксируют в тележке в распростертом положении, лишая их головы подвижности. После местной анестезии носовых ходов с помощью 2%-ного раствора лидокаина через одну ноздрю вводят баллонный катетер в нижний пищевод. Затем животным через другую ноздрю, используя в качестве направляющей гибкий волоконно-оптический бронхоскоп, вводят эндотрахеальную трубку с манжеткой. Плевральное давление определяют с помощью эзофагеального баллонного катетера (заполненного 1 мл воздуха), который располагают таким образом, что вдох вызывает отрицательное смещение давления с ясно различимыми кардиогенными осцилляциями. Латеральное давление в трахее измеряют с помощью катетера с боковым отверстием (внутренние размеры 2,5 мм), введенного через наконечник и расположенного на периферии по отношению к наконечнику назотрахеальной трубки. Транслегочное давление, то есть разницу между трахеальным давлением и легочным давлением, измеря ют с помощью дифференциального датчика давления. Проверка системы датчик давления катетер показывает отсутствие фазового сдвига между давлением и потоком по частоте 9 Гц. Для измерения сопротивления легких (Къ) максимальный конец назотрахеальной трубки соединяют с пневмотахографом. Сигналы потока и транслегочного давления регистрируют на осциллоскопе, который соединен с компьютером для подсчета Кь в реальном масштабе времени на основе транслегочного давления, полученного интегрированием респираторного объема и потока. Для определения Къ используют 10-15 вдохов. Для получения сопротивления легких (8КЪ=КЪ-У16) с помощью «плетизмографа для регистрации изменений объема всего тела» измеряют объем торакального газа (У4д).
Аэрозоли экстракта Азсалз зиит (1:20) получают, используя имеющийся в распоряжении медицинский распылитель, который производит аэрозоль с масс-срединным аэродинамическим диаметром 6,2 мкм (геометрическое стандартное отклонение 2,1) по результатам определения с помощью электрического анализатора размеров. Выход распылителя направлен в пластиковый Т-образный патрубок, один из концов которого прикреплен к назотрахеальной трубке, а другой конец которого соединен с вдыхательной частью обычного респиратора. Аэрозоль доставляют с общим объемом 500 мл со скоростью 20 мл/мин. Таким образом, каждая овца получает одинаковую дозу антигена в испытаниях как с плацебо, так и с лекарством.
Перед введением антигена проводят измерения базового уровня 8КЪ, инфузию тестируемого соединения начинают за 1 ч перед введением антигена, измерение 8КЪ повторяют и овец далее подвергают введению антигена Азсалз зиит с помощью ингаляции. Измерения 8КЪ производят немедленно после введения антигена и через 1; 2; 3; 4; 5; 6; 6,5; 7; 7,5 и 8 ч после введения антигена. Тесты с применением плацебо и лекарства разделяют интервалом по меньшей мере в 14 дней. В дальнейших исследованиях овцам дают болюс-дозу тестируемого соединения с последующей инфузией тестируемого соединения за 0,5-1 ч до введения Азсалз и через 8 ч после введения Азсалз, как описано выше. Для сравнения острых немедленных ответов на антиген и пика позднего ответа у контрольных животных и животных, получавших лекарство, используют односторонний тест анализа вариантов Крускал-Валлиса (КгизкаГХУаШз опе \гау АNОVА ΐезΐ).
Противовоспалительная активность.
Противовоспалительную активность соединений формулы (1.0.0) демонстрируют на примере ингибирования активации эозинофилов. В этом анализе у добровольцев, не страдающих аллергией, берут образцы крови (50 мл) с числом эозинофилов в интервале между 0,06 и
0,47х109 л-1. Венозную кровь собирают в про83 бирки для центрифугирования, содержащие по 5 мл трехзамещенного цитрата натрия (3,8%; рН 7,4).
Антикоагулированную кровь разбавляют (1:1, о/о) забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ8, не содержащим ни кальция, ни магния) и наслаивают на 15 мл изотонического Перколла (Регсо11) (плотность 1,082-1,085 г/мл; рН 7,4) в пробирке для центрифугирования вместимостью 50 мл. После центрифугирования (30 мин; 1000 х д; 20°С) одноядерные клетки с границы раздела плазма/Перколл аккуратно отбирают и отбрасывают.
Осадок нейтрофилов/эозинофилов/эритроцитов (объемом приблизительно 5 мл) мягко ресуспендируют в 35 мл изотонического раствора хлорида аммония (МН4С1 155 мМ; КНСО3 10 мМ; ЭДТА 0,1 мМ; 0-4°С). Через 15 мин клетки дважды промывают (10 мин; 400 х д; 4°С) в Рв8, содержащем фетальную сыворотку теленка (2% РС8).
Для разделения эозинофилов и нейтрофилов используют магнитную систему разделения клеток. Эта система способна разделять клетки в суспензии в соответствии с поверхностными маркерами и состоит из постоянного магнита, в который помещают колонку, включающую в себя способный к намагничиванию стальной матрикс. Перед использованием колонку уравновешивают с помощью Рв8/РС8 в течение 1 ч и затем промывают охлажденной во льду смесью Рв8/РС8 с обратной стороны с помощью шприца вместимостью 20 мл. К основанию колонки прикрепляют иглу для подкожных инъекций 21С и дают возможность 1-2 мл ледяного буфера вытечь через иглу.
После отделения центрифугированием гранулоцитов отбирают супернатант и клетки мягко ресуспендируют с 100 мкл магнитных частиц (анти-СИ 16 моноклональное антитело, конъюгированное с суперпарамагнитными частицами). Смесь эозинофилы/нейтрофилы/антиСИ 16 магнитные частицы инкубируют во льду в течение 40 мин, затем разбавляют до 5 мл охлажденной во льду смесью Рв8/РС8. Клеточную суспензию медленно вводят в верхнюю часть колонки, открывают затычку, что дает возможность клеткам медленно двигаться в направлении стального матрикса. Затем колонку промывают смесью РВ8/РС8 (35 мл), которую аккуратно добавляют в верхнюю часть колонки таким образом, чтобы не вызывать перемешивания магнитно-меченых нейтрофилов, уже захваченных стальным матриксом. Не меченые эозинофилы собирают в пробирку для центрифугирования вместимостью 50 мл и промывают (10 мин; 400 х д; 4°С). Полученный осадок ресуспендируют в 5 мл сбалансированного солевого раствора Хенка (НВ 8 8) таким образом, чтобы можно было оценить количество клеток и чистоту перед использованием. Разделительную колонку вынимают из магнита и производят элюирование фракции нейтрофилов. Далее колонку промывают РВ8 (50 мл) и этанолом (абсолютным) и хранят при 4°С.
С помощью микросчетчика клеток подсчитывают общее число клеток. К образцу добавляют одну каплю лизирующего раствора, через 30 с производят повторный подсчет для того, чтобы оценить число примесных эритроцитов. С помощью цитоцентрифуги 81ι;·ιηάοη ί,’νίοφίη 2 (100 мкл образца; 3 мин; 500 об/мин) готовят клеточные мазки. Эти препараты окрашивают и с помощью светового микроскопа, проверяя по меньшей мере 500 клеток, производят дифференциальный подсчет клеток. Жизнеспособность клеток оценивают с помощью исключения трипанового синего.
Эозинофилы разбавляют в НВ88 и раскапывают в 96-луночные титрационные микропланшеты (ТМР) в количестве 1-10х103 клеток на лунку. Каждая лунка содержит 200 мкл образца, в состав которого входит: 100 мкл суспензии эозинофилов; 50 мкл НВ88; 10 мкл люцигенина; 20 мкл активационного стимула и 20 мкл тестируемого соединения.
Образцы инкубируют с тестируемым соединением или растворителем в течение 10 мин перед добавлением активационного стимула ГМЬР (10 мкМ), растворенного в диметилсульфоксиде, и после этого разбавляют в буфере так, чтобы наивысшая используемая концентрация растворителя составляла 1% (при 100 мкМ тестируемого соединения). ТРМ встряхивают для облегчения перемешивания клеток и среды и помещают в люминометр. Одновременно в течение 20 мин производят измерения общей хемилюминесценции и временной характеристики для каждой лунки и результаты выражают в произвольных единицах или как процент ГМЬРиндуцированной хемилюминесценции в отсутствие тестируемого соединения. Результаты подставляют в уравнение Хилла и величины 1С50 рассчитывают автоматически.
Соединения формулы (1.0.0) активны в указанном выше тесте в концентрациях в интервале от 0,0001 до 20,0 мкМ, с предпочтительными воплощениями активности в концентрациях в интервале от 0,5 до 1000 нМ.
Из приведенного выше материала можно увидеть, что соединения формулы (1.0.0) полезны для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей или других состояний, включающих в себя обструкцию дыхательных путей. В частности, они полезны для лечения бронхиальной астмы.
С точки зрения их противовоспалительной активности, их влияния на гиперреактивность дыхательных путей и их характеристики в отношении ингибирования РИЕ-изозимов, в особенности как селективных ингибиторов РИЕ4, соединения формулы (1.0.0) полезны при лечении, в частности, при профилактическом лечении, обструктивных или воспалительных забо85 леваний дыхательных путей. Так, непрерывное и регулярное введение в течение продолжительных периодов времени соединений формулы (1.0.0) является полезным для обеспечения успешной защиты против рецидива бронхостеноза или другого симптоматического приступа, являющегося логическим следствием обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей. Кроме этого соединения формулы (1.0.0) полезны для контроля, улучшения или обращения базального статуса таких заболеваний.
Что касается их бронхолитической активности, то соединения формулы (1.0.0) являются полезными в качестве бронхолитических средств, например при лечении хронического и острого бронхостеноза и для симптоматического лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей.
Слово «лечение», используемое в описании и формуле настоящего изобретения в отношении обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, следует понимать соответственно как охватывающее и профилактический, и симптоматический способы терапии.
В свете приведенного выше описания можно увидеть, что настоящее изобретение кроме того относится к способу лечения гиперреактивности дыхательных путей у млекопитающих; к способу воздействия на бронходилатацию у млекопитающих; и, в частности, к способу лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, в особенности астмы, у субъекта-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, при котором указанному субъекту-млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы (1.0.0).
Обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей, к которым имеет отношение настоящее изобретение, включают в себя астму; пневмокониоз; хроническую эозинофильную пневмонию; хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей или заболевание легких (ХОЗДП или ХОЗЛ); и респираторный дистресс синдром взрослых (РДСВ), равно как и обострение гиперреактивности дыхательных путей, являющееся следствием других видов лекарственной терапии, например терапии с применением аспирина или βагонистов.
Соединения формулы (1.0.0) полезны при лечении астмы любого типа, этиологии или патогенеза, включая наследственную бронхиальную астму, приписываемую патофизиологическим расстройствам, приобретенную бронхиальную астму, вызываемую каким-либо фактором окружающей среды, и эссенциальную астму неизвестной или бессимптомной природы. Соединения формулы (1.0.0) полезны при лечении аллергической (атопической/бронхиальной/1дЕ опосредованной) астмы; и они полезны в равной степени при лечении неатопической астмы, включая, например бронхиальную, эмфизематозную, индуцированную физическими нагрузками и профессиональную астму; инфекционной астмы, являющейся последствием микробной, в особенности бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекций; и других неаллергических видов астмы, например ранней астмы (синдрома стертозного дыхания у младенцев).
Кроме этого, соединения формулы (1.0.0) полезны при лечении пневмокониоза различного типа, этиологии или патогенеза; включая, например алюминоз (болезнь рабочих алюминиево-рудной отрасли); антракоз (астма шахтеров); асбестоз (астма слесарей-монтажников паропроводов); халикоз (кремневая болезнь); птилоз, вызванный вдыханием пыли из страусиных перьев; сидероз, вызванный вдыханием частиц железа; силикоз (болезнь шлифовщиков); биссиноз (астма от вдыхания хлопковой пыли); и пневмокониоз, вызванный вдыханием талька.
8.2. Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ)
Кроме того, соединения формулы (1.0.0) также полезны при лечении ХОЗЛ или ХОЗДП, включая хронический бронхит, легочную эмфизему или связанную с ними одышку. ХОЗЛ характеризуется необратимой, прогрессивной обструкцией дыхательных путей. Хронический бронхит связан с гиперплазией и гипертрофией секретирующих слизь желез подслизистой основы в больших хрящевых дыхательных путях. Гиперплазия бокаловидных клеток, воспалительная клеточная инфильтрация, относящаяся к слизистой оболочке и подслизистой основе, отек, фиброз, пробки слизи и увеличенные гладкие мышцы - все это обнаруживается в терминальных и дыхательных бронхиолах. Малые дыхательные пути, как известно, являются главным сайтом обструкции дыхательных путей. Эмфизема характеризуется разрушением альвеолярной стенки и потерей эластичности легкого. Кроме того, заболеваемость ХОЗЛ связана с рядом факторов риска. Хорошо установлена связь между табакокурением и ХОЗЛ. Другие факторы риска включают в себя воздействие угольной пыли и различные наследственные факторы. Смотри ЗапбГогб е! а1., Оепейс Г15к Гас1ог5 Юг сйгошс оЬЧгисОие ри1топагу бщеаке, Ειιγ. Кекрп. 1. 10 1380-1391, 1997. Заболеваемость ХОЗЛ увеличивается, и это является существенным экономическим бременем населения промышленно-развитых наций. ХОЗЛ также представлено клинически в широких пределах вариаций от простого хронического бронхита без потери трудоспособности до пациентов с серьезным, вызывающем потерю трудоспособности состоянием с хронической дыхательной недостаточностью.
ХОЗЛ характеризуется воспалением дыхательный путей, как это имеет место в случае с астмой, но воспалительные клетки, которые были найдены в бронхоальвеолярной промывной жидкости и мокроте пациентов, в большей степени представляют собой нейтрофилы, чем эозинофилы. Кроме того у пациентов с ХОЗЛ найдены повышенные уровни медиаторов воспаления, включая 1Ь-8, ЬТВ4 и ΤΝΕ-α, а для поверхностного эпителия и субэпителия бронхов у таких пациентов обнаружено, что они инфильтрованы Т-лимфоцитами и макрофагами. Симптоматическую помощь пациентам с ХОЗЛ можно обеспечивать при помощи использования β-агонистов и антихолинергических бронхолитических средств, но развитие заболевания остается незатронутым. ХОЗЛ лечат, используя теофиллин, но без большого успеха, даже когда это приводит к снижению количества нейтрофилов в мокроте пациентов с ХОЗЛ. Стероиды также не оправдывают ожидаемые большие надежды как удовлетворительные агенты для лечения ХОЗЛ.
Вследствие этого, использование соединений формулы (1.0.0) для лечения ХОЗЛ и родственных ему и включенных в него обструктивных заболеваний дыхательных путей представляет собой существенное продвижение в данной области техники. Настоящее изобретение не ограничено любым конкретным способом действия или любой гипотезой относительно способа, которым, используя соединения формулы (1.0.0), достигаются желаемые терапевтические цели. Однако в данной области техники является признанным, что РБЕ4 представляет собой преобладающую РБЕ в нейтрофилах и макрофагах; Сйепд е! а1., 8уп!йек1к апб ш уйго ргой1е о! а поуе1 кейек о! са!есйо1 Ьеп/ип1ба/о1ек. Тйе б1ксоуегу о! ро!еп!, ке1есйуе рйокрйоб1ек!егаке Туре IV шЫЬйогк \νί11ι дгеа!1у а!!епиа!еб аГйпйу !ог 1йе [3Н]го11ргат Ьтбтд кйе, Вюогд. Меб. Сйет. Ьей. 5 1969-1972, 1995; Апдй! е! а1. Бй!егепйа1 шЫЬйюп о! йитап пеи!горЫ1 !ипс!юпк: го1е о! сусйс АМР-креайс, сусйс 6МРткепкШуе рйокрйоб1ек!егаке. Вюсйет. Рйагтасо1. 40 699-707, 1990; 8сйиб! е! а1., 1пйиепсе о! ке1есйуе рйокрйоб1ек!егаке шЫЬйогк оп йитап пеи!горЫ1 Гипсйопк апб 1еуе1к о! сАМР апб Сац №шпуп 8сйт1ебеЬегдк Агсй. Рйагтасо1. 344 682690, 1991; и Тепог е! а1., Сусйс пис1еойбе рйокрйоб1ек!егаке 1коепхуте асйуШек ш йитап а1уео1аг тасгорйадек, С1т. Ехр. А11егду 25 625633, 1995.
Для обеспечения лучшего понимания настоящего изобретения здесь сделано заключение о том, что ингибирование соединениями формулы (1.0.0) РБЕ4 в нейтрофилах приводит к снижению хемотаксиса, активации, адгезии и дегрануляции; 8сйиб! е! а1., ГЬ1б.; №1коп е! а!., Е!!ес! о! ке1есйуе рйокрйоб1ек!егаке шЫЬйогк оп 1йе ро1утогрйопис1еаг 1еикосу!е гекрйа!огу
Ьигк!, I. А11егду С1т. Гттипо1. 86 801-808, 1990;
и В1оетап е! а1., Гпсгеакеб сАМР 1еуе1к ш кйти1а!еб пеи!горЫ1к т1пЬй !йей абйекюп !о йитап ЬгопсЫа1 ерййейа1 се11к. Ат. I. Рйукю1. 272
Й580-587, 1997.
Кроме того, сделан вывод о том, что соединения формулы (1.0.0) снижают продуцирование суперокисиданиона, опосредованное РБЕ4, в нейтрофилах периферической крови, и что они регулируют синтез лейкотриенов, опосредованный РБЕ4; Апдй! е! а1., ГЬ1б.; 8сйиб! е! а1., ГЬ1б.; В1оетап е! а1., ГЬ1б.; А1 Екка е! а1., Не!егодепейу о! сйси1а!тд апб ехиба!еб ро1утогрйопис1еаг 1еикосу!ек т кирегох1бе-депега!тд гекропке !о сусйс АМР апб сусйс АМР-е1еуа!тд адеп!к: туекйдайоп о! 1йе ипбейутд тесйашкт. Вюсйет. Рйагтасо1. 49 315-322, 1995; Ойопе11о е! а1., Сусйс АМР-е1еуайпд адеп!к бо^п-геди1а!е !йе ох1байуе Ьигк! тбисеб Ьу дгапи1осу!етасгорйаде со1опу кйти1айпд !ас!ог (6М-С8Е) т абйегеп! пеи!горЫ1к, С1т. Ехр. 1ттипо1. 101 502-506, 1995; и Ойопе11о е! а1., Титог песгок1к !ас!ог а1рйа-тбисеб ох1байуе Ьигк! ш пеи!горЫ1к абйегеп! !о йЬгопесйп: е!!ес!к о! сусйс АМРе1еуа!тд адеп!к, Вг. I. Наета!о1. 91 566-570, 1995.
Кроме того, сделан вывод о том, что соединения формулы (1.0.0) ингибируют экспрессию СБ11Ь/СБ18; Вегепбк е! а1., ГпЫЬйюп о! РАЕ-тбисеб ехргеккюп о! СБ11Ь апб кйеббтд о! Ь-ке1есйп оп йитап пеи!горЫ1к апб еокторййк Ьу !йе (уре-ΐν ке1есйуе РБЕ шЫЬйог, гойргат, Еиг. Кекрй. I. 10 1000-1007, 1997; и Бепап е! а1., 1пЫЬйюп о! сйето!асйс рерйбе-тбисеб пеи!горЫ1 абйекюп !о уакси1аг епбо!йе1шт Ьу сАМР тоби1а!огк, I. 1ттипо1. 154 308-317,1995.
Кроме того, дополнительно сделан вывод о том, что соединения формулы (1.0.0) ингибируют РБЕ4 альвеолярных макрофагов, вследствие этого уменьшая высвобождение хемотаксических факторов и ТОТ-а; и что соединения формулы (1.0.0) усиливают синтез и облегчают высвобождение из моноцитов противовоспалительного цитокина ГЬ-10, который, в свою очередь, способен уменьшать генерацию ТЛЕ-а, ГС-1 β и СМ-С8Е одноядерными клетками синовиальной жидкости, увеличивая, вследствие этого, в целом противовоспалительные характеристики ингибиторов РБЕ4 формулы (1.0.0); 8сйиб! е! а1., РБЕ 1коепхутек ак !агде!к !ог апйак!йта бгидк, Еиг. Кекрй. I. 8 1179-1183, 1995; и КатЬауакЫ е! а1., Сусйс пис1еойбе рйокрйобЬ ек!егаке Туре IV рай1ара!ек т 1йе гедц1айоп о! ГЬ-10 апб !йе киЬкециеп! 1пй1Ьйюп о! ТЯЕ-а1рйа апб 1Ь-6 ге1еаке Ьу епбо!охт-кйтц1а!еб тасгорйадек, I. 1ттипо1. 155 4909-4916, 1995.
Применение ингибиторов РБЕ4 для лечения ХОЗЛ у людей-пациентов продемонстрировано в клинических испытаниях. Показано, что лечение с помощью 8В-207,499, также известного как арифло, и представленного выше фор89 мулой (0.1.9), также как ниже, в дозе 15 мг дважды в день в течение 6 недель, приводит к увеличению ΡΕνι и форсированной жизненной емкости легких (ΡνΟ); В Γονή. А.М., 8В207499, Апй-тйатт. Iттиηοтοби1аΐο^у 1псе81. Бгидз 1 39-47, 1999. Кроме того, клиническая эффективность 8В-207,499 продемонстрирована в четырехнедельном испытании, которое дало доказательство улучшенного ΡΕνι; и в шестинедельном исследовании на пациентах с ХОЗЛ, получавших 15 мг дважды в день, что также дало доказательство улучшенного ΡΕνι; Вго^п, 1Ь1б. 8В-207,499, или арифло, уже описан выше и может быть представлен формулой (0.1.9)
8.3. Бронхит и бронхоэктаз
В соответствии с особенными и разнообразными описанными выше ингибиторными активностями, которыми обладают соединения формулы (1.0.0), они полезны при лечении бронхита любого типа, этиологии или патогенеза, включая, например острый бронхит, характеризующийся коротким, но серьезным течением и вызываемый охлаждением, вдыханием раздражающих веществ или острой инфекцией; острый ларинготрахеальный бронхит, который представляет собой форму недифтерийного крупа; арахиновый бронхит, который вызван присутствием ядра арахиса в бронхе; катаральный бронхит, который является формой острого бронхита с обильными слизисто-гнойными выделениями; хронический бронхит, который представляет собой продолжительную форму бронхита с в большей или меньшей степени регистрируемой тенденцией рецидива после латентных стадий, обусловленный повторными приступами острого бронхита или хронических системных заболеваний, характеризующимися приступами кашля, мокротой как скудной, так и обильной, и вторичными изменениями в ткани легкого; крупозный бронхит, который характеризуется сильным кашлем и пароксизмами одышки; сухой бронхит, который характеризуется скудной секрецией вязкой мокроты; инфекционный астматический бронхит, который является синдромом, регистрируемым по развитию признаков бронхоспазма с последующими инфекциями дыхательного тракта у людей с астмой; первичный пластический бронхит, который является бронхитом, связанным с продуктивным кашлем; стафилококковый или стрептококковый бронхит, которые вызываются стафилококками или стрептококками; и везикулярный бронхит, при котором воспаление простирается в альвеолы, которые иногда видны под плеврой как беловато-желтые грануляции, похожие на зерна проса.
Бронхоэктаз - хроническое расширение бронхов, характеризующееся зловонным дыханием и пароксизмальным кашлем с слизистогнойным материалом в мокроте. Он может поражать трубу однородно, в случае, относящемся к цилиндрическому бронхоэктазу, или он может протекать беспорядочно в мешках, тогда он называется мешотчатым бронхоэктазом. Когда расширенные бронхиальные трубы имеют терминальные выпуклые расширения, используется термин веретенообразный бронхоэктаз. Те случаи, когда состояние расширения простирается к бронхиолам, называются капиллярным бронхоэктазом. Если расширение бронхов сферическое по форме, то данное состояние относят к мешотчатому бронхоэктазу. Сухой бронхоэктаз имеет место, когда включенная в процесс инфекция является эпизодической, и он может сопровождаться кровохарканьем - отхаркиванием крови или окрашенной кровью мокроты. В течение латентных периодов сухого бронхоэктаза кашель, который имеет место, является непродуктивным. Фолликулярный бронхоэктаз представляет собой тип бронхоэктаза, при котором лимфоидная ткань в поврежденных областях становится значительно более расширенной и в результате выпячивания в бронхиальный люмен может серьезно искажать и частично блокировать бронх. Соответственно, соединения формулы (1.0.0) полезны для успешного лечения различных вышеописанных типов бронхоэктаза, что является прямым результатом ингибирования ими РБЕ4-изозимов.
Применимость соединений формулы (1.0.0) как бронхолитических средств или бронхоспазмолитических агентов для лечения бронхиальной астмы, хронического бронхита и родственных им описанных здесь заболеваний и расстройств может быть продемонстрирована с помощью ряда различных моделей на животных т νίνο, известных в данной области техники, включая описанные в параграфах ниже.
Бронхоспазмолитическая активность т νίΐτο.
Способность соединений формулы (1.0.0) вызывать релаксацию трахеальных гладких мышц морской свинки демонстрируется в следующей методике тестирования. Морских свинок (350-500 г) умерщвляют пентоталом натрия (100 мг/кг внутрибрюшинно). Выделяют трахею и иссекают на секции длиной 2-3 см. Трахею рассекают в поперечной плоскости в чередующихся хрящевых пластинах таким образом, чтобы получить кольца ткани 3-5 мм по глубине. Проксимальные и дистальные кольца отбрасывают. Индивидуальные кольца устанавливают вертикально с помощью подпорок из нержавеющей стали, одну из которых фиксируют в основании ванны для органа, в то время как другую прикрепляют к изометрическому измерительному датчику. Кольца погружают в ванну в раствор Кребса (состав мкМ: ЫаНСО3 25; ХаС1 113; КС1 4,7; Мд8О4-7Н2О 1,2; КН2РО4 1,2; СаС12 2,5; глюкоза 11,7) при 37°С и насыщают газовой смесью О2/СО2 (95:5, о/о). Приготовленные таким образом кольца, предварительно нагруженные весом до 1 г, генерируют самопроизвольный тон и после периода уравновешивания (45-60 мин) релаксируют соответственно с добавлением спазмолитических лекарств. Для выяснения спазмолитической активности тестируемые соединения формулы (1.0.0) растворяют в физиологическом растворе и добавляют в увеличивающихся количествах в ванну для органа с интервалами в 5 мин для получения кумулятивной кривой концентрационной зависимости.
В вышеупомянутой экспериментальной модели соединения формулы (1.0.0) вызывают зависящую от концентрации релаксацию трахеальных кольцевых препаратов морской свинки в интервале концентраций от 0,001 до 1,0 мкМ.
Супрессия гиперреактивности дыхательных путей у ΡΑР-обработанных животных.
Морских свинок анестезируют и готовят к регистрации функции легкого, как описано выше в разделе под заголовком «Супрессия индуцированного бомбесином бронхостеноза». Внутривенная инъекция низкой дозы гистамина (1,0-1,8 мкг/кг) делает дыхательные пути чувствительными к спазмогенным веществам. Вслед за инфузией ΡΑР (фактор активации тромбоцитов) в течение 1 ч (общая доза=600 нг/кг) инъекция низкой дозы бомбесина через 20 мин после прекращения инфузии приводит к развитию гиперреактивности дыхательных путей, которая выражается как спаренная разность между максимальной амплитудой ответа до и после воздействия ΡΑР. Введение соединений формулы (1.0.0) инфузией во время воздействия ΡΑР в дозировках в диапазоне от 0,01 до 0,1 мг/кг приводит к супрессии гиперреактивности дыхательных путей, индуцированной ΡΑР и бомбесином.
8.4. Аллергический и другие типы ринита: синусит
Аллергический ринит характеризуется носовой обструкцией, зудом, влажной ринореей, чиханием и изредка аносмией. Аллергический ринит разделяют на две категории заболевания, сезонный и длящийся круглый год, первый из которых является атрибутом пыльцы или внешних спор плесневых грибков, в то время как последний является атрибутом общих аллергенов, таких как домашние пылевые клещи, перхоть животных и споры плесневых грибков. Аллергический ринит обычно демонстрирует ранний фазовый ответ и поздний фазовый ответ. Ранний фазовый ответ связан с дегрануляцией тучных клеток, в то время как поздний фазовый ответ характеризуется инфильтрацией эозинофилов, базофилов, моноцитов и Т-лимфоцитов. Кроме этого этими клетками высвобождается ряд медиаторов воспаления, все из которых могут способствовать воспалению, проявляющемуся при позднем фазовом ответе.
Особенно распространенной формой сезонного аллергического ринита является поллиноз, который характеризуется острым конъюнктивитом со слезотечением и зудом, набуханием слизистой оболочки носа, носовым катаральным воспалением, внезапными приступами чихания и, часто, астматическими симптомами. Соединения формулы (1.0.0) особенно полезны для успешного лечения поллиноза.
Другие типы ринита, для которых соединения формулы (1.0.0) могут быть использованы как терапевтические агенты, включают в себя острый катаральный ринит, который представляет собой переохлаждение головы, включающее в себя острую гиперемию слизистой оболочки носа, характеризующуюся сухостью и сопровождающуюся повышенной секрецией слизи из оболочки, затрудненным дыханием через нос и некоторой болью; атрофический ринит, который является хронической формой, характеризующейся порчей слизистой оболочки и желез; гнойный ринит, который является хроническим ринитом с образованием гноя; и вазомоторный ринит, который представляет собой неаллергический ринит, при котором имеет место временное изменение тонуса и проницаемости сосудов с теми же симптомами, как при аллергическом рините, и вызывается такими раздражителями, как умеренное охлаждение, усталость, раздражение и состояние тревоги.
Имеется очевидная связь между аллергическим ринитом и астмой. Аллергический ринит является частым дополнением астмы, и показано, что лечение аллергического ринита улучшает состояние пациентов с астмой. Кроме того, чтобы показать связь между тяжелым ринитом и более тяжелой астмой, использованы эпидемиологические данные. Например для соединения Ό-22888 во время его доклинической разработки для лечения аллергического ринита показано, что оно демонстрирует сильное противоаллергическое действие и ингибирует ринорею у свиньи, которой введен антиген. Смотри Магх е! а1., Ό-22888 - а пе\у ΡΌΕ4 шЫЬйог Пог !Ье !геа!теп! оП аПегдю гЫшйз апб о!Ьег а11егдю б1зогбегз, 1. А11егду С1т. 1ттипо1. 99 8444, 1997. Для другого экспериментального соединения А\УО-12,281 показано, что оно является активным в модели аллергического ринита у крыс. Смотри Ρορρс е! а1., ЮППес! оП А\УЭ 12-281, а пе\у зе1есите ΡΌΕ-4 1пЫЬйог, 1о!ергебпо1 апб Ьес1оте!Ьазопе т тобе1з оП аПегдю гЫшйз апб а1г\гау тПаттаНоп ш Ьго\уп пог\уау-га1з, Ат. 1. Кезри. Сгб. Саге Меб. А95, 1999. Соединения Ό-22888 и А νθ-12,281 уже были описаны выше и представлены формулами (0.0.28) и (0.0.34), соответственно
0-22888 Лотепредноп (Αννθ-12,281) (0.0.28) (0.0.34)
Синусит связан с ринитом в терминах анатомической близости, равно как и общей этиологии и, в некоторых случаях, патогенеза. Синусит представляет собой воспаление синуса, и это состояние может быть гнойное или негнойное, равно как и острое или хроническое. В зависимости от того, где на синусе локализовано воспаление, данное состояние известно как этмоидит, фронтит, верхнечелюстной синусит или сфеноидит. Этмоидный синус представляет собой один из типов параназального синуса, расположенный в решетчатой кости. Фронтальный синус представляет собой один из спаренных параназальных синусов, расположенных в лобной кости. Верхнечелюстной синус представляет собой один из спаренных параназальных синусов, расположенных в теле верхней челюсти. Соответственно, соединения формулы (1.0.0) полезны для успешного лечения острого или хронического синусита, но в особенности хронического синусита.
8.5. Ревматоидный артрит, остеоартрит, боль, лихорадка и подагра
Артрит по определению представляет собой воспаление суставов, а ревматоидный артрит представляет собой хроническое системное заболевание прежде всего суставов, обычно многосуставное, характеризующееся воспалительными изменениями в синовиальных оболочках и суставных структурах, мышечной атрофией и разжижением костей. Поздние стадии ревматоидного артрита характеризуются анкилозом и деформацией. Ревматоидный артрит представляет собой травмирующее конечности аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, которое затрагивает более чем 1% населения.
Подразумевается, что в объем используемого здесь термина «ревматоидный артрит» включены, где это возможно, родственные и связанные с ним формы артрита, известные в данной области техники, поскольку для их лечения также могут быть использованы соединения формулы (1.0.0). Соответственно, термин «ревматоидный артрит» включает в себя острый артрит, который является артритом, характеризующимся болью, повышенной температурой тела, покраснением и опуханием вследствие воспаления, инфекции или травмы; острый подагрический артрит, который представляет собой острый артрит, ассоциированный с подагрой; хронический воспалительный артрит, который представляет собой воспаление суставов при хронических расстройствах, таких как рев матоидный артрит; дегенеративный артрит, который представляет собой остеоартрит; инфекционный артрит, который представляет собой артрит, вызванный бактериями, риккетсиями, микоплазмами, вирусами, грибками или паразитами; артрит Лима, который представляет собой артрит больших суставов, связанный с болезнью Лима; ревматоидный полиартрит, который представляет собой воспаление суставов с быстрым увеличением синовиальной оболочки, наблюдаемым при ревматоидном артрите; псориатический артрит, который представляет собой синдром, при котором псориаз присутствует совместно с воспалительным артритом; и вертебральный артрит, который представляет собой воспаление, затрагивающее межпозвоночные диски.
Тремя главными патологическими чертами ревматоидного артрита, которые являются ответственными за прогрессирующее разрушение и воспаление суставов, являются аномальные клеточные и гуморальные ответы и синовиальная гиперплазия. Специфическая клеточная патология ревматоидного артрита включает в себя присутствие Т-клеток и моноцитов. Т-клетки, которые являются преимущественно Тклетками памяти, составляют до 50% клеток, выделяемых из синовиальной ткани пациентов с ревматоидным артритом, а из моноцитов, обнаруженных в той же самой ткани, 30-50% представляют собой антиген-представляющие клетки, которые указывают на аутоиммунный характер заболевания. Провоспалительные цитокины, например 1Ь-1,1Ь-4,1Ь-5,1Ь-6,1Ь-9,1Ь-13 и ΤΝΡ-α, вносят основной вклад в повреждение ткани, воспаление, гиперплазию, образование паннуса и резорбцию кости. Смотри Ρίτεδΐείη С. 8. апй ΖνηίΓίοΓ V.!, Ήο\ν ппроПап! аге Т-сеШ ίη сйтошс г11ситаЮ1с1 купоуйк? Ατίΐι. Кйеиш. 33 768-773, 1990. Это было продемонстрировано, например, тем фактом, что моноклональные антитела (МаЬ) к ΤΝΡ-α являются перспективными в клинических испытаниях, связанных с ревматоидным артритом; Мани с( а1., ВеиеДс1а1 сГГсс(5 о£ (итог пссго515 Гас1ог-а1р11а (ΤΝΡ-α Ыоскайе ίη г11ситаЮ1с1 аййпйк (КА), С1ш. Ехр. 1шшиио1. 101 207-212,1995.
Ингибиторы РЭЕ4 формулы (1.0.0) полезны при лечении ревматоидного артрита вввиду их способности супрессировать активность ряда воспалительных клеток, включая базофилы, эозинофилы и тучные клетки. Эти ингибиторные активности соединений формулы (1.0.0) уже описаны выше, поскольку имеется широкий круг их противовоспалительного действия ίη νίίτο, направленного против высвобождения активированных форм кислорода, простагландинов и участвующих в воспалении цитокинов, например 1Ь-5, ΙΡΝ-γ и ΤΝΡ-α. Смотри кроме этого Сойап с( а1., Ιη νίίτο рйатшасо1о§у о£ 111с ηονεί р1ю5р1юс11С51ега5С Туре IV шЫЬйог. СР
80,633, 1. Иипт Εχρ. ТЬег. 278 1356-1361, 1996 и вагпейе еΐ а1., №207499 (АШРЬО), а ροΐеηΐ апб 8е1есбуе 8есопб депегайоп р1ю8р1юб1е81ега8е 4 тЫЬйог: ίη νίΐΐΌ апб-тПаттаЮгу асйоп8. 1. Ρ1ι;ιπη. Εχρ. Тйег. 284 420-426, 1998. Ингибиторы ΡΌΕ4 формулы (1.0.0) также полезны при лечении ревматоидного артрита ввиду их эффективности в отношении ингибирования пролиферации Т-клеток, опосредованной рядом различных агентов, включая антигены, такие как клещи домашней пыли, что продемонстрировано в данной области техники; вагпейе еΐ а1., 1Ь1б. Способность соединений формулы (1.0.0) облегчать высвобождение цитокина 1Й-10 из моноцитов, который, в свою очередь, способен приводить к уменьшению генерации ΤΝΡ-α, 1Ь1, Ш-4, Ш-5, 1Ь-6, Ш-9, Ш-13 и 6М-С8Р одноядерными клетками синовиальной жидкости, дополнительно усиливает общую противовоспалительную характеристику ингибиторов ΡΌΕ4 формулы (1.0.0); КатЬауа8Ы еΐ а1., 1Ь1б. Кроме этого, способность соединений формулы (1.0.0) ингибировать высвобождение ΤΝΡ-α из стимулированных моноцитов коррелирует с моделями воспаления на животных, в которых может быть показано, что противовоспалительные эффекты соответствуют супрессии накопления ΤΝΡ-α. Одна из таких моделей на животных включает в себя ингибирование индуцированного ΕΡ8 высвобождения ΤΝΡ-α у мышей в результате перорального введения ингибитора ΡΌΕ4; СЬепд еΐ а1., Τ1κ р1ю8р1юб1е81ега8е Τуρе 4 (ΡΌΕ4) шЫЬйог СΡ-80,633 е1еνаΐе8 сусйс ΑМΡ 1есе18 апб бесгеа8е8 ΤΝΡ-α ргобисйоп ш тисе: еГГес! оГ абгепа1ес(оту, 1. йкагт. Εχρ. Τ1κγ. 280 621-626, 1997. Другая такая модель на животных включает в себя ингибирование отека лапы крысы, вызванного карагенаном, путем перорального введения ролипрама; 8тдй еΐ а1., 8упо\аа1 Г1шб 1есе18 оГ (итог песго818 ГасЮг а ш 1йе тПатеб га( кпее: Моби1айоп Ьу бехатеШа8опе апб т1иЬйог8 оГ тайгх те1а11орго1ета8е8 апб рйо8рйоб1е8(ега8е8, 1пГ1атт. Ке8. 46 (8ирр1. 2) 8153-8154, 1997.
Модели ревматоидного артрита на животных также используются в данной области техники с целью демонстрации корреляции между ш νί\Ό модуляцией ΤΝΡ-α ингибиторами ΡΌΕ4 и их применимостью для лечения ревматоидного артрита. В данной области техники продемонстрирована активность ролипрама в моделях острого воспаления на животных, таких как модель адъювантного артрита у мышей; 8еки( е( а1., Апб-тПаттаЮгу асШйу оГ рйо8рйоб1е8(ега8е (ΡΌΕ) IV т1пЬйог8 ш аси(е апб сйгошс тобе18 оГ 1пйаттайоп, Ойп. Εxρ. 1ттипо1. 100(1) 126-132, 1995. В данной области техники продемонстрирована способность ролипрама снижать тяжесть заболевания в модели индуцированного коллагеном II артрита (С1А) после подкожной и внутрибрюшинной инъекции; Жшап е( а1., Атейогайоп оГ со11адеп II тбисеб агИпЙ8 т га(8 Ьу Τуρе IV рйо8рйоб1е8(ега8е шЫЬйог гойргат, Ойп. Εxρ. Iттиηο1 108 415-419, 1997. В этом исследовании режим дозирования для ролипрама составлял 2 мг/кг дважды в день в течение пяти дней перед началом артрита, и это значительно задержало появление признаков артрита. После прекращения лечения у подопытных животных развивался артрит, который достигал тех же масштабов, как и в контрольной группе. В том же самом исследовании ролипрам кроме этого вводили в дозировке 3 мг/кг дважды в день в то время, когда артрит уже присутствовал. Это лечение решительно изменяло развитие заболевания, посредством чего прогрессирование тяжести заболевания было остановлено, и даже после прекращение лечения масштаб развития артрита не достигал уровней, наблюдаемых у не подвергнутых лечению животных. Исследователи оказались также способными продемонстрировать сильную негативную регуляцию экспрессии мРНК ΤΝΡ-α и ΓΡΝ7 в региональных лимфатических узлах, что является подтверждением того, что главный эффект ролипрама проявляется в эффекторной стадии воспалительного процесса. Жтап е( а1., Мб.
Ингибирование продуцирования ΤΝΡ-α моноцитами человека ш νίΙΐΌ.
Ингибирующее влияние соединений формулы (1.0.0) на 1п νίΙΐΌ продуцирование ΤΝΡ-α моноцитами человека может быть определено в соответствии с протоколом, описанным в ЕР 411 754 (вабдег е( а1) и АО 90/15534 (Наппа). Упомянутые публикации также описывают две модели эндотоксического шока, которые могут быть использованы для определения ш νί\Ό ингибиторной активности соединений формулы (1.0.0). Протоколы, используемые в этих моделях, детализированы, и тестируемые соединения демонстрируют положительный результат, снижая серологические уровни ΤΝΡ-α, индуцированные инъекцией эндотоксина.
Показано, что селективные ингибиторы ΡΌΕ4, такие как ΒΡ73401, демонстрируют существенное улучшение заболевания, особенно в отношении деструкции связок, синовита и фиброза в моделях на животных типа тех, которые включают в себя артрит, индуцированный клеточной стенкой стрептококка (8СА); 8оипе88 е( а1., Ео1еп11а1 оГ рйо8рйоб1е8(ега8е Τуρе IV тЫЪйог8 ш 1йе 1геа1теп1 оГ гйеита(о1б аПНг1118, Ι)πΐΰ8 1 541-553, 1998.
Особый интерес в отношении лечения ревматоидного артрита представляет собой наблюдение, что ингибиторы ΡΌΕ4 оказывают позитивное влияние в сайте действия заболевания. Например, продемонстрировано, что ΒΡ73401 снижает экспрессию мРНК ΤΝΡ-α на границе раздела паннус/хрящ суставов лапы мыши, обработанной коллагеном II. 8оипе88 е( а1., 1Ь1б. КР73401 также изучали клинически на пациентах с ревматоидным артритом в контролируемом с помощью плацебо двойном слепом исследовании стадии II 35 пациентов с ревматоидным артритом, вводя 400 пг соединения трижды в день. Соединение способно стимулировать положительную тенденцию к клиническому улучшению, связанному с уменьшением серологических уровней С-реактивного белка и 1Ь-6. СЫкапха е! а1., ТЬе с11шса1 еГГес1к ок КР73401 рЬокрЬоб1ек!егаке Туре 4 шЫЬйог ίη ра!1еп!к \νί11ι гЬеита!о1б аййгШк, Вг. к КЬеита!о1. 36:АЬк!г. 8ирр1. I, 186, 1997.
Тестирование усиленного накопления цАМФ в интактных тканях с использованием клеток И-937.
Другой вид анализа, подходящего для демонстрации ингибиторной активности в отношении ΓΌΕ4 соединений формулы (1.0.0), представляет собой анализ, в котором используют клетки И-937 из клеточной линии моноцитов человека, для которых показано, что они содержат большое количество ΓΌΕ4. Для того чтобы оценить ингибирование активности ΓΌΕ4 в интактных клетках, недифференцированные клетки И-937 при концентрации приблизительно 105 клеток на реакционную пробирку инкубируют с концентрациями тестируемого соединения в интервале от 0,01 до 1000 пМ в течение 1 мин и с 1 мкМ простагландина Е2 в течение дополнительных 4 мин. 5 мин спустя после инициации реакции клетки лизируют, добавляя 17,5%-ную перхлорную кислоту, после чего рН подводят до нейтрального значения, добавляя 1 М карбонат калия. Содержание цАМФ в реакционной пробирке измеряют с использованием радиоиммунологических методик. Детальный протокол проведения этого анализа описан в Вгоокег е! а1., Кабюштцпоаккау оГ сусНс АМР апб сусНс ОМР, Абу. Сус11с №.1с1еоНбе Кек. 10 1-33, 1979.
Подагра относится к группе расстройств пуринового метаболизма, и полностью развившаяся подагра проявляется различными комбинациями гиперурикемии, повторяющегося, характерного острого воспалительного артрита, индуцированного кристаллами моногидрата однозамещенного урата натрия, узелковых депозитов упомянутых кристаллов в суставах и вокруг суставов конечностей, которые могут приводить к деструкции суставов и серьезной деформации, и вызываемой мочевой кислотой мочекаменной болезни. Ревматическая подагра представляет собой другое название ревматоидного артрита. Узелковая подагра представляет собой подагру, при которой имеются отложения или известковые депозиты урата натрия. Некоторые терапевтические агенты полезны при лечении и самой подагры, и сопутствующего ей воспаления, например фенилбутазон и колхицин; в то время как другие терапевтические агенты обладают только свойствами, способствующими выведению мочевой кислоты, например сульфинпиразон и бензбромарон.
Лихорадка, или гипертермия, может быть результатом любого фактора из большого количества различных факторов, но относительно настоящего изобретения, такая лихорадка представляет собой либо лихорадку, которая представлена фарингоконъюктивальной лихорадкой или ревматической лихорадкой, либо лихорадку, которая проявляется во время воспаления. Боль сопутствует воспалению, особенно боль, испытываемая в суставах и соединительной ткани, страдающих от ревматоидного артрита и подагры.
Соответственно, ингибирующие ίΌΕ4 соединения формулы (1.0.0) обеспечивают получение благоприятных результатов при лечении подагры, лихорадки и боли, связанной с воспалением.
8.6. Связанные с эозинофилами расстройства
Способность ингибирующих ίΌΕ4 соединений формулы (1.0.0) ингибировать активацию эозинофилов как часть их общей противовоспалительной активности описана выше. Соответственно, соединения формулы (1.0.0) полезны при терапевтическом лечении связанных с эозинофилами расстройств. Такие расстройства включают в себя эозинофилию, которая представляет собой образование и накопление ненормально большого количества эозинофилов в крови. Название расстройства происходит от «эозин», краски розового оттенка или красителя, содержащего бромпроизводное флюоресцеина, который легко окрашивает «эозинофильные лейкоциты» в крови пациентов, которые таким образом без труда идентифицируются. Специфическое расстройство, связанное с эозинофилами, которое может быть подвергнуто лечению в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой эозинофильный инфильтрат легкого, который характеризуется инфильтрацией легочной паренхимы эозинофилами. Это расстройство включает в себя, в частности синдром Леффлера, который представляет собой состояние, характеризующееся кратковременными инфильтрациями легких, сопровождаемыми кашлем, лихорадкой, одышкой и эозинофилией.
Другие эозинофильные расстройства включают в себя хроническую эозинофильную пневмонию, которая представляет собой хроническое внутритканевое заболевание легкого, характеризующееся кашлем, одышкой, недомоганием, лихорадкой, потением по ночам, потерей массы, эозинофилией и пленкой в грудной клетке, которая обнаруживает несегментные, немигрирующие инфильтраты в периферии легкого; легочную субтропическую эозинофилию, которая представляет собой подострую или хроническую форму филяриатоза неизвестного происхождения, обычно включающего В гида та1ау1, ХисЬегепа ЬапсгоШ или филярию, кото
100 рые инфицируют животных, живущих в тропиках, и которая характеризуется эпизодическим ночным сопением и кашлем, поразительно повышенной эозинофилией и диффузными ретикулоузелковыми инфильтрациями легких; бронхо-легочный аспергиллез, который представляет собой инфекцию бронхов и легких грибами вида АкрегдШик, приводящую к болезненному состоянию, характеризующемуся воспалительными гранулематозными повреждениями в носовых пазухах и легких, но также и на коже, в ушах, глазницах и иногда в костях и мозговых оболочках и приводящую к аспергиломме, наиболее общем типе шара гриба, сформированного в результате колонизации АкрегдШик полости бронха или легкого.
Термин «гранулематозный» означает содержащий гранулемы, а термин «гранулема» относится к любому небольшому узелковому, имеющему границы агрегату одноядерных воспалительных клеток или такой совокупности модифицированных макрофагов, имеющих сходство с эпителиальными клетками, обычно окруженных ободком лимфоцитов, с фиброзом, обычно наблюдаемым вокруг повреждения. Некоторые гранулемы содержат эозинофилы. Образование гранулемы представляет собой хроническую воспалительную реакцию, инициированную различными инфекционными и неинфекционными агентами. Ряд таких гранулематозных состояний может быть подвергнут лечению с использованием соединения формулы (1.0.0), например аллергический гранулематозный васкулит, также называемый синдромом Чарга-Штраусса (СЬагд-§!гаи88), который представляет собой форму системного некротического васкулита, в который в заметной степени вовлечены легкие, обычно характеризующегося эозинофилией, гранулематозными реакциями и обычно тяжелой формой астмы. Родственным расстройством является полиартериитный узел (ΡΑΝ), который характеризуется множественными воспалительными и деструктивными артериальными повреждениями и является формой системного некротического васкулита, в который вовлечены артерии небольшого и среднего размера, с признаками и симптомами, вытекающими из образования инфаркта и рубцевания поврежденной системы органов, в особенности легких. Другие связанные с эозинофилами расстройства, которые могут быть подвергнуты лечению в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой те расстройства, затрагивающие дыхательные пути, которые индуцируются или вызываются реакцией на терапевтический агент, не родственный любому соединению формулы (1.0.0).
8.7. Атопический дерматит, крапивница, конъюнктивит и увеит
Атопический дерматит представляет собой хроническое воспалительное расстройство кожи, наблюдаемое у индивидуумов с наследст венной предрасположенностью к пониженному кожному порогу к зуду, что часто сопровождается аллергическим ринитом, поллинозом и астмой и что главным образом характеризуется непомерным зудом. Атопический дерматит также называется аллергическим дерматитом и аллергической или атопической экземой.
Атопический дерматит (АО) представляет собой наиболее общее хроническое воспалительное заболевание кожи у маленьких детей, и он затрагивает от 10 до 15% населения в детском возрасте. Атопический дерматит часто связан с астмой и аллергиями, и поэтому он стал известен как компонент так называемой «атопической триады», так как он часто встречается у индивидуумов с астмой и/или аллергическим ринитом. Смотри Ьеипд Эут. Αίορίο Оегтаббк: Ггот ΡаΐЬοдеηе8^8 То ТгеаИпеШ, Я.С. Ьапбек Со., Аикбп, Техак, 1-226, 1996. Соответственно, иммунная дисфункция, связанная с атопическим дерматитом, излечима с помощью терапевтических агентов, которые являются ингибиторами ΡΌΕ4. Сообщают, например, что ролипрам, Яо201724, и денбуфиллин оказывают зависящее от концентрации ингибирование пролиферации одноядерных клеток периферийной крови человека (НРВМ) у здоровых пациентов, равно как и субъектов с атопическим дерматитом. Смотри соответственно, Тотрйу е! а!., Отидк апб 11те Ьипд, Ε6κ. Гаде апб Ме1хдег, Яауеп Ггекк, Ые\г Уотк, 1994 и О'впеп, Мо1. Мебюше Тобау, 369, 1997. В результате этих исследований также определено, что пролиферативная реакция НРВМ у пациентов с атопическим дерматитом более чувствительна к ингибированию ΡΌΕ4, чем пролиферативная реакция НРВМ у здоровых субъектов.
Т-клетки, секретирующие цитокин типа Т112, экспрессирующие антиген, связанный с лимфоцитами кожи, играют центральную роль в индукции локальных 1дΕ-ответов и в рекруитменте эозинофилов при этом заболевании. Считается, что хроническое воспаление, наблюдаемое при атопическом дерматите, представляет собой результат различных взаимосвязанных факторов, таких как повторенное или устойчивое воздействие аллергена, которое может приводить к экспансии ТЪ2-клеток. Продемонстрировано, что имеется увеличенная частота продуцирования аллерген-специфичных Т-клеток, продуцирующих повышенные уровни 1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-3 в крови пациентов с атопическим дерматитом. Смотри Ьеипд Оут е! а1., А11етдю апб 1ттипо1од1са1 ккш б18огбег8, 1АМА 278(22) 1914-1923, 1997. Это является существенным, потому что 1Ь-4 и 1Ь-3 индуцируют экспрессию молекул адгезии сосудов-1 (УСАМ-1), молекул адгезии, вовлеченных в миграцию одноядерных клеток и эозинофилов в сайты воспаления ткани. Кроме того, 1Ь-5 является ключевым медиатором активации эозинофилов, которая пред
101
102 ставляет собой общую черту атопического заболевания.
Повышенная концентрация цАМФ в лимфоцитах и базофилах, как известно, связана с уменьшенным высвобождением медиатора из этих клеток, и ранее сообщалось, что гистамин, действующий на Н2-рецепторы, повышает уровни цАМФ и ингибирует продуцирование 1Ь-4 в мышиных ТН2-клетках. Предполагают, соответственно, что при атопических заболеваниях типа атопического дерматита имеют место ослабленные β-адренергические ответы или повышенная активность РИЕ4 лейкоцитарных воспалительных ответов. Уменьшенный цАМФответ может быть результатом повышенной активности РИЕ4, что имеет генетическую основу, либо является приобретенным состоянием.
Проведены исследования, в которых сравниваются различные типы клеток пациентов с атопией и здоровых добровольцев, и результаты показывают, что повышенная цАМФ-РИЕактивность в атопических клетках коррелирует с аномальной воспалительной и иммунной клеточной функцией при атопическом дерматите. Кроме этого, фермент РИЕ4 из атопических лейкоцитов более чувствителен к ингибиторам РИЕ4, чем фермент РИЕ4 из нормальных лейкоцитов, и продемонстрировано различие вплоть до 14 раз. Смотри СНап апб НашГт, ΌίΓГегеп11а1 1пЬ1Ьйогу еГГесХ оГ сАМР ρΐιοφίιοάίех1егахе ХоГогтх ίη аФрю апб погта1 1еикосу1е5 1. ЬаЬ. С1т. Меб., 121(1) 44-51, 1993. Повышенную чувствительность в отношении ингибирования пролиферации одноядерных клеток периферийной крови доноров с атопией также можно наблюдать при лечении ингибиторами РИЕ4. Например обнаружено, что ролипрам является более эффективным в отношении ингибирования РНА-стимулированной пролиферации РВСМ при атопическом дерматите, чем при ингибировании нормальной РНА-стимулированной пролиферации РВСМ, со значениями 1С50=280 нМ в сравнении с 1С50=2600 нМ, соответственно.
Кроме того показано, что структурно иной диапазон селективных ингибиторов РИЕ4 эффективен для снижения эозинофилии кожи у морской свинки, опосредованной в результате действия ряда агентов, таких как РАР, арахидоновая кислота, активированная зимозаном плазма и белок кожной анафилаксии. Смотри Веах1еу е1 а1., 'ЪупШехХ апб еуа1иабоп оГ а поуе1 хепех оГ р1юхр1юб1ех1егахе 4 тЫЬПогх. А ро!еп(1а1 1геаИпеп1 Гог ахбипа, Вюогд. Меб. СНет. ЬеИх. 8 2629-2634, 1998. Подобные данные указывают на применимость ингибиторов РИЕ4 при лечении эозинофил-управляемых заболеваний кожи. Такое лечение осуществимо посредством местного введения, например показано, что атизорам, введенный местно посредством нанесения с двух сторон в течение восьми дней двадцати пациентам в клиническом испытании, эффек тивно ингибирует все протестированные параметры воспаления, показывая и качественное и количественное улучшение без побочных эффектов. Смотри НашГт е1 а1., Туре 4 р1юхр1юб|ех1егахе тЫЬНогх Наге сНшса1 апб т νίίΐΌ ап!11пГ1атта1огу еГГес1х ш аФрю бегтаббх, Т 1пуех1. ИегтаФ1. 107 51-56, 1996.
Соответственно, ингибиторы РИЕ4 формулы (1.0.0) полезны для благотворного лечения атопического дерматита, как описано выше. Родственной областью терапевтического применения, в которой соединения формулы (1.0.0) также дают благоприятные результаты, является лечение крапивницы. Крапивница представляет собой сосудистую реакцию, обычно временную, в которую вовлекается верхняя дерма, представляя собой локализованный отек, вызванный расширением и увеличенной проницаемостью капилляров и характеризующийся развитием волдырей или сыпи. Большое число различных стимулов способны к индуцированию относящейся к крапивнице реакции, и их можно классифицировать согласно причинам, вызывающим преципитацию, как иммуноопосредованные, комплемент-опосредованные, которые могут включать в себя иммунологические или неиммунологические механизмы, индуцированные крапивницегенным материалом, индуцированные физическим агентом, индуцированные стрессом или идиопатические. Кроме того, состояние может быть обозначено как острое или хроническое в зависимости от продолжительности приступа. Ангионевротический отек представляет собой ту же самую реакцию в глубокой дерме или подкожных либо подслизистых тканях.
Наиболее общие типы крапивницы, которые являются излечимыми с помощью соединений формулы (1.0.0), представляют собой холинергическую крапивницу, которая характеризуется присутствием характерных точечных волдырей, окруженных областями эритемы, которую считают неиммунологической аллергической реакцией, в которой ацетилхолин, высвобождающийся из парасимпатических или двигательных нервных окончаний, индуцирует высвобождение медиаторов из тучных клеток, и которая вызывается состояниями физического напряжения, стресса или повышенной температурой окружающей среды; холодовую крапивницу, которая представляет собой крапивницу, вызываемую холодным воздухом, водой или объектами, встречающаяся в двух формах: в аутосомной доминантной форме, которая связана с лихорадками, артралгиями и лейкоцитозом, когда имеющие место повреждения представлены эритоматозными, ожоговыми папулами и пятнами, и в более общих случаях в приобретенной форме, которая обычно бывает идиопатической и самокупирующейся; контактную крапивницу, которая представляет собой ограниченный или обобщенный кратковременный
103
104 ответ «волдырь и воспалительная гиперемия», вызываемую воздействием быстро абсорбируемых крапивницегенных агентов; гигантскую крапивницу, которая представляет собой ангионевротический отек; и папулезную детскую крапивницу, которая представляет собой устойчивую кожную сыпь, являющуюся аллергической реакцией на укусы насекомых.
Соответственно, ингибиторы ΡΌΕ4 формулы (1.0.0) полезны для благотворного лечения различных типов крапивницы, как описано выше. Родственную область терапевтического применения, в которой соединения формулы (1.0.0) также дают благоприятные результаты, представляют собой различные офтальмические использования, в особенности при лечении конъюнктивита и увеита.
Конъюнктива представляет собой тонкую оболочку, которая покрывает изнутри веки и покрывает экспонированную поверхность склеры. Конъюнктивит представляет собой воспаление конъюнктивы, которое обычно состоит из конъюнктивальной гиперемии, связанной с выделением секрета. Наиболее общие типы конъюнктивита, которые являются излечимыми с помощью соединений формулы (1.0.0), представляют собой актинический конъюнктивит, вызываемый ультрафиолетовым светом; острый катаральный конъюнктивит, который является острым инфекционным конъюнктивитом, ассоциированным с холодом или катаральным воспалением, и характеризуется яркой гиперемией, отеком, потерей прозрачности и выделением слизистого или слизисто-гнойного секрета; острый контагиозный конъюнктивит, который представляет собой слизисто-гнойный, эпидемический конъюнктивит, вызываемый НаеторЫ1и8 аедурйик, который имеет те же самые симптомы, что и острый катаральный конъюнктивит и также называется «острым эпидемическим конъюнктивитом»; аллергический конъюнктивит, являющийся компонентом поллиноза; атопический конъюнктивит, который представляет собой аллергический конъюнктивит прямого типа, вызванный ингаляционными аллергенами, например пыльцой, пылью, спорами и перхотью животных; хронический катаральный конъюнктивит, который представляет собой умеренный, хронический конъюнктивит с небольшой гиперемией и слизистым секретом; гнойный конъюнктивит, который представляет собой острый конъюнктивит, вызываемый бактериями или вирусами, в частности, гонококками, менингококками, пневмококками и стрептококками и характеризующийся тяжелым воспалением конъюнктивы и обильным выделением гноя; и весенний конъюнктивит, который является двусторонним сезонным конъюнктивитом неизвестной причины, который затрагивает детей, особенно мальчиков, и характеризуется сплющенными папулами и густым желатинообразным экссудатом. Соответственно, ингибито ры ΡΌΕ4 формулы (1.0.0) полезны для благотворного лечения различных типов конъюнктивита, как описано выше. Родственной областью терапевтического применения, в которой соединения формулы (1.0.0) также дают благотворные результаты, является лечение увеита.
Сосудистая оболочка глазного яблока представляет собой срединное, сосудистое покрытие или оболочку глаза, включая радужную оболочку, реснитчатое тело и собственно сосудистую оболочку. Увеит представляет собой воспаление всей или части сосудистой оболочки глазного яблока, и обычно в него вовлечены другие оболочки глаза, то есть склера и роговица, и, как правило, сетчатка. Наиболее общие типы увеита, которые являются излечимыми с помощью соединений формулы (1.0.0), представляют собой передний увеит, являющийся увеитом, в который вовлечены структуры радужной оболочки и/или реснитчатого тела, включающим в себя ирит, циклит и иридоциклит; гранулематозный увеит, являющийся увеитом любой части увеального тракта, но в особенности задней части, характеризующийся узловатыми скоплениями эпителиоидных клеток и гигантских клеток, окруженных лимфоцитами; негранулематозный увеит, который представляет собой воспаление передней части увеального тракта, то есть радужной оболочки и реснитчатого тела; хрусталико-антигенный увеит, который представляет собой один из хрусталикоиндуцированных увеитов - тяжелый передний увеит, схожий с симпатической офтальмией, наблюдаемый через недели или даже месяцы после экстракапсулярной хирургии хрусталика или другой травмы капсулы; и задний увеит, являющийся увеитом, в который вовлечен задний сегмент глаза, включающий в себя хориоидит и хориоретинит. Соответственно, ингибиторы ΡΌΕ4 формулы (1.0.0) полезны для благотворного лечения различных типов увеита, как описано выше.
8.8. Псориаз
Псориаз представляет собой общий хронический чешуйчатый дерматоз с полигенным наследованием и колеблющимся течением болезни, которое характеризуется микроабсцессами и губковидными гнойничками, равно как эритематозными, сухими, чешуйчатыми бляшками различных размеров. Псориаз является общим заболеванием кожи, затрагивающим приблизительно 2% населения, и больше чем 1½ миллиона пациентов в США ежегодно консультируются с врачами по поводу его лечения. Псориаз обычно является рецидивным и в некоторых случаях может быть очень изнуряющим. Этиология псориаза неизвестна, но, повидимому, он является аутоиммунным заболеванием с генетической предрасположенностью.
Псориаз влечет за собой сильную инфильтрацию Т-клеток в поврежденные области кожи, с С.'Э4+ лимфоцитами в дерме и С.'Э8+
105
106 лимфоцитами в эпидермисе. Эти лимфоциты секретируют 1Ь-2, ГРЫ-γ и ТЫР-α, которые изменяют пролиферацию и дифференциацию кератиноцитов. Кроме этого, у от 5 до 10% пациентов с псориазом развивается псориатический артрит, симптомы которого очень похожи на таковые ревматоидного артрита. Широкий спектр противовоспалительных активностей, проявляемый ингибиторами ΡΌΕ4, уже обсужденный выше, дает возможность с пользой применять такие ингибиторы для лечения псориаза.
Продемонстрировано, что лечение эпидермальных базальных клеток в первичной культуре с помощью ингибитора ΡΌΕ4 Ко 201724 ведет к трехкратному увеличению концентраций цАМФ. Также показано, что лечение псориатических эпидермических срезов и кератотомированных псориатических эпидермальных срезов с помощью Ко 20-1724 приводит к очень значительным повышениям концентраций цАМФ в сравнении с контролями. Конкретно, наблюдается 1395%-ное увеличение в концентрации цАМФ в кератотомированном псориатическом эпидермисе. Для ингибиторов ΡΌΕ4 также показано, что они посредством местного или системного введения ингибируют воспалительный ответ, вызываемый рядом медиаторов. Например показано, что ролипрам ингибирует индуцированное кротоновым маслом ушное воспаление у мыши в дозах при местном введении столь низких, как 0,03 мг на ухо. Кроме этого, исследование селективного ингибитора ΡΌΕ4 Ко 20-1724 в двух двойных слепых экспериментах с целью сравнения его эффективности с растворителем показали, что он улучшает псориатические повреждения без неблагоприятных системных или кожных эффектов.
8.9. Рассеянный склероз и другие воспалительные аутоиммунные заболевания
Склероз представляет собой уплотнение или затвердевание и относится особенно к затвердеванию области вследствие воспаления и вследствие усиленного формирования соединительной ткани и при заболеваниях интерстициальной субстанции. Термин «склероз» используется в основном для описания такого затвердевания элементов нервной системы, обусловленного отложением соединительной ткани, или для обозначения затвердевания кровеносных сосудов. Рассеянный склероз (М8) представляет собой заболевание, при котором имеются очаги демиелинизации различных размеров в белом веществе центральной нервной системы, иногда распространяющиеся на серое вещество, что приводит к слабости, несогласованности движения, парестезиям, речевым расстройствам и жалобам на зрение. Рассеянный склероз является заболеванием неизвестной этиологии с длительным течением, включая большое число ремиссий и рецидивов.
Рассеянный склероз представляет собой аутоиммунное заболевание, которое в дополне ние к хроническому воспалению и демиелинизации, также приводит к глиозу внутри центральной нервной системы. Имеется несколько подтипов заболевания, включая первичный прогрессирующий рассеянный склероз и рецидивирующий, временно стихающий рассеянный склероз. Эти подтипы заболевания можно отличить друг от друга на основе течения заболевания, типа вовлеченного в заболевание воспаления и с помощью ЯМР-томографии (МК1). Также возможным является изменение основного механизма заболевания в ходе течения рассеянного склероза, при котором процесс, имеющий в своей основе воспаление, заменяется позже процессом, который включает демиелинизацию и повреждение аксонов. Смотри ^ейЬасй апб Со1б, Э|зеазе тобйушд !геа!теп!з Гог тиШр1е зс1егоз1з. ^йа! 1з оп !йе йопхоп? СЫ8 Эгидз 11 133-157, 1999.
При рассеянном склерозе воспалительные повреждения локализованы в белом веществе, но преимущественно проходят через белое вещество центральной нервной системы, хотя склеротические бляшки, характеризующиеся демиелинизацией, являются отличительным признаком заболевания. Развитие демиелинизации, в свою очередь, вызвано некрозом олигодендроцитов, и демиелинизация связана с инфильтратом, состоящим в основном из Т-клеток и макрофагов, которые вместе с местными клетками, такими как астроциты, микроглии и эндотелиальные клетки микрокапилляров головного мозга, экспрессируют главный комплекс гистосовместимости (МНС) класса II. Эти клетки, таким образом, вовлечены в представление антигена и в воспалительный ответ, и в тканях головного мозга пациентов с рассеянным склерозом идентифицирован ряд провоспалительных цитокинов, включая ТЫР-α, ТЫР-β, ГЙ-1, Ш-6 и ГРЫ-γ, и их присутствие обычно связано с активными повреждениями. Особое внимание уделяется ТЫР-α, потому что он опосредует миелиновое и олигодендроцитное повреждение 1п уйго, индуцирует экспрессию астроцитами поверхностных молекул адгезии и связан с нарушением гематоэнцефалического барьера.
С целью демонстрации роли ТЫР-α в рассеянном склерозе используют модели на животных, например показано, что при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите (ЕАЕ) введение анти-ТЫР-антител или растворимых рецепторов ТЫР, обеспечивает получение защитного эффекта. Смотри 8е1та) е! а1., Ριό\όι'1!юп оГ сйтошс те1арзшд ехрептеп1а1 аиЮттипе епсерйа1отуеййз Ьу зо1иЬ1е !итог песгоз1з Гас!ог, 1. ЫешшттипоГ 56 135-141, 1995. Кроме этого, имеется сообщение о прямой корреляции между уровнем мРНК ТЫР-α и прогрессии ЕАЕ. Смотри Кеепо е! а1., ТЫР-а1рйа ехртеззюп Ьу гез1беп! тктодйа апб шДЙгабпд 1еикосу!ез 1п !йе сеп!га1 петуоиз зуз!ет оГ тке \νί!1ι ехрептеп!а1
107
108 а11егд1с епсерка1отуе1Шз: геди1абоп Ьу 1Не ТН1 суЮктез, 1. ΐттиηο1. 154 944-953, 1995. Следующим доказательством, демонстрирующим, что ТИР-а представляет собой медиатор рассеянного склероза, является увеличенная концентрация ТНР-а в цереброспинальной жидкости пациентов с рассеянным склерозом в ходе заболевания. Кроме этого показано, что трансгенные мыши с повышенной экспрессией ТЫР-α в центральной нервной системе демонстрируют признаки спонтанной демиелинизации, в то время как трансгенные мыши с нокаутом ТНР-α демонстрируют защитный эффект. Смотри РгоЬей еΐ а1., 8роп1апеоиз тПаттаЮгу бетуебпабпд Лзеазе ίη баиздешс тке збоушд сеШга1 пегуоиз зузкт-зресШс ехргеззюп оГ (итог песгоз1з ГасЮг а1рНа, Ргос. №И. Асаб. 8с1. И8А 92 1129411298, 1995; и Ьш е( а1., ΊΝΕ 1з а ро1еп1 апб1пГ1атта(огу су (ок те ш аЩопптипе-теб1а1еб бетуекпабоп. №1Шге Меб. 4 78-83,1998.
Поскольку ингибиторы ΡΌΕ4 также снижают уровни ΊΝΕ-α, они выгодны при лечении рассеянного склероза, поскольку ТкГ-α играет ключевую роль в опосредовании рассеянного склероза, как обсуждено выше. Например в модели экспериментального аллергического энцефаломиелита на мартышках найдено, что ролипрам подавляет появление клинических признаков и устраняет отклонения в МК1изображениях. В другом исследовании влияния ролипрама на хронический рецидивирующий экспериментальный аллергический энцефаломиелит у 81Ь-мышей показано, что ролипрам улучшает клинические признаки и патологические изменения в этой модели. Смотри Сенат е( а1., Ρ^еνеηбοη оГ аШоттшпе бетуебпабоп ш поп-Нитап рпта1ез Ьу а сАΜΡ-зрес^Г^с рНозр1юбкз1егазе. Ρι-ос. №И. Асаб. 8ск И8А 92 3601-3605, 1995 и 8оттег е( а1., Тбегареибс ро!еп11а1 оГ рНозрНоб1ез1егазе Туре 4 шЫЫбоп ш сбгопк аЩоттшпе бетуебпабпд б1зеазе, ί. №иго1ттипо1. 79 54-61, 1997.
В дополнение к ингибированию активности ΡΌΕ4 и продуцирования ТНР-а соединения формулы (1.0.0) также обладают активностью в качестве иммуносупрессивных агентов и особенно полезны для лечения аутоиммунных заболеваний, в которых воспаление представляет собой составную часть аутоиммунного заболевания, или в которых воспаление представляет собой часть этиологии аутоиммунного заболевания, или в которых воспаление каким-либо другим образом вовлечено в аутоиммунное заболевание. Альтернативно, соединения формулы (1.0.0) представляют собой противовоспалительные агенты, полезные при лечении воспалительных заболеваний, в которых аутоиммунные реакции являются составной частью воспалительного заболевания, или в которых аутоиммунные реакции являются частью этиологии воспалительного заболевания, или в которых аутоиммунные реакции каким-либо другим образом вовлечены в воспалительное заболевание.
Соответственно, соединения формулы (1.0.0) полезны при лечении рассеянного склероза, как подробно обсуждено выше.
Другие аутоиммунные/воспалительные заболевания, для лечения которых могут быть использованы терапевтические агенты, содержащие соединения формулы (1.0.0), включают в себя аутоиммунные гематологические нарушения, такие как гемолитическая анемия, гипопластическая анемия, простая эритроцитарная анемия и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; системная красная волчанка; полихондрит; склеродермия; гранулематоз Вегенера; дерматомиозит; хронический активный гепатит; миастения §Γ3νίδ; синдром Стивенса-Джонсона; идиопатический синдром мальабсорбции; аутоимунные воспалительные заболевания кишечника, такие как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона; эндокринная офтамопатия; болезнь Грейвса; саркоидоз; альвеолит; хронический аллергический пневмонит; первичный билиарный цирроз печени; юношеский диабет (сахарный диабет Ι типа); передний увеит и гранулематозный (задний) увеит; кератоконъюнктивит зкса и эпидемический кератоконъюнктивит; диффузный интерстициальный пневмосклероз (интерстициальный фиброз легких); идиопатический пневмосклероз; муковисцидоз; псориатический артрит; гломерулонефрит с и без нефротического синдрома, включая острый гломерулонефрит, идиопатический нефротический синдром и нефропатии с минимальными изменениями; воспалительные/гиперпролиферативные заболевания кожи, включая псориаз и атопический дерматит, обсужденный подробно выше, контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, доброкачественную семейную пузырчатку, эритематозную пузырчатку, листовидную пузырчатку и пузырчатку обыкновенную, но не ограничиваются ими.
Кроме того, соединения формулы (1.0.0) могут быть использованы как иммуносупрессивные агенты для предотвращения аллогенного отторжения трансплантата после пересадки органа, причем такие органы обычно включают в себя ткань костного мозга, кишечник, сердце, почки, печень, легкие, поджелудочную железу, кожу и роговицу.
8.10. Воспалительное заболевание кишечника
Неспецифический язвенный колит (ИС) представляет собой хроническое, повторяющееся образование язвы в толстой кишке, в основном, язвы слизистой оболочки и подслизистой основы, вызываемое неизвестной причиной, которое проявляется клинически, вызывая спазматическую боль в животе, кровотечение из прямой кишки и неплотные выделения крови, гноя и слизи с жидкими фекалиями. Родственные заболевания кишечника включают в себя
109
110 коллагеновый колит, который представляет собой тип колита неизвестной этиологии и характеризуется отложениями коллагенового материала под эпителием толстой кишки и судорожной болью в брюшной полости с заметным сокращением абсорбции жидкости и поглощения электролита, которое приводит к водянистому стулу;
полипоидный колит, который представляет собой неспецифический язвенный колит, связанный с образованием псевдополипов, то есть отечных, воспаленных островков слизистой оболочки между областями образования язвы; и трансмуральный колит, который представляет собой воспаление кишечника по всей толщине, в большей степени чем заболевание областей, относящихся к слизистой оболочке и подслизистой основе, обычно с образованием неказеозных гранулем, который имеет клиническое сходство с неспецифическим язвенным колитом, но при котором образование язвы является часто продольным или глубоким, заболевание часто сегментным, формирование стриктуры является общим и частым осложнением являются свищи, особенно в промежности.
Болезнь Крона (СО) представляет собой хроническое гранулематозное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, вовлекающее в себя любую часть желудочно-кишечного тракта, но обычно охватывающее терминальную подвздошную кишку, с рубцеванием и утолщением стенки кишки, часто приводящее к кишечной обструкции, образованию свища и абсцесса и имеющее высокую частоту рецидива после лечения. Неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и родственные заболевания, обсужденные выше, совместно относят к воспалительному заболеванию кишечника- (1ВЭ). Это хронические, спонтанно рецидивирующие расстройства неизвестной причины, которые иммунологически опосредованы и патогенез которых установлен с помощью применения моделей на животных и передовых иммунологических методов. Смотри ВюкзЛп апб СатшеШ, Кесеп! беуе^ртепй ш 1Ье тебюа1 Легару οί 1ВО. Сигг. Орт. Са51гоеп1его1. 14 6-10, 1998 и МшЛу е1 а1., ЛПаттаЮгу Ьονе1 бтеазе: А пе\у \уауе οί Легару. Εxр. Орт. ТЬег. Еа1еп18 8(7) 785-818, 1998. В то время как заболеваемость неспецифическим язвенным колитом остается относительно устойчивой, заболеваемость болезнью Крона значительно расширилась.
Современная терапия воспалительного заболевания кишечника включает в себя 5аминосалициловую кислоту, кортикостероиды и иммуномодуляторы, такие как азатиоприн, 6меркаптопурин и метотрексат. Эти агенты вызывают широкий круг неблагоприятных побочных эффектов и не изменяют само заболевание, и таким образом, имеется действенная потребность в более эффективных агентах лечения. Соединения формулы (1.0.0) способны полезно лечить воспалительные заболевания кишечника ввиду их способности ингибировать продуцирование ТИР-α, поскольку ТИР-α вызывает активацию иммунных клеток, пролиферацию и высвобождение медиаторов при воспалительном заболевании кишечника. Смотри Кабйгб-8т1Ш апб бехме11, СуЛкшез апб шПаттаЛгу Ьονе1 бтеазе. Вабкегек С1ш. Са51егоеп1его1. 10 151164, 1996. ТИР-α также обнаружен в образцах стула и слизистой оболочки кишечника пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Кроме того, начальные клинические исследования болезни Крона с использованием моноклональных антител на ТИР являются многообещающими.
Как уже детально изложено выше, селективные ингибиторы ΡΌΕ4 оказывают заметное влияние на ингибирование высвобождения ТИР-α из одноядерных клеток периферической крови после стимулирования этих клеток широким набором медиаторов ш νί1Γο и ш νίνο. Показано, что селективный ингибитор ΡΌΕ4 арофиллин дает положительные результаты при тестировании в моделях колита на крысах. Далее в модели колита на крысах, индуцированного декстрансульфатом, ролипрам и селективный ингибитор ΡΌΕ4 ЬА831025 демонстрируют положительные результаты, сравнимые с преднизолоном. Показано, что оба тестируемых соединения оказывают улучшающее влияние на кровотечение и маркеры воспаления. Смотри Бид е1 а1., СигаЛ'е еГГесй οί р1ю5р1юб1е51ега5е 4 шΗίόί1οΓ5 ш бех1гап ки1Га1е зюбшт тбисеб ^1ί1ίδ ш Ле гак Са51^οеη1е^ο1οду 114(4) А1064, 1998. Другие работники использовали дополнительные модели для того, чтобы продемонстрировать способность селективных ингибиторов ΡΌΕ4 обеспечивать защиту желудочнокишечного тракта. Например показано, что индуцированная липополисахаридом транссудация эритроцитов у крыс и кишечная недостаточная перфузия у собак может быть уменьшена при помощи селективных ингибиторов ΡΌΕ4 ролипрама и денбуфиллина. Смотри Сагбе1и§ е1 а1., ЛЫЬЛпд ΕΡ8 тбисеб Ьονе1 егу1Нгосу1е ех1га\га5а1юп ш гай. апб οί тезегИепс 1υ^^^ΓΓι.ΐ5ίοι·ι т 6ο§8, Ьу рЬο8рЬοб^е8ΐе^а8е ίΐ'ΐ1ιίόί1οΓ8, Биг. ί. Ρ1η™η^1. 299 153-159, 1996; и Сагбе1из е1 а1., ЕгсИесЛ'е еГГесй οί бепЬиГуШпе адайм еηбοЛхт тбисеб όο\\Ό1 Ьурегр1аз1а. Ме1. Етб. Εxр. С1т. Ρ1η™η^1. 17(8ирр1. А) 142, 1995.
8.11. Септический шок, почечная недостаточность, кахексия и инфекция
Септический шок представляет собой шок, связанный с подавляющим большинством инфекций, наиболее часто с инфекцией грамотрицательными бактериями, хотя он может быть вызван и другими бактериями, вирусами, грибками и простейшими. Септический шок считается результатом действия эндотоксинов или других продуктов инфекционного агента на
111
112 сосудистую систему, вызывающим обособление больших объемов крови в капиллярах и венах. Активация комплемента и кининовой системы и высвобождение гистамина, цитокинов, простагландинов и других медиаторов также является вовлеченной.
На модели эндотоксин-индуцированной острой почечной недостаточности у крыс показано, что селективный ингибитор ΡΌΕ4 Ко201724, даваемый после лечения в дозе 10 мкг/кг/мин, значительно увеличивает выделение цАМФ с мочой, заметно ослабляет эндотоксининдуцированное увеличение сопротивления сосудов почек, уменьшает почечный кровоток и скорость гломерулярной фильтрации. Кроме этого показано, что Ко-201724 улучшает выживаемость обработанных эндотоксином крыс. Смотри СатсШо е! а1., Рйаттасо1. Ехр. Ткег. 279 1197, 1996. Пентоксифиллин также изучали на пациентах, страдающих от септического шока. В этом исследовании были отобраны двадцать четыре индивидуума, удовлетворяющих критериям септического шока, двенадцать из которых получали пентоксифиллин в дозе 1 мг/кг/ч в течение 24-часового периода, в то время как другие двенадцать служили в качестве контрольной группы. Через 24 ч было обнаружено, что уровни ТЫЕ-а в группе терапии были значительно снижены, в то время как уровни 1Ь-6 были значительно повышены.
В другом исследовании показано, что предварительная обработка пентоксифиллином в дозах от 5 до 50 мг/кг (внутрибрюшинно 3х) или селективными ингибиторами ΡΌΕ4 ролипрамом в дозах от 10 до 30 мг/кг (внутрибрюшинно 3х) и денбуфиллином в дозах от 0,1 до 3 мг/кг (внутрибрюшинно 3х) снижает липополисахарид-индуцированную транссудацию эритроцитов кишечника у крыс и что денбуфиллин, не влияя на почечный кровоток или сердечный индекс, является в 100 раз более эффективным, чем пентоксифиллин в ингибировании липополисахарид-индуцированного падения мезентериального кровотока. Смотри Сатйе1ик е! а1., 1Ь1й., Еиг. 1. Р11агтасо1.
Почечная недостаточность представляет собой неспособность почки экскретировать метаболиты при нормальных уровнях в плазме в условиях нормальных нагрузок или неспособность удерживать электролиты в условиях нормального всасывания. В острой форме она характеризуется уремией и обычно олигурией или анурией с гиперкалиемией и легочным отеком. На основании описанных выше активностей селективных ингибиторов ΡΌΕ4 продемонстрировано, что селективные ингибиторы ΡΌΕ4 полезны при лечении почечной недостаточности, особенно острой почечной недостаточности. Смотри Ведапу е! а1., 1пЫЬйюп о Г Туре IV р1юкр1юЙ1ек1егаке Ьу Ко-20-1724 айепиа!ек епйо!охт-шйисей аси!е гепа1 ГаПите, 1. ΡЬа^тасо1. Εxр. Т1ега. 278 37-41, 1996. Смотри также АО
98/00135, права на который принадлежат Университету Питтсбурга. Соответственно, соединения формулы (1.0.0) полезны при лечении почечной недостаточности, особенно острой почечной недостаточности.
Кахексия представляет собой глубокое и регистрируемое состояние системного расстройства, характеризующееся общим плохим здоровьем и недоеданием. Кахексия может являться конечным результатом ряда вызывающих заболевание факторов, например она может быть результатом инфекции любым из ряда различных одноклеточных организмов или микроорганизмов, включая бактерии, вирусы, грибки и простейшие. Малярийная кахексия является типичной и включает группу признаков хронической природы, которые являются результатом предшествующих приступов тяжелой малярии, основными признаками которой являются анемия, землистый оттенок кожи, желтая склера, спленомегалия и гепатомегалия. Другой причиной кахексии является утрата или ухудшение гуморальной или других функций организма, например гипофизарная кахексия содержит ряд симптомов, являющихся результатом полного лишения функции гипофиза, включая чахотку, потерю половой функции, атрофию гипофиза, брадикардию, гипотермию, апатию и кому. Уремическая кахексия представляет собой кахексию, связанную с другими системными симптомами прогрессирующей почечной недостаточности. Сердечная кахексия включает в себя истощение, обусловленное болезнью сердца. Супраренальная кахексия или болезнь Аддисона представляет собой расстройство, характеризующееся гипотензией, потерей в весе, анорексией и слабостью, вызванное недостатком гормонов коры надпочечников. Она обусловлена индуцированным туберкулезом или аутоиммунно индуцированным разрушением коркового вещества надпочечников, что приводит к недостатку альдостерона и кортизола.
Кроме этого кахексия может являться результатом болезненных состояний различных типов. Злокачественная кахексия включает в себя немощное, истощенное состояние, наблюдаемое в случаях злокачественной опухоли. Кахексия может также быть следствием инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и включать в себя симптомы, обычно относящиеся к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД). Соединения формулы (1.0.0) полезны при лечении кахексии различных описанных выше типов благодаря их способности оказывать супрессирующий эффект или ингибировать высвобождение ТЫЕ-а. Селективные ингибиторы ΡΌΕ4 по настоящему изобретению обладают заметным эффектом в отношении ингибирования высвобождения ТЫЕ-а из одноядерных клеток периферческой крови после стимулирования этих клеток широким кругом медиаторов.
113
114
Высвобождение ΤΝΕ-α вовлечено или играет посредническую роль в заболеваниях или состояниях, этиология которых включает в себя или содержит патологическое, то есть нездоровое, чрезмерное или нерегулируемое высвобождение ΤΝΕ-α.
Ингибирующие ΡΌΕ4 соединения формулы (1.0.0), кроме того, полезны при лечении инфекции, в особенности инфекции, вызываемой вирусами, при которой такие вирусы увеличивают продуцирование ΤΝΕ-α у их хозяина или при которой такие вирусы оказываются чувствительными к позитивной регуляции ΤΝΕα у их хозяина таким образом, что на их репликацию или другие жизненные функции оказывается неблагоприятное воздействие. Такие вирусы включают в себя, например ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3; цитомегаловирус, СΜV; вирус гриппа; аденовирусы; и вирусы герпеса, в особенности Негрез хоз1ег и Негрез з1тр1ех.
Ингибирующие ΡΌΕ4 соединения формулы (1.0.0) кроме того полезны при лечении дрожжевых и грибковых инфекций, при которых указанные дрожжи и грибки являются чувствительными к позитивной регуляции с помощью ΤΝΕ-α или вызывают продуцирование ΤΝΕ-α у их хозяина. Специфическим заболеванием, которое излечимо таким образом, является грибковый менингит. Соединения формулы (1.0.0) также обеспечивают получение положительных результатов в комбинации с другими лекарствами, то есть при применении вместе с другими лекарствами для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций. Такие лекарства включают в себя полимиксины, например полимиксин В; имидазолы, например клотримазол, эконазол, миконазол и кетоконазол; триазолы, например флуконазол и итраназол; и амфотерицины, например амфотерицин В и липосомальный амфотерицин В, но не ограничиваются ими. Использованный здесь термин «совместное введение» в отношении соединений формулы (1.0.0) и лекарств для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций, предназначен для обозначения и включает в себя (а) одновременное введение такого соединения(й) и лекарства(в) субъекту, когда приготовлены вместе в одноразовой лекарственной форме; (б) по существу одновременное введение такого соединения(й) и лекарства(в) субъекту, когда приготовлены отдельно друг друга в разделенных лекарственных формах; и (в) последовательное введение такого соединения(й) и лекарства(в) субъекту, когда приготовлены отдельно друг от друга и их вводят последовательно с некоторым существенным временным интервалом между ними.
8.12. Поражение печени
В дополнение к описанным выше неблагоприятным воздействиям ΤΝΕ-α также вызывает поражение печени у людей, явление, которое было продемонстрировано в ряде моделей на животных. Например показано, что в модели острого опосредованного Т-клетками поражения печени, ролипрам, введенный в дозах от 0,1 до 10 мг/кг (внутрибрюшинно) за 30 мин до введения или конканавалина А, или энтеротоксина В стафилококка, значительно снижает концентрации ΤΝΕ-α и ΙΝΕ-γ в плазме, в то же время значительно поднимая уровни 1Ь-10. Смотри Сап!пег е! а1., 1. Е11агтасо1. Εxр. ΤΙκγ. 280 53, 1997. В этом же исследовании показано, что ролипрам кроме этого супрессирует индуцированное конканавалином А высвобождение 1Ь-4. В этом исследовании также оценивали активности в плазме специфических ферментов печени ΆΕΤ, Ά8Τ и 8БН, так как любое увеличение в их уровнях указывает на обширное разрушение клеток печени. Обнаружено, что при предварительном лечении не подвергнутых какому-либо воздействию мышей, получающих конканавалин А, или галактозамин-чувствительных мышей, получающих галактозамин/стафилококковый энтеротоксин В, ролипрамом в дозах от 0,1 до 10 мг/кг (внутрибрюшинно), ролипрам дозозависимым образом ингибирует вышеупомянутые ферментативные активности в плазме. Соответственно, соединения формулы (1.0.0) полезны при лечении Т-клеточных заболеваний, таких как поражение печени.
8.13. Легочная гипертензия
Известно, что активность фосфодиэстераз, которые гидролизуют сосудорасширяющие вторичные мессенджеры цАМФ и цГМФ, может быть повышена в результате индуцированной гипоксией легочной гипертензии (НРН). Гипоксия представляет собой падение поступления кислорода к ткани ниже физиологических уровней, несмотря на адекватную перфузию ткани кровью. Являющаяся результатом этого легочная гипертензия характеризуется повышенным легочным артериальным давлением, то есть цистолическим более чем на 30 мм Нд и диастолическим более чем на 12 мм Нд. Применение модели, в которой используются выделенные легочные артериальные кольца нормальных крыс и крыс с индуцированной гипоксией легочной гипертензией показало, что селективный ингибитор ΡΌΕ4 ролипрам усиливает релаксантные активности изопротеренола и форсколина. Тот же самый эффект наблюдается с милриноном, который представляет собой селективный ингибитор ΡΌΕ3, следовательно, поддержание ингибирования и ΡΌΕ3, и ΡΌΕ4 в состоянии значительно улучшить легочную релаксацию при индуцированной гипоксией легочной гипертензии. Смотри XV ад пег е! а1., 1. Е11агтасо1. Εxр. ΤΙκγ. 282 1650, 1997. Соответственно, соединения формулы (1.0.0) полезны при лечении легочной гипертензии, особенно индуцированной гипоксией легочной гипертензии.
115
116
8.14. Болезнь, связанная с потерей костной массы
Болезнь, связанная с потерей костной массы, более часто называемая остеопорозом, представляет собой состояние с низкой костной массой и микроархитектурным разрушением, которое приводит к переломам при минимальном травмирующем действии. Вторичный остеопороз обусловлен системным заболеванием или лекарственными терапиями, такими как терапия глюкокортикоидными гормонами. Первичный остеопороз, это дискутировалось, должен рассматриваться включающим два состояния: остеопороз I типа, который представляет собой потерю массы трабекулярной кости ввиду недостатка эстрогена в менопаузе, и остеопороз II типа, который представляет собой потерю массы кортикальной и трабекулярной кости ввиду длительной неэффективности коррекции, пищевой недостаточности и активации оси паращитовидной железы с возрастом. Первичные регуляторы костной массы у взрослого включают в себя физическую активность, репродуктивное эндокринное состояние и потребление кальция, и оптимальное поддержание состояния кости требует достаточности во всех трех областях.
Продемонстрировано, что селективные ингибиторы ΡΌΕ4 полезны для благотворного лечения заболевания, связанного с потерей костной массы, в особенности остеопороза. Влияние денбуфиллина на потерю костной массы у крыс породы Ша1кег 256/8 на образование минерализованных узелков и на образование остеокластподобных клеток анализировали в системах культур клеток костного мозга. Было обнаружено, что последовательные пероральные введения денбуфиллина ингибируют уменьшение плотности минерала кости бедренных костей крыс породы Ша1кег 256/8, восстанавливают костную массу и число остеокластов и остеобластов на единицу трабекулярной поверхности в метафизе бедренной кости. Кроме того было обнаружено, что введение денбуфиллина приводит к увеличению числа минерализованных узелков и уменьшению числа остеокластподобных клеток 1п уйго в системе культур клеток костного мозга. Эти благотворные эффекты специфичны для ингибирования ΡΌΕ4 и имитируются с помощью дибутирил-цАМФ, демонстрируя, что РОЕ4-изозимы играют важную роль в костном обороте через цАМФ. Смотри М1уато!о е! а1., Вюсйет. Бйагтасо1. 54 613, 1997; Шак1 е! а1., ΕΠο^8 оГ ΧΤ-44, а рйо8рйоб1е8!ега8е 4 шЫЬйог, 1п о8!еоЬ1а8!депе818 апб о8!еос1а8!депе818 1п си1!иге апб Й8 Шегареибс еГГес!8 т га! ок!еореша тобе18, 1рп. 1. Бйагтасо1. 79 477-483, 1999; и 1Ρ 9169665, права на который принадлежат М1уато!о (1997). Следовательно, селективные ингибиторы ΡΌΕ4 формулы (1.0.0) полезны при лечении заболеваний, связанных с потерей костной массы, особенно остеопороза.
8.15. Расстройства ЦНС
Селективный ингибитор ΡΌΕ4 ролипрам первоначально был разработан как антидепрессант и продолжает анализироваться в клинических испытаниях для этого показания. Кроме этого продемонстрировано, что селективные ингибиторы ΡΌΕ4 дают положительные результаты при других расстройствах центральной нервной системы, включая болезнь Паркинсона, Ни11еу е! а1., 1пЫЬйог8 оГ Туре IV рйо8рйоб1е8!ега8е8 гебисе !1е !о\юйу оГ ΜΡΤΡ 1п 8иЬ8!апба шдга пеигоп8 1п У1уо. Επγ. 1. Неиго8ск 7 24312440, 1995; равно как и снижение способности к обучению и запоминанию, Εβηλνη е! а1.,Койргат апб ίΐ8 ор!юа1 18отег8, рйо8рйоб1е8!ега8е 4 1пЫЬйог8, а!!епиа!е !1е 8соро1аттетбисеб 1тра1гтеп!8 оГ 1еагшпд апб тетогу ш га!8, 1рп. 1. Бйагтасо1. 75 275-281, 1997; Ипап18Ы е! а1., Ате1югабпд еГГес!8 оГ гойргат оп е\рептеПайу тбисеб 1траптеп!8 оГ 1еагтпд апб тетогу ш гобеп!8, Επγ. 1. Бйагтасо1. 321 273278, 1997; и Вагаб е! а1., Койргат, а Туре IV8ресШс рйо8рйоб1е8!ега8е 1пй1Ьйог, ГасШ!а!е8 !1е е81аЬЙ8Йтеп! оГ 1опд-1а8Йпд 1опд-!егт ро!еп11а!юп апб 1тргоуе8 тетогу, Ρι-ос. На!1. Асаб. 8с1. И8А 95 15020-15025, 1998.
Использование ингибиторов ΡΌΕ4 для лечения поздней дискинезии и лекарственной зависимости также раскрыто в данной области техники, ШО 95/28177 и 1Ρ 92221423 (1997), права на оба из которых принадлежат МеЦ1 8е1ка Ка18йа Ь!б. Обнаружено, что РОЕ4-изозим играет главную роль в контролировании биосинтеза дофамина в нейронах среднего мозга; соответственно, ингибиторы ΡΌΕ4 полезны при лечении расстройств и заболеваний, которые связаны с дофамином или опосредованы дофамином внутри и вокруг нейронов среднего мозга, Уата8Ййа е! а1., Койргат, а 8е1есбуе 1пй1Ы!ог оГ рйо8рйоб1е8!ега8е Туре 4, ргопоипсеб1у епйапсе8 !йе Гог8ко1т-тбисеб рготобоп оГ боратте Ью8уп1йе818 ш рптагу сийигеб га! те8епсерйайс пеигоп8, 1рп. 1. Бйагтасо1. 75 91-95,1997.
Ингибирующие ΡΌΕ4 соединения формулы (1.0.0), кроме того, полезны при лечении артериосклеротической деменции и подкорковой деменции. Артериосклеротическая деменция, также называемая сосудистой деменцией и деменцией множественного инфаркта, представляет собой деменцию с пошаговым курсом ухудшения в виде ряда небольших приступов и несимметричным распределением неврологических поражений, вызванных цереброваскулярным заболеванием. Подкорковая деменция вызвана повреждениями, затрагивающими подкорковые структуры головного мозга и характеризуется потерей памяти с медлительностью в обработке информации или в создании интеллектуальных ответов. Охватываются деменции, которые сопровождают хорею Гентингтона, болезнь Вильсона, паралич адйап8 и таламические атрофии.
117
118
8.16. Другие терапевтические применения
Показано, что ингибиторы ΓΌΕ4 полезны при лечении ишемия-реперфузионного поражения, В1оск е! а1., Эе1ауеб 1геа1теп1 \νίΐ1ι гоНргат рго!ес!к адатк! пеигопа1 батаде Го11о\утд д1оЬа1 1ксЬет1а ш га!к, №игоКероп 8 3829-3832, 1997 и Ве1ауеу е! а1., Рго!ес!юп адашк! Ь1ооб-Ьга1п Ьатег б1кгирЬоп ш Госа1 сегеЬга1 1ксЬет1а Ьу !Ье Туре IV рЬокрЬоб1ек!егаке тЫЬиог ВВВ022: а циап111а1|уе к!ибу, Вгаш Кек. 787 277-285, 1998; при лечении аутоиммунного диабета, Ыапд е! а1., ТЬе рЬокрЬоб1ек!егаке 1пЬ1Ьйогк реп!охг£у1Ьпе апб гоЬргат ргеуеп! б1аЬе!ек ш ДОЭ писе, Э|аЬе1ек 47 570-575,1998; при лечении ретинального аутоиммунитета, Хи е! а1., Рго!ес!1уе еГГес! оГ !Ье Туре IV рЬокрЬоб1ек!егаке шЫЬйог гоЬргат т ΕАυ: рго!есйоп 1к тберепбеп! оГ !Ье Ш-Ю-тбисшд асЬуЬу, Шуек!. ОрЬ!Ьа1то1. У1киа1 8сг 40 942-950, 1999; при лечении хронического лимфолейкоза, К1т апб Ьетег, Туре 4 сусЬс абепокте топорЬокрЬа!е рЬокрЬоб1ек!егаке ак а !Ьегареи!1с адеп! ш сЬгошс 1утрЬосу!1с 1еикет1а, В1ооб 92 2484-2494, 1998; при лечении ВИЧ-инфекций, Апде1 е! а1., КоЬргат, а кресШс Туре IV рЬокрЬоб1ек!егаке 1пЬ1Ь1!ог, 1к а ро!еп! шЫЬйог оГ НГУ-1 герЬсайоп, АЮ8 9 1137-1144, 1995 и №1уагго е! а1., 'ТпЫЬШоп оГ рЬокрЬоб1ек!егаке Туре IV кирргеккек Ьитап иптипобеПаепсу У1гик Туре 1 герЬсайоп апб су!окше ргобис!юп т рптагу Т се11к: шуокетеп! оГ №РкарраВ апб NΡАΤ, 1. ^го1. 72 4712-4720, 1998; при лечении красной волчанки, ДР 10067682 (1998), права на который принадлежат Рифката РЬагт. Со. Ь!б.; при лечении заболевания почек и мочеточников, ΌΕ 4230755 (1994), права на который принадлежат 8сЬеппд АО; при лечении урогенитальных и желудочно-кишечных расстройств, ХО 94/06423, права на который принадлежат 8сЬеппд АО; и при лечении заболеваний предстательной железы, ХО 99/02161, права на который принадлежат Рогкктапп, и ХО 99/02161, права на который принадлежат 8ЬеГ.
В соответствии с вышеупомянутыми описаниями, следует понимать, что соединения формулы (1.0.0) полезны при благотворном лечении любого одного или более чем одного члена, выбранного из группы, состоящей из следующих заболеваний, расстройств и состояний:
астмы любого типа, этиологии или патогенеза; или астмы, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из атопической астмы; неатопической астмы; аллергической астмы; атопической, бронхиальной, ^Εопосредованной астмы; бронхиальной астмы; эссенциальной астмы; истинной астмы; наследственной бронхиальной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями; приобретенной бронхиальной астмы, вызванной факторами окружающей среды; эссенциальной астмы неизвестного или неочевидного происхождения; неатопической астмы; бронхитной астмы; эм физематозной астмы; астмы, индуцированной физическими нагрузками; профессиональной астмы; инфекционной астмы в результате бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекции; неаллергической астмы; ранней астмы; синдрома стертозного дыхания у младенцев;
хронического или острого бронхостеноза; хронического бронхита; обструкции малых дыхательных путей и эмфиземы;
обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза; либо обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из астмы; пневмокониоза; хронической эозинофильной пневмонии; хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ); ХОЗЛ, которое включает в себя хронический бронхит, эмфизему легких или ассоциированную с ними одышку; ХОЗЛ, которое характеризуется необратимой, прогрессирующей обструкцией дыхательных путей; респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ) и обострения гиперреактивности дыхательных путей, являющегося результатом терапии другими лекарствами;
пневмокониоза любого типа, этиологии или патогенеза; или пневмокониоза, который является членом, выбранным из группы, состоящей из алюминоза или болезни рабочих алюминиево-рудной отрасли; антракоза или астмы шахтеров; асбестоза или астмы слесареймонтажников паропроводов; халикоза или кремневой болезни; птилоза, вызванного вдыханием пыли из страусиных перьев; сидероза, вызванного вдыханием частиц железа; силикоза или болезни шлифовщиков; биссиноза или астмы от вдыхания хлопковой пылии пневмокониоза, вызванного вдыханием талька;
бронхита любого типа, этиологии или патогенеза; или бронхита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из острого бронхита; острого ларинготрахеального бронхита; арахинового бронхита; катарального бронхита; крупозного бронхита; сухого бронхита; инфекционного астматического бронхита; первичного пластического бронхита; бронхита, вызванного стафилококками или стрептококками, и везикулярного бронхита;
бронхоэктаза любого типа, этиологии или патогенеза; или бронхоэктаза, который является членом, выбранным из группы, состоящей из цилиндрического бронхоэктаза; мешотчатого бронхоэктаза; веретенообразного бронхоэктаза; капиллярного бронхоэктаза; мешотчатого бронхоэктаза; сухого бронхоэктаза и фолликулярного бронхоэктаза;
сезонного аллергического ринита; или ринита, длящегося круглый год; или синусита любого типа, этиологии или патогенеза; или синусита, который является членом, выбранным из
119
120 группы, состоящей из гнойного или негнойного синусита; острого или хронического синусита; и этмоидита, фронтита, верхнечелюстного синусита или сфеноидита;
ревматоидного артрита любого типа, этиологии или патогенеза; или ревматоидного артрита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из острого артрита; острого подагрического артрита; хронического воспалительного артрита; дегенеративного артрита; инфекционного артрита; артрита Лима; ревматоидного полиартрита; псориатического артрита и вертебрального артрита;
подагры, и лихорадки, и боли, ассоциированной с воспалением;
связанного с эозинофилами расстройства любого типа, этиологии или патогенеза; или связанного с эозинофилами расстройства, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из эозинофилии; эозинофильного инфильтрата легкого; синдрома Леффлера; хронической эозинофильной пневмонии; легочной субтропической эозинофилии; бронхолегочного аспергиллёза; аспергилломы; гранулём, содержащих эозинофилы; аллергического гранулематозного васкулита или синдрома Чарга-Штраусса (СЬигд-81гаизз); полиартериитного узла фАИ) и системного некротического васкулита;
атопического дерматита; или аллергического дерматита; или аллергической либо атопической экземы;
крапивницы любого типа, этиологии или патогенеза; или крапивницы, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из иммуноопосредованной крапивницы; комплемент-опосредованной крапивницы; крапивницы, индуцированной крапивницегенным материалом; крапивницы, индуцированной физическим агентом; стресс-индуцированной крапивницы; идиопатической крапивницы; острой крапивницы; хронической крапивницы; ангионевротического отека; холинергической крапивницы; холодовой крапивницы в аутосомной доминантной форме или в приобретенной форме; контактной крапивницы; гигантской крапивницы и папулезной детской крапивницы;
конъюнктивита любого типа, этиологии или патогенеза; или конъюнктивита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из актинического конъюнктивита; острого катарального конъюнктивита; острого контагиозного конъюнктивита; аллергического конъюнктивита; атопического конъюнктивита; хронического катарального конъюнктивита; гнойного конъюнктивита и весеннего конъюнктивита;
увеита любого типа, этиологии или патогенеза; или увеита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из воспаления всего или части увеального тракта; переднего увеита; ирита; циклита; иридоциклита; гранулематозного увеита; негранулематозного увеита; хрусталико-антигенного увеита; заднего увеита; хориоидита и хориоретинита;
псориаза;
рассеянного склероза любого типа, этиологии или патогенеза; или рассеянного склероза, который является членом, выбранным из группы, состоящей из первичного прогрессирующего рассеянного склероза и рецидивирующего, временно ослабевающего рассеянного склероза;
аутоиммунных/воспалительных заболеваний любого типа, этиологии или патогенеза; или аутоиммунного/воспалительного заболевания, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из аутоиммунных гематологических нарушений; гемолитической анемии; гипопластической анемии; простой эритроцитарной анемии; идиопатической тромбоцитопенической пурпуры; системной красной волчанки; полихондрита; склеродермии; гранулематоза Вегенера; дерматомиозита; хронического активного гепатита; тяжелой псевдопаралитической миастении; синдрома Стивенса-Джонсона; идиопатического синдрома мальабсорбции; аутоиммунных воспалительных заболеваний кишечника; неспецифического язвенного колита; болезни Крона; эндокринной офтамопатии; болезни Грейвса; саркоидоза; альвеолита; хронического аллергического пневмонита; первичного билиарного цирроза печени; юношеского диабета или сахарного диабета I типа; переднего увеита; гранулематозного или заднего увеита; кератоконъюнктивита зюса; эпидемического кератоконъюнктивита; диффузного интерстициального пневмосклероза или интерстициального фиброза легких; идиопатического пневмосклероза; муковисцидоза; псориатического артрита; гломерулонефрита с и без нефротического синдрома; острого гломерулонефрита; идиопатического нефротического синдрома; нефропатии с минимальными изменениями; воспалительных/гиперпролиферативных заболеваний кожи; псориаза; атопического дерматита; контактного дерматита; аллергического контактного дерматита; доброкачественной семейной пузырчатки; эритематозной пузырчатки; листовидной пузырчатки и пузырчатки обыкновенной;
предупреждения отторжения аллогенного трансплантата после пересадки органа;
воспалительного заболевания кишечника (ΙβΌ) любого типа, этиологии или патогенеза; или воспалительного заболевания кишечника, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из неспецифического язвенного колита (ИС); коллагенового колита; полипоидного колита; трансмурального колита и болезни Крона (СО);
септического шока любого типа, этиологии или патогенеза; или септического шока, который является членом, выбранным из группы, состоящей из почечной недостаточности;
острой почечной недостаточности; кахексии;
121
122 малярийной кахексии; гипофизарной кахексии; уремической кахексии; сердечной кахексии; супраренальной кахексии или болезни Аддисона; злокачественной кахексии и кахексии как последствия инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);
поражения печени;
легочной гипертензии и индуцированной гипоксией легочной гипертензии;
болезней, связанных с потерей костной массы; первичного остеопороза и вторичного остеопороза;
расстройств центральной нервной системы любого типа, этиологии или патогенеза; или расстройства центральной нервной системы, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из депрессии; болезни Паркинсона; снижения способности к обучению и запоминанию; поздней дискинезии; лекарственной зависимости; артериосклеротической деменции; и деменций, которые сопровождают хорею Гентингтона, болезнь Вильсона, паралич адйапк и таламические атрофии;
инфекции, в особенности инфекции вирусами, при которой такие вирусы увеличивают продуцирование ΙΝΕ-ο у их хозяина или при которой такие вирусы оказываются чувствительными к позитивной регуляции ТЫЕ-α у их хозяина таким образом, что на их репликацию или другие жизненные функции оказывается неблагоприятное воздействие, включая вирус, который является членом, выбранным из группы, состоящей из ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3; цитомегаловируса, СМУ; вируса гриппа; аденовирусов; и вирусов герпеса, включая Негрек хок1ег и Негрек к1тр1ех;
дрожжевых и грибковых инфекций, при которых указанные дрожжи и грибки являются чувствительными к позитивной регуляции с помощью ΊΝΕ-ο. или вызывают продуцирование ТЫЕ-α у их хозяина, например грибкового менингита; в частности при введении вместе с другими лекарствами, выбранными для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций, включая (но не ограничиваясь ими) полимиксины, например полимицин В; имидазолы, например клотримазол, эконазол, миконазол и кетоконазол; триазолы, например флуконазол и итраназол; и амфотерицины, например амфотерицин В и липосомальный амфотерицин В;
ишемия-реперфузионного поражения; аутоиммунного диабета; ретинального аутоиммунитета; хронического лимфолейкоза; ВИЧинфекций; красной волчанки; болезни почек и мочеточников; урогенитальных и желудочнокишечных расстройств и заболеваний предстательной железы.
9.0. Комбинация с другими лекарствами и терапиями
Настоящее изобретение рассматривает воплощения, в которых соединение формулы (1.0.0) представляет собой единственный терапевтический агент, используемый в способе лечения, описанном здесь, независимо от того, используется ли он сам по себе или, что более обычно, вместе с фармацевтически приемлемым носителем с целью приготовления подходящей лекарственной формы для введения пациенту. Другие воплощения настоящего изобретения рассматривают комбинацию соединения формулы (1.0.0) вместе с одними или более чем одним дополнительным терапевтическим агентом для совместного введения пациенту с целью получения некоторых особенно желаемых терапевтических конечных результатов. Кроме того, второй (и так далее) терапевтический агент также может представлять собой одно или более чем одно соединение формулы (1.0.0), либо один или более чем один ингибитор ΡΌΕ4, известный в данной области техники и описанный здесь в деталях. Обычно второй (и так далее) терапевтический агент будет выбран из различного класса терапевтических агентов. Эти подборки описаны подробно ниже.
Используемые здесь термины «совместное введение», «вводимый совместно» и «в комбинации с» в отношении соединений формулы (1.0.0) и одного или более чем одного другого терапевтического агента предназначены для обозначения следующего, и относятся к следующему, и включают в себя следующее: (а) одновременное введение такой комбинации соединения(й) и терапевтического агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты приготовлены вместе в разовой лекарственной форме, которая высвобождает указанные компоненты по существу в одно и то же время в указанном пациенте; (б) по существу одновременное введение такой комбинации соединения(й) и терапевтического агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты приготовлены отдельно один от другого в разделенных лекарственных формах, которые принимаются внутрь указанным пациентом по существу в одно и то же время, вследствие чего указанные компоненты высвобождаются в указанном пациенте по существу в одно и то же время; (в) последовательное введение такой комбинации соединения(й) и терапевтического агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты приготовлены отдельно один от другого в разделенных лекарственных формах, которые принимаются внутрь указанным пациентом следом друг за другом со значительными временными интервалами между каждым приемом, вследствие чего указанные компоненты высвобождаются в указанном пациенте по существу в различное время; и (г) последовательное введение такой комбинации соединения(й) и терапевтического агента(ов) пациенту, нуждающемуся в лечении, когда такие компоненты приготовлены вместе в разовой лекарственной форме, которая высво123
124 бождает указанные компоненты регулируемым образом, вследствие чего они принимаются внутрь указанным пациентом одновременно, последовательно и/или с перекрыванием в один и тот же и/или различные моменты времени.
9.1. С ингибиторами биосинтеза лейкотриенов: ингибиторами 5-липоксигеназы (5-кО) и антагонистами 5-липоксигеназаактивирующего белка (ЕЬАР)
Одно или более чем одно соединение формулы (1.0.0) используется в комбинации с ингибиторами биосинтеза лейкотриенов, то есть ингибиторами 5-липоксигеназы и/или антагонистами 5-липоксигеназа-активирующего белка для создания воплощений настоящего изобретения. Как уже упоминалось выше, 5липоксигеназа (5-1,О) представляет собой одну из двух групп ферментов, которые участвуют в метаболизме арахидоновой кислоты, при этом другой группой являются циклооксигеназы, СОХ-1 и СОХ-2. 5-Липоксигеназаактивирующий белок является мембраносвязанным связывающим арахидонат белком с молекулярной массой 18 кДа, который стимулирует превращение клеточной арахидоновой кислоты под действием 5-липоксигеназы. Арахидоновая кислота превращается в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-НРЕТЕ), и этот метаболический путь в конечном счете ведет к продуцированию воспалительных лейкотриенов; следовательно, блокирование 5-липоксигеназаактивирующего белка или самого фермента 5-липоксигеназы является желательной целью для благотворного вмешательства в этот метаболический путь. Один такой ингибитор 5-липоксигеназы, зилеуйон, представлен формулой (0.1.14), которую можно найти и выше и в последующем описании. Среди классов ингибиторов синтеза лейкотриенов, которые являются полезными для составления терапевтических комбинаций с соединениями формулы (1.0.0), можно перечислить следующие:
(а) редокс-активные агенты, которые включают в себя Ы-гидроксимочевины; Ыалкил-гидроксамовые кислоты; селенит; гидроксибензофураны; гидроксиламины; и катехолы; смотри Рогб-Ни!сйтзоп е! а!., 5-Ь1роху депазе, Апп. Кеу. Вюсйет. 63 383-417, 1994; \\'еП/е1 апб ^епбе1, 8е1епоеп/утез геди1а!е !йе ас!1У11у оГ 1еикосу!е 5-йрохудепазе У1а !йе регох1бе !опе, I. Вю1. Сйет. 268 6288-92, 1993; В)отз!еб! е! а1., 8е1еп1!е тсиЬа!еб NА^ΡΗ апб таттайап !йюгебохт гебис!азе у1е1бз зе1етбе, \у1п'с11 1пй1Ь1!з йрохудепазе апб сйапдез !йе е1ес!гоп зрт гезопапсе зрес!гит оГ !йе асйуе зйе поп, Вюсйеш1з!гу 35 8511-6, 1996; и 8!е^аг! е! а1., 8!гис!иге-ас!1УЙу ге1а!юпзй1рз оГ Ы-йубгохуигеа 5-йрохудепазе тЫЬйогз, I. Меб. Сйет. 40 195568,1997;
(б) алкилирующие агенты и соединения, которые реагируют с 8Н-группами, для которых обнаружено, что они ингибируют синтез лей котриенов 1п уйго; смотри йагззоп е! а1., БГГес!з оГ 1-сй1ого-2,4,6-!ппйгоЬеп7епе оп 5-йрохудепазе асйуйу апб се11и1аг 1еико!пепе зуп!йез1з. Вюсйет. Ρйа^шасо1. 55 863-71, 1998; и (в) конкурентные ингибиторы 5липоксигеназы на основе структур тиопираноидола и метоксиалкилтиазола, которые могут действовать как не редокс-ингибиторы 5липоксигеназы; смотри Рогб-Ни!сйтзоп е! а1., ГЬ1б.; и Нате1 е! а1., 8иЬз!йи!еб (рупбу1те!йоху)парй!йа1епез аз ро!еп! апб ога11у асйуе 5йрохудепазе тЫЬйогз - зуп!йез1з, Ью1одюа1 ргоШе, апб рйагтасоктейсз оГ й-739,010, I. Меб. Сйет. 40 2866-75, 1997.
Наблюдение, что арахидоноилгидроксиамат ингибирует 5-липоксигеназу, привело к открытию клинически полезных селективных ингибиторов 5-липоксигеназы, таких как производные Ы-гидроксимочевины - зилейтон и АВТ761, представленные формулами (0.1.14) и (5.2.1)
Другое соединение Ы-гидроксимочевины, фенлейтон (АЬЬо!!-76745), представлено формулой (5.2.2)
Зилейтон запатентован в и8 4,873,259 ^иттет е! а1.), права на который принадлежат АЬЬоИ ЬаЬога!опез, который раскрывает индол-, бензофуран- и бензтиофенсодержащие ингибирующие липоксигеназу соединения, которые могут быть представлены формулой (5.2.3)
где К1 представляет собой Н; (С1-С4)алкил; (С2С4)алкенил; или ЫК2К3, где К2 и К3 представляют собой Н; (С1-С4)алкил или ОН; Х представляет собой О; 8; 8О2; или ЫК4, где К4 представляет собой Н; (С1-С6)алкил; (С1-С6)алканоил; ароил; или алкилсульфонил; А представляет собой (С1-С6)алкилен; или (С2-С6)алкеннлен; п равен 1-5; и Υ представляет собой Н; галогено; ОН; СЫ; галогенозамещенный алкил; (С1С12)алкил; (С2-С12)алкенил; (С1-С12)алкокси; (С3С8)циклоалкил; (С1-С8)тиоалкил; арил; арилокси; ароил; (С1-С12)арилалкил; (С2-С12)арилалкенил; (С1-С12)арилалкокси; (С1-С12)арилтиоалкокси; или замещенные производные арила;
арилокси; ароила; (С1-С12)арилалкила; (С2С12)арилалкенила; (С1-С12)арилалкокси; (С1С12)арилтиоалкокси; где указанный заместитель представляет собой галогено; ЫО2; СЫ; или (С1125
126
С12)алкил, -алкокси или -галогенозамещенный алкил; Ζ представляет собой О или 8; и М представляет собой Н; фармацевтически приемлемый катион; ароил; или (С1-С12)алканоил.
Родственные соединения раскрыты в И8 4,769,387 (Зиттегз е! а1.); И8 4,822,811 (8иттегз); И8 4,822,809 (Зиттегз апб 81е\уаг1); И8 4,897,422 (Зиттегз); И8 4,992,464 (Зиттегз е! а1.) и и8 5,250,565 (Вгоокз апб Зиттегз); каждый из которых включен здесь посредством ссылки во всей своей полноте, как если бы был здесь полностью изложен.
Зилейтон или любое из вышеупомянутых его производных комбинируют с соединениями формулы (1.0.0) с образованием воплощений настоящего изобретения.
Фенлейтон раскрыт в и8 5,432,194; И8
5,446,062; и8 5,484,786; и8 5,559,144; И8
5,616,596; и8 5,668,146; и8 5,668,150; и8
5,843,968; и8 5,407,959; и8 5,426,111; и8
5,446,055; и8 5,475,009; и8 5,512,581; и8
5,516,795; и8 5,476,873; и8 5,714,488; и8
5,783,586; и8 5,399,699; и8 5,420,282; и8
5,459,150; и и8 5,506,261, каждый из которых
включен здесь посредством ссылки во всей своей полноте, как если бы был здесь полностью изложен. Дальнейшие описания таких Νгидроксимочевин и родственных ингибиторов 5-липоксигеназы и синтеза воспалительных лейкотриенов могут быть найдены в АО 95/30671; АО 96/02507; АО 97/12865; АО 97/12866; АО 97/12867; АО 98/04555; и АО 98/14429.
Тепоксалин представляет собой двойной СОХ/5-ЬО-ингибитор с непродолжительным периодом действия 1п νί\·Ό, из которого образуются две серии гибридных соединений, которые являются Ν-гидроксимочевинами и гидроксамовыми кислотами формул (5.2.4) и (5.2.5), со
где радикалы от К1 до К4 представляют собой Н; С1; СН3; этил; изопропил; или н-пропил; или К3 и К4 вместе представляют собой (СН2)5 или (СН2)2О(СН2)2; а К5 представляет собой метил; этил; изопропил; метокси; трифторметил; хлорметил; этилпропионат; фенил; 2-фурил; 3пиридил; или 4-пиридил. Смотри Соппо11у е! а1., Ν-Нубгохуигеа апб Ьубгохатю ас1б тЫЬбогз оП сус1оохудепазе апб 5-11рохудепазе, Вюогдашс & Меб1ста1 СЬет1з1гу Ьебегз 9 979-984, 1999.
Другое соединение Ν-гидроксимочевины представляет собой АЬЬо!!-79175, который представлен формулой (5.2.6)
ί о сн3
АЬЬой-79175 (5.2.6)
АЬЬо!!-79175 имеет более длительную продолжительность действия, чем зилейтон; Вгоокз е! а1., I. Юани. Εxρ. Ткегареи!. 272 724, 1995.
Еще одно соединение Ν-гидроксимочевины представляет собой АЬЬо!!-85761, который представлен формулой (5.2.7)
АЬЬо!!-85761 доставляется в легкие посредством аэрозольного введения гомогенного, физически устойчивого и практически монодисперсного препарата; Сир1а е! а1., 'ТЫтопагу бе1шегу оП 11е 5-11рохудепазе тЫЬбог, АЬЬоб85761, т Ьеад1е бодз, 1п1егпа1юпа1 1оигпа1 оП ΡЬа^тассиί^сз 147 207-218,1997.
Фенлейтон, АЬЬоИ-79175, АЬЬоИ-85761 или любое из их вышеупомянутых производных или тепоксалина комбинируют с соединениями формулы (1.0.0) с образованием воплощений по настоящему изобретению.
Начиная с момента выяснения 5-ЬО биосинтетического пути ведутся действующие дебаты относительно того, что является более выгодным ингибировать фермент 5-липоксигеназу или оказывать антагонистическое действие по отношению к пептидным или непептидным лейкотриеновым рецепторам. Считается, что ингибиторы 5-липоксигеназы превосходят антагонистов ЬТ-рецептора, так как ингибиторы 5липоксигеназы блокируют действие полного спектра продуктов 5-ЬО, в то время как ЬТантагонисты оказывают более узкое влияние. Тем не менее, воплощения по настоящему изобретению включают в себя комбинации соединений формулы (1.0.0) с ЬТ-антагонистами, равно как и с ингибиторами 5-ЬО, как описано ниже. Ингибиторы 5-липоксигеназы, имеющие химические структуры, отличающиеся от классов Ν-гидроксимочевин и гидроксамовых кислот, описанных выше, также используются в комбинации с соединениями формулы (1.0.0) с целью образования дальнейших воплощений настоящего изобретения. Примером такого другого класса являются ^^-замещенный)тиофен-2-алкилсульфонамиды формулы (5.2.8)
О' (5.2.8) где Х представляет собой О или 8, К представляет собой метил, изопропил, н-бутил, н-октил или фенил; а К представляет собой н-пентил, циклогексил, фенил, тетрагидро-1-нафтил, 1или 2-нафтил или фенил, одно- или двузаме127
128 щенный С1, Е, Вг, СН3, ОСН3, ЗСН3, ЗО2СН3, СЕ3 или изопропилом. Предпочтительным соединением является соединение формулы (5.2.9)
Дальнейшее описание этих соединений может быть найдено в Веег8 е! а1., N-(58иЬ8!1!и!ед) !Ь1орЬепе-2-а1ку18и1£опат1де8 а8 ро!еп! тЫЬ1!ог8 оТ 5-11рохудепа8е, Вюогдатс & Мед1ста1 СЬет18!гу 5(4) 779-786, 1997.
Другой отличный класс ингибиторов 5липоксигеназы представляют собой 2,6-ди-третбутилфенолгидразоны, описанные в Сиадго е! а1., Зуп!Ье818 апд Ью1о§1са1 еуа1иа!юп о Г 2,6-άΐ!ег!-Ьи!у1рЬепо1 Ьудга/опе8 а8 5-Ироху§епа8е тЫЬ1!ог8, Вюогдатс & Мед1ста1 СЬет18!гу 6 173-180, 1998. Соединения этого типа представ-
где «Не!» представляет собой бензоксазол-2-ил; бензтиазол-2-ил; пиридин-2-ил; пиразин-2-ил; пиримидин-2-ил; 4-фенилпиримидин-2-ил; 4,6дифенилпиримидин-2-ил; 4-метилпиримидин-2ил; 4,6-диметилпиримидин-2-ил; 4-бутилпиримидин-2-ил; 4,6-дибутилпиримидин-2-ил; и 4метил-6-фенилпиримидин-2-ил.
Ы-(5-замещенные)-тиофен-2-алкилсульфонамиды формулы (5.2.8) или 2,6-ди-третбутилфенолгидразоны формулы (5.2.10) либо любые из их вышеописанных производных комбинируют с соединениями формулы (1.0.0) с целью образования воплощений настоящего изобретения.
Следующий особый класс ингибиторов 5липоксигеназы составляют метокситетрагидропираны, к которым принадлежит Ζеηеса ΖΏ2138. ΖΏ-2138 представлен формулой (5.2.11)
ΖΏ-2138 высоко селективен и высоко активен в ряде случаев при пероральном введении; он был оценен при лечении астмы и ревматоидного артрита путем перорального введения. Дальнейшие детали относительно ΖΏ-2138 и его производных раскрыты в Сга\\'1еу е! а1., I. Мед. СЬет. 35 2600, 1992; и Сга\\'1еу е! а1., I. Мед. СЬет. 36 295, 1993.
Другой отличный класс ингибиторов 5липоксигеназы представляет собой класс, к которому принадлежит соединение ЗтЬЬКЬпе ВеесЬат ЗВ-210661. ЗВ-210661 представлен
класса ингибиторов 5-липоксигеназы включают в себя ряд пиридинзамещенных 2цианонафталиновых соединений и ряд 2цианохинолиновых соединений, открытых Мегск Его88!. Примерами этих двух классов ингибиторов 5-липоксигеназы являются Ь-739,010 и Ь-746,530, представленные формулами (5.2.13) и (5.2.14), соответственно
(5.2.13) (5.2.14)
Детали, касающиеся Ь-739,010 и Ь-746,530 раскрыты в ЭиЬе е! а1., '^шпо1те8 а8 ро!еп! 5Ьроху§епа8е тЬ1Ь1!ог8: 8уп!Ье818 апд Ью1о§1са1 ргоГПе оГ Ь-746,530, Вюогдатс & Мед1ста1 СЬет18!гу 8 1255-1260, 1998; и в ШО 95/03309 (Епе8еп е! а1.).
Класс метокситетрагидропиранов, включая Ζепеса ΖΏ-2138 формулы (5.2.11); или выбранное в качестве примера соединение ЗВ-210661 формулы (5.2.12) и класс, к которому оно принадлежит; или ряд пиридинил-замещенных 2цианонафталиновых соединений, к которому принадлежит Ь-739,010, или ряд 2цианохинолиновых соединений, к которому принадлежит Ь-746,530; или любое из описанных выше производных любого из вышеупомянутых классов комбинируют с соединениями формулы (1.0.0) с целью образования воплощений настоящего изобретения.
В дополнение к ферменту 5-липоксигеназе другим эндогенным агентом, который играет существенную роль в биосинтезе лейкотриенов, является 5-липоксигеназа-активирующий белок (ЕЬАР). Эта роль является косвенной в отличие от прямой роли фермента 5-липоксигеназы. Тем не менее, антагонисты 5-липоксигеназаактивирующего белка используются для ингибирования клеточного синтеза лейкотриенов и как таковые также используются в комбинации с соединениями формулы (1.0.0) с целью образования воплощений настоящего изобретения.
Соединения, которые связываются с 5липоксигеназа-активирующим белком и вследствие этого блокируют использование присутствующего эндогенного пула арахидоновой кислоты, синтезированы из индоловых и хиноли129
130 новых структур; смотри Рогб-Ни!сЫпкоп е! а1., 1Ь1б.; Еои/ег е! а1., МК-886, а ро!еп! апб кресШс 1еико!пепе ЬюкупШеык тЫЬйог Ь1оскк апб геуегкек !1е тетЬгапе аккос1а!юп оГ 5-йрохудепаке т юпорйоге-сйа11епдеб 1еикосу!ек, I. Вю1. СЬет. 265 1436-42, 1990; и Оогеппе е! а1., {(К)-
2-дшпо1т-2-у1-те!1оху)рйепу1-2-сус1ореп!у1 асейс ас1б} (ВАΥ х1005), а ро!еп! 1еико!пепе куп!Ьек1к тЫЬйог: ейес!к оп οπΙι-ΔΕ с1а11епде т Китаи аихсаук, I. ΡЬа^тасо1. Εxр. ТЬег. 268 86872, 1994.
МК-591, которым был назван хифлипон натрия, представлен формулой (5.2.15)
Вышеупомянутый индолиновый и хинолиновый классы соединений и специфические соединения МК-591, МК-886 и ВАΥ х 1005, к которому они принадлежат, или любое из описанных выше производных любого из вышеупомянутых классов, комбинируют с соединениями формулы (1.0.0) с целью образования воплощений настоящего изобретения.
9.2 С антагонистами рецепторов лейкотриенов ЬТВ4, ЬТС4, ЬТБ4 и ЬТЕ4
Одно или более чем одно соединение формулы (1.0.0) используют в комбинации с антагонистами рецепторов лейкотриенов ЬТВ4, ЬТС4, БТБ4 и ΕΊΕ4. Наиболее значимыми из этих лейкотриенов в плане опосредования воспалительного ответа являются ЕТВ4 и БТБ4. Классы антагонистов данных рецепторов этих лейкотриенов описаны в параграфах, которые следуют далее.
4-Бром-2,7-диметокси-3Н-фенотиазин-3оны, включая Б-651,392, являются эффективными антагонистами рецептора БТВ4, описанными в ИЗ 4,939,145 (Ошпбоп е! а1.) и ИЗ 4,845,083 (Баи е! а1.). Б-651,392 представлен
Класс амидиносоединений, который включает в себя СОЗ-25019с, описан в ИЗ 5,451,700 (Могпккеу апб ЗиЬ); ИЗ 5,488,160 (Могпккеу); и ИЗ 5,639,768 (Могпккеу апб ЗиЬ). Типичным представителем этих антагонистов рецептора БТВ4 является СОЗ-25019с, который представлен формулой (5.2.17)
СОЗ-25019С (5.2.17)
Онтазоласт, член класса бензоксазоламинов, являющихся антагонистами рецептора БТВ4, описан в ЕР 535 521 (Апбегккехуй/ е! а1.); и представлен формулой (5.2.18)
Кроме этого, та же самая группа работников открыла класс бензолкарбоксимидамидов, являющихся антагонистами рецептора БТВ4, которые описаны в АО 97/21670 (АпбегккехуИ/ е! а1.); и АО 98/11119 (Апбегккехуй/ е! а1.); типичным представителем которых является ВПБ 284/260, представленный формулой (5.2.19)
Зафирлукаст представляет собой антагонист рецепторов БТС4, БТБ4 и ^ТΕ4, который имеется в продаже под названием Ассо1а!е®. Он принадлежит классу гетероциклических амидных производных, описанных в ИЗ 4,859,692 (Вегпк!ет е! а1.); ИЗ 5,319,097 (Но1о1ап апб Ε6\магбк); ИЗ 5,294,636 ^б^аМк апб ЗЬег^ооб); ИЗ 5,482,963; ИЗ 5,583,152 (Вегпк!ет е! а1.); и ИЗ 5,612,367 (Т1тко е! а1.). Зафирлукаст представлен формулой (5.2.20)
Зафирлукаст (5.2.20)
Аблукаст является антагонистом рецептора ЕТБ4, который называется Ко 23-3544/001 и представлен формулой (5.2.21) о
Аблукаст (5.2.21)
Монтелукаст является антагонистом рецептора ЕТБ4, который имеется в продаже под названием Зтди1ай® и описан в ИЗ 5,565,473. Монтелукаст представлен формулой (5.2.22)
131
132
Другие антагонисты рецептора ЬТИ4 включают в себя пранлукаст, верлукаст (МК679), КС-12525, Ко-245913, иралукаст (ССР 45715А) и ВАΥ х 7195.
Вышеупомянутый класс фенотиазин-3оновых соединений, включая Ь-651,392; класс амидиносоединений, который включает в себя СС8-25019с; класс бензоксазоламинов, который включает в себя онтазоласт; класс бензолкарбоксимидамидов, типичным представителем которого является ВПЬ 284/260; гетероциклические амидные производные, включая зафирлукаст, аблукаст и монтелукаст и классы соединений, к которым они принадлежат; или любое из описанных выше производных любого из вышеупомянутых классов, комбинируют с соединениями формулы (1.0.0) с целью образования воплощений настоящего изобретения.
9.3. С другими терапевтическими агентами с целью образования дополнительных комбинаций
Одно или более чем одно соединение формулы (1.0.0) используется вместе с другими терапевтическими агентами, равно как и с нетерапевтическими агентами, с целью образования комбинаций, которые представляют собой дальнейшие воплощения настоящего изобретения и которые являются полезными при лечении значительного числа различных заболеваний, расстройств и состояний, описанных здесь. Указанные воплощения включают в себя одно или более чем одно соединение формулы (1.0.0) вместе с одним или более чем одним из следующего:
ингибиторов РИЕ4, включая ингибиторы изоформ РЭЕ4Э;
ингибиторов 5-липоксигеназы (5-ЬО) или антагонистов белка, активирующего 5липоксигеназу (РЬАР);
ингибиторов 5-липоксигеназы (5-ЬО) двойного действия и антагонистов фактора активации тромбоцитов (РАР);
лейкотриеновых антагонистов (ЬТКА), включая антагонистов ЬТВ4, ЬТС4, ЬТИ4 и ЬТЕ4;
антагонистов антигистаминового Н)рецептора, включая цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин;
антагонистов гастропротекторного Н2рецептора;
α1- и о2-адренергических агонистических сосудосуживающих симпатомиметических агентов, вводимых перорально или местно для противоотечного применения, включая пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид и этилнорэпинефрина гидрохлорид;
о.)- и а2-адренергических агонистов в комбинации с ингибиторами 5-липоксигеназы (5ЬО);
антихолинергических агентов, включая ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, перензепин и телензепин;
от βι- до в4-адренергических агонистов, включая метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, албутерол, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталин, орсипреналин, битолтерола мезилат и пирбутерол;
теофиллина и аминофиллина;
натрия хромогликата;
антагонистов мускаринового рецептора (М1, М2 и М3);
ингибиторов СОХ-1 (N8X10); селективных ингибиторов СОХ-2, включая рофекоксиб; и азотных оксидов Ν8ΛΙΩ;
миметиков инсулиноподобного ростового фактора I типа (ЮР-1);
циклезонида;
вводимых ингаляцией глюкокортикоидов со сниженными системными побочными эффектами, включая преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат;
ингибиторов триптазы;
антагонистов фактора активации тромбоцитов (РАР);
моноклональных антител, активных против эндогенных воспалительных объектов;
1РЬ 576;
агентов против фактора некроза опухолей (ΤΝΕ/.), включая этанерцепт, инфликсимаб и И2Е7;
ИМАКИ, включая лефлуномид;
ТСК-пептидов;
ингибиторов интерлейкин-конвертирующего фермента (1СЕ);
ингибиторов 1МРИН;
ингибиторов молекул адгезии, включая антагонистов УЪА-4;
катепсинов;
ингибиторов МАР-киназ;
ингибиторов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
антагонистов кинин-Βι- и В2-рецепторов;
золота в виде ауротиогруппы вместе с различными гидрофильными группами;
иммуносупрессивных агентов, например циклоспорина, азатиоприна и метотрексата;
антиподагрических агентов, например колхицина;
ингибиторов ксантиноксидазы, например аллопуринола;
агентов, способствующих выведению мочевой кислоты, например пробенецида, сульфинпиразона и бензбромарона;
133
134 антинеопластических агентов, в особенности антимитотических лекарств, включая винкаалкалоиды, такие как винбластин и винкристин;
средств, усиливающих секрецию гормонов роста;
ингибиторов матриксных металлопротеаз (ММР), то есть стромелизинов, коллагеназ и желатиназ, равно как и аггреканазы; в особенности коллагеназы-1 (ММР-1), коллагеназы-2 (ММР-8), коллагеназы-3 (ММР-13), стромелизина-1 (ММР-3), стромелизина-2 (ММР-10) и стромелизина-3 (ММР-11);
трансформирующего фактора роста (ΤΟΕβ);
фактора роста, выделяемого тромбоцитами (ΡΌΟΕ);
фактора роста фибробластов, например основного фактора роста фибробластов φΕΟΕ);
гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора (ΌΜ-08Ε);
капсайцинового крема;
антагонистов тахикининового ΝΚ-1, ΝΚ1/ΝΚ-2, ΝΚ-2 и ΝΚ-3-рецептора, включая ΝΚΡ608С, 8В-233412 (талнетант) и Ό-4418;
ингибиторов эластазы, включая υΤ-77 и ΖΌ-0892; и агонистов аденозинового А2а-рецептора.
10.0. Фармацевтические композиции и препараты
Описание, которое следует далее, касается способа, при котором соединения формулы (1.0.0) вместе с другими терапевтическими агентами или нетерапевтическими агентами, где они желательны, комбинируют с тем, что является большей частью обычными фармацевтически приемлемыми носителями для образования лекарственных форм, подходящих для различных способов введения, которые используются для любого данного пациента, а также для соответствующего заболевания, расстройства или состояния, от которого лечат любого данного пациента.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают в себя одно или более чем одно вышеописанное ингибиторное соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, как также описано выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии со свойствами и ожидаемой эффективностью таких носителей, которые хорошо известны в подходящей области техники.
Количество активного ингредиента, которое может быть скомбинировано с материалами носителя для изготовления разовой лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от лечимого реципиента и конкретного способа введения. Следует понимать, однако, что специфическая дозировка и схема лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность специфического используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выделения, лекарственную комбинацию, мнение лечащего врача и серьезность конкретного лечимого заболевания. Количество активного ингредиента также может зависеть от терапевтического или профилактического агента, если он имеет место, с которым данный ингредиент вводится совместно.
Вышеописанные соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в форме кислот, сложных эфиров или других химических классов соединений, к которым принадлежат описываемые соединения. Кроме того, в пределах объема настоящего изобретения находится применение таких соединений в форме фармацевтически приемлемых солей, являющихся производными различных органических и неорганических кислот и оснований, в соответствии с методиками, подробно описанными выше и хорошо известными в данной области техники. Активный ингредиент, содержащий соединение формулы (1.0.0), часто применяют в форме его соли, в особенности, когда упомянутая солевая форма придает указанному активному ингредиенту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного ингредиента или некоторой другой солевой формой указанного активного ингредиента, используемой ранее. Кроме того, фармацевтически приемлемая солевая форма указанного активного ингредиента первоначально может придавать желательное фармакокинетическое свойство указанному активному ингредиенту, которым он ранее не обладал, и может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного ингредиента в отношении его терапевтического действия в организме.
Фармакокинетические свойства указанного активного ингредиента, на которые можно благоприятным образом воздействовать, включают в себя, например способ, которым указанный активный ингредиент транспортируется через клеточные мембраны, который, в свою очередь, может непосредственно и положительно влиять на абсорбцию, распределение, биотрансформацию и выделение указанного активного ингредиента. Поскольку способ введения фармацевтической композиции является важным и различные анатомические, физиологические и патологические факторы могут критическим образом влиять на биодоступность, растворимость указанного активного ингредиента обычно зависит от характера его конкретной солевой формы, которая используется. Далее, как понимает специалист обычной квалификации, водный раствор указанного активного ингредиента обеспечит наиболее быструю абсорбцию указанного активного ингредиента в организме лечимого пациента, в то время как липидные растворы и суспензии, равно как и твер
135
136 дые лекарственные формы, приведут к менее быстрой абсорбции указанного активного ингредиента. Пероральный прием внутрь указанного активного ингредиента является наиболее предпочтительным способом введения из соображений безопасности, удобства и экономии, но на абсорбцию такой пероральной лекарственной формы могут неблагоприятно воздействовать такие физические свойства, как полярность, рвота, вызванная раздражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, деструкция под действием пищеварительных ферментов и низкое значение рН, неправильная абсорбция или пропульсия в присутствии пищи или других лекарств и метаболизм под действием ферментов слизистой оболочки, кишечной флоры или печени. Препарат указанного активного ингредиента в различных фармацевтически приемлемых солевых формах может быть эффективен в преодолении или облегчении одной или более чем одной процитированной выше проблемы, с которой сталкиваются при абсорбции пероральных лекарственных форм.
Кроме того, среди фармацевтических солей, перечисленных выше, те, которые предпочтительны, включают в себя ацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин, но не ограничиваются ими.
В пределы объема настоящего изобретения включены множественные солевые формы, когда соединение по настоящему изобретению содержит более чем одну группу, способную к формированию таких фармацевтически приемлемых солей. Примеры типичных множественных солевых форм включают в себя битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид, но не ограничиваются ими.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают в себя одно или более чем одно описанное выше ингибиторное соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, как также определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии со свойствами и ожидаемой эффективностью таких носителей, которые хорошо известны в подходящей области техники.
Используемый здесь термин «носитель» включает в себя приемлемые разбавители, эксципиенты, адъюванты, наполнители, солюбилизирующие добавки, средства, изменяющие вязкость, консерванты и другие агенты, хорошо известные специалисту обычной квалификации, для придания благоприятных свойств в заключительной фармацевтической композиции. Для того, чтобы проиллюстрировать такие носители, следует привести краткий обзор по фармацев тически приемлемым носителям, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, и согласно этому дать более детальное описание различных типов ингредиентов. Типичные носители включают в себя ионообменные композиции; глинозем; алюминия стеарат; лецитин; сывороточные белки, например сывороточный альбумин человека; фосфаты; глицин; сорбиновую кислоту; калия сорбат; частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот; гидрогенизированные пальмовые масла; воду, соли или электролиты, например проламина сульфат, однозамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфат калия, хлорид натрия и соли цинка; коллоидный кремнезем; трисиликат магния; поливинилпирролидон; субстанции на основе целлюлозы, например карбоксиметилцеллюлозы натриевая соль; полиэтиленгликоль; полиакрилаты; воски; полиэтилен-полиоксипропилен-блок-полимеры; и ланолин, но ни в коем случае не ограничиваются ими.
Более конкретно, носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают различные классы и разновидности добавок, которые являются членами, независимо выбранными из групп, состоящих по существу из членов, перечисленных в следующих абзацах.
Подкисляющие и подщелачивающие агенты добавляются для получения желаемого или предварительно определенного значения рН и включают в себя подкисляющие агенты, например уксусную кислоту, ледяную уксусную кислоту, яблочную кислоту и пропионовую кислоту. Могут быть использованы более сильные кислоты, такие как соляная кислота, азотная кислота и серная кислота, но они менее предпочтительны. Подщелачивающие агенты включают в себя, например эдетол, карбонат калия, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия и гидроксид натрия. Подщелачивающие агенты, которые содержат активные аминные группы, такие как диэтаноламин и троламин, также могут быть использованы.
Аэрозольные пропелланты требуются тогда, когда фармацевтическую композицию следует доставить в виде аэрозоля под существенным давлением. Такие пропелланты включают в себя, например приемлемые фторхлоруглеводороды, такие как дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан и трихлормонофторметан; азот; или летучий углеводород, такой как бутан, пропан, изобутан или их смеси.
Антимикробные агенты, включая антибактериальные, противогрибковые и антипротозойные агенты, добавляются тогда, когда фармацевтическая композиция применяется местно на области кожи, которые вероятно должны иметь вызывающие страдание неблагоприятные состояния, или перенесенные ссадины или раны (порезы), которые оставляют кожу незащищен
137
138 ной от инфекции бактериями, грибками или простейшими. Антимикробные агенты включают в себя такие соединения, как бензиловый спирт, хлорбутанол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурацетат, калия сорбат и сорбиновую кислоту. Противогрибковые агенты включают в себя такие соединения, как бензойная кислота, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен и натрия бензоат.
Антимикробные консерванты добавляются к фармацевтическим композициям по настоящему изобретению для того, чтобы защитить их против роста потенциально вредных микроорганизмов, которые обычно проникают в водную фазу, но в некоторых случаях могут расти также в маслянистой фазе композиции. Таким образом, желательны консерванты как водо-, так и липидорастворимые. Подходящие антимикробные консерванты включают в себя, например алкиловые эфиры п-гидроксибензойной кислоты, пропионатные соли, феноксиэтанол, метилпарабена натриевую соль, пропилпарабена натриевую соль, дегидроацетат натрия, хлорид бензалкония, хлорид бензэтония, бензиловый спирт, гидантоиновые производные, четвертичные аммониевые соединения и катионные полимеры, имидазолидинилмочевину, диазолидинилмочевину и тринатрия этилендиаминтетрацетат (ЭДТА). Консерванты предпочтительно используются в количествах, лежащих в пределах от приблизительно 0,01% до приблизительно 2,0% от массы всей композиции.
Антиоксиданты добавляются, чтобы защитить все ингредиенты фармацевтической композиции от повреждения или деградации окисляющими агентами, присутствующими непосредственно в данной композиции или в использующейся окружающей среде, например аноксомер, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфористая кислота, метабисульфит калия, пропил, октил и додецилгаллат, метабисульфит натрия, двуокись серы и токоферолы.
Забуферивающие агенты используются, чтобы поддержать раз установленное желаемое значение рН композиции от влияния внешних агентов и смещения равновесия компонентов композиции. Забуферивающий агент может быть выбран из числа агентов, знакомых специалисту, квалифицированному в приготовлении фармацевтических композиций, например из ацетата кальция, метафосфата калия, фосфата калия моноосновного и винной кислоты.
Хелатирующие агенты используются, чтобы помочь поддерживать ионную силу фармацевтической композиции и связывать и эффективно удалять деструктивные соединения и металлы, и включают в себя, например эдетат дикалия, эдетат динатрия и эдетиновую кислоту.
Дерматологически активные агенты добавляются к фармацевтическим композициям по настоящему изобретению тогда, когда они должны быть применены местно, и включают в себя, например ранозаживляющие агенты, такие как пептидные производные, дрожжи, пантенол, гексилрезорцин, фенол, гидрохлорид тетрациклина, ламин и кинетин, ретиноиды для лечения рака кожи, например ретинол, третиноин, изотретиноин, этретинат, ацитретин и аротиноид; умеренные антибактериальные агенты для лечения кожных инфекций, например резорцин, салициловую кислоту, бензоилпероксид, эритромицин-бензоилпероксид, эритромицин и клиндамицин; противогрибковые агенты для лечения дерматомикоза согропз, дерматомикоза реб1з, кандидоза и радужного дерматомикоза, например гризеофульвин, азолы, такие как миконазол, эконазол, итраконазол, флуконазол и кетоконазол, и аллиламины, такие как нафтифин и терфинафин; противовирусные агенты для лечения кожного простого герпеса, опоясывающего лишая и ветрянки, например ацикловир, фамцикловир и валацикловир; антигистамины для лечения зуда, атопического и контактного дерматита, например дифенгидрамин, терфенадин, астемизол, лоратадин, цетиризин, акривастин и темеластин; местные анестезирующие средства для ослабления боли, раздражения и чесотки, например бензокаин, лидокаин, дибукаин и прамоксина гидрохлорид; местные аналгезирующие средства для ослабления боли и воспаления, например метилсалицилат, камфору, ментол и резорцин; местные антисептики для предотвращения инфекции, например бензалкония хлорид и повидон-иод; и витамины и их производные, такие как токоферол, токоферола ацетат, ретиноевая кислота и ретинол.
Диспергирующие и суспендирующие агенты используются как добавки для приготовления стабильных препаратов и включают в себя, например полигинан, повидон и диоксид кремния.
Смягчающие вещества представляют собой агенты, предпочтительно немаслянистые и водорастворимые, которые смягчают и успокаивают кожу, в особенности кожу, которая стала сухой из-за чрезмерной потери воды. Такие агенты используются с фармацевтическими композициями по настоящему изобретению, которые предназначены для местных применений, и включают в себя, например углеводородные масла и воски, сложные эфиры триглицеридов, ацетилированные моноглицериды, метиловые и другие алкиловые эфиры С10-С20-жирных кислот, С10-С20-жирные кислоты, С10-С20жирные спирты, ланолин и производные, сложные эфиры содержащих несколько атомов водорода спиртов, такие как полиэтиленгликоль (200-600), эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложные эфиры восков, фосфолипиды и стеролы; эмульгирующие агенты, используемые для приготовления эмульсий «масло-в-воде»; эксципиенты, например лаурокап139
140 рам и монометиловый эфир полиэтиленгликоля; увлажнители, например сорбит, глицерин и гиалуроновая кислота; мазевые основы, например вазелин, полиэтиленгликоль, ланолин и полоксамер; усилители проницаемости, например диметилизосорбид, диэтилгликоль-моноэтиловый эфир, 1-додецилазациклогептан-2-он и диметилсульфоксид (ДМСО); консерванты, например бензалкония хлорид, бензэтония хлорид, алкиловые эфиры п-гидроксибензойной кислоты, гидантоиновые производные, цетилпиридиния хлорид, пропилпарабен, четвертичные аммониевые соединения, такие как калия бензоат и тимеросал; депонирующие агенты, включая циклодекстрины; растворители, например ацетон, спирт, гидрат амилена, бутиловый спирт, кукурузное масло, хлопковое масло, этилацетат, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, изостеариловый спирт, метиловый спирт, метиленхлорид, минеральное масло, арахисовое масло, фосфорную кислоту, полиэтиленгликоль, полиоксипропилен-15-стеариловый эфир, пропиленгликоль, пропиленгликоля диацетат, кунжутное масло и очищенную воду; стабилизаторы, например кальция сахарат и тимол; поверхностно-активные вещества, например лапирия хлорид, лаурет 4, то есть α-додецил-ш-гидрокси-поли(окси-1,2-этандиил) или полиэтиленгликоля монододециловый эфир.
Эмульгирующие агенты, включая эмульгирующие и загущающие агенты и эмульгирующие вспомогательные средства, используются для приготовления эмульсий «масло-вводе», когда они образуют основу фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Такие эмульгирующие агенты включают в себя, например эмульгаторы неионной природы, такие как С10-С20-жирные спирты и указанные жирные спирты, конденсированные с 2-20 молями этиленоксида или пропиленоксида, (С6С12)алкилфенолы, конденсированные с 2-20 молями этиленоксида, эфиры моно- и ди-С10-С20жирных кислот и этиленгликоля, моноглицерид С10-С20-жирных кислот, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоли ММ 200-6000, полипропиленгликоли ММ 200-3000 и, в особенности, сорбит, сорбитан, полиоксиэтиленсорбит, полиоксиэтиленсорбитан, сложные гидрофильные эфиры воска, цетостеариловый спирт, олеиловый спирт, ланолиновые спирты, холестерин, монои диглицериды, глицерилмоностеарат, полиэтиленгликоля моностеарат, смешанные моно- и дистеариловые эфиры этиленгликоля и полиоксиэтиленгликоля, пропиленгликоля моностеарат и гидроксипропилцеллюлоза. Также могут быть использованы эмульгирующие агенты, которые содержат активные аминные группы, и обычно они включают в себя анионные эмульгаторы, такие как мыла жирных кислот, например натриевые, калиевые и триэтаноаминные мыла С10-С20-жирных кислот; (С10-С30)алкилсульфаты, (С10-С30)алкилсульфонаты и (С10-С50)алкил этоксиэфир-сульфонаты щелочных металлов, аммония или замещенного аммония. Другие подходящие эмульгирующие агенты включают в себя касторовое масло и гидрогенизированное касторовое масло; лецитин; и полимеры 2пропеноевой кислоты вместе с полимерами акриловой кислоты, оба перекрестно-сшитые с аллиловыми эфирами сахарозы и/или пентаэритрита, имеющие изменяющиеся вязкости и идентифицированные по названию продукта карбомер 910, 934, 934Р, 940, 941 и 1342. Также могут быть использованы катионные эмульгаторы, имеющие активные аминные группы, включая эмульгаторы на основе соединений четвертичного аммония, морфолиния и пиридиния. Подобным образом могут быть использованы амфотерные эмульгаторы, имеющие активные аминные группы, такие как кокобетаины, лаурилдиметиламина оксид и кокоилимидазолин. Полезные эмульгирующие и загущающие агенты также включают в себя цетиловый спирт и стеарат натрия; и эмульгирующие вспомогательные средства, такие как олеиновая кислота, стеариновая кислота и стеариловый спирт.
Эксципиенты включают в себя, например лаурокапрам и полиэтиленгликоля монометиловый эфир.
Если фармацевтическая композиция по настоящему изобретению должна быть применена местно, то могут быть использованы усилители проницаемости, которые включают в себя, например диметилизосорбид, диэтилгликольмоноэтиловый эфир, 1-додецилазациклопентан2-он и диметилсульфоксид (ДМСО). Обычно такие композиции также будут включать в себя мазевые основы, например вазелин, полиэтиленгликоль, ланолин и полоксамер, который представляет собой блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, который также может служить как поверхностно-активное вещество или эмульгирующий агент.
Консерванты используются, чтобы защитить фармацевтические композиции по настоящему изобретению от разрушения окружающими микроорганизмами, и включают в себя, например бензалкония хлорид, бензэтония хлорид, сложные алкиловые эфиры п-гидроксибензойной кислоты, гидантоиновые производные, цетилпиридиния хлорид, монотиоглицерин, фенол, феноксиэтанол, метилпарабен, имидазолидинилмочевину, дегидроацетат натрия, пропилпарабен, четвертичные аммониевые соединения, особенно полимеры, такие как поликсетония хлорид, калия бензоат, сульфоксилат формальдегида натрия, натрия пропионат и тимерозал.
Депонирующие агенты используются, чтобы улучшить стабильность фармацевтических композиций по настоящему изобретению, и включают в себя, например, циклодекстрины, которые представляют собой семейство при141
142 родных циклических олигосахаридов, способных к образованию комплексов включения с рядом материалов, с изменяющимися размерами кольца, олигосахаридов, имеющих 6-, 7- и 8 глюкозных остатков в кольце, обычно называемых как α-циклодекстрины, β-циклодекстрины и γ-циклодекстрины, соответственно. Подходящие циклодекстрины включают в себя, например а-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γциклодекстрин, δ-циклодекстрин и катионизированные циклодекстрины.
Растворители, которые могут быть использованы в приготовлении фармацевтических композиций по настоящему изобретению, включают в себя, например, ацетон, спирт, гидрат амилена, бутиловый спирт, кукурузное масло, хлопковое масло, этилацетат, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, изостеариловый спирт, метиловый спирт, метиленхлорид, минеральное масло, арахисовое масло, фосфорную кислоту, полиэтиленгликоль, полиоксипропилен-15-стеариловый эфир, пропиленгликоль, пропиленгликоля диацетат, кунжутное масло и очищенную воду.
Стабилизаторы, которые являются подходящими для использования, включают в себя, например, кальция сахарат и тимол.
Загущающие агенты обычно используются в препаратах для местного применения с целью обеспечения желаемой вязкости и управления свойствами и включают в себя, например цетиловые эфиры воска, миристиловый спирт, парафин, синтетический парафин, эмульгированный воск, микрокристаллический воск, белый воск и желтый воск.
Сахара часто используют для того, чтобы придать ряд желательных свойств фармацевтическим композициям по настоящему изобретению, и для того, чтобы улучшить полученные результаты, и включают в себя, например, моносахариды, дисахариды и полисахариды, такие как глюкоза, ксилоза, фруктоза, реоза, рибоза, пентоза, арабиноза, аллоза, таллоза, альтроза, манноза, галактоза, лактоза, сахароза, эритроза, глицеральдегид или их любая комбинация.
Поверхностно-активные вещества используются, чтобы обеспечить стабильность многокомпонентных фармацевтических композиций по настоящему изобретению, улучшить имеющиеся свойства этих композиций и придать желательные новые свойства указанным композициям. Поверхностно-активные вещества используются в качестве увлажняющих агентов, пеногасителей, для уменьшения поверхностного натяжения воды и в качестве эмульгаторов, дисперсирующих агентов и влияющих на проницаемость веществ и включают в себя, например лапирия хлорид; лаурет 4, то есть адодецил-ω -гидрокси-поли(окси-1,2-этандиил) или полиэтиленгликоля монододециловый эфир; лаурет 9, то есть смесь полиэтиленгликоля монододециловых эфиров, в среднем содержащих приблизительно 9 этиленоксидных групп на молекулу; моноэтаноламин; ноноксинол 4, 9 и 10, то есть полиэтиленгликоля моно(п-нонилфениловый) эфир; ноноксинол 15, то есть а-(п-нонилфенил)-ш -гидроксипентадека (оксиэтилен); ноноксинол 30, то есть а-(п-нонилфенил)-ш-гидрокситриаконта(оксиэтилен); полоксален, то есть полимер неионной природы типа полиэтилен-полипропиленгликоля, ММ = приблизительно 3000; полоксамер, кроме того упоминаемый выше при обсуждении мазевых основ; полиоксил 8, 40 и 50 стеарат, то есть поли(окси-1,2-этандиил), а-гидро-ω -гидрокси-;
октадеканоат; полиоксила 10 олеиловый эфир, то есть поли(окси-1,2-этандиил), α-[(Ζ)-9октадеценил-ω-гидрокси-; полисорбат 20, то есть сорбитан, монододеканоат, поли(окси-1,2этандиил); полисорбат 40, то есть сорбитан, моногексадеканоат, поли(окси-1,2-этандиил); полисорбат 60, то есть сорбитан, монооктадеканоат, поли(окси-1,2-этандиил); полисорбат 65, то есть сорбитан, триоктадеканоат, поли(окси-1,2этандиил); полисорбат 80, то есть сорбитан, моно-9-монодеценоат, поли(окси-1,2-этандиил);
полисорбат 85, то есть сорбитан, три-9октадеценоат, поли(окси-1,2-этандиил); натрия лаурилсульфат; сорбитана монолаурат; сорбитана моноолеат; сорбитана монопальмитат; сорбитана моностеарат; сорбитана сесквиолеат; сорбитана триолеат; и сорбитана тристеарат.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены с использованием очень простой методологии, которая хорошо понятна специалисту обычной квалификации. Когда фармацевтические композиции по настоящему изобретению представляют собой простые водные растворы и/или растворы других растворителей, то различные компоненты всей композиции объединяют практически в любом порядке, который будет продиктован в значительной степени соображениями удобства. Все компоненты, обладающие пониженной растворимостью в воде, но достаточной растворимостью в том же сорастворителе с водой, могут быть растворены в указанном сорастворителе, после чего раствор сорастворителя будет добавлен к водной порции носителя, вследствие чего растворенные в нем вещества станут растворенными в воде. Для способствования этому способу получения дисперсии/раствора может быть использовано поверхностно-активное вещество.
Когда фармацевтические композиции по настоящему изобретению должны быть в форме эмульсий, компоненты фармацевтической композиции будут объединены вместе в соответствии со следующими общими методиками. Сначала нагревают дисперсионную водную фазу до температуры, лежащей в диапазоне от приблизительно 60 до приблизительно 95°С, предпоч
143
144 тительно от приблизительно 70 до приблизительно 85°С, причем выбор температуры зависит от физических и химических свойств компонентов, которые составляют эмульсию типа «масло-в-воде». Как только дисперсионная водная фаза достигнет заданной для нее температуры, компоненты конечной композиции, которые должны быть добавлены на этой стадии, смешивают с водой и диспергируют в ней при перемешивании с высокой скоростью. Затем температуру воды понижают приблизительно до ее первоначального уровня, после чего компоненты композиции, которые используются на следующей стадии, добавляют к композиционной смеси при умеренном перемешивании и смешивание продолжают в течение от приблизительно 5 до приблизительно 60 мин, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 30 мин, в зависимости от компонентов, использующихся на первых двух стадиях. После этого композиционную смесь пассивно или активно охлаждают до температуры от приблизительно 20 до приблизительно 55°С для добавления любых компонентов в оставшихся стадиях, после чего добавляют воду в количестве, достаточном для достижения ее истинной, предварительно определенной концентрации во всей композиции.
Согласно настоящему изобретению фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного инъецируемого препарата, например стерильной инъецируемой суспензии в воде или масле. Эта суспензия может быть приготовлена согласно методикам, известным в данной области техники, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный инъецируемый препарат также может быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Вдобавок, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используются стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моноили диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, полезны в приготовлении инъецируемых средств, также как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности в их полиоксиэтилированных вариантах. Кроме того, эти маслянистые растворы или суспензии могут содержать в качестве разбавителя и диспергирующего средства спирт с длинной цепью, такой как КЬ, НС1Х или похожий спирт.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы, но не ограничиваются ими. В случае таблеток для перорального применения носители, которые обычно используются, включают в себя лактозу и кукурузный крахмал. Кроме того, обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Полезные для перорального введения в форме капсулы разбавители включают в себя лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального применения требуются водные суспензии, то активный ингредиент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. Кроме того, при желании могут быть добавлены определенные подсластители, корригенты и красители. Альтернативно, фармацевтические композиции по этому изобретению могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть приготовлены путем смешивания агента с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет таять в прямой кишке с высвобождением лекарства. Такие материалы включают в себя масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть введены местно, особенно, когда адресат лечения включает области или органы, легко доступные локальным применениям, включая заболевания глаза, кожи или более низкого отдела кишечника. Подходящие препараты для местного применения без труда могут быть приготовлены для каждой из этих областей или органов.
Местное применение для более низкого отдела кишечника может быть осуществлено с помощью препарата в виде ректального суппозитория, как описано выше, или в подходящем препарате в виде клизмы. Также могут быть использованы местно активные накожные пластыри.
Фармацевтические композиции для местного применения могут быть изготовлены в форме подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более чем одном носителе. Носители для местного введения соединений по данному изобретению включают в себя минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду, но не ограничиваются ими. Альтернативно, фармацевтические композиции могут быть изготовлены в форме подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более чем одном фармацевтически
145
146 приемлемом носителе. Подходящие носители включают в себя минеральное масло, сорбитана моностеарат, полисорбат, цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду, но не ограничиваются ими.
Фармацевтические композиции, лежащие в пределах объема настоящего изобретения, включают в себя таковые, где терапевтически эффективное количество активного ингредиента, включающего в себя соединение по настоящему изобретению, требуемое для лечения или предупреждения заболеваний, расстройств и состояний, опосредованных или связанных с изменением активности ΡΌΕ4, как описано здесь, предложено в лекарственной форме, подходящей для системного введения. Такая фармацевтическая композиция будет содержать указанный активный ингредиент в подходящей жидкой форме для доставки посредством: (1) инъекции или инфузии, которые являются внутриартериальными, интра- или трансдермальными, подкожными, внутримышечными, интраспинальными, подоболочечными или внутривенными, причем указанный активный ингредиент:
(а) содержится в растворе в виде растворенного вещества; (б) содержится в дисперсной фазе эмульсии или в дисперсной фазе обращенной эмульсии, которая обращается в результате инъекции или инфузии, при этом указанные эмульсии содержат подходящие эмульгирующие агенты; или (в) содержится в суспензии в виде суспендированного твердого вещества в коллоидной форме или в форме микрочастиц, при этом указанная суспензия содержит подходящие суспендирующие агенты; (2) инъекции или инфузии в подходящие ткани или полости тела в виде депо, причем указанная композиция предусматривает хранение указанного активного ингредиента и после этого замедленное, пролонгированное и/или регулируемое высвобождение указанного активного ингредиента для распределения по всему организму; (3) инстилляции, ингаляции или инсуффляции в подходящие ткани или полости тела указанной фармацевтической композиции в подходящей твердой форме, когда указанный активный ингредиент:
(а) содержится в композиции в виде твердого имплантата, предусматривающей замедленное, пролонгированное и/или регулируемое высвобождение указанного активного ингредиента;
(б) содержится в композиции в виде твердых частиц для ингаляции в легкие; или (в) содержится в композиции в виде твердых частиц, которые должны быть занесены с помощью вдувания в подходящие ткани или полости тела, причем указанная композиция возможно предусматривает замедленное, пролонгированное и/или регулируемое высвобождение указанного активного ингредиента; или (4) приема внутрь указанной фармацевтической композиции в подходящей твердой или жидкой форме для пероральной доставки указанного активного ингредиента, когда указанный активный ингредиент: (а) содержится в твердой лекарственной форме; или (б) содержится в жидкой лекарственной форме.
Конкретные лекарственные формы вышеописанных фармацевтических композиций включают в себя: (1) суппозитории как специальный тип имплантата, содержащий основы, которые являются твердыми при комнатной температуре, но расплавляются при температуре тела, медленно высвобождая активный ингредиент, с которым они импрегнируются в окружающую ткань тела, где активный ингредиент абсорбируется и транспортируется для осуществления системного введения; (2) твердые пероральные лекарственные формы, выбранные из группы, состоящей из (а) пероральных таблеток, капсул, каплет, лепешек, пастилок и мультичастиц с замедленным высвобождением; (б) таблеток и капсул с энтеросолюбильным покрытием, распадающимся в кишечнике, которое предотвращает высвобождение и абсорбцию в желудке с целью облегчения доставки дистально по отношению к желудку лечимого пациента;
(в) пероральных таблеток, капсул и микрочастиц с пролонгированным высвобождением, которые обеспечивают регулируемую доставку активного ингредиента по всему организму вплоть до 24-часового периода; (г) быстро распадающихся таблеток; (д) инкапсулированных растворов; (е) пероральной пасты; (ж) гранулированной формы, введенной в пищу, или которая должна быть введена в пищу лечимого пациента; и (з) жидких пероральных лекарственных форм, выбранных из группы, состоящей из растворов, суспензий, эмульсий, обращенных эмульсий, эликсиров, экстрактов, настоек и концентратов.
Фармацевтические композиции, лежащие в пределах объема настоящего изобретения, включают в себя таковые, где терапевтически эффективное количество активного ингредиента, включающего в себя соединение по настоящему изобретению, требуемое для лечения или предупреждения заболеваний, расстройств и состояний, опосредованных или связанных с изменением активности ΡΌΕ4, как описано здесь, предложено в лекарственной форме, подходящей для местного введения лечимому пациенту, причем указанная фармацевтическая композиция содержит указанный активный ингредиент в подходящей жидкой форме для доставки указанного активного ингредиента посредством: (1) инъекции или инфузии в локализованное место, которые являются внутриартериальными, интраартикулярными, внутрихрящевыми, внутриреберными, внутрипузырными, интра- или трансдермальными, внутрипучковыми, внутрисвязочными, интрамедуллярными, внутримышечными, интраназальными, интраневральными, внутриглазными, то есть глазное
147
148 введение, внутрикостными, внутритазовыми, интраперикардиальными, интраспинальными, внутригрудинными, внутрисуставными, интратарзальными или подоболочечными; включая компоненты, которые обеспечивают замедленное высвобождение, регулируемое высвобождение и/или пролонгированное высвобождение указанного активного ингредиента в указанное локализованное место; когда указанный активный ингредиент: (а) содержится в растворе в виде растворенного вещества; (б) содержится в дисперсной фазе эмульсии или в дисперсной фазе обращенной эмульсии, которая обращается в результате инъекции или инфузии, при этом указанные эмульсии содержат подходящие эмульгирующие агенты; или (в) содержится в суспензии в виде суспендированного твердого вещества в коллоидной форме или в форме микрочастиц, при этом указанная суспензия содержит подходящие суспендирующие агенты; или (2) инъекции или инфузии в виде депо для доставки указанного активного ингредиента в локализованное место; причем указанная композиция предусматривает хранение указанного активного ингредиента и после этого замедленное, пролонгированное и/или регулируемое высвобождение указанного активного ингредиента в указанное локализованное место и при этом указанная композиция также включает в себя компоненты, которые гарантируют, что указанный активный ингредиент преимущественно обладает местной активностью с незначительным разносом активности по всему организму; или причем указанная фармацевтическая композиция содержит указанный активный ингредиент в подходящей твердой форме для доставки указанного ингибитора посредством: (3) инстилляции, ингаляции или инсуффляции в указанное локализованное место, когда указанный активный ингредиент содержится: (а) в композиции в виде твердого имплантанта, которая инсталируется в указанное локализованное место, причем указанная композиция возможно предусматривает замедленное, пролонгированное и/или регулируемое высвобождение указанного активного ингредиента в указанное локализованное место; (б) в композиции в виде твердых частиц, которую вводят ингаляцией в локализованное место, включающее в себя легкие; или (в) в композиции в виде твердых частиц, которая заносится с помощью вдувания в локализованное место, когда указанная композиция включает в себя компоненты, которые гарантируют, что указанный активный ингредиент преимущественно обладает местной активностью с незначительным разносом активности по всему организму, и возможно предусматривает замедленное, пролонгированное и/или регулируемое высвобождение указанного активного ингредиента в указанное локализованное место. Фармацевтические композиции для глазного применения могут быть приготовлены в виде микронизированной суспензии в изотоническом, с подведенным рН, стерильном физиологическом растворе или, предпочтительно в виде раствора в изотоническом, с подведенным рН, стерильном физиологическом растворе либо с консервантом, либо без консерванта, такого как бензилалкония хлорид. Альтернативно, фармацевтические композиции для глазных применений могут быть приготовлены в мази, такой как вазелин.
Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены посредством назальной аэрозоли или ингаляцией с помощью распылителя, сухого порошкового ингалятора или ингалятора с контролируемым дозированием. Такие композиции готовят согласно методикам, хорошо известным в области технологии изготовления фармацевтических препаратов, и они могут быть приготовлены как растворы в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для усиления биодоступности, гидрофторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или дисперсирующих агентов.
Как уже упоминалось, активные ингредиенты формулы (1.0.0) по настоящему изобретению могут быть введены пациенту, который должен быть подвергнут лечению, системно в виде фармацевтической композиции в подходящей жидкой форме посредством инъекции или инфузии. Имеется ряд мест и систем органов в теле пациента, которые будут допускать, чтобы должным образом приготовленная фармацевтическая композиция, единожды инъецированная или инфузированная, проходила через все тело и всю систему органов лечимого пациента. Инъекция представляет собой разовую дозу фармацевтической композиции, вводимую обычно шприцом в рассматриваемую ткань. Наиболее общими типами инъекций являются внутримышечные, внутривенные и подкожные. В противоположность этому инфузия представляет собой постепенное введение фармацевтической композиции в рассматриваемую ткань. Наиболее общим типом инфузии является внутривенный. Другие типы инъекции или инфузии включают в себя внутриартериальный, интраили трансдермальный (включая подкожный) или интраспинальный, в особенности подоболочечный. В этих жидких фармацевтических композициях активный ингредиент может содержаться в растворе в виде растворенного вещества. Это является наиболее общим и наиболее предпочтительным типом такой композиции, но требует активного ингредиента в солевой форме, которая имеет достаточно хорошую растворимость в воде. Вода (или физиологический раствор) представляет собой, безусловно, наиболее предпочтительный растворитель для таких композиций. Иногда могут использоваться
149
150 перенасыщенные растворы, но это преподносит проблемы стабильности, которые делают их непрактичными в смысле каждодневного применения.
Когда невозможно получить форму некоторого соединения формулы (1.0.0), которая имеет необходимую степень растворимости в воде, что может иногда иметь место, то в пределах умения специалиста обычной квалификации приготовить эмульсию, которая представляет собой дисперсию маленьких капель одной жидкости, дисперсионной или внешней фазы, во второй жидкости, дисперсной или внутренней фазе, с которой она не смешивается. Две жидкости поддерживаются в эмульгированном состоянии при помощи эмульгаторов, которые являются фармацевтически приемлемыми. Так, если активный ингредиент представляет собой не растворимое в воде масло, то он может быть введен в эмульсию, для которой он представляет собой дисперсную фазу. Кроме того, эмульсия может быть использована, когда активный ингредиент является водонерастворимым, но может быть растворен в растворителе, который не смешивается с водой. Хотя активный ингредиент в большинстве случаев предполагается использовать как дисперсную или внутреннюю фазу того, что называется эмульсией типа «масло-в-воде», его также можно использовать в качестве дисперсной или внутренней фазы обращенной эмульсии, которая обычно называется эмульсией типа «вода-в-масле». Здесь активный ингредиент является растворимым в воде и мог бы быть введен в виде простого водного раствора. Однако обращенные эмульсии обращаются в результате инъекции или инфузии в водную среду, такую как кровь, и дают преимущество в обеспечении более быстрой и эффективной дисперсии активного ингредиента в ту водную среду, которая может быть получена с использованием водного раствора. Обращенные эмульсии готовят, используя подходящие, фармацевтически приемлемые эмульгирующие агенты, хорошо известные в данной области техники. Когда активный ингредиент имеет ограниченную растворимость в воде, то он также может быть введен в виде суспендированного твердого вещества в коллоидной форме или в форме микрочастиц в суспензии, приготовленной с использованием подходящих, фармацевтически приемлемых суспендирующих агентов. Суспендированные твердые вещества, содержащие активный ингредиент, также могут быть приготовлены в виде композиций с замедленным, пролонгированным и/или регулируемым высвобождением.
Поскольку системное введение будет наиболее часто осуществлено посредством инъекции или инфузии жидкости, то существует много ситуаций, при которых будет выгодно или даже необходимо доставить активный ингредиент в виде твердого вещества. Системное введение твердых веществ осуществляется посредством инстилляции, ингаляции или инсуффляции фармацевтической композиции в подходящей твердой форме, содержащей активный ингредиент. Инстилляция активного ингредиента может повлечь за собой инсталляцию композиции в виде твердого имплантата в подходящие ткани или полости тела.
Имплантат может содержать матрикс из биосовместимых и биодеградируемых материалов, в которой диспергированы частицы твердого активного ингредиента или в которую, возможно, «захвачены» глобулы или изолированные ячейки жидкого активного ингредиента. Желательно, чтобы матрикс разрушался и полностью абсорбировался телом. Кроме того, состав матрикса предпочтительно выбирается с целью обеспечения регулируемого, пролонгированного и/или замедленного высвобождения активного ингредиента в течение длительных периодов времени, даже до нескольких месяцев.
Термин «имплантат» наиболее часто обозначает твердую фармацевтическую композицию, содержащую активный ингредиент, в то время как под термином «депо» обычно подразумевают жидкую фармацевтическую композицию, содержащую активный ингредиент, который депонирован в любых подходящих тканях или полостях тела с целью формирования резервуара или пула, который медленно перемещается к окружающим тканям и органам и в конечном счете оказывается распределенным по всему организму. Однако этих различий не всегда твердо придерживаются в данной области техники, и поэтому считается, что в пределы объема настоящего изобретения включены жидкие имплантаты и твердые депо и даже смешанные твердые и жидкие формы каждого. Суппозитории могут быть расценены как тип имплантата, так как они содержат основы, которые являются твердыми при комнатной температуре, но расплавляются при температуре тела пациента, медленно высвобождая активный ингредиент, с которым они импрегнированы в окружающую ткань тела пациента, где активный ингредиент абсорбируется и транспортируется для осуществления системного введения.
Кроме того, системное введение может быть выполнено посредством ингаляции или инсуффляции порошка, то есть композиции в виде твердых частиц, содержащей активный ингредиент. Например, активный ингредиент в порошковой форме может быть введен посредством ингаляции в легкие с использованием традиционных приборов для распыления препаратов в форме твердых частиц. Активный ингредиент в виде препарата в форме твердых частиц также может быть введен посредством инсуффляции, то есть занесен с помощью вдувания или каким-либо иным способом диспергирован в подходящие ткани или полости тела путем простого распыления или с использова151
152 нием традиционных приборов для распыления препаратов в форме твердых частиц. Эти композиции в форме твердых частиц также могут быть приготовлены с целью обеспечения замедленного, пролонгированного и/или регулируемого высвобождения данного активного ингредиента в соответствии с хорошо понятными принципами и известными материалами.
Другие способы системного введения, при которых могут быть использованы активные ингредиенты по настоящему изобретению либо в жидкой, либо в твердой форме, включают в себя трансдермальный, интраназальный и глазной пути введения. В частности, трансдермальные пластыри, изготовленные в соответствии с хорошо известной технологией доставки лекарств, могут быть приготовлены и наложены на кожу пациента, который должен быть подвергнут лечению, после чего активный агент вследствие его полученных в результате приготовления препарата свойств по растворимости мигрирует через эпидермис и в дермальные слои кожи пациента, где он поглощается в качестве части общего кровотока пациента, в конечном счете обеспечивая распределение активного ингредиента по всему организму на желаемый длительный период времени. Также охватываются имплантаты, которые размещаются ниже эпидермального уровня кожи, то есть между эпидермисом и дермой кожи лечимого пациента. Такой имплантат будет приготовлен в соответствии с хорошо известными принципами и с использованием материалов, обычно применяемых в этой технологии доставки, и может быть приготовлен таким способом, чтобы обеспечить контролируемое, пролонгированное и/или замедленное высвобождение активного ингредиента в большой круг кровообращения пациента. Такие субэпидермальные (подкожные) имплантаты обеспечивают ту же самую возможность введения и эффективность доставки, как трансдермальные пластыри, но без ограничения быть подвергнутыми деградации, повреждению или случайному удалению вследствие расположения на верхнем слое кожи пациента.
В приведенном выше описании фармацевтических композиций, содержащих активный ингредиент формулы (1.0.0), эквивалентные выражения «введение», «введение (чего-либо)» использованы в отношении упомянутых фармацевтических композиций. Используемые таким образом, эти выражения предназначены для обозначения обеспечения нуждающегося в лечении пациента фармацевтической композицией по настоящему изобретению в соответствии с любым из описанных здесь способов введения, причем активный ингредиент представляет собой соединение формулы (1.0.0) или его пролекарство, производное или метаболит, которые являются полезными при лечении заболевания, расстройства или состояния, опосредованного или ассоциированного с модуляцией активности
ΡΌΕ4 у указанного пациента. В соответствии с этим в пределы объема настоящего изобретения включено любое другое соединение, которое после введения пациенту способно непосредственно или косвенно обеспечивать получение соединения формулы (1.0.0). Такие соединения оцениваются как пролекарства, и ряд установленных способов пригоден для приготовления таких пролекарственных форм соединений формулы (1.0.0).
Норма дозирования и дозы соединений формулы (1.0.0), эффективных для лечения или предупреждения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного или ассоциированного с модуляцией активности ΡΌΕ4, будет зависеть от ряда факторов, таких как природа ингибитора, габариты пациента, цель лечения, природа патологии, которая должна быть подвергнута лечению, специфическая используемая фармацевтическая композиция и наблюдения и заключения лечащего врача.
Например, когда лекарственная форма является пероральной, например таблеткой или капсулой, подходящие уровни дозировок соединений формулы (1.0.0) будут между приблизительно 0,1 мкг/кг и приблизительно 50,0 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно между приблизительно 5,0 мкг/кг и приблизительно 5,0 мг/кг массы тела в сутки, более предпочтительно между приблизительно 10,0 мкг/кг и приблизительно 1,0 мг/кг массы тела в сутки и наиболее предпочтительно между приблизительно 20,0 мкг/кг и приблизительно 0,5 мг/кг массы тела в сутки активного ингредиента.
Когда лекарственная форма вводится местно в бронхи и легкие, например посредством порошкового ингалятора или распылителя, подходящие уровни дозировок соединений формулы (1.0.0) будут между приблизительно 0,001 мкг/кг и приблизительно 10,0 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно между приблизительно 0,5 мкг/кг и приблизительно 0,5 мг/кг массы тела в сутки, более предпочтительно между приблизительно 1,0 мкг/кг и приблизительно 0,1 мг/кг массы тела в сутки и наиболее предпочтительно между приблизительно 2,0 мкг/кг и приблизительно 0,05 мг/кг массы тела в сутки активного ингредиента.
Если в качестве примера с целью пояснения диапазона суточных пероральных дозировок, которые могли быть применены, как описано выше, использовать массы тела 10 и 100 кг, то подходящие уровни дозировок соединений формулы (1.0.0) будут лежать в интервале между приблизительно 1,0 и 10,0 мкг и 500,0 и 5000,0 мг в сутки, предпочтительно между приблизительно 50,0 и 500,0 мкг и 50,0 и 500,0 мг в сутки, более предпочтительно между приблизительно 100,0 и 1000,0 мкг и 10,0 и 100,0 мг в сутки и наиболее предпочтительно между приблизительно 200,0 и 2000,0 мкг и приблизительно 5,0 и 50,0 мг в сутки активного ингредиента,
153
154
Подготовительная стадия 2.
2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]никотиновая кислота формулы (5.0.2) содержащего соединение формулы (1.0.0). Эти диапазоны дозировочных количеств представляют собой общие дозировочные количества активного ингредиента в сутки для данного пациента. То количество раз в сутки, которое вводится доза, будет зависеть от таких фармакологических и фармакокинетических факторов, как период полураспада активного ингредиента, который отражает скорость его катаболизма и выведения, равно как и от минимальных и оптимальных уровней указанного активного ингредиента в плазме крови или других жидкостях организма, достигнутых у пациента, которые требуются для терапевтической эффективности
Кроме того, при решении вопроса относительно числа доз в сутки и количества активного ингредиента на дозу, которая будет введена, должны быть рассмотрены и другие многочисленные факторы. Среди других таких факторов не менее важным является индивидуальная реакция лечимого пациента. Так, например, когда активный ингредиент используется для лечения или предупреждения астмы и вводится местно посредством ингаляции аэрозоли в легкие, то за каждые сутки будет введено от одной до четырех доз, состоящих из приведений в действие диспергирующего прибора, то есть из «продувок» ингалятора, при этом каждая доза содержит приблизительно от 50,0 мкг до приблизительно 10,0 мг активного ингредиента.
11.0. Подготовительные стадии и рабочие примеры
Подготовительная стадия 1.
2- [Бензо [2,1,3] оксадиазол-5-илокси] никотиновой кислоты этиловый эфир формулы
Смесь 5,5 г (29,4 ммоль) этилового эфира 2-хлорникотиновой кислоты, 4,0 г (29,4 ммоль) 5-гидроксибензофурана и 20,1 г (61,7 ммоль) карбоната цезия в 125 мл безводного диметилформамида нагревают при 90°С в течение 5 дней. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяют, последовательно промывают раствором бикарбоната натрия, водой и соляным раствором, затем высушивают (Ка28О4) и концентрируют т уасио, получая твердое вещество. Перекристаллизация из смеси диэтиловый эфир/ пентан дает 2,2 г (26%) твердого вещества.
2Н-ЯМР (СПС13): δ 8,3 (т, 2Н), 7,8 (б, 1Н, 1=10 Гц), 7,2 (т, 3Н), 4,4 (ς, 2Н, 1=7 Гц),1,4 (!, 3Н, 1=7 Гц).
ОС-М8 (т/ζ): 285 (М+, 20), 122 (100).
Смесь 2,2 г (7,7 ммоль) этилового эфира 2[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]никотиновой кислоты и 23,1 мл (23,1 ммоль) 1 М ИОН в 75 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Тетрагидрофуран упаривают т уасио и водную смесь подкисляют с помощью 1 н НС1. Полученный осадок отфильтровывают и высушивают, получая 1,9 г (96%) твердого вещества.
2Н-ЯМР (С^ОИ): δ 8,4 (б, 1Н, 1=8 Гц), 8,3 (бб, 1Н, 1=2,5 Гц), 8,0 (б, 1Н, 1=9 Гц), 7,6 (к, 1Н),
7,5 (б, 1Н, 1=9 Гц), 7,2 (бб, 1Н, 5,8 Гц).
М8 (т/ζ): 257 (М+, 20), 256 (100).
Подготовительная стадия 3.
2- [Бензо [2,1,3] оксадиазол-5-илокси] -Ν-[4[2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил]-бензил]никотинамид формулы (5.0.3) о
Получают аналогично соединению из примера 1, замещая 4-[2-метил-[1,3]диоксолан2-ил]бензиламин (Когу!пук, е! а1., I. Меб. СЬет. 21 507, 1978).
2Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,6 (бб, 1Н, 1=2,8 Гц),
8,2 (бб, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,8 (т, 1Н), 7,5 (б, 1Н, 1=2 Гц), 7,4 (т, 2Н), 7,3 (т, 5Н), 4,7 (б, 2Н, 1=6 Гц), 4,0 (т, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 1,6 (к, 3Н).
Подготовительная стадия 4.
(±)-1- [5-Аминометилтиофен-2-ил]этанол формулы (5.0.4)
(5.0.4)
К перемешиваемому раствору 400 мг (2,61 ммоль) (±)-1-[5-цианотиофен-2-ил]этанола в 20 мл тетрагидрофурана при 0°С по каплям добавляют 8 мл (8,10 ммоль) 1,0 М алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до 0°С, затем реакцию останавливают, добавляя по каплям метанол. Смесь разбавляют хлороформом и промывают водой. Полученную эмульсию фильтруют через целит и слои фильтрата разделяют. Органический экстракт высу155
156 шивают (Мд8О4), затем концентрируют т νасиο, получая 310 мг (76%) масла.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 6,8 (т, 1Н), 6,7 (т, 1Н), 5,0 (ς, 1Н, 1=6 Гц), 4,0 (з, 2Н), 1,6 (б, 3Н, 1=6 Гц).
Подготовительная стадия 5.
(±)- 1-[5-Цианотиофен-2-ил]этанол формулы (5.0.5)
(5.0.5)
К перемешиваемому раствору 1 г (6,61 ммоль) 2-ацетил-5-цианотиофена в 20 мл метанола при 0°С добавляют 312 мг боргидрида натрия. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем реакцию останавливают насыщенным раствором ЫН4С1. Смесь выливают в воду и далее экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, последовательно промывают водой и соляным раствором, затем высушивают (Мд8О4) и концентрируют т νасиο, получая масло. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гексаны (1:4) дает 900 мг (89%) масла.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,5 (б, 1Н, 1=4 Гц), 6,9 (бб, 1Н, 1=1, 4 Гц), 5,1 (ς, 1Н, 1=6 Гц),1,6 (б, 1Н, 1=6 Гц).
Подготовительная стадия 6.
(±)-2-[4-[1 - Аминоэтил]-3- фторфенил] пропан-2-ол формулы (5.0.6)
Смесь 158 мг (0,48 ммоль) (±)-2-[1-[2фтор-4-[1-гидрокси-1-метилэтил]фенил]этил] изоиндол-1,3-диона и 0,08 мл (2,4 ммоль) гидразина гидрата в 10 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок фильтруют и фильтрат концентрируют, получая твердое вещество. Твердое вещество растирают с хлороформом, фильтруют и фильтрат концентрируют, получая 110 мг (100%) масла.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,2 (т, 3Н), 4,3 (ς, 1Н, 1=7 Гц), 1,5 (з, 6Н), 1,4 (б, 3Н, 1=7 Гц).
Подготовительная стадия 7.
(±)-2- [1 -[2-Фтор-4-[ 1 -гидрокси-1-метилэтил]фенил]этил]изоиндол-1,3-дион формулы
при 0°С по каплям добавляют 0,4 мл (1,2 ммоль) 3,0 М хлорида метилмагния в тетрагидрофуране. Смеси в течение 4 ч дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры, выливают содержимое в воду, подкисляют с помощью 2 н уксусной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, последовательно промывают водой и соляным раствором, затем высушивают и концентрируют т νасиа, получая масло. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гексаны (1:2) дает 165 мг (50%) масла.
М8 (т/ζ): 327 (М+, 100).
Подготовительная стадия 8.
(±)-2- [1 -[4-Ацетил-2-фторфенил] этил] изоиндол-1,3-дион формулы (5.0.8)
сн3 (5.0.8)
Смесь 1,09 г (3,54 ммоль) (±)-2-[1-[4-бром2-фторфенил]этил]изоиндол-1,3-диона, 2,3 мл (17,7 ммоль) бутилвинилового эфира, 1,0 г (3,9 ммоль) ацетата таллия(1), 1 мл (7,1 ммоль) триэтиламина, 80 мг (0,195 ммоль) 1,3бис(дифенилфосфинопропана) и 39 мг (0,18 ммоль) ацетата палладия(11) в 40 мл безводного тетрагидрофурана деаэрируют в атмосфере азота и затем нагревают при 90°С в течение 5 ч. Смесь выливают в воду и затем экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, последовательно промывают водой и соляным раствором, затем высушивают (Мд8О4) и концентрируют, получая масло. Масло переводят в 50 мл тетрагидрофурана, затем добавляют 50 мл 1,0 н НС1, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливают в воду и затем экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, последовательно промывают водой и соляным раствором, затем высушивают (Мд8О4) и концентрируют т νасиο, получая неочищенное масло. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гексаны (1:2) дает 330 мг (30%) твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,7 (т, 6Н), 7,5 (б, 1Н, 1=11 Гц), 5,8 (ς, 1Н, 7 Гц), 2,5 (з, 3Н), 1,9 (б, 3Н, 1=7 Гц).
Подготовительная стадия 9.
(±)-2- [1 -[4-Бром-2-фторфенил]этил]изоиндол-1,3-дион формулы (5.0.9)
(5.0.9)
К перемешиваемому раствору 1,2 г (5,5 ммоль) (±)-1-[4-бром-2-фторфенил]этанола, 886 мг (6,0 ммоль) фталимида и 1,6 г (6,0 ммоль) трифенилфосфина в 20 мл безводного ТГФ при
К перемешиваемой суспензии 311 мг (1,0 ммоль) (±)-2-[4-ацетил-2-фторфенилэтил]изоиндол-1,3-диона и 296 мг (1,2 ммоль) хлорида церия(Ш) в 20 мл безводного тетрагидрофурана
157
158 2Н-ЯМР (СЭС13): δ 7,40 (б, 2Н, 1=8 Гц),
7,22 (б, 2Н, 1=8 Гц), 5,79 (т, 2Н), 5,10 (т, 4н),
3,83 (ς, 1Н, 1=7 Гц), 3,03 (т, 4Н), 1,27 (б, 3Н,
3=7 Гц).
Подготовительная стадия 12. (К)-2-[4-(1-Диаллиламиноэтил)фенил] пропан-2-ол формулы (5.0.12) Н2С<ч СН3 комнатной температуре по каплям добавляют 1,0 мл (6,6 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водой, соляным раствором, затем высушивают (Мд8О4) и концентрируют, получая масло. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гексаны (1:4) дает 1,1 г (58%) твердого вещества.
М8 (т/ζ): 347/349 (М+, 100).
Подготовительная стадия 10.
(±)-1- [4-Бром-2- фторфенил] этанол форму -
К перемешиваемому раствору 5,0 г (0,025 моль) 4-бром-2-фторбензальдегида в 50 мл безводного тетрагидрофурана при 0°С по каплям добавляют 10 мл 3 М хлорида метилмагния в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь охлаждают до 0°С и реакцию останавливают, добавляя по каплям метанол. Смесь выливают в воду, подкисляют с помощью 1 н НС1, затем экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, последовательно промывают водой, соляным раствором, затем высушивают (Мд8О4) и концентрируют т νасиο, получая масло. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гексаны (1:4) дает 3,2 г (58%) масла.
1 Н-ЯМР (СЭС13): δ 7,3 (т, 3Н), 5,1 (ς, 1Н, 1=6 Гц), 1,4 (б, 3Н, 1=6 Гц).
Подготовительная стадия 11.
(К)-Диаллил-[1 -(4-бромфенил)этил]амин
бромфенил)этиламина и 30 мл толуола (безводного) охлаждают до 0°С. После этого по каплям добавляют 5,2 мл (30,0 ммоль) диизопропилэтиламина с последующим добавлением 7,4 мл (85 ммоль) аллилбромида. Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и затем нагревают до 95°С в течение 2,5 ч. Смесь фильтруют. Далее осадок промывают толуолом, фильтрат и промывки объединяют и затем концентрируют т νасиο, получая масло красновато-коричневой окраски. Хроматография на силикагеле с использованием 15%-ного этилацетата в гексанах дает 2,76 г (99%) масла.
2 (5.0.12)
2,76 г (9,9 ммоль) (К)-диаллил-[1-(4бромфенил)этил] амина растворяют в 30 мл ТГФ (безводного) в атмосфере Ν2. Смесь затем охлаждают до -78°С и по каплям добавляют 5,0 мл (12 ммоль) 2,5 М н-виЬ1 в гексанах. Далее смесь охлаждают до -90°С и добавляют ацетон, продолжая перемешивать при -90°С в течение 10 мин. Далее смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и реакцию останавливают с помощью МеОН. Затем добавляют воду и полученную смесь экстрагируют с помощью эфира. Эфирные экстракты объединяют, промывают водой и соляным раствором, высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют т νасиο. Хроматография на силикагеле с использованием 15%-ного этилацетата в гексанах дает 1,6 г (64%) желаемого конечного продукта.
2Н-ЯМР (СЭС13): δ 7,35 (б, 2Н, 1=8 Гц),
7,23 (б, 2Н, 1=8 Гц), 5,76 (т, 2Н), 5,09 (т, 4н),
3,82 (ς, 1Н, 1=7 Гц), 3,00 (т, 4Н), 1,48 (8, 6Н),
1,27 (б, 3Н, 1=7 Гц).
М8 (т/ζ) 260 (М++1, 100).
Подготовительная стадия 13.
(К)-2- [4-( 1 -Аминоэтил)фенил]пропан-2-ол формулы (5.0.13) сн3
но сн3 (5.0.13)
Объединяют в смесь 0,63 г (0,54 ммоль) Ρ6(ΡΡ13)4 и 25,3 г (162 ммоль) ИНМвА и помещают в атмосферу Ν2. После этого добавляют раствор 7,0 г (27 ммоль) (К)-2-[4-(1-диаллиламиноэтил)фенил]пропан-2-ола в 140 мл СН2С12. Полученную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Неочищенную реакционную смесь затем наносят на крупнозернистый силикагель. Хроматография на силикагеле с использованием 7,5%ного МеОН в СН2С12, затем смеси 2% ЫН4ОН/10% МеОН/СН2С12 дает 4,5 г (93%) желаемого продукта.
2Н-ЯМР (СЭС13): δ 7,39 (б, 2Н, 1=8 Гц),
7,26 (б, 2Н, 1=8 Гц), 4,11 (ς, 1 Н, 1=7 Гц), 1,52 (8,
6Н), 1,42 (б, 3Н, 1=7 Гц).
159
160
Подготовительная стадия 14.
(8)-Диаллил-[1 -(4-бромфенил)этил] амин
Получают аналогично подготовительной стадии 11, замещая (8)-1-(4-бромфенил)этиламин.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,40 (б, 2Н, 1=8 Гц),
7,22 (б, 2Н, 1=8 Гц), 5,79 (т, 2Н), 5,10 (т, 4Н),
3,83 (ς, 1Н, 1=7 Гц), 3,03 (т, 4Н), 1,27 (б, 3Н, 1=7 Гц).
Подготовительная стадия 15. (8)-2-[4-(1-Диаллиламиноэтил)фенил]пропан-2-ол формулы (5.0.15)
Получают аналогично подготовительной стадии 12, замещая (8)-диаллил-[1-(4-бромфенил)этил]амин.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,35 (б, 2Н, 1=8 Гц),
7,23 (б, 2Н, 1=8 Гц), 5,76 (т, 2Н), 5,09 (т, 4Н),
3,82 (ς, 1 Н, 1=7 Гц), 3,00 (т, 4Н), 1,48 (з, 6Н),
1,27 (б, 3Н, 1=7 Гц).
Подготовительная стадия 16.
(8)-2-[4-(1 -Аминоэтил)фенил] пропан-2-ол
Получают аналогично подготовительной стадии 13, замещая (8)-2-[4-(1-диаллиламиноэтил)фенил]пропан-2-ол.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,39 (б, 2Н, 1=8 Гц),
7,26 (б, 2Н, 1=8 Гц), 4,11 (ς, 1Н, 1=7 Гц), 1,52 (з, 6Н), 1,42 (б, 3Н, 1=7 Гц).
Подготовительная стадия 17.
(8)-2-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)циклогекс-1-енилметил]изоиндол-1,3-дион формулы
ммоль) фталимида и 40 мл ДМФ перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После этого добавляют 1,7 г (7,4 ммоль) (8)-2-(4бромметилциклогекс-3-енил)пропан-2-ола (Ви11, е1 а1. Аиз1. I. СЬет., 46 1869, 1993) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавляют воду и затем смесь экстрагируют этилацетатом. Этилаце татные экстракты объединяют, промывают водой и солевым раствором, высушивают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют т νΗουο. Хроматография на силикагеле с использованием 20%-ного этилацетата в гексанах дает 0,62 г (28%) желаемого продукта.
М8 (т/ζ) 300 (М++1, 5), 282 (100). Подготовительная стадия 18. (8)-2-(4-Аминометилциклогекс-3-енил) пропан-2-ол формулы (5.0.18) 'Ύν-,
НО^СНз (5.0.18)
Смесь 0,62 г (2,1 ммоль) (8)-2-[4-(1гидрокси-1-метилэтил)циклогекс-1-енилметил] изоиндол-1,3-диона и 20 мл МеОН охлаждают до 0°С. После этого добавляют 0,2 мл (6 ммоль) гидразина гидрата, полученной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Далее реакционную смесь концентрируют т νΗουο, растирают с СНС13, фильтруют и затем концентрируют фильтрат, получая 0,31 г (63%) твердого продукта.
М8 (т/ζ) 211 (100), 170 (М++1,55). Подготовительная стадия 19. (К)-2-[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)циклогекс-1-енилметил]изоиндол-1,3-дион формулы
стадии 17, замещая (К)-2-(4-бромметилциклогекс-3-енил)пропан-2-ол (Ви11, е1 а1., 1Ь1б.).
М8 (т/ζ) 300 (М++1,5), 282 (100).
Подготовительная стадия 20. (К)-2-(4-Аминометилциклогекс-3-енил) пропан-2-ол формулы (5.0.20)
Получают аналогично подготовительной стадии 18, замещая (К)-2-[4-(1-гидрокси-1метилэтил)циклогекс-1-енилметил]изоиндол1,3-дион.
М8 (т/ζ) 211 (100), 170 (М++1,55).
Подготовительная стадия 21.
4-(1-Гидроксициклопропил)бензнитрил формулы (5.0.21)
Раствор диизопропиламина 2,9 мл (2,67 ммоль) растворяют в безводном ТГФ 5,0 мл, охлаждают до -78°С и обрабатывают 8,26 мл нВиЬ1 (2,5 М; 20,67 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 0,5 ч с помощью шпри161
162 ца добавляют раствор 2,0 г (13,78 ммоль) 4ацетилбензнитрила в 10 мл безводного ТГФ при -78°С с последующим добавлением 8,37 г (0,1 М; 20,7 ммоль) дииодида самария в ТГФ. Реакционную смесь далее перемешивают при -78°С в течение 10 мин, после чего добавляют 10,95 г (41,34 ммоль) дииодометана и реакционную смесь перемешивают 16 ч, давая ей возможность нагреться до комнатной температуры. Реакцию в реакционной смеси останавливают с помощью 1 н НС1, ТГФ удаляют т уасио и экстрагируют с помощью Ε!ΟАс. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, высушивают (Ыа2ЗО4) и концентрируют т уасио, получая черное масло. Хроматография на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексаны (1:4) позволяет получить 0,57 г (26%) твердого вещества бледно-желтой окраски.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 7,57 (д, 2Н, 1=9 Гц),
7,30 (д, 2Н, 1=9 Гц), 1,37 (т, 2Н), 1,09 (т, 2Н). Подготовительная стадия 22.
1-(4-Аминометилфенил)циклопропанол формулы (5.0.22)
Получают аналогично подготовительной стадии 4, замещая 4-(1-гидроксициклопропил) бензнитрил.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,25 (т, 4Н), 3,83 (8, 2Н), 1,78 (Ьг, 2Н), 1,24 (т, 2Н), 1,01 (т, 2Н).
Подготовительная стадия 23.
4-Ацетил-2-фторбензнитрил формулы
Получают аналогично подготовительной стадии 10, замещая метиловый эфир 4-циано-3фторбензойной кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,78 (т, 3Н), 2,61 (8, 3Н).
Подготовительная стадия 24. 2-Фтор-4-(1-гидроксициклопропил)бензнитрил формулы (5.0.24)
Е
Получают аналогично подготовительной стадии 21, замещая 4-ацетил-2-фторбензнитрил.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 7,50 (т, 1Н), 7,15 (д, 1Н, 1=10 Гц), 7,01 (д, 1Н, 1=8 Гц), 2,60 (8, 1 Н),
1,42 (т, 2Н), 1,11 (т, 2Н).
Подготовительная стадия 25.
1-(4-Аминометил-3-фторфенил)циклопропанол формулы (5.0.25)
Е
(5.0.25)
Получают аналогично подготовительной стадии 4, замещая 2-фтор-4-(1-гидроксициклопропил)бензнитрил.
1 Н-ЯМР (СЭС13): δ 7,23 (т, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 3,81 (8, 2Н), 1,22 (т, 2Н), 0,95 (т, 2н).
Подготовительная стадия 26.
(±)-Диаллил-[1-(4-бромфенил)этил]амин
Получают аналогично подготовительной стадии 11, замещая (+/-)-1-(4-бромфенил)этиламин.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 7,40 (д, 2Н, 1=8 Гц),
7,22 (д, 2Н, 1=8 Гц), 5,79 (т, 2Н), 5,10 (т, 4н),
3,83 (ς, 1Н, 1=7 Гц), 3,03 (т, 4Н), 1,27 (д, 3Н, 1=7 Гц).
Подготовительная стадия 27.
(±)-2- [4-(1 - Диаллиламиноэтил)фенил] пропан-2-ол формулы (5.0.27)
Получают аналогично подготовительной стадии 12, замещая (+/-)-диаллил-[1-(4-бромфенил)этил]амин.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 7,35 (д, 2Н, 1=8 Гц),
7,23 (д, 2Н, 1=8 Гц), 5,76 (т, 2Н), 5,09 (т, 4н),
3,82 (ς, 1Н, 1=7 Гц), 3,00 (т, 4н), 1,48 (8, 6н),
1,27 (д, 3Н, 1=7 Гц).
Подготовительная стадия 28.
(±)-2- [4-(1 - Аминоэтил)фенил] пропан-2-ол
Получают аналогично подготовительной стадии 13, замещая (+/-)-2-[4-(1-диаллиламиноэтил)фенил]пропан-2-ол.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 7,39 (д, 2Н, 1=8 Гц),
7,26 (д, 2Н, 1=8 Гц), 4,11 (ς, 1Н, 1=7 Гц), 1,52 (8, 6Н), 1,42 (д, 3Н, 1=7 Гц).
Подготовительная стадия 29.
Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-ол формулы (5.0.29) он
163
164
5-Метоксибензо[2,1,3]тиадиазол (4,09 г; 24,6 ммоль) перемешивают с бромистоводородной кислотой (60 мл; 165 ммоль; 30%ной в уксусной кислоте) при 80°С в течение 5 дней. Смесь охлаждают до 10°С и фильтруют. Твердые вещества очищают хроматографией на короткой колонке (50%-ный этилацетат в гексане). Растворители удаляют т уасио, что позволяет получить 1,0 г твердого вещества желтого цвета (27%-ный выход).
1Н-ЯМР (СОаОп): δ 7,81 (б, 1Н, 1=2 Гц), 7,79 (б, 1Н, 1=2 Гц), 7,30 (з, 1Н).
Подготовительная стадия 30.
2-(Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-илокси)никотиновой кислоты этиловый эфир формулы (5.0.30)
Смесь этилового эфира 2-хлорникотиновой кислоты (0,516 г; 3 ммоль), бензо[2,1,3| тиадиазол-5-ола (0,46 г; 3 ммоль) и карбоната цезия (2,07 г; 6,3 ммоль) перемешивают в 40 мл Ν,Ν-диметилформамида при 80°С в течение 48 ч. Смесь темно-оранжевой окраски охлаждают, выливают в воду (600 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой, соляным раствором и высушивают над №28О.|. Смесь концентрируют т уасио, получая 0,74 г твердого вещества желтого цвета (82%-ный выход).
М8 (т/ζ): 302 (М+, 20), 227 (100).
Подготовительная стадия 31.
2-(Бензо[2,1,3|тиадиазол-5-илокси)никотиновая кислота формулы (5.0.31)
Раствор этилового эфира 2-(бензо[2,1,3| тиадиазол-5-илокси)никотиновой кислоты (0,74 г; 2,5 ммоль) в тетрагидрофуране (2,78 мл) и 1 М Ь1ОН (2,7 мл) перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют водой, затем подкисляют до рН 1 с помощью 2 н соляной кислоты и после этого фильтруют, получая твердое вещество бледно-желтой окраски (160 мг).
1Н-ЯМР (СЭзОЭ): δ 8,37 (б, 1Н, 1=6 Гц),
8,26 (бб, 1Н, 1=2 Гц, 5 Гц), 8,00 (б, 1Н, 1=9 Гц), 7,60 (!, 1Н, 1=2 Гц), 7,50 (!, 1Н, 1=2 Гц), 7,26 (б, 1Н, 1=8 Гц).
Пример 1.
2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-Н-[4[1 -гидрокси-1 -метилэтил] бензил] никотинамид формулы (5.5.1)
ммоль) 2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]никотиновой кислоты, 1,3 г (7,8 ммоль) 2-(4аминометилфенил)пропан-2-ола и 1,2 г (8,6 ммоль) 1-гидроксибензотриазола гидрата (НОВТ) в 200 мл ДМФ добавляют 1,8 г (9,3 ммоль) 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (ΕΏΟ) и реакци онную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяют и последовательно промывают 1 н №О11, водой и соляным раствором, затем высушивают (№28О4) и концентрируют т уасио, получая твердое вещество. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гексаны (1:1) дает твердое вещество. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексаны позволяет получить 2,1 г (68%) твердого вещества, т.пл. 149-151°С.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,6 (бб, 1Н, 1=2, 8 Гц),
8.2 (бб, 1Н, 1=2, 5 Гц), 7,8 (т, 2Н), 7,5 (т, 2Н),
7.2 (т, 5Н), 4,7 (б, 2Н, 1=6 Гц), 1,6 (з, 6Н).
М8 (т/ζ): 405 (М+, 5), 387 (100).
Пример 2.
2- [Бензо [2,1,3] оксадиазол-5-илокси] -Ν-[2фтор-4-[1-гидрокси-1-метилэтил]бензил]никотинамид формулы (5.5.2)
Ν-Ο
Получают аналогично примеру 1, замещая 2-(4-аминометил-3-фторфенил)пропан-2-ол.
Т.пл. 160-1°С.
М8 (т/ζ): 423 (М++1, 25), 405 (100). Пример 3.
транс-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]Ν- [4-[ 1-гидрокси-1 -метилэтил] циклогексилметил] никотинамид формулы (5.5.3) о
Ν-Ο
Получают аналогично примеру 1, замещая 2-(4-аминометилциклогекс-3-енил)пропан-2-ол.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,6 (бб, 1Н, 1=2,8 Гц),
8,2 (бб, 1Н, 1=2, 5 Гц), 7,9 (б, 1Н, 1=10 Гц), 7,6
165
166 (т, 2Н), 7,3 (т, 4Н), 3,4 (т, 3Н), 1,9 (т, 4Н), 1,6 (т, 2Н), 1,2 (т, 10Н).
М8 (т/ζ): 410 (М+, 30), 409 (100).
Пример 4.
2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-№[4(1 -гидроксициклобутил)бензил]никотинамид формулы (5.5.4)
О
(5.5.4)
Получают аналогично примеру 1, замещая 2-(4-аминометилфенил)циклобутанол.
2Н-ЯМР (СБС13): δ 8,6 (ббб, 1Н, 1=2, 4, 8 Гц), 8,2 (ббб, 1Н, 1=2, 4, 5 Гц), 7,8 (т, 2Н), 7,5 (т, 3Н), 7,3 (т, 4Н), 4,7 (б, 2Н, 1=6 Гц), 2,5 (т, 2Н), 2,1 (т, 2Н), 2,0 (т, 1Н), 1,7 (т, 1Н).
М8 (т/ζ): 417 (М++1, 20), 399 (100).
Пример 5.
(±)-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-№ [4-[2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]бензил]ни-
Получают аналогично примеру 1, замещая (±)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензиламин.
Т.пл. 164-6°С.
Анализ. Рассчитано для СГЭ 11чМ|О.|1;3: С, 56,76; Н, 3,40; Ν, 12,61. Обнаружено: С, 56,66; Н, 3,47; Ν, 12,51.
Пример 6.
(±)-2-[Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-№ [5-[1-гидроксиэтил ]тиофен-2-илметил] никоти-
Получают аналогично примеру 1, замещая (±)-1- [5-аминометилтиофен-2-ил]этанол.
Т.пл. 81-3°С.
Анализ. Рассчитано для С19Н1б^О48: С, 57,57; Н, 4,07; Ν, 14,13. Обнаружено: С, 57,74; Н, 4,00; Ν, 14,15.
Пример 7.
Ν-[4-Ацетилбензил]-2- [бензо [2,1,3 ] оксадиазол-5-илокси]никотинамид формулы (5.5.7)
оксадиазол-5-илокси]-№[4-[2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил]бензил]никотинамида в 20 мл тетрагидрофурана и 10 мл 1,0 н НС1 перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь выливают в воду, нейтрализуют и после этого экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, последовательно промывают водой и соляным раствором, затем высушивают (Мд8О4) и концентрируют т уасио, получая твердое вещество. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью этилацетат/гексаны (2:1) дает твердое вещество. Перекристаллизация из смеси этилацетат/гексаны позволяет получить 340 мг (75%) твердого вещества.
Т.пл. 154-6°С.
Анализ. Рассчитано для С21Н16^О4: С, 64,94; Н, 4,15; Ν, 14,43. Обнаружено: С, 64,93; Н, 4,11; Ν, 14,52.
Пример 8.
(±)-2-(Бензо [2,1,3] оксадиазол-5-илокси)-№ {1-[2-фтор-4-( 1-гидрокси-1 -метилэтил)фенил] этил} никотинамид формулы (5.5.8)
Получают аналогично примеру 1, замещая (±)-2-[4-[1-аминоэтил]-3-фторфенил]пропан-2ол.
Т.пл. 128-130°С.
Анализ. Рассчитано для С23Н2^4О4Г: С, 63,30; Н, 4,85; Ν, 12,84. Обнаружено: С, 63,20; Н, 4,88; Ν, 12,77.
Пример 9.
2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Щ2хлор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]никоти-
Получают аналогично примеру 1, замещая
2-(4-аминометил-3-хлорфенил)пропан-2-ол.
Т.пл. 171-3°С.
167
168
М8 (т/ζ) 439 (М++1, 5), 421 (100).
Пример 10.
(±)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы[4-(1-гидроксиэтил)бензил]никотинамид фор-
Получают аналогично примеру 1, замещая 1-(4-аминометилфенил)этанол.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,65 (бб, 1Н, 1=2 Гц, 8 Гц), 8,21 (бб, 1Н, 1=2 Гц, 5 Гц), 7,84 (т, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,28 (т, 5Н), 4,87 (ς, 1Н, 1=6 Гц),
4,70 (б, 2Н, 1=6 Гц), 1,45 (б, 3Н, 1=6 Гц).
М8 (т/ζ): 391 (М++1, 5), 373 (100).
Пример 11.
(-)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы{1-[4-(1-гидрокси-1 -метилэтил)фенил]этил } ни-
Получают аналогично примеру 1, замещая (Я)-2-[4-(1-аминоэтил)фенил]пропан-2-ол.
Ή-ЯМР (СЭСЬ): δ 8,57 (бб, 1Н, 1=2 Гц, 8 Гц), 8,18 (бб, 1Н, 1=2 Гц, 5 Гц), 7,84 (бб, 1Н, 1=1 Гц, 9 Гц), 7,51 (т, 1Н), 7,41 (б, 2Н, 1=8 Гц), 7,30 (б, 2Н, 1=8 Гц), 7,22 (т, 2Н), 5,31 (т, 1Н), 1,56 (б, 3Н, 1=7 Гц), 1,51 (§, 6Н).
М8 (т/ζ): 417(М--1, 100).
[α]25 ο=-66,74° (4,45; СНСЬ).
Пример 12.
(+)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы{1-[4-(1-гидрокси-1 -метилэтил)фенил]этил } ни-
Получают аналогично примеру 1, замещая (8)-2-[4-(1-аминоэтил)фенил]пропан-2-ол.
Ή-ЯМР (СЭС13): δ 8,57 (бб, 1Н, 1=2 Гц, 8 Гц), 8,18 (бб, 1Н, 1=2 Гц, 5 Гц), 7,84 (бб, 1Н, 1=1 Гц, 9 Гц), 7.51 (т, 1Н), 7,41 (б, 2Н, 1=8 Гц), 7,30 (б, 2Н, 1=8 Гц), 7,22 (т, 2Н), 5,31 (т, 1Н), 1,56 (б, 3Н, 1=7 Гц), 1,51 (к, 6Н).
М8 (т/ζ): 417(М--1, 100).
[α]25η=+67,43° (5,65; СНОД.
Пример 13.
(+)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси )-Ν[4-( 1-гидрокси-1 -метилэтил)циклогекс-1-енилметил]никотинамид формулы (5.5.13)
Получают аналогично примеру 1, замещая (Я)-2-(4-аминометилциклогекс-3-енил)пропан2-ол.
М8 (т/ζ): 409 (М++1,5), 391 (100).
[α]25η=+0,45° (0,013; СНСЬ).
Пример 14. (-)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы[4-( 1-гидрокси-1 -метилэтил)циклогекс-1-енилметил]никотинамид формулы (5.5.14)
Получают аналогично примеру 1, замещая (8)-2-(4-аминометилциклогекс-3-енил)пропан-2ол.
М8 (т/ζ): 409 (М++1,5), 391 (100).
[а]25в=-1,01° (0,0033; СНСЬ).
Пример 15.
2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы-[4(1-гидроксициклопропил)бензил]никотинамид
Получают аналогично примеру 1, замещая 1-(4-аминометилфенил)циклопропанол.
Ή-ЯМР (б6-ДМСО): δ 8,94 (к, 1Н), 8,24 (т, 1Н), 8,13 (б, 1Н, 1=7 Гц), 8,09 (б, 1Н, 1=9 Гц),
7,47 (б, 1Н, 1=2 Гц), 7,31 (ΐ, 1Н, 1=5 Гц), 7,20 (б, 2Н, 1=8 Гц), 7,09 (б, 2Н, 1=8 Гц), 5,83 (к, 1Н),
4,42 (б, 2Н, 1=5 Гц), 1,01 (т, 2Н), 0,82 (т, 2Н).
М8 (т/ζ): 402 (М--1,100).
Пример 16.
2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы-[2фтор-4-(1-гидроксициклопропил)бензил]нико-
169
170
Получают аналогично примеру 1, замещая 1-(4-аминометил-3-фторфенил)циклопропанол.
2Н-ЯМР (СБС13): δ 8,50 (б, 1Н, 1=8 Гц),
8,13 (т, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,80 (б, 1Н, 1=10 Гц),
7,48 (к, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 6,95 (бб, 1Н, 1=12 Гц, 2 Гц), 6,84 (бб, 1Н, 1=12 Гц, 2 Гц),
4,61 (б, 2Н, 1=6 Гц), 1,17 (б, 2Н, 1=2 Гц), 0,87 (б, 2Н, 1=2 Гц).
Т.пл. 155-156°С.
Пример 17.
(±)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-П{1-[4-(1-гидрокси-1 -метилэтил)фенил]этил } ни-
Получают аналогично примеру 1, замещая (+/-)-2-[4-(1-аминоэтил)фенил]пропан-2-ол.
2Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,57 (άά, 1Н, 1=2 Гц, 8 Гц), 8,18 (бб, 1Н, 1=2 Гц, 5 Гц), 7,84 (бб, 1Н, 1=1 Гц, 9 Гц), 7,51 (т, 1Н), 7,41 (б, 2Н, 1=8 Гц), 7,30 (б, 2Н, 1=8 Гц), 7,22 (т, 2Н), 5,31 (т, 1н), 1,56 (б, 3Н, 1=7 Гц), 1,51 (к, 6Н).
М8 (т/ζ): 417 (М--1, 100).
Т.пл. 116-117°С. Пример 18.
(±)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-П[4-( 1-гидрокси-1,2,2-триметил-пропил)бензил] никотинамид формулы (5.5.18) о
5,0 г (34,4 ммоль) 4-Ацетилбензнитрила растворяют в безводном ТГФ и далее при 0°С добавляют к раствору 60 мл безводного ТГФ и 21,0 мл 2М хлорида трет-бутилмагния (41,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при 0°С и затем реакцию останавливают с помощью 10 мл метанола. Далее смесь разбавляют водой и подкисляют, используя щавелевую кислоту. Смесь после этого экстрагируют эфиром, органические слои объединяют, промывают водой и соляным раствором, затем высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Хроматография на силикагеле с использованием 20%-ного этилацетата в гексанах дает 2,60 г (37%) неочищенного продукта. Неочищенный продукт (12,8 ммоль), выделенный после хроматографии, далее растворяют в безводном ТГФ и охлаждают до 0°С. После этого по каплям добавляют 38,4 мл 1,0 М Г1Л1Н4 (38,4 ммоль) и реакционную смесь далее нагревают до комнатной температуры и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь затем охлаждают до 0°С и добавляют 15 мл метанола. Смесь разбавляют с помощью СНС13 и воды, затем фильтруют через целит и производят разделение на слои. Органический слой высушивают над Мд8О.|, фильтруют и концентрируют. Выделяют неочищенный продукт 0,76 г (3,67 ммоль). Затем производят дальнейшую обработку неочищенного продукта, получая конечный продукт аналогично примеру 1.
2Н-ЯМР (СБС13): δ 8,54 (бб, 1Н, 1=2 Гц, 8 Гц), 8,20 (бб, 1Н, 1=2 Гц, 5 Гц), 7,88 (т, 1Н),
7,76 (б, 1Н, 1=6 Гц), 7,45 (к, 1Н), 7,35 (б, 2Н, 1=8 Гц), 7,20 (т, 3Н), 4,63 (б, 2Н, 1=5 Гц), 1,50 (к, 3Н), 0,82 (к, 9Н).
М8 (т/ζ): 445 (М--1, 100).
Пример 19.
(±)-2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-П[4-( 1-гидрокси-1,2-диметилпропил)бензил]никотинамид формулы (5.5.19) о
Ν-0
Получают аналогично примеру 18, замещая хлорид изопропилмагния.
2Н-ЯМР (СБС13): δ 8,64 (бб, 1Н, 1=2 Гц, 8 Гц), 8,22 (бб, 1Н, 1=2 Гц, 5 Гц), 7,82 (т, 2Н),
7,52 (к, 1Н), 7.22 (т, 5Н), 4.69 (б, 2Н, 1=5 Гц), 1.98 (т, 1Н), 1.48 (к, 3Н), 0,84 (б, 3Н, 1=7 Гц), 0,75 (б, 3Н, 1=7 Гц).
М8 (т/ζ): 415 (М+-18, 100).
Пример 20.
2-(Бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-П-[4(1-циано-1-метилэтил)бензил]никотинамид
К раствору 2-(бензо[2,1,3]оксадиазол-5илокси)-№-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил] никотинамида (300 мг; 0,74 ммоль) и дихлорметана (1,5 мл), охлажденному до 0°С, добавляют триметилсилилцианид (1 мл; 7,4 ммоль) с последующим медленным добавлением тетрахлорида олова (7 капель 1,0 М раствора в дихлорметане). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляют карбонат калия (300 мг; 2,10 ммоль) и фторид калия дигидрат (120 мг; 2,10 ммоль) с последующим добавлением по каплям воды. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 90 мин, после чего добавляют силикагель (600 мг). Смесь фильтруют и тщательно промывают дихлорметаном. Фильтрат
171
172 промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 124 мг твердого вещества бледно-желтой окраски. Продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, что позволяет получить 96 мг (31%-ный выход) твердого вещества бледножелтой окраски.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,66 (άά, 1Н, 1=2 Гц, 8 Гц), 8,22 (бб, 1Н, 1=2 Гц, 4 Гц), 7,87 (бб, 2Н, 1=1 Гц, 10 Гц), 7,55-7,19 (т, 6Н), 4,72 (б, 2Н, 1=6 Гц), 1,69 (8, 6Н).
М8 (т/ζ): 414 (М++1, 100).
Пример 21.
2-(Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-илокси)-Н-[4(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид
2-(Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-илокси)никотиновую кислоту (30,8 мг; 0,11 ммоль), 2-(4аминометилфенил)пропан-2-ол (18,6 мг; 0,11 ммоль), 1-гидроксибензотриазол гидрат (16,8 мг; 0,12 ммоль) и 1-[3-(диметиламино)пропил]3-этилкарбодиимид гидрохлорид (25,9 мг; 0,14 ммоль) растворяют в Н,Н-диметилформамиде (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор выливают в воду (30 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают 1 н НаОН, водой и соляным раствором, затем высушивают над сульфатом натрия и концентрируют т уасио. Полученное масло янтарной окраски очищают колоночной флэшхроматографией (этилацетат/гексан (1:1)), что позволяет получить пену белого цвета (29 мг; 0,07 ммоль).
М8 (т/ζ): 419 (М-, 100).
1Н-ЯМР (СБС13): δ 8,66 (б, 1Н, 1=8 Гц),
8,19 (бб, 1Н, 1=5 Гц, 2 Гц), 7,99 (т, 2Н), 7,70 (б, 1Н, 1=2 Гц), 7,41 (т, 3Н), 7,31 (б, 1Н, 1=8 Гц),
7,23 (т, 1Н), 4,70 (б, 2Н, 1=5 Гц), 1,53 (8, 6Н).
Пример 22.
2-(Бензо[2,1,3]тиадиазол-5-илокси)-Н-[2фтор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид формулы (5.5.22)
Т.пл. 124-125°С.
1Н-ЯМР (СБС13): δ 8,65 (б, 1Н, 1=6 Гц),
8,21 (т, 2Н), 8,03 (б, 1Н, 1=10 Гц), 7,76 (8, 1Н),
7,45 (б, 1Н, 1=10 Гц), 7,39 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7,23 (б, 1Н, 1=6 Гц), 7,20 (б, 1Н, 1=10 Гц), 4,74 (б, 2Н, 1=6 Гц), 1,53 (8, 6Н).

Claims (14)

1. Соединение формулы (1.0.0) где т равен 1;
п равен 1;
КА и КВ представляют собой -Н, -СР3 или -(С1-С6)алкил, замещенный -Р, -С1, -СР3, -СН, -НН2 или -С(=О)НН2 в количестве 0 или 1, или оба КА и КВ, взятые вместе, представляют собой спиро-(С3-С6)циклоалкил, замещенный -Р, -С1, -СР3 или -СН в количестве 0 или 1;
один из КС и представляет собой -Н, а другой представляет собой -Н, -(С1-С4)алкил или фенил, каждый замещенный -Р, -С1 или -СН в количестве 0 или 1;
Ш представляет собой -О- или -8-;
Υ представляет собой =^^)-, где К1'' представляет собой -Н, -Р, -С1, -СН, -СН3 или -ОСН3;
К1 и К2 представляют собой -Н, -Р, -С1, -СН, -НО2, -ОН, -СН3, -ОСН3, -ОСНР2 или -ОСР3;
К3 представляет собой -Н или -СН3;
К4 представляет собой -Н, -Р, -СН, -НО2, -ОН, -СН3 или -ОСН3;
К5 и К6 взяты вместе для образования группировки неполной формулы (1.1.1), (1.1.4) или (1.1.5) ίν* Ά'”1 и-о /-5 / у кв/ к' СТ (1.1.1) СЫ.4) (1.1.5) где К7 и К8 либо отсутствуют в каждой указанной неполной формуле, либо независимо друг от друга представляют собой -Н или -СН3;
О является фенилом, норборнанилом, фуранилом, тиенилом, пиримидинилом, циклогексенилом, циклогексилом, циклопентилом, циклогептенилом, циклодеканилом, оксазолилом, тиазолилом, пирролилом, пиридилом, имидазолилом, норборненилом, бицикло[2,2,2]октанилом, бицикло[3,2,1]октанилом, бицикло[3,3,0] октанилом, бицикло[2,2,2]окт-5-енилом, бицикΝ-5
Получают аналогично примеру 21, замещая 2-(4-аминометил-3-фторфенил)пропан-2-ол (выход 66%).
173
174 ло|2,2,2|окт-7-енилом, бицикло|3,3,1|нонанилом или адамантилом и
Ζ представляет собой -ОК12, -С(=О)К12 или -ΟΝ, где К12 представляет собой -Н, -СН3, -СН2СН3 или -С(СН3)3;
и его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где КА и КВ оба представляют собой -СН3, либо один представляет собой -СН3, а другой представляет собой -СН(СН3)2 или -С(СН3)з, либо один представляет собой -Н, а другой представляет собой -СН3 или -СР3, либо оба, взятые вместе, являются спироциклопропилом или спироциклобутилом; один из КС и Кв представляет собой -Н, а другой представляет собой -Н или -СН3; Υ представляет собой =С(К)-, где К представляет собой -Н, -Р или -С1; К1 и К2 представляют собой -Н, -Р или -С1;
К3 представляет собой -Н; К4 представляет собой -Н; К5 и К6 взяты вместе для образования группировки неполной формулы (1.1.1) или (1.1.4), где К7 и К8 оба отсутствуют; О является фенилом, тиенилом, циклогексенилом или циклогексилом; и Ζ представляет собой -ОК12, где К12 представляет собой -Н, либо Ζ представляет собой -С(=О)К12, где К12 представляет собой -Н или -СН3, либо Ζ представляет собой -СК
3. Соединение по п.2, где КА и КВ оба представляют собой -СН3, либо оба, взятые вместе, являются спироциклопропилом; К5 и К6 взяты вместе для образования группировки неполной формулы (1.1.1), где К7 и К8 оба отсутствуют; и Ζ представляет собой -ОК12, где К12 представляет собой -Н.
4. Соединение по п.3, где КА и КВ оба представляют собой -СН3; КС и Кв оба представляют собой -Н; Υ представляет собой =С(КВ)-, где К представляет собой -Н; и один из К1 и К2 представляет собой -Н, а другой представляет собой -Р.
5. Соединение по п.1, где Υ представляет собой =С(КВ)-, где К представляет собой -Р; и К1 и К2 оба представляют собой -Н.
6. Соединение по п.5, где К5 и К6 взяты вместе для образования группировки неполной формулы (1.1.4) и, кроме того, где КА и КВ оба представляют собой -СН3, либо один представляет собой -Н, а другой представляет собой -СН3, либо оба являются спироциклопропилом, один из КС и Кв представляет собой -Н, а другой представляет собой -Н или -СН3; Υ представляет собой =С(К)-, где К представляет собой -Н или -Р; К1 и К2 представляют собой -Н, -Р или -С1; К3 представляет собой -Н; К4 представляет собой -Н; К7 и К8 оба отсутствуют; О является фенилом, норборнанилом, фуранилом, тиенилом, пиримидинилом или циклогексилом; и Ζ представляет собой -ОК12, где К12 представляет собой -Н.
7. Соединение по п.1, где А представляет собой -О-; К3 представляет собой -Н; К5 и К6 взяты вместе для образования группировки не полной формулы (1.1.5), где К7 представляет собой -Н или -СН3; О является фенилом, норборнанилом, фуранилом, тиенилом, пиримидинилом, циклогексенилом или циклогексилом; и Ζ представляет собой -ОК12, где К12 представляет собой -Н, -СН3, -СН2СН3 или -С(СН3)3; либо Ζ представляет собой -СН.
8. Соединение по п.1, где КА и КВ оба представляют собой -СН3, либо один представляет собой -СН3, а другой представляет собой СН(СН3)2 или -С(СН3)3, либо один представляет собой -Н, а другой представляет собой -СН3 или -СР3, либо оба, взятые вместе, являются спироциклопропилом или спироциклобутилом; один из КС и Кв представляет собой -Н, а другой представляет собой -Н или -СН3; Υ представляет собой =С(КВ)-, где К представляет собой -Н, -Р или -С1; К1 и К2 представляют собой -Н, -Р или С1; К3 представляет собой -Н; К4 представляет собой -Н; О является фенилом, тиенилом, циклогексенилом или циклогексилом; и Ζ представляет собой -ОК12, где К12 представляет собой -Н, либо Ζ представляет собой -С(=О)К12, где К12 представляет собой -Н или -СН3, либо Ζ представляет собой -СN.
9. Соединение по п.1, где указанное соединение является членом, выбранным из группы, состоящей из следующего:
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-К[4|1-гидрокси-1-метилэтил| бензил| никотинамид формулы (5.5.1);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-К[2фтор-4-[ 1-гидрокси-1 -метилэтил]бензил] никотинамид формулы (5.5.2);
транс-2-[бензо [2,1,3 ]оксадиазол-5-илокси] Ν-[4-[1 -гидрокси-1 -метилэтил] циклогексилметил] никотинамид формулы (5.5.3);
2-(бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы-[4-(1гидроксициклобутил)бензил]никотинамид формулы (5.5.4);
(±)-2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-К [4-[2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]бензил]никотинамид формулы (5.5.5);
(±)-2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-К [5-[1-гидроксиэтил]тиофен-2-илметил]никотинамид формулы (5.5.6);
К[4-ацетилбензил]-2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]никотинамид формулы (5.5.7);
(±)-2-(бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы{1-[2-фтор-4-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)фенил] этил}никотинамид формулы (5.5.8);
2-(бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы-[2хлор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензил]никотинамид формулы (5.5.9);
(±)-2-(бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы[4-(1-гидроксиэтил)бензил]никотинамид формулы (5.5.10);
(-)-2-(бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы-{ 1[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]этил}никотинамид формулы (5.5.11);
175
176 (+)-2-(бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы{1-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]этил}никотинамид формулы (5.5.12);
(+)-2-(бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)циклогекс-1-енилметил]никотинамид формулы (5.5.13);
(-)-2-(бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы-[4(1-гидрокси-1-метилэтил)циклогекс-1-енилметил] никотинамид формулы (5.5.14);
2-(бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы-[4-(1гидроксициклопропил)бензил]никотинамид формулы (5.5.15);
2-(бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы-[2фтор-4-(1-гидроксициклопропил)бензил]никотинамид формулы (5.5.16);
(±)-2-(бензо [2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы{1-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]этил}никотинамид формулы (5.5.17);
(±)-2-(бензо [2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы[4-(1-гидрокси-1,2,2-триметилпропил)бензил]никотинамид формулы (5.5.18);
(±)-2-(бензо [2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы[4-(1-гидрокси-1,2-диметилпропил)бензил]никотинамид формулы (5.5.19);
2-(бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси)-Ы-[4-(1циано-1-метилэтил)бензил]никотинамид формулы (5.5.20);
2-[бензо [2,1,3]тиадиазол-5 -илокси] -Ы-[4-[1гидрокси-1-метилэтил]бензил]никотинамид формулы (5.5.21);
2-[бензо [2,1,3]тиадиазол-5 -илокси] -Ы-[2фтор-4-[1-гидрокси-1-метилэтил]бензил]никотинамид формулы (5.5.22);
2-(бензо[2,1,3]тиадиазол-5-илокси)-Ы-[4-(1гидроксициклобутил)бензил]никотинамид формулы (5.5.23);
(+)-2-(бензо[2,1,3]тиадиазол-5-илокси)-Ы-{ 1[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]этил}никотинамид формулы (5.5.24);
(+)-2-(бензо[2,1,3]тиадиазол-5-илокси)-Ы-[4(1-гидрокси-1-метилэтил)циклогекс-1-енилметил] никотинамид формулы (5.5.25);
2-(бензо[2,1,3]тиадиазол-5-илокси)-Ы-[2фтор-4-(1-гидроксициклопропил)бензил]никотинамид формулы (5.5.26);
(±)-2-(бензо[2,1,3]тиадиазол-5-илокси)-Ы-[4(1-гидрокси-1,2,2-триметилпропил)бензил]никотинамид формулы (5.5.27);
2-[2-метилбензо[1,2,3]триазол-5-илокси]-Ы[2-фтор-4-[1-гидрокси-1-метилэтил]бензил]никотинамид формулы (5.5.28);
(±)-2-[2-метилбензо[1,2,3]триазол-5-илокси]Ы-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]бензил]никотинамид формулы (5.5.29);
(-)-2-(2-метилбензо[1,2,3]триазол-5-илокси)Ы-{1-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]этил}никотинамид формулы (5.5.30);
2-(2-метилбензо[1,2,3]триазол-5-илокси)-Ы[4-(1-циано-1-метилэтил)бензил]никотинамид формулы (5.5.31);
2-(2-метилбензо [1,2,3 ]триазол-5-илокси)-Ы[2-фтор-4-(1-гидроксициклопропил)бензил]никотинамид формулы (5.5.32), транс-2-[2-метилбензо[1,2,3]триазол-5-илокси]-Ы-[4-[1-гидрокси-1-метилэтил]циклогексилметил] никотинамид формулы (5.5.33);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-Ы-[4-[1гидрокси-1-метилэтил]циклопент-1-енилметил] никотинамид формулы (5.5.34);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-Ы-[3-[1гидрокси-1-метилэтил]норборнан-6-илметил]никотинамид формулы (5.5.35);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-Ы-[3-[1гидрокси-1-метилэтил]-7-фторнорборн-5-ен-6-илметил]никотинамид формулы (5.5.36),
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-Ы-[2[2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]бицикло[2.2.2] октан-5-илметил]никотинамид формулы (5.5.37);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-Ы-[3ацетилбицикло[2.2.2]окт-7-ен-5-илметил]никотинамид формулы (5.5.38);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-Ы-[8-(1гидрокси-1-метилэтил)бицикло[3.2.1]октан-3-илметил]никотинамид формулы (5.5.39);
(±)-2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-Ы[5-[1-гидроксиэтил]фуран-2-илметил]никотинамид формулы (5.5.40);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-Ы-[5-[1гидрокси-1-метилэтил]пиридин-2-илметил]никотинамид формулы (5.5.41);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-Ы-[5-[1гидрокси-1-метилэтил]оксазол-2-илметил]никотинамид формулы (5.5.42);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-Ы-[5-[1гидрокси-1-метилэтил]тиазол-2-илметил]никотинамид формулы (5.5.43);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-Ы-[6-[1гидрокси-1-метилэтил]пиридин-3-илметил]никотинамид формулы (5.5.44);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-Ы-[5-(1гидроксициклопропил)пиридин-2-илметил]никотинамид формулы (5.5.45);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-Ы-[5-(1гидрокси-1,2-диметилпропил)оксазол-2-илметил] никотинамид формулы (5.5.46);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илокси]-Ы-[5-(1циано-1-метилэтил)тиазол-2-илметил]никотинамид формулы (5.5.47);
2-[бензо [2,1,3]оксадиазол-5-илтио] -Ы- [2фтор-4-[1-гидрокси-1-метилэтил]бензил]никотинамид формулы (5.5.48);
2-[бензо [2,1,3]оксадиазол-5-илтио] -Ы- [2фтор-4-[1-гидрокси-1-метилэтил]бензил]никотинамид формулы (5.5.49);
(±)-2-(бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илтио)-Ы-{ 1[2-фтор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]этил} никотинамид формулы (5.5.50);
2-(бензо [2,1,3]оксадиазол-5-илтио)-Ы- [2фтор-4-(1-гидроксициклопропил)бензил]никотинамид формулы (5.5.51);
177
178
2-[бензо [2,1,3 ]тиадиазол-5-илтио] -Ν-[4-[1гидрокси-1-метилэтил]бензил]никотинамид формулы (5.5.52);
2-[2-метилбензо[1,2,3]триазол-5-илтио]-Ы-[2фтор-4-[1-гидрокси-1-метилэтил]бензил]никотинамид формулы (5.5.53);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илтио]-Ы-[4-[1гидрокси-1-метилэтил]циклопент-1-енилметил] никотинамид формулы (5.5.54);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илтио]-Ы-[3-[1гидрокси-1-метилэтил]-7-фторнорборн-5-ен-6илметил] никотинамид формулы (5.5.55);
(±)-2-[бензо [2,1,3]оксадиазол-5-илтио]-Ы-[5[1-гидроксиэтил]фуран-2-илметил]никотинамид формулы (5.5.56);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илтио]-Ы-[5-[1гидрокси-1-метилэтил]пиридин-2-илметил]никотинамид формулы (5.5.57);
2-[бензо[2,1,3]оксадиазол-5-илтио]-Ы-[5-[1гидрокси-1-метилэтил]оксазол-2-илметил]никотинамид формулы (5.5.58);
2-[бензо [2,1,3 ]тиадиазол-5-илокси] -Ν-[4-[1гидрокси-1-метилэтил]циклопент-1-енилметил] никотинамид формулы (5.5.59);
2-[2-метилбензо[1,2,3]триазол-5-илокси]-Ы[3-[1 -гидрокси-1 -метилэтил] норборнан-6-илметил] никотинамид формулы (5.5.60);
2-[бензо [2,1,3 ]тиадиазол-5-илтио] -Ν-[3-[1гидрокси-1 -метилэтил] -7-фторнорборн-5 -ен-6илметил] никотинамид формулы (5.5.61);
2-[2-метилбензо[1,2,3]триазол-5-илокси]-Ы[3 -ацетилбицикло [2.2,2]окт-7 -ен-5-илметил]никотинамид формулы (5.5.62);
(±)-2-[бензо[2,1,3]тиадиазол-5-илокси]-Ы-[5[1-гидроксиэтил]фуран-2-илметил]никотинамид формулы (5.5.63);
2-[2-метилбензо[1,2,3]триазол-5-илокси]-Ы[5-[1-гидрокси-1-метилэтил]пиридин-2-илметил] никотинамид формулы (5.5.64).
10. Фармацевтическая композиция для применения при лечении субъекта, страдающего от заболевания, расстройства или состояния, опосредованного РОЕ4-изозимом, посредством чего он регулирует активацию и дегрануляцию эозинофилов, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (1.0.0) по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым носителем для него.
11. Применение терапевтически эффективного количества соединения формулы (1.0.0), как оно определено в п.1, для изготовления лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от заболевания, расстройства или состояния, опосредованного РЭЕ4изозимом, посредством чего он регулирует активацию и дегрануляцию эозинофилов.
12. Применение по п.11, где указанное заболевание, расстройство или состояние содержит один или более чем один член, выбранный из группы, состоящей из астмы любого типа, этиологии или патогенеза; или астмы, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из атопической астмы; неатопической астмы; аллергической астмы; атопической, бронхиальной, ^Εопосредованной астмы; бронхиальной астмы; эссенциальной астмы; истинной астмы; наследственной бронхиальной астмы, вызванной патофизиологическими нарушениями; приобретенной бронхиальной астмы, вызванной факторами окружающей среды; эссенциальной астмы неизвестного или неочевидного происхождения; неатопической астмы; бронхитной астмы; эмфизематозной астмы; астмы, индуцированной физическими нагрузками; профессиональной астмы; инфекционной астмы в результате бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекции; неаллергической астмы; ранней астмы; синдрома стертозного дыхания у младенцев;
хронического или острого бронхостеноза; хронического бронхита; обструкции малых дыхательных путей и эмфиземы;
обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза; либо обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из астмы; пневмокониоза; хронической эозинофильной пневмонии; хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ); ХОЗЛ, которое включает в себя хронический бронхит, эмфизему легких или ассоциированную с ними одышку; ХОЗЛ, которое характеризуется необратимой, прогрессирующей обструкцией дыхательных путей; респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ) и обострения гиперреактивности дыхательных путей, являющегося результатом терапии другими лекарствами;
пневмокониоза любого типа, этиологии или патогенеза; или пневмокониоза, который является членом, выбранным из группы, состоящей из алюминоза или болезни рабочих апюминиево-рудной отрасли; антракоза или астмы шахтеров; асбестоза или астмы слесареймонтажников паропроводов; халикоза или кремневой болезни; птилоза, вызванного вдыханием пыли из страусиных перьев; сидероза, вызванного вдыханием частиц железа; силикоза или болезни шлифовщиков; биссиноза или астмы от вдыхания хлопковой пыли и пневмокониоза, вызванного вдыханием талька;
бронхита любого типа, этиологии или патогенеза; или бронхита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из острого бронхита; острого ларинготрахеального бронхита; арахидинового бронхита; катарального бронхита; крупозного бронхита; сухого бронхита; инфекционного астматического бронхита; первичного пластического бронхита; бронхита, вызванного стафилококками или стрептококками, и везикулярного бронхита;
179
180 бронхоэктаза любого типа, этиологии или патогенеза; или бронхоэктаза, который является членом, выбранным из группы, состоящей из цилиндрического бронхоэктаза; мешотчатого бронхоэктаза; веретенообразного бронхоэктаза; капиллярного бронхоэктаза; мешотчатого бронхоэктаза; сухого бронхоэктаза и фолликулярного бронхоэктаза;
сезонного аллергического ринита; или ринита, длящегося круглый год; или синусита любого типа, этиологии или патогенеза; или синусита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из гнойного или негнойного синусита; острого или хронического синусита; и этмоидита, фронтита, верхнечелюстного синусита или сфеноидита;
ревматоидного артрита любого типа, этиологии или патогенеза; или ревматоидного артрита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из острого артрита; острого подагрического артрита; хронического воспалительного артрита; дегенеративного артрита; инфекционного артрита; артрита Лима; ревматоидного полиартрита; псориатического артрита и вертебрального артрита;
подагры, и лихорадки, и боли, ассоциированной с воспалением;
связанного с эозинофилами расстройства любого типа, этиологии или патогенеза; или связанного с эозинофилами расстройства, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из эозинофилии; эозинофильного инфильтрата легкого; синдрома Леффлера; хронической эозинофильной пневмонии; легочной субтропической эозинофилии; бронхолегочного аспергиллеза; аспергилломы; гранулем, содержащих эозинофилы; аллергического гранулематозного васкулита или синдрома ЧаргаШтраусса (Сйигд-8!гаизз); полиартериитного узла фАЫ); и системного некротического васкулита;
атопического дерматита; или аллергического дерматита, или аллергической либо атопической экземы;
крапивницы любого типа, этиологии или патогенеза; или крапивницы, которая является членом, выбранным из группы, состоящей из иммуноопосредованной крапивницы; комплемент-опосредованной крапивницы; крапивницы, индуцированной крапивницегенным материалом; крапивницы, индуцированной физическим агентом; стресс-индуцированной крапивницы; идиопатической крапивницы; острой крапивницы; хронической крапивницы; ангионевротического отека; холинергической крапивницы; холодовой крапивницы в аутосомной доминантной форме или в приобретенной форме; контактной крапивницы; гигантской крапивницы и папулезной детской крапивницы;
конъюнктивита любого типа, этиологии или патогенеза; или конъюнктивита, который является членом, выбранным из группы, со стоящей из актинического конъюнктивита; острого катарального конъюнктивита; острого контагиозного конъюнктивита; аллергического конъюнктивита; атопического конъюнктивита; хронического катарального конъюнктивита; гнойного конъюнктивита и весеннего конъюнктивита;
увеита любого типа, этиологии или патогенеза; или увеита, который является членом, выбранным из группы, состоящей из воспаления всего или части увеального тракта; переднего увеита; ирита; циклита; иридоциклита; гранулематозного увеита; негранулематозного увеита; хрусталико-антигенного увеита; заднего увеита; хориоидита и хориоретинита;
псориаза;
рассеянного склероза любого типа, этиологии или патогенеза; или рассеянного склероза, который является членом, выбранным из группы, состоящей из первичного прогрессирующего рассеянного склероза и рецидивирующего, временно ослабевающего рассеянного склероза;
аутоиммунных/воспалительных заболеваний любого типа, этиологии или патогенеза; или аутоиммунного/воспалительного заболевания, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из аутоиммунных гематологических нарушений; гемолитической анемии; гипопластической анемии; простой эритроцитарной анемии; идиопатической тромбоцитопенической пурпуры; системной красной волчанки; полихондрита; склеродермии; гранулематоза Вегенера; дерматомиозита; хронического активного гепатита; тяжелой псевдопаралитической миастении; синдрома Стивенса-Джонсона; идиопатического синдрома мальабсорбции; аутоиммунных воспалительных заболеваний кишечника; неспецифического язвенного колита; болезни Крона; эндокринной офтамопатии; болезни Грейвса; саркоидоза; альвеолита; хронического аллергического пневмонита; первичного билиарного цирроза печени; юношеского диабета или сахарного диабета Ι типа; переднего увеита; гранулематозного или заднего увеита; кератоконъюнктивита зюса; эпидемического кератоконъюнктивита; диффузного интерстициального пневмосклероза или интерстициального фиброза легких; идиопатического пневмосклероза; муковисцидоза; псориатического артрита; гломерулонефрита с и без нефротического синдрома; острого гломерулонефрита; идиопатического нефротического синдрома; нефропатии с минимальными изменениями; воспалительных/гиперпролиферативных заболеваний кожи; псориаза; атопического дерматита; контактного дерматита; аллергического контактного дерматита; доброкачественной семейной пузырчатки; эритематозной пузырчатки; листовидной пузырчатки и пузырчатки обыкновенной;
предупреждения отторжения аллогенного трансплантата после пересадки органа;
181
182 воспалительного заболевания кишечника (1ВИ) любого типа, этиологии или патогенеза; или воспалительного заболевания кишечника, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из неспецифического язвенного колита (ИС); коллагенового колита; полипоидного колита; трансмурального колита и болезни Крона (СО);
септического шока любого типа, этиологии или патогенеза; или септического шока, который является членом, выбранным из группы, состоящей из почечной недостаточности; острой почечной недостаточности; кахексии; малярийной кахексии; гипофизарной кахексии; уремической кахексии; сердечной кахексии; супраренальной кахексии или болезни Аддисона; злокачественной кахексии и кахексии как последствия инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);
поражения печени;
легочной гипертензии и индуцированной гипоксией легочной гипертензии;
болезней, связанных с потерей костной массы; первичного остеопороза и вторичного остеопороза;
расстройств центральной нервной системы любого типа, этиологии или патогенеза; или расстройства центральной нервной системы, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из депрессии; болезни Паркинсона; снижения способности к обучению и запоминанию; поздней дискинезии; лекарственной зависимости; артериосклеротической деменции и деменций, которые сопровождают хорею Гентингтона, болезнь Вильсона, паралич адйап8 и таламические атрофии;
инфекции, в особенности инфекции вирусами, при которой такие вирусы увеличивают продуцирование ТЫЕ-α у их хозяина или при которой такие вирусы оказываются чувствительными к позитивной регуляции ΤΝΡ-α у их хозяина таким образом, что на их репликацию или другие жизненные функции оказывается неблагоприятное воздействие, включая вирус, который является членом, выбранным из группы состоящей из ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3; цитомегаловируса, СМУ; вируса гриппа; аденовирусов; и вирусов герпеса, включая Негре8 /о81ег и Негре8 81тр1ех;
дрожжевых и грибковых инфекций, при которых указанные дрожжи и грибки являются чувствительными к позитивной регуляции с помощью ТЫЕ-α или вызывают продуцирование ТЫЕ-α у их хозяина, при введении вместе с другими лекарствами, выбранными для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций, включая (но не ограничиваясь) ими полимиксины, например полимицин В; имидазолы, например клотримазол, эконазол, миконазол и кетоконазол; триазолы, например флуконазол и ит раназол; и амфотерицины, например амфотерицин В и липосомальный амфотерицин В;
ишемия-реперфузионного поражения; аутоиммунного диабета; ретинального аутоиммунитета; хронического лимфолейкоза; ВИЧинфекций; красной волчанки; болезни почек и мочеточников; урогенитальных и желудочнокишечных расстройств и заболеваний предстательной железы.
13. Применение по п.12, где указанное заболевание, расстройство или состояние является членом, выбранным из группы, состоящей из (1) воспалительных заболеваний и состояний, включая воспаление суставов, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит, хронический гломерулонефрит, дерматит и болезнь Крона; (2) респираторных заболеваний и состояний, включая астму, острый респираторный дистресссиндром, хроническое воспалительное заболевание легких, бронхит, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей и силикоз; (3) инфекционных заболеваний и состояний, включая сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, лихорадку и миалгии, вызванные бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, и грипп; (4) иммунных заболеваний и состояний, включая аутоиммунный диабет, системную красную волчанку, реакцию «трансплантат против хозяина», отторжение аллотрансплантата, рассеянный склероз, псориаз и аллергический ринит; и (5) других заболеваний и состояний, включая заболевания, связанные с резорпцией кости; реперфузионное нарушение; кахексию как побочную по отношению к инфекции или злокачественному развитию опухоли; кахексию как побочную по отношению к синдрому приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), к инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или к СПИДсвязанному комплексу (АЮЗ ге1а!ед сотр1ех, АКС); келоидное образование; образование рубцовой ткани; сахарный диабет Ι типа и лейкоз.
14. Комбинация соединения формулы (1.0.0) по п.1 вместе с одним или более чем одним членом, выбранным из группы, состоящей из следующего:
(а) ингибиторов биосинтеза лейкотриенов: ингибиторов 5-липоксигеназы (5-ЬО) и антагонистов 5-липоксигеназа-активирующего белка (ЕЬАР), выбранных из группы, состоящей из зилейтона; АВТ-761: фенлейтона; тепоксалина; АЬЬой-79175; АЬЬой-85761; Ы-(5-замещенных) тиофен-2-алкилсульфонамидов формулы (5.2.8); 2,6-ди-трет-бутилфенолгидразонов формулы (5.2.10); класса метокситетрагидропиранов, которые включают в себя Ζеηеса ΖΌ-2138 формулы (5.2.11); соединения ЗВ-210661 формулы (5.2.12) и класса, к которому оно принадлежит;
183
184 класса пиридинилзамещенных 2-цианонафталиновых соединений, к которым принадлежит Ь-739,010; класса 2-цианохинолиновых соединений, к которым принадлежит Ь-746,530; классов индольных и хинолиновых соединений, к которым принадлежат МК-591, МК-886 и ВАУх1005;
(б) антагонистов рецептора к лейкотриенам ЬТВ4, ЬТС4, ЬТО4 и ^Ε^ выбранных из группы, состоящей из фенотиазин-3-онового класса соединений, к которым принадлежит Ь651,392; класса амидиносоединений, к которым принадлежит СС8-25019С; класса бензоксазоламинов, к которым принадлежит онтазоласт; класса бензолкарбоксимидамидов, к которым принадлежит ВПЬ 284/260; и классов соединений, к которым принадлежат зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), КС-12525, Ко-245913, иралукаст (ΟΰΡ 45715А) и ВАУх7195;
(в) ингибиторов ΡΌΕ4, включая ингибиторы изоформы ΡΌΕ4Ό;
(г) ингибиторов 5-липоксигеназы (5-ЬО); или антагонистов белка, активирующего 5липоксигеназу (ΈΓΛΡ);
(д) ингибиторов 5-липоксигеназы (5-ЬО) двойного действия и антагонистов фактора активации тромбоцитов фАР);
(е) лейкотриеновых антагонистов (ЬТКА), включая антагонистов ЬТВ4, ЬТС4, ЬТО4 и 1.Т1Б;
(ж) антагонистов антигистаминового Н1рецептора, включая цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин;
(з) антагонистов гастропротекторного Н2рецептора;
(и) а1- и а2-адренергических агонистических сосудосуживающих симпатомиметических агентов, вводимых перорально или местно для противоотечного применения, включая пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид и этилнорэпинефрина гидрохлорид;
(к) а1- и а2-адренергических агонистов в комбинации с ингибиторами 5-липоксигеназы (5-ЬО);
(л) антихолинергических агентов, включая ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, перензепин и телензепин;
(м) β1- и в4-адренергических агонистов, включая метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, албутерол, салбутамол, формотерол, салметерол, тербуталин, орсипреналин, битолтерола мезилат и пирбутерол, (н) теофиллина и аминофиллина;
(о) натрия хромогликата;
(п) антагонистов мускаринового рецептора (М1, М2 и М3);
(р) ингибиторов СОХ-1 (^АГО); селективных ингибиторов СОХ-2, включая рофекоксиб; и азотных оксидов КХАЮ;
(с) миметиков инсулиноподобного ростового фактора I типа (1СР-1);
(т) циклезонида;
(у) вводимых ингаляцией глюкокортикоидов со сниженными системными побочными эффектами, включая преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат;
(ф) ингибиторов триптазы;
(х) антагонистов фактора активации тромбоцитов (ΡΛР);
(ц) моноклональных антител, активных против эндогенных воспалительных объектов;
(ч) №Ь 576;
(ш) агентов против фактора некроза опухолей (ТЫРа), включая этанерсепт, инфликсимаб и Ό2Ε7;
(щ) ОМАКЭ, включая лефлуномид;
(э) ТСК-пептидов;
(аа) ингибиторов интерлейкин-конвертирующего фермента (Ιί,Έ);
(бб) ингибиторов ^ΡΌΒ;
(вв) ингибиторов молекул адгезии, включая антагонистов УЬА-4;
(гг) катепсинов;
(дд) ингибиторов МАР-киназ;
(ее) ингибиторов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
(жж) антагонистов кинин-В1- и В2рецепторов;
(зз) золота в виде ауротиогруппы вместе с различными гидрофильными группами;
(ии) иммуносупрессивных агентов, например циклоспорина, азатиоприна и метотрексата;
(кк) антиподагрических агентов, например колхицина;
(лл) ингибиторов ксантиноксидазы, например аллопуринола;
(мм) агентов, способствующих выведению мочевой кислоты, например пробенецида, сульфинпиразона и бензбромарона;
(нн) антинеопластических агентов, в особенности антимитотических лекарств, включая винка-алкалоиды, такие как винбластин и винкристин;
(оо) средств, усиливающих секрецию гормонов роста;
(пп) ингибиторов матриксных металлопротеаз (ММР), то есть стромелизинов, коллагеназ и желатиназ, равно как и аггреканазы; в особенности коллагеназы-1 (ММР-1), коллагеназы-2 (ММР-8), коллагеназы-3 (ММР-13), стромелизина-1 (ММР-3), стромелизина-2 (ММР-10) и стромелизина-3 (ММР-11);
(рр) трансформирующего фактора роста (ТСРв);
185
186 (сс) фактора роста, выделяемого тромбоцитами (ΡΌΟΕ);
(тт) фактора роста фибробластов, например основного фактора роста фибробластов φΕΟΕ);
(уу) гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора (ΌΜ-08Ε);
(фф) капсайцинового крема;
(хх) антагонистов тахикининового ΝΚ-1, ΝΚ-1/ΝΚ-2, ΝΚ-2 и ΝΚ-3-рецептора, включая ΝΚΡ-608^ 8В-233412 (талнетант) и Ό-4418;
(цц) ингибиторов эластазы, включая υΤ-77 и ΖΌ-0892; и (чч) агонистов аденозинового А2арецептора.
EA200200662A 2000-01-31 2001-01-30 Никотинамидные бензоконденсированные гетероциклические производные, полезные в качестве селективных ингибиторов pde4-изозимов EA004885B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17928400P 2000-01-31 2000-01-31
PCT/IB2001/000124 WO2001057036A1 (en) 2000-01-31 2001-01-30 Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of pde4 isozymes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200662A1 EA200200662A1 (ru) 2002-12-26
EA004885B1 true EA004885B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=22655931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200662A EA004885B1 (ru) 2000-01-31 2001-01-30 Никотинамидные бензоконденсированные гетероциклические производные, полезные в качестве селективных ингибиторов pde4-изозимов

Country Status (40)

Country Link
US (1) US7354941B2 (ru)
EP (1) EP1252158B1 (ru)
JP (1) JP3917863B2 (ru)
KR (1) KR20020072299A (ru)
CN (1) CN1404481A (ru)
AP (1) AP2002002589A0 (ru)
AR (1) AR027337A1 (ru)
AT (1) ATE293624T1 (ru)
AU (1) AU2700201A (ru)
BG (1) BG106852A (ru)
BR (1) BR0107964A (ru)
CA (1) CA2398182C (ru)
CO (1) CO5261634A1 (ru)
CZ (1) CZ20022410A3 (ru)
DE (1) DE60110205T2 (ru)
EA (1) EA004885B1 (ru)
EE (1) EE200200425A (ru)
ES (1) ES2238415T3 (ru)
GE (1) GEP20043302B (ru)
GT (1) GT200100022A (ru)
HN (1) HN2001000019A (ru)
HU (1) HUP0204262A2 (ru)
IL (1) IL150641A0 (ru)
IS (1) IS6421A (ru)
MA (1) MA26870A1 (ru)
MX (1) MXPA02007419A (ru)
NO (1) NO20023613L (ru)
NZ (1) NZ519547A (ru)
OA (1) OA12169A (ru)
PA (1) PA8511201A1 (ru)
PE (1) PE20011058A1 (ru)
PL (1) PL357995A1 (ru)
PT (1) PT1252158E (ru)
SK (1) SK10142002A3 (ru)
SV (1) SV2002000299A (ru)
TN (1) TNSN01020A1 (ru)
TR (1) TR200201880T2 (ru)
UY (1) UY26569A1 (ru)
WO (1) WO2001057036A1 (ru)
ZA (1) ZA200206033B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1121111T3 (da) * 1998-10-15 2010-05-31 Imp Innovations Ltd Forbindelser til behandling af vægttab
MXPA02007320A (es) * 2000-01-28 2004-07-30 Alza Corp Liposomas conteniendo un compuesto atrapado en solucion supersaturada.
AU2002211233A1 (en) 2000-09-18 2002-03-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyridinyl amides and imides for use as fungicides
WO2002060896A1 (en) 2001-01-31 2002-08-08 Pfizer Products Inc. Ether derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
US7250518B2 (en) 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
CA2436535A1 (en) 2001-01-31 2002-08-08 Prizer Products Inc. Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
PL365443A1 (en) 2001-01-31 2005-01-10 Pfizer Products Inc. Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
GB0118373D0 (en) * 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
US20050014762A1 (en) * 2001-09-19 2005-01-20 Rolf Beume Combination
BR0212606A (pt) * 2001-09-19 2004-08-17 Altana Pharma Ag Combinação
IS7221A (is) * 2001-11-15 2004-04-15 Memory Pharmaceuticals Corporation Hringlaga adenosínmónófosfat fosfódíesterasa 4D7 ísóform og aðferðir til notkunar þeirra
CA2475712C (en) 2002-02-11 2009-11-24 Simon Bailey Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US6756392B2 (en) 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
AU2003289898A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-18 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
JPWO2004087150A1 (ja) * 2003-03-31 2006-06-29 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
JPWO2004087151A1 (ja) * 2003-03-31 2006-06-29 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
CA2520577A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pharmaceutical composition
CA2521303A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of pde4d in the screening for medicaments against atherosclerosis
US20040265323A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-30 Mccormick Beth A. Compositions comprising pathogen elicited epithelial chemoattractant (eicosanoid hepoxilin A3), inhibitors thereof and methods of use thereof
US7153870B2 (en) 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US7132435B2 (en) 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
GB0317471D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Novel compounds
GB0317498D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Compounds
GB0317484D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317516D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
CA2594785A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Pfizer Limited Crystalline forms cis-5-fluoro-n-[4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido) cyclohexyl]-2-(tetrahydrothiopyran-a-yloxy) nicotinamide
EP1683795A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-26 Pfizer Limited Crystalline forms of cis-5-fluoro-N-¬4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)cyclohexyl|-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamide
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0624282D0 (en) * 2006-12-05 2007-01-10 Cavalla David Treatment of cachexia
WO2008079328A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Creighton University Omega-5-fatty acids useful in lipoxygenase 5 inhibition and in the treatment of cancer
AU2008240279A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Alcon Research, Ltd. Use of an inhibitor of TNFa plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
USRE46608E1 (en) 2009-09-01 2017-11-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
SG178948A1 (en) 2009-09-01 2012-04-27 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty acid niacin conjugates and their uses
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2386555A1 (en) * 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
US10130647B2 (en) * 2015-03-17 2018-11-20 Sheau-Long Lee Use of ginsenoside M1 for preventing or treating silicosis
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861891A (en) * 1988-08-31 1989-08-29 Pfizer Inc. Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
TW429148B (en) 1995-10-27 2001-04-11 Pfizer Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
AU738037B2 (en) 1997-04-04 2001-09-06 Pfizer Products Inc. Nicotinamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20030186989A1 (en) 2003-10-02
CN1404481A (zh) 2003-03-19
MA26870A1 (fr) 2004-12-20
AR027337A1 (es) 2003-03-26
NO20023613L (no) 2002-09-30
BR0107964A (pt) 2002-10-29
IS6421A (is) 2002-06-13
OA12169A (en) 2006-05-08
PE20011058A1 (es) 2001-10-23
PT1252158E (pt) 2005-09-30
KR20020072299A (ko) 2002-09-14
SK10142002A3 (sk) 2003-11-04
CZ20022410A3 (cs) 2003-08-13
IL150641A0 (en) 2003-02-12
US7354941B2 (en) 2008-04-08
JP3917863B2 (ja) 2007-05-23
PL357995A1 (en) 2004-08-09
EP1252158B1 (en) 2005-04-20
EP1252158A1 (en) 2002-10-30
SV2002000299A (es) 2002-07-03
GEP20043302B (en) 2004-02-10
TNSN01020A1 (fr) 2005-11-10
WO2001057036A1 (en) 2001-08-09
JP2003522176A (ja) 2003-07-22
HUP0204262A2 (hu) 2003-04-28
DE60110205T2 (de) 2006-01-26
ZA200206033B (en) 2003-07-29
NZ519547A (en) 2004-03-26
CO5261634A1 (es) 2003-03-31
TR200201880T2 (tr) 2002-11-21
DE60110205D1 (de) 2005-05-25
ES2238415T3 (es) 2005-09-01
NO20023613D0 (no) 2002-07-30
GT200100022A (es) 2001-10-19
PA8511201A1 (es) 2002-12-11
MXPA02007419A (es) 2002-12-09
ATE293624T1 (de) 2005-05-15
HN2001000019A (es) 2001-09-06
UY26569A1 (es) 2001-08-27
EE200200425A (et) 2003-10-15
BG106852A (bg) 2003-02-28
AP2002002589A0 (en) 2002-09-30
CA2398182C (en) 2007-03-13
AU2700201A (en) 2001-08-14
EA200200662A1 (ru) 2002-12-26
CA2398182A1 (en) 2001-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004885B1 (ru) Никотинамидные бензоконденсированные гетероциклические производные, полезные в качестве селективных ингибиторов pde4-изозимов
EA005028B1 (ru) Пиримидинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов изозимов pde4
US6649633B2 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
US6894041B2 (en) Oxazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
JP2002284766A (ja) Ｐｄｅ４アイソザイムの阻害剤として活性なニコチンアミド酸類、アミド類およびそれらの模倣剤
AU2002220966A1 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002222429A1 (en) Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU