ES2238415T3 - Derivados de nicotinamida benzocondensada-heterociclilo utiles como inhibidores selectivos de isozimas pde4. - Google Patents

Derivados de nicotinamida benzocondensada-heterociclilo utiles como inhibidores selectivos de isozimas pde4.

Info

Publication number
ES2238415T3
ES2238415T3 ES01901333T ES01901333T ES2238415T3 ES 2238415 T3 ES2238415 T3 ES 2238415T3 ES 01901333 T ES01901333 T ES 01901333T ES 01901333 T ES01901333 T ES 01901333T ES 2238415 T3 ES2238415 T3 ES 2238415T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
methyl
nicotinamide
benzo
oxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01901333T
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Pfizer Global Research And Dev. Marfat
Robert James Pfizer Global Res. And Dev. Chamber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2238415T3 publication Critical patent/ES2238415T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula (1.0.0): (1.0.0) en la que u m es 1; u n es 1; u RA y RB son ¿H, -CF3 o -alquilo (C1-C6) sustituido con 0 o 1 de -F, -Cl, -CF3, -CN, -NH2 o -CONH2, o ambos RA y RB considerados juntos son un espiro-cicloalquilo (C3-C6) sustituido con 0 o 1 de -F, -Cl, -CF3 o -CN; u uno de RC y RD es -H y el otro es -H, -alquilo (C1-C4) o fenilo, cada uno sustituido con 0 o 1 de -F, -Cl, o -CN; u W es -O-; u Y es =C(RE)-, donde RE es -H, -F, -Cl, -CN, -CH3 o - OCH3; u R1 y R2 son -H, -F, -Cl, -CN, -NO2, -OH, -CH3, -OCH3, -OCHF2 o -OCF3; u R3 es ¿H o -CH3; u R4 es -H, -F, -CN, -NO2, -OH, -CH3 o -OCH3; u R5 y R6 considerados juntos forman un resto de las fórmulas parciales (1.1.1), (1.1.4) o (1.1.5): (1.1.1) (1.1.4) (1.1.5) en las que R7 y R8 o están ausentes en cada una de dichas fórmulas parciales o representan independientemente uno de otro ¿H o -CH3; u Q es fenilo, norbornanilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, ciclohexenilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, cicloheptenilo, ciclodecanilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, piridilo, imidazolilo, norbornenilo,

Description

Derivados de nicotinamida benzocondensada-heterociclilo útiles como inhibidores selectivos de las isozimas PDE4.
Antecedentes de la invención
Las 3',5'-nucleótido cíclico-fosfodiesterasas (las PDE) comprenden una amplia clase de enzimas divididas en al menos once familias diferentes que son estructuralmente, bioquímicamente y farmacológicamente distintas una de otra. Las enzimas dentro de cada familia se denominan comúnmente isoenzimas, o isozimas. Un total de más de quince productos génicos está incluido dentro de esta clase, y una nueva diversidad resulta del corte y empalme diferencial y del procedimiento post-traducción de estos productos génicos. La presente invención se refiere a los cuatro productos génicos de la cuarta familia de las PDE, esto es, PDE4A, PDE4B, PDE4C, y PDE4D, y a su inhibición, incluyendo la inhibición selectiva de PDE4D. Estas enzimas se reconocen colectivamente como isoformas o subtipos de la familia de la isozima PDE4. Más adelante se encuentra una exposición más detallada de la organización genómica, estructura molecular y actividad enzimática, corte y empalme diferencial, regulación transcripcional y fosforilación, distribución y expresión, y la inhibición selectiva de los subtipos de la isozima PDE4.
Las PDE4 se caracterizan por la degradación hidrolítica selectiva, con alta afinidad del segundo mensajero nucleótido cíclico, adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (cAMP), y por la sensibilidad a la inhibición por el rolipram. Una serie de inhibidores selectivos de las PDE4 han sido descubiertos en años recientes, y los efectos farmacológicos beneficiosos que resultan de tal inhibición han sido demostrados en una variedad de modelos de enfermedad. Véase, por ejemplo, Torphy et al., Environ. Health Perspect. 102 Suppl. 10, 79-84, 1994; Duplantier et al., J. Med. Chem. 39 120-125, 1996; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 50 211-217, 1995; Banner and Page, Br. J. Pharmacol. 114 93-98, 1995; Barnette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 273 674-679, 1995; Wright et al., "Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor", Can. J. Physiol. Pharmacol. 75 1001-1008, 1997; Manabe et al., "Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor", Eur. J. Pharmacol. 332 97-107, 1997; y Ukita et al., "Novel, potent, and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a series of 1-pyridylnafthalene derivatives", J. Med. Chem. 42 1088-1099, 1999. Por consiguiente, continúa habiendo un considerable interés en la técnica por el descubrimiento de otros inhibidores selectivos de las PDE4.
La presente invención se refiere también al uso de inhibidores selectivos de las PDE4 para un mejor tratamiento terapéutico de una serie de enfermedades y condiciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas, pero especialmente para el tratamiento del asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) incluyendo la bronquitis crónica, enfisema, y bronquiectasia; rinitis crónica; y sinusitis crónica. Sin embargo, hasta ahora en la técnica, la terapia de primera línea para el tratamiento del asma y otras enfermedades obstructivas de las vías respiratorias ha sido el inhibidor no selectivo de la PDE, teofilina, así como la pentoxifilina e IBMX, que se pueden representar por las fórmulas (0.0.1), (0.0.2), y (0.0.3), respectivamente:
1
2
La teofilina, que tiene a las PDE como uno de sus objetivos bioquímicos, en adición a su bien caracterizada actividad broncodilatadora, afecta al sistema vascular de los pacientes con aumento de la presión arterial pulmonar, reprime las respuestas de las células inflamatorias, e induce la apoptosis de los eosinófilos. Los efectos adversos de la teofilina, lo más comúnmente disrritmias cardiacas y náuseas, están mediados también, sin embargo, por la inhibición de las PDE lo que lleva a la búsqueda de inhibidores más selectivos de las PDE que sean capaces de reprimir tanto las funciones de las células inmunitarias in vitro como la inflamación pulmonar alérgica in vivo, y que al mismo tiempo tengan mejor perfil de efectos secundarios. Dentro de las vías respiratorias de los pacientes que sufren de asma y otras enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, la PDE4 es la más importante de las isozimas PDE como un objetivo para el hallazgo del fármaco debido a su distribución en el músculo liso de las vías respiratorias y en las células inflamatorias. Varios inhibidores de la PDE4 introducidos en la técnica hasta ahora, han sido diseñados para tener un mejor índice terapéutico en cuanto a los efectos secundarios cardiovasculares, gastrointestinales, y del sistema nervioso central, que las xantinas no selectivas mencionadas antes.
La obstrucción del flujo aéreo y la inflamación de las vías respiratorias son características del asma así como de la COPD. Mientras que el asma bronquial se caracteriza predominantemente por una inflamación eosinofílica, parece que los neutrófilos desempeñan un papel principal en la patogénesis de la COPD. Por tanto, las PDE que están implicadas en la relajación del músculo liso y se han encontrado también en los eosinófilos así como en los neutrófilos probablemente constituyen un elemento esencial en el progreso de ambas enfermedades. Las PDE implicadas incluyen las PDE3 así como las PDE4, y se han descubierto inhibidores broncodilatadores que son inhibidores selectivos de la PDE3 e inhibidores duales selectivos de PDE3/4. Ejemplos de estos son la milrinona, un inhibidor selectivo de la PDE3, y zardaverina y benafentrina, ambas inhibidores duales selectivos de PDE3/4, que se pueden representar por las fórmulas (0.0.4), (0.0.5), y (0.0.6), respectivamente:
3
4
Sin embargo, la benafentrina produce broncodilatación sólo cuando se administra por inhalación, y la zardaverina sólo produce una broncodilatación modesta y de corta duración. La milrinona, un agente cardiotónico, induce una broncodilatación de corta duración y un ligero grado de protección frente a la broncoconstricción inducida, pero tiene marcados efectos adversos, por ejemplo, taquicardia e hipotensión. También se han obtenido resultados insatisfactorios con un inhibidor de la PDE4 débilmente selectivo, tibenelast, y un inhibidor selectivo de la PDE5, zaprinast, que se pueden representar por las fórmulas (0.0.7) y (0.0.8):
5
Con el descubrimiento y desarrollo de los inhibidores selectivos de la PDE4, se han obtenido en la técnica resultados relativamente más satisfactorios.
In vivo, los inhibidores de la PDE4 reducen la afluencia de eosinófilos a los pulmones de animales enfrentados a alergenos mientras que reducen también la broncoconstricción y la elevada reactividad bronquial que tiene lugar después del enfrentamiento al alergeno. Los inhibidores de la PDE4 también reprimen la actividad de las células inmunitarias, incluyendo los linfocitos T CD4^{+}, monocitos, células cebadas, y basófilos; reducen el edema pulmonar; inhiben la neurotransmisión excitadora no adrenérgica no colinérgica (eNANC); potencian la neurotransmisión inhibidora no adrenérgica no colinérgica (iNANC); reducen la mitogenia del músculo liso de las vías respiratorias; e inducen la broncodilatación. Los inhibidores de la PDE4 también reprimen la actividad de una serie de células inflamatorias asociadas con la patofisiología de la COPD, incluyendo monocitos/macrófagos, linfocitos T CD8+, y neutrófilos. Los inhibidores de la PDE4 también reducen la mitogenia del músculo liso del sistema vascular y potencialmente interfieren en la capacidad de las células epiteliales de las vías respiratorias para generar mediadores pro-inflamatorios. Por medio de la liberación de proteasas neutras e hidrolasas ácidas desde sus gránulos, y la generación de especies de oxígeno reactivo, los neutrófilos contribuyen a la destrucción tisular asociada con la inflamación crónica, y están además implicados en la patología de condiciones tales como el enfisema.
Los inhibidores selectivos de la PDE4 que se han descubierto hasta ahora como aportadores de ventajas terapéuticas, incluyen SB-207.499, identificado como ARIFLO®, que se puede representar por la fórmula (0.1.9):
6
El SB-207.499, administrado oralmente a dosis de 5, 10, y 15 mg b.i.d., ha producido aumentos significativos del FEV_{1} (volumen expiratorio forzado en 1 segundo) mínimo comparado con el placebo en la semana 2 de un estudio que incluye un gran número de pacientes. Otro potente inhibidor selectivo de la PDE4, CDP840, ha presentado la represión de las reacciones tardías al alergeno inhalado después de 9,5 días de administración oral a dosis de 15 y 30 mg en un grupo de pacientes con asma bronquial. El CDP840 se puede representar por la fórmula (0.0.9):
7
Las PDE se han investigado también como terapia potencial para la enfermedad pulmonar obstructiva, incluyendo la COPD. En un amplio estudio de SB-207.499 en pacientes con COPD, el grupo de pacientes que recibieron 15 mg b.i.d. experimentó una mejora progresiva en el FEV_{1} mínimo, alcanzando una diferencia media máxima en comparación con el placebo de 160 ml en la semana 6, lo que representa un 11% de mejora. Véase Compton et al., "The efficacy of Ariflo (SB207499), a second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients with COPD", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1999. Se ha observado que los pacientes con COPD grave tienen hipertensión pulmonar, y se han conseguido reducciones de la presión media arterial pulmonar en condiciones clínicas mediante la administración oral de los inhibidores selectivos de la PDE3, milrinona y enoximona. También se ha demostrado que la enoximona reduce la resistencia de las vías respiratorias en pacientes hospitalizados con COPD descompensada. Véase Leeman et al., Chest 91 662-6, 1987. Usando la inhibición selectiva de la PDE3 por motapizona y la inhibición selectiva de la PDE5 por zaprinast, se ha demostrado que la inhibición combinada de PDE 3 y 5 ejerce una relajación de los anillos de la arteria pulmonar que se corresponde ampliamente con el modelo de las isozimas PDE encontrado en el músculo liso de la arteria pulmonar. Véase Rabe et al., Am. J. Physiol. 266 (LCMP 10): L536-L543, 1994. Las estructuras de milrinona y zaprinast se han presentado antes como las fórmulas (0.0.4) y (0.0.8), respectivamente. Las estructuras de enoximona y motapizona se pueden representar por las fórmulas (0.0.10) y (0.0.11), respectivamente:
8
Los efectos de los inhibidores de la PDE4 sobre diferentes respuestas de las células inflamatorias se pueden usar como una base para definir el perfil y seleccionar los inhibidores para estudios adicionales. Estos efectos incluyen la elevación de cAMP y la inhibición de la producción de superóxidos, desgranulación, quimiotaxis, y liberación del factor alfa de la necrosis tumoral (TNF\alpha) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos. Los inhibidores de la PDE4 pueden inducir emesis, esto es, náuseas y vómitos, que, como es de esperar, es un efecto adverso. El efecto adverso de la emesis se hizo presente cuando los inhibidores de la PDE4 se investigaron en primer lugar para indicaciones del sistema nervioso central (CNS) tales como la depresión, cuando se usaron rolipram y denbufilina en ensayos clínicos. El rolipram y la denbufilina se pueden representar por las fórmulas (0.0.12) y (0.0.13), respectivamente:
9
El mecanismo o mecanismos por los que los inhibidores de la PDE4 pueden inducir potencialmente la emesis son inciertos, pero un estudio del inhibidor de la PDE4, Ro-20-1724, da a entender que las náuseas y vómitos están mediados, al menos parcialmente, por los centros de la emesis del cerebro. Los efectos adversos gastrointestinales pueden ser causados por efectos locales, por ejemplo, rolipram es un estimulador muy potente de la secreción ácida de las células gástricas parietales, y el exceso de ácido resultante, al producir irritación local, puede exacerbar los trastornos gastrointestinales. El Ro-20-1724 se puede representar por la fórmula (0.0.14):
10
Los esfuerzos para reducir o eliminar los efectos adversos, mencionados antes, asociados a veces con los inhibidores de la PDE4, han consistido en crear inhibidores que no penetran al sistema nervioso central, y administrar los inhibidores de la PDE4 por inhalación en lugar de oralmente.
Con respecto a los subtipos de PDE4, A, B, C, y D, se ha encontrado que el PDE4C es usualmente menos sensible a todos los inhibidores; mientras que con respecto a los subtipos A, B, y D, todavía no hay indicios claros de la especificidad del inhibidor, que se define como una diferencia de 10 veces en los valores de IC_{50}. Aunque la mayoría de los inhibidores, especialmente RS-25.344, son más potentes frente a PDE4D, esto no cuenta para la selectividad. RS-25.344 se puede representar por la fórmula (0.0.15):
11
Por otro lado, hay un efecto estereoselectivo sobre el aumento de cAMP en una serie de tipos de células, que ha sido demostrado con los resultados de una investigación de CDP840, presentado antes como la fórmula (0.0.9), y su enantiómero menos activo CT-1731, que se representa por la fórmula (0.0.16):
12
Se ha sabido desde hace tiempo que el rolipram tiene la capacidad de interactuar con un sitio de unión con alta afinidad en las membranas cerebrales, y se ha establecido después en la técnica que este sitio de unión al rolipram con alta afinidad (S_{r}), que es distinto del sitio catalítico (S_{c}), existe en una PDE4A recombinante truncada y en una PDE4A recombinante con toda su longitud. Más recientemente, S_{r} ha sido identificado en los cuatro subtipos de PDE4. Véase Hughes et al., Drug Discovery Today 2(3) 89-101, 1997. La presencia de S_{r} parece que tiene un profundo efecto sobre la capacidad de ciertos inhibidores tales como el rolipram y RS-25.344 para inhibir la actividad catalítica de las isozimas PDE4.
El impacto de los residuos sobre la unión del inhibidor es también significativo. La sustitución de un único aminoácido (alanina en lugar de aspartato) en la región catalítica de PDE4B ha demostrado ser crítica para la inhibición por el rolipram, y esto parece que es un efecto de clase porque los inhibidores relacionados, RP-73.401 y Ro-20-1724, también pierden potencia sobre la enzima mutante. Sin embargo, el papel de la unión de los inhibidores a los S_{c} o a los S_{r}, en términos de aumento de cAMP e inhibición de las respuestas celulares, no se comprende del todo en la actualidad.
En estudios en cobayas, se ha encontrado que el RP-73.401, es activo en (1) la inhibición de la eosinofilia pulmonar inducida por antígeno y de la eosinófilo-peroxidasa (EPO), Banner, K.H., "The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs o allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways", Pulm. Pharmacol. 8 37-42, 1995; (2) eosinofilia en lavado broncoalveolar (BAL) inducida por antígeno, Raeburn et al., "Anti-inflammatory and bronchodilator properties of RP73401, a novel and selective phosphodiesterase Type IV inhibitor", Br. J. Pharmacol 113 1423-1431, 1994; (3) eosinofilia de las vías respiratorias inducida por antígeno e hiper-reactividad de las vías respiratorias (AHR) inducida por el factor activador de las plaquetas (PAF) y por el ozono, Karlsson et al., "Anti-inflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401", Int. Arch. Allergy lmmunol. 107 425-426, 1995, y (4) eosinofilia pleural inducida por IL-5. El desarrollo de RP-73.401, piclamilast, ha sido suspendido. El piclamilast se puede representar por la fórmula (0.0.17):
13
Una serie relacionada de compuestos está representada por RPR-132294 y RPR-132703 de los cuales se ha demostrado en estudios en ratas que tienen actividad en la inhibición del broncoespasmo inducido por antígeno; Escott et al., "Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and analysis of the therapeutic ratio in rats and dogs", Br J. Pharmacol 123 (Proc. Suppl.) 40P, 1998; y Thurairatnam et al., "Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703 - novel PDE4 inhibitors", XVth EFMC Int. Symp, Med. Chem., 1998. La estructura de RPR-132294 se puede representar por la fórmula (0.0.18):
14
Otro compuesto cuyo desarrollo ha sido suspendido es WAY-PDA-641, filaminast, del que se ha encontrado en estudios en el perro, que es activo en la inhibición de la broncoconstricción inducida por serotonina. El filaminast se puede representar por la fórmula (0.0.19):
15
Se ha sugerido en la técnica que los inhibidores de la PDE4 que tienen una alta afinidad en el S_{r} pueden estar correlacionados con la emesis y con el aumento de secreción de ácidos gástricos. Los compuestos RS-23.544, RP-73.401 y CP-80.633 producen emesis y tienen una alta afinidad en el S_{r}. CDP840 y SB-207.499 tienen comparativamente una baja afinidad en el S_{r}, pero CDP840 tiene una potencia significativamente más alta en el S_{c} que la que tiene SB-207.499. Se ha demostrado que CDP840 proporciona una inhibición significativa de la respuesta de la última fase en el tratamiento del asma sin ninguno de los efectos adversos de náuseas o dolor de cabeza. Otro inhibidor de la PDE4 que ha demostrado tener efectos adversos de náuseas y vómitos es BRL-61.063, denominado también como cipanfilina, que se describe más adelante. El desarrollo de CDP840 ha sido suspendido, mientras que CP-80.633, atizoram, continúa en desarrollo. CP-80.633 y BRL-61063 se pueden representar por las fórmulas (0.0.20) y (0.1.12), respectivamente:
16
Otro compuesto que está en desarrollo es LAS-31025, arofilina, sobre el cual se ha encontrado en los estudios en cobayas que es activo en la inhibición de la broncoconstricción inducida por antígeno; Beleta, B. J., "Characterization of LAS31025: a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma", Third Int. Conf. On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase: From Genes for Therapies, Glasgow, UK, 1996, Abstract 73. El compuesto LAS-31025, arofilina, se puede representar por la fórmula (0.0.21):
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Una serie de inhibidores de la PDE4 están en desarrollo avanzado. Por ejemplo, los efectos de V-11294A sobre la liberación de TNF ex vivo estimulada por LPS y la proliferación de linfocitos inducida por PHA han sido determinados en un estudio aleatorio, en doble ciego, controlado por placebo, en el que se ha encontrado que una dosis oral de 300 mg es eficaz para reducir los niveles de TNF y la proliferación de linfocitos; Landells et al., "Oral administration of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A inhibits ex-vivo agonist-induced cell activation", Eur. Resp. J. 12(Supp 28) 362s, 1998; y Gale et al., "Pharmacodynamic-pharmacokinetic (PD/PK) profile of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A, in human volunteers", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A611, 1999.
El compuesto D4418 ha sido administrado a voluntarios sanos en un estudio de Fase I, con dosis única en escalada, aleatorio, controlado por placebo; Montana et al., "Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, effects in cellular and animal models of asthma and early clinical studies", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A108, 1999. El compuesto D4418 es un inhibidor de la PDE4 moderadamente potente con una IC_{50} de 200 nM. Tiene una buena absorción oral; una dosis de 200 mg proporciona una C_{max} en plasma de 1,4 \mug/ml. Se ha discontinuado el desarrollo del compuesto D4418 debido a su moderada potencia, y ha sido reemplazado por el candidato en desarrollo preclínico, D4396.
V-11294A y D4418 se pueden representar por las fórmulas (0.0.22) y (0.0.23), respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto, CI-1018, ha sido evaluado en 54 sujetos y no se han informado efectos adversos en dosis de hasta 400 mg; Pruniaux et al., "The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigen-induced Iung eosinophilia in sensitized brown-norway rats - comparison with rolipram", lnflammation S-04-6, 1999. Se ha demostrado que CI-1018 tiene buena biodisponibilidad oral (57% en la rata) y buena potencia oral con una ED_{50} de 5 mg/kg en la misma especie. CI-1018 es un inhibidor de la PDE4 relativamente débil con una IC_{50} de 1,1 \muM en células U937. El compuesto CI-1018 ha sido identificado también o asociado, como estrechamente relacionado en la estructura, con PD-168787, del cual se ha demostrado en estudios en ratas que tiene actividad en la inhibición de la eosinofilia inducida por antígeno; Pascal et al., "Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydro-[1,4]-diazepino[6,7,1-hi]indolines: novel PDE4 inhibitors", 215th ACS, Dallas, USA, MEDI 50, 1998. Las estructuras deducidas para CI-1018 y PD-168787 pertenecen a una clase de diazepinonas cuyo núcleo se puede representar por la fórmula (0.0.24):
19
Los compuestos mencionados antes han sido evaluados también en modelos animales que demuestran su actividad de inhibición de la PDE4. Por ejemplo, para el V-11294A, en estudios en cobayas, se ha encontrado que es activo en la inhibición de la broncoconstricción inducida por antígeno; Cavalla et al., "Activity of V11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in cellular and animal models of asthma", Amer. J. Respir. Crit. Care Med, 155 A660, 1997. En cuanto al D4418, en estudios en cobayas, se ha encontrado que es activo en la inhibición de la broncoconstricción de fase temprana y tardía inducida por antígeno y de la eosinofilia en BAL; Montana, et al., ibídem. Del compuesto CI-1018, en estudios en rata, se ha encontrado que es activo en la inhibición de la eosinofilia inducida por antígeno; Burnouf, et al., "Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibitor, CI-1018", 215th ACS Nat. Meeting, MEDI 008, 1998.
Otros compuestos que están en desarrollo avanzado incluyen CDC-3052, D-22888, YM-58997, y roflumilast, que se pueden representar por las fórmulas (0.0.27), (0.0.28) (0.0.29), y (0.0.30), respectivamente:
20
21
El desarrollo de CDC-3052 ha sido discontinuado, pero ha sido reemplazado por inhibidores muy potentes de la PDE4 tales como el compuesto representado por la fórmula (0.0.31), y por el compuesto anti-inflamatorio CDC-801 representado por la fórmula (0.0.32), respectivamente:
22
Sobre el compuesto de la fórmula (0.0.32) se ha informado que tiene valores de IC_{50} de 42 pM y 130 nM como inhibidor de la PDE4 y de la producción de TNF, respectivamente; Muller et al., "N-Phthaloyl beta-aryl-beta-amino derivatives: Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors", 217th American Chemical Society, Annheim, Germany, MEDI 200, 1999; y Muller et al., "Thalidomide analogs and PDE4 inhibition", Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2669-2674, 1998.
El compuesto CDC-801 viene de una serie de compuestos basados en la talidomida y ha sido desarrollado principalmente para mejorar la actividad inhibidora de la talidomida sobre el TNF-\alpha, para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. La talidomida se puede representar por la fórmula (0.0.33):
23
El compuesto CDC-801 ha sido estudiado también para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, una enfermedad inflamatoria granulomatosa crónica de etiología desconocida que comúnmente implica al íleo terminal, con formación de cicatrices y espesamiento de la pared del intestino lo que frecuentemente lleva a la obstrucción intestinal y formación de fístulas y abscesos. La enfermedad de Crohn, tiene una alta tasa de recurrencia después del tratamiento.
El compuesto YM-58997 tiene un valor de IC_{50} de 1,2 nM frente a la PDE4; Takayama et al., "Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors", 214th American Chemical Society, Las Vegas, USA, MEDI 245, 1997. El compuesto YM-58997 tiene una estructura de 1,8-naftiridin-2-ona, lo mismo que el YM-976.
Roflumilast ha sido estudiado para el tratamiento tanto de la COPD como del asma, y tiene un valor de IC_{50} de 3,5 nM en modelos estándar de asma en cobayas in vitro. También se ha descrito el uso de roflumilast y un tensioactivo para el tratamiento del síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS).
El compuesto AWD-12.281, que se designa ahora como loteprednol, se ha demostrado que es activo en un modelo de rinitis alérgica en rata, como se describe más adelante en una sección que se ocupa de la rinitis alérgica y del uso de los inhibidores de la PDE4 para tratarla. El compuesto AWD-12.281 se puede representar por la fórmula (0.0.34):
24
Los compuestos relacionados en cuanto a estructura con CDP840, presentado también antes como la fórmula (0.0.9), incluyen L-826.141, del que se ha informado que tiene actividad en un modelo de bronquitis en rata; Gordon et al., "Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in a rat model of chronic bronchitis", Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A33, 1999. Otro compuesto similar se relaciona en estructura con los descritos en Perrier et al., "Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzyme", Bioorg. Med. Chem. Letts. 9 323-325, 1999, y se representa por la fórmula (0.0.35):
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos de los que se ha encontrado que son inhibidores muy potentes de la PDE4 son los representados por la fórmulas (0.0.36), (0.0.37), y (0.0.38):
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Se han creado compuestos que combinan la actividad inhibidora de la PDE4 y de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) en una única molécula; Groneberg et al., "Dual inhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an (arylsulfonyl)hydroxamic acid template", J. Med. Chem. 42(4) 541-544, 1999. Dos ejemplos de tales compuestos se representan por las fórmulas (0.0.39) y (0.0.40):
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Los respectivos valores de IC_{50} para los compuestos de las fórmulas (0.1.36) y (0.1.37) usando un ensayo de
PDE4 en macrófagos de cobayas fueron 1 nM y 30 nM.
Los compuestos identificados como KF19514 y KF17625 han demostrado en estudios en cobayas que tienen actividad en la inhibición de lo siguiente: broncoconstricción inducida por histamina e inducida por antígeno; eosinofilia pulmonar inducida por PAF y eosinofilia BAL inducida por antígeno; AHR inducida por acetilcolina (Ach); eosinofilia BAL y neutrofilia, y AHR inducidas por PAF; broncoespasmo inducido por antígeno; y broncoconstricción anafiláctica; Fujimura et al., "Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo", Eur. J. Pharmacol. 327 57-63, 1997; Manabe et al., Ibídem.; Manabe et al., "KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, inhibits PAF-induced lung inflammatory responses by inhaled administration in guinea-pigs", Int. Arch. Allergy Immunol. 114 389-399 1997; Suzuki et al., "New bronchodilators. 3. Imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4(5H)-ones", J Med. Chem. 35 4866-4874, 1992; Matsuura et al., "Substituted 1,8-naphthyridin-2(1H)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibitors", Biol. Pharm. Bull. 17(4) 498-503, 1994; y Manabe et al., "Pharmacological properties of a new bronchodilator, KF17625", Jpn. J. Pharmacol. 58(Suppl. 1) 238P, 1992. Los compuestos KF19514 y KF17625 se pueden representar por las fórmulas (0.0.41) y (0.0.42):
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
La información sobre la potencia y la falta de emesis en una serie de indanodionas sugiere que la hipótesis que ha relacionado efectos secundarios tales como la emesis con la proporción de la afinidad por la enzima PDE4 frente a la afinidad por el sitio de unión del rolipram de alta afinidad (HARBS) es errónea. Tales indanodionas se pueden representar por las fórmulas (0.0.43) y (0.0.44):
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores de la PDE4 que han sido creados hasta ahora pertenecen a un significativo número de clases diferentes en términos de sus estructuras químicas. Tales clases han sido tan distintas como las fenantridinas y naftiridinas. Una clase de inhibidores de la PDE4 son los lignanos tales como T-440, del que se ha demostrado que tiene actividad en la inhibición de lo siguiente: la broncoconstricción en fase temprana inducida por antígeno, histamina, LTD4, U-46619, Ach, neuroquinina A y endotelina-1; la broncoconstricción en fase temprana y fase tardía y la eosinofilia BAL inducidas por alergeno; la AHR y las lesiones epiteliales de las vías respiratorias inducidas por ozono. La optimización de la potencia inhibidora de la PDE4 de tales compuestos ha llevado al descubrimiento de T-2585, uno de los más potentes inhibidores de la PDE4 descritos hasta la fecha con un valor de IC_{50} de 0,13 nM frente a la PDE4 pulmonar del cobaya. Los compuestos T-440 y T-2585 se pueden representar por las fórmulas (0.0.45) y (0.0.46):
30
Otra clase de inhibidores de la PDE4 consiste en benzofuranos y benzotiofenos. En particular, los anillos furano y cromano han sido utilizados como sustitutos del ciclopentil-éter del farmacóforo rolipram. Un ejemplo de uno de tales compuestos es uno que está aparentemente relacionado en cuanto a estructura con BAY 19-8004, y que se puede representar por la fórmula (0.0.47):
31
Otro compuesto tipo benzofurano ha sido descrito como poseedor de un valor de IC_{50} de 2,5 nM, y se puede representar por la fórmula (0.0.48):
32
Un compuesto con una estructura relacionada, que no es, sin embargo, un benzofurano, se caracteriza por un anillo condensado de dioxicina y se ha informado que produce una inhibición casi completa de la PDE4 traqueal canina a 100 nM. Este compuesto se puede representar por la fórmula (0.0.49):
33
Las quinolinas y quinolonas son una clase más de estructuras de inhibidores de la PDE4, y sirven como sustitutos del resto catecol de rolipram. Este compuesto y dos compuestos de similar estructura se pueden representar por las fórmulas (0.0.50), (0.0.51), y (0.0.52):
34
35
Las purinas, xantinas, y pteridinas representan otras clases más de compuestos químicos a los que pertenecen los inhibidores de la PDE4 descritos hasta ahora en la técnica. El compuesto V-11294A descrito también antes y representado por la fórmula (0.0.22), es una purina. Un inhibidor de la PDE4 que es un compuesto xantina, la clase de compuestos a la que pertenece la teofilina, ha sido descrito en la técnica; Montana et al., "PDE4 inhibitors, new xanthine analogues", Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2925-2930, 1998. El compuesto xantina se puede representar por la fórmula (0.0.54):
36
Se ha demostrado que un potente inhibidor de la PDE4 que pertenece a la clase de compuestos pteridinas tiene un valor de IC_{50} de 16 nM frente a una PDE4 derivada de células tumorales y que inhibe el crecimiento de las células tumorales a concentraciones micromolares; Merz et al., "Synthesis of 7-Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel derivatives free of positional isomers. Potent inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth", J. Med. Chem. 41 (24) 4733-4743, 1998. El inhibidor de la PDE4, pteridina, se puede representar por la fórmula (0 0.55):
37
Las triazinas representan otra clase más de compuestos químicos a la que pertenecen los inhibidores de la PDE4 que han sido descritos en la técnica hasta ahora. Han sido descritas dos de tales triazinas que presentan actividad broncodilatadora y que son potentes agentes relajantes en un modelo de tráquea de cobaya. Estos compuestos, que se pueden representar por las fórmulas (0.0.56) y (0.0.57) que siguen, son también inhibidores de la PDE4 moderadamente potentes con valores de IC_{50} de 150 y 140 nM, respectivamente:
38
Una triazina que tiene una estructura que se supone estrechamente relacionada con la de los compuestos de las fórmulas (0.0.56) y (0.0.57) es UCB-29936, de la que se ha demostrado que tiene actividad en un modelo murino de shock séptico; Danhaive et al., "UCB29936, a selective phosphodiesterase Type IV inhibitor: therapeutic potential in endotoxic shock", Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 159 A611, 1999.
También se han hecho esfuerzos en la técnica para mejorar la selectividad de los inhibidores de la PDE4 con respecto a los subtipos A a D descritos también antes. Hay actualmente cuatro isoformas (subtipos) conocidas de la isozima PDE4, que engloban siete variantes de corte y empalme, también descritas antes. El mRNA de la isoforma PDE4D se expresa en las células inflamatorias tales como los neutrófilos y eosinófilos, y se ha sugerido en la técnica que los inhibidores de PDE4 selectivos para D proporcionarán una buena eficacia clínica con reducidos efectos secundarios. Se ha descrito un derivado de nicotinamida que presenta selectividad para la inhibición de la isoforma PDE4D; documento WO 98/45268; así como un derivado de naftiridina del que se ha informado que es un inhibidor selectivo de PDE4D; documento WO 98/18796. Estos compuestos se pueden representar por las fórmulas (0.0.58) y (0.0.59), respectivamente:
39
Se ha descrito en la técnica otro compuesto de nicotinamida que puede ser útil en el tratamiento de enfermedades del CNS tales como la esclerosis múltiple; GB-2327675; y se ha descrito en la técnica un derivado de rolipram que es un inhibidor de la PDE4 que se une con igual afinidad tanto a los sitios catalíticos como a los sitios de HARB sobre la PDE4B2B humana; Tian et al., "Dual inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isostates by (R,R)-(+/-)-methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-1-pyrrolidine carboxylate", Biochemistry 37(19) 6894-6904, 1998. El derivado de nicotinamida y el derivado de rolipram se pueden representar por las fórmulas (0.0.60) y (0.0.61), respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
40
Se puede encontrar información adicional de antecedentes en relación con isozimas PDE4 selectivas en publicaciones disponibles en la técnica, por ejemplo, Norman, "PDE4 inhibitors 1999", Exp. Opin. Ther. Patents 9(8) 1101-1118, 1999 (Ashley Publications Ltd.); y Dyke and Montana, "The therapeutic potential of PDE4 inhibitors", Exp. Opin. invest. Drugs 8(9) 1301-1325, 199 (Ashley Publications Ltd.).
Descripción de los últimos adelantos de la técnica
El documento WO 98/45268 (Marfat et al.), publicado el 15 de octubre de 1998, describe derivados de nicotinamida que tienen actividad como inhibidores selectivos de la isozima PDE4D. Estos inhibidores selectivos se representan por la fórmula (0.1.1):
\vskip1.000000\baselineskip
41
El documento US 4.861.891 (Saccomano et al.), expedido el 29 de agosto de 1989, describe compuestos de nicotinamida que funcionan como inhibidores de la c-AMP-fosfodiesterasa independientes del calcio, útiles como antidepresivos, de la fórmula (0.1.2):
\vskip1.000000\baselineskip
42
El núcleo de nicotinamida de un compuesto típico descrito en esta patente está directamente unido al grupo R^{1}, que se define como 1-piperidilo, 1-(3-indolil)etilo, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, 1-(1-feniletilo), o bencilo opcionalmente mono-sustituido con metilo, metoxi, cloro o flúor. El sustituyente R^{2} es biciclo[2.2.1]hept-2-ilo o
43
donde Y es H, F o Cl; y X es H, F, Cl, OCH_{3}, CF_{3}, CN, COOH, -C(=O)(alcoxi C_{1}-C_{4}), NH(CH_{3})C(=O)-(metilcarba-
moilo) o N(CH_{3})_{2}C(=O)-(dimetilcarbamoilo).
Vinick et al. (J. Med. Chem., Vol. 34, 1991) describe éteres de nicotinamida de la fórmula:
44
útiles como sustancias del tipo de los antidepresivos.
El documento EP 0 773 024 describe el uso de compuestos de la fórmula:
45
para la fabricación de un medicamento para inhibir la PDE4 o la producción de TNF.
El documento US 4.692.185 (Michaely et al.) describe herbicidas tales como los de la fórmula (0.1.3):
\vskip1.000000\baselineskip
46
donde R es alquilo (C_{1}-C_{4}), haloalquilo (C_{1}-C_{4}), o halo.
El documento EP 550 900 (Jeschke et al.) describe herbicidas y nematicidas de plantas de la fórmula (0.1.4):
\vskip1.000000\baselineskip
47
donde n es 0-3; R^{1} se selecciona de numerosos grupos, pero usualmente es H, 6-CH_{3}, o 5-Cl; R^{2} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cidoalquilo, arilo o aralquilo; R^{1} y R^{2} son halo, CN, NO_{2}, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, ariloxi, o ariltio; y R^{4} es alquilo.
El documento EP 500 989 (Mollner et al.) describe inhibidores de la ACE de la fórmula (0.1.5):
48
donde n es 0-3; R es OH, SH, COOH, NH_{2}, halo, OR_{4}, SR_{4}, COOR_{4}, NHR_{4} o N(R_{4})_{2}, donde R_{4} es alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido, o acilo; R_{1} es OH, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, ariloxi, o amino disustituido; R_{2} es alquilo inferior o amino-alquilo inferior; y R_{1} y R_{2} son halo, NO_{2}, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, o arilo. Las realizaciones específicas descritas incluyen compuestos tales como los de la fórmula (0.1.6):
49
El documento FR 2.140.772 (Aries) describe compuestos de los que se afirma que tienen utilidad como analgésicos, tranquilizantes, antipiréticos, anti-inflamatorios, y antirreumáticos, de la fórmula (0.1.7):
50
donde R es 1 ó 2 sustituyentes elegidos entre alquilo inferior, trihalometilo, alcoxi, y halo; R' es H o alquilo; y R'' es hidrógeno o alquilo.
El documento JP 07 304775 (Otsuka et al.) describe derivados de naftiridina y piridopirazina que tienen acción anti-inflamatoria, inmunomoduladora, analgésica, antipirética, antialérgica, y antidepresiva. También se describen intermedios de la fórmula (0.1.8):
51
donde X puede ser CH, y R y R' son cada uno alquilo inferior.
Con respecto a las descripciones de las patentes y solicitudes publicadas de patentes identificadas antes, se puede apreciar que sólo la descripción de WO 98/45268 (Marfat et al.) se refiere a la inhibición de las isozimas PDE4. Los últimos adelantos de la técnica contienen también información sobre compuestos totalmente distintos en estructura química a los de la fórmula (1.0.0) de la presente invención, pero que por otro lado tienen actividad biológica similar a la de los compuestos de la fórmula (1.0.0). Las patentes y solicitudes publicadas de patentes representativas que describen dicha información se ilustran más adelante.
Los documentos US 5.552.438; US 5.602.157; y US 5.614.540 (todos de Christensen), que comparten todos la misma fecha de prioridad, 2 de abril de 1992, se refieren a un agente terapéutico identificado como ARIFLO® que es un compuesto de la fórmula (0.1.9) que se denomina como se indica a continuación:
52
El compuesto de la fórmula (0.1.9) está dentro del alcance de US 5.552.438 que describe un género de compuestos de la fórmula (0.1.10):
53
donde R_{1} = -(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6} donde r = 0 y R_{6} = cicloalquilo C_{3-6}; X = YR_{2} donde Y = O y R_{2} = -CH_{3}; X_{2} = O; X_{3} = H; y X_{4} = un resto de la fórmula parcial (0.1.10.1)
54
donde X_{5} = H; s = 0; R_{1} y R_{2} = CN; y Z = C(O)OR_{14} donde R_{14} = H. Las descripciones de US 5.602.157 y US 5.614.540 difieren de la de US 5.552.438 y cada una de ellas de la otra en cuanto a la definición del grupo R_{3}, que en el caso del compuesto ARIFLO®, es CN. Una forma de sal preferida del compuesto ARIFLO®, se ha descrito como la sal de tris(hidroximetil)amonio-metano.
El documento US 5.863.926 (Christensen et al.) describe análogos del compuesto ARIFLO®, por ejemplo el de la fórmula (0.1.11):
55
El documento WO 99/18793 (Webb et al.) describe un procedimiento de preparación de ARIFLO© y compuestos relacionados. El documento WO 95/00139 (Barnette et al.) reivindica un compuesto que tiene una relación IC_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor con respecto a la IC_{50} de la forma catalítica de PDE IV que se une a rolipram con alta afinidad, dividida por la IC_{50} de la forma que se une a rolipram con baja afinidad; pero en una reivindicación dependiente restringe su alcance a un compuesto del que no se sabía que era un inhibidor de la PDE4 antes del 21 de junio de 1993.
El documento WO 99/20625 (Eggleston) describe formas cristalinas polimórficas de cipanfilina para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE4 y TNF, de la fórmula (0.1.12):
56
El documento WO 99/20280 (Griswold et al.) describe un método para tratar el prurito administrando una cantidad eficaz de un inhibidor de la PDE4, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (0.1.13):
57
El documento US 5.922.557 (Pon) describe una línea de células CHO-K1 que expresa de forma estable altos niveles de una enzima PDE4A específica para cAMP de longitud completa de pocos km, que a su vez ha sido usada para examinar a los inhibidores potentes de la enzima PDE4 y comparar el orden de sus potencias para elevar el cAMP en una preparación de células completas con sus capacidades para inhibir la actividad de la fosfodiesterasa en una preparación de células quebradas. Se afirma también que se ha encontrado que el ensayo de inhibición de la enzima soluble descrito en la técnica anterior no refleja el comportamiento de los inhibidores que actúan in vivo. Se describe entonces un ensayo mejorado de la enzima soluble en células completas del que se afirma que refleja el comportamiento de los inhibidores que actúan in vivo. Se describe además que existen al menos cuatro isoformas o subtipos distintos de PDE4, y que se ha demostrado que cada subtipo hace aumentar una serie de variantes de corte y empalme, que por sí mismas pueden presentar diferente localización celular y diferentes afinidades por los inhibidores.
Con respecto a las descripciones de las patentes y solicitudes publicadas de patentes identificadas antes, se puede apreciar que los compuestos implicados tienen la misma actividad biológica que los compuestos de la fórmula (1.0.0). Al mismo tiempo, sin embargo, el técnico podrá observar que las estructuras químicas de dichos compuestos descritos en la técnica anterior no solamente son distintas una de otra sino que también son diferentes de las de los nuevos compuestos de la presente invención. Los últimos adelantos de la técnica contienen aún más información sobre compuestos que son diferentes en estructura química de los de la fórmula (1.0.0), y que, además, no tienen actividad inhibidora de la PDE4 similar a la de los compuestos de la fórmula (1.0.0). Tales compuestos descritos en la técnica anterior, sin embargo, tienen a menudo utilidad terapéutica similar a la que tienen los compuestos de la fórmula (1.0.0), esto es, en el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas. En particular esto es aplicable a ciertos inhibidores de las enzimas y antagonistas de los receptores en la llamada ruta de los leucotrienos. Este es especialmente el caso con respecto a los leucotrienos LTB_{4} y LTD_{4}. Por tanto, las patentes y solicitudes publicadas de patentes representativas que indican más información de este tipo, se describen a continuación.
El ácido araquidónico es metabolizado por la ciclooxigenasa-1 y por la 5-lipoxigenasa. La ruta de la 5-lipoxigenasa lleva a la producción de leucotrienos (los LT) que contribuyen a la respuesta inflamatoria por su efecto sobre la agregación, desgranulación y quimiotaxis de los neutrófilos; sobre la permeabilidad vascular; sobre la contractilidad del músculo liso; y sobre los linfocitos. Los leucotrienos de cisteinilo, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4}, desempeñan un importante papel en la patogénesis del asma. Los componentes de la ruta de los leucotrienos que proporcionan objetivos para la intervención terapéutica están ilustrados en el siguiente diagrama:
58
Por tanto, los agentes que son capaces de intervenir en cualquiera de las etapas de la ruta de la 5-lipoxigenasa proporcionan una oportunidad para el tratamiento terapéutico. Un ejemplo de uno de tales agentes es el inhibidor de la 5-lipoxigenasa, zileuton, un agente terapéutico identificado como ZYFLO® que se puede representar por la fórmula (0.1.14):
59
Otro de tales agentes es el antagonista del receptor de LTD_{4}, zafirlukast, un agente terapéutico identificado como ACCOLATE® que se puede representar por la fórmula (0.1.15):
60
Otro más de tales antagonistas del receptor de LTD_{4} es montelukast, un agente terapéutico identificado como SINGULAIR© que se puede representar por la fórmula (0.1.16):
61
Otro tipo de los objetivos terapéuticos antes mencionados es el receptor de LTB_{4}, y un ejemplo de un antagonista de dicho receptor es BIIL-260, un agente terapéutico que se puede representar por la fórmula (0.1.17):
62
Otro ejemplo de un agente terapéutico que es un antagonista del receptor de LTB_{4} es CGS-25019c que se puede representar por la fórmula (0.1.18):
63
Nada en los últimos adelantos de la técnica descritos antes indica o sugiere al técnico los nuevos compuestos de la presente invención o su selectividad inhibidora de la PDE4 y la significativa mejora resultante de la utilidad terapéutica y del índice terapéutico en el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias, respiratorias y alérgicas.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad biológica como inhibidores de la fosfodiesterasa también llamada isoenzima "Tipo IV" ("isoenzima PDE4"). Algunas realizaciones de los nuevos compuestos de la presente invención son activas como inhibidores no selectivos de la isozima PDE4. Otras realizaciones de dichos nuevos compuestos tienen especificidad para un sustrato de la isozima PDE4, especialmente para el subtipo D. Dichos nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora de PDE4, no selectiva o D-selectiva, son generalmente útiles en el tratamiento terapéutico de diferentes enfermedades y condiciones inflamatorias, alérgicas, y respiratorias, y aportan en particular una significativa mejora en el tratamiento terapéutico de las enfermedades respiratorias obstructivas, especialmente el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (1.0.0):
64
en la que
-
m es 1;
-
n es 1;
-
W es -O-;
-
Y es =C(R^{E})-; donde R^{E} es -H; -F; -Cl; -CN; -CH_{3} o -OCH_{3};
-
R^{A} y R^{B} son -H; -CF_{3}; -alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con 0 ó 1 de -F; -Cl; -CF_{3}; -CN; -NH_{2} o -CONH_{2};
-
ambos R^{A} y R^{B} considerados juntos son un resto espiro-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) sustituido con 0 ó 1 de -F; -Cl; -CF_{3} o -CN;
-
uno de R^{C} y R^{D} es -H y el otro es -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo, cada uno sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl, o -CN;
-
Q es fenilo; pirrolilo; furanilo; tienilo; piridilo; pirimidinilo; imidazolilo; tiazolilo; oxazolilo; ciclohexilo; ciclodecanilo; ciclopentenilo; ciclohexenilo; cicloheptenilo; norbornanilo; norbornenilo; biciclo[2.2.2]octanilo; biciclo[3.2.1]octanilo; biciclo[3.3.0]octanilo; biciclo[2.2.2]oct-5-enilo; biciclo[2.2.2]oct-7-enilo; biciclo[3.3.1]nonanilo; y adamantanilo;
-
R^{1} y R^{2} son -H; -F; -Cl; -CN; -NO_{2}; -OH; -CH_{3}; -OCH_{3}; -OCHF_{2} o -OCF_{3};
-
R^{3} es -H o -CH_{3};
-
R^{4} es -H; -F; -CN; -NO_{2}; -OH; -CH_{3} o -OCH_{3};
-
R^{5} y R^{6} considerados juntos forman un resto de las fórmulas parciales (1.1.1), (1.1.4) o (1.1.5):
65
en las que
-
R^{7} y R^{8} o están ausentes o representan independientemente -H; -CH_{3}, y
-
Z es -OR^{12}; -C(=O)R^{12} o -CN; donde R^{12} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3} o -C(CH_{3})_{3};
y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere además a un método para tratar a un sujeto que sufre una enfermedad o condición mediada por la isozima PDE4 en su papel de regular la activación y desgranulación de los eosinófilos humanos, que comprende administrar a dicho sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (1.0.0) como se ha descrito antes. Similarmente, la presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para uso en tal tratamiento terapéutico, que comprende un compuesto de la fórmula (1.0.0) como se ha descrito antes junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a inhibidores de la isozima PDE4, que comprenden un compuesto de la fórmula (1.0.0) como se ha descrito antes que es útil para tratar o prevenir uno o más miembros seleccionados de los grupos de enfermedades, trastornos, y condiciones que consisten en:
-
asma de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma atópica, bronquial, mediada por IgE; asma bronquial; asma esencial; asma verdadera; asma intrínseca causada por trastornos patofisiológicos; asma extrínseca causada por factores ambientales; asma esencial de causa desconocida o incierta; asma no atópica; asma bronquítica; asma enfisematosa; asma inducida por el ejercicio; asma ocupacional; asma infecciosa causada por infección de bacterias, hongos, protozoos, o virus; asma no alérgica; asma incipiente; síndrome del niño jadeante;
-
broncoconstricción crónica o aguda; bronquitis crónica; obstrucción de las pequeñas vías respiratorias; y enfisema;
-
enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en asma; neumoconiosis; neumonía eosinofílica crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); COPD que incluye la bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con las mismas; COPD que se caracteriza por obstrucción irreversible y progresiva de las vías respiratorias; síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS), y exacerbación de la hiper-reactividad de las vías respiratorias consiguiente a la terapia con otros fármacos;
-
neumoconiosis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o neumoconiosis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita; antracosis o asma de los mineros; asbestosis o asma de los montadores de calderas de vapor; calicosis o enfermedad del pedernal; tilosis causada por inhalación del polvo de plumas de avestruz; siderosis causada por inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad de los picadores; bisinosis o asma del polvo de algodón; y neumoconiosis del talco;
-
bronquitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal aguda; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis pseudomembranosa; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis estafilocócica o estreptocócica; y bronquitis vesicular;
-
bronquiectasia de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquiectasia cilíndrica; bronquiectasia saciforme; bronquiectasia fusiforme; bronquiectasia capilar; bronquiectasia quística; bronquiectasia seca; y bronquiectasia folicular;
-
rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica perenne; o sinusitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda o crónica; y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar, o esfenoidal;
-
artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis psoriásica; y artritis vertebral;
-
gota, y fiebre y dolor asociados con la inflamación;
-
un trastorno relacionado con los eosinófilos de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o un trastorno relacionado con los eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en eosinofilia; eosinofilia de infiltración pulmonar; síndrome de Loffler; neumonía eosinofílica crónica; eosinofilia pulmonar tropical; aspergilosis bronconeumónica; aspergiloma; granulomas que contienen eosinófilos; vasculitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss; poliarteritis nudosa (PAN); y vasculitis necrotizante sistémica;
-
dermatitis atópica; o dermatitis alérgica; o eczema alérgico o atópico;
-
urticaria de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en urticaria mediada por procesos inmunes; urticaria mediada por el complemento; urticaria inducida por material urticariogénico; urticaria inducida por agentes físicos; urticaria inducida por estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda; urticaria crónica; angioedema; urticaria colinérgica; urticaria fría en la forma dominante autosómica o en la forma adquirida; urticaria de contacto; urticaria gigante; y urticaria papular;
-
conjuntivitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o conjuntivitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en conjuntivitis actínica; conjuntivitis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica; conjuntivitis purulenta; y conjuntivitis primaveral;
-
uveitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o uveitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en inflamación de toda o parte de la úvea; uveitis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveitis granulomatosa; uveitis no granulomatosa; uveitis facoantigénica; uveitis posterior; coroiditis; y coriorretinitis;
-
psoriasis;
-
esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en esclerosis múltiple progresiva primaria; y esclerosis múltiple recidivante remitente;
-
enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en trastornos hematológicos autoinmunes; anemia hemolítica; anemia aplásica; anemia pura de glóbulos rojos; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; escleroderma; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia grave; síndrome de Stevens-Johnson; sprue idiopático; enfermedades inflamatorias del intestino autoinmunes; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis con hipersensibilidad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o diabetes mellitus tipo I; uveitis anterior; uveitis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seca; queratoconjuntivitis epidémica: fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis psoriásica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idiopático; nefropatía de cambio mínimo; enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel; psoriasis; dermatitis atópica; dermatitis de contacto; dermatitis alérgica de contacto; pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfigo vulgar;
-
prevención de rechazos de injertos alogénicos después de trasplantes de órganos;
-
enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o enfermedad inflamatoria del intestino que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en colitis ulcerosa (UC); colitis colagenosa; colitis poliposa; colitis transparietal; y enfermedad de Crohn (CD);
-
shock séptico de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o shock séptico que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia palúdica; caquexia hipofisaria; caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV);
-
lesiones hepáticas;
-
hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia;
-
enfermedades de pérdida ósea; osteoporosis primaria; y osteoporosis secundaria;
-
trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en depresión; enfermedad de Parkinson; trastornos del aprendizaje y memoria; discinesia tardía; drogodependencias; demencia arterioesclerótica; y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitante, y atrofias talámicas;
-
infección, especialmente infección por virus en la que tales virus aumentan la producción de TNF-\alpha en sus hospedantes, o en la que tales virus son sensibles a la regulación por incremento del TNF-\alpha en sus hospedantes, de tal forma que su replicación u otras actividades vitales son impactadas adversamente, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en HIV-1, HIV-2, y HIV-3; citomegalovirus, CMV; virus de la gripe; adenovirus; y virus del herpes, incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex;
-
infecciones por levaduras y hongos en las que dichas levaduras y hongos son sensibles a la regulación por incremento del TNF-\alpha o provocan la producción de TNF-\alpha en sus hospedantes, por ejemplo, meningitis fúngica; particularmente cuando se administran conjuntamente con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, polimixinas, por ejemplo, polimixina B; imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol, y ketoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, anfotericina B y anfotericina B liposómica;
-
lesiones por isquemia-reperfusión; diabetes autoinmune; autoinmunidad retinal; leucemia linfocítica crónica; infecciones por HIV; lupus eritematoso; enfermedades de riñón y uréteres; trastornos urogenitales y gastrointestinales; y enfermedades de la próstata.
En particular, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de (1) enfermedades y condiciones inflamatorias que comprenden: inflamación de las articulaciones, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, glomerulonefritis crónica, dermatitis, y enfermedad de Crohn; (2) enfermedades y condiciones respiratorias que comprenden: asma, síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, bronquitis, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias crónica, y silicosis; (3) enfermedades y condiciones infecciosas que comprenden: septicemia, shock séptico, shock endotóxico, septicemia por gram-negativos, síndrome de shock tóxico, fiebre y mialgias debidas a infecciones bacterianas, virales o fúngicas, y gripe; (4) enfermedades y condiciones inmunes que comprenden: diabetes autoinmune, lupus eritematoso sistémico, reacción injerto frente a hospedante, rechazos de aloinjertos, esclerosis múltiple, psoriasis, y rinitis alérgica; y (5) otras enfermedades y condiciones que comprenden: enfermedades de resorción ósea; lesiones por reperfusión; caquexia secundaria a infecciones o tumores malignos; caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (AIDS), infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), o complejo relacionado con el AIDS (ARC); formación queloide; formación de tejido cicatricial; diabetes mellitus tipo 1; y leucemia.
La presente invención se refiere también a la combinación de un compuesto de la fórmula (1.0.0) junto con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste en lo siguiente: (a) inhibidores de la biosíntesis de los leucotrienos: inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionados del grupo que consiste en zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofen-2-alquilsulfonamidas de la fórmula (5.2.8); 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazonas de la fórmula (5.2.10); la clase de metoxitetrahidropiranos que incluye ZD-2138 de Zeneca de la fórmula (5.2.11); el compuesto SB-210661 de la fórmula (5.2.12) y la clase a la que pertenece; la clase de compuestos de piridinil-sustituido-2-cianonaftaleno a la que pertenece L-739.010; la clase de compuestos de 2-cianoquinolina a la que pertenece L-746.530; las clases de compuestos de indol y quinolina a las que pertenecen MK-591, MK-886, y BAY x 1005; (b) antagonistas de los receptores de los leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4} seleccionados del grupo que consiste en la clase de compuestos de fenotiazin-3-ona a la que pertenece L-651.392; la clase de compuestos de amidino a la que pertenece CGS-25019c; la clase de benzoxazolaminas a la que pertenece ontazolast; la clase de bencenocarboximidamidas a la que pertenece BIIL 284/260; y las clases de compuestos a las que pertenecen zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195; (c) inhibidores de las PDE4 incluyendo los inhibidores de la isoforma PDE4D; (d) inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO); o antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP); (e) inhibidores duales de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF); (f) antagonistas de los leucotrienos (los LTRA) incluyendo los antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4}; (g) antagonistas del receptor antihistamínico H_{1}, incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina, y clorfeniramina; (h) antagonistas del receptor gastroprotector H_{2}; (i) agentes simpáticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} y \alpha_{2} administrados oral o tópicamente para uso descongestionante, incluyendo propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de etilnorepinefrina; (j) agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} y \alpha_{2} en combinación con inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO); (k) agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, perenzepina y telenzepina; (l) agonistas de los receptores adrenérgicos \beta_{1} a \beta_{4}, incluyendo metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol; (m) metilxantaninas incluyendo teofilina y aminofilina; (n) cromoglicato de sodio; (o) antagonistas de los receptores muscarínicos (M1, M2, y M3); (p) inhibidores de la COX-1 (los NSAID); inhibidores selectivos de la COX-2 incluyendo rofecoxib; y los NSAID con óxido nítrico; (q) imitadores del factor de crecimiento tipo I (IGF-1) similares a la insulina; (r) ciclesonida; (s) glucocorticoides inhalados con reducidos efectos secundarios sistémicos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona; (t) inhibidores de la triptasa; (u) antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF); (v) anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamatorias endógenas; (w) IPL 576; (x) agentes anti-factor de la necrosis tumoral (TNF\alpha) incluyendo etanercept, infliximab, y D2E7; (y) los DMARD incluyendo leflunomida; (z) péptidos TCR; (aa) inhibidores de la enzima conversora de las interleuquinas (ICE); (bb) inhibidores de IMPDH; (cc) inhibidores de las moléculas de adhesión incluyendo los antagonistas de VLA-4; (dd) catepsinas; (ee) inhibidores de la MAP-quinasa; (ff) inhibidores de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; (gg) antagonistas de los receptores de quinina B_{1} y B_{2}; (hh) oro en la forma de un grupo aurotio junto con diferentes grupos hidrófilos; (ii) agentes inmunodepresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina, y metotrexato; (jj) agentes anti-gota, por ejemplo colchicina; (kk) inhibidores de la xantina-oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (ll) agentes uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona, y benzobromarona; (mm) agentes antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos incluyendo los alcaloides de vinca tales como vinblastina y vincristina; (nn) estimuladores de secreción de la hormona del crecimiento; (oo) inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz (las MMP), esto es las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11); (pp) factor de crecimiento transformante (TGF\beta); (qq) factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF); (rr) factor de crecimiento de los fibroblastos, por ejemplo factor de crecimiento básico de los fibroblastos (bFGF); (ss) factor estimulante de las colonias de macrófagos de los granulocitos (GM-CSF); (tt) crema de capsaicina; (uu) antagonistas de los receptores de taquiquininas NK-1, NK-1/NK-2, NK-2 y NK-3, incluyendo NKP-608C, SB-233412 (talnetant) y D-4418; (vv) inhibidores de la elastasa incluyendo UT-77, y ZD-0892; y (ww) agonistas del receptor A2a de adenosina.
Descripción detallada de la invención Compuestos
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula (1.0.0):
66
El alcance más amplio de los compuestos de la presente invención se ha limitado antes en la Sección 4.0 que describe el Sumario de la invención. Una descripción adicional de dichos compuestos se proporciona de aquí en adelante en términos de una serie de diferentes tipos y grupos de realizaciones, así como realizaciones específicas que caracterizan y son un ejemplo de los compuestos de la fórmula (1.0.0). También se indican las realizaciones preferidas y más preferidas de dichos compuestos, pero hay que entender que la relación de tales preferencias, de ningún modo pretende limitar, y no limita, el alcance de la presente invención con respecto a dichos compuestos.
Como se usan aquí, las expresiones "-alquilo (C_{1}-C_{3})", "-alquilo (C_{1}-C_{4})", y "-alquilo (C_{1}-C_{6})", así como variaciones equivalentes de las mismas, se destinan a incluir conformaciones de cadena ramificada así como de cadena lineal de estos grupos alifáticos. Por ello, las expresiones entrecomilladas antes, incluyen, en adición a las entidades de cadena lineal, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, y n-hexilo, las entidades de cadena ramificada, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentano (2-metilbutano), 2-metilpentano, 3-metilpentano, 1-etilpropano, y 1-etilbutano. Los significados de las expresiones entrecomilladas antes, también se aplican a tales expresiones, estén o no estén sustituidas. Por ello, la expresión "- alquilo (C_{1}-C_{3}) fluorado" se entiende que engloba las diferentes especies fluoradas de los grupos alifáticos n-propilo e iso-propilo.
Como se usa aquí con respecto a los compuestos de la fórmula (1.0.0), así como otras fórmulas y fórmulas parciales relacionadas, cuando uno o más de sus componentes con átomos de nitrógeno se representan como [N \Rightarrow (O)], tales componentes comprenden una forma opcional de dichos átomos de nitrógeno, como óxido de nitrógeno. Cuando hay más de una de tales formas de óxido de nitrógeno, éstas se seleccionan independientemente una de otra. Además, se debe apreciar que dicha forma de óxido de nitrógeno se puede representar también como "[N \Rightarrow (O)_{u}]" donde u 
\hbox{es 0 ó
1.}
Las realizaciones preferidas de la invención incluyen aquellas en las que R^{A} y R^{B} son ambos -CH_{3}, o uno es -CH_{3}, y el otro es -CH(CH_{3})_{2} o -C(CH_{3})_{3} o uno es -H y el otro es -CH_{3} o -CF_{3}, o considerados ambos juntos son espiro-ciclopropilo o espiro-ciclobutilo; uno de R^{C} y R^{D} es -H, y el otro es -H, o -CH_{3}; Y es =C(R^{E})- donde R^{E} es -H, -F o -Cl; R^{1} y R^{2} son -H, -F o Cl; R^{3} es -H; R^{4} es -H; R^{5} y R^{6} considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.1) o de la fórmula parcial (1.1.4) donde R^{7} y R^{8} están ambos ausentes; Q es fenilo, tienilo, ciclohexenilo o ciclohexilo; y Z es -OR^{12} donde R^{12} es -H, o Z es -C(=O)R^{12} donde R^{12} es -H o -CH_{3}, o Z es -CN.
De estas realizaciones preferidas, se incluyen particularmente aquellas en las que R^{A} y R^{B} son ambos -CH_{3}, o considerados ambos juntos son espiro-ciclopropilo; uno de R^{C} y R^{D} es -H, y el otro es -H, o -CH_{3}; Y es =C(R^{E})- donde R^{E} es -H, -F o -Cl; R^{1} y R^{2} son -H, -F o Cl; R^{3} es -H; R^{4} es -H; R^{5} y R^{6} considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.1) donde R^{7} y R^{8} están ambos ausentes; y Z es -OR^{12} donde R^{12} es -H.
Otras realizaciones preferidas del tipo acabado de describir, comprenden aquellas en las que R^{A} y R^{B} son ambos -CH_{3}; R^{C} y R^{D} son ambos -H; Y es =C(R^{E})- donde R^{E} es -H; y uno de R^{1} y R^{2} es -H y el otro es -F.
Y aún otras realizaciones preferidas del tipo acabado de describir, son aquellas en las que Y es =C(R^{E})- donde R^{E} es -F; y R^{1} y R^{2} son ambos -H.
De las realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0), se incluyen particularmente aquellas en las que R^{5} y R^{6} considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.4) y además en las que R^{A} y R^{B} son ambos -CH_{3}, o uno es -H y el otro es -CH_{3}, o ambos juntos son espiro-ciclopropilo; uno de R^{C} y R^{D} es -H y el otro es -H o -CH_{3}; Y es =C(R^{E})- donde R^{E} es -H o -F; R^{1} y R^{2} son -H, -F, o -Cl; R^{3} es -H; R^{4} es -H; R^{7} y R^{8} están ambos ausentes; Q es fenilo, norbornanilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, o ciclohexilo; y Z es -OR^{12} donde R^{12} es -H.
Realizaciones especialmente preferidas del tipo acabado de describir son aquellas en las que R^{A} y R^{B} son ambos -CH_{3}; uno de R^{C} y R^{D} es -H y el otro es -CH_{3}; Y es =C(R^{E})- donde R^{E} es -H; R^{1} y R^{2} son ambos -H; R^{3} es -H; R^{4} es -H; Q es fenilo, tienilo o ciclohexilo; y Z es -OR^{12} donde R^{12} es -H.
Otra clase más de realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0) son aquellas en las que m es 1 y n es 1; R^{A} y R^{B} son -H, -CF_{3}, o -alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl, -CF_{3}, -CN, -NH_{2}, o -C(=O)NH_{2}, o considerados ambos juntos son espiro-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl, -CF_{3}, o -CN; uno de R^{C} y R^{D} es -H y el otro es -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}), o fenilo, cada uno de ellos sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl, o -CN; W es -O-; Y es =C(R^{E})- donde R^{E} es -H, -F, -Cl, -CN, -CH_{3}, o -OCH_{3}; R^{1} y R^{2} son -H, -F, -Cl, -CN, -NO_{2}, -OH, -CH_{3}, -OCH_{3}, -OCHF_{2}, o -OCF_{3}; R^{3} es -H; R^{4} es -H, -F, -CN, -NO_{2}, -OH, -CH_{3}, o -OCH_{3}; R^{5} y R^{6} considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.5) donde R^{7} es -H, o -CH_{3}; Q es fenilo, norbornanilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, ciclohexenilo o ciclohexilo; y Z es -OR^{12} donde R^{12} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, o -C(CH_{3})_{3}; o Z es
-CN.
De estas realizaciones preferidas están particularmente incluidas aquellas en las que R^{A} y R^{B} son ambos -CH_{3}, o uno es -CH_{3} y el otro es -CH(CH_{3})_{2} o -C(CH_{3})_{3}, o uno es -H y el otro es -CH_{3} o -CF_{3}, o considerados ambos juntos son espiro-ciclopropilo o espiro-ciclobutilo; uno de R^{C} y R^{D} es -H y el otro es -H o -CH_{3}; Y es =C(R^{E})- donde R^{E} es -H, -F o -Cl; R^{1} y R^{2} son -H, -F o -Cl; R^{3} es -H; R^{4} es -H; Q es fenilo, tienilo, ciclohexenilo o ciclohexilo; y Z es -OR^{12} donde R^{12} es -H, o Z es -C(=O)R^{12} donde R^{12} es -H o -CH_{3}, o Z es -CN.
El núcleo principal de los compuestos de la fórmula (1.0.0) es el de nicotinamida de la fórmula parcial (1.0.1):
67
derivada del ácido nicotínico. Este núcleo principal se elabora entonces definiendo el resto Y como =C(R^{E})-. Se prefiere que los compuestos de la fórmula (1.0.0) tengan el resto Y definido como =C(R^{E})- donde el sustituyente R^{E} en adición a -H, se define como un miembro seleccionado del grupo que consiste en -F; -Cl; -CN; -CH_{3}; o -OCH_{3}; y más preferiblemente R^{E} es -F; o -H; esto es en aquellas realizaciones en las que R^{E} es -H no hay ningún sustituyente en la posición 5 del grupo de la nicotinamida ocupado por el resto Y.
En ciertas realizaciones de los compuestos de la fórmula (1.0.0) donde Y es =C(R^{E})- y el resto Q es fenilo, los sustituyentes en la posición 5 del núcleo principal de la nicotinamida y en la posición 2' del grupo fenilo unido a la porción amida de la misma, se seleccionan del mismo grupo de definiciones, aunque sobre una base independiente. Los sustituyentes implicados se pueden ilustrar por la fórmula (1.0.2) como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes en la posición 5 y en la posición 2', R^{E} y R^{1}, respectivamente, cumplen la misma función de modular las propiedades del compuesto global de la fórmula (1.0.0) con respecto a sus propiedades farmacológicas tales como potencia y especificidad del sustrato (selectividad), así como también las propiedades físico-químicas. En las realizaciones preferidas de los compuestos de la presente invención de este tipo, los sustituyentes R^{E} y R^{1}, tienen los siguientes significados: -H y -H; -H y -F; -F y -H; y -F y -F; respectivamente.
Unión (W) y (R^{4} sustituidos)-heterociclos bicíclicos benzo-condensados con R^{5}/R^{6}
El núcleo principal de nicotinamida se elabora más dejando que el átomo de carbono de la posición 2 del anillo de piridilo del núcleo de la fórmula (1.0.1) forme una unión éter con un anillo fenilo que está sustituido con un resto R^{4}. El sustituyente R^{4} puede estar unido a cualquier carbono disponible y tiene el mismo significado que se ha definido antes. Más significativamente, este anillo fenilo junto con sus sustituyentes R^{5} y R^{6}, forma un heterociclo bicíclico benzo-condensado. Éste resulta directamente de la definición de R^{5} y R^{6}considerados juntos forman un resto que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas parciales (1.1.1), (1.1.4) o (1.1.5):
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, resultan nuevos restos de las fórmulas parciales (1.0.3), (1.0.6) y (1.0.7):
70
donde W tiene el significado de -O-.
En otras realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0), R^{7} y R^{8} están ambos ausentes. Se debe reconocer que cuando R^{7} y R^{8} están ambos ausentes, y las líneas de trazos - - - - - representan por tanto, dobles enlaces, la porción fenilo del heterociclo bicíclico benzo-condensado resultante representada en las fórmulas parciales (1.0.3), (1.0.6), y (1.0.7), no puede tener todos los dobles enlaces representados en dichas fórmulas parciales, puesto que el resultado sería el de átomos de carbono pentavalentes, prohibidos, en dicha porción fenilo.
Por tanto, cuando R^{7} y R^{8} están ambos ausentes, los compuestos resultantes se caracterizan por estructuras tales como las que se muestran en las fórmulas parciales (1.0.8) y (1.0.9):
71
En otras realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0), el heterociclo bicíclico benzo-condensado tiene el significado de un resto de la fórmula parcial (1.0.3). Cuando éste y otros aspectos preferidos de los compuestos de la fórmula (1.0.0), se seleccionan al mismo tiempo, el resultado es un resto de la fórmula parcial (1.0.10):
72
El especialista en química médica podrá apreciar que la elección de sustituyentes entre los descritos antes, estará influenciada por el efecto que tales sustituyentes tienen a su vez sobre el comportamiento lipófilo y sobre las propiedades físico-químicas de las moléculas globales que resultan. Los actuales conocimientos de la técnica proporcionan la capacidad de sintetizar rápida y fácilmente un gran número de compuestos muy similares químicamente dependiendo de las elecciones de sustituyentes indicadas antes, y después ensayar la eficacia relativa de las moléculas resultantes en rápidos métodos de ensayo in vitro. La síntesis de la química combinatoria y los procedimientos de ensayo actualmente disponibles en la técnica han ampliado aún más considerablemente el número de combinaciones de sustituyentes que se pueden evaluar rápidamente. La información que se ha producido de este modo por el uso de estas técnicas, permite aquí una predicción razonable de ciertas preferencias que existen en cuanto a las diferentes realizaciones de la presente invención. Tales realizaciones preferidas se describen aquí en detalle.
Cuando R^{5} y R^{6} considerados juntos forman los restos de las fórmulas parciales (1.1.1), (1.1.4) y (1.1.5), y R^{7} y R^{8} son como se han definido, se forman grupos benzofurazanos y análogos y sus derivados sustituidos, incluyendo, entre otros, los siguientes restos de las fórmulas parciales (2.1.1) a (2.1.23):
73
74
75
donde la línea de trazos - - - - en las fórmulas parciales (2.1.3), (2.1.4), (2.1.5), (2.1.7), (2.1.21) y (2.1.22) representa un doble enlace cuando no hay ningún átomo de oxígeno unido al correspondiente átomo de nitrógeno, y representa un enlace sencillo cuando un átomo de oxígeno está unido a dicho correspondiente átomo de nitrógeno.
El resto R^{C}/R^{D}
El resto -[R^{A}-C-R^{B}]_{m}-, que aparece cerca del extremo derecho de la fórmula (1.0.0), se describe más adelante, después de la descripción del resto Q. Este orden es consistente con la descripción detallada hasta aquí de los componentes de la fórmula (1.0.0), que se ha hecho de izquierda a derecha. Los restos -[R^{C}-C-R^{D}]_{n}- y -[R^{A}-C-R^{B}]_{m}-, se han descrito aquí de forma similar, pero con esto no se intenta limitar de ninguna manera la elección independiente de significados para estos dos restos. La descripción del resto -[R^{C}-C-R^{D}]_{n}- se indica en los párrafos que siguen inmediatamente.
El éter ligado a la entidad de nicotinamida que caracteriza el lado izquierdo de la molécula de los compuestos de la fórmula (1.0.0) descritos antes, está conectado al resto Q que está sustituido con R^{1} y R^{2}, por medio del grupo ligante que se puede representar por la fórmula parcial (1.1.9):
76
donde n es 1. Cuando n es 1, el resto -[R^{C}-C-R^{D}]_{n}- está presente, donde R^{C} y R^{D} son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en -H; -alquilo (C_{1}-C_{4}); o fenilo; cada uno sustituido con 0 o 1 de F, Cl o CN. Existe una condición de que al menos uno de R^{C} o R^{D} debe ser hidrógeno. Las realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0) a menudo consisten en aquellas en las que tanto R^{C} y R^{D} son ambos hidrógeno.
En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, R^{C} y R^{D} tienen ambos el significado de -H, de tal forma que resulta un elemento de puente de metileno que separa el resto Q sustituido con R^{1} y R^{2} de la parte restante del lado izquierdo de los compuestos de la fórmula (1.0.0). En otras realizaciones preferidas, o R^{C} o R^{D} es -H como se requiere mientras que el otro es metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con F, Cl o CN.
Por tanto, de acuerdo con la descripción anterior, las realizaciones representativas del grupo ligante de la fórmula parcial (1.1.9):
77
incluyen, pero sin limitarse a ellos, los restos de las fórmulas parciales (2.2.1) a (2.2.41):
78
El resto R^{A}/R^{B}
Un grupo ligante que enlaza juntos el resto Q sustituido con R^{1} y R^{2}, y el resto Z en los compuestos de la presente invención se puede representar por la fórmula parcial (1.1.10):
79
donde R^{A}, R^{B}, y m tienen los mismos significados que se describen más adelante. Como ya se ha indicado, la selección de algún significado particular de R^{C} y R^{D}, como se ha expuesto antes, no es necesariamente un factor, es decir no será un factor predeterminante, en la selección del significado de R^{A} o R^{B}.
Para el resto -[R^{A}-C-R^{B}]_{m}-, el subíndice m es 1.
Tanto R^{A} como R^{B} pueden tener el significado de -H, con lo que resulta un resto de puente metileno. En la mayor parte de los compuestos preferidos de la fórmula (1.0.0), m es 1 y R^{A} y R^{B} son ambos metilo. Cuando m es 1, se prefiere también que uno de R^{A} y R^{B} sea -H y el otro sea -CH_{3}. En otras realizaciones uno de R^{A} y R^{B} es -H mientras que el otro de R^{A} y R^{B} se selecciona entre sus otros significados, que incluyen -alquilo (C_{1}-C_{6}). Como con otras definiciones de sustituyentes hechas aquí que incluyen un resto alquilo, éste puede ser un grupo alifático de cadena lineal o ramificada. Cuando el resto -alquilo (C_{1}-C_{4}) es ramificado; por tanto iso-propilo, sec-butilo, y terc-butilo son significados de R^{A} y R^{B}. Cuando m es 1, -H o metilo son los significados preferidos tanto para R^{A} como para R^{B}, y tanto R^{A} como R^{B} pueden ser -H o metilo al mismo tiempo. Es especialmente preferido que tanto R^{A} como R^{B} tengan el significado de -CH_{3}.
Cuando R^{A} y R^{B} tienen el significado de -alquilo (C_{1}-C_{6}), dicho resto alquilo puede estar sustituido con 0 o 1 sustituyentes de -F; -Cl; -CF_{3}; -CN; -NH_{2} o -C(=O)NH_{2}.
En aquellas realizaciones preferidas que tienen un sustituyente sobre el resto -alquilo (C_{1}-C_{4}), que define a R^{A} y R^{B}, se prefiere que este sustituyente sea único y que este único sustituyente sea -F; -Cl; o -CF_{3}.
Las realizaciones más preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0) son aquellas en las que tanto R^{A} como R^{B} tienen el significado de -CH_{3}, y en las que ambos de R^{C} y R^{D}, tienen el significado de -H.
R^{A} y R^{B} tienen el significado adicional de ser considerados juntos para formar un resto espiro-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}).
Considerados juntos, con los significados preferidos de r y s, se puede ver que resulta un grupo espiro-cicloalquilo que es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. Dicho grupo espiro está preferiblemente sustituido con 0 ó 1 -F.
Anteriormente, se han descrito y representado una serie de significados específicos preferidos de R^{C} y R^{D}, y estos significados se pretende que comprendan las realizaciones preferidas de la presente invención también con respecto a R^{A} y R^{B}. Por tanto no se repiten estos significados aquí pero se incorporan aquí como referencia, como si se repitieran en su totalidad. Los significados preferidos de los restos R^{A} y R^{B} se representan en las siguientes fórmulas parciales (2.6.3) a (2.6.22):
80 
\vskip1.000000\baselineskip
81
El resto Q
El resto Q comprende fenilo; pirrolilo; furanilo; tienilo; piridilo; pirimidinilo; imidazolilo; tiazolilo; oxazolilo; ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y cicloheptenilo; norbornanilo, norbornenilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[3.3.0]octanilo, biciclo[2.2.2]oct-5-enilo, biciclo[2.2.2]oct-7-enilo, biciclo[3.3.1]nonanilo, ciclodecanilo y adamantanilo. Todos estos significados de Q están sustituidos con R^{1} y R^{2} como se describe en detalle más adelante. Los significados preferidos de Q son fenilo, norbornanilo, tienilo, y ciclohexilo, pero otras importantes realizaciones de los compuestos de la fórmula (1.0.0) incluyen aquellos en los que Q tiene el significado de pirrolilo; furanilo; piridilo; pirimidinilo; imidazolilo; y ciclohexenilo.
Se debe entender que el resto Q es un grupo bivalente y que los puntos de su unión a los restos ligantes R^{A}/R^{B} y R^{C}/R^{D} pueden variar uno con respecto a otro. Por ello, por ejemplo, cuando Q es fenilo, dichos puntos de unión pueden estar en una relación orto-, meta-, o para- uno a otro, aunque se prefiere la relación para-.
Los significados de Q descritos antes se pueden representar por las fórmulas parciales (1.1.11) a (1.1.21):
82 
\vskip1.000000\baselineskip
83
De los grupos monocíclicos de -cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}) descritos antes, se prefiere en las realizaciones de los compuestos de la fórmula (1.0.0), el de la fórmula parcial (1.1.12), esto es, ciclohexeno.
Los sustituyentes R^{1} y R^{2}
El resto Q está situado entre los grupos ligantes -[R^{C}-C-R^{D}]_{n}- y -[R^{A}-C-R^{B}]_{m}-, como se ha descrito antes en detalle, y dicho resto Q está sustituido con los sustituyentes R^{1} y R^{2}. Los sustituyentes R^{1} y R^{2} son cada uno un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en -H; -F; -Cl; -CN; -NO_{2}; -OH, -CH_{3}, -OCH_{3}, -OCHF_{2}, -OCF_{3}.
En particular, las realizaciones de la presente invención tendrán un único sustituyente, es decir, uno de los R^{1} y R^{2} será -H mientras que el significado del otro será como se ha definido antes. Aquellos compuestos de la presente invención que tienen un único sustituyente R^{1} o R^{2} tendrán preferiblemente dicho sustituyente localizado en la posición 2, esto es orto- en relación con el punto de unión del resto Q al grupo ligante -[R^{C}-C-R^{D}]_{n}-. Esto es particularmente cierto cuando el resto Q es fenilo. En las realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0), el significado de R^{1} o R^{2} se define como -F; -OCHF_{2} o -OCF_{2}. Entre tales realizaciones preferidas de los compuestos de la fórmula (1.0.0), son especialmente preferidas aquellas en las que R^{1} o R^{2} tienen el significado de -F.
Cuando R^{1} o R^{2} son distintos de -H, se prefiere tener un grupo halógeno en la posición 2' de un grupo fenilo, como el significado del resto Q sustituido en realizaciones de los compuestos de la fórmula (1.0.2). Se contempla que R^{1} o R^{2} es preferiblemente un pequeño grupo lipófilo, por ejemplo -F; OCHF_{2} o OCF_{2}.
La selectividad de la molécula global que se alcanza utilizando un resto de este tipo para ser el sustituyente R^{1} o R^{2} puede ser debida a la alineación conformacional del resto lipófilo con una zona lipófila correspondiente en el sustrato de la enzima PDE4, o puede ser debida al cambio en el comportamiento lipófilo de la molécula global que resulta. Cualquiera que sea el mecanismo real por el cual se alcanza tal selectividad, se contempla que todas estas realizaciones están dentro del alcance de la presente invención.
El grupo Z y su relación con el resto -[R^{A}-C-R^{B}]_{m}-
Como ya se ha descrito antes, el resto -[R^{A}-C-R^{B}]_{m}- es un grupo ligante que enlaza los restos Q y Z en los compuestos de la presente invención. Z es, por ello, adyacente al resto -[R^{A}-C-R^{B}]_{m}-. Es posible representar esta relación por la fórmula parcial (1.1.7):
84
donde *** es un símbolo que representa el punto de unión del grupo de la fórmula parcial (1.1.7) al resto Q de la porción restante de un compuesto de la fórmula (1.0.0).
El resto terminal Z
Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OR^{12}; -C(=O)R^{12}; y -CN; donde R^{12} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3} o -C(CH_{3})_{3}.
Para ilustrar otros significados de Z que caracterizan otras realizaciones de los compuestos de la fórmula (1.0.0), se representan a continuación los restos de las fórmulas parciales (3.0.1) a (3.0.23) que representan diferentes significados incluidos dentro del alcance de la fórmula parcial (1.1.7):
85 
\vskip1.000000\baselineskip
86
87
Cuando R^{A} y R^{B} tienen el significado de -alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con 1 de F, Cl, CF_{3}, CN, NH_{2} o CONH_{2}; y Z es -OR^{12}; -C(=O)R^{12}; o -CN; donde R^{12} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3} o -C(CH_{3})_{3}; los grupos resultantes están dentro del alcance de la fórmula parcial (1.1.7) y comprenden realizaciones adicionales de los compuestos de la fórmula (1.0.0), como se ilustra por las fórmulas parciales (3.0.20) a (3.0.23) indicadas a continuación:
88
R^{A} y R^{B} también se consideran juntos, y tienen el significado de una estructura de espiro-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) sustituido con 0 ó 1 de F, Cl, CF_{3} o CN.
Los grupos resultantes entran dentro del alcance de la fórmula parcial (1.1.7) anterior y constituyen otras realizaciones de los compuestos de la fórmula (1.0.0) como se ilustra en las fórmulas parciales (4.0.1) a (4.0.23):
89
90
En la descripción anterior se han señalado diferentes aspectos preferidos de los compuestos de la fórmula (1.0.0). Como una demostración más del alcance y del contenido de la presente invención, se presentan compuestos específicos que comprenden las realizaciones de los compuestos de la fórmula (1.0.0). Tales compuestos de la fórmula (1.0.0) incluyen, pero sin limitarse a ellos, los siguientes compuestos de las fórmulas (5.5.1) a (5.5.64):
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
Descripción detallada de la invención Procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula (1.0.0)
Un método adecuado para preparar los compuestos de la fórmula (1.0.0) en los que el resto Q es en particular fenilo, y R^{5} y R^{6} considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.1), de la fórmula parcial (1.1.4), o de la fórmula parcial (1.1.5):
102
se ilustra en el esquema de síntesis (10.0.0) que sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema de síntesis (10.0.0)
\vskip1.000000\baselineskip
103
donde R es un grupo protector de carboxilo, especialmente un éster alquílico inferior; Q^{1} es -O-, -S-, o -N(R^{7})-; R^{A}, R^{B}, R^{C}, R^{D}, R^{1}, R^{2}, R^{4}, Z, m y n tienen el mismo significado que se ha definido aquí; THF es tetrahidrofurano; DMF es dimetilformamida; EDCI es hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida; y HOBT es 1-hidroxibenzotriazol hidratado.
En la etapa 1 del esquema de síntesis (10.0.0), un ácido 2-cloro-nicotínico protegido se trata con 5-hidroxibenzofurazano, esto es, 5-hidroxi-benzo[2.1.3]oxadiazol, para preparar un compuesto en el que Q^{1} es -O-. De forma correspondiente, para preparar un compuesto en el que Q^{1} es -S-, se emplea 5-hidroxi-benzo[1.3.2]tiadiazol, y para preparar un compuesto en el que Q^{1} es -N(R^{7})- y R^{7} es -H, se emplea 5-hidroxi-benzo[1.2.3]triazol. El grupo carboxilo del material de partida ácido 2-cloro-nicotínico se protege, por ejemplo, usándolo en la forma de uno de sus ésteres alquílicos, preferiblemente el éster etílico. También son adecuados otros grupos protectores de carboxilo comúnmente usados.
En la etapa 1 se hace reaccionar un ácido 2-cloro-nicotínico protegido y 5-hidroxibenzofurazano en presencia de carbonato de cesio, Cs_{2}CO_{3}, usando N,N-dimetilformamida (DMF) seca como disolvente. Esta reacción es un procedimiento bien conocido para preparar éteres asimétricos mediante un mecanismo de desplazamiento de ariloxi-halógeno. En lugar de Cs_{2}CO_{3} se pueden usar otras bases fuertes, por ejemplo, NaOH, KOH, NaH, tBuOK (terc-butóxido de potasio), o K_{2}CO_{3}. En lugar de dimetilformamida, se pueden usar otros disolventes polares, apróticos, por ejemplo, acetona, nitrometano; acetonitrilo; sulfolano; dimetilsulfóxido (DMSO); N-metilpirrolidinona (NMP); metil-etil-cetona (2-butanona); o tetrahidrofurano (THF). El disolvente más preferido es N,N-dimetilformamida (DMF).
Una vez que se ha formado la mezcla de reacción antes descrita, se calienta de 70ºC a 110ºC, usualmente de 80ºC a 100ºC, y más usualmente a 90ºC. Es necesario calentar la mezcla de reacción a las temperaturas más bajas señaladas antes, durante un considerable periodo de tiempo, de 1 a 6 días, preferiblemente de 2 a 5 días y lo más preferiblemente 3 ó 4 días. A las temperaturas más altas señaladas antes, la reacción se lleva a cabo más rápidamente y se necesitan periodos de tiempo más cortos, de ½ a 5 días, usualmente de ¾ a 3 días, y lo más típicamente de 1 a 2 días.
En la etapa 2 del esquema de síntesis (10.0.0), el ácido 2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-nicotínico protegido, por ejemplo, el éster etílico preparado en la etapa 1 se desprotege tratándolo con una base suave tal como hidróxido de litio, LiOH, en un disolvente aprótico, por ejemplo, 1,4-dioxano, dimetoxietano (DME) o tetrahidrofurano (THF), preferiblemente tetrahidrofurano (THF). La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente durante 8 a 24 horas, usualmente de 10 a 20 horas, más usualmente durante 12 horas.
En la etapa 3 del esquema de síntesis (10.0.0), el ácido 2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-nicotínico preparado en la etapa 2, que forma el lado izquierdo de un compuesto de la fórmula (1.0.0), se hace reaccionar con un compuesto que es para formar el lado derecho de un compuesto de la fórmula (1.0.0). Este compuesto está en la forma de una amina, y el resultado es una unión amida que enlaza las dos mitades de un compuesto de la fórmula (1.0.0). La reacción se lleva a cabo usando una mezcla de los reactivos de acoplamiento, hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBT). Se pueden usar también otros reactivos de acoplamiento, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCCI), N,N'-carbonildiimidazol, y fosfato de benzotriazol-1-il-dietilo.
La reacción de acoplamiento se realiza en un disolvente polar aprótico, por ejemplo, acetona; nitrometano; N,N-dimetilformamida (DMF); acetonitrilo; sulfolano; dimetilsulfóxido (DMSO); N-metilpirrolidinona (NMP); o metil-etil-cetona (2-butanona). Se prefiere la N,N-dimetilformamida (DMF). La reacción se realiza desde temperatura ambiente hasta una temperatura ligeramente superior a la temperatura ambiente, y durante un periodo de 8 a 24 horas, usualmente de 10 a 20 horas y más usualmente durante 12 horas.
Descripción detallada de la invención Sales y otras formas farmacéuticas
Los compuestos de la presente invención descritos antes se pueden utilizar en la forma de ácidos, ésteres, u otras clases químicas de compuestos a las cuales pertenecen los compuestos descritos. También está dentro del alcance de la presente invención utilizar estos compuestos en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables derivadas de diferentes ácidos y bases orgánicos e inorgánicos de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (1.0.0) se preparan en su mayor parte por medios convencionales. Cuando el compuesto de la fórmula (1.0.0) contiene un grupo de ácido carboxílico, se puede formar una de sus sales adecuadas haciendo reaccionar el compuesto con una base apropiada para dar la correspondiente sal de adición de base. Ejemplos de tales bases son los hidróxidos de metales alcalinos incluyendo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, e hidróxido de litio; hidróxidos de metales alcalino-térreos tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio; y diferentes bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina, y N-metilglutamina. También se incluyen las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula (1.0.0).
Para ciertos compuestos de la fórmula (1.0.0) se pueden formar sales de adición de ácido tratando dichos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, hidrohaluros tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro; otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato, fosfato, etc.; y alquilsulfonatos y monoarilsulfonatos tales como etanosulfonato, toluenosulfonato, y bencenosulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato, etc.
Por tanto, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (1.0.0) incluyen, pero sin limitarse a ellas: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrógenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, iso-butirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrógenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato.
Además, las sales básicas de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellas, sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, sales férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, y de cinc. Las preferidas entre las sales citadas son las de amonio; las sales de los metales alcalinos sodio y potasio; y las sales de los metales alcalino-térreos calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de la fórmula (1.0.0) derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a ellas, las sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, de aminas sustituidas incluyendo las aminas sustituidas que se presentan en la naturaleza, de aminas cíclicas, y de resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, y tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina).
Los compuestos de la presente invención que comprenden grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser sometidos a cuaternización con agentes tales como haluros de alquilo (C_{1}-C_{4}), por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, iso-propilo y terc-butilo; sulfato de di-alquilo (C_{1}-C_{4}), por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C_{10}-C_{18}), por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Tales sales permiten la preparación de los compuestos de la presente invención tanto de los solubles en agua como de los solubles en aceite.
Entre las sales farmacéuticas detalladas antes, las que se prefieren incluyen, pero sin limitarse a ellas, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato de sodio, y trometamina.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula (1.0.0) se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de la manera convencional. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de base libre difieren algo de sus respectivas formas de sales en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en disolventes polares, pero por otro lado las sales son equivalentes a sus respectivas formas de base libre para los propósitos de la presente invención.
Como se ha indicado, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (1.0.0) se forman con metales o aminas, tales como los metales alcalinos y los metales alcalino-térreos, o las aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio, y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina, y procaína.
Las sales de adición de base de los compuestos ácidos de la presente invención se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando la forma de ácido libre de la manera convencional. Las formas de ácido libre difieren algo de sus respectivas formas de sales en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en disolventes polares, pero por otro lado las sales son equivalentes a sus respectivas formas de ácido libre para los propósitos de la presente invención.
Las formas de sales múltiples están incluidas dentro del alcance de la presente invención cuando un compuesto de la presente invención contiene más de un grupo capaz de formar tales sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de formas de sales múltiples típicas incluyen, pero no están limitados a, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato de disodio, y trihidrocloruro.
A la vista de lo anterior, se puede observar que la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí, se intenta que signifique un ingrediente activo que comprende un compuesto de la fórmula (1.0.0) utilizado en la forma de una de sus sales, especialmente cuando dicha forma de sal confiere a dicho ingrediente activo mejores propiedades farmacocinéticas en comparación con la forma libre de dicho ingrediente activo o con alguna otra forma de sal de dicho ingrediente activo utilizada previamente. La forma de sal farmacéuticamente aceptable de dicho ingrediente activo puede también conferir inicialmente a dicho ingrediente activo una propiedad farmacocinética deseable que él no poseía previamente, y puede incluso afectar positivamente a las propiedades farmacodinámicas de dicho ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo.
Las propiedades farmacocinéticas de dicho ingrediente activo que se pueden afectar favorablemente incluyen, por ejemplo, la manera en que dicho ingrediente activo es transportado a través de las membranas celulares, lo que a su vez puede afectar directa y positivamente a la absorción, distribución, biotransformación y excreción de dicho ingrediente activo. Aunque la vía de administración de la composición farmacéutica es importante, y diferentes factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar críticamente a la biodisponibilidad, la solubilidad de dicho ingrediente activo usualmente depende del carácter de la particular forma de sal del mismo que se utiliza. Además, como el técnico puede apreciar, una solución acuosa de dicho ingrediente activo proporcionará la más rápida absorción de dicho ingrediente activo en el cuerpo del paciente siendo tratado, mientras que las soluciones y suspensiones lipídicas, así como las formas farmacéuticas sólidas, darán como resultado una absorción menos rápida de dicho ingrediente activo.
La ingestión oral de un ingrediente activo de la fórmula (1.0.0) es la vía de administración más preferida por razones de seguridad, conveniencia, y economía, pero la absorción de tal forma farmacéutica oral puede ser afectada adversamente por características físicas tales como la polaridad, la emesis causada por la irritación de la mucosa gastrointestinal, la destrucción por enzimas digestivas y bajo pH, la absorción o propulsión irregular en presencia de alimentos u otros fármacos, y el metabolismo por enzimas de la mucosa, la flora intestinal, o el hígado. La formulación de dicho ingrediente activo en diferentes formas de sales farmacéuticamente aceptables puede ser eficaz para solucionar o aliviar uno o más de los problemas detallados antes encontrados con la absorción de las formas farmacéuticas orales.
Un compuesto de la fórmula (1.0.0) preparado de acuerdo con los métodos descritos aquí se puede separar de la mezcla de reacción en la que finalmente se produce por cualquiera de los medios ordinarios conocidos por los químicos expertos en la preparación de compuestos orgánicos. Una vez separado dicho compuesto se puede purificar por métodos conocidos. Se pueden usar diferentes métodos y técnicas como medios de separación y purificación, e incluyen, por ejemplo, destilación; recristalización; cromatografía en columna; cromatografía de cambio iónico; cromatografía en gel; cromatografía de afinidad; cromatografía preparativa en capa fina; y extracción con
disolventes.
Estereoisómeros
Un compuesto dentro del alcance de la fórmula (1.0.0) puede ser tal que sus átomos constituyentes sean capaces de estar ordenados en el espacio en dos o más modos diferentes, aunque tengan idénticas conexiones. Como consecuencia, dicho compuesto existe en la forma de estereoisómeros. El isomerismo cis-trans es sólo un tipo de estereoisomerismo. Cuando los estereoisómeros no son imágenes superponibles una a la otra en el espejo, son enantiómeros que tienen quiralidad o la relación que existe entre las dos manos, a causa de la presencia de uno o más átomos de carbono asimétricos en su estructura constituyente. Los enantiómeros son ópticamente activos y por tanto se pueden distinguir porque hacen rotar el plano de luz polarizada en cantidades iguales pero en direcciones opuestas.
Cuando están presentes dos o más átomos de carbono asimétrico en un compuesto de la fórmula (1.0.0), hay dos configuraciones posibles en cada uno de dichos átomos de carbono. Cuando están presentes dos átomos de carbono asimétrico, por ejemplo, hay cuatro posibles estereoisómeros. Además, estos cuatro posibles estereoisómeros se pueden ordenar en seis posibles pares de estereoisómeros que son diferentes uno de otro. Para que un par de moléculas con más de un carbono asimétrico sean enantiómeros, deben tener diferentes configuraciones en cada carbono asimétrico. Aquellos pares que no están relacionados como enantiómeros tienen una relación estereoquímica diferente denominada relación diastereomérica. Los estereoisómeros que no son enantiómeros se llaman diastereoisómeros, o más comúnmente, diastereómeros.
Se contempla que todos estos aspectos bien conocidos de la estereoquímica de los compuestos de la fórmula (1.0.0) son una parte de la presente invención. Dentro del alcance de la presente invención están por tanto incluidos los compuestos de la fórmula (1.0.0) que son estereoisómeros, y cuando estos son enantiómeros, los enantiómeros individuales, las mezclas racémicas de dichos enantiómeros, y las mezclas artificiales, esto es, las mezclas fabricadas que contienen proporciones de dichos enantiómeros que son diferentes de las proporciones de dichos enantiómeros encontradas en una mezcla racémica. Cuando un compuesto de la fórmula (1.0.0) comprende estereoisómeros que son diastereómeros, se incluyen dentro del alcance de dicho compuesto los diastereómeros individuales así como las mezclas de cualquiera de dos o más de dichos diastereómeros en cualquier proporción.
A modo de ilustración, en el caso en que hay un único átomo de carbono asimétrico en un compuesto de la fórmula (1.0.0), dando como resultado los enantiómeros (-)(R) y (+)(S) del mismo; están incluidos dentro del alcance de dicho compuesto todas las formas de sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y metabolitos del mismo, que son terapéuticamente activos y útiles para tratar y prevenir las enfermedades y condiciones descritas también aquí. Cuando un compuesto de la fórmula (1.0.0) existe en la forma de enantiómeros (-)(R) y (+)(S), también está incluido dentro del alcance de dicho compuesto el enantiómero (+)(S) sólo, o el enantiómero (-)(R) sólo, en el caso en que toda, sustancialmente toda, o una parte predominante de la actividad terapéutica resida solamente en uno de dichos enantiómeros, y/o los efectos secundarios indeseados residan solamente en uno de dichos enantiómeros. En el caso en que no hay diferencia sustancial entre las actividades biológicas de ambos enantiómeros, están incluidos además dentro del alcance de dicho compuesto de la fórmula (1.0.0) el enantiómero (+)(S) y el enantiómero (-)(R) presentes, juntos como una mezcla racémica o como una mezcla no racémica en cualquier relación de cantidades proporcionales de los mismos.
Por ejemplo, las actividades biológicas particulares y/o las propiedades físicas y químicas de un par o conjunto de enantiómeros de un compuesto de la fórmula (1.0.0) cuando estos existen, pueden sugerir el uso de dichos enantiómeros en ciertas proporciones para constituir un producto terapéutico final. A modo de ilustración, en el caso en que hay un par de enantiómeros, estos se pueden emplear en proporciones tales como 90% de (R) - 10% de (S); 80% de (R) - 20% de (S); 70% de (R) - 30% de (S); 60% de (R) - 40% de (S); 50% de (R) - 50% de (S); 40% de (R) - 60% de (S); 30% de (R) - 70% de (S); 20% de (R) - 80% de (S); y 10% de (R) - 90% de (S). Después de evaluar las propiedades de los diferentes enantiómeros de un compuesto de la fórmula (1.0.0) cuando estos existen, la cantidad proporcional de uno o más de dichos enantiómeros con ciertas propiedades deseadas que constituirá el producto terapéutico final se puede determinar de una manera directa.
Isótopos
Se contemplan también como incluidas dentro del alcance de un compuesto de la fórmula (1.0.0) las formas del mismo marcadas isotópicamente. Una forma marcada isotópicamente de un compuesto de la fórmula (1.0.0) es idéntica a dicho compuesto excepto por el hecho de que uno o más átomos de dicho compuesto han sido reemplazados por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico de dicho átomo que usualmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles comercialmente y que se pueden incorporar a un compuesto de la fórmula (1.0.0) de acuerdo con procedimientos bien establecidos, incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, por ejemplo ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Se considera que están dentro del alcance de la presente invención, un compuesto de la fórmula (1.0.0), un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, que contiene uno o más de los isótopos mencionados y/o otros isótopos de otros átomos.
Un compuesto de la fórmula (1.0.0) marcado isotópicamente se puede usar de varios modos beneficiosos. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1.0.0) marcado isotópicamente, por ejemplo, uno al que se ha incorporado un isótopo radiactivo tal como ^{3}H o ^{14}C, será útil en los ensayos del fármaco y/o de distribución en el tejido sustrato. Estos isótopos radiactivos, esto es, tritio, ^{3}H y carbono-14, ^{14}C, son especialmente preferidos por su facilidad de preparación y eminente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo, deuterio, ^{2}H, en un compuesto de la fórmula (1.0.0) proporcionará ventajas terapéuticas basadas en la mayor estabilidad metabólica de dicho compuesto marcado isotópicamente. La mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en un aumento de la semi-vida in vivo o en una reducción de los requerimientos de dosis que en la mayor parte de las circunstancias constituirán una realización preferida de la presente invención. Un compuesto de la fórmula (1.0.0) marcado isotópicamente se puede preparar usualmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de síntesis y en la descripción relacionada, ejemplos y preparaciones de este documento, reemplazando un reactivo no marcado isotópicamente por su correspondiente reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
El deuterio, ^{2}H; se puede incorporar también a un compuesto de la fórmula (1.0.0) con el propósito de manipular el metabolismo oxidativo de dicho compuesto por medio del efecto del isótopo en la cinética primaria. El efecto del isótopo en la cinética primaria es un cambio en la velocidad de una reacción química que resulta de la sustitución del núcleo isotópico, que a su vez es causado por el cambio en las energías del estado fundamental requerido para la formación de un enlace covalente subsiguiente a dicha sustitución isotópica. La sustitución por un isótopo más pesado usualmente dará como resultado una reducción de la energía del estado fundamental para un enlace químico, con lo que se causa un reducción en la velocidad para un etapa de ruptura del enlace limitante de la velocidad. Si el hecho de la ruptura del enlace ocurre sobre la región del punto de silla o cerca de ella a lo largo de la coordinación de una reacción de multi-productos, las relaciones de distribución de productos se puede alterar sustancialmente. A modo de ilustración, cuando el deuterio se une a un átomo de carbono en un sitio no intercambiable, las diferencias de velocidad de k_{M}/k_{D} = 2-7 son típicas. Esta diferencia de velocidad aplicada con resultados satisfactorios a un compuesto de la fórmula (1.0.0) oxidativamente lábil, puede afectar considerablemente al perfil de dicho compuesto in vivo y dar como resultado mejores propiedades farmacocinéticas.
En el descubrimiento y desarrollo de agentes terapéuticos, el técnico experto busca optimizar los parámetros farmacocinéticos a la vez que se retienen las propiedades deseables in vitro. Es una suposición razonable que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos pobres adolecen de una inestabilidad frente al metabolismo oxidativo. Los ensayos microsómicos en hígado in vitro ahora disponibles proporcionan valiosa información sobre el curso de este metabolismo oxidativo, lo que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de la fórmula (1.0.0) con mejor estabilidad gracias a la resistencia a tal metabolismo oxidativo. Se obtienen con ello significativas mejoras en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de la fórmula (1.0.0), y se pueden expresar cuantitativamente en términos de incrementos de la semi-vida (t/2) in vivo, de la concentración para el efecto terapéutico máximo (Cmax), del área bajo la curva dosis-respuesta (AUC) y F; y en términos de reducciones en el aclaramiento, dosis y coste de los materiales.
A modo de ilustración de lo anterior, un compuesto de la fórmula (1.0.0) que tiene múltiples sitios potenciales para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílico y átomos de hidrógeno \alpha para un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los cuales diferentes combinaciones de átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de deuterio de tal forma que algunos, la mayor parte o todos los átomos de hidrógeno dichos, están reemplazados con átomos de deuterio. Las determinaciones de la semi-vida proporcionan un medio y una determinación exacta de la magnitud de la mejora de la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera, se determina que la semi-vida del compuesto original se puede ampliar en tanto como un 100% como resultado de tal sustitución del hidrógeno por el deuterio.
La sustitución del hidrógeno por el deuterio en un compuesto de la fórmula (1.0.0) se puede usar también para alcanzar una alteración favorable en el perfil de metabolitos del compuesto original como un modo de disminuir o eliminar metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, cuando surge un metabolito tóxico a través de una escisión oxidativa del enlace carbono-hidrógeno, C-H, se espera razonablemente que el análogo deuterado disminuya en gran medida o elimine la producción del metabolito no deseado, incluso en el caso en que la oxidación particular no es una etapa determinante de la velocidad.
Información adicional con relación a los últimos adelantos de la técnica con respecto a la sustitución del hidrógeno por el deuterio se puede encontrar, por ejemplo, en Hanzlik et al. J. Org. Chem. 55 3992-3997, 1990; Reider et al. J. Org. Chem. 52 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14 1-40, 1985; Gillette et al. Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994; y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4) 683-388, 1993.
Descripción detallada de la invención Aplicaciones terapéuticas y criterios de valoración clínica
La descripción que sigue se refiere a las aplicaciones terapéuticas a que se pueden destinar los compuestos de la fórmula (1.0.0), y cuando sea aplicable a una explicación de los criterios de valoración clínica asociados con tales aplicaciones terapéuticas. También se indica una descripción de diferentes ensayos in vitro y experimentos en modelos animales, que son capaces de proporcionar datos suficientes para definir y demostrar la utilidad terapéutica de los compuestos de la fórmula (1.0.0).
La utilidad terapéutica de los compuestos de la fórmula (1.0.0) es aplicable a un paciente o sujeto que padece una enfermedad o condición como las que se indican aquí y que por tanto necesita dicho tratamiento. Los resultados beneficiosos son terapéuticos tanto si se administran a animales como a humanos. Como se usan aquí, los términos "animal" y "animales" se usan solamente con el propósito de señalar a los seres humanos como opuestos a otros miembros del reino animal. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) tienen aplicabilidad terapéutica en el tratamiento de mamíferos, y en particular de los seres humanos. Todas las divisiones principales de la clase de los mamíferos (Mammalia) están incluidas dentro del alcance de la presente invención con respecto a ser receptores del tratamiento terapéutico como se describe aquí. Los mamíferos tienen valor como mascotas de los seres humanos y son por tanto candidatos a ser sujetos de tratamiento. Esto se aplica especialmente a los grupos de mamíferos caninos y felinos. Otros mamíferos se valoran como animales domésticos y su tratamiento de acuerdo con la presente invención es semejante a la vista del adverso impacto económico de no tratar las enfermedades y condiciones descritas aquí. Esto se aplica especialmente a los grupos de mamíferos, equinos, bovinos, porcinos y ovinos.
Los compuestos de la fórmula (1.0.0) inhiben la isozima PDE4, y por ello tienen un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, como se describen más adelante, a causa del papel esencial que la familia de isozimas PDE4 desempeña en la fisiología de todos los mamíferos. El papel enzimático realizado por las isozimas PDE4 es la hidrólisis intracelular de la adenosina-3',5'-monofosfato (cAMP) dentro de los leucocitos pro-inflamatorios. El cAMP a su vez es responsable de mediar en los efectos de numerosas hormonas en el cuerpo, y como consecuencia, la inhibición de la PDE4 desempeña un importante papel en una variedad de procesos fisiológicos. Hay muchas publicaciones en la técnica que describen los efectos de los inhibidores de las PDE sobre diferentes respuestas de las células inflamatorias, que en adición a la elevación del cAMP, incluyen la inhibición de la producción de superóxidos, desgranulación, quimiotaxis y liberación del factor tumoral de necrosis (TNF) en los eosinófilos, neutrófilos y monocitos.
La PDE4 se identificó por primera vez en 1985, Nemoz et al., Biochem. Pharmacol. 34 2997-3000, 1985, y los inhibidores de la PDE4, rolipram y denbufilina, se estudiaron pronto en ensayos clínicos para indicaciones del CNS tales como la depresión. Subsiguientemente, se estableció que la PDE4 es la principal fosfodiesterasa en los leucocitos inflamatorios. Los cuatro subtipos de PDE4, esto es PDE4A, PDE4B, PDE4C, y PDE4D están ampliamente distribuidos en los tejidos humanos, como se determina por la presencia de sus mRNA. La PDE4D se expresa en los riñones, timo, intestino delgado, y tejidos del colon, y se expresa fuertemente en los tejidos del cerebro, pulmones, músculo esquelético, próstata, y leucocitos de la sangre periférica (PBL). Se expresa sólo débilmente en los tejidos del corazón, placenta, hígado, páncreas, bazo, testículos, y ovario. Las PDE4A y PDE4B se expresan también fuertemente en los tejidos del cerebro y del músculo esquelético, y se expresan sólo débilmente en los tejidos de la placenta, hígado, y ovario. La PDE4C se expresa fuertemente en el tejido del músculo esquelético también, y se expresa sólo débilmente en el tejido del ovario. La PDE4C usualmente no es detectable en la mayoría de los tejidos mencionados antes.
La familia PDE4 de isozimas es la forma predominante de la fosfodiesterasa encontrada en los tipos de células implicados en las enfermedades inflamatorias crónicas, y entre los tipos de células derivados de la médula ósea, solamente las plaquetas no expresan la PDE. La PDE4 es la principal enzima metabolizante del cAMP en células inmunitarias e inflamatorias, y es una de las dos principales enzimas metabolizantes del cAMP en el músculo liso de las vías respiratorias. La PDE4 está presente exclusivamente en los neutrófilos, eosinófilos, basófilos y monocitos, mientras que se ha demostrado también la actividad de la PDE3 y PDE1 en los macrófagos, y la actividad de la PDE7 en los linfocitos T. Los efectos beneficiosos anti-inflamatorios de los inhibidores de PDE han sido demostrados hasta ahora usando experimentos in vitro, que han establecido que tales componentes inhiben la generación de superóxidos en monocitos, eosinófilos, y neutrófilos humanos; la liberación del mediador en basófilos, macrófagos y neutrófilos; y la liberación de TNF\alpha en monocitos y macrófagos. Los inhibidores de PDE también inhiben la liberación del mediador de las células inflamatorias como los monocitos y los macrófagos derivados de monocitos, células cebadas pulmonares, linfocitos T, linfocitos B, macrófagos alveolares, y eosinófilos.
Los efectos beneficiosos anti-inflamatorios se han observado también hasta ahora in vivo, incluyendo la inhibición de la filtración microvascular en los pulmones de cobayas sensibilizados, y la reducción de la hiper-reactividad bronquial y eosinofilia en los monos cinomolgus después de repetidos enfrentamientos con antígeno. Se ha demostrado también hasta ahora que los inhibidores de la PDE4 potencialmente reprimen la liberación de TNF\alpha de los fagocitos mononucleares.
Asma
Una de las más importantes enfermedades respiratorias tratables con los inhibidores de PDE4, del tipo dentro del alcance de los compuestos de la fórmula (1.0.0) es el asma, un trastorno crónico, común, que se encuentra en aumento en todo el mundo y que se caracteriza por obstrucción intermitente reversible de las vías respiratorias, hiper-reactividad e inflamación de las vías respiratorias. La causa del asma aún tiene que ser determinada, pero la expresión patológica más común del asma es la inflamación de las vías respiratorias, que puede ser significativa incluso en las vías respiratorias de pacientes con asma suave. Basándose en estudios de biopsia y lavado bronquial se ha demostrado claramente que el asma implica la infiltración de células cebadas, eosinófilos y linfocitos T a las vías respiratorias de un paciente. El lavado broncoalveolar (BAL) en asmáticos atópicos muestra la activación de las interleuquinas (IL)-3, IL-4, IL-5 y del factor estimulador de las colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF) lo que sugiere la presencia de una población de células T semejantes a las células T ayudadoras 2 (Th-2).
Los compuestos de la fórmula (1.0.0) inhiben la PDE4 en los eosinófilos humanos y son por tanto útiles en el tratamiento del asma atópica y no atópica. El término "atopía" se refiere a una predisposición genética hacia el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad del tipo I (inmediato) frente a antígenos ambientales comunes. La manifestación clínica más común es la rinitis alérgica, mientras que el asma bronquial, dermatitis atópica, y alergia a alimentos ocurren menos frecuentemente. Por consiguiente, la expresión "asma atópica" como se usa aquí pretende ser sinónimo de "asma alérgica", esto es, asma bronquial que es una manifestación alérgica en una persona sensibilizada. El término "asma no atópica" como se usa aquí, pretende referirse a todas las otras asmas, especialmente al asma esencial o "verdadera", que es provocada por una variedad de factores, incluyendo el ejercicio vigoroso, partículas irritantes, estrés psicológico, etc.
El uso de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para tratar el asma atópica o el asma no atópica se ha establecido y demostrado por los modelos de inhibición de PDE, inhibición de la activación de los eosinófilos y los modelos broncodilatadores descritos más adelante.
Inhibición de la isozima PDE - La capacidad de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para inhibir selectivamente la PDE4 se demuestra por el ensayo de inhibición de la PDE humana. En este ensayo todas las preparaciones de isoenzimas se derivan de fuentes humanas. Las preparaciones de PDE3 y PDE4 se obtienen tomando ventaja de la predominancia de las isozimas PDE3 en las plaquetas y de las isozimas PDE4 en los neutrófilos. Se utilizan las siguientes técnicas. Se recoge sangre humana citratada y se separan los neutrófilos por sedimentación en dextrano, centrifugación por gradiente de densidad, y lisis hipotónica de los eritrocitos. Las plaquetas humanas de la misma fuente se lavan con PBS (NaCl 140 mM, KCl 2,7 mM, KH_{2}PO_{4} 1,5 mM, Na_{2}HPO_{4}, 8,1 mM, pH 7,4). Los neutrófilos y las plaquetas se suspenden en 10 ml de solución tampón (sacarosa 0,24 M, EDTA 1 mM, ditiotreitol 1 mM, tris-HCl 10 mM, pH 7,4) que contiene las siguientes soluciones de inhibidor de la proteasa: 5 \mul/ml de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (7 mg/ml en 2-propanol), 1 \mu/ml de leupeptina y pepstatina A (1 mg/ml de cada una, en etanol). Después de tratamiento con ultrasonidos durante 15 segundos a 4ºC, se centrifugan (2200 g) los homogenatos. El sedimento se resuspende en 10 ml de solución tampón y se repite el tratamiento con ultrasonidos. Los sobrenadantes reunidos se mantienen a -20ºC.
Otras isoenzimas se purifican parcialmente empleando métodos cromatográficos como se describen en la técnica, siendo obtenidas las PDE1 y PDE5 de pulmón humano, y siendo obtenida la PDE2 de plaquetas humanas. La actividad de la PDE se ensayó en presencia y ausencia de una sustancia de ensayo de la fórmula (1.0.0) a concentraciones variables, usando el método de columna de cambio iónico descrito por Thompson et al., Nucleotide Res., 10 69-92, 1979; con [^{3}H]-AMP cíclico 1 \muM como sustrato (PDE3 y PDE4), o calcio 0,5 \muM, calmodulina 0,125 \muM y [^{3}H]-AMP cíclico 1 \muM (PDE1), o [^{3}H]-AMP cíclico 100 \muM (PDE2), o [^{3}H]-GMP cíclico 1,0 \muM (PDE5).
En este método de ensayo, los compuestos de la fórmula (1.0.0) inhiben predominantemente las isozimas PDE4, teniendo relativamente poco efecto inhibidor sobre PDE1, PDE2, PDE3, y PDE5.
La actividad inhibidora selectiva de PDE4 de los compuestos de la fórmula (1.0.0) se puede determinar también usando una batería de cinco isozimas PDE distintas de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Los tejidos usados como fuentes de las diferentes isozimas pueden incluir los siguientes: PDE1B - aorta porcina; PDE1C - corazón de cobaya; PDE3 - corazón de cobaya; PDE4 - monocitos humanos; y PDE5 - traqueola canina. Las PDE 1B, 1C, 3, y 5 se purifican parcialmente usando técnicas cromatográficas convencionales; Torphy and Cieslinski, Mol. Pharmacol. 37 206-214, 1990. La PDE4 se purifica hasta homogeneidad cinética por el uso secuencial de cambio aniónico seguido por cromatografía en heparina-Sefarosa; Torphy et al., J. Biol. Chem. 267 1798-1804, 1992. La actividad de PDE se ensaya usando el protocolo de Torphy y Cieslinski descrito en la publicación señalada antes.
Es también posible evaluar la capacidad inhibidora de la PDE4 de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para aumentar la acumulación de cAMP en tejidos intactos usando células U-937, una línea de células de monocitos humanos que se ha demostrado que contiene una gran cantidad de PDE4. Para evaluar el nivel de actividad inhibidora de la PDE4 en células intactas, las células U-937 no diferenciadas (aproximadamente 10^{5} células/tubo de reacción) se incuban con diferentes concentraciones (0,01-1000 \muM) de inhibidores de PDE durante 1 min y prostaglandina E2 1 \muM durante 4 min más. Las células se lisan 5 min después de iniciar la reacción por la adición de ácido perclórico al 17,5%, el pH se lleva hasta un nivel neutro por la adición de KCO_{3} 1 M, y se evalúa el contenido de cAMP por RIA. Un protocolo general para este ensayo está descrito en Brooker et al., "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP", Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10 1-33, 1979.
Actividad broncodilatadora - Se han identificado diferentes inhibidores de PDE selectivos de la isozima que causan relajación efectiva del músculo liso de las vías respiratorias en las vías respiratorias humanas, aunque la presencia de actividad enzimática de las PDE 1, 2, 3, 4, y 5 han sido identificadas en estos tejidos y células. Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE3 y PDE4 causan relajación de los anillos bronquiales en diferentes condiciones. Además, el cAMP está implicado no solamente en la relajación del músculo liso, sino que también ejerce una influencia inhibidora global sobre la proliferación del músculo liso de las vías respiratorias. La hipertrofia e hiperplasia del músculo liso de las vías respiratorias se pueden modular por el cAMP, y estas condiciones son características morfológicas comunes del asma crónica. La combinación de un inhibidor de PDE3 y de PDE4 se ha demostrado que tiene un efecto inhibidor marcado sobre la proliferación. Se han encontrado varias familias de isozimas PDE, incluyendo la PDE4, en las arterias pulmonares humanas y se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE ejercen la relajación de los anillos de la arteria pulmonar.
Relajación del bronquio humano - Se obtienen muestras de pulmones humanos diseccionados durante cirugía por cáncer antes de 3 días después de la separación. Se extirpan los pequeños bronquios (diámetro interno = 2 a 5 mm), se cortan en segmentos y se colocan en ampollas de 2 ml para almacenaje en nitrógeno líquido llenas con suero vacuno fetal (FCS) conteniendo dimetilsulfóxido (DMSO) 1,8 M y sacarosa 0,1 M como agentes crioprotectores. Las ampollas se colocan en una caja de poliestirol (11 x 11 x 22 cm) y se congelan lentamente a una velocidad media de enfriamiento de aproximadamente 0,6ºC/min en un congelador mantenido a -70ºC. Después de 3-15 h las ampollas se pasan a nitrógeno líquido (-196ºC) donde se almacenan hasta su uso. Antes de su uso los tejidos se exponen durante 30-60 min a -70ºC antes de descongelarlos en 2,5 min colocando las ampollas en un baño de agua a 37ºC. Después los segmentos bronquiales se lavan poniéndolos en una placa que contiene una solución de Krebs-Henseleit (\muM: NaCl 118, KCl 4,7, MgSO_{4} 1,2, CaCl_{2} 1,2, KH_{2}PO_{4} 1,2, NaHCO_{3} 25, glucosa 11, EDTA 0.03) a 37ºC, se cortan en anillos y se suspenden en baños de órganos de 10 ml para registrar la tensión isométrica después de una precarga de aproximadamente 1 g. Las curvas de concentración-respuesta se producen por adiciones acumulativas, siendo añadida cada concentración cuando ha sido producido el efecto máximo por la concentración previa. Se añade papaverina (300 \muM) al final de la curva de concentración-respuesta para inducir la relajación completa de los anillos bronquiales. Este efecto se toma como el 100% de relajación.
En el anterior modelo de ensayo los compuestos de la fórmula (1.0.0) producen relajación, relacionada con la concentración, de las preparaciones de los anillos del bronquio humano a concentraciones en el intervalo de 0,001 a 1,0 \muM, siendo activas las realizaciones preferidas a concentraciones en el intervalo de 5,0 nM a 50 nM.
Represión de la broncoconstricción inducida por la bombesina - Cobayas machos Dunkin-Hartley (400-800 g) con acceso libre a la comida y al agua antes del experimento, se anestesian con fenobarbital de sodio (100 mg/kg i.p.) y pentobarbital de sodio (30 mg/kg i.p.) y después se paralizan con galamina (10 mg/kg i.m.). Los animales, mantenidos a 37ºC con una almohadilla caliente, controlados por un termómetro rectal, se ventilan por medio de una cánula traqueal (aproximadamente 8 ml/kg, 1 Hz) con una mezcla de aire y oxígeno (45:55 v/v). Se hace seguimiento de la ventilación en la tráquea por un neumotacógrafo conectado a un transductor de la presión diferencial en línea con la bomba respiratoria. Se hace seguimiento de los cambios de presión dentro del tórax directamente mediante una cánula intratorácica, usando un transductor de la presión diferencial de tal forma que la diferencia de presión entre la tráquea y el tórax se puede medir y mostrar. De estas medidas de flujo aéreo y presión transpulmonar, se calcularon tanto la resistencia de las vías respiratorias (R_{1} cmH_{2}O/I/s) como la distendibilidad (Cd_{dyn}) con un analizador respiratorio electrónico digital para cada ciclo respiratorio. La presión sanguínea y el ritmo cardiaco se registran desde la arteria carótida usando un transductor de presión.
Cuando los valores de la resistencia basal y distendibilidad son estables, se induce una broncoconstricción sostenida mediante una perfusión intravenosa continua de bombesina (100 ng/kg/min). La bombesina se disuelve en etanol al 100% y se diluye con solución salina tamponada con fosfato. Los compuestos de ensayo de la fórmula (1.0.0) se administran cuando la respuesta a la bombesina es máxima y estable, lo que se calcula que tiene lugar 2 min después del comienzo de la perfusión de bombesina. La inhibición de la broncoconstricción se evalúa durante 1 h después de la instilación intratraqueal o intraduodenal o de la inyección intravenosa en embolada. La actividad broncoespasmolítica se expresa como % de inhibición de la resistencia (Ro) inicial, máxima, después de la perfusión de bombesina. Los valores de ED_{50} representan la dosis que causa una reducción del 50% del incremento de la resistencia inducido por la bombesina. La duración de acción se define como el tiempo en minutos en el que la broncoconstricción se reduce en un 50% o más. Los efectos sobre la tensión sanguínea (BP) y ritmo cardiaco (HR) se caracterizan por los valores de ED_{20}; esto es, las dosis que reducen la BP o HR en un 20% medidas 5 min después de la administración.
Los compuestos de ensayo de la fórmula (1.0.0) se administran o como soluciones o, en el caso de instilación intratraqueal o intraduodenal, también como suspensiones acuosas que contienen 0,5% de goma tragacanto cuando un compuesto de ensayo no es suficientemente soluble. Las suspensiones se someten a ultrasonidos durante 5 min para alcanzar un tamaño de partícula pequeño antes de la administración. Cada fármaco se ensaya en 2 a 4 dosis (n = 3-4 por dosis). Se usa un número adecuado de testigos (5-6).
En el anterior modelo de ensayo, los compuestos de la fórmula (1.0.0) presentan actividad broncodilatadora a dosis en el intervalo de 0,001 a 0,1 mg/kg i. v. o 0,1 a 5,0 mg/kg i.d.
Ensayo en ratas asmáticas - Un ensayo para evaluar el impacto terapéutico de un compuesto de la fórmula (1.0.0) sobre el síntoma de la disnea, esto es, respiración difícil o costosa, utiliza ratas obtenidas de una línea consanguínea de ratas asmáticas. Se usaron tanto ratas hembras (190-250 g) como machos (260-400 g).
La albúmina de huevo (EA), grado V, cristalizada y liofilizada, hidróxido de aluminio, y bimaleato de metisergida usados en este ensayo están comercialmente disponibles. El enfrentamiento y posteriores lecturas respiratorias se realizan en una caja de plástico transparente con dimensiones internas de 25 x 15 x 10 centímetros. La parte superior de la caja es desmontable. Durante el uso, la parte superior se fija firmemente en su sitio con cuatro pinzas, y se mantiene un precinto hermético por medio de una junta de goma elástica. A través del centro de cada extremo de la cámara se inserta un nebulizador a través de un precinto hermético y cada extremo de la caja tiene también un orificio de salida. Se inserta un neumotacógrafo en un extremo de la caja y se acopla a un transductor volumétrico de presión que se conecta entonces a un dinógrafo a través de acopladores apropiados. Mientras que se prepara un aerosol con el antígeno, los orificios de salida están abiertos y el neumotacógrafo está aislado de la cámara. Entonces se cierran los orificios de salida y el neumotacógrafo y la cámara se conectan durante el registro de las pautas respiratorias. Para enfrentamiento, se ponen 2 ml de una solución al 3% de antígeno en solución salina en cada nebulizador y se genera el aerosol con aire a partir de una pequeña bomba de diafragma que opera a 68,9 kPa y un caudal de 8 l/min.
Las ratas se sensibilizan inyectando subcutáneamente 1 ml de una suspensión que contiene 1 mg de EA y 200 mg de hidróxido de aluminio en solución salina. Las ratas se usan entre los días 12 y 24 post-sensibilización. Para eliminar el componente serotonina de la respuesta, las ratas se tratan previamente por vía intravenosa 5 min antes del enfrentamiento al aerosol con 3,0 mg/kg de metisergida. Las ratas se exponen entonces a un aerosol de EA al 3% en solución salina durante exactamente 1 min, después se registran los perfiles respiratorios durante 30 min más. La duración de la disnea continua se mide a partir de los registros respiratorios.
Los compuestos de ensayo de la fórmula (1.0.0) se administran generalmente o bien oralmente 1-4 h antes del enfrentamiento o bien intravenosamente 2 min antes del enfrentamiento. Los compuestos o se disuelven en solución salina o metocel al 1%, o se suspenden en metocel al 1%. El volumen del compuesto de ensayo inyectado es de 1 ml/kg (intravenosamente) o de 10 ml/kg (oralmente). Antes del tratamiento oral, las ratas se mantienen en ayunas durante toda la noche. La actividad de las ratas se determina basándose en su capacidad para disminuir la duración de los síntomas de disnea en comparación con un grupo de testigos tratados con el vehículo. Un compuesto de ensayo de la fórmula (1.0.0) se evalúa en una serie de dosis y se deriva la ED_{50} que se define como la dosis (mg/kg) que inhibirá la duración de los síntomas en un 50%.
Mecánica pulmonar en monos ardilla entrenados, conscientes - Se evalúa en este método la capacidad de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para inhibir los cambios en los parámetros respiratorios inducidos por el antígeno Ascaris, por ejemplo, la resistencia de las vías respiratorias de los sujetos de ensayo, monos ardilla. Este procedimiento de ensayo incluye colocar a monos ardilla entrenados en sillas en cámaras de exposición a aerosoles. Para propósitos de control, las medidas mecánicas pulmonares de los parámetros respiratorios se registran durante un periodo de aproximadamente 30 min para establecer los valores normales de control de cada mono para ese día. Para administración oral, los compuestos de la fórmula (1.0.0) se disuelven o se suspenden en una solución de metocel al 1% (metilcelulosa, 65 HG, 400 cps) y se administran en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal. Para administración en aerosol de los compuestos de la fórmula (1.0.0) se usa un nebulizador ultrasónico. Los periodos de pretratamiento varían de 5 min a 4 h antes de que los monos se enfrenten con las dosis del antígeno Ascaris en aerosol.
Después del enfrentamiento, los datos de cada minuto se calculan como porcentaje de cambio a partir de los valores de control para cada parámetro respiratorio incluyendo la resistencia de las vías respiratorias (R_{L}) y la distendibilidad dinámica (C_{dyn}). Los resultados para cada compuesto de ensayo se obtienen posteriormente durante un periodo mínimo de 60 min post-enfrentamiento, los cuales se comparan entonces con los valores de control históricos de la línea base previamente obtenidos para el mono particular implicado. Además, los valores globales a los 60 min post-enfrentamiento para cada mono, esto es, los valores históricos de la línea base y los valores de ensayo, se promedian separadamente y se usan para calcular el porcentaje global de inhibición de la respuesta al antígeno Ascaris por el compuesto de ensayo. Para análisis estadístico de los resultados, se usa la prueba de la t para datos emparejados.
Prevención de la broncoconstricción inducida en ovejas alérgicas - Se describe a continuación un procedimiento para ensayar la actividad terapéutica de los compuestos de la fórmula (1.0.0) en la prevención de la broncoconstricción. Está basado en el descubrimiento de una cierta raza de ovejas alérgicas con una sensibilidad conocida a un antígeno específico, Ascaris suum, que responde al enfrentamiento por inhalación con respuestas bronquiales agudas así como tardías. El progreso tanto de las respuestas bronquiales agudas como de las tardías a lo largo del tiempo se aproxima a la evolución observada en los humanos con asma; además, la modificación farmacológica tanto de las respuestas agudas como de las tardías es similar a la encontrada en el hombre. Las respuestas de estas ovejas al enfrentamiento con antígeno se observa en la mayor parte de sus vías respiratorias grandes, lo que hace posible efectuar un seguimiento de los cambios en la resistencia pulmonar, esto es, resistencia pulmonar específica.
Se usan ovejas adultas con una media de peso de 35 kg (intervalo: 18-50 kg). Todos los animales utilizados cumplen dos criterios: 1) tienen una reacción cutánea natural a diluciones de extracto de Ascaris suum 1:1000 o 1:10000, y 2) han respondido previamente al enfrentamiento por inhalación con Ascaris suum tanto con una broncoconstricción aguda como con una obstrucción bronquial tardía. Véase Abraham et al., Am. Rev. Resp. Dis. 128 839-844, 1983.
Las ovejas sin sedar se colocan en un carretón en decúbito prono con sus cabezas inmovilizadas. Después de anestesia tópica de las vías nasales con solución de lidocaína al 2%, se introduce un catéter de balón desde una ventana de la nariz hasta el bajo esófago. Los animales se intuban entonces con un tubo endotraqueal empujado desde la otra ventana de la nariz usando un broncoscopio flexible de fibra óptica como guía. La presión pleural se estima con el catéter de balón esofágico (llenado con 1 ml de aire), que está colocado de tal modo que la inspiración produce una desviación de la presión negativa con oscilaciones cardiogénicas claramente discernibles. La presión lateral en la tráquea se mide con un catéter en un agujero lateral (dimensiones internas: 2.5 mm) avanzado y colocado distalmente de la punta del tubo nasotraqueal. La presión transpulmonar, esto es, la diferencia entre la presión traqueal y la presión pleural, se mide con un transductor de presión diferencial. El análisis del sistema de catéter con transductor de presión no revela ninguna fase de desviación entre la presión y el flujo a una frecuencia de 9 Hz. Para la medida de la resistencia pulmonar (R_{L}), el extremo máximo del tubo nasotraqueal se conecta a un neumotacógrafo. Las señales de flujo y presión transpulmonar se registran en un osciloscopio que está unido a un ordenador para cálculo en línea de la R_{L} a partir de la presión transpulmonar, volumen respiratorio obtenido por integración, y flujo. El análisis de 10-15 respiraciones se usa para la determinación de R_{L}. El volumen de gas torácico (V_{tg}) se mide en un pletismógrafo corporal, para obtener la resistencia pulmonar (SR_{L} = R_{L} \cdot V_{tg}).
Los aerosoles de extracto de Ascaris suum (1:20) se generan usando un nebulizador médico de un solo uso que produce un aerosol con un diámetro de masa aerodinámica media de 6,2 \mum (desviación estándar geométrica, 2,1) determinado por un analizador eléctrico de tamaño. La salida desde el nebulizador se dirige hacia un pieza de plástico en forma de T, uno de cuyos extremos está unido al tubo nosotraqueal, y el otro de cuyos extremos está conectado a la parte inspiratoria de un respirador convencional. El aerosol se libera en un volumen total de 500 ml a una velocidad de 20 ml por minuto. Por tanto, cada oveja recibe una dosis equivalente de antígeno tanto en los ensayos con placebo como en los ensayos con fármaco.
Antes del enfrentamiento con el antígeno, se obtienen las medidas de SR_{L} de la línea base, la perfusión del compuesto de ensayo se empieza 1 h antes del enfrentamiento, se repite la medida de SR_{L}, y las ovejas pasan entonces al enfrentamiento por inhalación con el antígeno Ascaris suum. Se obtienen las medidas de SR_{L} inmediatamente después del enfrentamiento con el antígeno y a 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7,5, y 8 h después del enfrentamiento con el antígeno. Los ensayos con placebo y con fármaco se separan al menos por 14 días. En un estudio adicional, se administra a las ovejas una dosis en embolada del compuesto de ensayo seguido por una perfusión del compuesto de ensayo durante 0,5-1 h antes del enfrentamiento con Ascaris y durante 8 h después del enfrentamiento con Ascaris como se ha descrito antes. Se usa una prueba ANOVA de un solo factor de Kruskal-Wallis para comparar las respuestas agudas inmediatas al antígeno y el pico de la última respuesta en los testigos y en los animales tratados con el fármaco.
Actividad anti-inflamatoria - La actividad anti-inflamatoria de los compuestos de la fórmula (1.0.0) se demuestra por la inhibición de la activación de los eosinófilos. En este ensayo se recogen muestras de sangre (50 ml) de voluntarios no atópicos con un recuento de eosinófilos que varía entre 0,06 y 0,47 x 10^{9} litro^{-1}. La sangre venosa se recoge en tubos de centrífuga que contienen 5 ml de citrato de trisodio (3,8%, pH 7,4).
La sangre anticoagulada se diluye (1:1, v:v) con solución salina tamponada con fosfato (PBS, que no contiene ni calcio ni magnesio) y se extiende sobre 15 ml de Percoll isotónico (densidad 1,082-1,085 g/ml, pH 7,4), en un tubo de centrífuga de 50 ml. Después de la centrifugación (30 minutos, 1000 x g, 20ºC), las células mononucleares de la interfase plasma/Percoll se aspiran cuidadosamente y se desprecian.
El sedimento de neutrófilos/eosinófilos/eritrocitos (aproximadamente 5 ml por volumen) se resuspende cuidadosamente en 35 ml de solución isotónica de cloruro de amonio (NH_{4}Cl, 155 mM; KHCO_{3}, 10 mM; EDTA, 0,1 mM; 0-4ºC). Después de 15 min, se lavan las células dos veces (10 min, 400 x g, 4ºC) en PBS conteniendo suero fetal bovino (FCS al 2%).
Se usa un sistema de separación magnética de las células para separar los eosinófilos y neutrófilos. Este sistema es capaz de separar las células en suspensión de acuerdo con los marcadores de superficie, y comprende un imán permanente, en el cual se coloca una columna que incluye una matriz de acero magnetizable. Antes de su uso, la columna se equilibra con PBS/FCS durante 1 hora y después se hace fluir sobre ella PBS/FCS enfriado en hielo en sistema de retroceso por medio de una jeringa de 20 ml. Una aguja hipodérmica de 21 G está unida a la base de la columna y se deja que salgan a través de la aguja 1-2 ml de solución tampón enfriada en hielo.
Después de la centrifugación de los granulocitos, se aspira el sobrenadante y se resuspenden cuidadosamente las células con 100 \mul de partículas magnéticas (anticuerpo monoclonal anti-CD 16, conjugado con partículas superparamagnéticas). La mezcla de partículas magnéticas de eosinófilos/neutrófilos/anti-CD16 se incuba en hielo durante 40 minutos y después se diluye hasta 5 ml con PBS/FCS enfriado en hielo. La suspensión de células se introduce lentamente en la parte superior de la columna y se abre la tapa para permitir que las células se muevan lentamente hacia dentro de la matriz de acero. La columna se lava entonces con PBS/FCS (35 ml), que se añade cuidadosamente a la parte superior de la columna de forma que no se muevan los neutrófilos marcados magnéticamente ya atrapados en la matriz de acero. Los eosinófilos no marcados se recogen en un tubo de centrífuga de 50 ml y se lavan (10 minutos, 400 x g, 4ºC). El sedimento resultante se resuspende en 5 ml de solución salina equilibrada de Hank (HBSS) de tal forma que las cantidades y la pureza de las células se pueden evaluar antes de su uso. La columna de separación se separa del imán y se eluye la fracción de neutrófilos. La columna se lava entonces con PBS (50 ml) y etanol (absoluto), y se guarda a 4ºC.
Se cuentan las células totales con un microcontador celular. Se añade una gota de solución lisogénica a la muestra, que después de 30 segundos se cuenta de nuevo para evaluar la contaminación con eritrocitos. Los frotis con citospina se preparan en un citospinner Shandon Cytospin 2 (100 \mul de muestras, 3 minutos, 500 rpm). Estas preparaciones se tiñen y se determina el recuento diferencial de células por el microscopio de luz, examinando al menos 500 células. La viabilidad de las células se evalúa por exclusión de azul tripán.
Los eosinófilos se diluyen en HBSS y se pipetean a placas de microtitulación de 96 pocillos (MTP) a 1-10 x 10^{3} células/pocillo. Cada pocillo contiene 200 \mul de muestra que comprende: 100 \mul de suspensión de eosinófilos; 50 \mul de HBSS; 10 \mul de lucigenina; 20 \mul del estímulo de activación; y 20 \mul del compuesto de ensayo.
Las muestras se incuban con el compuesto de ensayo o con el vehículo durante 10 min antes de la adición del estímulo de activación fMLP (10 \muM), se disuelven en dimetilsulfóxido y después se diluyen en solución tampón, de tal forma que la más alta concentración de disolvente usada es 1% (a una concentración 100 \muM del compuesto de ensayo). Los MTP se agitan para facilitar la mezcla de las células y el medio, y el MTP se coloca en un luminómetro. La quimioluminiscencia total y el perfil temporal de cada pocillo se mide simultáneamente durante 20 min y los resultados se expresan como unidades arbitrarias, o como un porcentaje de la quimioluminiscencia inducida por fMLP en ausencia del compuesto de ensayo. Los resultados se ajustan a la ecuación de Hill y los valores IC_{50} se calculan automáticamente.
Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son activos en el método de ensayo anterior a concentraciones en el intervalo de 0,0001 \muM a 20,0 \muM, siendo activas las realizaciones preferidas a concentraciones en el intervalo de 0,5 nM a 1000 nM.
De lo anterior, se puede ver que los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias u otras condiciones que implican la obstrucción de las vías respiratorias. En particular son útiles para el tratamiento del asma bronquial.
A la vista de su actividad anti-inflamatoria, su influencia sobre la hiper-reactividad de las vías respiratorias, y su perfil en relación con la inhibición de la isoenzima PDE, en particular como inhibidores selectivos de la PDE4, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento, en particular el tratamiento profiláctico de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. Por ello, por medio de la administración continuada y regular durante prolongados periodos de tiempo, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles para proporcionar una protección avanzada frente a la recurrencia de la broncoconstricción u otro ataque sintomático consiguiente a enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles también para el control, mejora o inhibición del estado basal de tales enfermedades.
Teniendo en cuenta su actividad broncodilatadora los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles como broncodilatadores, por ejemplo, en el tratamiento de la broncoconstricción crónica o aguda, y para el tratamiento sintomático de las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias.
Las palabras "tratamiento" y "tratar" como se usan a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones en relación con las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, se debe entender, por tanto, que engloban los modos profiláctico y sintomático de la terapia.
A la vista de la anterior descripción, se puede observar que la presente invención se refiere también a un método para el tratamiento de la hiper-reactividad de las vías respiratorias en los mamíferos; a un método para efectuar la broncodilatación en los mamíferos; y en particular, a un método de tratar las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, especialmente el asma, en un mamífero que lo necesite, cuyo método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (1.0.0).
Las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias a las que se aplica la presente invención incluyen asma; neumoconiosis; neumonía eosinófilica crónica; enfermedad de las vías respiratorias o pulmonar obstructiva crónica (COAD o COPD); y síndrome del distrés respiratorio del adulto (ARDS), así como una exacerbación de la hiper-reactividad de las vías respiratorias consiguiente a la terapia con otros fármacos, por ejemplo, aspirina o terapia con \beta-agonistas.
Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento del asma de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; incluyendo asma intrínseca atribuida a trastornos patofisiológicos, asma extrínseca causada por algún factor del ambiente, y asma esencial de causa desconocida o incierta. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento del asma alérgica (atópica/bronquial/mediada por IgE); y son útiles también en el tratamiento del asma no atópica, incluyendo por ejemplo, asma bronquítica, enfisematosa, inducida por el ejercicio, y asma ocupacional; asma infecciosa que es una secuela de infecciones microbianas, especialmente bacterianas, fúngicas, protozoales, o virales; y otras asmas no alérgicas, por ejemplo, asma incipiente (síndrome del niño jadeante).
Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son también útiles en el tratamiento de neumoconiosis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; incluyendo por ejemplo, aluminosis (enfermedad de los trabajadores de bauxita); antracosis (asma de los mineros); asbestosis (asma de los montadores de calderas de vapor); calicosis (enfermedad del pedernal); tilosis causada por inhalación del polvo de plumas de avestruz; siderosis causada por inhalación de partículas de hierro; silicosis (enfermedad de los picadores); bisinosis (asma del polvo de algodón); y neumoconiosis del talco.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD)
Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles además en el tratamiento de las COPD o COAD incluyendo la bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con ellas. La COPD se caracteriza por una obstrucción irreversible y progresiva de las vías respiratorias. La bronquitis crónica se asocia con hiperplasia e hipertrofia de las glándulas de la submucosa secretoras de moco en las grandes vías respiratorias cartilaginosas. La hiperplasia de las células caliciformes, la infiltración mucosal y submucosal de las células inflamatorias, edema, fibrosis, tapones de moco y aumento del músculo liso se encuentran todos en los bronquiolos terminales y respiratorios. Las pequeñas vías respiratorias se sabe que son un sitio principal de obstrucción de las vías respiratorias. El enfisema se caracteriza por la destrucción de la pared alveolar y la pérdida de la elasticidad pulmonar. Se han identificado también algunos factores de riesgo como ligados a la incidencia de COPD. La conexión entre el humo del tabaco y la COPD está bien establecida. Otros factores de riesgo incluyen la exposición a polvo de carbón y diferentes factores genéticos. Véase Sandford et al., "Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease". Eur. Respir. J. 10 1380-1391, 1997. La incidencia de COPD va en aumento y representa una significativa carga económica en las poblaciones de las naciones industrializadas. La COPD se presenta también clínicamente por sí misma con un amplio intervalo de variación desde una simple bronquitis crónica sin discapacidad hasta pacientes en un estado de severa discapacidad con insuficiencia respiratoria crónica.
La COPD se caracteriza por la inflamación de las vías respiratorias, como es el caso del asma, pero las células inflamatorias que se han encontrado en el fluido de lavado broncoalveolar y en los esputos de pacientes son neutrófilos en lugar de eosinófilos. Se han encontrado también niveles elevados de mediadores inflamatorios en pacientes con COPD, incluyendo IL-8, LTB_{4} y TNF-\alpha, y se ha encontrado que el epitelio y sub-epitelio superficial de los bronquios de tales pacientes están infiltrados por linfocitos T y macrófagos. El alivio sintomático de los pacientes con COPD se puede proporcionar por el uso de broncodilatadores \beta-agonistas y anticolinérgicos, pero el progreso de la enfermedad permanece inalterado. La COPD ha sido tratada usando teofilina, pero sin mucho éxito, incluso aunque reduce la cantidad de neutrófilos en el esputo de los pacientes con COPD. Los esteroides también han fallado en cumplir muchas promesas como agentes satisfactorios de tratamiento de la COPD.
Por tanto, el uso de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para tratar la COPD y las enfermedades de las vías respiratorias obstruidas relacionadas e incluidas en la misma, representa un avance significativo en la técnica. La presente invención no se limita a ningún modo particular de acción o a ninguna hipótesis en cuanto al modo en que se han obtenido los objetivos terapéuticos deseados utilizando los compuestos de la fórmula (1.0.0). Sin embargo, se reconoce en la técnica que la PDE4 es la PDE predominante en los neutrófilos y macrófagos. Cheng et al., "Synthesis and in vitro profile of a novel series of catechol benzimidazoles. The discovery of potent, selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly attenuated affinity for the [3H]rolipram binding site", Bioorg. Med. Chem. Lett. 5 1969-1972, 1995; Wright et al. "Differential inhibition of human neutrophil functions: role of cyclic AMP-specific, cyclic GMP-insensitive phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol. 40 699-707, 1990; Schudt et al., "Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344 682-690, 1991; y Tenor et al., "Cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzyme activities in human alveolar macrophages", Clin. Exp. Allergy 25 625-633, 1995.
Para proporcionar un mejor entendimiento de la presente invención, se hace aquí la deducción de que los compuestos de la fórmula (1.0.0) inhiben las PDE4 en los neutrófilos, dando como resultado una reducción de la quimiotaxis, activación, adherencia, y desgranulación; Schudt et al., Ibídem.; Nelson et al., "Effect of selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leukocyte respiratory burst", J. Allergy Clin. Immunol. 86 801-808, 1990; y Bloeman et al., "Increased cAMP levels in stimulated neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells", Am. J. Physiol. 272 L580-587, 1997.
Se deduce también que los compuestos de la fórmula (1.0.0) reducen la producción del anión superóxido mediada por las PDE4 en los neutrófilos de la sangre periférica, y que regulan la síntesis de los leucotrienos mediada por las PDE4; Wright et al., Ibídem.; Schudt et al., Ibídem; Bloeman et al., Ibídem.; AI Essa, et al., "Heterogeneity of circulating and exudated polymorphonuclear leukocytes in superoxide-generating response to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents: investigation of the underlying mechanism", Biochem. Pharmacol. 49 315-322, 1995; Ottonello et al., "Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in adherent neutrophils", Clin. Exp. Immunol. 101 502-506, 1995; y Ottonello et al., "Tumor necrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: effects of cyclic AMP-elevating agents", Br. J. Haematol. 91 566-570, 1995.
Se deduce además que los compuestos de la fórmula (1.0.0) inhiben la expresión de CD11b/CD18; Berends et al., "Inhibition of PAF-induced expression of CD11b and shedding of L-selectin on human neutrophils and eosinophils by the type-IV selective PDE inhibitor, rolipram", Eur. Respir. J. 10 1000-1007, 1997; y Derian et al., "Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators", J. Immunol. 154 308-317, 1995.
Se deduce además que los compuestos de la fórmula (1.0.0) inhiben las PDE4 de los macrófagos alveolares, con lo que se reduce la liberación de factores quimiotácticos y TNF-\alpha; y que los compuestos de la fórmula (1.0.0) aumentan la síntesis y facilitan la liberación desde los monocitos de la citoquina anti-inflamatoria IL-10, que a su vez es capaz de reducir la generación de TNF-\alpha, IL-1\beta, y GM-CSF por las células mononucleares del fluido sinovial, con lo que se aumenta el perfil anti-inflamatorio global de los inhibidores de la PDE4 de la fórmula (1.0.0); Schudt et al., "PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs", Eur. Respir. J. 8 1179-1183, 1995; y Kambayashi et al., "Cyclic nucleotide phosphodiesterase Type IV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-alpha and IL-6 release by endotoxin-stimulated macrophages", J. Immunol. 155 4909-4916, 1995.
La aplicación de los inhibidores de la PDE4 al tratamiento de la COPD en pacientes humanos se ha demostrado en los ensayos clínicos. Se ha demostrado que el tratamiento con SB-207.499, conocido también como Ariflo, y representado por la fórmula (0.1.9) en el texto anterior y también más adelante, a una dosis de 15 mg dos veces al día durante seis semanas produce aumentos del FEV_{1} y de la capacidad vital forzada (FVC); Brown, W.M., "SB-207499", Anti-inflamm. Immunomodulatory Invest. Drugs 1 39-47, 1999. La eficacia clínica del SB-207.499 se ha demostrado también en un ensayo de cuatro semanas que ha proporcionado indicios de un mejor FEV_{1}; y en un estudio de seis semanas en pacientes con COPD que reciben 15 mg dos veces al día que también ha proporcionado indicios de un mejor FEV_{1}; Brown, Ibídem. El compuesto SB-207.499 ha sido ya descrito antes y se puede representar por la fórmula (0.1.9):
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
Bronquitis y bronquiectasia
De acuerdo con las particulares y diversas actividades inhibidoras descritas antes que poseen los compuestos de la fórmula (1.0.0), estos son útiles en el tratamiento de la bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, incluyendo, por ejemplo, la bronquitis aguda que tiene un corto pero severo curso y es causada por la exposición al frío, respiración de sustancias irritantes, o una infección aguda; bronquitis laringotraqueal aguda que es una forma de espasmo laríngeo no diftérico; bronquitis araquídica que es causada por la presencia de un grano de cacahuete en un bronquio, bronquitis catarral que es una forma de bronquitis aguda con una profusa descarga mucopurulenta; bronquitis crónica que es una forma larga-continuada de bronquitis con una mayor o menor tendencia marcada a la recurrencia después de etapas de reposo, debida a repetidos ataques de bronquitis aguda o enfermedades crónicas generales, caracterizada por ataques de tos, por expectoración ya sea escasa o profusa, y por cambios secundarios en el tejido pulmonar; bronquitis pseudomembranosa que se caracteriza por tos violenta y paroxismos de disnea; bronquitis seca que se caracteriza por una secreción escasa de esputos duros; bronquitis asmática infecciosa que es un síndrome marcado por el desarrollo de síntomas de broncoespasmos después de infecciones del tracto respiratorio en personas con asma; bronquitis productiva que es bronquitis asociada con una tos productiva; bronquitis estafilocócica o estreptocócica que están causadas por estafilococos o estreptococos; y bronquitis vesicular en la cual la inflamación se extiende a los alveolos, que a veces son visibles bajo la pleura como granulaciones amarillo-blanquecinas semejantes a semillas de mijo.
La bronquiectasia es una dilatación crónica de los bronquios marcada por una respiración fétida y una tos paroxística con expectoración de sustancia mucopurulenta. Puede afectar uniformemente al tubo, en cuyo caso se conoce como bronquiectasia cilíndrica, o puede aparecer en bolsas irregulares, en cuyo caso se llama bronquiectasia saciforme. Cuando los tubos bronquiales dilatados tienen alargamientos terminales bulbosos, se usa el término bronquiectasia fusiforme. En aquellos casos en que la condición de dilatación se extiende a los bronquiolos, se denomina bronquiectasia capilar. Si la dilatación de los bronquios es de forma esférica, la condición se denomina bronquiectasia quística. La bronquiectasia seca está presente cuando la infección implicada es episódica y puede ir acompañada de hemoptisis, expectoración de sangre o esputos teñidos de sangre. Durante los periodos de reposo de la bronquiectasia seca, la tos que aparece no es productiva. La bronquiectasia folicular es un tipo de bronquiectasia en la que el tejido linfoide de las regiones afectadas se hace grandemente alargado, y por proyección hacia el lumen bronquial, puede distorsionar seriamente y obstruir parcialmente los bronquios. Por tanto, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento beneficioso de los diferentes tipos de bronquiectasia descritos antes como un resultado directo de su inhibición de las isozimas PDE4.
La utilidad de los compuestos de la fórmula (1.0.0) como agentes broncodilatadores o broncoespasmolíticos para tratar el asma bronquial, la bronquitis crónica y enfermedades y trastornos relacionados descritos aquí, es demostrable por el uso de una serie de diferentes modelos animales in vivo conocidos en la técnica, incluyendo los descritos en los párrafos que siguen.
Actividad broncoespasmolítica in vitro - La capacidad de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para producir relajación del músculo liso traqueal de cobayas se demuestra en el siguiente procedimiento de ensayo. Los cobayas (350-500 g) se matan con pentotal de sodio (100 mg/kg i.p.). La tráquea se disecciona y se extirpa una sección de 2-3 cm de longitud. La tráquea se secciona en el plano transversal en láminas de cartílago alternas de tal forma que se obtienen anillos de tejido de 3-5 mm de espesor. Los anillos proximales y distales se eliminan. Los anillos individuales se montan verticalmente sobre soportes de acero inoxidable, uno de los cuales se fija a la base de un baño de órganos, mientras que el otro se une a un transductor isométrico. Los anillos se bañan en solución de Krebs (composición \muM: NaHCO_{3} 25; NaCl 113; KCl 4,7; MgSO_{4}.7H_{2}O 1,2; KH_{2}PO_{4} 1,2; CaCl_{2} 2,5; glucosa 11,7) a 37ºC y se gasifica con O_{2}/CO_{2} (95:5, v/v). Los anillos preparados de esta manera, precargados a 1 g, generan un tono espontáneo y, después de un periodo de equilibrio (45-60 min) una relajación de forma consistente con la adición de fármacos espasmolíticos. Para probar la actividad espasmolítica, los compuestos de ensayo de la fórmula (1.0.0) se disuelven en solución salina fisiológica y se añaden en cantidades crecientes al baño de órganos a intervalos de 5 min para proporcionar una curva acumulativa concentración-efecto.
En el anterior modelo de ensayo, los compuestos de la fórmula (1.0.0) producen relajación relacionada con la concentración de las preparaciones del anillo traqueal de los cobayas a concentraciones en el intervalo de 0,001 a 1,0 \muM.
Represión de la hiper-reactividad de las vías respiratorias en animales tratados con PAF - Se anestesiaron cobayas y se prepararon para registrar la función pulmonar como se describe en "Represión de la broncoconstricción inducida por la bombesina" presentada antes. La inyección intravenosa de bajas dosis de histamina (1,0-1,8 \mug/kg) establece la sensibilidad de las vías respiratorias a la espasmogénesis. Después de perfusión del PAF (factor activante de las plaquetas) durante 1 h (dosis total = 600 ng/kg), la inyección de dosis bajas de bombesina 20 min después de cesar la perfusión revela el desarrollo de hiper-reactividad de las vías respiratorias, que se expresa como la diferencia por parejas entre la amplitud máxima de respuesta antes y después de la exposición al PAF. Después de la administración de los compuestos de la fórmula (1.0.0) por perfusión durante la exposición al PAF, a dosis en el intervalo de 0,01 a 0,1 mg/kg, se obtiene la represión de la hiper-reactividad de las vías respiratorias inducida por PAF y por
bombesina.
Rinitis alérgica y otros tipos de rinitis; sinusitis
La rinitis alérgica se caracteriza por obstrucción nasal, picores, rinorrea acuosa, estornudos y anosmia ocasional. La rinitis alérgica se divide en dos categorías de enfermedades, estacional y perenne, de las cuales la primera se atribuye al polen o esporas de mohos exteriores, mientras que la última se atribuye a alergenos comunes tales como los ácaros del polvo de casa, caspa de los animales, y esporas de mohos. La rinitis alérgica generalmente presenta una respuesta de fase temprana y una respuesta de fase tardía. La respuesta de fase temprana se asocia con la desgranulación de las células cebadas, mientras que la respuesta de fase tardía se caracteriza por la infiltración de eosinófilos, basófilos, monocitos, y linfocitos T. Una variedad de mediadores inflamatorios es liberada también por estas células, todas las cuales pueden contribuir a la inflamación presentada en la respuesta de fase tardía.
Una forma particularmente prevalente de rinitis alérgica estacional es la fiebre del heno, que está marcada por conjuntivitis aguda con lagrimeo y picores, hinchazón de la mucosa nasal, catarro nasal, ataques súbitos de estornudos y a menudo con síntomas asmáticos. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son especialmente útiles en el tratamiento beneficioso de la fiebre del heno.
Otros tipos de rinitis para los cuales los compuestos de la fórmula (1.0.0) se pueden usar como agentes terapéuticos incluyen la rinitis catarral aguda que es un resfriado de cabeza que implica una congestión aguda de la membrana de la mucosa de la nariz, marcada por la sequedad y seguida por el aumento de la secreción mucosa desde la membrana, respiración difícil por la nariz, y algo de dolor; rinitis atrófica que es una forma crónica marcada por desgaste de la membrana de la mucosa y las glándulas; rinitis purulenta que es rinitis crónica con la formación de pus; y rinitis vasomotora que es una rinitis no alérgica en la cual los cambios transitorios del tono vascular y permeabilidad con los mismos síntomas que la rinitis alérgica, se consiguen por estímulos tales como frío suave, fatiga, irritación y
ansiedad.
Existe una conexión reconocida entre la rinitis alérgica y el asma. La rinitis alérgica es un acompañante frecuente del asma, y se ha demostrado que el tratamiento de la rinitis alérgica mejora el asma. Los datos epidemiológicos se han usado también para demostrar una conexión entre la rinitis grave y el asma más grave. Por ejemplo, se ha demostrado que el compuesto D-22888, bajo desarrollo preclínico para el tratamiento de la rinitis alérgica, presenta un fuerte efecto anti-alérgico y que inhibe la rinorrea en el cerdo enfrentado con el antígeno. Véase, Marx et al., "D-22888 - a new PDE4 inhibitor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders", J. Allergy Clin. Immunol. 99 S444, 1997. Otro compuesto experimental, AWD-12.281 ha demostrado que es activo en un modelo de rinitis alérgica en rata. Véase Poppe et al., "Effect of AWD 12-281, a new selective PDE-4 inhibitor, loteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis and airway inflammation in brown norway-rats", Am. J. Respir. Crit. Care Med. A95, 1999. Los compuestos D-22888 y AWD-12.281 han sido descritos antes y se representan por las fórmulas (0.0.28) y (0.0.34), respectivamente:
105
La sinusitis está relacionada con la rinitis en términos de proximidad anatómica así como por una etiología y patogénesis compartidas en muchos casos. La sinusitis es la inflamación de un seno y esta condición puede ser purulenta o no purulenta, así como aguda o crónica. Dependiendo del seno en el que está localizada la inflamación, se conoce la enfermedad como sinusitis etmoidal, frontal, maxilar, o esfenoidal. El seno etmoides es un tipo de seno paranasal, localizado en el hueso etmoides. El seno frontal es uno de los senos paranasales emparejados localizado en el hueso frontal. El seno maxilar es uno de los senos paranasales emparejados localizado en el cuerpo de la maxila. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento beneficioso de la sinusitis aguda o crónica, pero especialmente de la sinusitis crónica.
Artritis reumatoide, osteoartritis, dolor, fiebre y gota
La artritis se define como la inflamación de las articulaciones, y la artritis reumatoide es una enfermedad sistémica crónica principalmente de las articulaciones, usualmente poliarticular, marcada por cambios inflamatorios en las membranas sinoviales y estructuras articulares, y por la atrofia muscular y rarefacción ósea. Las últimas etapas de la artritis reumatoide están marcadas por anquilosis y deformidad. La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune incapacitante de etiología desconocida que afecta a más del 1% de la población.
Como se usa aquí, el término "artritis reumatoide" se pretende que incluya dentro de su alcance cuando sea aplicable las formas relacionadas y asociadas de artritis bien conocidas en la técnica, puesto que ellas pueden ser tratadas con los compuestos de la fórmula (1.0.0). Por tanto, el término "artritis reumatoide" incluye la artritis aguda, que es artritis marcada por dolor, calor, eritema y tumefacción debida a la inflamación, infección, o trauma; artritis gotosa aguda, que es artritis aguda asociada con la gota; artritis inflamatoria crónica, que es inflamación de las articulaciones en trastornos crónicos tales como artritis reumatoide; artritis degenerativa, que es la osteoartritis; artritis infecciosa, que es la artritis causada por bacterias, rickettsias, micoplasmas, virus, hongos o parásitos; artritis de Lyme que es artritis de las grandes articulaciones asociada con la enfermedad de Lyme 20; artritis proliferativa, que es la inflamación de las articulaciones con proliferación del sinovio, como se ve en la artritis reumatoide; artritis psoriásica, que es un síndrome en el que la psoriasis se presenta en asociación con la artritis inflamatoria; y artritis vertebral, que es inflamación que implica los discos intervertebrales.
Las tres principales características patológicas de la artritis reumatoide que son responsables de la progresiva destrucción de las articulaciones son inflamación, respuestas celulares y humorales anormales, e hiperplasia sinovial. La particular patología celular de la artritis reumatoide incluye la presencia de células T y monocitos. Las células T, que son predominantemente células T de memoria, constituyen hasta el 50% de las células recuperadas del tejido sinovial de los pacientes de artritis reumatoide; y de los monocitos encontrados en el mismo tejido, 30-50% son células que presentan antígeno, lo que es indicativo del carácter autoinmune de la enfermedad. Las citoquinas pro-inflamatorias por ejemplo, las IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, y TNF-\alpha son los principales contribuidores al daño del tejido de las articulaciones, inflamación, hiperplasia, formación de paño sinovial y resorción ósea. Véase Firestein, G.S. and Zvaifier, W.J., "How important are T-cells in chronic rheumatoid synovitis?" Arth. Rheum. 33 768-773, 1990. Esto ha sido demostrado, por ejemplo, por el hecho de que los anticuerpos monoclonales (los Mab) frente a TNF-\alpha se han mostrado prometedores en los ensayos clínicos de RA; Maini et al., "Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha (TNF-\alpha blockade in rheumatoid arthritis (RA)", Clin. Exp. Immunol. 101 207-212, 1995.
Los inhibidores de la PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de la artritis reumatoide como resultado de su capacidad para reprimir la actividad de una variedad de células inflamatorias, incluyendo basófilos, eosinófilos, y células cebadas. Estas actividades inhibidoras de los compuestos de la fórmula (1.0.0) han sido ya descritas antes, como también su amplio intervalo de acción anti-inflamatoria in vitro a través de la liberación de especies de oxígeno reactivo, prostaglandinas, y citoquinas inflamatorias, por ejemplo, IL-5, IFN-\gamma, y TNF-\alpha. Véase también Cohan et al., "In vitro pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor, CP-80,633", J. Pharm. Exp. Ther. 278 1356-1361, 1996; y Barnette et al., "SB207499 (ARIFLO), a potent and selective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions", J. Pharm. Exp. Ther. 284 420-426, 1998. Los inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) son también útiles en el tratamiento de la artritis reumatoide como resultado de su eficacia para inhibir la proliferación de células T mediada por una serie de diferentes agentes, incluyendo antígenos tales como los ácaros del polvo de casa, lo que ha sido demostrado en la técnica; Barnette et al., Ibídem. La capacidad de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para facilitar la liberación de la citoquina IL-10 desde los monocitos, la cual a su vez es capaz de reducir la generación de TNF-\alpha, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, y GM-CSF por las células mononucleares del fluido sinovial, aumenta además el perfil anti-inflamatorio global de los inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0); Kambayashi et al., Ibídem. Además, la capacidad de los compuestos de la fórmula (1.0.0) para inhibir la liberación de TNF-\alpha desde los monocitos estimulados, se puede correlacionar con modelos animales de inflamación en los que los efectos anti-inflamatorios se puede demostrar que corresponden a la represión de la acumulación de TNF-\alpha. Uno de tales modelos animales implica la inhibición de la liberación de TNF-\alpha inducida por LPS en ratones por administración oral de un inhibidor de PDE4; Cheng et al., "The phosphodiesterase Type 4 (PDE4) inhibitor CP-80,633 elevates cyclic AMP levels and decreases TNF-a production in mice: effect of adrenalectomy", J. Pharm. Exp. Ther. 280 621-626, 1997. Otro de tales modelos animales implica la inhibición del edema de la pata de la rata, inducido por carragenina, mediante la administración oral de rolipram; Singh et al., "Synovial fluid levels of tumor necrosis factor a in the inflamed rat knee: Modulation by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases and phosphodiesterases", Inflamm. Res. 46(Suppl. 2) 5153-5154, 1997.
Los modelos animales de artritis reumatoide se han usado también en la técnica con el propósito de demostrar la correlación entre la modulación in vivo de TNF-\alpha por los inhibidores de PDE4 y su utilidad en el tratamiento de la artritis reumatoide. La actividad de rolipram en modelos animales de inflamación aguda tal como el modelo de artritis adyuvante en el ratón, ha sido demostrada en la técnica; Sekut et al., "Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase (PDE) IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation" Olin. Exp. Immunol. 100(1) 126-132, 1995. La capacidad del rolipram para reducir la gravedad de la enfermedad en el modelo de artritis inducida por el colágeno II (CIA) después de inyección sc. o ip. ha sido demostrada en la técnica; Nyman et al., "Amelioration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram", Olin. Exp. Immunol. 108 415-419, 1997. En este estudio el régimen posológico para el rolipram fue de 2 mg/kg dos veces al día durante cinco días antes del comienzo de la artritis, y retrasó significativamente la aparición de síntomas artríticos. Después del cese del tratamiento, los animales de ensayo desarrollaron artritis y alcanzaron la misma puntuación máxima de artritis que el grupo testigo. En el mismo estudio se administró también el rolipram a 3 mg/kg dos veces al día en el momento en que la artritis fue visible. Este tratamiento cambió drásticamente el desarrollo de la enfermedad con lo que la progresión de la gravedad se redujo a la mitad e incluso después del cese del tratamiento, la puntuación de la artritis no alcanzó los niveles observados en los animales no tratados. También se pudo demostrar una fuerte regulación por reducción de la expresión de los mRNA de TNF-\alpha e IFN7 en los nódulos linfáticos regionales, lo que sugiere que el mayor efecto del rolipram se ejerce en la fase efectora del proceso inflamatorio. Nyman et al., Ibídem.
Inhibición de la producción de TNF-\alpha por los monocitos humanos in vitro - El efecto inhibidor de los compuestos de la fórmula (1.0.0) sobre la producción in vitro de TNF-\alpha por los monocitos humanos se puede determinar de acuerdo con el protocolo descrito en los documentos EP 411 754 (Badger et al.) y WO 90/15534 (Hanna). Las publicaciones indicadas describen también dos modelos de shock endotóxico que se pueden usar para determinar in vivo la actividad inhibidora de los compuestos de la fórmula (1.0.0). Se detallan los protocolos usados en estos modelos y los compuestos de ensayo demuestran un resultado positivo reduciendo los niveles séricos de TNF-\alpha inducidos por la inyección de endotoxina.
Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE4 tales como RP73401 presentan una significativa mejora de la enfermedad, especialmente mejoras en la destrucción de las articulaciones, sinovitis, y fibrosis, en modelos animales tales como los que implican artritis inducida por la pared celular estreptocócica (SCW); Souness et al., "Potential of phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis", Drugs 1 541-553, 1998.
De particular interés para el tratamiento de la artritis reumatoide es la observación de que los inhibidores de PDE4 tienen efectos positivos en el sitio de acción de la enfermedad. Por ejemplo, se ha demostrado que el compuesto RP73401 reduce la expresión del mRNA del TNF-\alpha en la interfase paño sinovial/cartílago de las articulaciones de la pata de los ratones tratados con colágeno II. Souness et al., Ibídem. El compuesto RP73401 también ha sido estudiado clínicamente en pacientes con artritis reumatoide en un estudio de Fase II, en doble ciego, controlado por placebo, de 35 pacientes con artritis reumatoide a los que se administran 400 pg del compuesto t.i.d. El compuesto fue capaz de inducir una tendencia positiva hacia la mejoría clínica asociada con una reducción de los niveles séricos de la proteína C-reactiva y de IL-6. Chikanza et al., "The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis", Br. J. RheumatoL 36:Abstr. Suppl. I, 186, 1997.
Ensayo del aumento de la acumulación de cAMP en tejidos intactos usando células U-937 - Otro ensayo adecuado para demostrar la actividad inhibidora de la PDE4 de los compuestos de la fórmula (1.0.0) es uno que utiliza células U-937 de una línea celular de monocitos humanos, que se ha demostrado que contienen una gran cantidad de PDE4. Para evaluar la actividad de inhibición de PDE4 en células U-937 intactas, no diferenciadas a una densidad de aproximadamente 10^{5} células por tubo de reacción, se incuban con concentraciones que varían de 0,01 a 1000 pM del compuesto de ensayo durante un minuto, y con 1 \muM de prostaglandina E2 durante cuatro minutos adicionales. Cinco minutos después de iniciar la reacción, las células se lisan por la adición de ácido perclórico al 17,5%, después de lo cual el pH se lleva hasta un nivel neutro por la adición de carbonato de potasio 1 M. El contenido de cAMP del tubo de reacción se mide usando técnicas RIA. Un protocolo detallado para realizar este ensayo está descrito en Brooker et al., "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP", Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10 1-33, 1979.
La gota se refiere a un grupo de trastornos del metabolismo de la purina, y la gota totalmente desarrollada se manifiesta por diferentes combinaciones de hiperuricemia, artritis inflamatoria recurrente, característica, aguda inducida por cristales de urato de monosodio monohidratado, depósitos tofáceos de dichos cristales en las articulaciones de las extremidades y alrededor de ellas que pueden llevar a la destrucción de la articulación y a graves incapacidades, y urolitiasis de ácido úrico. Gota reumática es otro nombre de la artritis reumatoide. La gota tofácea es gota en la que hay tofos o depósitos pétreos de urato de sodio. Algunos agentes terapéuticos son útiles para tratar ambas, la gota y su acompañante la inflamación, por ejemplo, fenilbutazona y colchicina; mientras que otros agentes terapéuticos sólo tienen propiedades uricosúricas, por ejemplo, sulfinpirazona y benzobromarona.
La fiebre, o pirexia, puede ser el resultado de uno cualquiera de un gran número de diferentes factores, pero con respecto a la presente invención, tal fiebre es o bien la que se manifiesta en la fiebre faringoconjuntival o fiebre reumática, o bien la que se manifiesta durante la inflamación. El dolor es concomitante con la inflamación, especialmente el que se experimenta en las articulaciones y tejido conjuntivo de los que padecen artritis reumatoide y gota.
Por tanto, los compuestos inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) producen resultados beneficiosos en el tratamiento de la gota, y de la fiebre y dolor asociados con la inflamación.
Trastornos relacionados con los eosinófilos
La capacidad de los compuestos inhibidores de la PDE4 de la fórmula (1.0.0) para inhibir la activación de los eosinófilos como parte de su actividad global anti-inflamatoria se ha descrito antes. Por tanto, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento terapéutico de los trastornos relacionados con los eosinófilos. Tales trastornos incluyen eosinofilia, que es la formación y acumulación de un número anormalmente grande de eosinófilos en la sangre. El nombre del trastorno se deriva de la "eosina", un tinte o colorante de color rosa que comprende un derivado de bromo de la fluoresceína que tiñe fácilmente a "los leucocitos eosinofílicos" en la sangre de los pacientes que se identifican de este modo. Un particular trastorno eosinofílico que se puede tratar de acuerdo con la presente invención es la eosinofilia de infiltración pulmonar, que se caracteriza por la infiltración del parénquima pulmonar por los eosinófilos. Este trastorno incluye especialmente el síndrome de Loffler, que es un trastorno caracterizado por infiltraciones transitorias de los pulmones, acompañadas por tos, fiebre, disnea y eosinofilia.
Otros trastornos eosinofílicos incluyen neumonía eosinofílica crónica, que es una enfermedad pulmonar intersticial crónica caracterizada por tos, disnea, malestar, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, eosinofilia, y una radiografía de pecho que revela infiltrados no segmentados, no migratorios en la periferia pulmonar; eosinofilia pulmonar tropical, que es una forma subaguda o crónica de filariasis oculta, que usualmente implica Brugia malayi, Wuchereria bancrofti, o filarias que infectan a los animales, aparece en los trópicos, y se caracteriza por episodios nocturnos de sibilancias y tos, eosinofilia llamativamente elevada, e infiltraciones reticulonodulares difusas de los pulmones; aspergilosis bronconeumónica, que es una infección de los bronquios y pulmones por hongos Aspergillus que da como resultado un trastorno patológico marcado por lesiones inflamatorias granulomatosas en los senos nasales y en los pulmones, pero también en la piel, oídos, órbitas, y algunas veces en los huesos y meninges, y que llevan a aspergiloma, el tipo más común de bola fúngica formada por la colonización del Aspergillus en los bronquios o cavidad pulmonar.
El término "granulomatoso" significa que contiene granulomas, y el término "granuloma" se refiere a toda pequeña agregación nodular delimitada de células inflamatorias mononucleares o de una colección tal de células epiteliales modificadas que se parecen a los macrófagos, usualmente rodeada por un borde de linfocitos, observándose comúnmente fibrosis alrededor de la lesión. Algunos granulomas contienen eosinófilos. La formación de granulomas representa una respuesta inflamatoria crónica iniciada por diferentes agentes infecciosos o no infecciosos. Una serie de tales condiciones granulomatosas se pueden tratar usando un compuesto de la fórmula (1.0.0), por ejemplo, vasculitis granulomatosa alérgica llamada también síndrome de Churg-Strauss, que es una forma de vasculitis necrotizante sistémica en la que hay una gran afectación pulmonar, generalmente manifestada por eosinofilia, reacciones granulomatosas, y usualmente asma severa. Un trastorno relacionado es la poliarteritis nudosa (PAN), que está marcada por múltiples lesiones arteriales inflamatorias y destructivas y es una forma de vasculitis necrotizante sistémica, que implica las arterias de pequeño y medio tamaño con signos y síntomas que resultan de infartos y cicatrices del sistema orgánico afectado, en particular los pulmones. Otros trastornos relacionados con eosinófilos que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención son los que afectan a las vías respiratorias que están inducidos u ocasionados por una reacción a un agente terapéutico no relacionado con ningún compuesto de la fórmula (1.0.0).
Dermatitis atópica, urticaria, conjuntivitis y uveitis
La dermatitis atópica es un trastorno inflamatorio crónico de la piel observado en individuos con una predisposición hereditaria a un umbral cutáneo bajo para el prurito, que a menudo va acompañada de rinitis alérgica, fiebre del heno, y asma, y que se caracteriza principalmente por picores extremos. La dermatitis atópica se llama también dermatitis alérgica, y eczema alérgico o atópico.
La dermatitis atópica (AD) es la más común enfermedad inflamatoria crónica de la piel en niños pequeños, y afecta del 10% al 15% de la población durante la infancia. La dermatitis atópica está frecuentemente asociada con el asma y alergias y por tanto ha llegado a ser conocida como un componente de la llamada "tríada atópica", porque aparece frecuentemente en individuos con asma y/o rinitis alérgica. Véase Leung Dym, Atopic Dermatitis: From Pathogenesis To Treatment, R.G. Landes Co., Austin, Texas, 1-226, 1996. Por tanto, la disfunción inmune asociada con la dermatitis atópica se puede tratar con agentes terapéuticos que son inhibidores de la PDE4. Por ejemplo, se ha informado que rolipram, Ro-201724 y denbufilina producen una inhibición, relacionada con la concentración, de la proliferación de las células mononucleares de la sangre periférica humana (HPBM) en pacientes normales así como en sujetos con dermatitis atópica. Véase, respectivamente, Torphy et al., Drugs and the Lung, Eds. Page and Metzger, Raven Press, New York, 1994; y O'Brien, Mol. Medicine Today, 369, 1997. Estos estudios han determinado también que la respuesta proliferativa de HPBM en los pacientes con dermatitis atópica era más sensible a la inhibición de PDE4 que lo era la proliferación observada en HPBM de sujetos normales.
Las células T que segregan citoquina tipo Th2 que expresan el antígeno asociado con los linfocitos cutáneos desempeñan un papel central en la inducción de respuestas locales de IgE y en el reclutamiento de eosinófilos en esta enfermedad. La inflamación crónica observada en la dermatitis atópica se considera que es el resultado de varios +factores interdependientes, tales como la exposición repetida o persistente a alergenos, que puede llevar a la expansión de las células Th2. Se ha demostrado que hay un aumento de la frecuencia de células T específicas de alergeno que producen aumento de los niveles de IL-4, IL-5, y IL-3 en la sangre de los pacientes con dermatitis atópica. Véase Leung Dym et al., "Alergic and immunological skin disorders", JAMA 278(22) 1914-1923, 1997. Esto es significativo porque la IL-4 y IL-3 inducen la expresión de la molécula 1 de adhesión vascular (VCAM-1), una molécula de adhesión implicada en la migración de células mononucleares y eosinófilos a los sitios de la inflamación del tejido. Además, la IL-5 es un mediador clave en la activación de los eosinófilos, que es una característica común de la enfermedad atópica.
Se ha sabido desde hace tiempo que el aumento de concentración de cAMP en los linfocitos y basófilos está asociado con la disminución de la liberación del mediador desde estas células, y más recientemente se ha informado que la histamina al actuar sobre los receptores H2 aumenta los niveles de cAMP e inhibe la producción de IL-4 en células Th2 murinas. Se supone, por tanto, que en enfermedades atópicas tales como la dermatitis atópica, están presentes respuestas \beta-adrenérgicas alteradas o actividad potenciada de PDE4 de las respuestas inflamatorias de los leucocitos. Una disminución de la respuesta de cAMP puede resultar de una mejor actividad de la PDE4 que tiene una base genética o que es una condición adquirida.
Se han realizado estudios que comparan diferentes tipos de células de pacientes atópicos con las de voluntarios sanos, y los resultados han demostrado que el aumento de la actividad cAMP-PDE en las células atópicas se correlaciona con la función anormal de las células inflamatorias e inmunitarias en la dermatitis atópica. Además, la enzima PDE4 de los leucocitos atópicos es más sensible a los inhibidores de la PDE4 que la enzima PDE4 de los leucocitos normales, y se ha demostrado una diferencia de hasta 14 veces. Véase Chan and Hanifin, "Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normal leukocytes", J. Lab. Clin. Med., 121 (1) 44-51, 1993. Se ha observado también un aumento de la sensibilidad en la inhibición de la proliferación de células mononucleares de la sangre periférica de donantes atópicos en tratamiento con inhibidores de la PDE4. Por ejemplo, se ha encontrado que el rolipram es más eficaz para inhibir la proliferación de PBMC en la dermatitis atópica estimulada por PHA que para inhibir la proliferación de PBMC normal estimulada por PHA, con una IC_{50} = 280 nM en comparación con IC_{50} = 2600 nM, respectivamente.
Además, se ha demostrado que un intervalo estructuralmente diverso de inhibidores selectivos de la PDE4 son efectivos para reducir la eosinofilia de la piel en los cobayas que ha sido mediada a través de una serie de agentes tales como PAF, ácido araquidónico, plasma activado con zimosan, y la proteína de la anafilaxis cutánea. Véase Beasley et al., "Synthesis and evaluación of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitors. A potential treatment for asthma", Bioorg. Med. Chem. Letts. 8 2629-2634, 1998. Tales datos muestran la utilidad de los inhibidores de PDE4 para tratar enfermedades de la piel que implican a los eosinófilos. Tal tratamiento es por medio de administración tópica, por ejemplo, se ha encontrado que el atizoram tópico, aplicado bilateralmente durante ocho días a veinte pacientes en un ensayo clínico, inhibe eficazmente todos los parámetros inflamatorios ensayados, demostrando mejoras tanto cualitativas como cuantitativas sin efectos adversos. Véase Hanifin et al., "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis", J. Invest. Dermatol. 107 51-56, 1996.
Por tanto, los inhibidores de la PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de la dermatitis atópica como se ha descrito antes. Un área relacionada de aplicación terapéutica para la que los compuestos de la fórmula (1.0.0) también producen resultados beneficiosos, es en el tratamiento de la urticaria. La urticaria es una reacción vascular, usualmente transitoria, que implica la dermis superior, que representa un edema localizado causado por la dilatación y aumento de la permeabilidad de los capilares, y marcada por el desarrollo de ronchas o habones. Muchos estímulos diferentes son capaces de inducir una reacción de urticaria, y ésta se puede clasificar de acuerdo con las causas que la precipitan, como: mediada por el sistema inmune, mediada por el complemento que puede implicar mecanismos inmunológicos o no inmunológicos, inducida por material urticariogénico, inducida por agentes físicos, inducida por el estrés, o idiopática. La urticaria también puede ser designada como aguda o crónica dependiendo de la duración del ataque. El angioedema es la misma respuesta en la dermis profunda o tejidos subcutáneos o submucosales.
Los tipos más comunes de urticaria que se pueden tratar con los compuestos de la fórmula (1.0.0) son la urticaria colinérgica que se caracteriza por la presencia de ronchas distintivas punteadas rodeadas por áreas de eritema, que se cree que son una reacción de hipersensibilidad no inmunológica en la cual la acetilcolina liberada de los terminales parasimpáticos o nervios motores induce la liberación de mediadores desde las células cebadas, y producida por condiciones de esfuerzo, estrés, o aumento del calor ambiental; urticaria fría que es urticaria precipitada por aire, agua u objetos fríos, que se presenta de dos formas: en la forma dominante autosómica que se asocia con fiebres, artralgias, y leucocitosis, las lesiones presentes son eritematosas, pápulas y máculas ardientes, y en la forma más común adquirida que es usualmente idiopática y autolimitada; la urticaria de contacto que es una respuesta localizada o generalizada transitoria de habones y brillo producida por exposición a agentes urticariogénicos rápidamente absorbibles; la urticaria gigante que es angioedema; y la urticaria papular que es una erupción cutánea persistente que representa una reacción de hipersensibilidad a la picadura de insectos.
Por tanto, los inhidores de la PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de los diferentes tipos de urticaria como se han descrito antes. Un área relacionada de aplicación terapéutica para la que los compuestos de la fórmula (1.0.0) también producen resultados beneficiosos es en diferentes usos oftálmicos, en particular en el tratamiento de la conjuntivitis y uveitis.
La conjuntiva es una delicada membrana que rodea los párpados y cubre la superficie de la esclerótica. La conjuntivitis es una inflamación de la conjuntiva que generalmente consiste en hiperemia conjuntival asociada con una descarga. Los tipos más comunes de conjuntivitis que son tratables con los compuestos de la fórmula (1.0.0) son conjuntivitis actínica producida por la luz ultravioleta; conjuntivitis catarral aguda que es una conjuntivitis infecciosa aguda asociada con el resfriado o catarro y caracterizada por hiperemia vívida, edema, pérdida de translucidez, y descarga mucosa o mucopurulenta; conjuntivitis contagiosa aguda que es una conjuntivitis epidémica mucopurulenta causada por Haemophilus aegyptius que tiene los mismos síntomas que la conjuntivitis catarral aguda y se llama también "ojo rosa"; conjuntivitis alérgica que es un componente de la fiebre del heno; conjuntivitis atópica que es una conjuntivitis alérgica del tipo inmediato causada por alergenos suspendidos en el aire, por ejemplo, pólenes, polvos, esporas y caspa de los animales; conjuntivitis catarral crónica que es una conjuntivitis crónica suave con hiperemia y descarga mucosa sólo ligeras; conjuntivitis purulenta que es una conjuntivitis aguda causada por bacterias o virus, particularmente gonococos, meningococos, neumococos, y estreptococos, y caracterizada por inflamación severa de la conjuntiva y copiosa descarga de pus; y conjuntivitis primaveral que es una conjuntivitis bilateral de aparición estacional, de causa desconocida, que afecta a los niños, especialmente a los varones, y está caracterizada por pápulas planas y un exudado gelatinoso espeso. Por tanto, los inhidores de la PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de los diferentes tipos de conjuntivitis como se ha descrito antes. Un área relacionada de aplicación terapéutica para la que los compuestos de la fórmula (1.0.0) también producen resultados beneficiosos es en el tratamiento de la uveitis.
La úvea es la cubierta vascular media o túnica del ojo, que comprende el iris, el cuerpo ciliar, y la coroides. La uveitis es una inflamación de toda o parte de la úvea y comúnmente implica a las otras túnicas del ojo, esto es, la esclerótica y la córnea, y la retina también. Los tipos más comunes de uveitis que se pueden tratar con los compuestos de la fórmula (1.0.0) son la uveitis anterior que es uveitis que implica las estructuras del iris y/o cuerpo ciliar, incluyendo iritis, ciclitis, e indociclitis; uveitis granulomatosa que es uveitis de cualquier parte del tracto uveal pero particularmente de la porción posterior, caracterizada por colecciones nodulares de células epiteloides y células gigantes rodeadas por linfocitos; uveitis no granulomatosa que es una inflamación de la porción anterior del tracto uveal, esto es, el iris y el cuerpo ciliar; la uveitis facoantigénica que es una uveitis inducida por las lentes es una grave uveitis anterior similar a la oftalmía simpática, observada semanas o meses después de la cirugía con lentes extracapsulares u otros traumas en la cápsula; y uveitis posterior que es la uveitis que implica el segmento posterior del ojo, incluyendo la coroiditis y coriorretinitis. Por tanto, los inhidores de la PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de los diferentes tipos de uveitis como se ha descrito antes.
Psoriasis
La psoriasis es una dermatosis escamosa crónica común, con herencia poligénica y un curso fluctuante que se caracteriza por microabscesos y pústulas espongiformes, así como parches eritematosos, secos, descamantes de diferentes tamaños. La psoriasis es una enfermedad común de la piel, que afecta aproximadamente al 2% de la población y más de un millón y medio de pacientes en Estados Unidos consultan anualmente a los médicos sobre el tratamiento. La psoriasis es usualmente recurrente y en algunos casos puede ser debilitante. La etiología de la psoriasis es desconocida, pero parece que es una enfermedad autoinmune con predisposición genética.
La psoriasis incluye una gran infiltración de células T en las regiones afectadas de la piel, con linfocitos CD4+ en la dermis y linfocitos CD8+ en la epidermis. Estos linfocitos segregan IL-2, IFN-\gamma y TNF-\alpha que alteran la proliferación y diferenciación de los queratinocitos. Además, de 5% a 10% de los pacientes de psoriasis desarrollan artritis psoriásica, cuyos síntomas son muy similares a los de la artritis reumatoide. El amplio espectro de actividades anti-inflamatorias presentadas por los inhibidores de la PDE4, ya expuestas antes, hace posible que tales inhibidores se usen beneficiosamente en el tratamiento de la psoriasis.
Se ha demostrado que el tratamiento de las células basales epidérmicas, en cultivo primario, con el inhibidor de PDE4, Ro 20-1724 lleva a un aumento de tres veces en las concentraciones de cAMP. Se ha demostrado también que el tratamiento de cortes epidérmicos psoriásicos y cortes epidérmicos psoriásicos queratinizados, con Ro 20-1724 da como resultado una muy marcada elevación de las concentraciones de cAMP sobre los testigos. Específicamente se ha observado un incremento del 1395% de la concentración de cAMP en la epidermis psoriásica queratinizada. Se ha demostrado también que los inhibidores de PDE4 inhiben la respuesta inflamatoria de una serie de mediadores ya sea por administración tópica o sistémica. Por ejemplo, se ha demostrado que el rolipram inhibe la inflamación de la oreja inducida por aceite de crotón en el ratón a dosis tópicas tan bajas como 0,03 mg/por oreja. El inhibidor selectivo de PDE4, Ro 20-1724 ha sido investigado también en dos estudios en doble ciego comparando su eficacia con el vehículo, con lo que se ha demostrado que mejora las lesiones psoriásicas sin efectos adversos sistémicos o cutáneos.
Esclerosis múltiple y otras enfermedades inflamatorias autoinmunes
Una esclerosis es una induración, o endurecimiento, y se refiere especialmente al endurecimiento de una parte debido a la inflamación y debido al incremento de la formación de tejido conjuntivo, y en enfermedades de la sustancia intersticial. El término "esclerosis" se usa principalmente para cierto endurecimiento del sistema nervioso debido a la acumulación de tejido conjuntivo, o para designar el endurecimiento de los vasos sanguíneos. La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad en la que hay focos de desmielinización de diferentes tamaños a lo largo de la sustancia blanca del sistema nervioso central, extendiéndose algunas veces hasta la sustancia gris, dando como resultado debilidad, descoordinación, parestesias, trastornos del lenguaje, y problemas visuales. La esclerosis múltiple es una enfermedad de etiología desconocida con un curso prolongado que implica muchas remisiones y recaídas.
La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune que en adición a la inflamación y desmielinización crónicas, también da como resultado gliosis dentro del sistema nervioso central. Hay varios subtipos de la enfermedad, incluyendo la esclerosis múltiple progresiva primaria, y la esclerosis múltiple con remisiones y recaídas. Estos subtipos de la enfermedad se pueden distinguir uno de otro basándose en el curso de la enfermedad, en el tipo de inflamación implicada, y a través del uso de imágenes por resonancia magnética (MRI). También es posible que el mecanismo básico de la enfermedad cambie durante el curso de la esclerosis múltiple, siendo reemplazado un proceso basado en la inflamación por otro que implica desmielinización y daño axónico. Véase Weilbach and Gold, "Disease modifying treatments for multiple sclerosis. What is on the horizon?" CNS Drugs 11 133-157, 1999.
En la esclerosis múltiple, las lesiones inflamatorias están localizadas, pero son prevalentes a lo largo de la sustancia blanca del sistema nervioso central, aunque las placas escleróticas caracterizadas por desmielinización son un marco de la enfermedad. El desarrollo de la desmielinización, a su vez, está causado por la necrosis de los oligodendrocitos, y la desmielinización se asocia con un infiltrado compuesto principalmente de células T y macrófagos, que junto con las células locales tales como astrocitos, microglia y células microvasculares endoteliales del cerebro, expresan el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase II. Estas células están por tanto implicadas en la presentación de antígeno y se ha identificado una respuesta inflamatoria y una serie de citoquinas pro-inflamatorias, que incluyen TNF-\alpha, TNF-\beta, IL-1, IL-6, y IFN-\gamma en el tejido cerebral de pacientes con esclerosis múltiple y su presencia se asocia generalmente con lesiones activas. El TNF-\alpha en particular ha sido el foco de atención porque es mediador del daño a la mielina y a los oligodendrocitos in vitro, induce que los astrofitos expresen las moléculas de adhesión a la superficie y está asociado con la ruptura de la barrera sangre-cerebro.
Se han usado modelos animales para demostrar el papel del TNF-\alpha en la esclerosis múltiple, por ejemplo, en la encefalomielitis alérgica experimental (EAE) se ha demostrado que la administración de anticuerpos anti-TNF o anti receptores TNF solubles proporciona un efecto protector. Véase Selmaj et al., "Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor", J. Neuroimmunol. 56 135-141, 1995. También se ha informado de una correlación directa entre el nivel de mRNA de TNF-\alpha y la progresión de la EAE. Véase Reeno et al., "TNF-alpha expression by resident microglia and infiltrating leukocytes in the central nervous system of mice with experimental allergic encephalomyelitis: regulation by the Th1 cytokines", J. Immunol. 154 944-953, 1995. Una prueba adicional que demuestra que el TNF-\alpha es un mediador de la esclerosis múltiple es el aumento de la concentración del TNF-\alpha en el fluido cerebroespinal de los pacientes con esclerosis múltiple durante el curso de la enfermedad. Además, un ratón transgénico que sobreexpresa el TNF-\alpha en el sistema nervioso central ha presentado signos de desmielinización espontánea, mientras que un ratón transgénico privado de TNF-\alpha ha presentado un efecto protector. Véase Probert et al., "Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing central nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 11294-11298, 1995; y Liu et al., "TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination", Nature Med. 4 78-83, 1998.
Puesto que los inhibidores de la PDE4 reducen también el TNF-\alpha, son beneficiosos en el tratamiento de la esclerosis múltiple porque el TNF-\alpha desempeña un papel clave en la mediación de la esclerosis múltiple, como se ha expuesto antes. Por ejemplo, en un modelo de encefalomielitis alérgica experimental en un tití, se ha encontrado que el rolipram reprime la aparición de signos clínicos y elimina las anormalidades en las imágenes por MRI. En otro estudio de los efectos del rolipram sobre la encefalomielitis alérgica experimental crónica recidivante en ratones SJL, se ha demostrado que el rolipram mejora los signos clínicos y los cambios patológicos en este modelo. Véase Genain et al., "Prevention of autoimmune demyelination in non-human primates by a cAMP-specific phosphodiesterase", Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92 3601-3605, 1995; y Sommer et al., "Therapeutic potential of phosphodiesterase Type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease", J. Neuroimmunol. 79 54-61, 1997.
Además de inhibir la actividad de la PDE4 y la producción de TNF-\alpha, los compuestos de la fórmula (1.0.0) también poseen actividad como agentes inmunodepresores y son especialmente útiles para tratar enfermedades autoinmunes en las cuales la inflamación es un componente parcial de la enfermedad autoinmune, o en las cuales la inflamación es parte de la etiología de la enfermedad autoinmune, o en las cuales la inflamación está implicada de otra manera con la enfermedad autoinmune. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son agentes anti-inflamatorios útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias en las cuales las reacciones autoinmunes son un componente parcial de la enfermedad inflamatoria, o en las cuales las reacciones autoinmunes son parte de la etiología de la enfermedad inflamatoria, o en las cuales las reacciones autoinmunes están implicadas de otra manera con la enfermedad inflamatoria. Por tanto, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de la esclerosis múltiple, como se ha discutido antes en detalle.
Otras enfermedades autoinmunes/inflamatorias que se pueden tratar con los agentes terapéuticos que comprenden los compuestos de la fórmula (1.0.0) incluyen pero sin limitarse a ellas, trastornos hematológicos autoinmunes tales como anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de los glóbulos rojos, y púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; escleroderma; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia grave; síndrome de Stevens-Johnson; sprue idiopático; enfermedades inflamatorias del intestino autoinmunes tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; oftalmopatías endocrinas; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis de hipersensibilidad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I); uveitis anterior y uveitis granulomatosa (posterior); queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial difusa (fibrosis intersticial de los pulmones); fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis psoriásica; glomerulonefritis con o sin síndrome nefrótico, incluyendo glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, y nefropatía de cambio mínimo; enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel incluyendo psoriasis y dermatitis atópica expuestas antes en detalle, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar.
Además, los compuestos de la fórmula (1.0.0) se pueden usar como agentes inmunodepresores para la prevención de rechazos de injertos alogénicos después de un trasplante de órganos, donde tales órganos incluyen típicamente tejido de la médula ósea, intestino, corazón, riñones, hígado, pulmón, páncreas, piel y córnea.
Enfermedad inflamatoria del intestino
La colitis ulcerosa (UC) es una ulceración crónica recurrente del colon, principalmente de la mucosa y submucosa, que es de causa desconocida, y que se manifiesta clínicamente por dolores de cólico abdominal, sangrado rectal, y descargas de pérdida de sangre, pus y moco con escasas partículas fecales. Las enfermedades del intestino relacionadas incluyen colitis colagenosa, que es un tipo de colitis de etiología desconocida que se caracteriza por depósitos de material colagenoso debajo del epitelio del colon, y marcada por dolores de cólico abdominal con una reducción visible de la absorción de fluidos y electrolitos que lleva a una diarrea acuosa; colitis poliposa, que es colitis ulcerosa asociada con la formación de pseudopólipos, esto es, islas de mucosa edematosas, inflamadas entre las áreas de ulceración; y colitis transmural, que es la inflamación del espesor total del intestino, antes que una enfermedad de la mucosa y submucosa, usualmente con la formación de granulomas no caseificantes, que se parece clínicamente a la colitis ulcerosa pero en la cual la ulceración es a menudo longitudinal o profunda, la enfermedad es a menudo segmentaria, la formación de constricción es común, y las fístulas, particularmente en el perineo, son una complicación frecuente.
La enfermedad de Crohn (CD) es una enfermedad inflamatoria granulomatosa crónica de etiología desconocida que implica cualquier parte del tracto gastrointestinal, pero que comúnmente implica al íleo terminal con formación de cicatrices y engrosamiento de la pared del intestino, llevando frecuentemente a la obstrucción intestinal, y formación de fístulas y abscesos, y que tiene un alto grado de recurrencia después del tratamiento. La colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y las enfermedades relacionadas expuestas antes se denominan colectivamente enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Estas enfermedades son crónicas, con trastornos recidivantes espontáneos de causa desconocida que están mediados inmunológicamente y cuya patogénesis ha sido establecida a través del uso de modelos animales y técnicas inmunológicas avanzadas. Véase Bickston and Caminelli, "Recent developments in the medical therapy of IBD", Curr. Opin. Gastroenterol. 14 6-10, 1998; y Murthy et al., "Inflammatory bowel disease: A new wave of therapy", Exp. Opin. Ther. Patents 8(7) 785-818, 1998. Mientras que la incidencia de la colitis ulcerosa ha permanecido relativamente estable, la incidencia de la enfermedad de Crohn ha aumentado significativamente.
La terapia actual para la enfermedad inflamatoria del intestino incluye, ácido 5-aminosalicílico, corticosteroides, e inmunomoduladores tales como azatioprina, 6-mercaptopurina, y metotrexato. Estos agentes tienen un amplio campo de efectos secundarios adversos y no modifican la propia enfermedad, y por tanto sigue existiendo la necesidad de agentes de tratamiento más eficaces. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son capaces de tratar de forma beneficiosa las enfermedades inflamatorias del intestino como resultado de su capacidad para inhibir la producción de TNF-\alpha, ya que el TNF-\alpha causa la activación, proliferación, y liberación del mediador de las células inmunitarias, en la enfermedad inflamatoria del intestino. Véase RadfordSmith and Jewell, "Cytokines and inflammatory bowel disease." Baillieres Clin. Gasteroenterol. 10 151-164, 1996. También se ha detectado el TNF-\alpha en las heces y en la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino. Además, los primeros estudios clínicos sobre la enfermedad de Crohn usando anticuerpos monoclonales frente a TNF son significativamente prometedores.
Como ya se ha detallado antes, los inhibidores selectivos de PDE4 tienen un marcado efecto sobre la inhibición de la liberación de TNF-\alpha desde las células mononucleares de la sangre periférica una vez que estas células han sido estimuladas con un amplio grupo de mediadores, tanto in vitro como in vivo. Se ha demostrado que el inhibidor selectivo de PDE4, arofilina, proporciona efectos beneficiosos cuando se ensaya en modelos de colitis en la rata. Además, en un modelo de colitis inducida por sulfato de dextrano en la rata, el rolipram y el inhibidor selectivo de PDE4 LAS31025 han demostrado efectos beneficiosos comparables a la prednisolona. Ambos compuestos de ensayo han demostrado que mejoran los marcadores de hemorragia e inflamación. Véase Puig et al. "Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfate sodium induced colitis in the rat", Gastroenterology 114(4) A1064, 1998. Otros experimentadores han usado modelos adicionales para demostrar la capacidad de los inhibidores selectivos de PDE4 de proporcionar protección gastrointestinal. Por ejemplo, se ha demostrado que la extravasación de eritrocitos inducida por lipopolisacáridos en ratas y la hipoperfusión intestinal en perros, se pueden atenuar con los inhibidores selectivos de PDE4, rolipram y denbufilina. Véase Cardelus et al., "Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation in rats, and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by phosphodiesterase inhibitors", Eur. J. Pharmacol. 299 153-159, 1996; y Cardelus et al., "Protective effects of denbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia", Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 17(Suppl. A) 142, 1995.
Shock séptico, insuficiencia renal, caquexia, e infección
El shock séptico es el shock asociado con una infección muy destructora, lo más comúnmente infección por bacterias gram-negativas, aunque puede estar producida por otras bacterias, virus, hongos y protozoos. Se cree que el shock séptico resulta de la acción de endotoxinas u otros productos del agente infeccioso sobre el sistema vascular, causando que grandes volúmenes de sangre sean secuestrados en los capilares y venas. También están implicados, la activación del complemento y los sistemas de quininas y la liberación de histamina, citoquinas, prostaglandinas, y otros mediadores.
Se ha demostrado en un modelo de insuficiencia renal aguda inducida por endotoxinas en ratas, que el inhibidor selectivo de PDE4, Ro-201724, dado como post-tratamiento a 10 \mug/kg/min aumenta de modo significativo la excreción urinaria de cAMP, atenúa marcadamente los aumentos de la resistencia vascular renal inducidos por las endotoxinas y las reducciones del flujo sanguíneo renal y del ritmo de filtración glomerular. También se ha demostrado que el Ro201724 mejora las tasas de supervivencia en las ratas tratadas con endotoxinas. Véase Carcillo et al., Pharmacol. Exp. Ther. 279 1197, 1996. También se ha estudiado la pentoxifilina en pacientes con shock séptico. En este estudio se seleccionaron veinticuatro individuos que cumplían totalmente los criterios de shock séptico, doce de los cuales han recibido pentoxifilina a 1 mg/kg/h durante un periodo de 24 horas, mientras que los otros doce han servido como grupo testigo. Después de 24 horas se ha encontrado que los niveles de TNF-\alpha en el grupo de terapia han bajado significativamente, mientras que los niveles de IL-6 han aumentado significativamente.
En otro estudio se ha demostrado que el pretratamiento con pentoxifilina de 5 a 50 mg/kg i.p. 3X, o con los inhibidores selectivos de PDE4, rolipram de 10 a 30 mg/kg i.p. 3X, y denbufilina de 0,1 a 3 mg/kg i.p. 3X, reduce la extravasación de eritrocitos del intestino inducida por los lipopolisacáridos en las ratas, y que la denbufilina es 100 veces más potente que la pentoxifilina para inhibir la caída del flujo sanguíneo mesentérico inducida por lipopolisacáridos, sin afectar al flujo sanguíneo renal o al índice cardiaco. Véase Cardelus et al., Ibídem., Eur. J. Pharmacol.
La insuficiencia renal es la incapacidad del riñón para excretar metabolitos en los niveles plasmáticos normales en condiciones de sobrecarga normal, o la incapacidad para retener los electrolitos en condiciones de ingesta normal. En la forma aguda, está marcada por la uremia y usualmente por oliguria o anuria, con hiperpotasiemia y edema pulmonar. Basándose en las actividades de los inhibidores selectivos de PDE4 descritas antes, se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE4 son útiles en el tratamiento de la insuficiencia renal, especialmente de la insuficiencia renal aguda. Véase Begany et al., "Inhibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure", J. Pharmacol. Exp. Thera. 278 37-41, 1996. Véase también el documento WO 98/00135 asignado a la Universidad de Pittsburgh. Por tanto, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de la insuficiencia renal, particularmente de la insuficiencia renal aguda.
La caquexia es un profundo y marcado estado de trastorno constitucional caracterizado por mala salud y malnutrición generales. La caquexia puede ser el resultado final de varios factores causales, por ejemplo, puede resultar de la infección por uno cualquiera de una serie de diferentes organismos o microorganismos unicelulares que incluyen bacterias, virus, hongos y protozoos. La caquexia palúdica es representativa y comprende un grupo de signos de una naturaleza crónica que resultan de ataques antecedentes de malaria severa, siendo los principales signos anemia, piel pálida, esclerótica amarilla, esplenomegalia, y hepatomegalia. Otra causa de caquexia es la pérdida o deterioro de las funciones humorales u otras funciones orgánicas, por ejemplo, la caquexia hipofisaria comprende una sucesión de síntomas que resultan de la pérdida total de la función de la glándula hipofisaria, incluyendo consunción, pérdida de la función sexual, atrofia de las glándulas hipofisarias objetivo, bradicardia, hipotermia, apatía y coma. La caquexia urémica es caquexia asociada con otros síntomas sistémicos de insuficiencia renal avanzada. La caquexia cardiaca comprende la demacración debida a enfermedad cardiaca. La caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison, es un trastorno caracterizado por hipotensión, pérdida de peso, anorexia, y debilidad, causado por deficiencia de las hormonas corticosuprarrenales. Es debida a destrucción inducida por tuberculosis o inducida por mecanismos autoinmunes de la corteza suprarrenal que da como resultado deficiencia en aldosterona y cortisol.
La caquexia puede ser también el resultado de enfermedades de diferentes tipos. La caquexia cancerosa comprende la condición de debilidad y demacración que se observa en los casos de un tumor maligno. La caquexia puede ser también una consecuencia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y comprende los síntomas comúnmente denominados como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS). Los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles para tratar la caquexia de los diferentes tipos descritos antes como resultado de su capacidad para proporcionar regulación por disminución o inhibición de la liberación de TNF-\alpha. Los inhibidores selectivos de PDE4 de la presente invención tienen un marcado efecto sobre la inhibición de la liberación de TNF-\alpha desde las células mononucleares de la sangre periférica una vez que estas células hayan sido estimuladas con un amplio grupo de mediadores. La liberación de TNF-\alpha está implicada o desempeña un papel mediador en enfermedades o trastornos cuya etiología implica o comprende la liberación de TNF-\alpha mórbida, esto es excesiva o no regulada, malsana.
Los compuestos inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) son también útiles en el tratamiento de la infección, especialmente la infección por virus, en la que tales virus aumentan la producción de TNF-\alpha en sus hospedantes, o en la que tales virus son sensibles a la regulación por aumento de TNF-\alpha en sus hospedantes de tal forma que su replicación u otras actividades vitales son impactadas adversamente. Tales virus incluyen, por ejemplo, HIV-1, HIV-2, y HIV-3; citomegalovirus, CMV; virus de la gripe; adenovirus; y virus del herpes, especialmente Herpes zoster y Herpes simplex.
Los compuestos inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) son también útiles en el tratamiento de las infecciones por levaduras y hongos en las que dichas levaduras y hongos son sensibles a la regulación por aumento del TNF-\alpha o provocan la producción de TNF-\alpha en sus hospedantes. Una enfermedad particular que es tratable de este modo es la meningitis fúngica. Los compuestos de la fórmula (1.0.0) proporcionan también efectos beneficiosos cuando se combinan con otros fármacos, esto es cuando se administran conjuntamente con otros fármacos de elección para el tratamiento de las infecciones sistémicas de levaduras y hongos. Tales fármacos de elección incluyen pero no están limitados a polimixinas, por ejemplo, polimixina B; imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol, y ketoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, anfotericina B y anfotericina B liposómica. El término "co-administración" como se usa aquí en referencia a los compuestos de la fórmula (1.0.0) y a los fármacos de elección para el tratamiento de las infecciones sistémicas de levaduras y hongos, se pretende que signifique e incluya (a) la administración simultánea de tal compuesto o compuestos y fármaco o fármacos a un sujeto cuando se formulan juntos en una única forma farmacéutica; (b) la administración sustancialmente simultánea de tal compuesto o compuestos y fármaco o fármacos a un sujeto cuando se formulan aparte uno de otro en formas farmacéuticas separadas; y (c) la administración secuencial de tal compuesto o compuestos y fármaco o fármacos a un sujeto cuando se formulan aparte uno de otro y se administran consecutivamente con algún intervalo significativo de tiempo entre ellas.
Lesiones hepáticas
En adición a los efectos adversos del TNF-\alpha descritos antes, éste causa también insuficiencia hepática en los humanos, un fenómeno que se ha presentado en una serie de modelos animales. Por ejemplo, en un modelo agudo de insuficiencia hepática mediada por las células T, se ha demostrado que el rolipram administrado de 0,1 a 10 mg/kg i.p. 30 minutos antes del enfrentamiento o con concanavalina A o con enterotoxina B estafilocócica reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de TNF-\alpha e INF-\gamma, mientras que también eleva significativamente los niveles de IL-10. Véase Gantner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280 53, 1997. En este mismo estudio, se ha demostrado también que el rolipram reprime la liberación de IL-4 inducida por concanavalina A. Las actividades plasmáticas de las enzimas hepáticas específicas ALT, AST, y SDH se han evaluado también en este estudio, ya que cualquier incremento en sus niveles indicará una destrucción masiva de las células del hígado. Se ha encontrado que en el pretratamiento de ratones no tratados antes, que reciben concanavalina A, o de ratones sensibilizados con galactosamina que reciben galactosamina/enterotoxina B estafilocócica, con rolipram de 0,1 a 10 mg/kg i.p., el rolipram ha inhibido de forma dependiente de la dosis las actividades enzimáticas plasmáticas antes mencionadas. Por tanto, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de trastornos de las células T tales como la insuficiencia hepática.
Hipertensión pulmonar
Se sabe que la actividad de las fosfodiesterasas, que hidrolizan a los segundos mensajeros vasodilatadores cAMP y cGMP, se puede aumentar por la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia (HPH). La hipoxia es una reducción del suministro de oxígeno a los tejidos por debajo de los niveles fisiológicos a pesar de la adecuada perfusión del tejido por la sangre. La hipertensión pulmonar resultante se caracteriza por un aumento de la tensión, esto es, por encima de 30 mm de Hg la sistólica y por encima de 12 mm de Hg la diastólica, dentro de la circulación arterial pulmonar. Usando un modelo que utiliza anillos aislados de la arteria pulmonar de ratas normales y de ratas con hipertensión pulmonar inducida por hipoxia, se ha demostrado que el inhibidor selectivo de PDE4, rolipram, potencia las actividades relajantes del isoproterenol y la forskolina. Se ha observado el mismo efecto con milrinona, que es un inhibidor selectivo de PDE3, con lo que se apoya la inhibición de ambos, PDE4 y PDE3 para mejorar significativamente la relajación de la arteria pulmonar en la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia. Véase Wagner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282 1650, 1997. Por tanto, los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, especialmente la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia.
Enfermedad de pérdida ósea
La enfermedad de pérdida ósea, más comúnmente denominada osteoporosis, es un trastorno de disminución de la masa ósea y ruptura microarquitectural que da como resultado fracturas con mínimos traumas. La osteoporosis secundaria es debida a enfermedades sistémicas o a medicaciones tales como los glucocorticoides. Existe la opinión de que la osteoporosis primaria debe ser vista como comprendiendo dos trastornos: osteoporosis tipo I que es una pérdida de hueso trabecular debido a deficiencia de estrógenos en la menopausia, y osteoporosis tipo II que es una pérdida de hueso trabecular y cortical debido a ineficacia de remodelación a largo plazo, dieta inadecuada, y activación del eje paratiroideo con la edad. Los reguladores primarios de la masa ósea de los adultos incluyen la actividad física, la situación endocrino-reproductora, y la ingesta de calcio, y el mantenimiento óptimo del hueso requiere suficiencia en las tres áreas.
Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE4 son útiles en el tratamiento beneficioso de la enfermedad de pérdida ósea, particularmente la osteoporosis. El efecto de la denbufilina sobre la pérdida ósea en ratas Walker 256/S en gestación y sobre la formación de nódulos mineralizados y la formación de células similares a los osteoclastos ha sido estudiado en sistemas de cultivo de la médula ósea. Se ha descubierto que administraciones orales en serie de denbufilina inhiben la disminución de la densidad mineral ósea de los fémures de las ratas Walker 256/S en gestación, y restauran la masa ósea y el número de osteoclastos y osteoblastos por superficie trabecular en la metáfisis del fémur. Se ha encontrado también que la administración de denbufilina da como resultado un aumento del número de nódulos mineralizados y una disminución del número de células tipo osteoclastos en sistemas de cultivo de la médula ósea in vitro. Estos efectos beneficiosos son específicos de la inhibición de PDE4 y son imitados por dibutiril-cAMP, demostrando que la isozima PDE4 desempeña un importante papel en la renovación del hueso a través del cAMP. Véase Miyamoto et al., Biochem. Pharmacol. 54 613, 1997; Waki et al., "Effects of XT-44, a phosphodiesterase 4 inhibitor, in osteoblastgenesis and osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopenia models", Jpn. J. Pharmacol. 79 477-483,.1999; y el documento JP 9169665 asignado a Miyamoto (1997). Consecuentemente, los inhibidores selectivos de PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de enfermedades que implican pérdida ósea, especialmente la osteoporosis.
Trastornos del sistema nervioso central (CNS)
El inhibidor selectivo de PDE4, rolipram, se desarrolló inicialmente como un antidepresivo y continúa siendo estudiado en ensayos clínicos para tal indicación. Además, se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE4 proporcionan efectos beneficiosos en otros trastornos del sistema nervioso central, incluyendo la enfermedad de Parkinson, Hulley et al., "Inhibitors of Type IV phosphodiesterases reduce the toxicity of MPTP in substantia nigra neurons in vivo", Eur. J. Neurosci. 7 2431-2440, 1995; así como el deterioro del aprendizaje y de la memoria, Egawa et al., "Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors, attenuate the scopolamine-induced impairments of learning and memory in rats", Jpn. J. Pharmacol. 75 275-281, 1997; Imanishi et al., "Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of learning and memory in rodents", Eur. J. Pharmacol. 321 273-278, 1997; y Barad et al., "Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-lasting long-term potentiation and improves memory", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 15020-15025, 1998.
El uso de los inhibidores de PDE4 para tratar la disquinexia tardía y la drogodependencia se ha descrito también en la técnica, WO 95/28177 y JP 92221423 (1997), ambas asignadas a Meiji Seika Kaisha Ltd. Se ha encontrado que la isozima PDE4 desempeña un papel principal en el control de la biosíntesis de la dopamina en las neuronas mesencefálicas; por tanto los inhibidores de PDE4 son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades que se asocian o están mediadas por la dopamina dentro de las neuronas mesencefálicas y alrededor de ellas, Yamashita et al., "Rolipram, a selective inhibitor of phosphodiesterase Type 4, pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons", Jpn. J. Pharmacol. 75 91-95, 1997.
Los compuestos inhibidores de PDE4 de la fórmula (1.0.0) son útiles también en el tratamiento de la demencia arteriosclerótica y de la demencia subcortical. La demencia arteriosclerótica, llamada también demencia vascular y demencia por multi-infartos, es una demencia con un curso de deterioro paso a paso en forma de una serie de pequeños ictus, y una distribución irregular de las deficiencias neurológicas causadas por una enfermedad cerebrovascular. Las demencias subcorticales son causadas por lesiones que afectan a las estructuras subcorticales del cerebro y se caracterizan por pérdida de memoria con lentitud en el proceso de información o de preparación de las respuestas intelectuales. Se incluyen las demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitante, y atrofias talámicas.
Otras aplicaciones terapéuticas
Se ha demostrado que los inhibidores de PDE4 son útiles en el tratamiento de lesiones por isquemia-reperfusión, Block et al., "Delayed treatment with rolipram protects against neuronal damage following global ischemia in rats", NeuroReport 8 3829-3832, 1997 y Belayev et al. "Protection against blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBBO22: a quantitative study", Brain Res. 787 277285, 1998; en el tratamiento de la diabetes autoinmune, Liang et al., "The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD mice", Diabetes 47 570-575, 1998; en el tratamiento de la autoinmunidad retinal, Xu et al., "Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAU: protection is independent of the IL-10-inducing activity", Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 40 942-950, 1999; en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, Kim and Lerner, "Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in chronic lymphocytic leukemia", Blood 92 2484-2494, 1998; en el tratamiento de infecciones por HIV, Angel et al., "Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor, is a potent inhibitor of HIV-1 replication", AIDS 9 1137-1144, 1995 y Navarro et al., "Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses human immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells: involvement of NF-kappaB and NFAT", J. Virol. 72 4712-4720, 1998; en el tratamiento de lupus eritematoso, JP 10067682 (1998) asignada a Fujisawa Pharm. Co. Ltd.; en el tratamiento de enfermedades de riñón y uréteres, DE 4230755 (1994) asignada a Schering AG; en el tratamiento de trastornos urogenitales y gastrointestinales, WO 94/06423 asignada a Schering AG; y en el tratamiento de enfermedades de la próstata, WO 99/02161 asignada a Porssmann y WO 99/02161 asignada a Stief.
De acuerdo con las descripciones anteriores, se debe entender que los compuestos de la fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento beneficioso de uno cualquiera o más miembros seleccionados del grupo que consiste en las siguientes enfermedades, trastornos, y condiciones:
-
asma de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma atópica, bronquial, mediada por IgE; asma bronquial; asma esencial; asma verdadera; asma intrínseca causada por trastornos patofisiológicos; asma extrínseca causada por factores ambientales; asma esencial de causa desconocida o incierta; asma no atópica; asma bronquítica; asma enfisematosa; asma inducida por el ejercicio; asma ocupacional; asma infecciosa causada por infección de bacterias, hongos, protozoos, o virus; asma no alérgica; asma incipiente; síndrome del niño jadeante;
-
broncoconstricción crónica o aguda; bronquitis crónica; obstrucción de las pequeñas vías respiratorias; y enfisema;
-
enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en asma; neumoconiosis; neumonía eosinofílica crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); COPD que incluye la bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con las mismas; COPD que se caracteriza por obstrucción irreversible y progresiva de las vías respiratorias; síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS), y exacerbación de la hiper-reactividad de las vías respiratorias consiguiente a la terapia con otros fármacos;
-
neumoconiosis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o neumoconiosis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita; antracosis o asma de los mineros; asbestosis o asma de los montadores de calderas de vapor; calicosis o enfermedad del pedernal; tilosis causada por inhalación del polvo de plumas de avestruz; siderosis causada por inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad de los picadores; bisinosis o asma del polvo de algodón; y neumoconiosis del talco;
-
bronquitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal aguda; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis pseudomembranosa; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis estafilocócica o estreptocócica; y bronquitis vesicular;
-
bronquiectasia de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquiectasia cilíndrica; bronquiectasia saciforme; bronquiectasia fusiforme; bronquiectasia capilar; bronquiectasia quística; bronquiectasia seca; y bronquiectasia folicular;
-
rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica perenne; o sinusitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda o crónica; y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar, o esfenoidal;
-
artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis psoriásica; y artritis vertebral;
-
gota, y fiebre y dolor asociados con la inflamación;
-
un trastorno relacionado con los eosinófilos de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o un trastorno relacionado con los eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en eosinofilia; eosinofilia de infiltración pulmonar; síndrome de Loffler; neumonía eosinofílica crónica; eosinofilia pulmonar tropical; aspergilosis bronconeumónica; aspergiloma; granulomas que contienen eosinófilos; vasculitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss; poliarteritis nudosa (PAN); y vasculitis necrotizante sistémica;
-
dermatitis atópica; o dermatitis alérgica; o eczema alérgico o atópico;
-
urticaria de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en urticaria mediada por procesos inmunes; urticaria mediada por el complemento; urticaria inducida por material urticariogénico; urticaria inducida por agentes físicos; urticaria inducida por estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda; urticaria crónica; angioedema; urticaria colinérgica; urticaria fría en la forma dominante autosómica o en la forma adquirida; urticaria de contacto; urticaria gigante; y urticaria papular;
-
conjuntivitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o conjuntivitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en conjuntivitis actínica; conjuntivitis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica; conjuntivitis purulenta; y conjuntivitis primaveral;
-
uveitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o uveitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en inflamación de toda o parte de la úvea; uveitis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveitis granulomatosa; uveitis no granulomatosa; uveitis facoantigénica; uveitis posterior; coroiditis; y coriorretinitis;
-
psoriasis;
-
esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en esclerosis múltiple progresiva primaria; y esclerosis múltiple recidivante remitente;
-
enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en trastornos hematológicos autoinmunes; anemia hemolítica; anemia aplásica; anemia pura de glóbulos rojos; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; escleroderma; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia grave; síndrome de Stevens-Johnson; sprue idiopático; enfermedades inflamatorias del intestino autoinmunes; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis con hipersensibilidad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o diabetes mellitus tipo I; uveitis anterior; uveitis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seca; queratoconjuntivitis epidémica: fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis psoriásica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idiopático; nefropatía de cambio mínimo; enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel; psoriasis; dermatitis atópica; dermatitis de contacto; dermatitis alérgica de contacto; pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfigo vulgar;
-
prevención de rechazos de injertos alogénicos después de trasplantes de órganos;
-
enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o enfermedad inflamatoria del intestino que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en colitis ulcerosa (UC); colitis colagenosa; colitis poliposa; colitis transparietal; y enfermedad de Crohn (CD);
-
shock séptico de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o shock séptico que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia palúdica; caquexia hipofisaria; caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV);
-
lesiones hepáticas;
-
hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia;
-
enfermedades de pérdida ósea; osteoporosis primaria; y osteoporosis secundaria;
-
trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en depresión; enfermedad de Parkinson; trastornos del aprendizaje y memoria; discinesia tardía; drogodependencias; demencia arterioesclerótica; y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitante, y atrofias talámicas;
-
infección, especialmente infección por virus en la que tales virus aumentan la producción de TNF-\alpha en sus hospedantes, o en la que tales virus son sensibles a la regulación por incremento del TNF-\alpha en sus hospedantes, de tal forma que su replicación u otras actividades vitales son impactadas adversamente, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en HIV-1, HIV-2, y HIV-3; citomegalovirus, CMV; virus de la gripe; adenovirus; y virus del herpes, incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex;
-
infecciones por levaduras y hongos en las que dichas levaduras y hongos son sensibles a la regulación por incremento del TNF-\alpha o provocan la producción de TNF-\alpha en sus hospedantes, por ejemplo, meningitis fúngica; particularmente cuando se administran conjuntamente con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, polimixinas, por ejemplo, polimixina B; imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol, y ketoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, anfotericina B y anfotericina B liposómica;
-
lesiones por isquemia-reperfusión; diabetes autoinmune; autoinmunidad retinal; leucemia linfocítica crónica; infecciones por HIV; lupus eritematoso; enfermedad de riñón y uréter; trastornos urogenitales y gastrointestinales; y enfermedades de la próstata.
Descripción detallada de la invención Combinación con otros fármacos y terapias
La presente invención contempla realizaciones en las que un compuesto de la fórmula (1.0.0) es el único agente terapéutico que se emplea en un método de tratamiento descrito aquí, ya se use solo o más comúnmente, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable para producir una forma farmacéutica adecuada para administración a un paciente. Otras realizaciones de la presente invención contemplan una combinación de un compuesto de la fórmula (1.0.0) junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales que se co-administran a un paciente para obtener algún resultado terapéutico final particularmente deseado. El segundo, etc, agente terapéutico puede ser también uno o más compuestos de la fórmula (1.0.0), o uno o más inhibidores de PDE4 conocidos en la técnica y descritos aquí en detalle. Más típicamente, el segundo, etc, agente terapéutico será seleccionado de una clase diferente de agentes terapéuticos. Estas selecciones se describen en detalle más adelante.
Como se usan aquí, los términos "co-administración", "co-administrado" y "en combinación con" en referencia a los compuestos de la fórmula (1.0.0) y a uno o más de otros agentes terapéuticos, se pretende que signifiquen y se refieran e incluyan lo siguiente: (a) la administración simultánea de tal combinación de compuesto o compuestos y agente o agentes terapéuticos a un paciente que necesite el tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una única forma farmacéutica, que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente; (b) la administración sustancialmente simultánea de tal combinación de compuesto o compuestos y agente o agentes terapéuticos a un paciente que necesite el tratamiento, cuando tales componentes se formulan aparte uno de otro en formas farmacéuticas separadas que se ingieren sustancialmente al mismo tiempo por dicho paciente, con lo que dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente; (c) la administración secuencial de tal combinación de compuesto o compuestos y agente o agentes terapéuticos a un paciente que necesite el tratamiento, cuando tales componentes se formulan aparte uno de otro en formas farmacéuticas separadas que se ingieren en tiempos consecutivos por dicho paciente con un significativo intervalo de tiempo entre cada ingestión, con lo que dichos componentes se liberan a tiempos sustancialmente diferentes a dicho paciente; y (d) la administración secuencial de tal combinación de compuesto o compuestos y agente o agentes terapéuticos a un paciente que necesite el tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una única forma farmacéutica, que libera dichos componentes de una forma controlada con lo que los mismos son ingeridos de forma paralela, consecutiva y/o solapada en el mismo tiempo y/o en tiempos diferentes por dicho paciente.
Combinación con inhibidores de la biosíntesis de los leucotrienos: inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP)
Uno o más compuestos de la fórmula (1.0.0) se usan en combinación con inhibidores de la biosíntesis de los leucotrienos, esto es inhibidores de la 5-lipoxigenasa y/o antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa, para formar realizaciones de la presente invención. Como ya se ha indicado antes, la 5-lipoxigenasa (5-LO) es uno de los dos grupos de enzimas que metabolizan el ácido araquidónico, siendo el otro grupo las ciclooxigenasas, COX-1 y COX-2. La proteína activadora de la 5-lipoxigenasa es una proteína de 18 kDa unida a la membrana, que se une al araquidonato, que estimula la conversión del ácido araquidónico celular por la 5-lipoxigenasa. El ácido araquidónico se convierte en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), y esta ruta eventualmente lleva a la producción de leucotrienos inflamatorios; consecuentemente, el bloqueo de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa o de la propia enzima 5-lipoxigenasa constituye un objetivo deseable para interferir beneficiosamente con tal ruta. Uno de tales inhibidores de la 5-lipoxigenasa es el zileuton, representado por la fórmula (0.1.14) que se puede encontrar tanto en el texto anterior como en el que sigue. Entre las clases de inhibidores de la síntesis de leucotrienos que son útiles para formar combinaciones terapéuticas con los compuestos de la fórmula (1.0.0) están los siguientes:
(a) agentes activos redox que incluyen N-hidroxiureas; ácidos N-alquilhidroxámicos; selenita; hidroxibenzofuranos; hidroxilaminas; y catecoles; véase Ford-Hutchinson et al., "5-Lipoxygenase", Ann. Rev. Biochem. 63 383-417, 1994; Weitzel and Wendel, "Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone", J. Biol. Chem. 268 6288-92, 1993; Björnstedt et al. "Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron", Biochemistry 35 8511-6, 1996; y Stewart et al., "Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors", J. Med. Chem. 40 1955-68, 1997;
(b) agentes y compuestos alquilantes que reaccionan con los grupos SH de los que se ha encontrado que inhiben la síntesis de leucotrienos in vitro; véase Larsson et al., "Effects of 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis", Biochem. Pharmacol. 55 863-71, 1998; y
(c) inhibidores competitivos de la 5-lipoxigenasa, basados en estructuras de tiopiranoindol y metoxialquil-tiazol que pueden actuar como inhibidores no-redox de la 5-lipoxigenasa; véase Ford-Hutchinson et al., Ibídem.; y Hamel et al., "Substituted (pyridylmethoxy)naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors - synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739,010", J. Med. Chem. 40 2866-75, 1997.
La observación de que el hidroxamato de araquidonilo inhibe la 5-lipoxigenasa ha llevado al descubrimiento de inhibidores selectivos de la 5-lipoxigenasa clínicamente útiles tales como los derivados de la N-hidroxiurea, zileuton y ABT-761, representados por la fórmulas (0.1.14) y (5.2.1):
106
Otro compuesto de N-hidroxiurea es fenleuton (Abbott-76745) que se representa por la fórmula (5.2.2):
107
Zileuton está cubierto por el documento US 4.873.259 (Summers et al.) asignado a Abbott Laboratories, que describe compuestos que inhiben la lipoxigenasa que contienen indol, benzofurano, y benzotiofeno, que se pueden representar por la fórmula (5.2.3):
108
donde R_{1} es H; alquilo (C_{1}-C_{4}); alquenilo (C_{2}-C_{4}); o NR_{2}R_{3} donde R_{2} y R_{3} son H; alquilo (C_{1}-C_{4}), o OH; X es O; S; SO_{2}; o NR_{4} donde R_{4} es H; alquilo (C_{1}-C_{6}); alcanoilo (C_{1}-C_{6}); aroilo; o alquilsulfonilo; A es alquileno (C_{1}-C_{6}); o alquenileno (C_{2}-C_{6}); n es 1-5; e Y es H; halo; OH; CN; alquilo halosustituido; alquilo (C_{1}-C_{12}); alquenilo (C_{2}-C_{12}); alcoxi (C_{1}-C_{12}); cicloalquilo (C_{3}-C_{8}); tioalquilo (C_{1}-C_{8}); arilo; ariloxi; aroilo; arilalquilo (C_{1}-C_{12}); arilalquenilo (C_{2}-C_{12}); arilalcoxi (C_{1}-C_{12}); ariltioalcoxi (C_{1}-C_{12}); o derivados sustituidos de arilo; ariloxi; aroilo; arilalquilo (C_{1}-C_{12}); arilalquenilo (C_{2}-C_{12}); arilalcoxi (C_{1}-C_{12}); ariltioalcoxi (C_{1}-C_{12}); donde dicho sustituyente es halo; NO_{2}; CN; o alquilo (C_{1}-C_{12}) -alquil -alcoxi y -halosustituido; Z es O o S; y M es H; un catión farmacéuticamente aceptable; aroilo; o alcanoilo (C_{1}-C_{12}).
Los compuestos relacionados están descritos en los documentos US 4.769.387 (Summers et al.); US 4.822.811 (Summers); US 4.822.809 (Summers and Stewart); US 4.897.422 (Summers); US 4.992.464 (Summers et al.); y US 5.250.565 (Brooks and Summers); cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad como totalmente expuestos aquí.
Zileuton o cualquiera de los derivados descritos antes, se combinan con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
Fenleuton está descrito en los documentos US 5.432.194; US 5.446.062; US 5.484.786; US 5.559.144; US
5.616.596; US 5.668.146; US 5.668.150; US 5.843.968; US 5.407.959; US 5.426.111; US 5.446.055; US
5.475.009; US 5.512.581; US 5.516.795; US 5.476.873; US 5.714.488; US 5.783.586; US 5.399.699; US
5.420.282; US 5.459.150; y US 5.506.261; cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad como totalmente expuestos aquí. Descripciones adicionales de tal N-hidroxiurea e inhibidores relacionados de la 5-lipoxigenasa y de la síntesis de los leucotrienos inflamatorios se pueden encontrar en WO 95/30671; WO 96/02507; WO 97/12865; WO 97/12866; WO 97/12867; WO 98/04555; y WO 98/14429.
Tepoxalina es un inhibidor dual de COX/5-LO con actividad de vida corta in vivo que ha llevado al desarrollo de dos series de compuestos híbridos que son N-hidroxiureas y ácidos hidroxámicos de las fórmulas (5.2.4) y (5.2.5), respectivamente:
109
en las que R^{1} hasta R^{4} son H; Cl; CH_{3}; etilo; iso-propilo; o n-propilo; o R^{3} y R^{4} juntos son (CH_{2})_{5} o (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}; y R^{5} es metilo; etilo; iso-propilo; metoxi; trifluorometilo; clorometilo; propionato de etilo; fenilo; 2-furilo; 3-piridilo; o 4-piridilo. Véase Connolly et al., "N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 979-984, 1999.
Otro compuesto de N-hidroxiurea es Abbott-79175 que se representa por la fórmula (5.2.6):
110
Abbott-79175 tiene más larga duración de acción que el zileuton; Brooks et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. 272 724, 1995.
Otro compuesto más de N-hidroxiurea es Abbott-85761 que se representa por la fórmula (5.2.7):
111
Abbott-85761 se libera a los pulmones por administración en aerosol de una formulación homogénea, físicamente estable y casi monodispersada; Gupta et al., "Pulmonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs", International Journal of Pharmaceutics 147 207-218, 1997.
Los compuestos fenleuton, Abbott-79175, Abbott-85761 o cualquiera de sus derivados o derivados de tepoxalina descritos antes, se combinan con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
Desde la aclaración de la ruta biosintética de la 5-LO, se ha estado en permanente debate sobre si es más ventajoso inhibir la enzima 5-lipoxigenasa o antagonizar a los receptores de los leucotrienos peptídicos o no peptídicos. Se considera que los inhibidores de la 5-lipoxigenasa son superiores a los antagonistas del receptor LT, porque los inhibidores de la 5-lipoxigenasa bloquean la acción del amplio espectro de los productos 5-LO, mientras que los antagonistas de LT producen efectos más cortos. Sin embargo, las realizaciones de la presente invención incluyen combinaciones de los compuestos de la fórmula (1.0.0) con antagonistas de LT así como inhibidores de la 5-LO, como se describe más adelante. Los inhibidores de la 5-lipoxigenasa que tienen estructuras químicas que difieren de las clases de N-hidroxiureas y ácidos hidroxámicos descritas antes se usan también en combinación con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar realizaciones adicionales de la presente invención. Un ejemplo de dicha clase diferente son las N-(5-sustituido)-tiofen-2-alquilsulfonamidas de la fórmula (5.2.8):
112
en la que X es O o S; R' es metilo, iso-propilo, n-butilo, n-octilo, o fenilo; y R es n-pentilo, ciclohexilo, fenilo, tetrahidro-1-naftilo, 1- o 2-naftilo, o fenilo mono- o di-sustituido con Cl, F, Br, CH_{3}, OCH_{3}, SCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, CF_{3}, o iso-propilo. Un compuesto preferido es el de la fórmula (5.2.9):
113
Una descripción adicional de estos compuestos se puede encontrar en Beers et al., "N-(5-substituted) thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygenase", Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4) 779-786, 1997.
Otra clase distinta de inhibidores de la 5-lipoxigenasa es la de las 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazonas descritas en Cuadro et al., "Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-tert-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry 6 173-180, 1998. Compuestos de este tipo se representan por la fórmula (5.2.10):
114
en la que "Het" es benzoxazol-2-ilo; benzotiazol-2-ilo; piridin-2-ilo; pirazin-2-ilo; pirimidin-2-ilo; 4-fenilpirimidin-2-ilo; 4,6-difenilpirimidin-2-ilo; 4-metilpirimidin-2-ilo; 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo; 4-butilpirimidin-2-ilo; 4,6-dibutilpirimidin-2-ilo; y 4-metil-6-fenilpirimidin-2-ilo.
Las N-(5-sustituido)-tiofen-2-alquilsulfonamidas de la fórmula (5.2.8), o las 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazonas de la fórmula (5.2.10), o cualquiera de sus derivados descritos antes, se combinan con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
Otra clase distinta de inhibidores de la 5-lipoxigenasa es la de metoxitetrahidropiranos a la que pertenece el compuesto ZD-2138 de Zeneca. ZD-2138 se representa por la fórmula (5.2.11):
115
ZD-2138 es altamente selectivo y altamente activo oralmente en una serie de especies y ha sido evaluado en el tratamiento del asma y de la artritis reumatoide por administración oral. Más detalles en relación con ZD-2138 y sus derivados están descritos en Crawley et al., J. Med. Chem., 35 2600, 1992; and Crawley et al., J. Med. Chem. 36 295, 1993.
Otra clase distinta de inhibidores de la 5-lipoxigenasa es aquella a la que pertenece el compuesto de SmithKline Beecham SB-210661. SB-210661 se representa por la fórmula (5.2.12):
116 
\vskip1.000000\baselineskip
Otras dos clases distintas y relacionadas de inhibidores de la 5-lipoxigenasa comprenden una serie de compuestos de piridinil-sustituido-2-cianonaftaleno y una serie de compuestos de 2-cianoquinolina descubiertos por Merck Frosst. Ejemplos de estas dos clases de inhibidores de la 5-lipoxigenasa son L-739.010 y L-746.530, representados por las fórmulas (5.2.13) y (5.2.14) respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
Detalles relativos a L-739.010 y L-746.530 están descritos en Dubé et al., "Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of L-746,530", Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 1255-1260, 1998; y en WO 95/03309 (Friesen et al.).
La clase de metoxitetrahidropiranos que incluye ZD-2138 de Zeneca de la fórmula (5.2.11); o el compuesto principal SB-210661 de la fórmula (5.2.12) y la clase a la que pertenece; o la serie de compuestos de (piridinil-sustituido)-2-cianonaftaleno a la que pertenece L-739.010, o la serie de compuestos de 2-cianoquinolina a la que pertenece L-746.530; o cualquiera de los derivados descritos antes de cualquiera de las clases mencionadas antes, se combinan con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
En adición a la enzima 5-lipoxigenasa, el otro agente endógeno que desempeña un significativo papel en la biosíntesis de los leucotrienos es la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP). Este papel es indirecto, en contraste con el papel directo de la enzima 5-lipoxigenasa. Sin embargo, los antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa se emplean para inhibir la síntesis celular de los leucotrienos, y como tales se usan también en combinación con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
Los compuestos que se unen a la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa y que por tanto bloquean la utilización del conjunto endógeno del ácido araquidónico que está presente, se han sintetizado a partir de estructuras de indol y quinolina; véase Ford-Hutchinson et al., Ibídem.; Rouzer et al. "MK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes", J. Biol. Chem. 265 143642, 1990; y Gorenne et al., "{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid} (BAY x1005), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways", J. Pharmacol. Exp. Ther. 268 868-72, 1994.
El compuesto MK-591, que ha sido denominado quiflipon de sodio, se representa por la fórmula (5.2.15):
118
Las clases de compuestos de indol y quinolina mencionadas antes y los compuestos específicos MK-591, MK-886, y BAY x 1005 que pertenecen a las mismas, o cualquiera de los derivados descritos antes de cualquiera de las clases mencionadas antes, se combinan con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
Combinación con antagonistas de los receptores de los leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4}
Uno o más compuestos de la fórmula (1.0.0) se usan en combinación con antagonistas de los receptores de los leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4}. Los más significativos de estos leucotrienos en términos de mediar la respuesta inflamatoria, son LTB_{4} y LTD_{4}. Las clases de antagonistas para los receptores de estos leucotrienos se describen en los párrafos que siguen.
Las 4-bromo-2,7-dimetoxi-3H-fenotiazin-3-onas, que incluyen L-651.392, son potentes antagonistas del receptor de LTB_{4} que se describen en los documentos US 4.939.145 (Guindon et al.) y US 4.845.083 (Lau et al.). El compuesto L-651.392 se representa por la fórmula (5.2.16):
119
Una clase de compuestos de amidino que incluye CGS-25019c está descrita en los documentos US 5.451.700 (Morrissey and Suh); US 5.488.160 (Morrissey); y US 5.639.768 (Morrissey and Suh). Estos antagonistas del receptor de LTB_{4} están tipificados por CGS-25019c, que se representa por la fórmula (5.2.17):
120
Ontazolast, un miembro de una clase de benzoxazolaminas que son antagonistas del receptor de LTB_{4}, está descrito en EP 535 521 (Anderskewitz et al.); y se representa por la fórmula (5.2.18):
121
El mismo grupo de técnicos ha descubierto también una clase de bencenocarboximidamidas que son antagonistas del receptor de LTB_{4}, descrita en los documentos WO 97/21670 (Anderskewitz et al.); y WO 98/11119 (Anderskewitz et al.); y que se tipifica por BIIL 284/260, representado por la fórmula (5.2.19):
122
Zafirlukast es un antagonista de los receptores de LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4} que se vende comercialmente bajo el nombre de Accolate®. Pertenece a una clase de derivados heterocíclicos de amida descritos en los documentos US 4.859.692 (Bernstein et al.); US 5.319.097 (Holohan and Edwards); US 5.294.636 (Edwards and Sherwood); US 5.482.963; US 5.583.152 (Bernstein et al.); y US 5.612.367 (Timko et al.). Zafirlukast se representa por la fórmula (5.2.20):
123
Ablukast es un antagonista del receptor de LTD_{4}, que se denomina Ro 23-3544/001, y se representa por la fórmula (5.2.21):
124
Montelukast es un antagonista del receptor de LTD_{4}, que se vende comercialmente bajo el nombre de Singulair® y está descrito en el documento US 5.565.473. Montelukast se representa por la fórmula (5.2.22):
125
Otros antagonistas del receptor de LTD_{4}, incluyen pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
La clase de compuestos de fenotiazin-3-ona antes mencionados, que incluye L-651.392; la clase de compuestos de amidino que incluye CGS-25019c; la clase de benzoxazolaminas que incluye ontazolast; la clase de bencenocarboximidamidas que se tipifica por BIIL 284/260; los derivados heterocíclicos de amida que incluyen Zafirlukast; Ablukast y Montelukast y las clases de compuestos a las que pertenecen; o cualquiera de los derivados descritos antes de cualquiera de las clases mencionadas antes, se combinan con los compuestos de la fórmula (1.0.0) para formar realizaciones de la presente invención.
Uso con otros agentes terapéuticos para formar combinaciones adicionales
Uno o más compuestos de la fórmula (1.0.0) se usan junto con otros agentes terapéuticos así como con agentes no terapéuticos para formar combinaciones que son realizaciones adicionales de la presente invención y que son útiles en el tratamiento de un significativo número de diferentes enfermedades, trastornos y condiciones descritos aquí. Dichas realizaciones comprenden uno o más compuestos de la fórmula (1.0.0) junto con uno o más de los siguientes:
inhibidores de las PDE4 incluyendo los inhibidores de la isoforma PDE4D;
inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO); o antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP);
inhibidores duales de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF);
antagonistas de los leucotrienos (los LTRA) incluyendo los antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4};
antagonistas del receptor antihistamínico H_{1}, incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina, y clorfeniramina;
antagonistas del receptor gastroprotector H_{2};
agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} y \alpha_{2} administrados oral o tópicamente para uso descongestionante, incluyendo propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de etilnorepinefrina;
agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} y \alpha_{2} en combinación con inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO);
agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, perenzepina, y telenzepina;
agonistas de los receptores adrenérgicos \beta_{1} a \beta_{4}, incluyendo metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol;
teofilina y aminofilina;
cromoglicato de sodio;
antagonistas de los receptores muscarínicos (M1, M2, y M3);
inhibidores de la COX-1 (los NSAID); inhibidores selectivos de la COX-2 incluyendo rofecoxib; y los NSAID con óxido nítrico;
imitadores del factor de crecimiento tipo I (IGF-1) similares a la insulina;
ciclesonida;
glucocorticoides inhalados con reducidos efectos secundarios sistémicos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona;
inhibidores de la triptasa;
antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF);
anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamatorias endógenas;
IPL 576;
agentes anti-factor de la necrosis tumoral (TNF\alpha) incluyendo etanercept, infliximab, y D2E7;
los DMARD incluyendo leflunomida;
péptidos TCR;
inhibidores de la enzima conversora de las interleuquinas (ICE);
inhibidores de IMPDH;
inhibidores de las moléculas de adhesión incluyendo los antagonistas de VLA-4;
catepsinas;
inhibidores de la MAP-quinasa;
inhibidores de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa;
antagonistas de los receptores de quinina B_{1} y B_{2};
oro en la forma de un grupo aurotio junto con diferentes grupos hidrófilos;
agentes inmunodepresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina, y metotrexato;
agentes anti-gota, por ejemplo colchicina;
inhibidores de la xantina-oxidasa, por ejemplo, alopurinol;
agentes uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona, y benzobromarona;
agentes antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos incluyendo los alcaloides de vinca tales como vinblastina y vincristina;
estimuladores de secreción de la hormona del crecimiento;
inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz (las MMP), esto es las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11);
factor de crecimiento transformante (TGF\beta);
factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF);
factor de crecimiento de los fibroblastos, por ejemplo factor de crecimiento básico de los fibroblastos (bFGF);
factor estimulante de las colonias de macrófagos de los granulocitos (GM-CSF);
crema de capsaicina;
antagonistas de los receptores de taquiquininas NK-1, NK-1/NK-2, NK-2 y NK-3, incluyendo NKP-608C, SB-233412 (talnetant) y D-4418;
inhibidores de la elastasa incluyendo UT-77, y ZD-0892; y
agonistas del receptor A2a de adenosina.
Descripción detallada de la invención Composiciones y formulaciones farmacéuticas
La descripción que sigue se ocupa de la manera en la que los compuestos de la fórmula (1.0.0) junto con otros agentes terapéuticos o agentes no terapéuticos cuando se deseen, se combinan con lo que son en su mayor parte excipientes convencionales farmacéuticamente aceptables para preparar formas farmacéuticas adecuadas para las diferentes vías de administración que se utilizan para un paciente dado, así como apropiadas para la enfermedad, trastorno, o condición por la que un paciente dado está siendo tratado.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden uno cualquiera o más de los compuestos inhibidores de la presente invención descritos antes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que también se han descrito antes, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y características esperadas de tales excipientes que son bien conocidas en la técnica pertinente.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los excipientes para producir un única forma farmacéutica variará dependiendo del hospedante a ser tratado y del particular modo de administración. Se debe entender sin embargo, que la dosificación y régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, y el juicio del médico responsable del tratamiento y la gravedad de la particular enfermedad a ser tratada. La cantidad de ingrediente activo puede depender también del agente terapéutico o profiláctico, si lo hubiera, con el que el ingrediente va a ser co-administrado.
Los compuestos de la presente invención descritos antes se pueden utilizar en la forma de ácidos, ésteres, u otras clases químicas de compuestos a las que pertenecen los compuestos descritos. Está también dentro del alcance de la presente invención utilizar estos compuestos en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de diferentes ácidos y bases orgánicos e inorgánicos de acuerdo con procedimientos descritos antes en detalle y bien conocidos en la técnica. Un ingrediente activo que comprende un compuesto de la fórmula (1.0.0) se utiliza a menudo en la forma de una de sus sales, especialmente cuando dicha forma de sal confiere a dicho ingrediente activo mejores propiedades farmacocinéticas en comparación con la forma libre de dicho ingrediente activo o alguna otra forma de sal de dicho ingrediente activo utilizada previamente. La forma de sal farmacéuticamente aceptable de dicho ingrediente activo puede también conferir inicialmente una deseable propiedad farmacocinética a dicho ingrediente activo que éste no poseía previamente, y puede incluso afectar positivamente a las propiedades farmacodinámicas de dicho ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo.
Las propiedades farmacocinéticas de dicho ingrediente activo que pueden ser favorablemente afectadas incluyen, por ejemplo, la manera en que dicho ingrediente activo es transportado a través de las membranas celulares, lo que a su vez puede afectar directa y positivamente a la absorción, distribución, biotransformación y excreción de dicho ingrediente activo. Aunque la vía de administración de la composición farmacéutica es importante, y diferentes factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar críticamente la biodisponibilidad, la solubilidad de dicho ingrediente activo usualmente depende del carácter de la particular forma de sal del mismo que se utiliza. Además, como el técnico sabe, una solución acuosa de dicho ingrediente activo proporcionará la más rápida absorción de dicho ingrediente activo en el cuerpo de un paciente siendo tratado, mientras que las soluciones y suspensiones lipídicas, así como las formas farmacéuticas sólidas, darán como resultado una absorción menos rápida de dicho ingrediente activo. La ingestión oral de dicho ingrediente activo es la vía de administración más preferida, por razones de seguridad, conveniencia, y economía, pero la absorción de tal forma farmacéutica oral puede ser afectada adversamente por características físicas tales como la polaridad, la emesis causada por irritación de la mucosa gastrointestinal, la destrucción por las enzimas digestivas y bajo pH, la absorción o propulsión irregular en presencia de alimentos u otros fármacos, y el metabolismo por las enzimas de la mucosa, la flora intestinal, o el hígado. La formulación de dicho ingrediente activo en diferentes formas de sales farmacéuticamente aceptables puede ser eficaz para solucionar o aliviar uno o más de los problemas detallados antes encontrados con la absorción de las formas farmacéuticas orales.
Entre las sales farmacéuticas indicadas antes, las que son preferidas incluyen, pero sin limitarse a ellas, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato, y trometamina.
Formas de sales múltiples están incluidas dentro del alcance de la presente invención cuando un compuesto de la presente invención contiene más de un grupo capaz de formar tales sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de típicas formas de sales múltiples incluyen, pero sin limitarse a ellas, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio, y trihidrocloruro.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden uno cualquiera o más de los compuestos inhibidores de la presente invención descritos antes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que también se han descrito antes, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y características esperadas de tales excipientes que son bien conocidas en la técnica pertinente.
El término "excipiente" como se usa aquí incluye diluyentes, excipientes, coadyuvantes, vehículos, ayudas a la solubilización, modificadores de la viscosidad, conservantes y otros agentes aceptables bien conocidos del técnico para proporcionar propiedades favorables en la composición farmacéutica final. Para ilustrar tales excipientes, se hace a continuación una breve revisión de los excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en la composición farmacéutica de la presente invención, y después una descripción más detallada de los diferentes tipos de ingredientes. Los excipientes típicos incluyen pero de ningún modo se limitan a, composiciones de cambio iónico; alúmina; estearato de aluminio; lecitina; proteínas séricas, por ejemplo, seroalbúmina humana; fosfatos; glicina; ácido sórbico; sorbato de potasio; mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados; aceites de palma hidrogenados; agua; sales o electrolitos, por ejemplo, sulfato de prolamina, hidrógenofosfato de disodio, hidrógenofosfato de potasio, cloruro de sodio, y sales de cinc; sílice coloidal; trisilicato de magnesio; polivinilpirrolidona; sustancias con base de celulosa; por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio; polietilenglicol; poliacrilatos; ceras; polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno; y lanolina.
Más particularmente, los excipientes usados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden diferentes clases y especies de aditivos que son miembros independientemente seleccionados del grupo constituido esencialmente por los indicados en los siguientes párrafos.
Se añaden agentes acidificantes y alcalinizantes para obtener un pH deseado o predeterminado y comprenden agentes acidificantes, por ejemplo, ácido acético, ácido acético glacial, ácido málico, y ácido propiónico. Se pueden usar ácidos más fuertes tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico pero son menos preferidos. Los agentes alcalinizantes incluyen, por ejemplo, edetol, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, e hidróxido de sodio. Se pueden usar también agentes alcalinizantes que contienen grupos amina activos, tales como dietanolamina y trolamina.
Cuando la composición farmacéutica es para ser administrada como un aerosol con presión significativa se requieren propelentes de aerosol. Tales propelentes incluyen, por ejemplo, fluoroclorohidrocarburos aceptables tales como diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano, y tricloromonofluorometano; nitrógeno; o un hidrocarburo volátil tal como butano, propano, isobutano o sus mezclas.
Se añaden agentes antimicrobianos incluyendo agentes antibacterianos, antifúngicos y antiprotozoos cuando la composición farmacéutica se aplica tópicamente a áreas de la piel que probablemente han sufrido condiciones adversas o abrasiones prolongadas o cortes que exponen la piel a la infección por bacterias, hongos o protozoos. Los agentes antimicrobianos incluyen compuestos tales como alcohol bencílico, clorobutanol, alcohol feniletílico, acetato de fenilmercurio, sorbato de potasio, y ácido sórbico. Los agentes antifúngicos incluyen compuestos tales como ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, y benzoato de sodio.
Se añaden conservantes antimicrobianos a las composiciones farmacéuticas de la presente invención para protegerlas del crecimiento de microorganismos potencialmente perjudiciales, que usualmente invaden la fase acuosa, pero que en algunos casos pueden crecer también en la fase oleosa de una composición. Por ello, son deseables conservantes tanto con solubilidad acuosa como lipídica. Los conservantes antimicrobianos adecuados incluyen, por ejemplo, ésteres alquílicos del ácido p-hidroxibenzoico, sales de propionato, fenoxietanol, metilparabeno de sodio, propilparabeno de sodio, deshidroacetato de sodio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, derivados de hidantoína, compuestos de amonio cuaternario y polímeros catiónicos, imidazolidinil-urea, diazolidinil-urea, y etilendiaminotetracetato de trisodio (EDTA). Los conservantes se emplean preferiblemente en cantidades que varían desde aproximadamente 0,01% hasta aproximadamente 2,0% en peso de la composición total.
Se añaden antioxidantes para proteger a todos los ingredientes de la composición farmacéutica del daño o degradación por agentes oxidantes presentes en la propia composición o en el ambiente de uso, por ejemplo, anoxómero, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilatado, hidroxitolueno butilatado, ácido hipofosforoso, metabisulfito de potasio, galato de propil-octilo y galato de dodecilo, metabisulfito de sodio, dióxido de azufre, y tocoferoles.
Se usan agentes tamponantes para mantener el pH deseado de una composición una vez establecido, frente a los efectos de agentes externos y del equilibrio cambiante de los componentes de la composición. Los agentes tamponantes se pueden seleccionar entre aquellos que son familiares al técnico experto en la preparación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, acetato de calcio, metafosfato de potasio, fosfato monobásico de potasio, y ácido tartárico.
Se usan agentes quelantes para ayudar a mantener la fuerza iónica de la composición farmacéutica y unirse a compuestos y metales destructivos y separarlos de forma efectiva, e incluyen, por ejemplo, edetato de dipotasio, edetato de disodio, y ácido edético.
Se añaden agentes dermatológicamente activos a las composiciones farmacéuticas de la presente invención cuando éstas se tienen que aplicar tópicamente, e incluyen, por ejemplo, agentes cicatrizantes de heridas tales como derivados peptídicos, levaduras, pantenol, hexilresorcinol, fenol, hidrocloruro de tetraciclina, lamina y quinetina; retinoides para tratar el cáncer de piel, por ejemplo, retinol, tretinoina, isotretinoina, etretinato, acitretina, y arotinoide; agentes antibacterianos suaves para tratar infecciones de la piel, por ejemplo, resorcinol, ácido salicílico, peróxido de benzoilo, eritromicina-peróxido de benzoilo, eritromicina, y clindamicina; agentes antifúngicos para tratar la tiña corporal, tiña del pie, candidiasis y tiña versicolor, por ejemplo, griseofulvina, azoles tales como miconazol, econazol, itraconazol, fluconazol, y ketoconazol, y alilaminas tales como naftifina y terfinafina; agentes antivirales para tratar el herpes simplex cutáneo, herpes zoster, y varicela, por ejemplo, aciclovir, famciclovir, y valaciclovir; antihistaminas para tratar el prurito, dermatitis atópica y de contacto, por ejemplo, difenhidramina, terfenadina, astemizol, loratadina, cetirizina, acrivastina, y temelastina; anestésicos tópicos para aliviar el dolor, irritación y picores, por ejemplo, hidrocloruros de benzocaína, lidocaína, dibucaína, y pramoxina; analgésicos tópicos para aliviar el dolor y la inflamación, por ejemplo, salicilato de metilo, alcanfor, mentol, y resorcinol; antisépticos tópicos para prevenir la infección, por ejemplo, cloruro de benzalconio y povidona-yodo; y vitaminas y sus derivados tales como tocoferol, acetato de tocoferol, ácido retinoico y retinol.
Se usan agentes dispersantes y de suspensión como ayudas para la preparación de formulaciones estables e incluyen, por ejemplo, poligenano, povidona, y dióxido de silicio.
Los emolientes son agentes, preferiblemente no oleosos y solubles en agua, que ablandan y suavizan la piel, especialmente la piel que se ha secado a causa de la excesiva pérdida de agua. Tales agentes se usan con composiciones farmacéuticas de la presente invención que se destinan a aplicaciones tópicas, e incluyen, por ejemplo, aceites hidrocarbonados y ceras, ésteres triglicéridos, monoglicéridos acetilados, ésteres metílicos y ésteres de otros alquilos de ácidos grasos C_{10} -C_{20}, ácidos grasos C_{10}-C_{20}, alcoholes grasos C_{10} -C_{20}, lanolina y derivados, ésteres de alcoholes polihidroxilados tales como polietilenglicol (200-600), ésteres de ácidos grasos y polioxietilensorbitán, ésteres céreos, fosfolípidos, y esteroles; agentes emulsionantes usados para preparar emulsiones aceite-en-agua; excipientes, por ejemplo, laurocapram y polietilenglicol-monometil-éter; humectantes, por ejemplo, sorbitol, glicerina y ácido hialurónico; bases de pomadas, por ejemplo, vaselina, polietilenglicol, lanolina, y poloxámero; mejoradores de la penetración, por ejemplo, dimetil-isosorbida, dietil-glicol-monoetil-éter, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, y dimetilsulfóxido (DMSO); conservantes, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ésteres alquílicos del ácido p-hidroxibenzoico, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridinio, propilparabeno, compuestos de amonio cuaternario tales como benzoato de potasio, y timerosal; agentes secuestrantes que comprenden ciclodextrinas; disolventes, por ejemplo, acetona, alcohol, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, acetato de etilo, glicerina, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de cacahuete, ácido fosfórico, polietilenglicol, polioxipropilen 15-estearil-éter, propilenglicol, diacetato de propilenglicol, aceite de sésamo, y agua purificada; estabilizantes, por ejemplo, sacarato de calcio y timol; tensioactivos, por ejemplo, cloruro de lapirio; laureth 4, esto es \alpha-dodecil-\omega-hidroxi-poli(oxi-1,2-etanodiilo) o polietilenglicol-monododecil-éter.
Para preparar emulsiones aceite-en-agua cuando éstas forman la base de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se usan agentes emulsionantes, incluyendo agentes emulsionantes y reafirmantes y auxiliares de la emulsión. Tales agentes emulsionantes incluyen, por ejemplo, emulsionantes no iónicos tales como alcoholes grasos C_{10} -C_{20}, y dichos alcoholes grasos condensados con 2 a 20 moles de óxido de etileno u óxido de propileno, (alquil C_{6} -C_{12})fenoles condensados con 2 a 20 moles de óxido de etileno, ésteres de etilenglicol y mono- y di- ácidos grasos C_{10}-C_{20}, monoglicéridos de ácidos grasos C_{10}-C_{20}, dietilenglicol, polietilenglicoles de peso molecular 200-6000, polipropilenglicoles de peso molecular 200-3000, y particularmente sorbitol, sorbitán, polioxietilensorbitol, polioxietilensorbitán, ésteres de ceras hidrófilas, alcohol cetoestearílico, alcohol de oleilo, alcoholes de lanolina, colesterol, mono- y di-glicéridos, monoestearato de glicerilo, monoestearato de polietilenglicol, mezcla de ésteres mono- y di-esteáricos de etilenglicol y polioxietilenglicol, monoestearato de propilenglicol, e hidroxipropilcelulosa. Se pueden usar también agentes emulsionantes que contienen grupos amina activos y típicamente incluyen emulsionantes aniónicos tales como jabones de ácidos grasos, por ejemplo, jabones de sodio, potasio y trietanolamina de ácidos grasos C_{10}-C_{20}; alquil (C_{10}-C_{30})-sulfatos de metales alcalinos, amonio o amonio sustituido, alquil (C_{10}-C_{30})-sulfonatos, y alquil (C_{10}-C_{30})-etoxi-éter-sulfonatos. Otros agentes emulsionantes adecuados incluyen aceite de ricino y aceite de ricino hidrogenado; lecitina; y polímeros de ácido 2-propenoico junto con polímeros de ácido acrílico, ambos reticulados con éteres alílicos de sacarosa y/o pentaeritritol, que tienen viscosidades variables y que se identifican por los nombres de producto carbómero 910, 934, 934P, 940, 941, y 1342. Los emulsionantes catiónicos que tienen grupos amina activos se pueden usar también, incluyendo los basados en compuestos de amonio cuaternario, morfolinio y piridinio. Similarmente, se pueden usar emulsionantes anfóteros que tienen grupos amina activos, tales como cocobetaínas, óxido de lauril-dimetilamina y cocoilimidazolina. Los agentes emulsionantes y reafirmantes útiles incluyen también alcohol cetílico y estearato de sodio; y auxiliares de la emulsión tales como ácido oleico, ácido esteárico, y alcohol estearílico.
Los excipientes incluyen, por ejemplo, laurocapram y polietilenglicol-monometil-éter.
Cuando la composición farmacéutica de la presente invención se destina a ser aplicada tópicamente, se pueden usar mejoradores de la penetración, que incluyen, por ejemplo, dimetil-isosorbida, dietil-glicol-monoetil-éter, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, y dimetilsulfóxido (DMSO). Tales composiciones pueden incluir también típicamente bases de pomadas, por ejemplo, vaselina, polietilenglicol, lanolina, y poloxámero, que es un copolímero de bloque de polioxietileno y polioxipropileno, que puede servir también como un agente tensioactivo o emulsionante.
Se usan conservantes para proteger las composiciones farmacéuticas de la presente invención del ataque degradante de los microorganismos ambientales, e incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ésteres alquílicos del ácido p-hidroxibenzoico, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridinio, monotioglicerol, fenol, fenoxietanol, metilparabeno, imidazolidinil-urea, deshidroacetato de sodio, propilparabeno, compuestos de amonio cuaternario especialmente polímeros tales como cloruro de polixetonio, benzoato de potasio, formaldehído-sulfoxilato de sodio, propionato de sodio, y timerosal.
Se usan agentes secuestrantes para mejorar la estabilidad de las composiciones farmacéuticas de la presente invención e incluyen, por ejemplo, las ciclodextrinas que son una familia de oligosacáridos cíclicos naturales capaces de formar complejos de inclusión con una variedad de materiales, y que tienen tamaños de anillo variables, denominándose comúnmente a las que tienen 6, 7 y 8 restos de glucosa en un anillo, \alpha-ciclodextrinas, \beta-ciclodextrinas, y \gamma-ciclodextrinas respectivamente. Las ciclodextrinas adecuadas incluyen, por ejemplo, \alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina, \delta-ciclodextrina, y ciclodextrinas cationizadas.
Los disolventes que se pueden usar para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por ejemplo, acetona, alcohol, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, acetato de etilo, glicerina, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de cacahuete, ácido fosfórico, polietilenglicol, polioxipropilen 15-estearil-éter, propilenglicol, diacetato de propilenglicol, aceite de sésamo, y agua purificada.
Los estabilizantes que son adecuados para uso incluyen, por ejemplo, sacarato de calcio y timol.
Los agentes reafirmantes se usan típicamente en las formulaciones para aplicaciones tópicas con el fin de proporcionar la deseada viscosidad y características de manejo e incluyen, por ejemplo, ceras de ésteres cetílicos, alcohol mirístico, parafina, parafina sintética, cera emulsionante, cera microcristalina, cera blanca y cera amarilla.
Los azúcares se usan a menudo para impartir una variedad de características deseadas a las composiciones farmacéuticas de la presente invención y para mejorar los resultados obtenidos, e incluyen, por ejemplo, monosacáridos, disacáridos y polisacáridos tales como glucosa, xilosa, fructosa, reosa, ribosa, pentosa, arabinosa, alosa, talosa, altrosa, manosa, galactosa, lactosa, sacarosa, eritrosa, gliceraldehído, o cualquiera de sus combinaciones.
Los tensioactivos se emplean para proporcionar estabilidad a las composiciones farmacéuticas de la presente invención con multi-componentes, con el fin de mejorar las propiedades existentes de estas composiciones, y conferir nuevas características deseables a dichas composiciones. Los tensioactivos se usan como agentes humectantes, agentes anti-espuma, para reducir la tensión superficial del agua, y como agentes emulsionantes, dispersantes y penetrantes, e incluyen, por ejemplo, cloruro de lapirio; laureth 4, esto es \alpha-dodecil-\omega-hidroxi-poli(oxi-1,2-etanodiilo) o polietilenglicol-monododecil-éter; laureth 9, esto es una mezcla de polietilenglicol-monododecil-éteres con una media de aproximadamente 9 grupos de óxido de etileno por molécula; monoetanolamina; nonoxinol 4, 9 y 10, esto es, polietilenglicol-mono(p-nonilfenil)-éter; nonoxinol 15, esto es, \alpha-(p-nonilfenil)-\omega-hidroxipenta-deca(oxietileno); nonoxinol 30, esto es, \alpha-(p-nonilfenil)-\omega-hidroxitriaconta(oxietileno); poloxaleno, esto es, un polímero no iónico del tipo de polietilenpolipropilenglicol, peso molecular = aproximadamente 3000; poloxámero, mencionado anteriormente en la exposición de bases de pomadas; estearato de polioxilo 8, 40 y 50, esto es, poli(oxi-1,2-etanodiilo), \alpha-hidro-\omega-hidroxi-; octadecanoato; polioxil 10-oleil-éter, esto es, poli(oxi-1,2-etanodiilo), \alpha-[(Z)-9-octadecenil-\omega-hidroxi-; polisorbato 20, esto es, sorbitán, monododecanoato, poli(oxi-1,2-etanodiilo); polisorbato 40, esto es, sorbitán, monohexadecanoato, poli(oxi-1,2-etanodiilo); polisorbato 60, esto es, sorbitán, monooctadecanoato, poli(oxi-1,2-etanodiilo); polisorbato 65, esto es, sorbitán, trioctadecanoato, poli(oxi-1,2-etanodiilo); polisorbato 80, esto es, sorbitán, mono-9-monodecenoato, poli(oxi-1,2-etanodiilo); polisorbato 85, esto es, sorbitán, tri-9-octadecenoato, poli(oxi-1,2-etanodiilo); laurilsulfato de sodio; monolaurato de sorbitán; monooleato de sorbitán; monopalmitato de sorbitán; monoestearato de sorbitán; sesquioleato de sorbitán; trioleato de sorbitán; y triestearato de sorbitán.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar usando metodología muy probada, que es bien conocida por los técnicos de experiencia ordinaria. Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención son simples soluciones acuosas y/o soluciones en otro disolvente, los diferentes componentes de la composición global se ponen juntos en cualquier orden práctico, que será dictado principalmente por consideraciones de conveniencia. Aquellos componentes que tienen reducida solubilidad en agua, pero suficiente solubilidad en el mismo co-disolvente con el agua, se pueden disolver todos en dicho co-disolvente, tras lo cual la solución en el co-disolvente se añadirá a la porción acuosa del excipiente con lo que los solutos presentes allí se disolverán en el agua. Para ayudar a este procedimiento de dispersión/solución, se puede emplear un tensioactivo.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención están en la forma de emulsiones, los componentes de la composición farmacéutica se pondrán juntos de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se calienta primero la fase acuosa continua a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 95ºC, preferiblemente desde aproximadamente 70ºC hasta aproximadamente 85ºC, siendo dependiente la elección de la temperatura a ser usada de las propiedades físicas y químicas de los componentes que forman la emulsión aceite-en-agua. Una vez que la fase acuosa continua ha alcanzado su temperatura seleccionada, los componentes de la composición final a ser añadidos en esta etapa se mezclan con el agua y se dispersan en ella con agitación a alta velocidad. Después, la temperatura del agua se restablece hasta aproximadamente su nivel original, tras lo cual los componentes de la composición que comprenden la siguiente etapa se añaden a la mezcla de la composición con agitación moderada y la mezcla continúa durante de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos, dependiendo de los componentes de las dos primeras etapas. Después, la mezcla de la composición se enfría pasivamente o activamente desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 55ºC para la adición de todos los componentes de las restantes etapas, tras lo cual se añade agua en cantidad suficiente para alcanzar la concentración original predeterminada en la composición global.
De acuerdo con la presente invención, las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo a métodos conocidos en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente como disolventes o medios de suspensión, aceites fijos estériles. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo los mono- o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden contener también un diluyente o dispersante alcohol de cadena larga, tales como Rh, HCIX o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma farmacéutica oralmente aceptable que incluye, pero sin limitarse a ellas, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los excipientes que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubrificantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz desecado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir también ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y que por tanto fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar también tópicamente, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo las enfermedades de los ojos, la piel, o el tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente las formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación rectal de supositorios, como se ha descrito antes, o en una formulación adecuada en enema. También se pueden usar parches transdérmicos tópicamente activos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más excipientes. Los excipientes para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato, ceras de ésteres cetílicos, alcohol cetoarílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de la presente invención incluyen aquellas en que la cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo que comprende un compuesto de la presente invención requerido para tratar o prevenir enfermedades, trastornos, y condiciones mediadas por la modulación de la actividad de PDE4 o asociadas con ella, como se describe aquí, se proporciona en una forma farmacéutica adecuada para la administración sistémica. Tal composición farmacéutica contendrá dicho ingrediente activo en forma líquida adecuada para administración por: (1) inyección o perfusión que es intraarterial, intradérmica o transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraespinal, intratecal, o intravenosa, donde dicho ingrediente activo: (a) está contenido en una solución como un soluto; (b) está contenido en la fase discontinua de una emulsión, o en la fase discontinua de una emulsión inversa que se invierte tras la inyección o perfusión, conteniendo dichas emulsiones agentes emulsionantes adecuados; o (c) está contenido en una suspensión como un sólido suspendido en forma coloidal o de micropartículas, conteniendo dicha suspensión agentes de suspensión adecuados; (2) inyección o perfusión en tejidos o cavidades corporales adecuados como un depósito, donde dicha composición proporciona el almacenaje de dicho ingrediente activo y después la liberación retardada, sostenida, y/o controlada de dicho ingrediente activo para distribución sistémica; (3) instilación, inhalación o insuflación en tejidos o cavidades corporales adecuados de dicha composición farmacéutica en forma sólida adecuada, donde dicho ingrediente activo: (a) está contenido en una composición de implante sólido que proporciona la liberación retardada, sostenida, y/o controlada de dicho ingrediente activo; (b) está contenido en una composición de partículas para ser inhalado a los pulmones; o (c) está contenido en una composición de partículas para ser insuflada dentro de tejidos o cavidades corporales adecuados, donde dicha composición proporciona opcionalmente la liberación retardada, sostenida, y/o controlada de dicho ingrediente activo; o (4) ingestión de dicha composición farmacéutica en forma sólida o líquida adecuada para administración peroral de dicho ingrediente activo, donde dicho ingrediente activo está contenido en una forma farmacéutica sólida; o (b) está contenido en una forma farmacéutica líquida.
Las formas farmacéuticas particulares de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente, incluyen (1) supositorios como un tipo especial de implante, que comprenden bases que son sólidas a temperatura ambiente pero funden a la temperatura corporal, liberando lentamente el ingrediente activo con el que están impregnados dentro del tejido corporal del entorno, donde el ingrediente activo es absorbido y transportado para efectuar la administración sistémica; (2) las formas farmacéuticas sólidas perorales seleccionadas del grupo que consiste en (a) comprimidos orales de liberación retardada, cápsulas, comprimidos en forma de cápsulas, pastillas para chupar, sellos, y formas de multipartículas; (b) comprimidos y cápsulas con recubrimiento entérico que evita la liberación y absorción en el estómago para facilitar la administración distal del estómago en el paciente a ser tratado; (c) comprimidos, cápsulas y formas de micropartículas orales de liberación sostenida, que proporcionan la administración sistémica del ingrediente activo de una manera controlada durante un periodo de hasta 24 horas; (d) comprimidos de disolución rápida; (e) soluciones encapsuladas; (f) una pasta oral; (g) una forma granular incorporada o para ser incorporada en los alimentos del paciente a ser tratado; y (h) formas farmacéuticas líquidas perorales seleccionadas del grupo que consiste en soluciones, suspensiones, emulsiones, emulsiones inversas, elixires, extractos, tinturas, y concentrados.
Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de la presente invención incluyen aquellas en que la cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo que comprende un compuesto de la presente invención requerido para tratar o prevenir enfermedades, trastornos, y condiciones mediadas por la modulación de la actividad de PDE4 o asociadas con ella, como se describe aquí, se proporciona en una forma farmacéutica adecuada para administración local a un paciente a ser tratado, donde dicha composición farmacéutica contiene dicho ingrediente activo en forma líquida adecuada para administrar dicho ingrediente activo por: (1) inyección o perfusión en un sitio local que es intraarterial, intraarticular, intracondrial, intracostal, intracística, intradérmica o transdérmica, intrafasicular, intraligamentosa, intramedular, intramuscular, intranasal, intraneural, intraocular, esto es, administración oftálmica, intraosteal, intrapélvica, intrapericardial, intraespinal, intraesternal, intrasinovial, intratarsal, o intratecal; incluyendo componentes que proporcionan liberación retardada, liberación controlada y/o liberación sostenida de dicho ingrediente activo en dicho sitio local; donde dicho ingrediente activo está contenido: (a) en una solución como un soluto; (b) en la fase discontinua de una emulsión, o en la fase discontinua de una emulsión inversa que se invierte tras la inyección o perfusión, conteniendo dichas emulsiones agentes emulsionantes adecuados; o (c) en una suspensión como un sólido suspendido en forma coloidal o de micropartículas, conteniendo dicha suspensión agentes de suspensión adecuados; o (2) inyección o perfusión como un depósito, para administrar dicho ingrediente activo a dicho sitio local; donde dicha composición proporciona el almacenaje de dicho ingrediente activo y después la liberación retardada, sostenida, y/o controlada de dicho ingrediente activo en dicho sitio local, y donde dicha composición incluye también componentes que aseguran que dicho ingrediente activo tiene predominantemente actividad local, con poca actividad sistémica sobrante; o donde dicha composición farmacéutica contiene dicho ingrediente activo en forma sólida adecuada para administrar dicho inhibidor por: (3) instilación, inhalación o insuflación a dicho sitio local, donde dicho ingrediente activo está contenido: (a) en una composición de implante sólido que se instala en dicho sitio local, proporcionando opcionalmente dicha composición la liberación retardada, sostenida, y/o controlada de dicho ingrediente activo a dicho sitio local; (b) en una composición de partículas que es inhalada hasta un sitio local que comprende los pulmones; o (c) en una composición de partículas para ser insuflada en un sitio local, donde dicha composición incluye componentes que aseguran que dicho ingrediente activo tiene predominantemente actividad local, con insignificante actividad sistémica sobrante; y opcionalmente proporciona la liberación retardada, sostenida, y/o controlada de dicho ingrediente activo a dicho sitio local. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como una suspensión micronizada en solución salina isotónica estéril con pH ajustado, o, preferiblemente, como soluciones en solución salina isotónica estéril con pH ajustado con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en pomadas tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar también en aerosol nasal o inhalación mediante el uso de un nebulizador, un inhalador de polvo seco o un inhalador con medida de la dosis. Tales composiciones se preparan según métodos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, hidrofluorocarburos, y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Como ya se ha mencionado, los ingredientes activos de la fórmula (1.0.0) de la presente invención se pueden administrar sistémicamente a un paciente a ser tratado como una composición farmacéutica en forma líquida adecuada por inyección o perfusión. Hay varios sitios y sistemas de órganos en el cuerpo del paciente que permitirán que la composición farmacéutica formulada apropiadamente, una vez inyectada o perfundida, penetre todo el cuerpo y todo el sistema orgánico del paciente siendo tratado. Una inyección es una dosis única de la composición farmacéutica forzada a entrar en el tejido implicado, usualmente por una jeringa. Los tipos más comunes de inyecciones son intramusculares, intravenosas, y subcutáneas. Por contraste, una perfusión es la introducción gradual de la composición farmacéutica en el tejido implicado. El tipo más común de perfusión es la intravenosa. Otros tipos de inyección o perfusión comprenden la intraarterial, intradérmica o transdérmica (incluyendo subcutánea), o intraespinal especialmente intratecal. En estas composiciones farmacéuticas líquidas, el ingrediente activo puede estar contenido en una solución como el soluto. Este es el tipo más común y más preferido de tal composición, pero requiere un ingrediente activo en una forma de sal que tenga razonablemente una buena solubilidad acuosa. El agua (o la solución salina) es con mucho el disolvente más preferido para tales composiciones. Ocasionalmente se pueden utilizar soluciones sobresaturadas, pero éstas presentan problemas de estabilidad que pueden hacerlas impracticables para el uso en el día a día.
Si no es posible obtener una forma de algún compuesto de la fórmula (1.0.0) que tenga el grado requerido de solubilidad acuosa, como muchas veces ocurre, está dentro de la experiencia del técnico el preparar una emulsión, que es una dispersión de pequeños glóbulos de un líquido, la fase discontinua o interna, a través de un segundo líquido, la fase continua o externa, con la que es inmiscible. Los dos líquidos se mantienen en un estado emulsionado por el uso de emulsionantes que son farmacéuticamente aceptables. Por ello, si el ingrediente activo es un aceite insoluble en agua, se puede administrar en una emulsión de la cual él es la fase discontinua. También cuando el ingrediente activo es insoluble en agua pero se puede disolver en un disolvente que es inmiscible con agua, se puede usar una emulsión. Aunque el ingrediente activo debería ser usado lo más comúnmente como la fase discontinua o interna de la que se denomina una emulsión aceite-en-agua, se podría usar también como la fase discontinua o interna de una emulsión inversa, a la que se denomina comúnmente una emulsión agua-en-aceite. Aquí el ingrediente activo es soluble en agua y se puede administrar como una simple solución acuosa. Sin embargo, las emulsiones inversas se invierten en inyección o perfusión en un medio acuoso tal como la sangre, y ofrecen la ventaja de proporcionar una dispersión más rápida y eficiente del ingrediente activo en tal medio acuoso, que la que se puede obtener usando una solución acuosa. Las emulsiones inversas se preparan usando agentes emulsionantes adecuados, farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en la técnica. Cuando el ingrediente activo tiene una limitada solubilidad en agua, se puede administrar también como un sólido suspendido en forma coloidal o de micropartículas en una suspensión preparada usando agentes de suspensión adecuados, farmacéuticamente aceptables. Los sólidos suspendidos que contienen el ingrediente activo se pueden formular también como composiciones de liberación retardada, sostenida, y/o controlada.
Aunque la administración sistémica se realiza lo más frecuentemente por inyección o perfusión un líquido, hay muchas situaciones en las que puede ser ventajoso o incluso necesario administrar el ingrediente activo como un sólido. La administración sistémica de sólidos se realiza por instilación, inhalación o insuflación de una composición farmacéutica en una forma sólida adecuada que contiene el ingrediente activo. La instilación del ingrediente activo puede asegurar la instalación de una composición de implante sólido en tejidos o cavidades corporales adecuados. El implante puede comprender una matriz de materiales bio-compatibles y bio-desgastables en la cual se dispersan las partículas de un ingrediente activo sólido, o en la cual, posiblemente, están atrapados los glóbulos o células aislados de un ingrediente activo líquido. Deseablemente, la matriz se romperá y será completamente absorbida por el cuerpo. La composición de la matriz se selecciona también preferiblemente para proporcionar una liberación controlada, sostenida, y/o retardada del ingrediente activo durante extensos periodos de tiempo, incluso tanto como varios
meses.
El término "implante" indica lo más frecuentemente una composición farmacéutica sólida que contiene el ingrediente activo, mientras que el término "depósito" usualmente implica una composición farmacéutica líquida que contiene el ingrediente activo, que se deposita en cualquier tejido o cavidad corporal adecuados para formar un reservorio o agrupamiento que migra lentamente a los tejidos y órganos del entorno y eventualmente llega a ser distribuido sistémicamente. Sin embargo, estas distinciones no están siempre rígidamente reconocidas en la técnica, y consecuentemente, se contempla que están incluidos dentro del alcance de la presente invención los implantes líquidos y los depósitos sólidos, e incluso las mezclas de formas sólidas y líquidas de cada uno de ellos. Los supositorios se pueden considerar como un tipo de implante, porque comprenden bases que son sólidas a temperatura ambiente pero funden a la temperatura corporal del paciente, liberando lentamente el ingrediente activo con el que están impregnados en los tejidos del entorno del cuerpo del paciente, donde el ingrediente activo es absorbido y transportado para efectuar la administración sistémica.
La administración sistémica se puede realizar también por inhalación o insuflación de un polvo, esto es, una composición de partículas que contiene el ingrediente activo. Por ejemplo, el ingrediente activo en forma de polvo puede ser inhalado hasta los pulmones usando dispositivos convencionales para formulaciones de partículas para administración en aerosol. El ingrediente activo como una formulación de partículas se puede administrar también por insuflación, esto es, soplado o dispersado de otra manera en tejidos o cavidades adecuados del cuerpo por simple pulverización o usando dispositivos convencionales para convertir en aerosoles las formulaciones de partículas. Estas composiciones de partículas también pueden ser formuladas para proporcionar una liberación retardada, sostenida, y/o controlada del ingrediente activo de acuerdo con principios bien entendidos y materiales conocidos.
Otros medios de administración sistémica que pueden utilizar los ingredientes activos de la presente invención tanto en forma líquida como sólida incluyen las vías transdérmica, intranasal, y oftálmica. En particular, los parches transdérmicos preparados de acuerdo con la tecnología bien conocida de administración de fármacos se pueden preparar y aplicar a la piel de un paciente a ser tratado, desde donde el agente activo por razón de sus características de solubilidad en la formulación migra a través de la epidermis y hasta dentro de las capas dérmicas de la piel del paciente de donde se recoge como parte de la circulación general del paciente, proporcionando finalmente la distribución sistémica del ingrediente activo durante un deseado periodo de tiempo extenso. También se incluyen los implantes que se colocan debajo de la capa epidérmica de la piel, esto es, entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente a ser tratado. Tal implante se formulará de acuerdo con principios y materiales bien conocidos comúnmente usados en esta tecnología de administración, y se pueden preparar de tal modo que proporcionen la liberación controlada, sostenida y/o retardada del ingrediente activo a la circulación sistémica del paciente. Tales implantes subepidérmicos (subcuticulares) proporcionan la misma facilidad de instalación y eficiencia de administración que los parches transdérmicos, pero sin la limitación de estar sujetos a degradación, daño o separación accidental como consecuencia de estar expuestos sobre la capa superior de la piel del paciente.
En la descripción anterior de las composiciones farmacéuticas que contienen un ingrediente activo de la fórmula (1.0.0), las expresiones equivalentes: "administración", "administración de", "administrar", y "administrar un/una" han sido usadas con respecto a dichas composiciones farmacéuticas. Tal como se han empleado, estas expresiones pretenden significar el proporcionar a un paciente que necesite el tratamiento una composición farmacéutica de la presente invención por cualquiera de las vías de administración descritas aquí, en la que el ingrediente activo es un compuesto de la fórmula (1.0.0) o un profármaco, derivado, o metabolito del mismo que es útil para tratar una enfermedad, trastorno, o condición mediada por la modulación de la actividad de PDE4 o asociada con ella, en dicho paciente. Por tanto, se incluye dentro del alcance de la presente invención cualquier otro compuesto que, después de la administración a un paciente, es capaz de proporcionar directa o indirectamente un compuesto de la fórmula (1.0.0). Tales compuestos se reconocen como profármacos, y están disponibles una serie de procedimientos establecidos para preparar tales formas de profármacos de los compuestos de la fórmula (1.0.0). La dosificación y frecuencia de dosis de los compuestos de la fórmula (1.0.0) efectivas para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno, o condición mediada por la modulación de la actividad de PDE4 o asociada con ella, dependerá de una variedad de factores, tales como la naturaleza del inhibidor, el tamaño del paciente, el objetivo del tratamiento, la naturaleza de la patología a ser tratada, la composición farmacéutica específica usada, y las observaciones y conclusiones del médico responsable del tratamiento.
Por ejemplo, cuando la forma farmacéutica es oral, por ejemplo, un comprimido o cápsula, los niveles de dosificación adecuados del ingrediente activo de los compuestos de la fórmula (1.0.0) estarán entre aproximadamente 1,0 \mug/kg y aproximadamente 50,0 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente entre aproximadamente 5,0 \mug/kg y aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal al día, más preferiblemente entre aproximadamente 10,0 \mug/kg y aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal al día, y lo más preferiblemente entre aproximadamente 20,0 \mug y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día.
Cuando la forma farmacéutica se administra tópicamente a los bronquios y pulmones, por ejemplo, por medio de un inhalador o nebulizador de polvo, los niveles de dosificación adecuados del ingrediente activo de los compuestos de la fórmula (1.0.0) estarán entre aproximadamente 0,001 \mug/kg y aproximadamente 10,0 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 \mug/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día, más preferiblemente entre aproximadamente 1,0 \mug/kg y aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal al día, y lo más preferiblemente entre aproximadamente 2,0 \mug/kg y aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal al
día.
Usando pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg para ilustrar el intervalo de dosis orales diarias que se pueden usar como se ha descrito antes, los niveles de dosificación adecuados de los compuestos de la fórmula (1.0.0) estarán entre aproximadamente 1,0-10,0 \mug y 500,0-5000,0 mg al día, preferiblemente entre aproximadamente 50,0-500,0 \mug y 50,0-500,0 mg al día, más preferiblemente entre aproximadamente 100,0-1000,0 \mug y 10,0-100,0 mg al día, y lo más preferiblemente entre aproximadamente 200,0-2000,0 \mug y aproximadamente 5,0-50,0 mg al día del ingrediente activo que comprende un compuesto de la fórmula (1.0.0). Estos intervalos de cantidades de dosis representan cantidades de dosis totales del ingrediente activo al día para un paciente dado. El número de veces al día que se administra una dosis dependerá de factores farmacológicos y farmacocinéticos tales como la semi-vida del ingrediente activo, que refleja su ritmo de catabolismo y aclaramiento, así como también los niveles máximo y óptimo del plasma sanguíneo o de otro fluido corporal de dicho ingrediente activo alcanzados en el paciente que son requeridos para la eficacia terapéutica.
Otros numerosos factores deben ser considerados también para decidir sobre el número de dosis al día y la cantidad de ingrediente activo por dosis que se debe administrar. La respuesta individual del paciente a ser tratado no es el menos importante de tales factores. Por ello, por ejemplo, cuando el ingrediente activo se usa para tratar o prevenir el asma, y se administra tópicamente via inhalación de aerosol hasta los pulmones, se debe administrar cada día de una a cuatro dosis constituidas por dispensaciones de un dispositivo de dispensación, esto es, "emboladas" de un inhalador, conteniendo cada dosis desde aproximadamente 50,0 \mug hasta aproximadamente 10,0 mg de ingrediente
activo.
Descripción detallada de la invención Preparaciones y ejemplos de trabajo
Preparación 1
Éster etílico del ácido 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi]-nicotínico de la fórmula (5.0.1) 
\vskip1.000000\baselineskip
126 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 5,5 g (29,4 mmol) del éster etílico del ácido 2-cloro-nicotínico, 4,0 g (29,4 mmol) de 5-hidroxibenzofurazano y 20,1 g (61,7 mmol) de carbonato de cesio en 125 ml de dimetilformamida seca, se calentó a 90ºC durante cinco días. Se vertió la mezcla sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se reunieron; se lavaron sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera; después se secaron (Na_{2}SO_{4}); y se concentraron en vacío para dar un sólido. Por recristalización en éter dietílico/pentano se obtuvieron 2,2 g (26%) de un sólido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,3 (m, 2H), 7,8 (d, 1H, J=10 Hz), 7,2 (m, 3H), 4,4 (q, 2H, J=7 Hz), 1,4 (t, 3H, J=7 Hz).
GC-MS (m/z): 285 (M^{+}, 20), 122 (100).
\newpage
Preparación 2
Ácido 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi]-nicotínico de la fórmula (5.0.2)
127
Una mezcla de 2,2 g (7,7 mmol) del éster etílico del ácido 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi]-nicotínico y 23,1 ml (23,1 mmol) de LiOH 1 M en 75 ml de tetrahidrofurano se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El tetrahidrofurano se evaporó en vacío y la mezcla acuosa se acidificó con HCl 1 N. El precipitado resultante se filtró y se secó para dar 1,9 g (96%) de un sólido.
^{1}H-NMR (CH_{3}OD): \delta 8,4 (d, 1H, J=8 Hz), 8,3 (dd, 1H, J=2,5 Hz), 8,0 (d, 1H, J=9 Hz), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J=9 Hz), 7,2 (dd, 1H, 5,8 Hz).
MS (m/z): 257 (M^{+}, 20), 256 (100).
Preparación 3
2-[Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi]-N-[4-[2-metil-[1,3]dioxolan-2-il]-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.0.3)
128
Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando 4-[2-metil-[1,3]dioxolan-2-il]-bencilamina (Korytnyk, et al., J. Med. Chem. 21 507, 1978).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,6 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 8,2 (dd, 1H, J= 2, 5 Hz), 7,8 (m, 1H), 7,5 (d, 1H, J=2 Hz), 7,4 (m, 2H), 7,3 (m, 5H), 4,7 (d, 2H, J=6 Hz), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 1,6 (s, 3H).
Preparación 4
(\pm)-1-[5-Aminometil-tiofen-2-il]-etanol de la fórmula (5.0.4)
129
A una solución en agitación de 400 mg (2,61 mmol) de (\pm)-1-[5-ciano-tiofen-2-il]-etanol en 20 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se añadieron gota a gota 8 ml (8,10 mmol) de hidruro de aluminio y litio 1,0 M en tetrahidrofurano. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 1 h, se enfrió a 0ºC, después se sofocó con metanol añadido gota a gota. Se diluyó la mezcla con cloroformo y se lavó con agua. La emulsión resultante se filtró por celita y se separaron las capas del filtrado. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y después se concentró en vacío para dar 310 mg (76%) de un aceite.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 6,8 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 5,0 (q, 1H, J=6 Hz), 4,0 (s, 2H), 1,6 (d, 3H, J=6 Hz).
Preparación 5
(\pm)-1-[5-Ciano-tiofen-2-il]-etanol de la fórmula (5.0.5) 
\vskip1.000000\baselineskip
130 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de 1,0 g (6,61 mmol) de 2-acetil-5-cianotiofeno en 20 ml de metanol a 0ºC se añadieron 312 mg de borohidruro de sodio. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 h y después se sofocó con solución saturada de NH_{4}Cl. Se vertió la mezcla sobre agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reunieron; se lavaron sucesivamente, con agua y salmuera; después se secaron (MgSO_{4}); y se concentraron en vacío para dar un aceite. Por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:4) se obtuvieron 900 mg (89%) de un aceite.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,5 (d, 1H, J=4 Hz), 6,9 (dd, 1H, J=1, 4 Hz), 5,1 (q, 1H, J=6 Hz), 1,6 (d, 1H, J=6 Hz).
Preparación 6
(\pm)-2-[4-[1-Amino-etil]-3-fluoro-fenil]-propan-2-ol de la fórmula (5.0.6) 
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 158 mg (0,48 mmol) de (\pm)-2-[1-[2-fluoro-4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-fenil]etil]-isoindol-1,3-diona y 0,08 ml (2,4 mmol) de hidrato de hidrazina en 10 ml de metanol, se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se concentró el filtrado para dar un sólido. El sólido se trituró con cloroformo, se filtró y después se concentró el filtrado para dar 110 mg (100%) de un aceite.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,2 (m, 3H), 4,3 (q, 1H, J=7 Hz), 1,5 (s, 6H), 1,4 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparación 7
(\pm)-2-[1-[2-Fluoro-4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-fenil]-etil]-isoindol-1,3-diona de la fórmula (5.0.7) 
\vskip1.000000\baselineskip
132 
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión en agitación de 311 mg (1,0 mmol) de (\pm)-2-[1-[4-acetil-2-fluoro-fenil]-etil]-isoindol-1,3-diona y 296 mg (1,2 mmol) de cloruro de cerio(III) en 20 ml de tetrahidrofurano seco a 0ºC, se añadieron gota a gota 0,4 ml (1,2 mmol) de cloruro de metil-magnesio 3,0 M en tetrahidrofurano. Se dejó que la mezcla alcanzara lentamente la temperatura ambiente durante 4 horas; se vertió sobre agua; se acidificó con ácido acético 2 N; y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reunieron; se lavaron después sucesivamente con agua y salmuera; después se secaron; y se concentraron en vacío para dar un aceite. Por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:2) se obtuvieron 165 mg (50%) de un aceite.
MS (m/z): 327 (M^{+}, 100).
Preparación 8
(\pm)-2-[1-[4-Acetil-2-fluoro-fenil]-etil]-isoindol-1,3-diona de la fórmula (5.0.8)
133
Una mezcla de 1,09 g (3,54 mmol) de (\pm)-2-[1-[4-bromo-2-fluoro-fenil]-etil]-isoindol-1,3-diona, 2,3 ml (17,7 mmol) de butil-vinil-éter, 1,0 g (3,9 mmol) de acetato de talio(I), 1 ml (7,1 mmol) de trietilamina, 80 mg (0,195 mmol) de 1,3-bis(difenilfosfinopropano) y 39 mg (0,18 mmol) de acetato de paladio(II) en 40 ml de dimetilformamida seca, se desaireó bajo nitrógeno y después se calentó a 90ºC durante 5 horas. Se vertió la mezcla sobre agua, y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reunieron; se lavaron sucesivamente con agua y salmuera; después se secaron (MgSO_{4}); y se concentraron para dar un aceite. El aceite se recogió en 50 ml de tetrahidrofurano, y después se añadieron 50 ml de HCl 1,0 N y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se vertió la mezcla sobre agua, y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reunieron; se lavaron sucesivamente con agua y salmuera; después se secaron (MgSO_{4}); y se concentraron en vacío para dar un aceite. Por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:2) se obtuvieron 330 mg (30%) de un sólido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,7 (m, 6H), 7,5 (d, 1H, J=11 Hz), 5,8 (q, 1H, 7 Hz), 2,5 (s, 3H), 1,9 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparación 9
(\pm)-2-[1-[4-Bromo-2-fluoro-fenil]-etil]-isoindol-1,3-diona de la fórmula (5.0.9)
134
A una solución en agitación de 1,2 g (5,5 mmol) de (\pm)-1-[4-bromo-2-fluoro-fenil]-etanol, 886 mg (6,0 mmol) de ftalimida y 1,6 g (6,0 mmol) de trifenilfosfina en 20 mlde THF seco a temperatura ambiente, se añadió gota a gota, 1,0 ml (6,6 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar un aceite. Por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:4) se obtuvieron 1,1 g (58%) de un sólido.
MS (m/z): 347/349 (M^{+}, 100).
Preparación 10
(\pm)-1-[4-Bromo-2-fluoro-fenil]-etanol de la fórmula (5.0.10)
135
A una solución en agitación de 5,0 g (0,025 mol) de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído en 50 ml de tetrahidrofurano seco a 0ºC se añadieron gota a gota 10 ml de cloruro de metil-magnesio 3,0 M en tetrahidrofurano. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 30 min, después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a 0ºC y después se sofocó con metanol añadido gota a gota. Se vertió la mezcla sobre agua, se acidificó con HCl 1 N y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reunieron, se lavaron sucesivamente con agua, salmuera, después se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron en vacío para dar un aceite. Por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:4) se obtuvieron 3,2 g (58%) de un aceite.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,3 (m, 3H), 5,1 (q, 1H, J=6 Hz), 1,4 (d, 3H, J=6 Hz).
Preparación 11
(R)-Dialil-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-amina de la fórmula (5.0.11)
136
Una mezcla de 2,0 g (10,0 mmol) de (R)-1-(4-bromo-fenil)-etilamina y 30 ml de tolueno (seco) se enfrió a 0ºC. Después, se añadieron gota a gota, 5,2 ml (30,0 mmol) de diisopropiletilamina seguidos por la adición de 7,4 ml (85 mmol) de bromuro de alilo. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 95ºC durante 2,5 horas. La mezcla se filtró. Se lavó entonces el precipitado con tolueno y el filtrado y los lavados se reunieron y después se concentraron en vacío para dar un aceite marrón rojizo. Por cromatografía en gel de sílice usando 15% de acetato de etilo/hexano se obtuvieron 2,76 g (99%) de un aceite.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,40 (d, 2H, J=8 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8 Hz), 5,79 (m, 2H), 5,10 (m, 4H), 3,83 (q, 1H, J=7 Hz), 3,03 (m, 4H), 1,27 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparación 12
(R)-2-[4-(1-Dialilamino-etil)-fenil]-propan-2-ol de la fórmula (5.0.12) 
\vskip1.000000\baselineskip
137
Se disolvieron 2,76 g (9,9 mmol) de (R)-dialil-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-amina en 30 ml de THF (seco) bajo atmósfera de N_{2}. Se enfrió entonces la mezcla a -78ºC y se añadieron gota a gota 5,0 ml (12 mmol) de n-BuLi 2,5 M en hexano. La mezcla se enfrió después a -90ºC y se añadió acetona mientras se continuaba la agitación a -90ºC durante 10 min. Se dejó entonces que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y después se sofocó la reacción con MeOH. Seguidamente se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con éter. Los extractos etéreos se reunieron; se lavaron con agua y salmuera; se secaron sobre MgSO_{4}; se filtraron y se concentraron en vacío. Por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 15%/hexano se obtuvieron 1,6 g (64%) del producto final deseado.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,35 (d, 2H, J=8 Hz), 7,23 (d, 2H, J=8 Hz), 5,76 (m, 2H), 5,09 (m, 4H), 3, 82 (q, 1H, J=7 Hz), 3,00 (m, 4H), 1,48 (s, 6H), 1,27 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z) 260 (M^{+} +1, 100).
Preparación 13
(R)-2-[4-(1-Amino-etil)-fenil]-propan-2-ol de la fórmula (5.0.13)
138
Una mezcla de 0,63 g (0,54 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4} y 25,3 g (162 mmol) de NDMBA se reunió y se puso bajo N_{2}. Después, se añadió una solución de 7,0 g (27 mmol) de (R)-2-[4-(1-dialilamino-etil)-fenil]-propan-2-ol en 140 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla resultante se mantuvo entonces a reflujo bajo N_{2} durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se cargó después sobre gel de sílice grueso. Por cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 7,5%/CH_{2}Cl_{2} seguido por NH_{4}OH al 2%/MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2} se obtuvieron 4,5 g (93%) del producto deseado.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,39 (d, 2H, J=8 Hz), 7,26 (d, 2H, J=8 Hz), 4,11 (q, 1H, J=7 Hz), 1,52 (s, 6H), 1,42 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparación 14
(S)-Dialil-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-amina de la fórmula (5.0.14)
139
Se prepara de manera análoga a la Preparación 11 empleando la (S)-1-(4-bromo-fenil)-etilamina. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}): \delta 7,40 (d, 2H, J=8 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8 Hz), 5,79 (m, 2H), 5,10 (m, 4H), 3,83 (q, 1H, J=7 Hz), 3,03 (m, 4H), 1,27 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparación 15
(S)-2-[4-(1-Dialilamino-etil)-fenil]-propan-2-ol de la fórmula (5.0.15)
140
Se prepara de manera análoga a la Preparación 12 empleando la (S)-dialil-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-amina.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,35 (d, 2H, J=8 Hz), 7,23 (d, 2H, J=8 Hz), 5,76 (m, 2H), 5,09 (m, 4H), 3,82 (q, 1H, J=7 Hz), 3,00 (m, 4H), 1,48 (s, 6H), 1,27 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z) 260 (M^{+} +1, 100).
Preparación 16
(S)-2-[4-(1-Amino-etil)-fenil]-propan-2-ol de la fórmula (5.0.16)
141
Se prepara de manera análoga a la Preparación 13 empleando el (S)-2-[4-(1-dialilaminoetil)-fenil]-propan-2-ol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,39 (d, 2H, J=8 Hz), 7,26 (d, 2H, J=8 Hz), 4,11 (q, 1H, J=7 Hz), 1,52 (s, 6H), 1,42 (d, 3H, J=7 Hz).
\newpage
Preparación 17
(S)-2-[4-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-ciclohex-1-enilmetil]-isoindol-1,3-diona de la fórmula (5.0.17)
142
Una mezcla de 2,2 g (16 mmol) de K_{2}CO_{3}, 1,2 g (8,4 mmol) de ftalimida y 40 ml de DMF, se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después, se añadieron 1,7 g (7,4 mmol) de (S)-2-(4-bromometilciclohex-3-enil)-propan-2-ol (Bull. et al., Aust. J. Chem., 46 1869, 1993) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió agua y después se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se reunieron; se lavaron con agua y salmuera; se secaron (MgSO_{4}); y se filtraron y concentraron en vacío. Por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 20%/hexano se obtuvieron 0,62 g (28%) del producto deseado.
MS (m/z) 300 (M^{+} +1,5), 282 (100).
Preparación 18
(S)-2-(4-Aminometil-ciclohex-3-enil)-propan-2-ol de la fórmula (5.0.18)
143
Una mezcla de 0,62 g (2,1 mmol) de (S)-2-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-ciclohex-1-enil-metil]-isoindol-1,3-diona y 20 ml de MeOH se enfrió a 0ºC. Después, se añadieron 0,2 ml (6 mmol) de hidrato de hidrazina y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró después en vacío; se trituró con CHCl_{3}; se filtró y después se concentró el filtrado dando 0,31 g (63%) de un producto sólido.
MS (m/z) 211 (100), 170 (M^{+} +1,55).
Preparación 19
(R)-2-[4-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-ciclohex-1-enilmetil]-isoindol-1,3-diona de la fórmula (5.0.19)
144
Se prepara de una manera análoga a la Preparación 17 empleando (R)-2-(4-bromometil-ciclohex-3-enil)-propan-2-ol, (Bull. et al., Ibídem).
MS (m/z) 300 (M^{+} +1,5), 282 (100).
\newpage
Preparación 20
(R)-2-(4-Aminometil-ciclohex-3-enil)-propan-2-ol de la fórmula (5.0.20)
145
Se prepara de una manera análoga a la Preparación 18 empleando (R)-2-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-ciclohex-1-enilmetil)-isoindol-1,3-diona.
MS (m/z) 211 (100), 170 (M^{+} +1,55).
Preparación 21
4-(1-Hidroxi-ciclopropil)-benzonitrilo de la fórmula (5.0.21)
146
Una solución de 2,9 ml (20,67 mmol) de diisopropilamina se disolvió en 5.0 ml de THF anhidro, se enfrió a -78ºC, y se trató con 8,26 ml de n-BuLi (2,5 M, 20,67 mmol). Después de agitar a -78ºC durante 0,5 h, se añadió por medio de una jeringa una solución de 2,0 g (13,78 mmol) de 4-acetil-benzonitrilo en 10 ml de THF anhidro a -78ºC, seguido por la adición de 8,37 g (0,1 M, 20,7 mmol) de diyoduro de samario en THF. Se agitó entonces la mezcla de reacción a -78ºC durante 10 min, se añadieron después 10,95 g (41,34 mmol) de diyodometano y se agitó la mezcla de reacción durante 16 h, dejando que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. Se sofocó la mezcla de reacción con HCl 1 N, se separó el THF en vacío, y se extrajo con EtOAc. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron en vacío para dar un aceite negro. Por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/hexano (1:4) se obtuvieron 0,57 g (26%) de un sólido amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,57 (d, 2H, J= 9 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 9 Hz), 1,37 (m, 2H), 1,09 (m, 2H).
Preparación 22
1-(4-Aminometil-fenil)-ciclopropanol de la fórmula (5.0.22) 
\vskip1.000000\baselineskip
147
Se prepara de una manera análoga a la Preparación 4 empleando 4-(1-hidroxi-ciclopropil)-benzonitrilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,25 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 1,78 (br, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,01 (m, 2H).
Preparación 23
4-Acetil-2-fluoro-benzonitrilo de la fórmula (5.0.23)
148
Se prepara de una manera análoga a la Preparación 10 empleando el éster metílico del ácido 4-ciano-3-fluoro-benzoico.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,78 (m, 3H), 2,61 (s, 3H).
Preparación 24
2-Fluoro-4-(1-hidroxi-ciclopropil)-benzonitrilo de la fórmula (5.0.24) 
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de una manera análoga a la Preparación 21 empleando 4-acetil-2-fluoro-benzonitrilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,50 (m, 1H), 7,15 (d, 1 H, J= 10 Hz), 7,01 (d, 1 H, J= 8 Hz), 2,60 (s, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,11 (m, 2H).
Preparación 25
1-(4-Aminometil-3-fluoro-fenil)-ciclopropanol de la fórmula (5.0.25) 
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de una manera análoga a la Preparación 4 empleando 2-fluoro-4-(1-hidroxiciclopropil)-benzonitrilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,23 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,22 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
Preparación 26
(\pm)-Dialil-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-amina de la fórmula (5.0.26) 
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de una manera análoga a la Preparación 11 empleando (\pm)-1-(4-bromo-fenil)-etilamina.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,40 (d, 2H, J=8 Hz), 7,22 (d, 2H, J=8 Hz), 5,79 (m, 2H), 5,10 (m, 4H), 3,83 (q, 1 H, J=7 Hz), 3,03 (m, 4H), 1,27 (d, 3H, J=7 Hz).
\newpage
Preparación 27
(\pm)-2-[4-(1-Dialilamino-etil)-fenil]-propan-2-ol de la fórmula (5.0.27) 
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de una manera análoga a la Preparación 12 empleando (\pm)-dialil-[1-(4-bromo-fenil)-etil]-amina.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,35 (d, 2H, J=8 Hz), 7,23 (d, 2H, J=8 Hz), 5,76 (m, 2H), 5,09 (m, 4H), 3,82 (q, 1 H, J=7 Hz), 3,00 (m, 4H), 1,48 (s, 6H), 1,27 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparación 28
(S)-2-[4-(1-Amino-etil)-fenil]-propan-2-ol de la fórmula (5.0.28) 
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de una manera análoga a la Preparación 13 empleando (\pm)-2-[4-(1-dialilamino-etil)-fenil]-propan-2-ol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 7,39 (d, 2H, J=8 Hz), 7,26 (d, 2H, J=8 Hz), 4,11 (q, 1 H, J=7 Hz), 1,52 (s, 6H), 1,42 (d, 3H, J=7 Hz).
Preparación 29
Benzo-[2.1.3]-tiadiazol-5-ol de la fórmula (5.0.29) 
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó 5-metoxi-benzo-[2.1.3]-tiadiazol (4,09 g, 24,6 mmol) con ácido bromhídrico (60 ml, 165 mmol, al 30% en ácido acético) a 80ºC durante 5 días. La mezcla se enfrió a 10ºC y se filtró. Los sólidos se purificaron por cromatografía rápida en columna (acetato de etilo al 50%/hexano). Los disolventes se eliminaron en vacío para obtener 1,0 g de un sólido amarillo (27% de rendimiento).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD): \delta 7,81 (d, 1 H, J= 2 Hz), 7,79 (d, 1 H, J= 2 Hz), 7,30 (s, 1 H).
\newpage
Preparación 30
Éster etílico del ácido 2-(benzo-[2.1.3]-tiadiazol-5-iloxi)-nicotínico de la fórmula (5.0.30) 
\vskip1.000000\baselineskip
155 
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-cloro-nicotínico (0,516 g, 3 mmol), benzo-[2.1.3]-tiadiazol-5-ol (0,46 g, 3 mmol), y carbonato de cesio (2,07 g, 6,3 mmol), se agitó en 40 ml de N,N-dimetilformamida a 80ºC durante 48 h. La mezcla de color naranja oscuro se enfrió y se vertió sobre agua (600 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre (Na_{2}SO_{4}). La mezcla se concentró en vacío para dar 0,74 g de un sólido amarillo (82% de rendimiento).
MS (m/z): 302 (M^{+}, 20), 227 (100).
Preparación 31
Ácido 2-(benzo-[2.1.3]-tiadiazol-5-iloxi)-nicotínico de la fórmula (5.0.31) 
\vskip1.000000\baselineskip
156 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster etílico del ácido 2-(benzo[2.1.3]tiadiazol-5-iloxi)-nicotínico (0,74 g, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano (2,78 ml) y LiOH 1 M (2,7 ml), se agitó durante toda la noche. Se diluyó la mezcla con agua y después se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico 2 N, y después se filtró para dar un sólido amarillo pálido (160 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD): \delta 8,37 (d, 1 H, J= 6 Hz), 8,26 (dd, 1 H, J= 2 Hz, 5 Hz), 8,00 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,60 (t, 1 H, J= 2 Hz), 7,50 (t, 1 H, J= 2 Hz), 7,26 (d, 1 H, J= 8 Hz).
Ejemplo 1 2-[Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi]-N-[4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.1) 
\vskip1.000000\baselineskip
157 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de 2,0 g (7,8 mmol) de ácido 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi]-nicotínico, 1,3 g (7,8 mmol) de 2-(4-aminometil-fenil)-propan-2-ol y 1,2 g (8,6 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol hidratado (HOBT) en 200 ml de DMF, se añadieron 1,8 g (9,3 mmol) de hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se reunieron y se lavaron sucesivamente con NaOH 1 N, agua y salmuera; después se secaron (Na_{2}SO_{4}); y se concentraron en vacío para dar un sólido. Por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) se obtuvo un sólido. Por recristalización en acetato de etilo/hexano se obtuvieron 2,1 g (68%) de un sólido, punto de fusión 149-151ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,6 (dd, 1 H, J=2,8 Hz), 8,2 (dd, 1H, J=2,5 Hz), 7,8 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 5H), 4,7 (d, 2H, J=6 Hz), 1,6 (s, 6H).
MS (m/z): 405 (M^{+},5), 387 (100).
Ejemplo 2 2-[Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi]-N-[2-fluoro-4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-bencil]nicotinamida de la fórmula (5.5.2) 
\vskip1.000000\baselineskip
158 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando 2-(4-aminometil-3-fluoro-fenil)-propan-2-ol.
Punto de fusión 160-1ºC.
MS (m/z): 423 (M^{+}+1, 25), 405 (100).
Ejemplo 3 Trans-2-[Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi]-N-[4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-ciclohexilmetil]nicotinamida de la fórmula (5.5.3)
159
Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando 2-(4-aminometil-ciclohex-3-enil)-propan-2-ol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,6 (dd, 1H, J=2,8 Hz), 8,2 (dd, 1H, J=2,5 Hz), 7,9 (d, 1H, J=10 Hz), 7,6 (m, 2H), 7,3 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (m, 10H).
MS (m/z): 410 (M^{+}, 30), 409 (100).
Ejemplo 4 2-(Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.4)
160
Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando 2-(4-aminometil-fenil)-ciclobutanol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,6 (ddd, 1 H, J=2, 4, 8 Hz), 8,2 (ddd, 1 H, 2, 4, 5 Hz), 7,8 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,3 (m, 4H), 4,7 (d, 2H, J=6 Hz), 2,5 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 1H).
MS (m/z): 417 (M^{+}+1, 20), 399 (100).
Ejemplo 5 (\pm)-2-[Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi]-N-[4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil]-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.5)
161
Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando (\pm)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencilamina.
Punto de fusión 164-6ºC.
Análisis, calculado para C_{21}H_{15}N_{4}O_{4}F_{3}: C, 56,76; H, 3,40; N, 12,61. Encontrado: C, 56,66; H, 3,47; N, 12,51.
Ejemplo 6 (\pm)-2-[Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi]-N-[5-[1-hidroxi-etil]-tiofen-2-ilmetil]nicotinamida de la fórmula (5.5.6)
162
Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando \pm)-1-[5-aminometil-tiofen-2-il]-etanol.
Punto de fusión 81-3ºC.
Análisis, calculado para C_{19}H_{16}N_{4}O_{4}S: C, 57,57; H, 4,07; N, 14,13. Encontrado: C, 57,74; H, 4,00; N, 14,15.
Ejemplo 7 N-[4-Acetil-bencil]-2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi]-nicotinamida de la fórmula (5.5.7)
163
Una mezcla de 466 mg (1,08 mmol) de 2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi]-N-[4-[2-metil[1,3]dioxolan-2-il]-bencil]-nicotinamida en 20 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de Hcl 1,0 N, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla entonces sobre agua, se neutralizó, y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reunieron; se lavaron sucesivamente con agua y salmuera; después se secaron (MgSO_{4}); y se concentraron en vacío para dar un sólido. Por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (2:1) se obtuvo un sólido. Por recristalización en acetato de etilo/hexano se obtuvieron 340 mg (75%) de un sólido.
Punto de fusión 154-6ºC.
Análisis, calculado para C_{21}H_{16}N_{4}O_{4}: C, 64,94; H, 4,15; N, 14,43. Encontrado: C, 64,93; H, 4,11; N, 14,52.
Ejemplo 8 (\pm)-2-(Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-{1-[2-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]etil}-nicotinamida de la fórmula (5.5.8) 
\vskip1.000000\baselineskip
164
Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando (\pm)-2-[4-[1-amino-etil]-3-fluoro-fenil]-propan-2-ol.
Punto de fusión 128-130ºC.
Análisis, calculado para C_{23}H_{21}N_{4}O_{4}F: C, 63,30; H, 4,85; N, 12,84. Encontrado: C, 63,20; H, 4,88; N, 12,77.
Ejemplo 9 2-(Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-[2-cloro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]nicotinamida de la fórmula (5.5.9)
165
Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando 2-(4-aminometil-3-cloro-fenil)-propan-2-ol.
Punto de fusión 171 -3ºC.
MS (m/z) 439 (M^{+} +1,5), 421 (100).
Ejemplo 10 (\pm)-2-(Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-[4-(1-hidroxi-etil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.10)
166
Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando 1-(4-aminometil-fenil)-etanol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,65 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,21 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,84 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,28 (m, 5H), 4,87 (q, 1H, J=6 Hz), 4,70 (d, 2H, J=6 Hz), 1,45 (d, 3H, J=6 Hz).
MS (m/z): 391 (M^{+} +1,5), 373 (100).
Ejemplo 11 (-)-2-(Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-{1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-etil}nicotinamida de la fórmula (5.5.11)
167
Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando (R)-2-[4-(1-amino-etil)-fenil]-propan-2-ol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,57 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,84 (dd, 1H, J=1 Hz, 9 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J=8 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8 Hz), 7,22 (m, 2H), 5,31 (m, 1H), 1,56 (d, 3H,J=7 Hz), 1,51 (s, 6H).
MS (m/z): 417 (M^{-} -1, 100).
[\alpha]^{25}_{D} = - 66,74º (4,45, CHCl_{3}).
Ejemplo 12 (+)-2-(Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-{1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-etil}nicotinamida de la fórmula (5.5.12)
168
Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando (S)-2-[4-(1-amino-etil)-fenil]-propan-2-ol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,57 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,84 (dd, 1H, J=1 Hz, 9 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J=8 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8 Hz), 7,22 (m, 2H), 5,31(m, 1H), 1,56 (d, 3H,J=7 Hz), 1,51 (s, 6H).
MS (m/z): 417 (M^{-} -1, 100).
[\alpha]^{25}_{D} = + 67,43º (5,65, CHCl_{3}).
Ejemplo 13 (+)-2-(Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-ciclohex-1-enilmetil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.13)
169
Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando (R)-2-(4-aminometil-ciclohex-3-enil)-propan-2-ol.
MS (m/z): 409 (M^{+} +1,5), 391 (100).
[\alpha]^{25}_{D} = + 0,45 (0,013, CHCl_{3}).
Ejemplo 14 (-)-2-(Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-ciclohex-1-enilmetil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.14)
170
Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando (S)-2-(4-aminometil-ciclohex-3-enil)-propan-2-ol.
MS (m/z): 409 (M^{+} +1,5), 391 (100).
[\alpha]^{25}_{D} = - 1,01 (0,0033, CHCl_{3}).
Ejemplo 15 2-(Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-[4-(1-hidroxi-ciclopropil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.15)
171
Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando 1-(4-aminometil-fenil)ciclopropanol.
^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO): \delta 8,94 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,13 (d, 1H, J=7 Hz), 8,09 (d, 1H, J=9 Hz), 7,47 (d, 1H, J=2 Hz), 7,31 (t, 1H, J=5 Hz), 7,20 (d, 2H J=8 Hz), 7,09 (d, 2H, J= 8 Hz), 5,83 (s, 1H), 4,42 (d, 2H, J=5 Hz), 1,01 (s, 2H), 0,82 (m, 2H).
MS (m/z): 402 (M^{-}-1, 100).
Ejemplo 16 2-(Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-[2-fluoro-4-(1-hidroxi-ciclopropil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.16)
172
Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando 1-(4-aminometil-3-fluoro-fenil)-ciclopropanol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,50 (d, 1H, J=8 Hz), 8,13 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,80 (d, 1H, J= 10 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H, J= 12 Hz, 2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J= 12 Hz, 2 Hz), 4,61 (d, 2H, J= 6 Hz), 1,17 (d, 2H, J= 2 Hz), 0,87 (d, 2H, J= 2 Hz).
Punto de fusión 155-156ºC.
Ejemplo 17 (\pm)-2-(Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-{1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-etil}nicotinamida de la fórmula (5.5.17)
173
Se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 empleando (\pm)-2-[4-(1-amino-etil)-fenil]-propan-2-ol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,57 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,18 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,84 (dd, 1H, J=1 Hz, 9 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J=8 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8 Hz), 7,22 (m, 2H),5,31 (m, 1H), 1,56 (d, 3H, J=7 Hz), 1,51 (s, 6H).
MS (m/z): 417 (M^{-} -1, 100).
Punto de fusión 116-117ºC.
Ejemplo 18 (\pm)-2-(Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-[4-(1-hidroxi-1,2,2-trimetil-propil)-bencil]nicotinamida de la fórmula (5.5.18)
174
Se disolvieron 5,0 g (34,4 mmol) de 4-acetil-benzonitrilo en THF seco y después se añadieron a una solución de 60 ml de THF seco y 21,0 ml de cloruro de t-butil-magnesio 2 M (41,2 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas a 0ºC y después se sofocó con 10 ml de metanol. La mezcla se diluyó entonces con agua y se acidificó usando ácido oxálico. Después, se extrajo la mezcla con éter; las capas orgánicas se reunieron; se lavaron con agua y salmuera; después se secaron sobre MgSO_{4}; se filtraron; y se concentraron. Por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 20%/hexano se obtuvieron 2,60 g (37%) de producto crudo. El producto crudo (12,8 mmol) aislado después de la cromatografía se disolvió entonces en THF seco y se enfrió a 0ºC. Después, se añadieron gota a gota 38,4 ml de LiAIH_{4} 1,0 M (38,4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó entonces a temperatura ambiente y se mantuvo a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió después a 0ºC y se añadieron 15 ml de metanol. Se diluyó la mezcla con CHCl_{3} y agua, y después se filtró por celita y se separó en capas. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró. Se aisló el producto crudo, 0,76 g (3,67 mmol). Se siguió el tratamiento del producto crudo y se preparó el producto final de forma análoga al Ejemplo 1.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,54 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,20 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,88 (m, 1H), 7,76 (d, 1H, J=6 Hz), 7,45 (s,1H), 7,35 (d, 2H, J=8 Hz), 7,20 (m, 3H), 4,63 (d, 2H, J=5 Hz), 1, 50 (s, 3H), 0,82 (s, 9H).
MS (m/z): 445 (M^{-} -1, 100).
Ejemplo 19 (\pm)-2-(Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-[4-(1-hidroxi-1,2-dimetil-propil)-bencil]nicotinamida de la fórmula (5.5.19)
175
Se prepara de una manera análoga al ejemplo 18 empleando cloruro de i-propil-magnesio.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,64 (dd, 1H, J=2 Hz, 8 Hz), 8,22 (dd, 1H, J=2 Hz, 5 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,52 (s,1H), 7,22 (m, 5H), 4,69 (d, 2H, J=5 Hz), 1,98 {m, 1H), 1,48 (s, 3H), 0,84 (d, 3H, J=7 Hz), 0,75 (d, 3H, J=7 Hz).
MS (m/z): 415 (M+ -18, 100).
Ejemplo 20 2-(Benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-[4-(1-ciano-1-metil-etil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.20)
176
A una solución de 2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-nicotinamida (300 mg, 0,74 mmol) en diclorometano (1,5 ml) enfriada a 0ºC, se añadió cianuro de trimetilsililo (1 ml, 7,4 mmol) seguido por la adición lenta de tetracloruro de estaño (7 gotas de una solución 1,0 M en diclorometano). La mezcla de reacción se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadieron carbonato de potasio (300 mg, 2,10 mmol) y fluoruro de potasio dihidratado (120 mg, 2,10 mmol), seguido por adición gota a gota de agua. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 90 minutos, tras lo cual se añadió gel de sílice (600 mg). La mezcla se filtró y se lavó concienzudamente con diclorometano. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 124 mg de un sólido amarillo pálido. El producto se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar 96 mg (31% de rendimiento) de un sólido amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,66 (dd, 1H, J= 2, 8 Hz), 8,22 (dd, 1H, J= 2, 4 Hz), 7,55-7,19 (m, 6H), 4,72 (d, 2H, J= 6 Hz), 1,69 (s, 6H).
MS (m/z): 414 (M^{+}+1, 100).
Ejemplo 21 2-(Benzo[2.1.3]tiadiazol-5-iloxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.21)
177
Se disolvieron en N,N-dimetilformamida (10 ml), ácido 2-(benzo[2.1.3]tiadiazol-5-iloxi)-nicotínico (30,8 mg, 0,11 mmol), 2-(4-aminometilfenil)-propan-2-ol (18,6 mg, 0,11 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (16,8 mg, 0,12 mmol), e hidrocloruro de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (25,9 mg, 0,14 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la solución sobre agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con NaOH 1 N, agua, y salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en vacío. El aceite ámbar resultante se purificó por cromatografía rápida en columna (acetato de etilo/hexano, 1:1) para obtener una espuma blanca (29 mg, 0,07 mmol).
MS (m/z): 419 (M^{-}, 100).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,66 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,19 (dd, 1H, J= 5, 2 Hz), 7,99 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J= 2 Hz), 7,41 (m, 3H), 7,31 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,23 (m, 1H), 4,70 (d, 2H, J= 5 Hz), 1,53 (s, 6H).
Ejemplo 22 2-(Benzo[2.1.3]tiadiazol-5-iloxi)-N-[2-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]nicotinamida de la fórmula (5.5.22)
178
Se prepara de una manera análoga al ejemplo 21, empleando 2-(4-aminometil-3-fluorofenil)-propan-2-ol, (66% de rendimiento).
Punto de fusión = 124-125ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 8,65 (d, 1H, J= 6 Hz), 8,21 (m, 2H), 8,03 (d, 1H, J= 10 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J= 10 Hz), 7,39 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,20 (d, 1H, J= 10 Hz), 4,74 (d, 2H, J= 6 Hz), 1,53 (s, 6H).

Claims (14)

1. Un compuesto de la fórmula (1.0.0):
179
en la que
\bullet
m es 1;
\bullet
n es 1;
\bullet
R^{A} y R^{B} son -H, -CF_{3} o -alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl, -CF_{3}, -CN, -NH_{2} o -CONH_{2}, o ambos R^{A} y R^{B} considerados juntos son un espiro-cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) sustituido con 0 ó 1 de -F, -Cl, -CF_{3} o -CN;
\bullet
uno de R^{C} y R^{D} es -H y el otro es -H, -alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo, cada uno sustituido con 0 o 1 de -F, -Cl, o -CN;
\bullet
W es -O-;
\bullet
Y es =C(R^{E})-, donde R^{E} es -H, -F, -Cl, -CN, -CH_{3} o -OCH_{3};
\bullet
R^{1} y R^{2} son -H, -F, -Cl, -CN, -NO_{2}, -OH, -CH_{3}, -OCH_{3}, -OCHF_{2} o -OCF_{3};
\bullet
R^{3} es -H o -CH_{3};
\bullet
R^{4} es -H, -F, -CN, -NO_{2}, -OH, -CH_{3} o -OCH_{3};
\bullet
R^{5} y R^{6} considerados juntos forman un resto de las fórmulas parciales (1.1.1), (1.1.4) o (1.1.5):
180
en las que R^{7} y R^{8} o están ausentes en cada una de dichas fórmulas parciales o representan independientemente uno de otro -H o -CH_{3};
\bullet
Q es fenilo, norbornanilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, ciclohexenilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, cicloheptenilo, ciclodecanilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, piridilo, imidazolilo, norbornenilo, biciclo[2.2.2]octanilo, biciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[3.3.0]octanilo, biciclo[2.2.2]oct-5-enilo, biciclo[2.2.2]oct-7-enilo, biciclo[3.3.1]nonanilo o adamantanilo; y
\bullet
Z es -OR^{12}, -C(=O)R^{12} o -CN, donde R^{12} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3} o -C(CH_{3})_{3};
y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{A} y R^{B} son ambos -CH_{3}, o uno es -CH_{3}, y el otro es -CH(CH_{3})_{2} o -C(CH_{3})_{3}, o uno es -H, y el otro es -CH_{3} o -CF_{3} o considerados ambos juntos son espiro-ciclopropilo o espiro-ciclobutilo; uno de R^{C} y R^{D} es -H, y el otro es -H, o -CH_{3}; Y es =C(R^{E})- donde R^{E} es -H, -F o -Cl; R^{1} y R^{2} son -H, -F o Cl; R^{3} es -H; R^{4} es -H; R^{5} y R^{6} considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.1) o de la fórmula parcial (1.1.4) donde R^{7} y R^{8} están ambos ausentes; Q es fenilo, tienilo, ciclohexenilo o ciclohexilo; y Z es -OR^{12} donde R^{12} es -H, o Z es -C(=O)R^{12} donde R^{12} es -H o -CH_{3}, o Z es -CN.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{A} y R^{B} son ambos -CH_{3}, o considerados ambos juntos son espiro-ciclopropilo; R^{5} y R^{6} considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.1) donde R^{7} y R^{8} están ambos ausentes; y Z es -OR^{12} donde R^{12} es -H.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{A} y R^{B} son ambos -CH_{3}; R^{C} y R^{D} son ambos -H; Y es =C(R^{E})- donde R^{E} es -H; y uno de R^{1} y R^{2} es -H y el otro es -F.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es =C(R^{E})- donde R^{E} es -F; y R^{1} y R^{2} son ambos -H.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{5} y R^{6} considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.4) y además en el que R^{A} y R^{B} son ambos -CH_{3}, o uno es -H y el otro es -CH_{3}, o ambos juntos son espiro-ciclopropilo; uno de R^{C} y R^{D} es -H y el otro es -H o -CH_{3}; Y es =C(R^{E})- donde R^{E} es -H o -F; R^{1} y R^{2} son -H, -F, o -Cl; R^{3} es -H; R^{4} es -H; R^{7} y R^{8} están ambos ausentes; Q es fenilo, norbornanilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, o ciclohexilo; y Z es -OR^{12} donde R^{12} es -H.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es -H; R^{5} y R^{6} considerados juntos forman un resto de la fórmula parcial (1.1.5) donde R^{7} es -H, o -CH_{3}; Q es fenilo, norbornanilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, ciclohexenilo, o ciclohexilo; y Z es -OR^{12} donde R^{12} es -H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, o -C(CH_{3})_{3}; o Z es -CN.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{A} y R^{B} son ambos -CH_{3}, o uno es -CH_{3} y el otro es -CH(CH_{3})_{2} o -C(CH_{3})_{3}, o uno es -H y el otro es -CH_{3} o -CF_{3}, o considerados ambos juntos son espiro-ciclopropilo o espiro-ciclobutilo; uno de R^{C} y R^{D} es -H y el otro es -H o -CH_{3}; Y es =C(R^{E})- donde R^{E} es -H, -F o -Cl; R^{1} y R^{2} son -H, -F o -Cl; R^{3} es -H; R^{4} es -H; Q es fenilo, tienilo, ciclohexenilo o ciclohexilo; y Z es -OR^{12} donde R^{12} es -H, o Z es -C(=O)R^{12} donde R^{12} es -H o -CH_{3}, o Z es -CN.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un miembro seleccionado del grupo que consiste en lo siguiente:
2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.1);
2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[2-fluoro-4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-bencil]-nicotinamida de la fórmula
(5.5.2);
trans-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-[4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-ciclohexil-metil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.3);
2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.4);
(\pm)-2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil]-bencil]-nicotinamida de la fórmula
(5.5.5);
(\pm)-2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[5-[1-hidroxi-etil]-tiofen-2-il-metil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.6);
N-[4-acetil-bencil]-2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-nicotinamida de la fórmula (5.5.7);
(\pm)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-iloxi)-N-{1-[2-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-etil}-nicotinamida de la fórmula (5.5.8);
2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-[2-cloro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula
(5.5.9);
(\pm)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-[4-(1-hidroxi-etil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.10);
(-)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-{1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-etil}-nicotinamida de la fórmula
(5.5.11);
(+)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-{1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-etil}-nicotinamida de la fórmula
(5.5.12);
(+)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-ciclohex-1-enilmetil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.13);
(-)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-ciclohex-1-enilmetil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.14);
2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-[4-(1-hidroxi-ciclopropil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.15);
2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-[2-fluoro-4-(1-hidroxi-ciclopropil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula
(5.5.16);
(\pm)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-{1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-etil}-nicotinamida de la fórmula
(5.5.17);
(\pm)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-[4-(1-hidroxi-1,2,2-trimetil-propil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.18);
(\pm)-2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-[4-(1-hidroxi-1,2-dimetil-propil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula
(5.5.19);
2-(benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi)-N-[4-(1-ciano-1-metil-etil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.20);
2-(benzo[2.1.3]tiadiazol-5-il-oxi)-N-[4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.21);
2-(benzo[2.1.3]tiadiazol-5-il-oxi)-N-[2-fluoro-4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-bencil]-nicotinamida de la fórmula
(5.5.22);
2-(benzo[2.1.3]tiadiazol-5-il-oxi)-N-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.23);
(+)-2-(benzo[2.1.3]tiadiazol-5-il-oxi)-N-{1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-etil}-nicotinamida de la fórmula
(5.5.24);
(+)-2-(benzo[2.1.3]tiadiazol-5-il-oxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-ciclohex-1-enilmetil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.25);
2-(benzo[2.1.3]tiadiazol-5-il-oxi)-N-[2-fluoro-4-(1-hidroxi-ciclopropil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula
(5.5.26);
(\pm)-2-(benzo[2.1.3]tiadiazol-5-il-oxi)-N-[4-(1-hidroxi-1,2,2-trimetil-propil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula
(5.5.27);
2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-5-il-oxi]-N-[2-fluoro-4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.28);
(\pm)-2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-5-il-oxi]-N-[4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil]-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.29);
(-)-2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-5-il-oxi]-N-{1-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil]-fenil]-etil}-nicotinamida de la fórmula (5.5.30);
2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-5-il-oxi]-N-[4-(1-ciano-1-metil-etil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.31);
2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-5-il-oxi]-N-[2-fluoro-4-(1-hidroxi-ciclopropil)-bencil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.32);
trans-2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-5-il-oxi]-N-[4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-ciclohexil-metil]-nicotinamida de la
fórmula (5.5.33);
2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-ciclopent-1-enil-metil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.34);
2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[3-[1-hidroxi-1-metil-etil]-norbornan-6-il-metil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.35);
2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[3-[1-hidroxi-1-metil-etil]-7-fluoro-norborn-5-en-6-il-metil]-nicotinamida
de la fórmula (5.5.36);
2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[2-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil]-biciclo[2.2.2]octan-5-il-metil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.37);
\newpage
2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[3-acetil-biciclo[2.2.2]oct-7-en-5-il-metil]-nicotinamida de la fórmula
(5.5.38);
2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[8-(1-hidroxi-1-metil-etil)-biciclo[3.2.1]octan-3-il-metil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.39);
(\pm)-2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[5-[1-hidroxi-1-etil]-furan-2-il-metil]-nicotinamida de la fórmula
(5.5.40);
2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[5-[1-hidroxi-1-metil-etil]-piridin-2-il-metil]-nicotinamida de la fórmula
(5.5.41);
2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[5-[1-hidroxi-1-metil-etil]-oxazol-2-il-metil]-nicotinamida de la fórmula
(5.5.42);
2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[5-[1-hidroxi-1-metil-etil]-tiazol-2-il-metil]-nicotinamida de la fórmula
(5.5.43);
2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[6-[1-hidroxi-1-metil-etil]-piridin-3-il-metil]-nicotinamida de la fórmula
(5.5.44);
2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[5-[1-hidroxi-ciclopropil]-piridin-2-il-metil]-nicotinamida de la fórmula
(5.5.45);
2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[5-(1-hidroxi-1,2-dimetil-propil)-oxazol-2-il-metil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.46);
2-[benzo[2.1.3]oxadiazol-5-il-oxi]-N-[5-(1-ciano-1-metil-etil)-tiazol-2-il-metil]-nicotinamida de la fórmula
(5.5.47);
2-[benzo[2.1.3]tiadiazol-5-il-oxi]-N-[4-[1-hidroxi-1-metil-etil]-ciclopent-1-enil-metil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.59);
2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-5-il-oxi]-N-[3-[1-hidroxi-1-metil-etil]-norbornan-6-il-metil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.60);
2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-5-il-oxi]-N-[3-acetil-biciclo[2.2.2]-oct-7-en-5-il-metil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.62);
(\pm)-2-[benzo[2.1.3]tiadiazol-5-il-oxi]-N-[5-[1-hidroxi-etil]-furan-2-il-metil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.63); y
2-[2-metil-benzo[1.2.3]triazol-5-il-oxi]-N-[5-[1-hidroxi-1-metil-etil]-piridin-2-il-metil]-nicotinamida de la fórmula (5.5.64).
10. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de un sujeto que sufre una enfermedad, trastorno o condición mediada por la isozima PDE4, por la que se regula la activación y desgranulación de los eosinófilos, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (1.0.0) como se ha definido en la reivindicación 1, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable para la misma.
11. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (1.0.0) como se ha definido en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que sufre una enfermedad, trastorno o condición mediada por la isozima PDE4, por la que se regula la activación y desgranulación de los eosinófilos.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que dicha enfermedad, trastorno o condición comprende uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste en:
-
asma de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma atópica, bronquial, mediada por IgE; asma bronquial; asma esencial; asma verdadera; asma intrínseca causada por trastornos patofisiológicos; asma extrínseca causada por factores ambientales; asma esencial de causa desconocida o incierta; asma no atópica; asma bronquítica; asma enfisematosa; asma inducida por el ejercicio; asma ocupacional; asma infecciosa causada por infección de bacterias, hongos, protozoos, o virus; asma no alérgica; asma incipiente; síndrome del niño jadeante;
-
broncoconstricción crónica o aguda; bronquitis crónica; obstrucción de las pequeñas vías respiratorias; y enfisema;
-
enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en asma; neumoconiosis; neumonía eosinofílica crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); COPD que incluye la bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con las mismas; COPD que se caracteriza por obstrucción irreversible y progresiva de las vías respiratorias; síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS), y exacerbación de la hiper-reactividad de las vías respiratorias consiguiente a la terapia con otros fármacos;
-
neumoconiosis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o neumoconiosis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita; antracosis o asma de los mineros; asbestosis o asma de los montadores de calderas de vapor; calicosis o enfermedad del pedernal; tilosis causada por inhalación del polvo de plumas de avestruz; siderosis causada por inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad de los picadores; bisinosis o asma del polvo de algodón; y neumoconiosis del talco;
-
bronquitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal aguda; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis pseudomembranosa; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis estafilocócica o estreptocócica; y bronquitis vesicular;
-
bronquiectasia de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquiectasia cilíndrica; bronquiectasia saciforme; bronquiectasia fusiforme; bronquiectasia capilar; bronquiectasia quística; bronquiectasia seca; y bronquiectasia folicular;
-
rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica perenne; o sinusitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda o crónica; y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar, o esfenoidal;
-
artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis psoriásica; y artritis vertebral;
-
gota, y fiebre y dolor asociados con la inflamación;
-
un trastorno relacionado con los eosinófilos de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o un trastorno relacionado con los eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en eosinofilia; eosinofilia de infiltración pulmonar; síndrome de Loffler; neumonía eosinofílica crónica; eosinofilia pulmonar tropical; aspergilosis bronconeumónica; aspergiloma; granulomas que contienen eosinófilos; vasculitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss; poliarteritis nudosa (PAN); y vasculitis necrotizante sistémica;
-
dermatitis atópica; o dermatitis alérgica; o eczema alérgico o atópico;
-
urticaria de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en urticaria mediada por procesos inmunes; urticaria mediada por el complemento; urticaria inducida por material urticariogénico; urticaria inducida por agentes físicos; urticaria inducida por estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda; urticaria crónica; angioedema; urticaria colinérgica; urticaria fría en la forma dominante autosómica o en la forma adquirida; urticaria de contacto; urticaria gigante; y urticaria papular;
-
conjuntivitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o conjuntivitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en conjuntivitis actínica; conjuntivitis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica; conjuntivitis purulenta; y conjuntivitis primaveral;
-
uveitis de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o uveitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en inflamación de toda o parte de la úvea; uveitis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveitis granulomatosa; uveitis no granulomatosa; uveitis facoantigénica; uveitis posterior; coroiditis; y coriorretinitis;
-
psoriasis;
-
esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en esclerosis múltiple progresiva primaria; y esclerosis múltiple recidivante remitente;
-
enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en trastornos hematológicos autoinmunes; anemia hemolítica; anemia aplásica; anemia pura de glóbulos rojos; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; escleroderma; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia grave; síndrome de Stevens-Johnson; sprue idiopático; enfermedades inflamatorias del intestino autoinmunes; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Grave; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis con hipersensibilidad crónica; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o diabetes mellitus tipo I; uveitis anterior; uveitis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seca; queratoconjuntivitis epidémica: fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis psoriásica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idiopático; nefropatía de cambio mínimo; enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel; psoriasis; dermatitis atópica; dermatitis de contacto; dermatitis alérgica de contacto; pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfigo vulgar;
-
prevención de rechazos de injertos alogénicos después de trasplantes de órganos;
-
enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o enfermedad inflamatoria del intestino que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en colitis ulcerosa (UC); colitis colagenosa; colitis poliposa; colitis transparietal; y enfermedad de Crohn (CD);
-
shock séptico de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o shock séptico que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia palúdica; caquexia hipofisaria; caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV);
-
lesiones hepáticas;
-
hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia;
-
enfermedades de pérdida ósea; osteoporosis primaria; y osteoporosis secundaria;
-
trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología, o patogénesis; o un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en depresión; enfermedad de Parkinson; trastornos del aprendizaje y memoria; discinesia tardía; drogodependencias; demencia arterioesclerótica; y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitante, y atrofias talámicas;
-
infección, especialmente infección por virus en la que tales virus aumentan la producción de TNF-\alpha en sus hospedantes, o en la que tales virus son sensibles a la regulación por incremento del TNF-\alpha en sus hospedantes, de tal forma que su replicación u otras actividades vitales son impactadas adversamente, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en HIV-1, HIV-2, y HIV-3; citomegalovirus, CMV; virus de la gripe; adenovirus; y virus del herpes, incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex;
-
infecciones por levaduras y hongos en las que dichas levaduras y hongos son sensibles a la regulación por incremento del TNF-\alpha o provocan la producción de TNF-\alpha en sus hospedantes cuando se administran conjuntamente con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, que incluyen, pero sin limitarse a ellos, polimixinas, polimixina B; imidazoles, clotrimazol, econazol, miconazol, y ketoconazol; triazoles, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, anfotericina B y anfotericina B liposómica; y
-
lesiones por isquemia-reperfusión; diabetes autoinmune; autoinmunidad retinal; leucemia linfocítica crónica; infecciones por HIV; lupus eritematoso; enfermedades de riñón y uréteres; trastornos urogenitales y gastrointestinales; y enfermedades de la próstata.
13. El uso según la reivindicación 12, en el que dicha enfermedad, trastorno o condición es un miembro seleccionado del grupo que consiste en (1) enfermedades y condiciones inflamatorias que comprenden: inflamación de las
articulaciones, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intes-
tino, colitis ulcerosa, glomerulonefritis crónica, dermatitis, y enfermedad de Crohn; (2) enfermedades y condiciones respiratorias que comprenden: asma, síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedad pulmonar inflamatoria
crónica, bronquitis, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias crónica, y silicosis; (3) enfermedades y con-
diciones infecciosas que comprenden: septicemia, shock séptico, shock endotóxico, septicemia por gram-
negativos, síndrome de shock tóxico, fiebre y mialgias debidas a infecciones bacterianas, virales o fúngicas, y gripe; (4) enfermedades y condiciones inmunes que comprenden: diabetes autoinmune, lupus eritematoso sistémico,
reacción injerto frente a hospedante, rechazos de aloinjertos, esclerosis múltiple, psoriasis, y rinitis alérgica; y
(5) otras enfermedades y condiciones que comprenden: enfermedades de resorción ósea; lesiones por reperfu-
sión; caquexia secundaria a infecciones o tumores malignos; caquexia secundaria al síndrome de inmuno-
deficiencia humana adquirida (AIDS), infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), o complejo re-
lacionado con el AIDS (ARC); formación queloide; formación de tejido cicatricial; diabetes mellitus tipo 1; y
leucemia.
14. La combinación de un compuesto de la fórmula (1.0.0) como se define en la reivindicación 1, junto con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste en lo siguiente:
(a)
inhibidores de la biosíntesis de los leucotrienos: inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionados del grupo que consiste en zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofen-2-alquilsulfonamidas de la fórmula (5.2.8); 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazonas de la fórmula (5.2.10); la clase de metoxitetrahidropiranos que incluye ZD-2138 de Zeneca de la fórmula (5.2.11); el compuesto SB-210661 de la fórmula (5.2.12) y la clase a la que pertenece; la clase de compuestos de piridinil-sustituido-2-cianonaftaleno a la que pertenece L-739.010; la clase de compuestos de 2-cianoquinolina a la que pertenece L-746.530; las clases de compuestos de indol y quinolina a las que pertenecen MK-591, MK-886, y BAY x 1005;
(b)
antagonistas de los receptores de los leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4} seleccionados del grupo que consiste en la clase de compuestos de fenotiazin-3-ona a la que pertenece L-651.392; la clase de compuestos de amidino a la que pertenece CGS-25019c; la clase de benzoxazolaminas a la que pertenece Ontazolast; la clase de bencenocarboximidamidas a la que pertenece BIIL 284/260; y las clases de compuestos a las que pertenecen zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
(c)
inhibidores de las PDE4 incluyendo los inhibidores de la isoforma PDE4D;
(d)
inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO); o antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP);
(e)
inhibidores duales de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF);
(f)
antagonistas de los leucotrienos (los LTRA) incluyendo los antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4};
(g)
antagonistas del receptor antihistamínico H_{1}, incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina, y clorfeniramina;
(h)
antagonistas del receptor gastroprotector H_{2};
(i)
agentes simpáticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} y \alpha_{2} administrados oral o tópicamente para uso descongestionante, incluyendo propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de etilnorepinefrina;
(j)
agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} y \alpha_{2} en combinación con inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO);
(k)
agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, perenzepina, y telenzepina;
(l)
agonistas de los receptores adrenérgicos \beta_{1} a \beta_{4}, incluyendo metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol;
(m)
teofilina y aminofilina;
(n)
cromoglicato de sodio;
(o)
antagonistas de los receptores muscarínicos (M1, M2, y M3);
(p)
inhibidores de la COX-1 (los NSAID); inhibidores selectivos de la COX-2 incluyendo rofecoxib; y los NSAID con óxido nítrico;
(q)
imitadores del factor de crecimiento tipo I (IGF-1) similares a la insulina;
(r)
ciclesonida;
(s)
glucocorticoides inhalados con reducidos efectos secundarios sistémicos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona;
(t)
inhibidores de la triptasa;
(u)
antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF);
(v)
anticuerpos monoclonales frente a entidades inflamatorias endógenas;
(w)
IPL 576;
(x)
agentes anti-factor de la necrosis tumoral (TNF\alpha) incluyendo etanercept, infliximab, y D2E7;
(y)
los DMARD incluyendo leflunomida;
(z)
péptidos TCR;
(aa)
inhibidores de la enzima conversora de las interleuquinas (ICE);
(bb)
inhibidores de IMPDH;
(cc)
inhibidores de las moléculas de adhesión incluyendo los antagonistas de VLA-4;
(dd)
catepsinas;
(ee)
inhibidores de la MAP-quinasa;
(ff)
inhibidores de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa;
(gg)
antagonistas de los receptores de quinina B_{1} y B_{2};
(hh)
oro en la forma de un grupo aurotio junto con diferentes grupos hidrófilos;
(ii)
agentes inmunodepresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina, y metotrexato;
(jj)
agentes anti-gota, por ejemplo colchicina;
(kk)
inhibidores de la xantina-oxidasa, por ejemplo, alopurinol;
(ll)
agentes uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona, y benzobromarona;
(mm)
agentes antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos incluyendo los alcaloides de vinca tales como vinblastina y vincristina;
(nn)
estimuladores de secreción de la hormona del crecimiento;
(oo)
inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz (las MMP), esto es las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11);
(pp)
factor de crecimiento transformante (TGF\beta);
(qq)
factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF);
(rr)
factor de crecimiento de los fibroblastos, por ejemplo factor de crecimiento básico de los fibroblastos (bFGF);
(ss)
factor estimulante de las colonias de macrófagos de los granulocitos (GM-CSF);
(tt)
crema de capsaicina;
(uu)
antagonistas de los receptores de taquiquininas NK-1, NK-1/NK-2, NK-2 y NK-3, incluyendo NKP-608C, SB-233412 (talnetant) y D-4418;
(vv)
inhibidores de la elastasa incluyendo UT-77, y ZD-0892; y
(ww)
agonistas del receptor A2a de adenosina.
ES01901333T 2000-01-31 2001-01-30 Derivados de nicotinamida benzocondensada-heterociclilo utiles como inhibidores selectivos de isozimas pde4. Expired - Lifetime ES2238415T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17928400P 2000-01-31 2000-01-31
US179284P 2000-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2238415T3 true ES2238415T3 (es) 2005-09-01

Family

ID=22655931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01901333T Expired - Lifetime ES2238415T3 (es) 2000-01-31 2001-01-30 Derivados de nicotinamida benzocondensada-heterociclilo utiles como inhibidores selectivos de isozimas pde4.

Country Status (40)

Country Link
US (1) US7354941B2 (es)
EP (1) EP1252158B1 (es)
JP (1) JP3917863B2 (es)
KR (1) KR20020072299A (es)
CN (1) CN1404481A (es)
AP (1) AP2002002589A0 (es)
AR (1) AR027337A1 (es)
AT (1) ATE293624T1 (es)
AU (1) AU2700201A (es)
BG (1) BG106852A (es)
BR (1) BR0107964A (es)
CA (1) CA2398182C (es)
CO (1) CO5261634A1 (es)
CZ (1) CZ20022410A3 (es)
DE (1) DE60110205T2 (es)
EA (1) EA004885B1 (es)
EE (1) EE200200425A (es)
ES (1) ES2238415T3 (es)
GE (1) GEP20043302B (es)
GT (1) GT200100022A (es)
HN (1) HN2001000019A (es)
HU (1) HUP0204262A2 (es)
IL (1) IL150641A0 (es)
IS (1) IS6421A (es)
MA (1) MA26870A1 (es)
MX (1) MXPA02007419A (es)
NO (1) NO20023613L (es)
NZ (1) NZ519547A (es)
OA (1) OA12169A (es)
PA (1) PA8511201A1 (es)
PE (1) PE20011058A1 (es)
PL (1) PL357995A1 (es)
PT (1) PT1252158E (es)
SK (1) SK10142002A3 (es)
SV (1) SV2002000299A (es)
TN (1) TNSN01020A1 (es)
TR (1) TR200201880T2 (es)
UY (1) UY26569A1 (es)
WO (1) WO2001057036A1 (es)
ZA (1) ZA200206033B (es)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7417038B1 (en) * 1998-10-15 2008-08-26 Imperial Innovations Limited Methods of treating cachexia
KR100782891B1 (ko) * 2000-01-28 2007-12-06 알자 코포레이션 과포화 용액으로 포획된 화합물을 포함하는 리포좀
WO2002022583A2 (en) * 2000-09-18 2002-03-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyridinyl amides and imides for use as fungicides
CA2436535A1 (en) * 2001-01-31 2002-08-08 Prizer Products Inc. Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of pde4 isozymes
DE60113731T2 (de) * 2001-01-31 2006-06-29 Pfizer Products Inc., Groton Als inhibitoren von pde4-isozymen geeignete etherderivate
US7250518B2 (en) 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
KR20030072614A (ko) * 2001-01-31 2003-09-15 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ４ 이소자임 억제제로 유용한 티아졸릴-,옥사졸릴-, 피롤릴- 및 이미다졸릴-산 아미드 유도체
GB0118373D0 (en) * 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
ATE349243T1 (de) * 2001-09-19 2007-01-15 Altana Pharma Ag Kombination von einem pde-hemmer und eines leukotrien rezeptor antagonisten
DK1429807T3 (da) * 2001-09-19 2007-06-18 Altana Pharma Ag Kombination af et NSAID og en PDE4-inhibitor
IS7221A (is) * 2001-11-15 2004-04-15 Memory Pharmaceuticals Corporation Hringlaga adenosínmónófosfat fosfódíesterasa 4D7 ísóform og aðferðir til notkunar þeirra
RS70104A (en) 2002-02-11 2007-02-05 Pfizer Limited, Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US6756392B2 (en) 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
CA2506949A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-10 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
JPWO2004087150A1 (ja) * 2003-03-31 2006-06-29 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
JPWO2004087151A1 (ja) * 2003-03-31 2006-06-29 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
CA2520577A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pharmaceutical composition
WO2004090157A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of pde4d in the screening for medicaments against atherosclerosis
US20040265323A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-30 Mccormick Beth A. Compositions comprising pathogen elicited epithelial chemoattractant (eicosanoid hepoxilin A3), inhibitors thereof and methods of use thereof
GB0317516D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317484D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317471D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Novel compounds
GB0317498D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Compounds
US7132435B2 (en) 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
US7153870B2 (en) 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
EP1683795A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-26 Pfizer Limited Crystalline forms of cis-5-fluoro-N-¬4-(2-hydroxy-4-methylbenzamido)cyclohexyl|-2-(tetrahydrothiopyran-4-yloxy)nicotinamide
US20080194635A1 (en) * 2005-01-21 2008-08-14 Pfizer Inc. Crystalline Forms of Cis-5-Fluoro-N-[4-(2-Hydroxy-4-Methylbenzamido) Cyclohexyl]-2-(Tetrahydrothiopyran-4-Yloxy) Nicotinamide
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0624282D0 (en) * 2006-12-05 2007-01-10 Cavalla David Treatment of cachexia
WO2008079328A2 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Creighton University Omega-5-fatty acids useful in lipoxygenase 5 inhibition and in the treatment of cancer
AR066016A1 (es) * 2007-04-11 2009-07-15 Alcon Res Ltd Uso de un inhibidor del tnf alfa junto con una antihistamina para tratar la rinitis alergica y la conjuntivitis alergica
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
MY158504A (en) 2009-09-01 2016-10-14 Catabasis Pharmaceuticals Inc Fatty acid niacin conjugates and their uses
USRE46608E1 (en) 2009-09-01 2017-11-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid niacin conjugates and their uses
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2386555A1 (en) * 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
CN107635564B (zh) * 2015-03-17 2020-07-24 理筱龙 人参皂苷m1用于预防或治疗硅肺病的用途
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861891A (en) * 1988-08-31 1989-08-29 Pfizer Inc. Antidepressant N-substituted nicotinamide compounds
TW429148B (en) * 1995-10-27 2001-04-11 Pfizer Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
NZ337698A (en) * 1997-04-04 2001-07-27 Pfizer Prod Inc Nicotinamide derivatives for selective inhibition of phosphodiesterase type 4 (PDE4) and the production of tumour necrosis factor (TNF) useful for the treatment of respiratory, rheumatoid and allergic diseases

Also Published As

Publication number Publication date
IS6421A (is) 2002-06-13
PL357995A1 (en) 2004-08-09
GT200100022A (es) 2001-10-19
CN1404481A (zh) 2003-03-19
US7354941B2 (en) 2008-04-08
MA26870A1 (fr) 2004-12-20
NO20023613L (no) 2002-09-30
EE200200425A (et) 2003-10-15
DE60110205D1 (de) 2005-05-25
HUP0204262A2 (hu) 2003-04-28
CO5261634A1 (es) 2003-03-31
JP2003522176A (ja) 2003-07-22
KR20020072299A (ko) 2002-09-14
UY26569A1 (es) 2001-08-27
GEP20043302B (en) 2004-02-10
EP1252158A1 (en) 2002-10-30
TR200201880T2 (tr) 2002-11-21
EA200200662A1 (ru) 2002-12-26
TNSN01020A1 (fr) 2005-11-10
BR0107964A (pt) 2002-10-29
CA2398182C (en) 2007-03-13
PA8511201A1 (es) 2002-12-11
MXPA02007419A (es) 2002-12-09
ZA200206033B (en) 2003-07-29
AP2002002589A0 (en) 2002-09-30
SK10142002A3 (sk) 2003-11-04
HN2001000019A (es) 2001-09-06
OA12169A (en) 2006-05-08
CA2398182A1 (en) 2001-08-09
DE60110205T2 (de) 2006-01-26
AU2700201A (en) 2001-08-14
JP3917863B2 (ja) 2007-05-23
AR027337A1 (es) 2003-03-26
PE20011058A1 (es) 2001-10-23
US20030186989A1 (en) 2003-10-02
NO20023613D0 (no) 2002-07-30
BG106852A (bg) 2003-02-28
ATE293624T1 (de) 2005-05-15
WO2001057036A1 (en) 2001-08-09
SV2002000299A (es) 2002-07-03
PT1252158E (pt) 2005-09-30
IL150641A0 (en) 2003-02-12
NZ519547A (en) 2004-03-26
CZ20022410A3 (cs) 2003-08-13
EP1252158B1 (en) 2005-04-20
EA004885B1 (ru) 2004-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2238415T3 (es) Derivados de nicotinamida benzocondensada-heterociclilo utiles como inhibidores selectivos de isozimas pde4.
ES2223772T3 (es) Pirimidincarboxamidas utiles como inhibidores de las isozimas pde4.
US6559168B2 (en) Thiazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
US6953810B2 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
ES2239203T3 (es) Derivados nicotinamida y sus mimeticos como inhibidores de isozimas pde4.
US20020111495A1 (en) Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
US7250518B2 (en) Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002222429A1 (en) Thiazolyl-, oxazolyl-, pyrrolyl-, and imidazolyl-acid amide derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes
AU2002220966A1 (en) Nicotinamide biaryl derivatives useful as inhibitors of PDE4 isozymes