ES2223772T3 - Pirimidincarboxamidas utiles como inhibidores de las isozimas pde4. - Google Patents

Pirimidincarboxamidas utiles como inhibidores de las isozimas pde4.

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ES2223772T3
ES2223772T3 ES01901334T ES01901334T ES2223772T3 ES 2223772 T3 ES2223772 T3 ES 2223772T3 ES 01901334 T ES01901334 T ES 01901334T ES 01901334 T ES01901334 T ES 01901334T ES 2223772 T3 ES2223772 T3 ES 2223772T3
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (1.0.0): **(fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que -m es 0; -n es 1; -j y k son 0; -R1 es -H, -F o -Cl; -R2 es -H, -F, -Cl o -CH3; -R3 es -H; -RC es -H; -RD es -H o -CH3; -ZB es fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, indolin-2-onilo, piridilo o pirazinilo; -E es -H, -F, -OCH3, -OH, -CH(OH)CH3, -C(OH)(CH3)2, -OC(=O)R12, -NHS(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, o -N(CH3)2; -W es -O-; -ZA es fenilo o piridilo, en el que R4 es considerado dos veces y es -F o o -Cl, , o, si si no, R4 es un único sustituyente que consiste en -F; -Cl; -CN; -NO2; -NH2; -N(CH3)2, -CF3, -SCH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH3, -CONH2, -NHS(=O)2CH3; o ZA es fenilo en que dos R4 son considerados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y el anillo fenílico del que son parte, para formar un indolilo, quinoleinilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzoxazolilo, 1, 3-benzoditiolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo o 1, 4-benzodioxanilo; -R7 y R8 son, cada uno, independientemente seleccionados del grupo que consiste en -H; -F; -Cl; -OR12; alquilo (C1-C4); hidroxi-alquilo (C1-C4); -CF3; -C(=O)OR12; -NR12R13; hidroxi-alquil (C1-C4)-amino; fenilo; bencilo; y un resto heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; imidazolilo; piridinilo; tetrazolilo; indolilo; y benzoimidazolilo; en los que cada uno de dichos restos fenilo, bencilo y heterociclilo está independientemente sustituido con de 0 a 2 sustituyentes R10; -R10 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -F; -Cl; -CF3; -CN; -OR12; alquilo (C1-C2); hidroxialquilo (C1-C2); -O-C(=O)R13; -O-C(=O)NR12R13; -NR12R13; -NR12C(=O)R13; -NR12C(=O)OR13; -NR12S(=O)2R13; y -S(=O)2NR12R13; y -R12 y R13 son, cada uno, un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en -H; a-alquilo (C1C4); fenilo; y bencilo; en el que dicho alquilo, fenilo o bencilo está sustituido con de 0 a 3 sustituyentesseleccionados del grupo que consiste en F y Cl.

Description

Pirimidíncarboxamidas útiles como inhibidores de las isozimas PDE4.
1.0 Referencia a solicitudes en tramitación conjunta
Se hace referencia a la solicitud internacional en tramitación conjunta y la solicitud de EE.UU. basada en ella, nº de serie PCT/IB98/00315, ambas presentadas el 10 de Marzo de 1.998 (Expediente nº PC9762A del Agente de Patentes) y publicadas como WO 98/45268 el 15 de Octubre de 1.998; que reivindican la prioridad de la solicitud nº de serie 60/043403, presentada el 4 de Abril de 1.998 (Expediente nº PC9762 del Agente de Patentes), ahora abandonada; que describe derivados de nicotinamida que tienen actividad biológica como inhibidores de la isozima PDE4 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades y estados inflamatorios, respiratorios y alérgicos. Nada de lo descrito en las solicitudes anteriormente mencionadas enseñaría a una persona con una experiencia normal en la técnica pertinente los nuevos compuestos del presente invento ni su nivel inesperadamente elevado de actividad inhibidora hacia la isozima PDE4.
Se hace también referencia a la solicitud en tramitación conjunta nº de serie 09/345.185, presentada el 30 de Junio de 1.999 (Expediente nº PC10096A del Agente de Patentes); que reivindica la prioridad de la solicitud nº de serie 60/105.120, presentada el 21 de Octubre de 1.998 (Expediente nº PC10096 del Agente de Patentes), que describe compuestos y procedimientos para preparar derivados de nicotinamida con sustitución en N. Sin embargo, los compuestos y procedimientos descritos no son los mismos que los del presente invento.
Se hace además referencia a las solicitudes en tramitación conjunta presentadas en la misma fecha que la presente solicitud, Expedientes números PC10168, PC10523, PC10546, PC10657 y PC10690 del Agente de Patentes, que conciernen a otra clase de derivados de nicotinamida útiles como inhibidores selectivos de la isozima PDE4.
2.0 Fundamentos del invento
Las fosfodiesterasas (PDEs; del inglés, phosphodiesterases) de nucleótidos 3',5'-cíclicos comprenden una amplia clase de enzimas dividida en al menos once familias diferentes que son estructural, bioquímica y farmacológicamente distintas entre sí. Las enzimas de cada familia son comúnmente denominadas isoenzimas o isozimas. En esta clase está incluido un total de más de quince productos génicos, y, de la remodelación diferencial y el procesamiento, posterior a la traducción, de esos productos génicos, resulta una diversidad mayor. El presente invento está relacionado esencialmente con los cuatro productos génicos de la cuarta familia de PDEs; es decir, PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D. Estas enzimas son colectivamente denominadas isoformas o subtipos de la familia de la isozima PDE4. Más adelante se halla una discusión más detallada de la organización genómica, estructura molecular y actividad enzimática, remodelación diferencial, regulación de la transcripción y fosforilación, distribución y expresión, e inhibición selectiva de los subtipos de la isozima PDE4.
Las PDE4s se caracterizan por una degradación hidrolítica selectiva y de alta afinidad del segundo nucleótido cíclico mensajero, el monofosfato de adenosina 3',5'-cíclico (cAMP), y por una sensibilidad a la inhibición por rolipram. En los últimos años se han descubierto varios inhibidores selectivos de los PDE4s y, en una diversidad de modelos morbosos, se han mostrado efectos farmacológicos beneficiosos que resultan de esa inhibición; véanse, por ejemplo, Torphy et al., Environ. Health Perspect. 102 Supl. 10, 79-84, 1.994; Duplantier et al., J. Med. Chem. 39, 120-125, 1.996; Schneider et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 50, 211-217, 1.995; Banner y Page, Br. J. Pharmacol. 114, 93-98, 1.995; Barnette et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 273, 674-679, 1.995; Wright et al., "Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor" (Actividades broncorrelajantes diferenciales in vivo e in vitro de CP-80633, un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 4), Can. J. Physiol. Pharmacol. 75, 1.001-1.008, 1.997; Manabe et al., "Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor" (Propiedades antiinflamatorias y broncodilatadoras de KF19514, un inhibidor de las fosfodiesterasas 4 y 1), Eur. J. Pharmacol. 332, 97-107, 1.997; y Ukita et al., "Novel, potent, and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents: synthesis and biological activities of a series of 1-pyridylnaphthalene derivatives" (Nuevos, potentes y selectivos inhibidores de fosfodiesterasa 4 como agentes antiasmáticos: síntesis y actividades biológicas de una serie de derivados de 1-piridilnaftaleno), J. Med. Chem. 42, 1.088-1.099, 1.999. En consecuencia, continúa habiendo un considerable interés en la técnica con respecto al descubrimiento de más inhibidores selectivos de PDE4s.
El presente invento está también relacionado con el uso de inhibidores selectivos de PDE4 para el tratamiento terapéutico mejorado de diversas enfermedades y estados inflamatorios, respiratorios y alérgicos, pero especialmente para el tratamiento del asma; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD; del inglés, chronic obstructive pulmonary disease), incluyendo bronquitis crónica, enfisema y bronquiectasia; rinitis crónica; y sinusitis crónica. Sin embargo, hasta ahora, la terapia más eficaz en la técnica para el tratamiento del asma y otras enfermedades obstructivas de las vías aéreas ha sido la teofilina, un inhibidor no selectivo de PDE, así como pentoxifilina e IBMX, que pueden representarse respectivamente mediante las Fórmulas (0.0.1), (0.0.2) y (0.0.3):
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La teofilina, que tiene las PDEs como una de sus dianas bioquímicas, además de su bien caracterizada actividad broncodilatadora, afecta a la vascularización de los pacientes con presión aumentada en la arterias pulmonares, suprime respuestas celulares inflamatorias y provoca apoptosis de eosinófilos. Los efectos negativos de la teofilina, muy comúnmente disritmias cardiacas y náuseas, son también mediados por inhibición de PDE, lo cual conduce, no obstante, a la búsqueda de inhibidores más selectivos de PDEs que sean capaces de suprimir tanto funciones celulares inmunes in vitro como la inflamación pulmonar alérgica in vivo mientras, al mismo tiempo, presentan perfiles mejorados en cuanto a los efectos secundarios. En las vías aéreas de los pacientes que adolecen de asma y otras enfermedades obstructivas de las vías aéreas, la PDE4 es la más importante de las isozimas PDE como diana para el descubrimiento de fármacos a causa de su distribución en el músculo liso y las células inflamatorias de las vías aéreas. Diversos inhibidores de PDE4 introducidos hasta ahora en la técnica han sido diseñados para que tengan un índice terapéutico mejorado en relación con los efectos secundarios cardiovasculares, gastrointestinales y del sistema nervioso central de las anteriormente mencionadas xantinas no selectivas.
La obstrucción del flujo aéreo y la inflamación de las vías aéreas son características del asma y también de la COPD. Aunque el asma bronquial se caracteriza predominantemente por una inflamación eosinófila, parece que los neutrófilos desempeñan una función principal en la patogénesis de la COPD. Por lo tanto, las PDEs que están implicadas en la relajación del músculo liso y además se encuentran en eosinófilos así como en neutrófilos constituyen probablemente un elemento esencial para la progresión de ambas enfermedades. Las PDEs implicadas incluyen PDE3s así como PDE4s, y se han descubierto inhibidores broncodilatadores que son inhibidores selectivos de PDE3 e inhibidores selectivos dobles de PDE3/4. Son ejemplos de estos inhibidores: la milrinona, un inhibidor selectivo de PDE3, y también la zardaverina y la benafentrina, ambas inhibidores selectivos dobles de PDE3/4, que pueden representarse respectivamente mediante las Fórmulas (0.0.4), (0.0.5) y (0.0.6):
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Sin embargo, la benafentrina sólo origina broncodilatación cuando es administrada por inhalación, y la zardaverina sólo produce una broncodilatación moderada y de corta duración. La milrinona, un agente cardiotónico, provoca broncodilatación de corta duración y un ligero grado de protección frente a la broncoconstricción provocada, pero tiene acusados efectos negativos, tales como, por ejemplo, taquicardia e hipotensión. También se han obtenido resultados poco satisfactorios con un inhibidor poco selectivo de PDE4, el tibenelast, y un inhibidor selectivo de PDE5, el zaprinast, que pueden representarse mediante las Fórmulas (0.0.7) y (0.0.8):
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Se ha obtenido un éxito más relativo en la técnica con el descubrimiento y el desarrollo de inhibidores selectivos de PDE4.
In vivo, los inhibidores de PDE4 reducen la afluencia de eosinófilos a los pulmones de los animales estimulados con alergenos mientras reducen también la broncoconstricción y la elevada sensibilidad bronquial que se producen después de la estimulación con alergenos. Los inhibidores de PDE4 suprimen además la actividad de células inmunes, incluyendo linfocitos T CD4^{+}, monocitos, mastocitos y basófilos, reducen el edema pulmonar, inhiben la neurotransmisión excitativa no adrenérgica y no colinérgica (eNANC; del inglés, excitatory nonadrenergic noncholinergic), potencian la neurotransmisión inhibidora no adrenérgica y no colinérgica (iNANC; del inglés, inhibitory nonadrenergic noncholinergic), reducen la mitogénesis del músculo liso de las vías aéreas y provocan broncodilatación. Los inhibidores de PDE4 suprimen además la actividad de diversas células inflamatorias asociadas con la patofisiología de la COPD, incluyendo monocitos/macrófagos, linfocitos T CD8^{+} y neutrófilos. Los inhibidores de PDE4 reducen además la mitogénesis del músculo liso vascular e interfieren potencialmente con la capacidad de las células epiteliales de las vías aéreas para generar mediadores proinflamatorios. Por medio de la liberación de proteasas neutras e hidrolasas ácidas de sus gránulos, y la generación de especies de oxígeno reactivas, los neutrófilos contribuyen a la destrucción tisular asociada con la inflamación crónica y están adicionalmente implicados en la patología de estados tales como el enfisema.
Los inhibidores selectivos de PDE4 que se han descubierto hasta ahora y proporcionan ventajas terapéuticas incluyen SB-207.499, identificado como ARIFLO®, que puede ser representado mediante la Fórmula (0.1.9):
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El SB-207.499, administrado oralmente en dosis de 5, 10 y 15 mg dos veces al día, ha producido aumentos significativos del mínimo volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV_{1}; del inglés, forced expiratory volume) con respecto a un placebo en la segunda semana de un estudio en que estaba implicado un gran número de pacientes. Otro potente inhibidor selectivo de PDE4, el CDP840, después de 9,5 días de administración oral en dosis de 15 y 30 mg a un grupo de pacientes con asma bronquial, ha mostrado supresión de las reacciones tardías a un alergeno inhalado. El CDP840 puede ser representado por la Fórmula (0.0.9):
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Se han investigado también PDEs como una posible terapia para la enfermedad pulmonar obstructiva, incluyendo la COPD. En un amplio estudio sobre SB-207.499 en pacientes con COPD, el grupo de pacientes que recibió 15 mg dos veces al día experimentó una mejora progresiva en el FEV_{1} mínimo, alcanzando una diferencia media máxima de 160 ml a la sexta semana con respecto al placebo, lo que representa una mejora del 11%; véase, Compton et al., "The efficacy of Ariflo (SB207499), a second generation, oral PDE4 inhibitor, in patients with COPD" [La eficacia de Ariflo (SB207499), un inhibidor oral de PDE4 de segunda generación, en pacientes con COPD), Am. J. Respir. Crit. Care med. 159, 1.999]. Se ha observado que los pacientes con COPD grave tienen hipertensión pulmonar, y se han conseguido disminuciones de la presión media en las arterias pulmonares bajo condiciones clínicas mediante la administración oral de milrinona y enoximona, inhibidores selectivos de PDE3. Se ha mostrado además que la enoximona reduce la resistencia de las vías aéreas de los pacientes hospitalizados con COPD descompensada; véase Leeman et al., Chest 91, 662-6, 1.987. Utilizando inhibición selectiva de PDE3 mediante motapizona e inhibición selectiva de PDE5 mediante zaprinast, se ha mostrado que la inhibición combinada de PDE3 y PDE5 ejerce una relajación de los anillos de las arterias pulmonares que se corresponde ampliamente con el modelo de las isozimas PDE halladas en el músculo liso de las arterias pulmonares; véase Rabe et al., Am. J. Physiol. 266, (LCMP 10): L536-L543, 1.994. Las estructuras de la milrinona y el zaprinast se mostraron anteriormente como las Fórmulas (0.0.4) y (0.0.8), respectivamente. Las estructuras de la enoximona y la motapizona pueden representarse mediante las Fórmulas (0.0.10) y (0.0.11), respectivamente:
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Los efectos de los inhibidores de PDE4 sobre diversas respuestas celulares inflamatorias pueden utilizarse como base para perfilar y seleccionar inhibidores para un estudio ulterior. Estos efectos incluyen la elevación del nivel de cAMP y la inhibición de la producción de superóxidos, la desgranulación, el quimiotactismo, y la liberación del factor alfa de necrosis tumoral (TNF\alpha; del inglés, tumor necrosis factor \alpha) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos. Los inhibidores de PDE4 pueden provocar emesis, es decir, náuseas y vómitos, lo cual, como era de esperar, es un efecto negativo. El efecto negativo de la emesis se hizo evidente cuando se investigaron por vez primera inhibidores de PDE4 para indicaciones del sistema nervioso central (CNS; del inglés, central nervous system), tales como la depresión, cuando se utilizaron rolipram y dembufilina en ensayos clínicos. El rolipram y la dembufilina pueden representarse respectivamente mediante las Fórmulas (0.0.12) y (0.0.13):
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El(los) mecanismo(s) mediante el(los) cual(es) los inhibidores de PDE4 pueden provocar potencialmente emesis es/son incierto(s), aunque un estudio sobre Ro-20-1724, un inhibidor de PDE4, sugiere que las náuseas y los vómitos son mediados al menos parcialmente por los centros de emesis del cerebro. Las consecuencias gastrointestinales negativas pueden ser causadas por efectos locales; por ejemplo, el rolipram es un agente estimulante muy potente de la secreción ácida por las células gástricas parietales, y el ácido en exceso resultante, al producir irritación local, puede exacerbar las alteraciones gastrointestinales. El Ro-20-1724 puede representarse mediante la Fórmula (0.0.14):
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Los esfuerzos para minimizar o eliminar las susodichas consecuencias negativas a veces asociadas con inhibidores de PDE4 han incluido la creación de inhibidores que no penetren en el sistema nervioso central y la administración de inhibidores de PDE4 por inhalación en vez de por vía oral.
En cuanto a los subtipos A, B, C y D de la PDE4, se ha hallado que PDE4C es normalmente menos sensible a todos los inhibidores, mientras que, con respecto a los subtipos A, B y D, no hay hasta ahora evidencia clara de especificidad de inhibidores, la cual se define como una diferencia de 10 veces en los valores de concentración inhibitoria al 50% (CI_{50}; del inglés, inhibitory concentration). Aunque la mayoría de los inhibidores, especialmente el RS-25.344, son más potentes frente a PDE4D, esto no equivale a selectividad. El RS-25.344 puede representarse mediante la Fórmula (0.0.15):
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Por otra parte, hay un efecto estereoselectivo sobre la elevación del nivel de cAMP en una variedad de tipos celulares, lo que ha sido demostrado con los resultados de una investigación sobre CDP840, mostrado anteriormente con la Fórmula (0.0.9), y su enantiómero menos activo CT-1731, que se representa mediante la Fórmula (0.0.16):
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Se ha sabido durante cierto que el rolipram tenía la capacidad para interaccionar con un sitio de unión de alta afinidad de las membranas cerebrales, y se estableció más tarde en la técnica que este sitio de unión a rolipram de alta afinidad (S_{r}), que es distinto del sitio catalítico (S_{c}), existe en un PDE4A recombinante truncado y un PDE4B recombinante de longitud completa. Más recientemente, el S_{r} ha sido identificado en los cuatro subtipos de PDE4; véase Hughes et al., Discovery Today 2(3), 89-101, 1.997. Parece que la presencia de S_{r} ejerce un intenso efecto sobre la capacidad de ciertos inhibidores, tales como RS-25.344 y rolipram, para inhibir la actividad catalítica de las isozimas de PDE4.
El efecto de los restos sobre la unión al inhibidor es también significativo. Se ha mostrado que la sustitución de un solo aminoácido (aspartato por alanina) en la región catalítica de PDE4B es crítica para la inhibición por rolipram, y parece que esto es un efecto de clase porque inhibidores relacionados, RP-73.401 y Ro-20-1724, también pierden potencia en relación con la enzima mutante. Sin embargo, en términos de elevación del nivel de cAMP y de inhibición de respuestas celulares, la función de la unión de los inhibidores al S_{c} o al S_{r} no está totalmente entendida en el momento actual.
En estudios con cobayas, se ha encontrado que el RP-73.401 es activo en (1) la inhibición de la eosinofilia pulmonar provocada por antígeno y de la peroxidasa de eosinófilos (EPO; del inglés, eosinophil peroxidase) [K. H. Banner, "The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways" (El efecto de inhibidores selectivos de fosfodiesterasas, en comparación con otros fármacos antiasmáticos, sobre la eosinofilia, provocada por alergenos, en las vías aéreas de cobaya), Pulm. Pharmacol. 8, 37-42, 1.995]; (2) eosinofilia de lavado broncoalveolar (BAL; del inglés, bronchoalveolar lavage) provocada por antígeno [Raeburn et al., "Anti-inflammatory and bronchodilator properties of RP73401, a novel and selective phosphodiesterase Type IV inhibitor" (Propiedades antiinflamatorias y broncodilatadoras de RP73401, un inhibidor nuevo y selectivo de fosfodiesterasa de Tipo IV), Br. J. Pharmacol. 113, 1.423-31, 1.994]; (3) eosinofilia de vías aéreas provocada por antígeno, e hipersensibilidad de vías aéreas (AHR; del inglés, airway hyper-responsiveness) provocada por factor activante de plaquetas (PAF; del inglés, platelet activating factor) y por ozono [Karlsson et al., "Anti-inflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401" (Efectos antiinflamatorios de RP73401, un nuevo inhibidor de fosfodiesterasa IV), Int. Arch. Allergy Immunol. 107, 425-426, 1.995]; y (4) eosinofilia pleural provoaada por la interleuquina 5 IL-5). El desarrollo de RP-73.401, piclamilast, ha sido interrumpido. El piclamilast puede representarse mediante la Fórmula (0.0.17):
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Una serie relacionada de compuestos está representada por RPR-132294 y RPR-132703, que en estudios en ratas han demostrado tener actividad en la inhibición del brocoespasmo provocado por antígeno {Escott et al., "Pharmacological profiling de phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors and analysis of the therapeutic ratio in rats and dogs"'' [Perfiladura farmacológica de inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y análisis de la relación terapéutica en ratas y perros], B. J. Pharmacol. 123 (Supl. Actas) 40P, 1.998; y Thurairatnam et al., "Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703 - novel PDE4 inhibitors" (Perfil de actividades biológicas y efectos secundarios de RPR-132294 y RPR-132703 - nuevos inhibidores de PDE4), ^{Xvth} EFMC Int. Symp. Med. Chem., 1.998}. La estructura de RPR-132294 puede representarse mediante la Fórmula (0.0.18):
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Otro compuesto cuyo desarrollo ha sido interrumpido es WAY-PDA-641, filaminast, del que, en estudios en perro, se ha hallado que es activo en la inhibición de la broncoconstricción provocada por seratonina. El filaminast puede representarse mediante la Fórmula (0.0.19):
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Se ha sugerido en la técnica que los inhibidores de PDE4 que tienen elevada afinidad en el S_{r} pueden correlacionarse con emesis y secreción aumentada de ácido gástrico. RS-23.544, RP-73.401 y CP-80.633 causan emesis y tienen una elevada afinidad en el S_{r}. CDP840 y SB-207.499 tienen una afinidad comparativamente baja en el S_{r}, aunque CDP840 tiene una potencia significativamente mayor que SB-207.499 en el S_{c}. Se ha demostrado que CDP840 proporciona una inhibición significativa de la respuesta de fase tardía en el tratamiento del asma sin las consecuencias negativas de náuseas y cefaleas. Otro inhibidor de PDE4 del que se ha mostrado que tiene las consecuencias negativas de náuseas y vómitos es BRL-61.063, también denominado cipanfilina, que es descrito más adelante. Se ha interrumpido el desarrollo de CDP840, mientras que continúa el desarrollo de CP-80.633, atizoram. CP-80.633 y BRL-61.063 pueden representarse respectivamente mediante las Fórmulas (0.0.20) y (0.1.12):
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Otro compuesto que está en desarrollo es LAS-31025, arofilina, del que en estudios en cobaya se ha hallado que es activo en la inhibición de la broncoconstricción provocada por antígeno [B. J. Beleta, "Characterization of LAS31025: a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma" (Caracterización de LAS31025: un nuevo inhibidor selectivo de PDE IV para el asma bronquial), Third Int. Conf. On Nucleotide Phosphodiesterase: From Genesis to Therapies, Glasgow, Reino Unido, 1.996, Resumen 73]. El LAS-31025, la arofilina, puede representarse mediante la Fórmula (0.0.21):
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Se ha avanzado en el desarrollo de diversos inhibidores de PDE4. Por ejemplo, se han determinado los efectos de V-11294A sobre la liberación de TNF ex vivo estimulada con lipopolisacárido (LPS) y la proliferación de linfocitos provocada por fitohemaglutinina A (PHA; del inglés, phytohemagglutinin A) en un estudio aleatorizado doble ciego, controlado con placebo, mediante el cual se ha hallado que una dosis oral de 300 mg es eficaz para reducir los niveles de TNF y la proliferación de linfocitos {Landells et al., "Oral administration of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A inhibits ex-vivo agonist-induced cell activation" [La administración oral de V11294A, un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) 4, inhibe la activación celular ex vivo provocada por agonistas], Eur. Resp. J. 12 (Supl. 28) 362s, 1.998; y Gale et al., "Pharmacodynamic-pharmacokinetic (PD/PK) profile of the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor, V11294A, in human volunteers" [Perfil farmacodinámico-farmacocinético de V11294A, un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) 4, en voluntarios humanos], Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A611, 1.999}.
El compuesto D4418 ha sido administrado a voluntarios sanos en un estudio de Fase I aleatorizado, controlado con placebo y de dosis creciente única {Montana et al., "Activity of D4418, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, effects in cellular and animal models of asthma and early clinical studies" [Actividad de D4418, un nuevo inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4); efectos en modelos celulares y animales de asma, y primeros estudios clínicos]}. El D4418 es un inhibidor de PDE4 moderadamente potente, con un valor de IC_{50} de 200 nM. Presenta buena absorción oral; una dosis de 200 mg proporciona una C_{max} plasmática de 1,4 \mug/ml. Se ha interrumpido el desarrollo de D4418 a causa de su moderada potencia, y dicho inhibidor ha sido sustituido por el candidato D4396 en desarrolo preclínico.
El V-11294A y el D4418 pueden representarse respectivamente mediante las Fórmulas (0.0.22) y (0.0.23):
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Se ha evaluado otro compuesto, CI-1018, en 54 sujetos y, para dosis de hasta 400 mg, no se han presentado consecuencias negativas [Pruniaux et al., "The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats - comparison with rolipram" (CI-1018, el nuevo inhibidor de fosfodiesterasas, inhibe la eosinofilia pulmonar provocada por antígeno en ratas marrones de Noruega sensibilizadas; comparación con el rolipram), Inflammation S-04-6, 1.999]. Se ha demostrado que el CI-1018 tiene una buena biodisponibilidad oral (57% en la rata) y una buena potencia oral con una dosis efectiva mediana (ED_{50}; del inglés, effective dose 50) de 5 mg/kg en esa misma especie. El CI-1018 es un inhibidor de PDE4 relativamente débil con un valor de IC_{50} de 1,1 \muM en células U937. El CI-1018 ha sido además identificado como, o asociado con (en cuanto a su estrecha relación estructural), PD-168787, del que, en estudios en ratas, se ha demostrado que tiene actividad en la inhibición de eosinofilia provocada por antígeno [Pascal et al., "Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydro-[1,4]-diazepino[6,7-hi]indolines: novel PDE4 inhibitors" (Síntesis y relaciones de estructura-actividad de 4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-[1,4]-diazepino[6,7-hi]indolinas: nuevos inhibidores de PDE4), 215^{th} ACS, Dallas, EE.UU., MEDI 50, 1.998]. Las deducidas estructuras de CI-1018 y PD-168787 se representan respectivamente por las Fórmulas (0.0.24) y (0.0.25):
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Los compuestos anteriormente mencionados han sido también evaluados en modelos animales que demuestran su actividad inhibidora de PDE4. Por ejemplo, en estudios en cobaya se ha hallado que el V-11294A es activo en la inhibición de la broncoconstricción provocada por antígeno [Cavalla et al., "Activity of V11294A, a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in cellular and animal models of asthma" (Actividad de V11294A, un nuevo inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), en modelos celulares y animales del asma), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 155 A660, 1.997]. En estudios en cobaya se ha hallado que el D4418 es activo en la inhibición de la broncoconstricción de fases temprana y tardía, provocada por antígeno, y de la eosinofilia de BAL (Montana et al., ibídem). En estudios en rata se ha encontrado que el CI-1018 es activo en la inhibición de la eosinofilia provocada por antígeno [Burnouf et al., "Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibitor, CI-1018" (Farmacología del CI-1018, un nuevo inhibidor de la fosfodiesterasa de Tipo 4), 215^{th} ACS Nat. Meeting, MEDI 008, 1.998].
Otros compuestos en cuyo desarrollo se ha avanzado incluyen CDC-3052, D-22888, YM-58997 y roflumilast, que pueden representarse mediante las Fórmulas (0.0.27), (0.0.28), (0.0.29) y (0.0.30), respectivamente:
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Se ha interrumpido el desarrollo del CDC-3052, pero éste ha sido sucedido por inhibidores de PDE4 muy potentes, tales como el compuesto representado por la Fórmula (0.0.31), y por el compuesto antiinflamatorio CDC-801, representado por la Fórmula (0.0.32), respectivamente:
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Se ha comunicado que el compuesto de Fórmula (0.0.32) tiene valores de IC_{50} de 42 pM y 130 nM como inhibidor de PDE4 y de la producción de TNF, respectivamente [Muller et al., "N-phthaloyl beta-aryl-beta-amino derivatives: Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors" (N-ftaloil-beta-aril-beta-aminoderivados: potentes inhibidores de TNF-alfa y PDE4), 217^{th} American Chemical Society, Annheim, Alemania, MEDI 200, 1.999; y Muller et al., "Thalidomide analogs and PDE4 inhibition" (Compuestos análogos de talidomida e inhibición de PDE4), Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2.669-74, 1.998].
El CDC-801 procede de una serie de compuestos basados en talidomida y ha sido desarrollado principalmente para mejorar la actividad inhibidora de TNF-\alpha de la talidomida para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. La talidomida puede representarse mediante la Fórmula (0.0.33):
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El CDC-801 ha sido también estudiado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (CD; del inglés, Crohn's disease), una enfermedad inflamatoria y granulomatosa crónica de etiología desconocida que afecta comúnmente al íleon terminal, con cicatrices y engrosamiento de la pared intestinal que conduce frecuentemente a obstrucción intestinal y formación de fístulas y abscesos. La enfermedad de Crohn tiene un elevado índice de recidivas después del tratamiento.
El YM-58997 tiene un valor de IC_{50} de 1,2 nM frente a PDE4 {Takayama et al., "Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase (PDE IV) inhibitors" [Estudios sintéticos sobre inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa de tipo IV (PDE IV)], 214^{th} American Chemical Society, Las Vegas, EE.UU., MEDI 245, 1.997}. El YM-58997 tiene una estructura de 1,8-naftiridin-2-ona, al igual que YM-976.
El roflumilast ha sido estudiado para el tratamiento tanto de la COPD como del asma y tiene un valor de IC_{50} de 3,5 nM en los modelos in vitro estándares de asma en cobaya. Se ha descrito también el uso de roflumilast y un agente tensioactivo para el tratamiento del síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS; del inglés, adult respiratory distress syndrome).
Se ha descrito que el AWD-12.281, que es ahora denominado loteprednol, es activo en un modelo animal de rinitis alérgica, como se describe más adelante en una sección que trata de la rinitis alérgica y del uso de inhibidores de PED4 para tratarla. El AWD-12.281 puede representarse mediante la Fórmula (0.0.34):
24
Entre los compuestos relacionados estructuralmente con CDP840, mostrado más atrás como Fórmula (0.0.9), se incluye L-826.141, del que se ha comunicado que tiene actividad en un modelo animal de bronquitis [Gordon et al., "Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in a rat model of chronic bronchitis" (Efectos antiinflamatorios de un inhibidor de PDE4 en un modelo animal de bronquitis crónica), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A33, 1.999]. Otro de dichos compuestos está estructuralmente relacionado con los presentados por Perrier et al., "Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzyme" (Furanos sustituidos, como inhibidores de la enzima PDE4), Bioorg. Med. Chem. Letts. 9 323-326, 1.999, y se representa mediante la Fórmula (0.0.35):
25
Otros compuestos de los que se ha hallado que son inhibidores de PDE4 muy potentes son aquellos representados por las Fórmulas (0.0.36), (0.0.37) y (0.0.38):
26 
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Se han creado compuestos que combinan actividades inhibidoras de PDE4 y de metaloproteinasas matriciales (MMP; del inglés, matrix metalloproteinases) en una sola molécula {Groneberg et al., "Dual inhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an (arylsulfonyl)hydroxamic acid template" [Inhibición doble de fosfodiesterasa 4 y metaloproteinasas matriciales mediante un molde de ácido (arilsulfonil)hidroxámico], J. Med. Chem. 42(4), 514-544, 1.999}. Dos ejemplos de dichos compuestos se representan mediante las Fórmulas (0.0.39) y (0.0.40):
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27 
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Utilizando un ensayo de PDE4 de macrófago de cobaya, los respectivos valores de IC_{50} para los compuestos de las Fórmulas (0.1.36) y (0.1.37) fueron 1 nM y 30 nM.
En estudios en cobaya se ha mostrado que los compuestos identificados como KF19514 y KF17625 tienen actividad en la inhibición de lo siguiente: broncoconstricción provocada por histamina y provocada por antígeno; eosinofilia pulmonar provocada por PAF y eosinofilia de BAL provocada por antígeno; AHR provocada por acetilcolina (ACh; del inglés, acetylcholine); neutrofilia y eosinofilia de BAL provocadas por PAF, y AHR; broncoespasmo provocado por antígeno; y broncoconstricción anafiláctica [Fujimura et al., "Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo" (Efectos broncoprotectores in vivo de KF-19514 y cilostazol en cobaya), Eur. J. Pharmacol. 327, 57-63, 1.997; Manabe et al., ibídem; Manabe et al., "KF-19514, a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor, inhibits PAF-induced lung inflammatory responses by inhaled administration in guinea-pigs"'' (El KF-19514, un inhibidor de las fosfodiesterasas 4 y 1, inhibe, mediante administración por inhalación, las respuestas inflamatorias pulmonares provocadas por PAF en cobayas), Int. Arch. Allergy Immunol. 114, 389-399, 1.997; Suzuki et al., "New bronchodilators. 3. Imidazo[4,5-c][1,8]naph-thyridin-4(5H)-ones" (Nuevos broncodilatadores. 3. Imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4(5H)-onas), J. Med. Chem. 35, 4.866-74, 1.992; Matsuura et al., "Substituted 1,8-naph-thyridin-2(1H)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibitors" (1,8-naftiridin-2(1H)-onas sustituidas, como inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa IV), Biol. Pharm. Bull. 17(4), 498-503, 1.994; y Manabe et al., "Pharmacological properties of a new bronchodilator, KF17625" (Propiedades farmacológicas de un nuevo broncodilatador, KF17625), Jpn. J. Pharmacol. 58 (Supl. 1) 238P, 1.992]. El KF19514 y el KF17625 pueden representarse mediante las Fórmulas (0.0.41) y
(0.0.42):
28
La potencia presentada y la falta de emesis en una serie de indandionas sugieren que la hipótesis que ha relacionado efectos secundarios, tales como la emesis, con la relación de afinidad por la enzima PDE4 con respecto a la afinidad por el sitio de unión a rolipram de alta afinidad (HARBS; del inglés, high affinity rolipram binding site) es errónea. Dichas indandionas pueden representarse mediante las Fórmulas (0.0.43) y (0.0.44):
29
Los inhibidores de PDE4 que se han creado hasta ahora caen en un significativo número de clases diferentes en términos de sus estructuras químicas. Dichas clases han sido tan diversas como fenantridinas y naftiridinas. Una clase de inhibidores de PDE4 corresponde a lignanos tales como T-440, del que se ha demostrado que tiene actividad en la inhibición de lo siguiente: broncoconstricción de fase temprana, provocada por antígeno, histamina, LTD4, U-46619, ACh, neuroquinina A, y endotelina 1; broncoconstricción de fase temprana y fase tardía, provocada por alergeno, y eosinofilia de BAL; y AHR y daño epitelial en las vías aéreas, provocados por ozono. La optimización de la potencia inhibidora de PDE4 de dichos compuestos ha conducido al descubrimiento de T-2585, uno de los más potentes inhibidores de PDE4 descritos hasta la fecha, con un valor de IC_{50} de 0,13 nM frente a PDE4 pulmonar de cobaya. T-440 y T-2585 pueden representarse mediante las Fórmulas (0.0.45) y (0.0.46):
30
Otra clase de inhibidores de PDE3 consiste en benzofuranos y benzotiofenos. En particular, se han usado anillos de furano y cromano como sustitutos del éter ciclopentílico del farmacóforo de rolipram. Un ejemplo de dicho compuesto es uno que evidentemente está estructuralmente relacionado con BAY 19-8004, y que puede representarse mediante la Fórmula (0.0.47):
31
Se ha presentado otro compuesto de tipo benzofuránico que tiene un valor de IC_{50} de 2,5 nM, y que puede representarse mediante la Fórmula (0.0.48):
32
Un compuesto con una estructura relacionada y que, sin embargo, no es un benzofurano, se caracteriza por un anillo de dioxicina fusionado, y de él se ha comunicado que produce una inhibición casi completa de la PDE4 traqueal canina para una concentración de 100 nM. Este compuesto puede representarse mediante la Fórmula (0.0.49):
33
Las quinoleínas y quinolonas son una clase más de estructuras inhibidoras de PDE4, y sirven como sustitutos para el resto de catecol del rolipram. Este compuesto y dos compuestos de estructura similar pueden representarse mediante las Fórmulas (0.0.50), (0.0.51) y (0.0.52):
34
35 
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Los diazepinoindoles representan otra clase estructural de compuestos a la que pertenecen ciertos inhibidores de PDE4 descritos en la técnica. Los inhibidores CI-1018 y PD-168787 de PDE4 anteriormente descritos pertenecen a esta clase de compuestos. Otro ejemplo de un diazepinoindol, uno del que se ha comunicado que tiene un valor de CI_{50} de 3 nM frente a la PDE4 de células U937, puede representarse mediante la Fórmula (0.0.53):
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36 
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Las purinas, xantinas y pteridinas representan clases adicionales de compuestos químicos a las que pertenecen inhibidores de PDE4 descritos en la técnica hasta ahora. El compuesto V-11294A descrito más atrás y representado mediante la Fórmula (0.0.22) es una purina. Se ha descrito en la técnica un inhibidor de PDE4 que es un compuesto de xantina, la clase de compuestos a la que pertenece la teofilina [Montana et al., "PDE4 inhibitors, new xanthine analogues" (Inhibidores de PDE4, nuevos compuestos análogos de xantina), Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2.925-2.930, 1.998]. El compuesto de xantina puede ser representado mediante la Fórmula (0.0.54):
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37 
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Se ha demostrado que un potente inhibidor de PDE4 que pertenece a la clase pteridínica de compuestos tiene un valor de CI_{50} de 16 nM frente a una PDE4 procedente de células tumorales y para inhibir el crecimiento de células tumorales en concentraciones micromolares [Merz et al., "Synthesis of 7-benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and novel derivatives free of positional isomers. Potent inhibitors of cAMP-especific phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth" (Síntesis de 7-bencilamino-6-cloro-2-piperazino-4-pirrolidinopteridina y nuevos derivados exentos de isómeros de posición. Potentes inhibidores de fosfodiesterasa específica de cAMP y del crecimiento de células tumorales malignas), J. Med. Chem. 41(24), 4.733-43, 1.988]. El inhibidor pteridínico de PDE4 puede representarse mediante la Fórmula (0.0.55):
38
Las triazinas representan aún otra clase de compuestos químicos a la que pertenecen inhibidores de PDE4 que han sido descrito en la técnica hasta ahora. Se han descrito dos de dichas triazinas que presentan actividad broncodilatadora y son agentes relajantes potentes en un modelo de tráquea de cobaya. Estos compuestos, que pueden representarse mediante las Fórmulas (0.0.56) y (0.0.57) siguientes, son también inhibidores de PDE4 moderadamente potentes con valores de IC_{50} de 150 y 140 nM, respectivamente:
39
Una triazina que tiene una estructura que supuestamente está estrechamente relacionada con la de los compuestos de Fórmulas (0.0.56) y (0.0.57) es UCB-29936, del que se ha demostrado que tiene actividad en un modelo murino de shock séptico [Danhaive et al., "UCB29936, a selective phosphodiesterase Type IV inhibitor: therapeutic potential in endotoxic shock" (UCB29936, un inhibidor selectivo de fosfodiesterasa de Tipo IV: potencial terapéutico en el shock endotóxico), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159 A611, 1.999].
Se han hecho también esfuerzos en la técnica para mejorar la selectividad de los inhibidores de PDE4 con respecto a los subtipos A a D descritos más atrás. Hay actualmente cuatro isoformas (subtipos) conocidas de la isozima PDE4, que abarcan siete variantes de remodelación, también descritas más atrás. El mRNA de la isoforma PDE4D se expresa en células inflamatorias tales como neutrófilos y eosinófilos, y se ha sugerido en la técnica que inhibidores D-selectivos de PDE4 proporcionarán una buena eficacia clínica con efectos secundarios reducidos. Se ha descrito un derivado de nicotinamida que presenta selectividad en cuanto a la inhibición de la isoforma PDE4D (Documento WO 98/45268), y asimismo se ha comunicado que un derivado de naftiridina es un inhibidor selectivo de PDE4D (Documento WO 98/18796). Estos compuestos pueden representarse mediante las Fórmulas (0.0.58) y (0.0.59), respectivamente:
40
En la técnica se ha descrito otro compuesto de nicotinamida que puede ser útil en el tratamiento de enfermedades del CNS tales como la esclerosis múltiple (Documento GB-2327675), y en la técnica se ha descrito un derivado de rolipram que es un inhibidor de PDE4 que se une con igual afinidad al sitio catálitico que al sitio HARB de PDE4B2B humana {Tian et al., "Dual inhibition of human Type 4 phoshodiesterase isostates by (R,R)-(+/-)-methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-1-pyrrolidine carboxylate" (Inhibición doble de isostatos de fosfodiesterasa de Tipo IV humana por (R,R)-(+/-)-metil-3-acetil-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3-metil-1-pirrolidina-carboxilato), Biochemistry 37(19), 6.894-6.904, 1.998}. El derivado de nicotinamida y el derivado de rolipram pueden representarse mediante las Fórmulas (0.0.60) y (0.0.61), respectivamente:
41
En publicaciones disponibles en la técnica, tales como, por ejemplo, Norman, "PDE4 inhibitors 1999" (Inhibidores de PDE4, 1.999), Exp. Opin. Ther. Patents 9(8), 1.101-18, 1.999 (Ashley Publications Ltd.); y Dyke y Montana, "The therapeutic potential of PDE4 inhibitors" (Potencial terapéutico de los inhibidores de PDE4), Exp. Opin. Invest. Drugs 8(9), 1.301-1.325, 1.999 (Ashley Publications Ltd.), puede hallarse una información fundamental adicional relativa a isozimas PDE4 selectivas.
3.0 Descripción del estado de la técnica
En el Documento WO 98/45268 (Marfat et al.), publicado el 15 de Octubre de 1.998, se describen derivados de nicotinamida que tienen actividad como inhibidores selectivos de la isozima PDE4D. Estos inhibidores selectivos son representados mediante la Fórmula (0.1.1):
42
En la Patente de EE.UU. 4.861.891 (Saccomano et al.), concedida el 29 de Agosto de 1.989, se describen compuestos de nicotinamida que actúan como inhibidores de fosfodiesterasa de cAMP independiente de calcio, útiles como antidepresivos, de Fórmula (0.1.2):
43
El núcleo de nicotinamida de un típico compuesto descrito en esta patente está directamente enlazado al grupo R^{1}, el cual se define como 1-piperidilo, 1-(3-indolil)etilo, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, 1-(1-feniletilo), o bencilo opcionalmente monosustituido con metilo, metoxilo, cloro o flúor. El sustituyente R^{2} es biciclo[2.2.1]hept-2-ilo o
44
en el que Y es H, F o Cl, y X es H, F, Cl, OCH_{3}, CF_{3}, CN, COOH, -C(=O)alcoxilo (C_{1}-C_{4}), NH(CH_{3})C(=O)- (metilcarbamoilo) o N(CH_{3})_{2}C(=O)- (dimetilcarbamoilo).
En el Documento US 4.692.185 (Michaely et al.) se describen herbicidas tales como los de Fórmula (0.1.3):
\vskip1.000000\baselineskip
45
en la que R es alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o halógeno.
En el Documento EP 550.900 (Jeschke et al.) se describen herbicidas y nematicidas de plantas, de Fórmula (0.1.4):
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46
en la que n es 0-3; R^{1} es seleccionado entre numerosos grupos aunque es normalmente H, 6-CH_{3} o 5-Cl; R^{2} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo; R1 y R2 es halógeno, CN, NO_{2}, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, ariloxilo o ariltio; y R^{4} es alquilo.
En el Documento EP 500.989 (Moliner et al.) se describen inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (ACE; del inglés, angiotensin converting enzyme), de Fórmula (0.1.5):
\vskip1.000000\baselineskip
47
en la que n es 0-3; R es OH, SH, COOH, NH_{2}, halógeno, OR_{4}, SR_{4}, COOR_{4}, NHR_{4} o N(R_{4})_{2}, siendo R_{4} alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido, o acilo; R_{1} es OH, alcoxilo inferior, aril opcionalmente sustituido-alcoxilo inferior, ariloxilo, o amino disustituido; R_{2} es alquilo inferior o amino-alquilo inferior; y R1 y R2 son halógeno, NO_{2}, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, o arilo. Las realizaciones específicas descritas incluyen compuestos tales como el de Fórmula (0.1.6):
48
En el Documento FR 2.140.772 (Aries) se describen compuestos de los que se afirma que tienen utilidad como agentes analgésicos, tranquilizantes, antipiréticos, antiinflamatorios y antirreumáticos, de Fórmula (0.1.7):
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49
en la que R es 1 ó 2 sustituyentes escogidos entre alquilo inferior, trihalometilo, alcoxilo y halógeno; R' es H o alquilo; y R'' es hidrógeno o alquilo.
En el Documento JP 07 304775 (Otsuka et al.) se describen derivados de naftiridina y piridopirazina que tienen una acción antiinflamatoria, inmunomoduladora, analgésica, antipirética, antialérgica y antidepresiva. También se describen compuestos intermedios de Fórmula (0.1.8):
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50
en la que X puede ser CH, y cada uno de R y R' es alquilo inferior.
Con relación a las descripciones de las anteriormente identificadas patentes y solicitudes de patente publicadas, se apreciará que sólo la descripción del Documento WO 98/45268 (Marfat et al.) trata de la inhibición de la isozima PDE4. El estado de la técnica también contiene información relativa a compuestos totalmente distintos de los de Fórmula (1.0.0) del presente invento en cuanto a estructura química pero que, por otra parte, poseen una actividad biológica similar a la de los compuestos de Fórmula (1.0.0). Más adelante se ilustran patentes y solicitudes de patente publicadas representativas que describen dicha información.
Los Documentos US 5.552.438, US 5.602.157 y US 5.614.540 (todos de Christensen), que comparten la misma fecha de prioridad, 2 de Abril de 1.992, se refieren a un agente terapéutico identificado como ARIFLO®, que es un compuesto de Fórmula (0.1.9) y denominado como se indica a continuación:
51
El compuesto de Fórmula (0.1.9) cae dentro del alcance del Documento US 5.552.438, que describe un género de compuestos de Fórmula (0.1.10):
52
en la que R_{1} = -(CR_{4}R_{5})_{r}R_{6}, en el que r = 0 y R_{6} = cicloalquilo C_{3-6}; X = YR_{2}, en el que Y = O y R_{2} = -CH_{3}; X_{2} = O; X_{3} = H; y X_{4} = un resto de Fórmula parcial (0.1.10.1):
53
en la que X_{5} = H; s = 0; R_{1} y R_{2} = CN; y Z = C(O)OR_{14} en el que R_{14} = H. Las descripciones de los Documentos US 5.602.157 y US 5.614.540 difieren de la del Documento US 5.552.438 y entre sí en cuanto a la definición del grupo R_{3}, que es CN en el caso del compuesto ARIFLO®. Se describe que una forma salina preferida del compuesto ARIFLO® es la sal de tris(hidroximetil)amonio-metano.
En el Documento US 5.863.926 (Christensen et al.) Se describen compuestos análogos del compuesto ARIFLO®, tales como, por ejemplo, el compuesto de Fórmula (0.1.11):
54
En el Documento WO 99/18793 (Webb et al.) se describe un procedimiento para preparar ARIFLO® y compuestos relacionados. En el Documento WO 95/00139 (Barnette et al.) se reivindica un compuesto que tiene una relación de IC_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor con respecto a la IC_{50} para la forma catalítica de PDE IV que se une a rolipram con elevada afinidad, dividida por la IC_{50} para la forma que se une a rolipram con baja afinidad, pero, en una reivindicación dependiente, se restringe el alcance del mismo a un compuesto del que no se sabía que fuera un inhibidor de PDE4 antes del 21 de Junio de 1.993.
En el Documento WO 99/20625 (Eggleston) se describen formas polimórficas cristalinas de cipanfilina para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE4 y TNF, de fórmula (0.1.12):
55 
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En el Documento 99/20280 (Griswold et al.) se describe un método para tratar el prurito mediante la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de PDE4, tal como, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (0.1.13):
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56 
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En el Documento US 5.922.557 (Pon) se describe una línea celular CHO-K1 que expresa establemente niveles elevados de una enzima PDE4A específica de cAMP, de baja Km y longitud completa, que, a su vez, ha sido usada para examinar inhibidores de la enzima PDE4 potentes y comparar el orden de su potencia en cuanto a elevar el nivel de cAMP en una preparación de células completas con su capacidad para inhibir la actividad fosfodiesterasa en una preparación de células rotas. Se dice además que se ha hallado que el ensayo de inhibición de enzima soluble descrito en la técnica anterior no refleja el comportamiento de los inhibidores que actúan in vivo. Luego se describe un ensayo mejorado para enzima soluble, con células completas, del que se dice que refleja el comportamiento de los inhibidores que actúan in vivo. Se describe además que existen al menos cuatro isoformas o subtipos de PDE4 diferentes, y se ha mostrado que cada subtipo da lugar a un número de variantes de remodelación que, en sí mismas, pueden presentar una localización celular diferente y una afinidad por inhibidores diferente.
Con relación a las descripciones de las anteriormente identificadas patentes y solicitudes de patente publicadas, se apreciará que los compuestos implicados poseen la misma actividad biológica de inhibición de PDE4 que los compuestos de Fórmula (1.0.0). Sin embargo, al mismo tiempo, el técnico observará que las estructuras químicas de dichos compuestos descritos en la técnica anterior no son sólo distintas entre sí sino que son diferentes de las de los nuevos compuestos del presente invento. El estado de la técnica contiene aún más información relativa a compuestos que son distintos de los de Fórmula (1.0.0) en cuanto a estructura química y que, además, no poseen una actividad inhibidora de PDE4 similar a la de los compuestos de Fórmula (1.0.0). No obstante, dichos compuestos descritos en la técnica anterior tienen a menudo una utilidad terapéutica similar a la que poseen los compuestos de Fórmula (1.0.0), es decir, en el tratamiento de enfermedades y estados inflamatorios, respiratorios y alérgicos. En particular, esto es aplicable a ciertos inhibidores de enzimas y antagonistas de receptores en la llamada vía de los leucotrienos (LT). Este es especialmente el caso relativo a los leucotrienos LTB_{4} y LTD_{4}. En consecuencia, más adelante se describen patentes y solicitudes de patente publicadas representativas que describen más información de este
tipo.
El ácido araquidónico es metabolizado por la cicloxigenasa 1 (COX-1) y por la 5-lipoxigenasa (5-LO). La vía de la 5-lipoxigenasa conduce a la producción de leucotrienos (LTs) que contribuyen a la respuesta inflamatoria a través de su efecto sobre la agregación, desgranulación y quimiotactismo de neutrófilos, la permeabilidad vascular, la contractilidad del músculo liso, y los linfocitos. Los cisteinil-leucotrienos, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}, desempeñan una importante función en la patogénesis del asma. En el diagrama siguiente se ilustran los componentes de la vía de los leucotrienos, que proporcionan dianas para la intervención terapéutica.
57
En consecuencia, los agentes que son capaces de intervenir en cualquiera de las etapas de la vía de la 5-lipoxigenasa proporcionan una oportunidad para un tratamiento terapéutico. Un ejemplo de uno de dichos agentes es el inhibidor de 5-lipoxigenasa, zileutón, un agente terapéutico identificado como ZYFLO® que puede representarse mediante la Fórmula (0.1.14):
58
Otro de dichos agentes es el antagonista del receptor de LTD_{4}, zafirlukast, un agente terapéutico identificado como ACCOLATE® que puede representarse mediante la Fórmula (0.1.15):
59
Otro de dichos antagonistas del receptor de LTD_{4} es montelukast, un agente terapéutico identificado como
SINGULAIR® que puede representarse por la Fórmula (0.1.16):
60
Otro tipo de las anteriormente mencionadas dianas terapéuticas es el receptor de LTB_{4}, y un ejemplo de un antagonista de dicho receptor es BIIL-260, un agente terapéutico que puede representarse mediante la Fórmula (0.1.17):
61
Otro ejemplo de un agente terapéutico que es un antagonista del receptor de LTB_{4} es CGS-25019c, el cual puede representarse mediante la Fórmula (0.1.18):
62
Nada de lo anteriormente descrito en el estado de la técnica describe ni sugiere al técnico los nuevos compuestos del presente invento ni su actividad inhibidora de PDE4 y la resultante mejora significativa de utilidad terapéutica e índice terapéutico en el tratamiento de enfermedades y estados inflamatorios, respiratorios y alérgicos.
4.0 Sumario del invento
El presente invento se refiere a un compuesto de Fórmula (1.0.0):
63
o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
-en el que-
-j
es 0;
-k
es 0;
-m
es 0;
-n
es 1;
-W
es -O-;
-R^{3}
es -H;
-R^{C}
es -H;
-R^{D}
es -H o -CH_{3};
-Z^{A}
es fenilo o piridilo;
- en el que -
-R^{4}
es considerado dos veces y es F o Cl, o, si no, R^{4} es un único sustituyente que consiste en -F; -Cl; -CN; -NO_{2}; -NH_{2}; -N(CH_{3})_{2}, -CF_{3}, -SCH_{3}, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -C(=O)CH_{3}, -C(=O)OCH_{3}, -CONH_{2}, y -NHS(=O) CH_{3};
- o -
-Z^{A}
es fenilo en que 2 R^{4} son considerados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y el anillo fenílico del que son parte, para formar un indolilo, quinoleinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzoxazolilo, 1,3-benzoditiolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo o 1,4-benzodioxanilo;
-Z^{B}
es fenilo, piridilo, ciclopentilo, ciclohexilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, indolin-2-onilo o pirazinilo;
-R^{1}
es -H, -F o -Cl;
-R^{2}
es -H, -F, -Cl o -CH_{3};
-E
es -H, -F, -OCH_{3}, -OH, -CH(OH)CH_{3}, -C(OH)(CH_{3})_{2}, -OC(=O)R^{12}, -NHS(=O)_{2}CH_{3}, S(=O)_{2}NH_{2}, o N(CH_{3})_{2};
-R^{7} y R^{8} son, cada uno, independientemente seleccionados del grupo que consiste en -H; -F; -Cl; -OR^{12}; alquilo (C_{1}-C_{4}); hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}); -CF_{3}; -C(=O)OR^{12}; -NR^{12}R^{13}; hidroxi-alquil (C_{1}-C_{4})-amino; fenilo; bencilo; y un resto heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; imidazolilo; piridinilo; tetrazolilo; indolilo; y benzoimidazolilo; en los que cada uno de dichos restos fenilo, bencilo y heterociclilo está independientemente sustituido con de 0 a 2 sustituyentes R^{10};
-R^{10}
es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -F; -Cl; -CF_{3}; -CN; -OR^{12}; alquilo (C_{1}-C_{2}); hidroxialquilo (C_{1}-C_{2}); -O-C(=O)R^{13}; -O-C(=O)NR^{12}R^{13}; -NR^{12}R^{13}; -NR^{12}C(=O)R^{13}; -NR^{12}C(=O)OR^{13}; -NR^{12}S(=O)_{2}R^{13}; y -S(=O)_{2}NR^{12}R^{13}; y
-R^{12} y R^{13} son, cada uno, un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en -H; -alquilo (C_{1}-C_{4}); fenilo; y bencilo; en el que dicho alquilo, fenilo o bencilo está sustituido con de 0 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F y Cl.
El presente invento se refiere también a la combinación de un compuesto de Fórmula (1.0.0) con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste en lo siguiente: (a) inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos: inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de la proteína activante de la 5-lipoxigenasa (FLAP; del inglés, five-lipoxygenase activating protein), seleccionados del grupo que consiste en zileutón; ABT-761; fenleutón; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N-tiofeno (5-sustituido)-2-alquilsulfonamidas de Fórmula (5.2.8); 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazonas de Fórmula (5.2.10); la clase de metoxitetrahidropiranos que incluye Zeneca ZD-2138, de Fórmula (5.2.11); el compuesto SB-210661, de Fórmula (5.2.12), y la clase a que pertenece; la clase de compuestos de 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo a la que pertenece L-739.010; la clase de compuestos de 2-cianoquinoleína a la que pertenece L-746.530; y las clases de compuestos de indol y de quinoleína a las que pertenecen MK-591, MK-886, y BAY x 1005; (b) antagonistas de receptor para los leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}, seleccionados del grupo que consiste en la clase de compuestos de fenotiazin-3-ona a la que pertenece L-651.392; la clase de amidinocompuestos a la que pertenece CGS-25019c; la clase de benzoxazolaminas a la que pertenece el ontazolast; la clase de bencenocarboximidamidas a la que pertenece BIIL 284/260; y las clases de compuestos a las que pertenecen zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195; (c) inhibidores de PDE4; inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO), o antagonistas de la proteína activante de la 5-lipoxigenasa (FLAP); (e) inhibidores dobles de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activante de plaquetas (PAF); (f) antagonistas de leucotrienos (LTRAs; del inglés, leukotriene antagonists), que incluyen antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}; (g) antagonistas antihistamínicos del receptor H_{1}, que incluyen cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina; (h) antagonistas gastroprotectores del receptor H2; (i) agentes simpatomiméticos vasoconstrictores, agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} y \alpha_{2}, administrados oral o tópicamente para uso descongestivo, que incluyen propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina e hidrocloruro de etilnorepinefrina; (j) agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} y \alpha_{2} en combinación con inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO); (k) agentes anticolinérgicos, que incluyen bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina; (l) agonistas de los receptores adrenérgicos \beta_{1} a \beta_{4}, que incluyen metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol; (m) metilxantinas, que incluyen teofilina y aminofilina; (n) cromoglicato sódico; (o) antagonistas del receptor muscarínico (M1, M2 y M3); (p) inhibidores de COX-1 [fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs; del inglés, non-steroid anti-inflammatory drugs)]; inhibidores selectivos de COX-2, que incluyen rofecoxib; y NSAIDs de óxido nítrico; (q) agentes miméticos del factor de crecimiento similar a insulina, de tipo I (IGF-1; del inglés, insulin-like growth factor type I); (r) ciclesonida; (s) glucocorticoides inhalados, con reducidos efectos secundarios sistémicos, que incluyen prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona; (t) inhibidores de triptasa; (u) antagonistas del factor activante de plaquetas (PAF); (v) anticuerpos monoclonales, activos frente a elementos inflamatorios endógenos; (w) IPL 576; (x) agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF-\alpha), que incluyen Etanercept, Infliximab y D2E7; (y) fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs; del inglés, disease modifying antirheumatic drugs), que incluyen Leflunomida; (z) péptidos TCR; (aa) inhibidores de la enzima conversiva de interleuquinas (ICE; del inglés, interleukin converting enzyme); (bb) inhibidores de IMPDH; (cc) inhibidores de moléculas de adhesión, que incluyen antagonistas de VLA-4; (dd) catepsinas; (ee) inhibidores de MAP quinasa; (ff) inhibidores de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (gg) antagonistas de los receptores B_{1} y B_{2} de quininas; (hh) oro en forma de un grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; (ii) agentes inmunosupresores, tales como, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (jj) agentes antigotosos, tales como, por ejemplo, colquicina; (kk) inhibidores de xantina oxidasa, tales como, por ejemplo, alopurinol; (ll) agentes uricosúricos, tales como, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; (mm) agentes antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos, incluyendo alcaloides de Vinca tales como vinblastina y vincristina; (nn) agentes estimuladores de la secreción de la hormona del crecimiento; (oo) inhibidores de metaloproteasas matriciales (MMPs); es decir, las estromalisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como la agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromalisina-1 (MMP-3), estromalisina-2 (MMP-10) y estromalisina-3 (MMP-11); (pp) factor de crecimiento transformante (TGF-\beta; del inglés, transforming growth factor \beta); (qq) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF; del inglés, platelet-derived growth factor); (rr) factor de crecimiento de fibroblastos, tal como, por ejemplo, el factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF; del inglés, basic fibroblast growth factor); (ss) factor estimulador de colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF; del inglés, granulocyte/macrophage-colony stimulating factor); (tt) capsaicina; (uu) antagonistas de los receptores NK_{1} y NK_{3} de taquiquininas, seleccionados del grupo que consiste en NKP-608C, SB-233412 (talnetant) y D-4418; y (vv) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892.
El presente invento trata además de un método para tratar a un sujeto que padece una enfermedad o estado mediado por la isozima PDE4 en su función de regular la activación y desgranulación de eosinófilos humanos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1.0.0) como el anteriormente descrito a dicho sujeto que necesita dicho tratamiento. Similarmente, el presente invento trata también de una composición farmacéutica para uso en dicho tratamiento terapéutico, que comprende un compuesto de Fórmula (1.0.0) como el anteriormente descrito, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El presente invento se refiere a inhibidores de la isozima PDE4 que comprenden un compuesto de Fórmula (1.0.0) como el anteriormente descrito que es útil en el tratamiento o la prevención de uno o más miembros seleccionados del grupo de enfermedades, trastornos y estados que consiste en:
- asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial medidada por IgE; asma bronquial; asma esencial; asma verdadera; asma intrínseca causada por alteraciones patofisiológicas; asma extrínseca causada por factores ambientales; asma esencial de causa desconocida o no evidente; asma no atópica; asma bronquítica; asma enfisematosa; asma provocada por ejercicio; asma ocupacional; asma infecciosa causada por una infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica; asma no alérgica; asma incipiente; y síndrome del niño con respiración sibilante;
- broncoconstricción crónica o aguda; bronquitis crónica; obstrucción de las vías aéreas pequeñas; y enfisema;
- enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías áreas de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías áreas que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en asma; neumoconiosis; neumonía eosinófila crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con ella; COPD que se caracteriza por obstrucción progresiva e irreversible de las vías aéreas; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS); y exacerbación de la hiperreactividad de las vías aéreas consecutiva a otra terapia con fármacos;
- neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o neumoconiosis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita; antracosis o asma de los mineros; asbestosis o asma de los montadores de calderas de vapor; calicosis o enfermedad del sílex; ptilosis causada por la inhalación de polvo procedente de plumas de avestruz; siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad de los amoladores; bisinosis o asma por polvo de algodón; y neumoconiosis por talco;
- bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal aguda; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis crupal; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis estafilocócica o estreptocócica; y bronquitis vesicular;
- bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme; bronquiectasia capilar; bronquiectasia quística; bronquiectasia seca; y bronquiectasia folicular;
- rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica perenne; o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda o crónica; y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfenoidal;
- artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis soriásica; y artritis vertebral;
- gota, y fiebre y dolor asociados con la inflamación;
- un trastorno relacionado con eosinófilos, de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno relacionado con eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en eosinofilia; eosinofilia por infiltración pulmonar; síndrome de Loffler; neumonía eosinófila crónica; eosinofilia pulmonar tropical; aspergilosis bronconeumónica; aspergiloma; granulomas que contienen eosinófilos; angiitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss; poliarteritis nodosa (PAN); y vasculitis necrotizante sistémica;
- dermatitis atópica; o dermatitis alérgica; o eccema alérgico o atópico;
- urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en urticaria mediada por el sistema inmune; urticaria mediada por el complemento; urticaria provocada por un material urticariogénico; urticaria provocada por un agente físico; urticaria provocada por estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda; urticaria crónica; angioedema; urticaria colinérgica; urticaria por frío en forma dominante autosómica o en forma adquirida; urticaria de contacto; urticaria gigante; y urticaria papulosa;
- conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o conjuntivitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en conjuntivitis actínica; conjuntivitis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica; conjuntivitis purulenta; y conjuntivitis vernal;
- uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o uveítis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en inflamación de toda, o parte de, la úvea; uveítis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveítis granulomatosa; uveítis no granulomatosa; uveítis facoantigénica; uveítis posterior; coroiditis; y coriorretinitis;
- soriasis;
- esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en esclerosis múltiple progresiva primaria; y esclerosis múltiple remitente y recidivante;
- enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en trastornos hematológicos autoinmunes; anemia hemolítica; anemia aplásica; anemia de glóbulos rojos pura; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; esclerodermia; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia gravis; síndrome de Stevens-Johnson; esprue idiopático; enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes; colitis ulcerosa (UC; del inglés, ulcerative colitis); enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Graves; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis crónica por hipersensibilidad; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo I; uveítis anterior; uveítis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seca; queratoconjuntivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis intersticial del pulmón; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis soriásica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idiopático; nefropatía de cambio mínimo; enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel; soriasis; dermatitis atópica; dermatitis de contacto; dermatitis alérgica de contacto; pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfigo vulgar;
- prevención del rechazo de injertos alogénicos tras un trasplante de órganos;
- enfermedad intestinal inflamatoria (IBD; del inglés, inflammatory bowel disease) de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o enfermedad intestinal inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en colitis ulcerosa (UC); colitis colágena; colitis poliposa; colitis transmural; y enfermedad de Crohn (CD);
- shock séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o shock séptico que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia malárica; caquexia hipofisaria; caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV; del inglés, human immunodeficiency virus);
- daño hepático;
- hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar provocada por hipoxia;
- enfermedades por pérdida ósea; osteoporosis primaria; y osteoporosis secundaria;
- trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en depresión; enfermedad de Parkinson; deterioro del aprendizaje y la memoria; disquinesia tardía; dependencia de fármacos; demencia arteriosclerótica; y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitante y atrofias talámicas;
- infección, especialmente infección por virus, en la que dichos virus aumentan la producción de TNF-\alpha en su huésped, o en la que dichos virus son sensibles a la suprarregulación del TNF-\alpha en su huésped de modo que su replicación u otras actividades vitales resultan negativamente afectadas, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en HIV-1, HIV-2 y HIV-3; citomegalovirus (CMV); influenzavirus; adenovirus; y herpesvirus, incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex;
- infecciones por levaduras y hongos, en las que dichas levaduras y hongos son sensibles a suprarregulación por TNF-\alpha o provocan la producción de TNF-\alpha en su huésped, tales como, por ejemplo, meningitis fúngica, particularmente cuando se administra junto con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, incluyendo, pero no limitándose a, polimixinas, por ejemplo, Polimicina B; imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol y ketoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, Anfotericina B y Anfotericina B liposómica; y
- daño por isquemia-reperfusión; diabetes autoinmune; autoinmunidad retinal; leucemia linfocitaria crónica; infecciones por HIV; lupus eritematoso; enfermedad de riñón y uréter; trastornos urogenitales y gastrointestinales; y enfermedades de próstata.
En particular, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de (1) enfermedades y estados inflamatorios que comprenden: inflamación articular, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, enfermedad intestinal inflama-toria, colitis ulcerosa, glomerulonefritis crónica, dermatitis, y enfermedad de Crohn; (2) enfermedades y estados respiratorios que comprenden: asma, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, bronquitis, enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, y silicosis; (3) enfermedades y estados infecciosos que comprenden: septicemia, shock séptico, shock endotóxico, septicemia por bacterias Gram negativas, síndrome del shock tóxico, fiebre y mialgias debidas a una infección bacteriana, vírica o fúngica, y gripe; (4) enfermedades y estados inmunes que comprenden: diabetes autoinmune, lupus sistémico eritematoso, reacción del injerto contra el huésped, rechazo de aloinjertos, esclerosis múltiple, soriasis, y rinitis alérgica; y (5) otras enfermedades y estados que comprenden: enfermedades por resorción ósea; daño por reperfusión; caquexia secundaria a una infección o malignidad; caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) humana, una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), o el complejo relacionado con el sida (ARC; del inglés, AIDS related complex); formación de queloides; formación de cicatrices; diabetes mellitus de tipo 1; y
leucemia.
Descripción detallada del invento 5.0 Compuestos
El presente invento trata de un grupo de nuevos compuestos que son biológicamente activos como inhibidores selectivos de PDE4 y, por lo tanto, especialmente útiles en el tratamiento de las enfermedades invasoras y debilitantes: asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Este nuevo grupo de compuestos está representado por la Fórmula (1.0.0):
64
En la anterior Fórmula (1.0.0), j es 0 y k es 0. El compuesto resultante del presente invento es una pirimidina.
Un compuesto de Fórmula (1.0.0) se caracteriza además por el resto puente W, el cual tiene el significado de -O-.
El resto E forma el extremo derecho de un compuesto de Fórmula (1.0.0) y es un aspecto importante de su estructura global. E es preferiblemente -H, -F, u -OH.
Realizaciones preferidas de los compuestos de Fórmula (1.0.0) de acuerdo con los significados del resto Z^{A} comprenden un grupo fenilo o piridilo.
Como se utiliza aquí con respecto a los compuestos del presente invento, así como con respecto a otras fórmulas y fórmulas parciales relacionadas con ellos, cuando uno o más componentes con átomos de nitrógeno de los mismos se representa(n) como N [\rightarrow(O)], comprende(n) una forma opcional de óxido de nitrógeno de dicho(s) átomo(s) de nitrógeno. Cuando hay más de una de dichas formas de óxido de nitrógeno, son independientemente seleccionadas una de otra. Además, se apreciará que dicha(s) forma(s) de óxido de nitrógeno puede(n) ser también representada(s) como "N \rightarrow (O)_{j}", o como "N \rightarrow (O)_{k}", en las que j y k son 0, exactamente como lo son en la Fórmula (1.0.0).
Cuando el resto Z^{A} es un grupo fenilo o piridilo, puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R^{4}. Se entenderá que el sustituyente R^{4} está unido sólo a átomos de carbono disponibles.
En realizaciones preferidas de los compuestos de Fórmula (1.0.0), hay un sustituyente R^{4} único o doble que tiene preferiblemente el significado de -F; -Cl; -CN; -NO_{2}; -OCH_{3}; -C(=O)CH_{3}; -C(=O)NH_{2}; -N(CH_{3})_{2}; o -NHS(=O)_{2}CH_{3}.
En aún otras realizaciones preferidas de los compuestos del presente invento, dos sustituyentes R^{4} de átomos de carbono adyacentes, cuando Z^{A} es seleccionado como fenilo, son considerados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y con el anillo fenílico del que son parte, para formar un resto heterociclilo benzofusionado. Se entenderá también que, en la denominación del resto heterocíclico benzofusionado que define R^{4}, el anillo fenílico que define Z^{A}, al que los dos sustituyentes R^{4} están unidos por átomos de carbono adyacentes, está incluido en el nombre como la porción benzofusionada del resto completo. De este modo, el resto heterociclilo benzofusionado que define R^{4} en estas realizaciones del presente invento y, por lo tanto, también define finalmente el grupo Z^{A} en dichas realizaciones, comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en los restos citados a continuación:
65
en los que "*" es un símbolo que indica el punto de fijación del grupo implicado en el resto W de la porción restante de un compuesto de Fórmula (1.0.0).
En realizaciones más preferidas del presente invento en que R^{4} es un resto heterocíclico benzofusionado, R^{4}, y por lo tanto Z^{A}, tienen el significado de indolilo, quinoleinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzoxazolilo, 1,3-benzoditiolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, y 1,4-benzodioxanilo.
En la Fórmula (1.0.0), los restantes sustituyentes son R^{7} y R^{8}, que son independientemente -H; -F; -Cl; -OR^{12}; alquilo (C_{1}-C_{4}); hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}); -CF_{3}; -C(=O)OR^{12}; -NR^{12}R^{13}; hidroxi-alquil (C_{1}-C_{4})-amino; fenilo; bencilo; o un resto heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, indolilo y benzoimidazolilo; en los que cada uno de dichos restos fenilo, bencilo y heterociclilo está independientemente sustituido con de 0 a 2 sustituyentes R^{10}, teniendo R^{10} el mismo significado que el anteriormente definido.
En realizaciones preferidas de los compuestos de Fórmula (1.0.0), R^{7} y R^{8} tienen el significado de -H; -CH_{3}; -OCH_{3}; -CF_{3}; o -NH_{2}.
Como se usan aquí, las expresiones "-alquilo (C_{1}-C_{2})", "-alquilo (C_{1}-C_{3})", "-alquilo (C_{1}-C_{4})" y "-alquilo (C_{1}-C_{6})", así como las variaciones equivalentes de las mismas, están destinadas a incluir las conformaciones de cadena ramificada y cadena lineal de estos grupos alifáticos. Por lo tanto, las expresiones anteriormente citadas incluyen, además de los elementos de cadena lineal metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo, los elementos de cadena ramificada isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentano (2-metilbutano), 2-metilpentano, 3-metilpentano, 1-etilpropano y 1-etilbutano. Se pretende además que los significados de las expresiones anteriormente citadas se apliquen a dichas expresiones estén sustituidas o no. Por lo tanto, se pretende que la expresión "alquilo (C_{1}-C_{3}) fluorado" abarque las diversas especies fluoradas de los grupos alifáticos n-propilo e isopropilo.
Como se utilizan aquí, las expresiones "-alcoxilo (C_{1}-C_{2})" y "-alcoxilo (C_{1}-C_{4})", así como las variaciones equivalentes de las mismas, están destinadas a incluir grupos O-alquilo en que "alquilo" es como se definió anteriormente.
El compuesto de Fórmula (1.0.0) puede tener centros quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantiómeras. Este invento se refiere a todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de Fórmula (1.0.0), así como a mezclas racémicas y no racémicas de dichos isómeros ópticos y estereoisómeros.
Compuestos de Fórmula (1.0.0) preferidos son aquellos en que m es 0, n es 1; j es 0; k es 0; R^{1} es -H, -F o -Cl; R^{2} es -H, -F, -Cl, o -CH_{3}; R^{3} es -H; R^{C} es -H; R^{D} es -H o -CH_{3}; Z^{B} es fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, indolin-2-onilo, piridilo o pirazinilo; E es -H, -F, -OCH_{3}, -OH, -CH(OH)CH_{3}, -C(OH)(CH_{3})_{2}, -OC(=O)R^{12}, -NHS(=O)_{2}CH_{3}, -S(=O)_{2}NH_{2}, o -N(CH_{3})_{2}; y Z^{A} es fenilo o piridilo en que R^{4} es considerado dos veces y es -F o -Cl, o, si no, R^{4} es un único sustituyente que consiste en -F, -Cl, -CN, -NO_{2}, -NH_{2}, -CF_{3}, -SCH_{3}, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -C(=O)CH_{3}, o -C(=O)OCH_{3}; o Z^{A} es fenilo en que dos R^{4} son cpnsiderados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y con el anillo fenílico del que son parte, para formar 1,3-benzodioxolilo.
Otros compuestos de Fórmula (1.0.0) preferidos son aquellos en que m es 0, n es 1; j es 0; k es 0; R^{1} es -H; R^{2} es -H, -F, -Cl, o -CH_{3}; R^{3} es -H; R^{C} es -H; R^{D} es -H, o -CH_{3}; Z^{B} es fenilo, furanilo o tienilo; E es -OCH_{3}, -OH, -CH(OH)CH_{3}, o -C(OH)-(CH_{3})_{2}; y Z^{A} es fenilo o piridilo en que R^{4} es considerado dos veces y es -F o -Cl, o, si no, R^{4} es un único sustituyente que consiste en -F, -Cl, -CN, -OCH_{3}, o -NO_{2}; o Z^{A} es fenilo en que dos R^{4} son considerados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y con el anillo fenílico del que son parte, para formar 1,3-benzodioxolilo.
En la Tabla 1 siguiente se exponen realizaciones particulares de los compuestos de Fórmula (1.0.0), referidas por su nombre, ilustradas por una fórmula estructural e identificadas como las Fórmulas (6.0.1) a (6.0.52):
TABLA 1
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76 
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Descripción detallada del invento 6.0 Procedimientos para preparar los compuestos de Fórmula (1.0.0)
En el Esquema (10.1.0) de Síntesis siguiente se ilustran métodos adecuados para preparar el lado izquierdo de un compuesto de Fórmula (1.0.0), esquema en que R^{7}, R^{8} y Z^{A} tienen los mismos significados que los anteriormente definidos. El producto final se muestra como Fórmula (2.0.5).
Esquema (10.1.0) de síntesis
77
En la reacción 1 del Esquema (10.1.0), el compuesto de 5-carboxi-6-cloro-pirimidina de Fórmula (2.0.0) es convertido en el correspondiente compuesto de éster etílico de pirimidina, de Fórmula (2.0.1), al hacer reaccionar (2.0.0) con etanol en presencia de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción es calentada a reflujo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, preferiblemente de aproximadamente 1,5 horas.
En la reacción 2 del Esquema (10.1.0), el compuesto de éster etílico de 6-cloro-pirimidina, de Fórmula (2.0.1), es convertido en el correspondiente compuesto de éster etílico de Fórmula (2.0.2), al hacer reaccionar (2.0.1) con un compuesto de Fórmula Z^{A}-OH en presencia de hidruro sódico o carbonato de cesio y un disolvente aprótico polar, tal como dimetilformamida (DMF). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 150ºC, preferiblemente de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 100ºC, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 10 horas y aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 18 horas.
En la reacción 3 del Esquema (10.1.0), el compuesto de éster etílico de pirimidina, de Fórmula (2.0.2), es convertido en el correspondiente compuesto de 5-carboxi-pirimidina, de Fórmula (2.0.3), al hacer reaccionar (2.0.2) con hidróxido sódico en etanol como disolvente. La mezcla de reacción es calentada a reflujo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 5 horas, preferiblemente de aproximadamente 4 horas.
En la reacción 4 del Esquema (10.1.0), el compuesto de 5-carboxi-pirimidina, de Fórmula (2.0.3), preparado en la operación previa de la síntesis, que forma el lado izquierdo de un compuesto de Fórmula (1.0.0), es hecho reaccionar con una amina de Fórmula (2.0.4) que va a formar el lado derecho de un compuesto de Fórmula (1.0.0). Este compuesto está en forma de una amina, y el resultado es un enlace amida que une las dos mitades de un compuesto de Fórmula (1.0.0). La reacción es llevada a cabo utilizando una mezcla de los reactivos de copulación: hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol. También pueden usarse otros reactivos de copulación, tales como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCCI), N,N'-carbonildiimidazol, y fosfato de benzotriazol-1-ilo y dietilo.
La reacción de copulación se lleva a cabo en un disolvente polar aprótico, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo o N-metilpirrolidinona (NMP). Se prefiere N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra. La reacción es llevada a cabo a una temperatura de la ambiental a ligeramente superior a la ambiental, y durante un periodo de 8 a 30 horas, normalmente de 10 a 24 horas, más normalmente de 18 horas.
En el Esquema (10.2.0) de Síntesis siguiente, se llevan a cabo los procedimientos de síntesis anteriormente descritos en términos generales en la descripción del Esquema (10.1.0) de Síntesis, con respecto a materiales de partida y productos intermedios particulares y a un producto final específico, 2-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metiletil)-bencilamida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico.
Esquema (10.2.0) de síntesis
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En la reacción 1 del Esquema (10.2.0), la 4-cloro-5-carboetoxi-pirimidina de Fórmula (3.0.0) en dimetilformamida (DMF) anhidra es hecha reaccionar con 3,4-metilenodioxifenol de Fórmula (3.0.1), en presencia de carbonato de cesio o de hidruro sódico, para formar la metilenodioxifenoxi-pirimidina de Fórmula (3.0.2). La mezcla de reacción que comprende (3.0.0) y (3.0.1) es calentada a una temperatura de 80ºC a 100ºC, preferiblemente de 90ºC, durante un periodo de tiempo de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 18 horas.
En la reacción 2 del Esquema (10.2.0), la 5-carboetoxi-4-metilenodioxifenoxi-pirimidina de Fórmula (3.0.2) es convertida en la correspondiente 5-carboxi-4-metilenodioxifenoxi-pirimidina de Fórmula (3.0.3) al tratar aquélla con hidróxido de litio en tetrahidrofurano (THF) y agua a temperatura ambiental durante un periodo de 1 hora a 48 horas, preferiblemente durante 18 horas. La mezcla de reacción es luego acidificada hasta un pH de 1,5 a 2,5, preferiblemente de 2,0, con ácido clorhídrico 3 N.
En la reacción 3 del Esquema (10.2.0), la 5-carboxi-pirimidina de Fórmula (3.0.3) en diclorometano anhidro o en N,N-dimetilformamida es mezclada a temperatura ambiental con los agentes para copulación de amidas: hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, y N,N-diiso-propiletilamina o trietilamina, durante un periodo de 15 a 45 minutos, preferiblemente de 30 minutos, después de lo cual, es hecha reaccionar a temperatura ambiental con el 4-aminometil-hidroxipropil-benceno de Fórmula (3.0.4) durante un periodo de 12 a 24 horas, preferiblemente de 18 horas. El producto así formado es el compuesto de Fórmula (3.0.5), que es un compuesto del presente invento.
Descripción detallada del invento 7.0 Sales farmacéuticas y otras formas
Los compuestos del presente invento anteriormente descritos puede ser utilizados en su forma no salina final. Por otra parte, dentro del alcance del presente invento está también el utilizar esos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables procedentes de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos, de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (1.0.0) se preparan en su mayor parte por medios convencionales. Cuando el compuesto de Fórmula (1.0.0) contiene un grupo ácido carboxílico, puede formarse una sal adecuada de él al hacer reaccionar el compuesto con una base apropiada para obtener la correspondiente sal por adición de base. Son ejemplos de dichas bases: hidróxidos de metales alcalinos, incluyendo hidróxido potásico, hidróxido sódico e hidróxido lítico; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido bárico e hidróxido cálcico; alcóxidos de metales alcalinos, tales como, por ejemplo, etóxido potásico y etóxido sódico; y diversas bases orgánicas, tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. También se incluyen las sales alumínicas de los compuestos de Fórmula (1.0.0).
Con ciertos compuestos de Fórmula (1.0.0) pueden formarse sales por adición de ácido al tratar dichos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, hidrohaluros tales como hidrocloruro, hidrobromuro e hidroyoduro; otros ácidos minerales y sus sales correspondientes, tales como sulfato, nitrato, fosfato, etc.; alquil- y monoaril-sulfonatos, tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato; y otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes, tales como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato, etc.
En consecuencia, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (1.0.0) por adición de ácido incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canfosulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galactarato (del ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenil-acetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato y ftalato.
Además, las sales de los compuestos del presente invento por adición de base incluyen, pero no se limitan a, las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio y zinc. Entre las sales anteriormente citadas se prefieren las sales de amonio, los metales alcalinos sodio y potasio, y los metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Las sales de compuestos de Fórmula (1.0.0) procedentes de bases orgánicas atóxicas y farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que están presentes en la naturaleza, aminas cíclicas y resinas básicas para intercambio iónico, tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamínicas, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina).
Los compuestos del presente invento que comprenden grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo (C_{1}-C_{4}), tales como, por ejemplo, los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de dialquilo (C_{1}-C_{4}), tales como, por ejemplo, los sulfatos de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C_{10}-C_{18}), tales como, por ejemplo, los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril-alquilo (C_{1}-C_{4}), tales como, por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Dichas sales permiten la preparación de compuestos del presente invento tanto solubles en agua como solubles en aceites.
Entre las sales farmacéuticas anteriormente citadas, aquéllas que son preferidas incluyen, pero no se limitan a, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato sódico, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina.
Las sales de compuestos básicos de Fórmula (1.0.0) por adición de ácido se preparan poniendo la forma de base libre en contacto con una cantidad suficiente del ácido deseado, para producir la sal del modo convencional. La base libre puede ser regenerada poniendo la forma salina en contacto con una base y aislando la base libre del modo convencional. Las formas de base libre difieren algo de sus respectivas formas salinas en cuanto a ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero, por lo demás, para los fines del presente invento, las sales son equivalentes a sus respectivas formas de base libre.
Como se indicó, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (1.0.0) por adición de base se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinotérreos o aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, N-metil-D-glucamina, etilendiamina y procaína.
Las sales de compuestos ácidos del presente invento por adición de base se preparan poniendo la forma de ácido libre en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, para producir la sal del modo convencional. La forma de ácido libre puede ser regenerada poniendo la forma salina en contacto con un ácido y aislando la forma de ácido libre del modo convencional. Las formas de ácido libre difieren algo de sus respectivas formas salinas en cuanto a propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares, pero, por lo demás, para los fines del presente invento, las sales son equivalentes a sus respectivas formas de ácido libre.
Cuando un compuesto del presente invento contiene más de un grupo capaz de formas dichas sales farmacéuticamente aceptables, las formas de sales múltiples son incluidas dentro del alcance del presente invento. Los ejemplos de formas típicas de sales múltiples incluyen, pero no se limitan a, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y trihidrocloruro.
A la luz de lo anterior, puede verse que con la expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, se quiere significar un ingrediente activo que comprende un compuesto de Fórmula (1.0.0) utilizado en forma de una sal suya, especialmente cuando dicha forma salina confiere a dicho ingrediente activo unas propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con las de la forma libre de dicho ingrediente activo o las de alguna otra forma salina de dicho ingrediente activo previamente utilizada. Además, la forma salina farmacéuticamente aceptable de dicho ingrediente activo puede conferir inicialmente a dicho ingrediente activo una propiedad farmacocinética deseada que no poseía previamente, y puede incluso afectar positivamente a la farmacodinámica de dicho ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el organismo.
Las propiedades farmacocinéticas de dicho ingrediente activo que pueden ser favorablemente afectadas incluyen, por ejemplo, el modo en que dicho ingrediente activo es transportado a través de las membranas celulares, lo que, a su vez, puede afectar directa y positivamente a la absorción, distribución, biotransformación y excreción de dicho ingrediente activo. Aunque la vía de administración de la composición farmacéutica es importante, y diversos factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar críticamente a la biodisponibilidad, la solubilidad de dicho ingrediente activo depende normalmente del carácter de la forma salina particular del mismo que se utiliza. Además, como apreciará el técnico, una disolución acuosa de dicho ingrediente activo proporcionará la absorción más rápida de dicho ingrediente activo en el organismo del paciente que se trata, mientras que las disoluciones y suspensiones lipídicas, así como las formas de dosificación sólidas, darán lugar a una absorción menos rápida de dicho ingrediente activo.
La ingestión oral de un ingrediente activo de Fórmula (1.0.0) es la vía de administración más preferida por razones de seguridad, conveniencia y economía, aunque la absorción de dicha forma de dosificación oral puede verse negativamente afectada por características físicas tales como polaridad, emesis causada por irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción por enzimas digestivas y un pH bajo, absorción o propulsión irregulares en presencia de alimentos u otros fármacos, y metabolismo por enzimas de la mucosa, la flora intestinal o el hígado. La formulación de dicho ingrediente activo en diferentes formas salinas farmacéuticamente aceptables puede ser eficaz a la hora de superar o mitigar uno o más de los susodichos problemas de absorción de formas de dosificación orales a los que hay que enfrentarse.
Un compuesto de Fórmula (1.0.0) preparado de acuerdo con los métodos aquí descritos puede ser separado de la mezcla de reacción en que es finalmente producido, mediante cualesquier medios normales que conoce el químico experto para preparar compuestos orgánicos. Una vez separado, dicho compuesto puede ser purificado mediante métodos conocidos. Diversos métodos y técnicas pueden ser usados como medios para separación y purificación, e incluyen, por ejemplo, destilación, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía en gel, cromatografía de afinidad, cromatografía en capa fina, y extracción con disolventes.
7.1. Estereoisómeros
Un compuesto dentro del alcance de la Fórmula (1.0.0) puede ser tal que sus átomos constitutivos pueden estar espacialmente dispuestos en dos o más formas diferentes a pesar de tener idénticas conexiones; en consecuencia, dicho compuesto existe en forma de estereoisómeros. La isomería cis-trans no es más que uno tipo de estereoisomería. Cuando los estereoisómeros son imágenes especulares no superponibles entre sí, son enantiómeros que tienen quiralidad o disposición derecha-izquierda a causa de la presencia de uno o más átomos de carbono asimétricos en su estructura constitutiva. Los enantiómeros son ópticamente activos y, por lo tanto, son distinguibles porque hacen girar el plano de la luz polarizada en iguales cantidades aunque en direcciones opuestas.
Cuando están presentes dos o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de Fórmula (1.0.0), hay dos posibles configuraciones en cada uno de dichos átomos de carbono. Cuando, por ejemplo, están presentes dos átomos de carbono asimétricos, hay cuatro posibles estereoisómeros. Además, estos cuatro posibles estereoisómeros pueden estar dispuestos en seis posibles pares de estereoisómeros que son diferentes entre sí. Para que los componentes de una pareja de moléculas con más de un carbono asimétrico sean enantiómeros, deben tener diferentes configuraciones en todos los carbonos asimétricos. Las parejas que no están relacionadas como enantiómeros tiene una relación estereoquímica diferente llamada "relación diastereoisómera". Los estereoisómeros que no son enantiómeros son llamados "diastereoisómeros" o, más corrientemente, "diastereómeros".
Se considera que todos estos aspectos bien conocidos de la estereoquímica de los compuestos de Fórmula (1.0.0) son una parte del presente invento. De este modo, en el alcance del presente invento se incluyen compuestos de Fórmula (1.0.0) que son estereoisómeros y, cuando estos son enantiómeros, los enantiómeros individuales, las mezclas racémicas de dichos enantiómeros, y las mezclas artificiales, es decir, fabricadas, que contienen proporciones de dichos enantiómeros que son distintas de las proporciones de dichos enantiómeros halladas en una mezcla racémica. Cuando un compuesto de Fórmula (1.0.0) comprende estereoisómeros que son diastereómeros, dentro del alcance de dicho compuesto se incluyen los diastereómeros individuales así como las mezclas de cualesquier dos o más de dichos diastereómeros en cualesquier proporciones de los mismos.
A modo de ilustración, en el caso de que en un compuesto de Fórmula (1.0.0) haya un único átomo de carbono asimétrico que origine los enantiómeros (-)(R) y (+)(S) de aquél, dentro del alcance de dicho compuesto se incluyen todas las formas salinas farmacéuticamente aceptables, profármacos y metabolitos del mismo que sean terapéuticamente activos y útiles en el tratamiento o la prevención de las enfermedades y estados aquí descritos. Cuando un compuesto de Fórmula (1.0.0) existe en forma de los enantiómeros (-)(R) y (+)(S), dentro del alcance de dicho compuesto se incluye también el enantiómero (+)(S) solo, o el enantiómero (-)(R) solo, en el caso en que toda, sustancialmente toda, o una parte predominante de la actividad terapéutica radique sólo en uno de dichos enantiómeros, y/o los efectos secundarios indeseados radiquen sólo en uno de dichos enantiómeros. En el caso de que no haya sustancialmente diferencia entre las actividades biológicas de ambos enantiómeros, dentro del alcance de dicho compuesto de Fórmula (1.0.0) se incluyen también el enantiómero (+)(S) y el enantiómero (-)(R) conjuntamente presentes como una mezcla racémica o como una mezcla no racémica con cantidades de los mismos en cualquier proporción.
Por ejemplo, las particulares actividades biológicas y/o propiedades físicas y químicas de una pareja o conjunto de enantiómeros de un compuesto de Fórmula (1.0.0), cuando estos existen, pueden sugerir el uso de dichos enantiómeros en ciertas proporciones para componer un producto terapéutico final. A modo de ilustración, en el caso de que haya una pareja de enantiómeros, estos pueden ser empleados en proporciones tales como 90% de (R) - 10% de (S), 80% de (R) - 20% de (S), 70% de (R) - 30% de (S), 60% de (R) - 40% de (S), 50% de (R) - 50% de (S), 40% de (R) - 60% de (S), 30% de (R) - 70% de (S), 20% de (R) - 80% de (S), y 10% de (R) - 90% de (S). Una vez evaluadas las propiedades de los diversos enantiómeros de un compuesto de Fórmula (1.0.0), cuando estos existen, puede determinarse de una manera clara la cantidad proporcionada de uno o más de dichos enantiómeros con ciertas propiedades deseadas que constituirán el producto terapéutico final.
7.2 Isótopos
Se considera además que dentro del alcance de un compuesto de Fórmula (1.0.0) se incluyan las formas isotópicamente marcadas del mismo. Una forma isotópicamente marcada de un compuesto de Fórmula (1.0.0) es idéntica a dicho compuesto salvo por el hecho de que uno o más átomos de dicho compuesto han sido sustituidos por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico de dicho átomo que se halla normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que son fácilmente asequibles en el comercio y que pueden incorporarse a un compuesto de Fórmula (1.0.0) de acuerdo con procedimientos bien establecidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, por ejemplo, ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Se considera que un compuesto de Fórmula (1.0.0), un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los dos, que contenga uno o más de los susodichos isótopos y/o otros isótopos de otros átomos está dentro del alcance del presente invento.
Un compuesto de Fórmula (1.0.0) isotópicamente marcado puede ser usado de varias formas beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (1.0.0) isotópicamente marcado, tal como, por ejemplo, uno al que se haya incorporado un isótopo radiactivo tal como ^{3}H o ^{14}C, será útil en ensayos sobre distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Estos isótopos radiactivos, es decir, tritio, ^{3}H, y carbono 14, ^{14}C, son especialmente preferidos por su sencillez de preparación y su eminente facilidad de detección. La incorporación de isótopos más pesados, tales como, por ejemplo, deuterio, ^{2}H, a un compuesto de Fórmula (1.0.0) proporcionará ventajas terapéuticas basadas en la mayor estabilidad metabólica de dicho compuesto isotópicamente marcado. La mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en una semivida in vivo aumentada o unos requisitos de dosificación reducidos, lo que bajo la mayoría de las circunstancias constituye una realización preferida del presente invento. Un compuesto de Fórmula (1.0.0) isotópicamente marcado puede ser normalmente preparado llevando a cabo los procedimientos descritos en los presentes esquemas de síntesis y la descripción, los ejemplos y las preparaciones relacionadas, sustituyendo un reactivo no isotópicamente marcado por su correspondiente reactivo isotópicamente marcado y fácilmente asequible.
Puede incorporarse también deuterio, ^{2}H, a un compuesto de Fórmula (1.0.0) con el fin de manipular el metabolismo oxidativo de dicho compuesto por medio del efecto cinético primario de los isótopos. El efecto cinético primario de los isótopos es un cambio de velocidad de una reacción química que resulta de la sustitución de núcleos isotópicos, lo cual, a su vez, es causado por el cambio, después de dicha sustitución isotópica, en las energías del estado fundamental requeridas para la formación de enlaces covalentes. La sustitución de un isótopo más pesado dará normalmente lugar a una disminución de la energía del estado fundamental para un enlace químico, causando por ello una reducción de velocidad en una etapa de rotura de enlaces, limitante de la velocidad. Si el caso de rotura de enlaces se produce en, o cerca de, una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción de múltiples productos, pueden alterarse sustancialmente las relaciones de distribución de productos. A modo de ilustración, cuando está unido deuterio a un átomo de carbono en un sitio no intercambiable, diferencias de velocidad de k_{M}/k_{D} = 2-7 son típicas. Esta diferencia de velocidad, aplicada con éxito a un compuesto oxidativamente lábil de Fórmula (1.0.0), puede afectar drásticamente al perfil de dicho compuesto in vivo y dar lugar a unas propiedades farmacocinéticas mejoradas.
A la hora de descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, el técnico experto busca optimizar parámetros farmacocinéticos mientras se conservan propiedades in vitro deseables. Es razonable suponer que muchos compuestos con malos perfiles farmacocinéticos adolecen de una labilidad frente al metabolismo oxidativo. Ensayos microsómicos hepáticos in vitro ahora disponibles proporcionan una información valiosa acerca del curso de este metabolismo oxidativo, lo que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de Fórmula (1.0.0) con una estabilidad mejorada por resistencia a dicho metabolismo oxidativo. De este modo se obtienen mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de Fórmula (1.0.0), mejoras que pueden ser expresadas cuantitativamente en términos de aumentos de semivida (t/2) in vivo, concentración para máximo efecto terapéutico (C_{max}), área bajo la curva de dosis-respuesta (AUC; del inglés, area under the dose response curve), y F; y en términos de disminuciones de aclaramiento, dosis, y coste de artículos.
A modo de ilustración de lo anterior, se prepara un compuesto de Fórmula (1.0.0) que tiene múltiples sitios potenciales para metabolismo oxidativo, tal como, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílicos y átomos de hidrógeno \alpha con respecto a un átomo de nitrógeno, como una serie de compuestos análogos en que diversas combinaciones de átomos de hidrógeno son sustituidos por átomos de deuterio de modo que algunos, la mayor parte de, o todos los citados átomos de hidrógeno son sustituidos por átomos de deuterio. Las determinaciones de semividas proporcionan una determinación oportuna y exacta del grado de mejora en la resistencia al metabolismo oxidativo. De este modo se determina que la semivida del compuesto original puede ser ampliada en tanto como el 100% como resultado de dicha sustitución de hidrógeno por deuterio.
La sustitución de hidrógeno por deuterio en un compuesto de Fórmula (1.0.0) puede ser también usada para conseguir una alteración favorable del perfil metabólico del compuesto original como un modo de disminuir o eliminar metabolitos tóxicos indeseados. Por ejemplo, cuando surge un metabolito tóxico a través de una escisión oxidativa de enlaces carbono-hidrógeno, C-H, se espera razonablemente que con el compuesto análogo deuterado se disminuya en gran medida o se elimine la producción del metabolito indeseado, incluso en el caso de que la oxidación concreta no sea una etapa determinante de la velocidad.
En, por ejemplo, Hanzik et al., J. Org. Chem. 55, 3.992-97, 1.990; Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3.326-34, 1.987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1.985; Gillete et al., Biochemistry 33(10), 2.927-37, 1.994; y Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1.993, puede hallarse más información relativa al estado de la técnica con respecto a la sustitución de hidrógeno por deuterio.
Descripción detallada del invento 8.0 Aplicaciones terapéuticas y conclusiones clínicas
La descripción siguiente se refiere a aplicaciones terapéuticas a las que pueden destinarse los compuestos de Fórmula (1.0.0) y, cuando es aplicable, a una explicación de las conclusiones clínicas asociadas con dichas aplicaciones terapéuticas. Se expone también una descripción de diversos ensayos in vitro y experimentos con modelos animales, con los que se pueden obtener datos suficientes para definir y demostrar la utilidad terapéutica de los compuestos de Fórmula (1.0.0).
La utilidad terapéutica de los compuestos de fórmula (1.0.0) es aplicable a un paciente o sujeto aquejado de una enfermedad o estado como el aquí expuesto y, por lo tanto, necesitado de dicho tratamiento. Los resultados beneficiosos son terapéuticos si dichos compuestos se administran a animales o seres humanos. Como se usan aquí, los términos "animal" y "animales" se emplean meramente con el fin de señalar a los seres humanos como opuestos a otros miembros del reino animal. Los compuestos de Fórmula (1.0.0) tienen aplicabilidad terapéutica en el tratamiento de animales mamíferos y, en particular, de seres humanos. Todas las subdivisiones principales de la clase de mamíferos (Mammalia) están incluidas dentro del alcance del presente invento con respecto a ser receptores de tratamiento terapéutico como aquí se describe. Los mamíferos tienen valor como animales de compañía para los seres humanos y, por lo tanto, es probable que sean sujetos de tratamiento. Esto se aplica especialmente a los grupos canino y felino de mamíferos. Otros mamíferos son valiosos como animales domesticados y es probable su tratamiento de acuerdo con el presente invento a la vista del negativo impacto económico de no tratar las enfermedades y estados aquí descritos. Esto se aplica especialmente a los grupos equino, bovino, porcino y ovino de mamíferos.
Los compuestos de Fórmula (1.0.0) inhiben la isozima PDE4 y por ello tienen una gran variedad de aplicaciones terapéuticas, como se describe más adelante, a causa de la función esencial que desempeña la familia PDE4 de isozimas en la fisiología de todos los mamíferos. La función enzimática llevada a cabo por las isozimas PDE4 es la hidrólisis intracelular del 3',5'-monofosfato de adenosina (cAMP) en los leucocitos proinflamatorios. A su vez, el cAMP es responsable de mediar en los efectos de numerosas hormonas en el organismo, y, en consecuencia, la inhibición de PDE4 desempeña una significativa función en una diversidad de procesos fisiológicos. En la técnica hay una amplia bibliografía que describe los efectos de los inhibidores de PDE sobre diversas respuestas de células inflamatorias, las cuales, además de la elevación del nivel de cAMP, incluyen la inhibición de la producción de superóxidos, la desgranulación, el quimiotactismo y la liberación del factor de necrosis tumoral (TNF) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos.
La PDE4 fue identificada por vez primera en 1.985 (Nemoz et al., Biochem. Pharmacol. 34, 2.997-3.000, 1.985), y el rolipram y la denbufilina, inhibidores de PDE4, fueron estudiados antes en ensayos clínicos para indicaciones del CNS tales como la depresión. Posteriormente se estableció que la PDE4 es la fosfodiesterasa principal de los leucocitos inflamatorios. Los cuatro subtipos de la PDE4, es decir, PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D, están ampliamente distribuidos en tejidos humanos, según se determina por la presencia de sus mRNA. La PDE4D se expresa en los tejidos de riñón, timo, intestino delgado y colon, se expresa acusadamente en los tejidos de cerebro, pulmón, músculo esquelético, próstata y leucocito de sangre periférica (PBL; del inglés, peripheral blood leukocyte), y se expresa sólo débilmente en los tejidos de corazón, placenta, hígado, páncreas, bazo, testículo y ovario. La PDE4A y la PDE4B también se expresan acusadamente en los tejidos de cerebro y músculo esquelético, y se expresa sólo débilmente en los tejidos de placenta, hígado y ovario. La PDE4C también se expresa acusadamente en el tejido de músculo esquelético, y también se expresa débilmente en el tejido de ovario. La PDE4C no es normalmente detectable en la mayoría de los tejidos anteriormente mencionados.
La familia PDE4 de isozimas es la forma predominante de fosfodiesterasa hallada en tipos celulares implicados en enfermedades inflamatorias crónicas y, entre los tipos celulares procedentes de médula ósea, sólo las plaquetas no expresan PDE. La PDE4 es la principal enzima que metaboliza cAMP en células inmunes e inflamatorias, y es una de las dos principales enzimas que metaboliza cAMP en el músculo liso de las vías aéreas. La PDE4 está exclusivamente presente en neutrófilos, eosinófilos, basófilos y monocitos, aunque también se ha demostrado actividad PDE3 y PDE1 en macrófagos, y PDE7 en linfocitos T. Hasta ahora, los efectos antiinflamatorios beneficiosos de los inhibidores de PDE han sido demostrados utilizando experimentos in vitro que han permitido establecer que dichos compuestos inhiben la generación de superóxidos en monocitos, eosinófilos y neutrófilos humanos; la liberación de mediadores en basófilos, macrófagos y neutrófilos; y la liberación de TNF-\alpha en monocitos y macrófagos. Los inhibidores de PDE también inhiben la liberación de mediadores por células inflamatorias tales como monocitos y macrófagos procedentes de monocitos, mastocitos pulmonares, linfocitos T, linfocitos B, macrófagos alveolares y eosinófilos.
Hasta ahora, también se han observado efectos antiinflamatorios beneficiosos in vivo, incluyendo la inhibición de la pérdida microvascular en los pulmones de cobayas sensibilizadas, y la reducción de la hiperreactividad bronquial y la eosinofilia en monos cynomolgus después de una estimulación antigénica repetida. Hasta ahora, también se ha demostrado que los inhibidores de PDE4 suprimen potentemente la liberación de TNF-\alpha por fagocitos mononucleares.
8.1 Asma
Una de las enfermedades respiratorias más importantes, tratable con inhibidores PDE4 del tipo incluido en el alcance de los compuestos de Fórmula (1.0.0), es el asma, un trastorno crónico y cada vez más común hallado en el mundo entero, y caracterizado por obstrucción reversible e intermitente de las vías aéreas, hipersensibilidad de las vías aéreas e inflamación. Aún ha de determinarse la causa del asma, pero la expresión patológica más común del asma es la inflamación de las vías aéreas, lo que puede ser significativo incluso en las vías aéreas de los pacientes con asma benigna. Basándose en estudios por biopsia bronquial y lavado, se ha mostrado claramente que el asma implica la infiltración de mastocitos, eosinófilos y linfocitos T en las vías aéreas del paciente. El lavado broncoalveolar (BAL) en individuos asmáticos atópicos muestra activación de IL-3, IL-4, IL-5 y el factor estimulador de colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF), lo que sugiere la presencia de una población de células T del tipo T-cooperadoras 2 (Th-2; del inglés, T helper-2).
Los compuestos de Fórmula (1.0.0) inhiben la PDE4 en eosinófilos humanos y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento del asma atópica y no atópica. El término "atopia" se refiere a una predisposición genética al desarrollo de reacciones de hipersensibilidad de tipo I (inmediata) frente a antígenos ambientales comunes. La manifestación clínica más común es la rinitis alérgica, mientras que el asma bronquial, la dermatitis atópica y la alergia a alimentos se presentan menos frecuentemente. En consecuencia, como se usa aquí, la expresión "asma atópica" está destinada a ser sinónima de "asma alérgica", es decir, asma bronquial que es una manifestación alérgica en una persona sensibilizada. Como se usa aquí, la expresión "asma no atópica" está destinada a referirse a todas las demás asmas, especialmente al asma esencial o "verdadera", que es provocada por una diversidad de factores, incluyendo ejercicio intenso, partículas irritantes, estreses sicológicos, etc.
El uso de los compuestos de Fórmula (1.0.0) para tratar el asma atópica o el asma no atópica es establecido y demostrado mediante los modelos de inhibición de PDE, la inhibición de la activación de eosinófilos, y los modelos broncodilatadores descritos más adelante.
Inhibición de la isozima PDE - La capacidad de los compuestos de Fórmula (1.0.0) para inhibir selectivamente la PDE4 es demostrada mediante el ensayo de inhibición de PDE humana. En este ensayo, todas las preparaciones isoenzimáticas proceden de fuentes humanas. Las preparaciones de PDE3 y PDE4 se obtienen al aprovechar el predominio de isozimas PDE3 en plaquetas y de isozimas PDE4 en neutrófilos. Se utilizan las técnicas siguientes. Se recoge sangre humana citratada y se separan los neutrófilos mediante sedimentación en dextrano, centrifugación en gradiente de densidades, y lisis hipotónica de eritrocitos. Las plaquetas humanas procedentes de la misma fuente son lavadas con disolución salina tamponada con fosfato (PBS; del inglés, phosphate buffered saline) (NaCl 140 mM, KCl 2,7 mM, KH_{2}PO_{4} 1,5 mM, Na_{2}HPO_{4} 8,1 mM, pH de 7,4). Los neutrófilos y las plaquetas se suspenden en 10 ml de tampón (sacarosa 0,24 M, EDTA 1 mM, ditiotreitol 1 mM, Tris-HCl 10 mM, pH de 7,4) que contiene las siguientes disoluciones de inhibidores de proteasas: 5 \mul/ml de fluoruro de fenilmetilsulfonilo (7 mg/ml en 2-propanol), 1 \mul/ml de leupeptina y pepstatina A (1 mg/ml de cada uno, en etanol). Tras sonicación durante 15 segundos a 4ºC, se centrifugan (2.200xg) los productos de homogeneización. Se resuspende el sedimento de centrifugación en 10 ml de tampón y se repite la sonicación. Los sobrenadantes reunidos se conservan a -20ºC.
Otras isozimas son parcialmente purificadas empleando métodos cromatográficos como los descritos en la técnica, obteniéndose PDE1 y PDE5 de pulmón humano y obteniéndose PDE2 de plaquetas humanas. La actividad PDE es analizada en presencia y ausencia de una sustancia de ensayo de Fórmula (1.0.0) en concentraciones variables, usando el método de intercambio iónico en columna descrito por Thompson et al., Nucleotide Res. 10, 69-92, 1.979; con [^{3}H]-AMP cíclico 1 \muM como sustrato (PDE3 y PDE4), o calcio 0,5 \muM, calmodulina 0,125 \muM y [^{3}H]-AMP cíclico 1,0 \muM (PDE1), o [^{3}H]-AMP cíclico 100 \muM (PDE2), o [^{3}H]-GMP cíclico 1,0 \muM (PDE5).
En este método de ensayo, los compuestos de Fórmula (1.0.0) inhiben predominantemente las isozimas PDE4, ejerciendo un efecto inhibidor relativamente pequeño sobre PDE1, PDE2, PDE3 y PDE5.
La actividad inhibidora selectiva de PDE4 que ejercen los compuestos de Fórmula (1.0.0) puede ser también determinada usando un conjunto de cinco isozimas PDE distintas de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Los tejidos utilizados como fuentes de las diferentes isozimas pueden incluir los siguientes: PDE1B: aorta porcina; PDE1C: corazón de cobaya; PDE3: corazón de cobaya; PDE4: monocito humano; y PDE5: traqueola canina. Las PDEs 1B, 1C, 3 y 5 son parcialmente purificadas usando técnicas cromatográficas convencionales (Torphy y Cieslinski, Mol. Pharmacol. 37, 206-214, 1.990). La PDE4 es purificada hasta homogeneidad cinética mediante el uso secuencial de intercambio aniónico seguido de cromatografía en heparina-Sepharose (Torphy et al., J. Biol. Chem. 267, 1.798-1.804, 1.992). La actividad PDE es analizada usando el protocolo de Torphy y Cieslinski descrito en el documento anteriormente citado.
Usando células U-937, una línea celular monocítica humana de la que se ha mostrado que contiene una gran cantidad de PDE4, es también posible evaluar la capacidad de los compuestos inhibidores de PDE4, de Fórmula (1.0.0), para aumentar la acumulación de cAMP en tejidos intactos. Con objeto de estimar el nivel de actividad inhibidora de PDE4 en células intactas, células U-937 no diferenciadas (aproximadamente 10^{5} células/tubo de reacción) son incubadas durante 1 minuto con inhibidores de PDE4 en diversas concentraciones (0,01-1.000 \muM), y durante 4 minutos más con prostaglandina E_{2} 1 \muM. Las células son lisadas 5 minutos después del inicio de la reacción mediante la adición de ácido perclórico al 17,5%, el pH es llevado a un nivel neutro mediante la adición de K_{2}CO_{3} 1 M, y el contenido de cAMP es estimado por radioinmunoensayo (RIA). Un protocolo general para este ensayo es descrito por Brooker et al., "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP" (Radioinmunoensayo de AMP cíclico y GMP cíclico), Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10, 1-33, 1.979.
Actividad broncodilatadora - Se han identificado varios inhibidores de PDE,selectivos de isozimas, que causan una relajación eficaz del músculo liso de las vías aéreas humanas, mientras que se ha identificado la presencia de actividad enzimática por PDEs 1, 2, 3, 4 y 5 en estos tejidos y células. Se ha mostrado que los inhibidores selectivos de PDE3 y PDE4 causan relajación de los anillos bronquiales bajo diversas condiciones. Además, el cAMP no sólo está implicado en la relajación del músculo liso, sino que ejerce también una influencia inhibidora global sobre la proliferación del músculo liso de las vías aéreas. La hipertrofia y la hiperplasia del músculo liso de las vías aéreas pueden ser moduladas por cAMP, y estas condiciones son características morfológicas comunes del asma crónica. Se ha mostrado que la combinación de un inhibidor de PDE3 y PDE4 ejerce un marcado efecto inhibidor sobre la proliferación. Se han hallado diversas familias de isozimas PDE, incluyendo la PDE4, en arterias pulmonares humanas, y se ha mostrado que inhibidores selectivos de PDE ejercen relajación de los anillos de las arterias pulmonares.
Relajación del bronquio humano - En los 3 días posteriores a la extirpación, se obtienen muestras de pulmones humanos disecados durante una cirujía por cáncer. Se escinden bronquios pequeños (diámetro interno \approx 2 a 5 mm), se cortan en fragmentos y se colocan en ampollas para conservación en nitrógeno líquido, de 2 ml de capacidad, llenas de suero de ternera fetal (FCS; del inglés, fal calf serum) que contiene dimetilsulfóxido (DMSO) 1,8 M y sacarosa 0,1 M como agentes crioprotectores. Las ampollas se meten en una caja de poliestireno (11 x 11 x 22 cm) y se congelan lentamente a una velocidad media de enfriamiento de aproximadamente 0,6ºC/min en un congelador mantenido a
-70ºC. Después de 3-15 horas, las ampollas son transferidas a nitrógeno líquido (-196ºC), donde son conservadas hasta ser usadas. Antes de su uso, los tejidos son expuestos a -70ºC durante 30-60 minutos antes de ser descongelados en 2,5 minutos al ponerse las ampollas en un baño de agua a 37ºC. Los segmentos bronquiales son luego enjuagados poniéndolos en una placa que contiene disolución de Krebs-Henseleit (\muM: NaCl 118, KCl 4,7, MgSO_{4} 1,2, CaCl_{2} 1,2, KH_{2}PO_{4} 1,2, NaHCO_{3} 25, glucosa 11, EDTA 0,03) a 37ºC, cortados en anillos y suspendidos en 10 ml de baños de órganos para tensión isométrica que registran bajo una precarga de aproximadamente 1 g. Las curvas de concentración-respuesta se producen por adiciones acumulativas, añadiéndose cada concentración cuando el máximo efecto ha sido producido por la concentración previa. Se añade papaverina (300 \muM) al final de la curva de concentración-respuesta para provocar la relajación completa de los anillos bronquiales. Este efecto es considerado como 100% de relajación.
En el modelo de ensayo anterior, los compuestos de Fórmula (1.0.0) producen la relajación, relacionada con la concentración, de preparaciones de anillos de bronquios humanos en concentraciones en el intervalo de 0,001 a 1,0 \muM, con realizaciones preferidas que son activas en concentraciones en el intervalo de 5,0 nM a 50 nM.
Supresión de la broncoconstricción provocada por bombesina- Se anestesian cobayas Dunkin-Hartley macho (400-800 g), que han tenido acceso libre a comida y agua antes del experimento, con fenobarbital sódico (100 mg/kg, intraperitonealmente) y pentobarbital sódico (30 mg/kg, intraperitonealmente) y luego se paralizan con galamina (10 mg/kg, intramuscularmente). Los animales, mantenidos a 37ºC con una almohadilla calentada, temperatura controlada mediante un termómetro rectal, son sometidos a ventilación con una mezcla de aire y oxígeno (45:55, volumen/volumen) por medio de una cánula traqueal (aproximadamente 8 ml/kg, 1 Hz). La ventilación es controlada en la tráquea mediante un neumotacógrafo conectado a un transductor de presión diferencial dispuesto en serie con la bomba respiratoria. Los cambios de presión en el tórax son directamente controlados por medio de una cánula intratorácica, utilizando un transductor de presión diferencial para que la diferencia de presiones entre la tráquea y el tórax pueda ser medida y expuesta. A partir de estas mediciones de flujo de aire y presión transpulmonar, tanto la resistencia (R_{1}, cm de H_{2}O/l/s) como la elasticidad (Cd_{din}) de las vías aéreas son calculadas con un analizador respiratorio electrónico digital para cada ciclo respiratorio. Se registran la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca en la arteria carótida usando un transductor de presión.
Cuando los valores de resistencia y elasticidad basales son estables, se provoca una broncoconstricción constante mediante una infusión intravenosa continua de bombesina (100 ng/kg/min). Se disuelve bombesina en etanol al 100% y se diluye la disolución con PBS. Los compuestos de ensayo de Fórmula (1.0.0) son administrados cuando la respuesta a la bombesina es máxima y estable, lo que se calcula que sucede 2 minutos después del inicio de la infusión de bombesina. La inversión de la broncoconstricción es evaluada durante 1 hora después de la instilación intratraqueal o intraduodenal o después de la inyección de un bolo intravenoso. La actividad broncoespasmolítica se expresa como un % de inhibición de la resistencia máxima inicial (R_{D}) después de la infusión de bombesina. Los valores de ED_{50} representan la dosis que causa una reducción del 50% en el aumento de resistencia provocado por bombesina. La duración de acción se define como el tiempo en minutos para que la broncoconstricción se reduzca en un 50% o más. Los efectos sobre presión sanguínea (BP; del inglés, blood pressure) y la frecuencia cardiaca (HR; del inglés, heart rate) se caracterizan mediante valores de ED_{20}, es decir, las dosis que reducen la BP o HR en un 20%, medidas 5 minutos después de la administración.
Los compuestos de ensayo de Fórmula (1.0.0) se administran como disoluciones o, en el caso de instilación intratraqueal o intraduodenal, también como suspensiones acuosas que contienen tragacanto al 0,5% cuando un compuesto de ensayo no es suficientemente soluble. Las suspensiones son sonicadas durante 5 minutos para conseguir partículas de pequeño tamaño antes de la administración. Cada fármaco es analizado con 2 a 4 dosis (n = 3-4 por dosis). Se usa un número adecuado de testigos (5-6).
En el anterior modelo de ensayo, los compuestos de Fórmula (1.0.0) presentan actividad broncodilatadora con dosis intravenosas en el intervalo de 0,001 a 0,1 mg/kg o dosis intradérmicas en el intervalo de 0,1 a 5,0 mg/kg.
Ensayo con ratas asmáticas - En un ensayo para evaluar el impacto terapéutico de un compuesto de Fórmula (1.0.0) sobre el síntoma de disnea, es decir, respiración dificultosa o penosa, se utilizan ratas obtenidas de una línea consanguínea de ratas asmáticas; se usan ratas tanto hembra (190-250 g) como macho (260-400 g).
La albúmina de huevo (EA; del inglés, egg albumin) de calidad V, cristalizada y liofilizada, el hidróxido de aluminio y el bimaleato de metisergida usados en este ensayo son comercialmente asequibles. La estimulación y las subsiguientes lecturas respiratorias se llevan a cabo en una caja de plástico transparente con unas dimensiones internas de 25,4 x 15,2 x 10,2 cm. La parte superior de la caja es separable. En uso, la parte superior es mantenida firmemente en su sitio mediante cuatro abrazaderas, y se mantiene un cierre hermético mediante una junta obturadora de caucho blando. Se introduce un nebulizador a través del centro de cada extremo de la cámara por medio de un cierre hermético, y cada extremo de la caja tiene además una salida. Se introduce un neumotacógrafo en un extremo de la caja y se acopla el mismo a un transductor volumétrico de presiones que está conectado a un dinógrafo por medio de unas piezas de acoplamiento apropiadas. Mientras se nebuliza el aerosol del antígeno, las salidas están abiertas y el neumotacógrafo está aislado de la cámara. Luego se cierran las salidas y se conectan el neumotacógrafo y la cámara durante el registro de los modelos respiratorios. Para la estimulación, se ponen 2 ml de una disolución de antígeno al 3% en disolución salina en cada nebulizador y se genera el aerosol con aire procedente de una pequeña bomba de diafragma que funciona a 68,95 kPa y un caudal de 8 l/min.
Las ratas son sensibilizadas mediante la inyección subcutánea de 1 ml de una suspensión que contiene 1 mg de EA y 200 mg de hidróxido de aluminio en disolución salina. Se usan entre los días 12 y 24 después de la sensibilización. Con objeto de eliminar el componente serotonínico de la respuesta, las ratas son pretratadas intravenosamente con 3,0 mg/kg de metisergida 5 minutos antes de la estimulación con el aerosol. Luego se exponen las ratas a un aerosol de EA al 3% en disolución salina durante exactamente 1 minuto y se registran los perfiles respiratorios durante 30 minutos más. La duración de la disnea continua es medida a partir de los registros respiratorios.
Generalmente, los compuestos de ensayo de Fórmula (1.0.0) se administran oralmente 1-4 horas antes de la estimulación o intravenosamente 2 minutos antes de la estimulación. Los compuestos son disueltos en disolución salina o en metocel al 1%, o son suspendidos en metocel al 1%. El volumen de compuesto de ensayo inyectado es 1 ml/kg (intravenosamente) o 10 ml/kg (oralmente). Antes del tratamiento oral, las ratas son privadas de alimento durante la noche. La actividad de las ratas es determinada basándose en su capacidad para disminuir la duración de los síntomas de disnea en comparación con la de un grupo de testigos tratados con vehículo. Se evalúa un compuesto de ensayo de Fórmula (1.0.0) a lo largo de una serie de dosis, y se obtiene una ED_{50} que es definida como la dosis (mg/kg) que inhibirá la duración de los síntomas en un 50%.
Mecánica pulmonar en barizos amaestrados conscientes - Con este método se evalúa la capacidad de los compuestos de Fórmula (1.0.0) para inhibir los cambios provocados por antígeno de Ascaris en los parámetros respiratorios, por ejemplo, la resistencia de las vías aéreas, de sujetos de ensayo, barizos. Este procedimiento de ensayo implica poner barizos amaestrados en sillas en cámaras para exposición a aerosoles. Con fines de control, las mediciones de mecánica pulmonar de los parámetros respiratorios son registradas durante un periodo de aproximadamente 30 minutos para establecer los valores testigo normales de cada mono en ese día. Para administración oral, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son disueltos o suspendidos en una disolución de metocel al 1% (metilcelulosa, 65HG, 400 mPaAs) y son administrados en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal. Para la administración de compuestos de Fórmula (1.0.0) en aerosol, se usa un nebulizador ultrasónico. Los periodos de pretratamiento varían de 5 minutos a 4 horas antes de que los monos sean estimulados con dosis de antígeno de Ascaris en aerosol.
Después de la estimulación, cada minuto de datos es calculado como un cambio porcentual con respecto a los valores testigo para cada parámetro respiratorio, incluyendo la resistencia (R_{L}) y la elasticidad dinámica (C_{din}) de las vías aéreas. Después se obtienen los resultados de cada compuesto de ensayo durante un periodo mínimo de 60 minutos después de la estimulación, los cuales son luego comparados con los valores testigo históricos de línea de base previamente obtenidos para el particular mono implicado. Además, los valores globales de cada mono correspondientes a los 60 minutos después de la estimulación, es decir, los valores históricos de línea de base y los valores de ensayo, son separadamente promediados y son usados para calcular la inhibición porcentual global de la respuesta al antígeno de Ascaris por parte del compuesto de ensayo. Se usa el test t apareado para el análisis estadístico de los resultados.
Prevención de la broncoconstricción provocada en ovejas alérgicas - A continuación se describe un procedimiento para analizar la actividad terapéutica de los compuestos de Fórmula (1.0.0) en cuanto a prevenir la broncoconstricción. Se basa en el descubrimiento de una cierta raza de ovejas alérgicas con una conocida sensibilidad a un antígeno específico, Ascaris suum, que responde con respuestas bronquiales agudas y también tardías a la estimulación por inhalación. El progreso de las respuestas bronquiales tanto agudas como tardías a lo largo del tiempo se aproxima al curso temporal observado en seres humanos con asma; además, la modificación farmacológica de las respuestas tanto agudas como tardías es similar a la hallada en el hombre. Las respuestas de estas ovejas a la estimulación antigénica es observada en la mayor parte de sus vías aéreas grandes, lo que hace posible detectar los efectos como cambios de la resistencia pulmonar, es decir, la resistencia pulmonar específica.
Se usan ovejas adultas con un peso medio de 35 kg (intervalo: 18-50 kg). Todos los animales usados satisfacen dos criterios: 1) presentan una respuesta cutánea natural a diluciones 1:1.000 a 1:10.000 de extracto de Ascaris suum, y 2) han respondido previamente a una estimulación por inhalación de Ascaris suum con una broncoconstricción aguda y con una obstrucción bronquial tardía (véase Abraham et al., Am. Rev. Resp. Dis. 128, 839-844, 1.983).
Las ovejas, no tratadas con sedantes, son sujetadas boca abajo en una camilla con su cabezas inmovilizadas. Tras una anestesia tópica de los conductos nasales con una disolución de lidocaína al 2%, se introduce un catéter de balón hinchable a través de una ventana de la nariz en el esófago inferior. Los animales son luego intubados con un tubo endotraqueal de extremo ensanchado a través de la otra ventana de la nariz, usando como guía un broncoscopio flexible de fibra óptica. La presión pleural es estimada con el catéter esofágico de balón hinchable (lleno de 1 ml de aire), el cual se dispone de modo que la inspiración produzca una desviación de presión negativa con oscilaciones cardiogénicas claramente discernibles. La presión lateral en la tráquea es medida con un catéter de agujero lateral (dimensiones internas: 2,5 mm) introducido y dispuesto de forma distal con respecto a la punta del tubo nasotraqueal. La presión transpulmonar, es decir, la diferencia entre la presión traqueal y la presión pleural, es medida con un transductor de presión diferencial. El análisis del sistema de catéter-transductor de presión no revela cambio de fase entre la presión y el flujo a una frecuencia de 9 Hz. Para la medición de la resistencia pulmonar (R_{L}), el extremo mayor del tubo nasotraqueal es conectado a un neumotacógrafo. Las señales de flujo y de presión transpulmonar son registradas en un osciloscopio que está unido a un ordenador para el cálculo en línea de R_{L} a partir de la presión transpulmonar, el volumen respiratorio obtenido por integración, y el flujo. Se usa el análisis de 10-15 respiraciones para la determinación de R_{L}. El volumen torácico gaseoso (V_{tg}) es medido con un pletismógrafo corporal para obtener la resistencia pulmonar (SR_{L} = R_{L} \cdot AV_{tg}).
Se generan aerosoles de extracto (1:20) de Ascaris suum usando un nebulizador médico desechable que produce un aerosol con un diámetro aerodinámico mediano másico de 6,2 \mum (desviación estándar geométrica: 2,1), según se determina mediante un analizador eléctrico de tamaños. La salida del nebulizador es dirigida a una pieza de plástico en forma de T, uno de cuyos extremos está fijado al tubo nasotraqueal y el otro está conectado a la parte inspiratoria de un respirador convencional. De este modo, cada oveja recibe una dosis equivalente de antígeno tanto en las pruebas con placebo como en las pruebas con fármaco.
Antes de la estimulación antigénica, se obtienen las mediciones de línea de base de SR_{L}, se inicia la infusión del compuesto de ensayo 1 hora antes de la estimulación, se repite la medición de SR_{L}, y luego se somete la oveja a estimulación con antígeno de Ascaris suum por inhalación. Las mediciones de SR_{L} se obtienen inmediatamente después de la estimulación antigénica y 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7,5 y 8 horas después de la estimulación antigénica. Los ensayos con placebo y con fármaco se separan al menos 14 días. En un estudio ulterior, se administra a las ovejas una dosis del compuesto de ensayo en forma de bolo, seguida de una infusión del compuesto de ensayo durante 0,5-1 horas antes de la estimulación con Ascaris y durante 8 h después de la estimulación con Ascaris como se describió anteriormente. Se usa un test ANOVA unilateral de Kruskal-Wallis para comparar las respuestas inmediatas agudas al antígeno y la respuesta tardía máxima en los testigos y en los animales tratados con fármaco.
Otro ensayo útil, basado en el uso de primates, es el descrito por Turner et al., "Characterization of a primate model of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents" (Caracterización de un modelo de asma en primates usando agentes antialérgicos/antiasmáticos), Inflammation Research 45, 239-245, 1.996.
Actividad antiinflamatoria - La actividad antiinflamatoria de los compuestos de Fórmula (1.0.0) es demostrada por la inhibición de la activación de eosinófilos. En este ensayo se recogen muestras de sangre (50 ml) de voluntarios no atópicos con valores de eosinófilos en el intervalo entre 0,06 y 0,47 x 10^{9} I^{-1}. Se recoge sangre venosa en tubos de centrífuga que contienen 5 ml de citrato trisódico (3,8%, pH de 7,4).
La sangre con anticoagulante es diluida (1:1, volumen:volumen) con PBS que no contiene calcio ni magnesio y es dispuesta en forma de capa sobre 15 ml de Percoll isotónico (densidad de 1,082-1,085 g/ml, pH de 7,4) en un tubo de centrífuga de 50 ml de capacidad. Después de una centrifugación (30 minutos, 1.000 x g, 20ºC), las células mononucleares situadas en la interfase de plasma/Percoll son aspiradas cuidadosamente y son desechadas.
El sedimento de centrifugación (cerca de 5 ml en volumen), de neutrófilos/eosinófilos/eritrocitos, es resuspendido suavemente en 35 ml de disolución isotónica de cloruro amónico (NH_{4}Cl 155 mM, KHCO_{3} 10 mM, EDTA 0,1 mM; 0-4ºC). Después de 15 minutos, las células son lavadas dos veces (10 minutos, 400 x g, 4ºC) en PBS que contiene suero de ternera fetal (2%, FCS).
Se usa un sistema magnético de separación celular para separar los eosinófilos y los neutrófilos. Este sistema permite separar células en suspensión de acuerdo con marcadores superficiales, y comprende un imán permanente en el que se coloca una columna que incluye una matriz de acero magnetizable. Antes de su uso, la columna es equilibrada con PBS/FCS durante 1 hora y luego es inundada de forma retrógrada con PBS/FCS enfriados con hielo, mediante una jeringa de 20 ml de capacidad. Se fija una aguja hipodérmica 21G a la base de la columna y se deja que a través de la jeringa salgan 1-2 ml de tampón enfriado con hielo.
Después de la centrifugación de los granulocitos, el sobrenadante es aspirado y las células son suavemente resuspendidas con 100 \mul de partículas magnéticas (anticuerpo monoclonal anti-CD16, conjugado con partículas superparamagnéticas). La mezcla de eosinófilos/neutrófilos/partículas magnéticas anti-CD16 es incubada sobre hielo durante 40 minutos y es luego diluida hasta 5 ml con PBS/FCS enfriados con hielo. La suspensión celular es introducida lentamente por la parte superior de la columna, y la salida es abierta para permitir que las células entren lentamente en la matriz de acero. La columna es luego lavada con PBS/FCS (35 ml), que se añaden cuidadosamente a la parte superior de la columna para no alterar a los neutrófilos magnéticamente marcados ya atrapados en la matriz de acero. Los eosinófilos no marcados son recogidos en un tubo de centrífuga de 50 ml de capacidad y son lavados (10 minutos, 440 x g, 4ºC). El sedimento de centrifugación resultante es resuspendido en 5 ml de disolución salina equilibrada de Hank (HBSS; del inglés, Hank=s balanced salt solution) para que, antes de su uso, puedan estimarse los valores y la pureza celulares. La columna de separación es retirada del imán, y la fracción de neutrófilos es sometida a elución. La columna es luego lavada con PBS (50 ml) y etanol absoluto y es guardada a 4ºC.
Se cuentan las células totales con un microcontador celular. Se añade una gota de disolución lisogénica a la muestra, en la cual, después de 30 segundos, se realiza una nueva cuenta para evaluar la contaminación con eritrocitos. Se preparan frotis en una citocentrífuga Shandon Cytospin 2 (muestras de 100 \mul, 3 minutos, 500 rpm). Se tiñen estas preparaciones y se determinan las cuentas celulares diferenciales por microscopía óptica, examinándose al menos 500 células. La viabilidad celular es estimada por exclusión de azul de tripano.
Los eosinófilos son diluidos en HBSS y, mediante una pipeta, son depositados en placas de microtitulación (MTP; del inglés, microtiter plate) de 96 pocillos en una cantidad de 1-10 x 10^{3} células/pocillo. Cada pocillo contiene una muestra de 200 \mul que comprende: 100 \mul de suspensión de eosinófilos, 50 \mul de HBSS, 10 \mul de lucigenina, 20 \mul de estímulo de activación, y 20 \mul de compuesto de ensayo.
Las muestras se incuban con el compuesto de ensayo o el vehículo durante 10 minutos antes de la adición de un estímulo de activación, fMLP (formil-metionil-leucil-fenilalanina) (10 \muM) disuelto en dimetilsulfóxido y luego diluido en tampón, de modo que la máxima concentración de disolvente usada sea 1% (para 100 \muM del compuesto de ensayo). Se agitan las MTPs para facilitar el mezclamiento de las células y el medio y se pone la MTP en un luminómetro. La quimioluminiscencia y el perfil temporal de cada pocillo son medidos simultáneamente a lo largo de 20 minutos, y los resultados son expresados en unidades arbitrarias o como un porcentaje de la quimioluminiscencia provocada por fMLP en ausencia del compuesto de ensayo. Se ajustan los resultados a la ecuación de Hill y se calculan automáticamente los valores de IC_{50}.
En el anterior método de ensayo, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son activos en concentraciones en el intervalo de 0,0001 \muM a 0,5 \muM, con realizaciones preferidas que son activas en concentraciones en el intervalo de 0,5 nM a 20 nM.
A partir de lo anterior, puede verse que los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas o de otros estados que acarrean obstrucción de las vías aéreas. En particular, son útiles para el tratamiento del asma bronquial.
A la vista de su actividad antiinflamatoria, su influencia sobre la hiperreactividad de las vías aéreas, y su perfil en relación con la inhibición de isozimas PDE, en particular como inhibidores selectivos de PDE4, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento, en particular el tratamiento profiláctico, de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas. De este modo, mediante una administración continua y regular a lo largo de periodos prolongados de tiempo, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles para proporcionar una protección anticipada frente a las recidivas de broncoconstricción o de otro ataque sintomático que son consecuencia de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas. Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son también útiles para el control, la mejora o la inversión del estado basal de dichas enfermedades.
Con respecto a su actividad broncodilatadora, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles como agentes broncodilatadores en, por ejemplo, el tratamiento de la broncoconstricción crónica o aguda y en el tratamiento sintomático de las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas.
Como se usan por toda la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones en relación con las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas, ha de entenderse que las palabras "tratamiento" y "tratar" abarcan consecuentemente los modos terapéuticos tanto profiláctico como sintomático.
A la luz de la descripción anterior, puede verse que el presente invento también se refiere a un método para el tratamiento de la hiperreactividad de las vías aéreas en mamíferos, a un método para efectuar broncodilatación en mamíferos y, en particular, a un método para tratar enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas, especialmente el asma, en un sujeto mamífero que lo necesite, método que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (1.0.0) a dicho sujeto mamífero.
Las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas a las que se aplica el presente invento incluyen asma; neumoconiosis; neumonía eosinófila crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas (COAD; del inglés, chronic obstructive airways disease); y síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías aéreas consecutiva a otra terapia con fármacos, tal como una terapia con aspirina o con \beta-agonistas.
Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento del asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, incluyendo el asma intrínseca atribuida a alteraciones patofisiológicas, el asma extrínseca causada por algún factor ambiental, y el asma esencial de causa desconocida o no evidente. Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento del asma alérgica (atópica/bronquial/mediada por IgE) y son también útiles en el tratamiento del asma no atópica, incluyendo, por ejemplo, las asmas bronquítica, enfisematosa, provocada por ejercicio y ocupacional; el asma infecciosa que es una secuela de una infección microbiana, especialmente bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica; y otras asmas no alérgicas, tales como, por ejemplo, el asma incipiente (síndrome del niño con respiración sibilante).
Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son además útiles en el tratamiento de la neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis (enfermedad de los trabajadores de bauxita), antracosis (asma de los mineros), asbestosis (asma de los montadores de calderas de vapor), calicosis (enfermedad del sílex), ptilosis causada por la inhalación de polvo procedente de plumas de avestruz, siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro, silicosis (enfermedad de los amoladores), bisinosis (asma por polvo de algodón), y neumoconiosis por talco.
8.2 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD)
Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son aún más útiles en el tratamiento de la COPD o COAD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con ella. La COPD se caracteriza por una obstrucción progresiva e irreversible de las vías aéreas. La bronquitis crónica está asociada con hiperplasia e hipertrofia de las glándulas secretoras de moco de la submucosa de las vías aéreas cartilaginosas grandes. En los bronquiolos terminales y respiratorios se halla todo lo siguiente: hiperplasia de células caliciformes, infiltración de células inflamatorias mucosas y submucosas, edema, fibrosis, tapones mucosos y músculo liso aumentado. Se sabe que las vías aéreas pequeñas son un sitio principal de obstrucción de vías aéreas. El enfisema se caracteriza por destrucción de la pared alveolar y pérdida de elasticidad pulmonar. Se han identificado además diversos factores de riesgo que están ligados a la incidencia de la COPD. Está bien establecida la ligazón entre fumar tabaco y la COPD. Otros factores de riesgo incluyen la exposición a polvo de carbón y diversos factores genéticos [véase Sandford et al., "Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease" (Factores de riesgo genéticos para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica), Eur. Respir. J. 10, 1.380-91, 1.997]. La incidencia de la COPD es creciente y representa una carga económica significativa para las poblaciones de las naciones industrializadas. Además, la COPD se presenta clínicamente con una gran escala de variación que va desde la bronquitis crónica simple sin incapacidad, hasta pacientes en un estado gravemente incapacitado con insuficiencia respiratoria crónica.
La COPD se caracteriza por inflamación de las vías aéreas, como es el caso con el asma, pero las células inflamatorias que se ha hallado en el fluido del lavado broncoalveolar y en el esputo de los pacientes son más bien neutrófilos que eosinófilos. En pacientes con COPD se hallan también niveles elevados de mediadores inflamatorios, incluyendo IL-8, LTB_{4} y TNF-\alpha, y se ha encontrado que el epitelio superficial y el subepitelio de los bronquios de dichos pacientes está infiltrado por linfocitos T y macrófagos. Puede proporcionarse un alivio sintomático a los pacientes con COPD mediante el uso de broncodilatadores \beta-agonistas y anticolinérgicos, pero el progreso de la enfermedad permanece inalterado. La COPD ha sido tratada usando teofilina, pero sin mucho éxito aun cuando reduce las cuentas de neutrófilos en los esputos de los pacientes con COPD. Los esteroides tampoco han conseguido ofrecer muchas esperanzas como agentes de tratamiento satisfactorios para la COPD.
En consecuencia, el uso de los compuestos de Fórmula (1.0.0) para tratar la COPD y sus relacionadas e incluidas enfermedades de vías aéreas obstruidas representa un avance significativo en la técnica. El presente invento no se limita a un modo concreto de acción ni a una hipótesis en cuanto a la forma en se han obtenido los objetivos terapéuticos deseados mediante la utilización de los compuestos de Fórmula (1.0.0). Sin embargo, se reconoce en la técnica que la PDE4 es la PDE predominante en neutrófilos y macrófagos [Cheng et al., "Synthesis and in vitro profile of a novel series of chatecol benzimidazoles. The discovery of potent, selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly attenuated afinity for the [^{3}H]rolipram binding site" (Síntesis y perfil in vitro de una nueve serie de catecol-benzoimidazoles. Descubrimiento de inhibidores potentes y selectivos de fosfodiesterasa de Tipo IV con una afinidad muy atenuada por el sitio de unión a [^{3}H]rolipram), Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 1.969-72, 1.995; Wright et al., "Differential inhibition of human neutrophil functions: role of cyclic AMP-specific, cyclic GMP-insensitive phosphodiesterase" (Inhibición diferencial de funciones de neutrófilos humanos: papel de fosfodiesterasa específica de AMP cíclico, insensible a GMP cíclico), Biochem. Pharmacol. 40, 699-707, 1.990; Schudt et al., "Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai" (Influencia de inhibidores selectivos de fosfodiesterasas sobre funciones y niveles de cAMP y Cai de neutrófilos humanos), Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344, 682-690, 1.991; y Tenor et al., "Cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzyme activities in human alveolar macrophages" (Actividades de isoenzimas fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos en macrófagos alveolares humanos), Clin. Exp. Allergy 25, 625-633, 1.995.
Con objeto de proporcionar una mejor comprensión del presente invento, se deduce aquí que los compuestos de Fórmula (1.0.0) inhiben PDE4s en neutrófilos, dando lugar a unas quimiotaxis, activación, adherencia y desgranulación reducidas [Schudt et al., ibídem; Nelson et al., "Effect of selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leukocyte respiratory burst" (Efecto de inhibidores selectivos de fosfodiesterasas sobre el estallido respiratorio de leucocitos polimorfonucleares), J. Allergy Clin. Immunol. 86, 801-808, 1.990; y Bloeman et al., "Increased cAMP levels in stimulated neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells" (Niveles de cAMP aumentados en neutrófilos estimulados inhiben su adhesión a células epiteliales bronquiales humanas), Am. J. Physiol.. 272, L580-587, 1.997].
Se deduce también que los compuestos de Fórmula (1.0.0) reducen la producción de aniones superóxido mediada por PDE4s en neutrófilos de sangre periférica y regulan la síntesis de leucotrienos mediada por PDE4s {Wright et al., ibídem; Schudt et al., ibídem; Bloeman et al., ibídem; Al Essa et al., "Heterogeneity of circulating and exudated polymorphonuclear leukocytes in superoxide-generating response to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents: Investigation of the underlying mechanism" (Heterogeneidad de los leucocitos polimorfonucleares circulantes y exudados en respuesta, generadora de superóxidos, a AMP cíclico y agentes que elevan el nivel de AMP cíclico), Biochem. Pharmacol. 49, 315-322, 1.995; Ottonello et al., "Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in adherent neutrophils" [Los agentes que elevan el nivel de AMP cíclico infrarregulan el estallido oxidativo provocado por el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) en neutrófilos adherentes], Clin. Exp. Immunol. 101, 502-506, 1.995; y Ottonello et al., "Tumor necrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrophils adherent to fibronectin: Effects of cyclic AMP-elevating agents" (El estallido oxidativo provocado por el factor alfa de necrosis tumoral en neutrófilos que se adhieren a fibronectina: Efectos de los agentes que elevan el nivel de AMP cíclico), Br. J. Haematol. 91, 566-570, 1.995}.
Se deduce además que los compuestos de Fórmula (1.0.0) inhiben la expresión de CD11b/CD18 [Berends et al., "Inhibition of PAF-induced expresion of CD11b and shedding of L-selectin on human neutrophils and eosinophils by the type-IV selective PDE inhibitor, rolipram" (Inhibición de la expresión de CD11b provocada por PAF y derramamiento de L-selectina en neutrófilos y eosinófilos humanos por rolipram, un inhibidor selectivo de PDE de tipo IV), Eur. Respir. J. 10, 1.000-1.007, 1.997; y Derian et al., "Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators" (Inhibición de la adhesión de neutrófilos, provocada por péptidos quimiotácticos, al endotelio vascular por agentes moduladores del cAMP), J. Immunol. 154, 308-317, 1.995].
Se deduce además que los compuestos de Fórmula (1.0.0) inhiben las PDE4s de macrófagos alveolares, reduciendo por ello la liberación de factores quimiotácticos y TNF-\alpha, y que los compuestos de Fórmula (1.0.0) aumentan la síntesis y facilitan la liberación, por monocitos, de la citoquina antiinflamatoria IL-10, la cual, a su vez, es capaz de disminuir la generación de TNF-\alpha, IL-1\beta y GM-CSF por células mononucleares de líquido sinovial, quedando aumentado de este modo el perfil antiinflamatorio global de los inhibidores de PDE4 de Fórmula (1.0.0) [Schudt et al., "PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs" (Isoenzimas PDE como dianas para fármacos antiasmáticos), Eur. Respir. J. 8, 1.179-83, 1.995; y Kambayashi et al., "Cyclic nucleotide phosphodiesterase Type IV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-alpha and IL-6 release by endotoxin-stimulated macrophages" (La fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos, de Tipo IV, participa en la regulación de IL-10 y la subsiguiente inhibición de la liberación de TNF-\alpha e IL-6 por macrófagos estimulados con endotoxinas), J. Immunol. 155, 4.909-16, 1.995].
La aplicación de inhibidores de PDE4 al tratamiento de la COPD en pacientes humanos ha sido demostrada en ensayos clínicos. Se ha mostrado que el tratamiento con SB-207.499, representado por la Fórmula (0.1.9) anterior, en una dosis de 15 mg dos veces al día durante seis semanas, da lugar a aumentos del FEV_{1} y la capacidad vital forzada (FVC; del inglés, forced vital capacity) [W. M. Brown, "SB-207499", Anti-inflamm. Immunomodulatory Invest. Drugs 1, 39-47, 1.999]. La eficacia clínica del SB-207.499 ha sido también demostrada en un ensayo de cuatro semanas que ha proporcionado evidencia de un FEV_{1} mejorado, y en un estudio de seis semanas en pacientes con COPD, que recibían 15 mg dos veces al día, que también ha proporcionado evidencia de un FEV_{1} mejorado (Brown, ibídem). El SB-207.499 ha sido ya descrito más atrás, y se representa mediante la Fórmula (0.1.9):
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8.3 Bronquitis y bronquiectasia
De acuerdo con las particulares y diversas actividades inhibidoras anteriormente descritas que poseen los compuestos de Fórmula (1.0.0), estos son útiles en el tratamiento de bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, que tiene un curso corto aunque grave y es causada por la exposición al frío, la respiración de sustancias irritantes, o una infección aguda; bronquitis laringotraqueal aguda, que es una forma de crup no diftérico; bronquitis araquídica, que es causada por la presencia de una semilla de cacahuete en un bronquio; bronquitis catarral, que es una forma de bronquitis aguda con una profusa descarga mucopurulenta; bronquitis crónica, que es una forma de bronquitis de larga duración con una tendencia más o menos acusada a recidivas después de fases de calma, debida de ataques repetidos de bronquitis aguda o enfermedades crónicas generales, y caracterizada por ataques de tos, expectoración escasa o profusa y cambios secundarios en el tejido pulmonar; bronquitis crupal, que se caracteriza por tos violenta y paroxismos de disnea; bronquitis seca, que se caracteriza por una escasa secreción de esputo espeso; bronquitis asmática infecciosa, que es un síndrome marcado por el desarrollo de síntomas de broncoespasmo seguidos de infecciones del tracto respiratorio en personas con asma; bronquitis productiva, que es una bronquitis asociada con una tos productiva; bronquitis estafilocócica o estreptocócica, causada por estafilococos o estreptococos; y bronquitis vesicular, en la que la inflamación se extiende por los alveolos, los cuales son a veces visibles bajo la pleura como granulaciones de color amarillo blancuzco semejantes a semillas de mijo.
La bronquiectasia es una dilatación crónica de los bronquios marcada por un aliento fétido y una tos paroxística con expectoración de materia mucopurulenta. Puede afectar uniformemente al tubo, en cuyo caso es denominada bronquiectasia cilíndrica, o puede producirse en bolsitas irregulares, en cuyo caso es llamada bronquiectasia sacular. Cuando los tubos bronquiales dilatados tienen prolongaciones terminales bulbosas, se usa la expresión bronquiectasia fusiforme. En aquellos casos en que el estado de dilatación se extiende a los bronquiolos, el estado es denominado bronquiectasia capilar. Si la dilatación de los bronquios tiene forma esférica, el estado es denominado bronquiectasia quística. Se produce bronquiectasia seca cuando la infección implicada es episódica, y puede ir acompañada de hemoptisis, la expectoración de sangre o de esputos manchados de sangre. Durante los periodos de calma de la bronquiectasia seca, la tos que se produce no es productiva. La bronquiectasia folicular es un tipo de bronquiectasia en que el tejido linfoide de las regiones afectadas llega a dilatarse en gran medida y, por proyección en la luz bronquial, puede deformar gravemente y obstruir parcialmente el bronquio. En consecuencia, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento beneficioso de los diversos tipos de bronquiectasias anteriormente descritos como resultado directo de su inhibición de isozimas PDE4.
La utilidad de los compuestos de Fórmula (1.0.0) como agentes broncodilatadores o broncoespamolíticos para tratar el asma bronquial, la bronquitis crónica y las enfermedades y trastornos relacionados aquí descritos es demostrable por medio del uso de diversos modelos animales in vivo diferentes, conocidos en la técnica, incluyendo los descritos en los párrafos siguientes.
Actividad broncoespasmolítica in vitro - La capacidad de los compuestos de Fórmula (1.0.0) para causar relajación del músculo liso traqueal de cobaya es demostrada mediante el siguiente procedimiento de ensayo. Se matan cobayas (350-500 g) con pentotal sódico (100 mg/kg, intraperitonealmente). Se diseca la tráquea y se corta una sección de 2-3 cm de longitud. Se corta la tráquea en el plano transversal por placas cartilaginosas alternas para obtener anillos de tejido de 3-5 mm de profundidad. Se desechan los anillos proximal y distal. Se montan verticalmente los anillos individuales sobre soportes de acero inoxidable, uno de los cuales está fijado a la base de un baño de órganos mientras el otro está unido a un transductor isométrico. Los anillos son bañados en disolución de Krebs (composición \muM: NaHCO_{3} 25; NaCl 113; KCl 4,7; MgSO_{4}A7H_{2}O 1,2; KH_{2}PO_{4} 1,2; CaCl_{2} 2,5; glucosa 11,7) a 3,7ºC y son gaseados con O_{2}/CO_{2} (95:5, volumen/volumen). Los anillos preparados de esta manera, precargados con 1 g, generan tono espontáneo y, después de un periodo de equilibrio (45-60 minutos), se relajan consistentemente tras la adición de fármacos espasmolíticos. Para determinar la actividad espasmolítica, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son disueltos en disolución salina fisiológica y son añadidos en cantidades crecientes al baño de órganos, en intervalos de 5 minutos, para obtener una curva acumulativa de concentración-efecto.
En el anterior modelo de ensayo, los compuestos de Fórmula (1.0.0) producen una relajación, relacionada con la concentración, de las preparaciones de anillos traqueales de cobaya en concentraciones en el intervalo de 0,001 a 1,0 \muM.
Supresión de la hiperreactividad de las vías aéreas en animales tratados con PAF- Se anestesian cobayas y se preparan para el registro de la función pulmonar del modo anteriormente descrito en "Supresión de la broncoconstricción provocada por bombesina". Una inyección intravenosa de histamina en dosis baja (1,0-1,8 \mug/kg) establece sensibilidad de las vías aéreas a agentes espasmógenos. Después de una infusión de PAF (factor activante de plaquetas) durante 1 hora (dosis total = 600 ng/kg), una inyección de bombesina en dosis baja 20 minutos después del cese de la infusión revela el desarrollo de hiperreactividad de las vías aéreas, la cual se expresa como la diferencia apareada entre las amplitudes de respuesta máxima antes y después de la exposición al PAF. Tras la administración de compuestos de Fórmula (1.0.0) por infusión durante la exposición al PAF, en dosis en el intervalo de 0,01 a 0,1 mg/kg, se produce la supresión de la hiperreactividad de las vías aéreas de los animales tratados con PAF.
8.4 Rinitis alérgica y otros tipos de rinitis; sinusitis
La rinitis alérgica se caracteriza por obstrucción nasal, comezón, rinorrea acuosa, estornudos y anosmia ocasional. La rinitis alérgica se divide en dos categorías morbosas, estacional y perenne, atribuyéndose la primera al polen o a esporas externas de mohos, y atribuyéndose la segunda a alergenos comunes tales como ácaros del polvo de la casa, caspa de animales y esporas de mohos. La rinitis alérgica presenta generalmente una respuesta de fase temprana y una respuesta de fase tardía. La respuesta de fase temprana se asocia con la desgranulación de mastocitos, mientras que la respuesta de fase tardía se caracteriza por la infiltración de eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos T. Estas células liberan además una diversidad de mediadores inflamatorios, todos los cuales pueden contribuir a la inflamación presentada en la respuesta de fase tardía.
Una forma particularmente predominante de rinitis alérgica estacional es la fiebre del heno, que se caracteriza por una conjuntivitis aguda con lagrimeo y comezón, hinchazón de la mucosa nasal, catarro nasal, ataques repentinos de estornudos y, a menudo, síntomas asmáticos. Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son especialmente útiles en el tratamiento beneficioso de la fiebre del heno.
Otros tipos de rinitis en que pueden utilizarse los compuestos de Fórmula (1.0.0) como agentes terapéuticos incluyen la rinitis catarral aguda, que es un resfriado de cabeza que implica una congestión aguda de la membrana mucosa de la nariz, caracterizada por sequedad y seguida de una secreción mucosa aumentada de la membrana, respiración dificultosa a través de la nariz y cierto dolor; la rinitis atrófica, que es una forma crónica caracterizada por la debilitación de la membrana mucosa y las glándulas; la rinitis purulenta, que es una rinitis crónica con formación de pus; y la rinitis vasomotriz, que es una rinitis no alérgica en la que estímulos tales como enfriamiento suave, fatiga, ira y ansiedad causan cambios transitorios del tono y la permeabilidad vasculares con los mismos síntomas que la rinitis alérgica.
Hay un vínculo reconocido entre la rinitis alérgica y el asma. La rinitis alérgica acompaña frecuentemente al asma, y se ha demostrado que el tratamiento de la rinitis alérgica mejora el asma. Se han usado también datos epidemiológicos para mostrar un vínculo entre la rinitis grave y el asma más grave. Por ejemplo, se ha mostrado que el compuesto D-22888, bajo desarrollo preclínico para el tratamiento de la rinitis alérgica, presenta un potente efecto antialérgico e inhibe la rinorrea en el cerdo antigénicamente estimulado [véase Marx et al., "D-22888 - a new PDE4 inhibitor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders" (D-22888, un nuevo inhibidor de PDE4 para el tratamiento de la rinitis alérgica y otros trastornos alérgicos), J. Allergy Clin. Immunol. 99 S444, 1.997]. Se ha mostrado que otro compuesto experimental, AWD-12.281, es activo en un modelo de rinitis alérgica en rata [véase Poppe et al., "Effect of AWD 12-281, a new selective PDE-4 inhibitor, loteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis and airway inflammation in brown norway-rats" (Efecto del AWD 12-281, un nuevo inhibidor selectivo de PDE-4, loteprednol y beclometasona en modelos de rinitis alérgica e inflamación de vías aéreas en ratas noruegas marrones), Am. J. Respir. Crit. Care Med. A95, 1.999]. Los compuestos D-22888 y AWD-12.281 han sido ya descritos más atrás, y se representan mediante las Fórmulas (0.0.28) y (0.0.34), respectivamente:
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La sinusitis está relacionada con la rinitis en términos de proximidad anatómica así como de una etiología y una patogénesis compartidas en ciertos casos. La sinusitis es la inflamación de un seno, y este estado puede ser purulento o no purulento, así como agudo o crónico. Dependiendo del seno en que se localiza la inflamación, el estado es conocido como sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfenoidal. El seno etmoidal es un tipo de seno paranasal, situado en el hueso etmoides. El seno frontal es uno de los senos paranasales apareados, situado en el hueso frontal. El seno maxilar es uno de los senos paranasales apareados, situado en el cuerpo del maxilar. En consecuencia, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento beneficioso de la sinusitis aguda o crónica, pero especialmente de la sinusitis crónica.
8.5 Artritis reumatoide, osteoartritis, dolor, fiebre y gota
La artritis se define como la inflamación de las articulaciones, y la artritis reumatoide es un enfermedad sistémica crónica, principalmente de las articulaciones, normalmente poliarticular, caracterizada por cambios inflamatorios en las membranas sinoviales y las estructuras articulares, y por atrofia muscular y rarefacción de los huesos. Las fases tardías de la artritis reumatoide se caracterizan por anquilosis y deformidad. La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune que produce lisiaduras, de etiología desconocida, que afecta a más del 1% de la población.
Como se usa aquí, la expresión "artritis reumatoide" está destinada a incluir en su alcance, cuando es aplicable, formas relacionadas y asociadas de artritis bien conocidas en la técnica, ya que éstas pueden ser también tratadas con los compuestos de Fórmula (1.0.0). En consecuencia, la expresión "artritis reumatoide" incluye artritis aguda, que es una artritis caracterizada por dolor, fiebre, rojeces e hinchazón a causa de una inflamación, infección o trauma; artritis gotosa aguda, que es una artritis aguda asociada con gota; artritis inflamatoria crónica, que es una inflamación de las articulaciones en trastornos crónicos tales como la artritis reumatoide; artritis degenerativa, que es la osteoartritis; artritis infecciosa, que es una artritis causada por bacterias, rickettsias, micoplasmas, virus, hongos o parásitos; artritis de Lyme, que es una artritis de las articulaciones grandes asociada con la enfermedad de Lyme 20; artritis proliferativa, que es una inflamación de las articulaciones con proliferación de la sinovia, vista en la artritis reumatoide; artritis soriásica, que es un síndrome en que la soriasis se presenta en asociación con artritis inflamatoria; y artritis vertebral, que es una inflamación que afecta a los discos intervertebrales.
Las tres características patológicas principales de la artritis reumatoide que son responsables de la destrucción progresiva de las articulaciones son: inflamación, respuestas celular y humoral anormales, e hiperplasia sinovial. La particular patología celular de la artritis reumatoide incluye la presencia de células T y monocitos. Las células T, que son predominantemente células T de memoria, constituyen hasta el 50% de las células sacadas del tejido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide, y, de los monocitos hallados en el mismo tejido, el 30-50% son células presentadoras de antígeno, lo cual es indicativo del carácter autoinmune de la enfermedad. Las citoquinas proinflamatorias, tales como, por ejemplo, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 y TNF-\alpha, son los principales contribuyentes al daño en el tejido articular, la inflamación, la hiperplasia, la formación de pannus y la resorción ósea [véase G. S. Firestein y W. J. Zvaifier, "How important are T-cells in chronic rheumatoid synovitis"¿Qué importancia tienen las células T en la sinovitis reumatoide crónica?), Arth. Rheum. 33, 768-73, 1.990]. Esto ha sido demostrado, por ejemplo, por el hecho de que anticuerpos monoclonales hacia el TNF-\alpha han resultado esperanzadores en ensayos clínicos sobre artritis reumatoide {Maini et al., "Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha (TNF-\alpha) blockade in rheumatoid arthritis (RA)" [Efectos beneficiosos del bloqueo del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-\alpha) en la artritis reumatoide], Clin. Exp. Immunol. 101, 207-212, 1.995}.
Los inhibidores de PDE4 de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de la artritis reumatoide como resultado de su capacidad para suprimir la actividad de diversas células inflamatorias, incluyendo basófilos, eosinófilos y mastocitos. Estas actividades inhibidoras de los compuestos de Fórmula (1.0.0) han sido ya descritas más atrás, como lo ha sido su amplia variedad de actividad antiinflamatoria in vitro a través de la liberación de especies de oxígeno reactivas, prostaglandinas, y citoquinas inflamatorias, tales como, por ejemplo, IL-5, interferón \gamma ((IFN-\gamma) y TNF-\alpha {véanse también Cohan et al., "In vitro pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor, CP-80,633" (Farmacología in vitro del nuevo inhibidor de fosfodiesterasa de Tipo IV, CP-80.663), J. Pharm. Exp. Ther. 278, 1.356-61, 1.996; y Barnette et al., "SB207499 (Ariflo), a potent and selective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor: in vitro anti-inflammatory actions" [SB207499 (Ariflo), un potente y selectivo inhibidor de fosfodiesterasa 4 de segunda generación: acciones antiinflamatorias in vitro], J. Pharm. Exp. Ther. 284, 420-426, 1.998}. Los inhibidores de PDE4 de Fórmula (1.0.0) son también útiles en el tratamiento de la artritis reumatoide como resultado de su eficacia para inhibir la proliferación de células T mediada por diversos agentes diferentes, incluyendo antígenos tales como ácaros del polvo de la casa, lo que ha sido demostrado en la técnica (Barnette et al., ibídem). La capacidad de los compuestos de Fórmula (1.0.0) para facilitar la liberación de la citoquina IL-10 por monocitos, que a su vez es capaz de disminuir la generación de TNF-\alpha, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 y GM-CSF por células mononucleares del líquido sinovial, aumenta más el perfil antiinflamatorio global de los inhibidores de PDE4 de Fórmula (1.0.0) (Kambayashi et al., ibídem). Además, la capacidad de los compuestos de Fórmula (1.0.0) para inhibir la liberación de TNF-\alpha por monocitos estimulados puede correlacionarse con modelos animales de inflamación en que pueden mostrarse efectos antiinflamatorios que corresponden a supresión de la acumulación de TNF-\alpha. Uno de dichos modelos animales implica la inhibición de la liberación de TNF-\alpha en ratones, provocada por LPS, mediante la administración oral de un inhibidor de PDE4 [Cheng et al., "The phosphodiesterase Type 4 (PDE4) inhibitor CP-80,633 elevates cyclic AMP levels and decreases TNF-\alpha production in mice: effect of adrenalectomy" (El inhibidor de fosfodiesterasa de Tipo 4 (PDE4) CP-80.633 eleva los niveles de AMP cíclico y disminuye la producción de TNF-\alpha en ratones: efecto de la adrenalectomía), J. Pharm. Exp. Ther. 280, 621-626, 1.997]. Otro de dichos modelos animales implica la inhibición del edema de pata de rata, provocado por carragenano, mediante la administración oral de rolipram [Singh et al., "Synovial fluid levels of tumor necrosis factor \alpha in the inflamed rat knee: Modulation by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases and phosphodiesterases" (Niveles de factor \alpha de necrosis tumoral en líquido sinovial de rodilla inflamada de rata: Modulación por dexametasona e inhibidores de metaloproteinasas matriciales y fosfodiesterasas), Inflamm. Res. 46 (Supl. 2), S153-S154, 1.997].
Se han usado también modelos animales de artritis reumatoide en la técnica con el fin de demostrar la correlación entre la modulación in vivo del TNF-\alpha por inhibidores de PDE4, y su utilidad en el tratamiento de la artritis reumatoide. La actividad del rolipram en modelos animales de inflamación aguda, tal como el modelo de artritis adyuvante en ratón, ha sido demostrada en la técnica {Sekut et al., "Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase (PDE) IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation" (Actividad antiinflamatoria de inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) IV en modelos agudos y crónicos de inflamación), Olin. Exp. Immunol. 100(1), 126-132, 1.995. La capacidad del rolipram para reducir la gravedad morbosa en el modelo de artritis provocada por colágeno II (CIA; del inglés, collagen II induced arthritis) después de su inyección subcutánea o intraperitoneal ha sido demostrada en la técnica [Nyman et al., "Amelioration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram" (Mejoría de la artritis provocada por colágeno II en ratas mediante rolipram, un inhibidor de fosfodiesterasa de Tipo IV), Olin. Exp. Immunol. 108, 415-419, 1.997]. En este estudio, el régimen de la dosificación de rolipram fue 2 mg/kg dos veces al día durante cinco días antes del inicio de la artritis, y esto retrasó significativamente la aparición de los síntomas artríticos. Tras el cese del tratamiento, los animales de ensayo desarrollaron la artritis y alcanzaron la misma calificación máxima de artritis que el grupo testigo. En el mismo estudio, se administró también rolipram en una dosis de 3 mg/kg dos veces al día en el momento en que la artritis se hizo evidente. Este tratamiento cambió drásticamente el desarrollo de la enfermedad ya que se detuvo el progreso de la gravedad e, incluso después del cese del tratamiento, la calificación de la artritis no alcanzó los niveles observados en los animales no tratados. Los investigadores fueron además capaces de demostrar una intensa infrarregulación de la expresión del mRNA de TNF-\alpha e IFN\gamma (en los ganglios linfáticos regionales, lo que sugiere que el principal efecto del rolipram se ejerce en la fase efectora del proceso inflamatorio (Nyman et al., ibídem).
Inhibición de la producción de TNF-\alpha por monocitos humanos in vitro - El efecto inhibidor de los compuestos de Fórmula (1.0.0) sobre la producción in vitro de TNF-\alpha por monocitos humanos puede ser determinada de acuerdo con el protocolo descrito en los Documentos EP 411.754 (Badger et al.,) y WO 90/15534 (Hanna). En las publicaciones referidas se describen además dos modelos de shock endotóxico que pueden utilizarse para determinar la actividad inhibidora in vivo de los compuestos de Fórmula (1.0.0). Se detallan los protocolos usados en estos modelos, y los compuestos de ensayo demuestran un resultado positivo al reducir los niveles séricos de TNF-\alpha provocados por la inyección de endotoxina.
Se ha mostrado que inhibidores selectivos de PDE4, tales como RP73401, producen una mejoría significativa de la enfermedad, especialmente mejoras en la destrucción articular, la sinovitis y la fibrosis, en modelos animales tales como los que implican una artritis provocada por pared celular estreptocócica (SCW; del inglés, streptococcal cell wall) [Souness et al., "Potential of phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis" (Potencial de los inhibidores de fosfodiesterasa de Tipo IV en el tratamiento de la artritis reumatoide), Drugs 1, 541-553, 1.998].
La observación de que inhibidores de PDE4 ejercen efectos positivos en el sitio de acción de la enfermedad es particularmente interesante para el tratamiento de la artritis reumatoide. Por ejemplo, se ha demostrado que RP73401 disminuye la expresión del mRNA del TNF-\alpha en la interfase del pannus/cartílago de las artículaciones de las patas de ratones tratados con colágeno II (Sounnes et al., ibídem). El RP73401 ha sido también clínicamente estudiado en pacientes con artritis reumatoide en un estudio de Fase II doble ciego, controlado con placebo, de 35 pacientes con artritis reumatoide a quienes se administran 400 pg del compuesto tres veces al día. El compuesto fue capaz de provocar una tendencia positiva hacia una mejoría clínica asociada con una reducción de los niveles séricos de proteína C reactiva e IL-6 [Chikanza et al., "The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis" (Efectos clínicos del inhibidor de fosfodiesterasa de Tipo 4, RP73401, en pacientes con artritis reumatoide), Br. J. Rheumatol. 36, Supl. I Res., 186, 1.997].
Análisis de la acumulación aumentada de cAMP en tejidos intactos usando células U-937 - Otro ensayo adecuado para demostrar la actividad inhibidora de PDE4 de los compuestos de Fórmula (1.0.0) es uno en que se utilizan células U-937 procedentes de una línea celular monocítica humana de la que se ha mostrado que contiene una gran cantidad de PDE4. Con objeto de evaluar la inhibición de la actividad PDE4 en células intactas, se incuban células U-937 no diferenciadas, en una densidad de aproximadamente 10^{5} células por tubo de reacción, con el compuesto de ensayo en concentraciones en el intervalo de 0,01 a 1.000 pM durante un minuto, y con prostaglandina E2 1 \muM durante cuatro minutos más. Cinco minutos después del inicio de la reacción, las células son lisadas mediante la adición de ácido perclórico al 17,5%, después de lo cual se lleva el pH a la neutralidad mediante la adición de carbonato potásico 1 M. El contenido de cAMP del tubo de reacción es medido usando técnicas de RIA. En Brooker et al., "Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP" (Radioinmunoensayo de AMP cíclico y GMP cíclico), Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10, 1-33, 1.979, se describe un protocolo detallado para llevar este ensayo a cabo.
La gota se refiere a un grupo de trastornos del metabolismo de las purinas, y la gota totalmente desarrollada se manifiesta mediante diversas combinaciones de hiperuricemia, artritis inflamatoria aguda característica y recidivante provocada por cristales de monohidrato de urato monosódico, depósitos arenosos de dichos cristales en, y alrededor de, las articulaciones de las extremidades, lo que puede conducir a la destrucción de las articulaciones y a una lisiadura grave, y urolitiasis de ácido úrico. La gota reumática es otro nombre de la artritis reumatoide. La gota arenosa es una gota en que se presentan depósitos arenosos o cretácicos de urato sódico. Ciertos agentes terapéuticos, tales como, por ejemplo, la fenilbutazona y la colquicina, son útiles en el tratamiento tanto de la gota como de la inflamación concomitante, mientras que otros agentes terapéuticos, tales como, por ejemplo, la sulfinpirazona y la benzobromarona, sólo poseen propiedades uricosúricas.
La fiebre, o pirexia, puede ser el resultado de cualquiera de un gran número de diferentes factores, pero, con respecto al presente invento, dicha fiebre es la manifestada en la fiebre faringoconjuntival o fiebre reumática, o la manifestada durante la inflamación. Un estado concomitante a la inflamación es el dolor, especialmente el experimentado en las articulaciones y el tejido conjuntivo de quienes padecen artritis reumatoide y gota.
En consecuencia, los compuestos inhibidores de PDE4, de Fórmula (1.0.0), proporcionan resultados beneficiosos en el tratamiento de la gota, y la fiebre y el dolor asociados con la inflamación.
8.6 Trastornos relacionados con eosinófilos
La capacidad de los compuestos inhibidores de PDE4, de Fórmula (1.0.0), para inhibir la activación de eosinófilos como parte de su actividad antiinflamatoria global ha sido descrita anteriormente. En consecuencia, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento terapéutico de trastornos relacionados con eosinófilos. Dichos trastornos incluyen la eosinofilia, que es la formación y acumulación de un número anormalmente grande de eosinófilos en la sangre. El nombre de los trastornos procede de "eosina", un tinte o colorante de color rosa que comprende un derivado bromado de fluoresceína que tiñe rápidamente los "leucocitos eosinófilos" de la sangre de los pacientes, quienes son así fácilmente identificados. Un trastorno eosinófilo particular que puede ser tratado de acuerdo con el presente invento es la eosinofilia por infiltración pulmonar, que se caracteriza por la infiltración de eosinófilos en el parénquima pulmonar. El trastorno incluye especialmente el síndrome de Loffler, que es un estado caracterizado por infiltraciones transitorias en los pulmones, acompañadas de tos, fiebre, disnea y eosinofilia.
Otros trastornos eosinófilos incluyen la neumonía eosinófila crónica, que es un enfermedad pulmonar intersticial crónica caracterizada por tos, disnea, malestar general, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, eosinofilia, y una película torácica que revela infiltrados no segmentarios y no migratorios en la periferia del pulmón; la eosinofilia pulmonar tropical, que es una forma subaguda o crónica de filariasis oculta en que están normalmente implicadas Brugia malayi, Wuchereria bancrofti o filarias que infectan animales, y que se produce en los trópicos y se caracteriza por respiración sibilante y toses nocturnas episódicas, eosinofilia notablemente elevada, e infiltraciones reticulonodulares difusas en los pulmones; y la aspergilosis bronconeumónica, que es una infección de los bronquios y pulmones por hongos Aspergillus que da lugar a un estado morboso caracterizado por lesiones granulomatosas inflamatorias en los senos nasales y los pulmones, aunque también en la piel, oídos, órbitas y a veces en los huesos y las meninges, y que conduce al aspergiloma, el tipo más común de bola fúngica formada por la colonización de Aspergillus en un bronquio o una cavidad pulmonar.
El término "granulomatoso" significa que contienen granulomas, y el término "granuloma" se refiere a cualquier pequeña agregación delimitada nodular de células inflamatorias mononucleares o la acumulación de macrófagos modificados que se asemejan a células epiteliales, normalmente rodeadas de un reborde de linfocitos, viéndose comúnmente fibrosis alrededor de la lesión. Algunos granulomas contienen eosinófilos. La formación de granulomas representa una respuesta inflamatoria crónica iniciada por diferentes agentes infecciosos y no infecciosos. Algunos de dichos estados granulomatosos, tales como, por ejemplo, la angiitis granulomatosa alérgica, también llamada síndrome de Churg-Strauss, que es una forma de vasculitis necrotizante sistémica en que hay una destacada afectación pulmonar, generalmente manifestada por eosinofilia, reacciones granulomatosas y, normalmente, asma grave, son tratables usando un compuesto de Fórmula (1.0.0). Un trastorno relacionado es la poliarteritis nodosa (PAN), que se caracteriza por múltiples lesiones arteriales inflamatorias y destructivas y es una forma de vasculitis necrotizante sistémica que afecta a las arterias de tamaño pequeño y medio con señales y síntomas que resultan de la infartación y la cicatrización del sistema orgánico afectado, en particular los pulmones. Otros trastornos relacionados con eosinófilos que pueden ser tratados de acuerdo con el presente invento son los que afectan a las vías aéreas y son provocados u ocasionados por reacción a un agente terapéutico no relacionado con ningún compuesto de Fórmula (1.0.0).
8.7 Dermatitis atópica, urticaria, conjuntivitis y uveítis
La dermatitis atópica es un trastorno inflamatorio y crónico de la piel en individuos con una predisposición hereditaria a un umbral cutáneo reducido con respecto al prurito, que va frecuentemente acompañado de rinitis alérgica, fiebre del heno y asma, y que se caracteriza principalmente por una comezón extrema. La dermatitis atópica es también llamada dermatitis alérgica, y eccema alérgico o atópico.
La dermatitis atópica es la enfermedad inflamatoria crónica más común de la piel en los niños pequeños, y afecta a del 10% al 15% de la población durante la infancia. La dermatitis atópica va frecuentemente asociada con asma y alergias y, por lo tanto, ha llegado a ser conocida como un componente de la llamada "tríada atópica" ya que se presenta frecuentemente en individuos con asma y/o rinitis alérgica [véase Leung Dym, Atopic Dermatitis: From Pathogenesis to Treatment (Dermatitis Atópica: de la Patogénesis al Tratamiento), R. G. Landes Company, Austin, Texas, EE.UU., 1-226, 1.996]. En consecuencia, la disfunción inmune asociada con la dermatitis atópica es tratable con agentes terapéuticos que son inhibidores de PDE4. Por ejemplo, se ha comunicado que el rolipram, el Ro-201724 y la dembufilina producen una inhibición, relacionada con la concentración, de la proliferación de células mononucleares humanas de sangre periférica (HPBM; del inglés, human peripheral blood mononuclear cells) procedentes de pacientes normales así como de sujetos con dermatitis atópica [véanse, respectivamente, Torphy et al., Drugs and the Lung (Fármacos y el Pulmón), compilado por Page y Metzger, Raven Press, New York, EE.UU., 1.994; y O'Brien, Mol. Medicine Today, 369, 1.997]. Estos estudios determinaron además que la respuesta proliferativa de las HPBM de pacientes con dermatitis atópica era más sensible a la inhibición de PDE4 que la proliferación observada en HPBM de sujetos normales.
En esta enfermedad, las células T de tipo Th2 que secretan citoquinas y expresan el antígeno asociado con linfocitos cutáneos desempeñan una función central en la inducción de respuestas locales de IgE y en el reclutamiento de eosinófilos. Se considera que la inflamación crónica vista en la dermatitis atópica es el resultado de varios factores interdependientes, tales como una exposición repetida o continua a alergenos, que pueden conducir a una multiplicación de las células Th2. Se ha demostrado que en la sangre de los pacientes con dermatitis atópica hay una frecuencia aumentada de células T alergénicamente específicas que producen niveles aumentados de IL-4, IL-5 e IL-3 [véase Leung Dym et al., "Allergic and immunological skin disorders" (Trastornos alérgicos e inmunológicos de la piel), JAMA 278(22), 1.914-1.923, 1.997]. Esto es significativo porque IL-4 e IL-3 inducen la expresión de la molécula 1 de adhesión vascular (VCAM-1), una molécula de adhesión implicada en la migración de células mononucleares y eosinófilos a sitios de inflamación tisular. Además, IL-5 es un mediador clave de la activación de eosinófilos, la cual es una característica común de la enfermedad atópica.
Desde hace tiempo se sabe que una concentración aumentada de cAMP en linfocitos y basófilos está asociada con una liberación disminuida de mediadores por estas células, y, más recientemente, se ha comunicado que la histamina que actúa sobre receptores H2 aumenta los niveles de cAMP e inhibe la producción de IL-4 en células Th2 murinas. En consecuencia, se supone que, en enfermedades atópicas tales como la dermatitis atópica, hay unas respuestas \beta-adrenérgicas deterioradas o una actividad PDE4 potenciada en las respuestas inflamatorias leucocitarias. Una respuesta de cAMP disminuida puede ser el resultado de una actividad PDE4 potenciada que tenga una base genética o que sea un estado adquirido.
Se han llevado a cabo estudios que comparan diferentes tipos celulares de pacientes atópicos con los de voluntarios sanos, y los resultados han mostrado que la actividad cAMP-PDE aumentada en las células atópicas se correlaciona con la anormal función celular inflamatoria e inmune de la dermatitis atópica. Además, la enzima PDE4 de los leucocitos atópicos es más sensible a los inhibidores de PDE4 que la enzima PDE4 de los leucocitos normales, habiéndose demostrado una diferencia de hasta 14 veces [véase Chan y Hanifin, "Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normal leukocytes" (Efectos inhibidores diferenciales de isoformas de fosfodiesterasa de cAMP en leucocitos atópicos y normales), J. Lab. Clin. Med. 121(1), 44-51, 1.993]. Puede verse también una sensibilidad aumentada en la inhibición de la proliferación de células mononucleares de sangre periférica de donantes atópicos tras el tratamiento con inhibidores de PDE4. Por ejemplo, se ha hallado que el rolipram es más eficaz para inhibir la proliferación de PBMC de dermatitis atópica estimuladas con PHA, que para inhibir la proliferación de PBMC normales estimuladas con PHA, con una IC_{50} = 280 nM en comparación con una IC_{50} = 2.600 nM, respectivamente.
Además, se ha mostrado que un conjunto estructuralmente diverso de inhibidores selectivos de PDE4 es eficaz en cobaya para reducir la eosinofilia cutánea que ha sido mediada por medio de una variedad de agentes tales como PAF, ácido araquidónico, plasma activado con zimosán, y proteína de anafilaxis cutánea [véase Beasley et al.,
"Synthesis and evaluation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitors. A potential treatment for asthma" (Síntesis y evaluación de una nueva serie de inhibidores de fosfodiesterasa 4. Un posible tratamiento para el asma), Bioorg. Med. Chem. Letts. 8, 2.629-34, 1.998]. Dichos datos muestran la utilidad de los inhibidores de PDE4 en el tratamiento de las enfermedades cutáneas conducidas por eosinófilos. Dicho tratamiento es por medio de administración tópica; por ejemplo, se ha hallado que atizoram tópico aplicado bilateralmente durante ocho días a veinte pacientes en una prueba clínica inhibe eficazmente todos los parámetros inflamatorios analizados, mostrándose mejorías tanto cualitativas como cuantitativas sin afectos negativos [véase Hanifin et al., "Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis" (Inhibidores de fosfodiesterasa de Tipo IV tienen efectos antiinflamatorios clínicos e in vitro en la dermatitis atópica), J. Invest. Dermatol. 107, 51-56, 1.996; y véase también Turner et al., "The in vivo pharmacology of CP-80,633, a selective inhibitor of phosphodiesterase 4" (Farmacología in vivo de CP-80.633, un inhibidor selectivo de fosfodiesterasa 4), J. Pharmacol. Exp. Ther. 278(3), 1.349-1.355, 1.996].
En consecuencia, los inhibidores de PDE4 de Fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de la dermatitis atópica como se describió anteriormente. Un área relacionada de aplicación terapéutica en la que los compuestos de Fórmula (1.0.0) también producen resultados beneficiosos está en el tratamiento de la urticaria. La urticaria es una reacción vascular, normalmente transitoria, que afecta a la dermis superior, representa un edema localizado causado por dilatación y permeabilidad aumentada de los capilares, y se caracteriza por el desarrollo de habones o ronchas. Muchos estímulos diferentes son capaces de provocar una reacción urticárica, y ésta, de acuerdo con las causas desencadenantes, puede ser clasificada como: mediada por el sistema inmune, mediada por el complemento, lo que puede implicar mecanismos inmunológicos o no inmunológicos, provocada por un material urticariogénico, provocada por un agente físico, provocada por estrés, o idiopática. El estado puede ser además denominado agudo o crónico dependiendo de la duración del ataque. El angioedema es la misma respuesta en la dermis profunda o en tejidos subcutáneos o submucosos.
Los tipos más comunes de urticaria que son tratables con los compuestos de Fórmula (1.0.0) son la urticaria colinérgica, que se caracteriza por la presencia de habones punteados distintivos rodeados de zonas de eritema, de la que se piensa que es una reacción de hipersensibilidad no inmunológica en que la acetilcolina liberada por terminales parasimpáticos o de nervio motor provoca la liberación de mediadores de mastocitos, y que es ocasionada por estados de esfuerzo excesivo, estrés, o calor ambiental aumentado; la urticaria por frío, que es una urticaria desencadenada por aire, agua u objetos fríos, y que se presenta en dos formas: la forma dominante autosómica, que está asociada con fiebres, artralgias y leucocitosis y en la que las lesiones presentes son pápulas y máculas ardientes y eritematosas, y la forma adquirida, más común, que es normalmente idiopática y autolimitada; la urticaria de contacto, que es una respuesta transitoria de habón y rubor, localizada o generalizada, causada por la exposición a agentes urticariogénicos rápidamente absorbibles; la urticaria gigante, que es un angioedema; y la urticaria papulosa, que es una erupción cutánea persistente que representa una reacción de hipersensibilidad a las picaduras de insectos.
En consecuencia, los inhibidores de PDE4 de Fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de los diversos tipos de urticaria, como se describió anteriormente. Un área relacionada de aplicación terapéutica en la que los compuestos de Fórmula (1.0.0) también producen resultados beneficiosos está en diversos usos oftálmicos, en particular en el tratamiento de la conjuntivitis y la uveítis.
La conjuntiva es una delicada membrana que reviste los párpados y cubre la superficie expuesta de la esclerótica. La conjuntivitis es una inflamación de la conjuntiva que consiste generalmente en hiperemia conjuntival asociada con una descarga. Los tipos más comunes de conjuntivitis, que son tratables con los compuestos de Fórmula (1.0.0), son la conjuntivitis actínica, producida por luz ultravioleta; la conjuntivitis catarral aguda, que es una conjuntivitis infecciosa y aguda asociada con el resfriado o el catarro, y caracterizada por hiperemia intensa, edema, pérdida de translucidez, y descarga mucosa o mucopurulenta; la conjuntivitis contagiosa aguda, que es una conjuntivitis epidémica y mucopurulenta causada por Haemophilus aegyptius, que tiene los mismos síntomas que la conjuntivitis catarral aguda y es también llamada "ojo rosa" (del inglés, "pinkeye"); la conjuntivitis alérgica, que es un componente de la fiebre del heno; la conjuntivitis atópica, que es una conjuntivitis alérgica del tipo inmediato causada por alergenos transportados por el aire, tales como, por ejemplo, pólenes, polvos, esporas y caspa de animales; la conjuntivitis catarral crónica, que es una conjuntivitis crónica y benigna con una hiperemia y una descarga mucosa sólo leves; la conjuntivitis purulenta, que es una conjuntivitis aguda causada por bacterias o virus, particularmente gonococos, meningococos, neumococos y estreptococos, y caracterizada por una inflamación grave de la conjuntiva y una copiosa descarga de pus; y la conjuntivitis vernal, que es una conjuntivitis bilateral de aparición estacional y causa desconocida que afecta a los niños, especialmente a los varones, y se caracteriza por pápulas aplastadas y un exudado gelatinoso y espeso. En consecuencia, los inhibidores de PDE4 de Fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de los diversos tipos de conjuntivitis, como se describió anteriormente. Un área relacionada de aplicación terapéutica en la que los compuestos de Fórmula (1.0.0) también producen resultados beneficiosos está en el tratamiento de la uveítis.
La úvea es el revestimiento o túnica media vascular del ojo, que comprende el iris, el cuerpo ciliar y la coroides. La uveítis es una inflamación de toda, o parte de, la úvea y afecta comúnmente a las demás túnicas del ojo, es decir, la esclerótica y la córnea, y también a la retina. Los tipos más comunes de uveítis, que son tratables con los compuestos de Fórmula (1.0.0), son la uveítis anterior, que es una uveítis que afecta a las estructuras del iris y/o el cuerpo ciliar e incluye la iritis, la ciclitis y la iridociclitis; la uveítis granulomatosa, que es una uveítis de cualquier parte del tracto uveal, pero particularmente de la porción posterior, caracterizada por acumulaciones nodulares de células epitelioides y células gigantes rodeadas por linfocitos; la uveítis no granulomatosa, que es una inflamación de la porción anterior del tracto uveal, es decir, el iris y el cuerpo ciliar; la uveítis facoantigénica, que es una de las uveítis provocadas por el cristalino, es una uveítis anterior grave similar a la oftalmia simpática, que se observa semanas o incluso meses después de una cirujía extracapsular del cristalino u otro trauma en la cápsula; y la uveítis posterior, que es una uveítis que afecta al segmento posterior del ojo e incluye la coroiditis y la coriorretinitis. En consecuencia, los inhibidores de PDE4 de Fórmula (1.0.0) son útiles para el tratamiento beneficioso de los diversos tipos de uveítis, como se describió anteriormente.
8.8. Soriasis
La soriasis es una dermatosis escamosa y crónica común, con una herencia poligénica y un curso fluctuante, que se caracteriza por pústulas espongiformes y microabscesos, así como por manchas escamosas, secas y eritematosas de diversos tamaños. La soriasis es una enfermedad cutánea común que afecta a aproximadamente el 2% de la población y, en EE.UU., más de 1,5 millones de pacientes consultan a los médicos para su tratamiento. La soriasis es normalmente recidivante y, en algunos casos, puede ser muy debilitante. La etiología de la soriasis es desconocida, pero parece que es una enfermedad autoinmune con predisposición genética.
La soriasis implica una infiltración de células T grandes en las regiones afectadas de la piel, con linfocitos CD4+ en la dermis y linfocitos CD8+ en la epidermis. Estos linfocitos secretan IL-2, IFN-\gamma y TNF-\alpha, compuestos que alteran la proliferación y diferenciación de los queratinocitos. Además, del 5% al 10% de los pacientes con soriasis desarrollan artritis soriásica, cuyos síntomas son muy similares a los de la artritis reumatoide. El amplio espectro de actividades antiinflamatorias presentado por los inhibidores de PDE4, ya discutido anteriormente, permite que dichos inhibidores sean usados beneficiosamente en el tratamiento de la soriasis.
Se ha demostrado que el tratamiento de células basales epidérmicas, en cultivo primario, con Ro 20-1724, un inhibidor de PDE4, conduce a un aumento de tres veces en las concentraciones de cAMP. Se ha mostrado también que el tratamiento de cortes epidérmicos soriásicos y cortes epidérmicos soriásicos "keratomed" (sic) con Ro 20-1724 da lugar a una elevación muy acusada de las concentraciones de cAMP con respecto a las de los testigos. Específicamente, se ha observado un aumento de 1.395% en la concentración de cAMP en epidermis soriásica keratomed. Se ha mostrado también que los inhibidores de PDE4 inhiben la respuesta inflamatoria de diversos mediadores mediante administración tópica o sistémica. Por ejemplo, se ha mostrado que el rolipram inhibe la inflamación del oído provocada por aceite de Croton en ratón, con dosis tópicas tan bajas como 0,03 mg por oído. El inhibidor selectivo de PDE4, Ro 20-1724, ha sido también investigado en dos estudios de doble ciego en que se comparaba su eficacia con la del vehículo, y se ha mostrado que mejora las lesiones soriásicas sin efectos sistémicos ni cutáneos negativos.
8.9 Esclerosis múltiple y otras enfermedades inflamatorias autoinmunes
Una esclerosis es una induración, o endurecimiento, y se refiere especialmente al endurecimiento como resultado de la inflamación, y de la formación aumentada de tejido conjuntivo y de enfermedades de la sustancia intersticial. El término "esclerosis" se usa sobre todo para dicho endurecimiento del sistema nervioso a causa del depósito de tejido conjuntivo, o para denominar el endurecimiento de los vasos sanguíneos. La esclerosis múltiple (MS; del inglés, multiple sclerosis) es una enfermedad en la que hay focos de desmielinización de distintos tamaños por toda la sustancia blanca del sistema nervioso central, extendiéndose a veces a la sustancia gris, lo que origina debilidad, falta de coordinación, parestesias, alteraciones del lenguaje y dolencias visuales. La esclerosis múltiple es una enfermedad de etiología desconocida con un curso prolongado que acarrea muchas remisiones y recaídas.
La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune que, además de inflamación crónica y desmielinización, da lugar a gliosis en el sistema nervioso central. Hay varios subtipos morbosos, incluyendo esclerosis múltiple progresiva primaria, y esclerosis múltiple remitente y recidivante. Estos subtipos morbosos pueden distinguirse entre sí por el curso de la enfermedad y por el tipo de inflamación implicada, y a través del uso de la formación de imágenes por resonancia magnética (MRI; del inglés, magnetic resonance imaging). Es también posible que el mecanismo básico de la enfermedad cambie durante el curso de la esclerosis múltiple, resultando sustituido más tarde el proceso basado en inflamación por un proceso que implica desmielinización y daño axonal [véase Weilbach y Gold, "Disease modifying treatments for multiple sclerosis. What is on the horizon" (Tratamientos modificadores de enfermedad para la esclerosis múltiple. ¿Qué hay tras el horizonte?), CNS Drugs, 11, 133-157, 1.999].
En la esclerosis múltiple, las lesiones inflamatorias están localizadas en, pero extendidas por toda, la sustancia blanca del sistema nervioso central, aunque las placas escleróticas caracterizadas por desmielinización son un sello de la enfermedad. A su vez, el desarrollo de la desmielinización es causado por la necrosis de oligodendrocitos, y la desmielinización está asociada con un infiltrado compuesto principalmente de células T y macrófagos, que, junto con células locales tales como astrocitos, microglía y células endoteliales cerebrales microvasculares, expresan la clase II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC; del inglés, major histocompatibility complex). Estas células están por ello implicadas en la presentación de antígenos y en una respuesta inflamatoria, y se han identificado diversas citoquinas proinflamatorias, incluyendo TNF-\alpha, TNF-\beta, IL-1, IL-6 e IFN-\gamma, en el tejido cerebral de pacientes con esclerosis múltiple, y su presencia está generalmente asociada con lesiones activas. En particular, el TNF-\alpha ha sido el centro de atención porque media en el daño a mielina y a oligodendrocitos in vitro, induce a los astrocitos a expresar moléculas de adhesión superficiales, y está asociado con la alteración de la barrera hematoencefálica.
Se han usado modelos animales para demostrar la función del TNF-\alpha en la esclerosis múltiple; por ejemplo, en la encefalomielitis alérgica experimental (EAE), se ha mostrado que la administración de anticuerpos anti-TNF o de receptores de TNF solubles proporciona un efecto protector [véase Selmaj et al., "Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor" (Prevención de la encefalomielitis autoinmune experimental recidivante crónica mediante factor de necrosis tumoral sólido), J. Neuroimmunol. 56, 135-41, 1.995]. Se ha comunicado también la existencia de una correlación directa entre el nivel de mRNA de TNF-\alpha y el progreso de la EAE [véase Reeno et al., "TNF-alpha expression by resident microglia and infiltrating leukocytes in the central nervous system of mice with experimental allergic encephalomyelitis; regulation by the Th1 cytokines" (Expresión de TNF-alfa por microglía residente y leucocitos de infiltración en el sistema nervioso central de ratones con encefalomielitis alérgica experimental: regulación mediante citoquinas Th1), J. Immunol. 154, 944-953, 1.995]. Otra evidencia que demuestra que el TNF-\alpha es un mediador de la esclerosis múltiple es la concentración aumentada de TNF-\alpha en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis múltiple durante el curso de la enfermedad. Además, un ratón transgénico que sobreexpresaba TNF-\alpha en el sistema nervioso central ha mostrado síntomas de desmielinización espontánea, mientras que un ratón transgénico deficiente en TNF-\alpha ha presentado un efecto protector [véanse Probert et al., "Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing central nervous system-specific expression of tumor necrosis factor-alpha" (Enfermedad desmielinizante inflamatoria espontánea en ratones transgénicos que presentan una expresión, específica del sistema nervioso central, del factor alfa de necrosis tumoral), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11.294-98, 1.995; y Liu et al., "TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination" (El TNF es una potente citoquina antiinflamatoria en la desmielinización mediada de forma autoinmune), Nature Med. 4, 78-83, 1.998].
Puesto que los inhibidores de PDE4 también reducen el nivel de TNF-\alpha, son beneficiosos en el tratamiento de la esclerosis múltiple ya que el TNF-\alpha desempeña una función clave en la mediación en la esclerosis múltiple, como se discutió anteriormente. Por ejemplo, en un modelo de encefalomielitis alérgica experimental en tití, se ha hallado que el rolipram suprime la aparición de síntomas clínicos y hace desaparecer las anormalidades vistas en MRI. En otro estudio relativo a los efectos del rolipram sobre la encefalomielitis alérgica experimental recidivante crónica en ratones SJL, se ha mostrado que el rolipram mejora los síntomas clínicos y los cambios patólogicos en este modelo [véanse Genain et al., "Prevention of autoimmune demyelination in non-human primates by a cAMP-specific phosphodiesterase" (Prevención de la desmielinización autoinmune en primates no humanos mediante una fosfodiesterasa específica de cAMP), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 3.601-05, 1.995; y Sommer et al., "Therapeutic potential of phosphodiesterase Type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease" (Potencial terapéutico de la inhibición de fosfodiesterasa de Tipo 4 en la enfermedad desmielinizante autoinmune crónica), J. Neuroimmunol. 79, 54-61, 1.997].
Además de inhibir la actividad PDE4 y la producción de TNF-\alpha, los compuestos de Fórmula (1.0.0) poseen actividad como agentes inmunosupresores y son especialmente útiles para tratar enfermedades autoinmunes en que la inflamación es un parte componente de la enfermedad autoinmune, o en que la inflamación es parte de la etiología de la enfermedad autoinmune, o en que la inflamación está de otro modo implicada en la enfermedad autoinmune. Alternativamente, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son agentes antiinflamatorios útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias en que reacciones autoinmunes son una parte componente de la enfermedad inflamatoria, o en que reacciones autoinmunes son parte de la etiología de la enfermedad inflamatoria, o en que reacciones autoinmunes están de otro modo implicadas en la enfermedad inflamatoria. En consecuencia, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de la esclerosis múltiple, como se discutió anteriormente con detalle.
Otras enfermedades autoinmunes/inflamatorias que pueden ser tratadas mediante agentes terapéuticos que comprenden los compuestos de Fórmula (1.0.0) incluyen, pero no se limitan a, trastornos hematológicos autoinmunes, tales como anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos pura, y púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; esclerodermia; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia gravis; síndrome de Stevens-Johnson; esprue idiopático; enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes, tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Graves; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis crónica por hipersensibilidad; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil (diabetes mellitus de tipo I); uveítis anterior y uveítis granulomatosa (posterior); queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial difusa (fibrosis intersticial del pulmón); fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis soriásica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, incluyendo glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, y nefropatía de cambio mínimo; y enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel, incluyendo soriasis y dermatitis atópica, discutidas anteriormente con detalle, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo, y pénfigo vulgar.
Además, los compuestos de Fórmula (1.0.0) pueden ser usados como agentes inmunosupresores para la prevención del rechazo de injertos alogénicos tras un trasplante de órganos, en el que dichos órganos incluyen típicamente tejidos de médula ósea, intestino, corazón, riñón, hígado, pulmón, páncreas, piel y córnea.
8.10 Enfermedad intestinal inflamatoria
La colitis ulcerosa (UC) es una ulceración recidivante y crónica en el colon, principalmente de la mucosa y la submucosa, que es de causa desconocida y que se manifiesta clínicamente por dolor abdominal con calambres, sangría rectal, y descargas sueltas de sangre, pus y moco con escasas partículas fecales. Las enfermedades relacionadas del intestino incluyen colitis colágena, que es un tipo de colitis de etiología desconocida que se caracteriza por depósitos de material colágeno bajo el epitelio del colon y por dolor abdominal con calambres, con una notable reducción de la absorción de fluidos y electrolitos que conduce a una diarrea acuosa; colitis poliposa, que es una colitis ulcerosa asociada con la formación de seudopólipos, es decir, islas inflamadas y edematosas de mucosa entre zonas de ulceración; y colitis transmural, que es una inflamación del grosor total del intestino, en vez de una enfermedad mucosa y submucosa, normalmente con la formación de granulomas no caseificantes, se parece clínicamente a la colitis ulcerosa pero siendo la ulceración a menudo longitudinal o en profundidad, es una enfermedad a menudo segmentaria, presenta comúnmente la formación de estenosis, y presenta fístulas, particularmente en el periné, como una complicación frecuente.
La enfermedad de Crohn (CD) es una enfermedad inflamatoria granulomatosa crónica de etiología desconocida que afecta al tracto gastrointestinal, pero que afecta comúnmente al íleon terminal con cicatrización y engrosamiento de la pared intestinal, que conduce frecuentemente a obstrucción intestinal y a la formación de fístulas y abscesos, y que tiene un elevado índice de recidivas después de su tratamiento. La colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y las enfermedades relacionadas anteriormente discutidas son colectivamente denominadas "enfermedad intestinal inflamatoria" (IBD). Estas enfermedades son trastornos crónicos con recidivas espontáneas, de causa desconocida, que son mediados inmunológicamente y cuya patogénesis ha sido establecida a través del uso de modelos animales y técnicas inmunológicas avanzadas [véanse Bickston y Caminelli, "Recent developments in the medical therapy o IBD" (Desarrollos recientes en la terapia médica de la IBD), Curr. Opin. Gastroenterol. 14, 6-10, 1.998; y Murthy et al., "Inflammatory bowel disease: A new wave of therapy" (Enfermedad intestinal inflamatoria: Una nueva ola de terapia), Exp. Opin. Ther. Patents 8(7), 785-818, 1.998]. Aunque la incidencia de la colitis ulcerosa ha permanecido relativamente estable, la incidencia de la enfermedad de Crohn ha aumentado significativamente.
La terapia actual para la enfermedad intestinal inflamatoria incluye el ácido 5-aminosalicílico, corticosteroides, y agentes inmunomoduladores tales como azatioprina, 6-mercaptopurina y metotrexato. Estos agentes tienen una gran variedad de efectos secundarios negativos y no modifican la propia enfermedad, y, por lo tanto, hay una continua necesidad de agentes de tratamiento más eficaces. Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son capaces de tratar beneficiosamente las enfermedades intestinales inflamatorias como resultado de su capacidad para inhibir la producción de TNF-\alpha, puesto que el TNF-\alpha causa la activación y proliferación de células inmunes y la liberación de mediadores por células inmunes en la enfermedad intestinal inflamatoria [véase Radford-Smith y Jewell, "Cytokines and inflammatory bowel disease" (Citoquinas y enfermedad intestinal inflamatoria), Baillieres Clin. Gastroenterol. 10, 151-164, 1.996]. Se ha detectado además TNF-\alpha en las heces y la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria. Además, los primeros estudios clínicos de la enfermedad de Crohn usando anticuerpos monoclonales hacia TNF han mostrado una significativa esperanza.
Como ya se detalló más atrás, los inhibidores selectivos de PDE4 ejercen un acusado efecto sobre la inhibición de la liberación de TNF-\alpha por células mononucleares de sangre periférica una vez que estas células han sido estimuladas con una gran variedad de mediadores, tanto in vitro como in vivo. Se ha mostrado que la arofilina, un inhibidor selectivo de PDE4, proporciona efectos beneficiosos cuando se prueba en modelos de colitis en rata. Además, en un modelo de colitis provocada por sulfato de dextrano en rata, el rolipram y el LAS31025, un inhibidor selectivo de PDE4, han demostrado efectos beneficiosos comparables a los de la prednisolona. Se ha mostrado que ambos compuestos de ensayo mejoran la sangría y los marcadores inflamatorios [véase Puig et al., "Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfate sodium induced colitis in the rat" (Efectos curativos de inhibidores de fosfodiesterasa 4 en la colitis provocada por sulfato de dextrano-sodio en rata), Gastroenterology 114(4), A1064, 1.998]. Otros investigadores han usado modelos adicionales para demostrar la capacidad de los inhibidores selectivos de PDE4 para proporcionar protección gastrointestinal. Por ejemplo, se ha mostrado que la extravasación de eritrocitos provocada por lipopolisacárido en ratas y la hipoperfusión intestinal en perros pueden ser atenuadas con los inhibidores selectivos de PDE4: rolipram y dembufilina [véanse Cardelus et al., "Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation in rats, and of mesenteric hypoperfusion in dogs, by phosphodiesterase inhibitors" (Inhibición de la extravasación intestinal de eritrocitos provocada por LPS en ratas, y de la hipoperfusión mesentérica en perros, mediante inhibidores de fosfodiesterasas), Eur. J. Pharmacol. 229, 153-159, 1.996; y Cardelus et al., "Protective effects of denbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia" (Efectos protectores de la dembufilina frente a la hiperplasia intestinal provocada por endotoxinas), Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 17 (Supl. A), 142,
1.995].
8.11 Shock séptico, insuficiencia renal, caquexia e infección
El shock séptico es un shock asociado con una infección aplastante, muy comúnmente una infección por bacterias Gram negativas, aunque puede ser producido por otras bacterias, virus, hongos y protozoos. Se cree que el shock séptico es el resultado de la acción de endotoxinas u otros productos del agente infeccioso sobre el sistema vascular, causando que grandes volúmenes de sangre queden retenidos en los capilares y las venas. Están también implicadas la activación de los sistemas del complemento y las quininas, y la liberación de histamina, citoquinas, prostaglandinas y otros mediadores.
En un modelo de insuficiencia renal aguda provocada por endotoxinas en ratas, se ha mostrado que el inhibidor selectivo de PDE4, Ro-201724, administrado como postratamiento en una dosis de 10 \mug/kg/min, aumenta significativamente la excreción urinaria de cAMP, y atenúa notablemente los aumentos de resistencia vascular renal y las disminuciones de flujo sanguíneo renal y de velocidad de filtración glomerular que provocan las endotoxinas. Se ha mostrado además que el inhibidor Ro-201724 mejora los índices de supervivencia de ratas tratadas con endotoxinas [véase Carcillo et al., Pharmacol. Exp. Ther. 279, 1.197, 1.996]. Se ha estudiado también la pentoxifilina en pacientes aquejados de shock séptico. En este estudio, se han seleccionado veinticuatro individuos que satisfacen los criterios para el shock séptico, doce de los cuales han recibido pentoxifilina en una dosis de 1 mg/kg/h durante un periodo de 24 horas, mientras los otros doce han servido como un grupo testigo. Después de 24 horas, se ha hallado que los niveles de TNF-\alpha en el grupo de terapia han resultado significativamente reducidos, mientras que los niveles de IL-6 han resultado significativamente aumentados.
En otro estudio, se ha mostrado que el pretratamiento con pentoxifilina en una dosis intraperitoneal 3x de 5 a 50 mg/kg, o con los inhibidores selectivos de PDE4, rolipram en una dosis intraperitoneal 3x de 10 a 30 mg/kg, y dembufilina en una dosis intraperitoneal 3x de 0,1 a 3 mg/kg, reduce la extravasación intestinal de eritrocitos provocada con lipopolisacárido en ratas, y que la dembufilina es 100 veces más potente que la pentoxifilina a la hora de inhibir la caída del flujo sanguíneo mesentérico provocada con lipopolisacárido, sin afectar al flujo sanguíneo renal ni al índice cardiaco (véase Cardelus et al., ibídem, Eur. J. Pharmacol.).
La insuficiencia renal es la incapacidad del riñón para excretar metabolitos a niveles plasmáticos normales bajo condiciones de carga normal, o la incapacidad para retener electrolitos bajo condiciones de acceso normal. En la forma aguda, se caracteriza por uremia y normalmente por oliguria o anuria, con hipercaliemia y edema pulmonar. Con respecto a las actividades anteriormente descritas de los inhibidores selectivos de PDE4, se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE4 son útiles en el tratamiento de la insuficiencia renal, especialmente de la insuficiencia renal aguda [véase Begany et al., "Inhibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure" (La inhibición de la fosfodiesterasa de Tipo IV mediante Ro-20-1724 atenúa la insuficiencia renal aguda provocada con endotoxinas), J. Pharmacol. Exp. Thera. 278 37-41, 1.996; véase también el Documento WO 98/00135 cedido a la Universidad de Pittsburgh]. En consecuencia, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de la insuficiencia renal, particularmente de la insuficiencia renal aguda.
La caquexia es un estado profundo y acusado de trastorno constitucional, caracterizado por una mala salud y una malnutrición generales. La caquexia puede ser el resultado final de diversos factores causativos; por ejemplo, puede ser el resultado de una infección por cualquiera de diversos organismos unicelulares o microorganismos diferentes, incluyendo bacterias, virus, hongos y protozoos. La caquexia palúdica es representativa, y comprende un grupo de síntomas de naturaleza crónica que resultan de ataques previos de paludismo grave, siendo anemia, piel cetrina, esclerótica amarilla, esplenomegalia y hepatomegalia los síntomas principales. Otro caso de caquexia es la pérdida o el deterioro de funciones humorales u otras funciones orgánicas; por ejemplo, la caquexia hipofisaria comprende una sucesión de síntomas que resultan de la pérdida total de la función de la glándula pituitaria, incluyendo tisis, pérdida de función sexual, atrofia de las glándulas diana pituitarias, bradicardia, hipotermia, apatía y coma; la caquexia urémica es una caquexia asociada con otros síntomas sistémicos de insuficiencia renal avanzada. La caquexia cardiaca comprende la emaciación debida a enfermedad cardiaca. La caquexia suprarrenal, o enfermedad de Addison, es un trastorno caracterizado por hipotensión, pérdida de peso, anorexia y debilidad, causado por una deficiencia de hormonas corticosuprarrenales; se debe a una destrucción de la corteza suprarrenal, provocada por tuberculosis o por un proceso autoinmune, que da lugar a una deficiencia de aldosterona y cortisol.
La caquexia puede ser también el resultado de estados morbosos de diferentes tipos. La caquexia cancerosa comprende el estado débil y emaciado que se ve en casos de un tumor maligno. La caquexia puede ser también una consecuencia de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), y comprende los síntomas comúnmente denominados síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). Los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de las caquexias de los diferentes tipos anteriormente descritos, como resultado de su capacidad para proporcionar una infrarregulación o inhibición de la liberación de TNF-\alpha. Los inhibidores selectivos de PDE4 del presente invento tienen un acusado efecto sobre la inhibición de la liberación de TNF-\alpha por células mononucleares de sangre periférica y aquellas células que han sido estimuladas con una gran variedad de mediadores. La liberación de TNF-\alpha está implicada, o desempeña una función mediadora, en enfermedades o estados cuya etiología implica o comprende una liberación de TNF-\alpha excesiva, no regulada o mórbida, es decir, insana.
Los compuestos inhibidores de PDE4, de Fórmula (1.0.0), son además útiles en el tratamiento de infecciones, especialmente infecciones por virus que aumentan la producción de TNF-\alpha en su huésped, o por virus que son sensibles a la suprarregulación de TNF-\alpha en su huésped para que su replicación u otras actividades vitales resulten negativamente afectadas. Dichos virus incluyen, por ejemplo, HIV-1, HIV-2 y HIV-3, citomegalovirus (CMV); influenzavirus; adenovirus; y herpesvirus, especialmente Herpes zoster y Herpes simplex.
Los compuestos inhibidores de PDE4, de Fórmula (1.0.0), son además útiles en el tratamiento de infecciones por levaduras y hongos que son sensibles a la suprarregulación por TNF-\alpha u ocasionan la producción de TNF-\alpha en su huésped. Una enfermedad particular que es tratable de este modo es la meningitis fúngica. Los compuestos de Fórmula (1.0.0) también proporcionan efectos beneficiosos cuando se combinan con, es decir, se administran junto con, otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos. Dichos fármacos de elección incluyen, pero no se limitan a, polimixinas, por ejemplo, Polimicina B; imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol y ketoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, Anfotericina B y Anfotericina B liposómica. Con el término "coadministración", como se usa aquí con relación a los compuestos de Fórmula (1.0.0) y los fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, se quiere significar e incluir (a) la administración simultánea de dichos compuesto(s) y fármaco(s) a un sujeto cuando se formulan conjuntamente en una forma de dosificación individual; (b) la administración sustancialmente simultánea de dichos compuesto(s) y fármaco(s) a un sujeto cuando se formulan separadamente en formas de dosificación distintas; y (c) la administración secuencial de dicho(s) compuesto(s) y fármaco(s) a un sujeto cuando se formulan separadamente y se administran consecutivamente con cierto intervalo significativo de tiempo entre ellos.
8.12 Daño hepático
Además de los efectos negativos anteriormente descritos del TNF-\alpha, causa también insuficiencia hepática en seres humanos, un fenómeno que ha sido mostrado en diversos modelos animales. Por ejemplo, en un modelo agudo de insuficiencia hepática mediada por células T, se ha mostrado que el rolipram, administrado en una dosis intraperitoneal de 0,1 a 10 mg/kg 30 minutos antes de una estimulación con concanavalina A o con enterotoxina B estafilocócica, reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de TNF-\alpha e IFN-\gamma, mientras que también eleva significativamente los niveles de IL-10 (véase Gantner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 280, 53, 1.997). En este mismo estudio, se ha mostrado además que el rolipram suprime la liberación de IL-4 provocada por concanavalina A. En este estudio también se han evaluado las actividades plasmáticas de las enzimas específicas del hígado, ALT, AST y SDH, ya que cualquier aumento de sus niveles indicaría una masiva destrucción de células hepáticas. Se ha hallado que en el pretratamiento de ratones sin contacto antigénico previo que reciben concanavalina A, o de ratones sensibilizados con galactosamina que reciben galactosamina/enterotoxina B estafilocócica, con rolipram en una dosis intraperitoneal de 0,1 a 10 mg/kg, el rolipram inhibe, en forma dependiente de la dosis, las anteriormente mencionadas actividades enzimáticas plasmáticas. En consecuencia, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de trastornos de células T, tales como la insuficiencia hepática.
8.13 Hipertensión pulmonar
Se sabe que la actividad de fosfodiesterasas que hidrolizan los mensajeros segundos vasodilatadores cAMP y cGMP puede ser aumentada mediante hipertensión pulmonar provocada por hipoxia (HPH; del inglés, hypoxia-induced pulmonary hypertension). La hipoxia es una reducción del suministro de oxígeno al tejido, por debajo de los niveles fisiológicos, a pesar de la adecuada perfusión del tejido por la sangre. La hipertensión pulmonar resultante se caracteriza por una presión aumentada, es decir, sistólica superior a 30 mm de Hg y diastólica superior a 12 mm de Hg, dentro de la circulación arterial pulmonar. Usando un modelo en que se utilizan anillos de arterias pulmonares aislados, procedentes de ratas normales y de ratas con hipertensión pulmonar provocada por hipoxia, se ha hallado que el inhibidor selectivo de PDE4, rolipram, potencia las actividades relajantes del isoproterenol y la forskolina. El mismo efecto se ha observado con milrinona, que es un inhibidor selectivo de PDE3, lo que apoya la inhibición tanto de PDE3 como de PDE4 para mejorar significativamente la relajación de las arterias pulmonares en la hipertensión pulmonar provocada por hipoxia (véase Wagner et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 1.650, 1.997). En consecuencia, los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, especialmente de la hipertensión pulmonar provocada por hipoxia.
8.14 Enfermedad de pérdida ósea
La enfermedad de pérdida ósea, más comúnmente denominada osteoporosis, es un estado de baja masa ósea y alteración microarquitectónica que origina fracturas con el mínimo traumatismo. La osteoporosis secundaria es debida a una enfermedad sistémica o a medicaciones tales como los glucocorticoides. Se ha sostenido que la osteoporosis primaria ha de ser considerada como compuesta de dos estados: la osteoporosis de Tipo I, que es una pérdida del hueso trabecular debida a una deficiencia de estrógenos en la menopausia, y la osteoporosis de Tipo II, que es una pérdida del hueso cortical y trabecular debida a una ineficacia de la remodelación a largo plazo, una inadecuación dietética, y una activación del eje paratiroideo con la edad. Los reguladores primarios de la masa ósea adulta incluyen actividad física, estado endocrino reproductor e ingestión de calcio, y el mantenimiento óptimo del hueso requiere suficiencia en las tres áreas.
Se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE4 son útiles en el tratamiento beneficioso de la enfermedad de pérdida ósea, particularmente la osteoporosis. El efecto de la dembufilina sobre la pérdida ósea en ratas que llevan Walker 256/S, y sobre la formación de nódulos mineralizados y la formación de células de tipo osteoclasto, ha sido estudiado en sistemas de cultivo de médula ósea. Se ha descubierto que administraciones orales consecutivas de dembufilina inhiben la disminución de la densidad mineral ósea de fémures de ratas que llevan Walker 256/S, y restablecen la masa ósea y el número de osteoclastos y osteoblastos por superficie trabecular en la metáfisis femoral. Se ha hallado también que la administración de dembufilina da lugar a un aumento del número de nódulos mineralizados y a una disminución del número de células de tipo osteoclasto en el sistema de cultivo de médula ósea in vitro. Estos efectos beneficiosos son específicos de una inhibición de PDE4 y son simulados por el dibutiril-cAMP, lo que demuestra que la isozima PDE4 desempeña una función importante en el recambio óseo a través de cAMP [véanse Miyamoto et al., Biochem. Pharmacol. 54, 613, 1.997; Waki et al., "Effects of XT-44, a phosphodiesterase 4 inhibitor, in osteoblastgenesis and osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopenia model" (Efectos del XT-44, un inhibidor de fosfodiesterasa 4, sobre la osteoblastogénesis y la osteoclastogénesis en cultivo y sus efectos terapéuticos en un modelo de osteopenia en rata), Jpn. J. Pharmacol. 74, 477-83, 1.999; y el Documento JP 9169665 cedido a Miyamoto (1.997)]. En consecuencia, los inhibidores selectivos de PDE4, de Fórmula (1.0.0), son útiles en el tratamiento de enfermedades que implican pérdida ósea, especialmente la osteoporosis.
8.15 Trastornos del CNS
El inhibidor selectivo de PDE4, rolipram, fue desarrollado inicialmente como un antidepresivo, y continúa siendo estudiado en ensayos clínicos para esa indicación. Además, se ha demostrado que los inhibidores selectivos de PDE4 proporcionan efectos beneficiosos en otros trastornos del sistema nervioso central, incluyendo la enfermedad de Parkinson [Hulley et al., "Inhibitors of Type IV phosphodiesterases reduce the toxicity of MPTP in substantia nigra neurons in vivo" (Los inhibidores de fosfodiesterasas de Tipo IV reducen la toxicidad de la MPTP en neuronas de la substantia nigra in vivo), Eur. J. Neurosci. 7, 2.431-40, 1.995], así como el deterioro del aprendizaje y la memoria [Egawa et al., "Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors, attenuate the scopolamine-induced impairments of learning and memory in rats" (El rolipram y sus isómeros ópticos, inhibidores de la fosfodiesterasa 4, atenúan los deterioros del aprendizaje y la memoria provocados por escopolamina en ratas), Jpn. J. Pharmacol. 75, 275-281, 1.997; Imanishi et al., "Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of learning and memory in rodents" (Efectos de mejora del rolipram sobre los deterioros del aprendizaje y la memoria provocados experimentalmente en roedores), Eur. J. Pharmacol. 321, 273-278, 1.997; y Barad et al., "Rolipram, a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-lasting long-term potentiation and improves memory" (El rolipram, un inhibidor de fosfodiesterasas específicas de Tipo IV, facilita el establecimiento de potenciación duradera a largo plazo y mejora la memoria), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 15.020-15.025, 1.998].
El uso de inhibidores de PDE4 para tratar la disquinesia tardía y la dependencia de fármacos ha sido también descrito en la técnica [Documentos WO 95/28177 y JP 92221423 (1.997), ambos cedidos a Meiji Seika Kaisha Ltd.]. Se ha hallado que la isozima PDE4 desempeña una función esencial en cuanto a controlar la biosíntesis de dopamina en neuronas mesencefálicas. En consecuencia, los inhibidores de PDE4 son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades que están asociados con, o son mediados por, dopamina en, y alrededor de, neuronas mesencefálicas [Yamashita et al., "Rolipram, a selective inhibitor of phosphodiesterase Type 4, pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons" (El rolipram, un inhibidor selectivo de fosfodiestera de Tipo 4, potencia acusadamente la activación de la biosíntesis de dopamina, provocada por forskolina, en neuronas mesencefálicas de rata en cultivo primario), Jpn. J. Pharmacol. 75, 91-95, 1.997].
Los compuestos inhibidores de PDE4, de Fórmula (1.0.0), son además útiles en el tratamiento de la demencia arteriosclerótica y la demencia subcortical. La demencia arteriosclerótica, también llamada demencia vascular y demencia multiinfarto, es una demencia con un curso deteriorativo gradual en forma de una serie de pequeñas apoplejías, y una distribución irregular de déficits neurológicos causados por una enfermedad cerebrovascular. La demencia subcortical es causada por lesiones que afectan a estructuras cerebrales subcorticales y se caracteriza por pérdida de memoria con lentitud en cuanto a procesar información o elaborar respuestas intelectuales. Se incluyen demencias que acompañan a la corea de Huntington, la enfermedad de Wilson, la parálisis agitante y las atrofias talámicas.
8.16 Otras aplicaciones terapéuticas
Se ha demostrado que los inhibidores de PDE4 son útiles en el tratamiento del daño por isquemia-reperfusión [Block et al., "Delayed treatment with rolipram protects against neuronal damage following global ischemia in rats" (El tratamiento retardado con rolipram protege contra el daño neuronal después de una isquemia global en ratas), NeuroReport 8, 3.829-32, 1.997; y Belayev et al., "Protection against blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022: a quantitative study" (Protección contra la alteración de la barrera hematoencefálica por el inhibidor de fosfodiesterasa de Tipo IV, BBB022: un estudio cuantitativo), Brain Res. 787, 277-285, 1.998], en el tratamiento de la diabetes autoinmune [Liang et al., "The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD mice" (Los inhibidores de fosfodiesterasas, pentoxifilina y rolipram, previenen la diabetes en ratones diabéticos no obesos), Diabetes 47, 570-575, 1.998], en el tratamiento de la autoinmunidad retinal [Xu et al., "Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAU: protection is independent of the IL-10-inducing activity" (Efecto protector del inhibidor de fosfodiesterasa de Tipo IV, rolipram, en EAU: la protección es independiente de la actividad inductora de IL-10), Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 40, 942-950, 1.999], en el tratamiento de la leucemia linfocitaria crónica [Kim y Lerner, "Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in chronic lymphocytic leukemia" (Fosfodiesterasa de monofosfato de adenosina cíclico, de Tipo 4, como agente terapéutico en la leucemia linfocitaria crónica), Blood 92, 2.484-94, 1.998], en el tratamiento de infecciones por HIV [Angel et al., "Rolipram, a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor, is a potent inhibitor of HIV-1 replication" (El rolipram, un inhibidor específico de fosfodiesterasa de Tipo IV, es un potente inhibidor de la replicación del HIV-1), AIDS 9, 1.137-44, 1.995; y Navarro et al., "Inhibition of phosphodiesterase Type IV supresses human immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells: involvement of NF-kappaB y NFAT" (La inhibición de fosfodiesterasa de Tipo IV suprime la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana de Tipo 1 y la producción de citoquinas en células T primarias: implicación de NF-kappaB y NFAT), J. Virol. 72, 4.712-20, 1.998], en el tratamiento del lupus eritematoso [Documento JP 10067682 (1.998), cedido a Fujisawa Pharm. Co. Ltd.], en el tratamiento de la enfermedad de riñón y uréter [Documento DE 4230755 (1.994), cedido a Schering AG], en el tratamiento de trastornos urogenitales y gastrointestinales [Documento WO 94/06423 cedido a Schering AG], y en el tratamiento de enfermedades de próstata [Documentos WO 99/02161, cedido a Porssmann, y WO 99/02161, cedido a Stief].
De acuerdo con las anteriores descripciones, se entenderá que los compuestos de Fórmula (1.0.0) son útiles en el tratamiento beneficioso de un miembro cualquiera o más miembros seleccionados del grupo que consiste en las enfermedades, trastornos y estados siguientes:
- asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial medidada por IgE; asma bronquial; asma esencial; asma verdadera; asma intrínseca causada por alteraciones patofisiológicas; asma extrínseca causada por factores ambientales; asma esencial de causa desconocida o no evidente; asma no atópica; asma bronquítica; asma enfisematosa; asma provocada por ejercicio; asma ocupacional; asma infecciosa causada por una infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica; asma no alérgica; asma incipiente; y síndrome del niño con respiración sibilante;
- broncoconstricción crónica o aguda; bronquitis crónica; obstrucción de las vías aéreas pequeñas; y enfisema;
- enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías áreas de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías áreas que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en asma; neumoconiosis; neumonía eosinófila crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con ella; COPD que se caracteriza por obstrucción progresiva e irreversible de las vías aéreas; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS); y exacerbación de la hiperreactividad de las vías aéreas consecutiva a otra terapia con fármacos;
- neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o neumoconiosis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita; antracosis o asma de los mineros; asbestosis o asma de los montadores de calderas de vapor; calicosis o enfermedad del sílex; ptilosis causada por la inhalación de polvo procedente de plumas de avestruz; siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad de los amoladores; bisinosis o asma por polvo de algodón; y neumoconiosis por talco;
- bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal aguda; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis crupal; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis estafilocócica o estreptocócica; y bronquitis vesicular;
- bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme; bronquiectasia capilar; bronquiectasia quística; bronquiectasia seca; y bronquiectasia folicular;
- rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica perenne; o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda o crónica; y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfenoidal;
- artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis soriásica; y artritis vertebral;
- gota, y fiebre y dolor asociados con la inflamación;
- un trastorno relacionado con eosinófilos, de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno relacionado con eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en eosinofilia; eosinofilia por infiltración pulmonar; síndrome de Loffler; neumonía eosinófila crónica; eosinofilia pulmonar tropical; aspergilosis bronconeumónica; aspergiloma; granulomas que contienen eosinófilos; angiitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss; poliarteritis nodosa (PAN); y vasculitis necrotizante sistémica;
- dermatitis atópica; o dermatitis alérgica; o eccema alérgico o atópico;
- urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en urticaria mediada por el sistema inmune; urticaria mediada por el complemento; urticaria provocada por un material urticariogénico; urticaria provocada por un agente físico; urticaria provocada por estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda; urticaria crónica; angioedema; urticaria colinérgica; urticaria por frío en forma dominante autosómica o en forma adquirida; urticaria de contacto; urticaria gigante; y urticaria papulosa;
- conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o conjuntivitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en conjuntivitis actínica; conjuntivitis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica; conjuntivitis purulenta; y conjuntivitis vernal;
- uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o uveítis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en inflamación de toda, o parte de, la úvea; uveítis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveítis granulomatosa; uveítis no granulomatosa; uveítis facoantigénica; uveítis posterior; coroiditis; y coriorretinitis;
- soriasis;
- esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en esclerosis múltiple progresiva primaria; y esclerosis múltiple remitente y recidivante;
- enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en trastornos hematológicos autoinmunes; anemia hemolítica; anemia aplásica; anemia de glóbulos rojos pura; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; esclerodermia; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia gravis; síndrome de Stevens-Johnson; esprue idiopático; enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Graves; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis crónica por hipersensibilidad; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo I; uveítis anterior; uveítis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seca; queratoconjuntivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis intersticial del pulmón; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis soriásica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idiopático; nefropatía de cambio mínimo; enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel; soriasis; dermatitis atópica; dermatitis de contacto; dermatitis alérgica de contacto; pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfigo vulgar;
- prevención del rechazo de injertos alogénicos tras un trasplante de órganos;
- enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o enfermedad intestinal inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en colitis ulcerosa (UC); colitis colágena; colitis poliposa; colitis transmural; y enfermedad de Crohn (CD);
- shock séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o shock séptico que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia malárica; caquexia hipofisaria; caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV);
- daño hepático;
- hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar provocada por hipoxia;
- enfermedades por pérdida ósea; osteoporosis primaria; y osteoporosis secundaria;
- trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en depresión; enfermedad de Parkinson; deterioro del aprendizaje y la memoria; disquinesia tardía; dependencia de fármacos; demencia arteriosclerótica; y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitante y atrofias talámicas;
- infección, especialmente infección por virus, en la que dichos virus aumentan la producción de TNF-\alpha en su huésped, o en la que dichos virus son sensibles a la suprarregulación del TNF-\alpha en su huésped de modo que su replicación u otras actividades vitales resultan negativamente afectadas, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en HIV-1, HIV-2 y HIV-3; citomegalovirus (CMV); influenzavirus; adenovirus; y herpesvirus, incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex;
- infecciones por levaduras y hongos, en las que dichas levaduras y hongos son sensibles a suprarregulación por TNF-\alpha o provocan la producción de TNF-\alpha en su huésped, tales como, por ejemplo, meningitis fúngica, particularmente cuando se administra junto con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, incluyendo, pero no limitándose a, polimixinas, por ejemplo, Polimicina B; imidazoles, por ejemplo, clotrimazol, econazol, miconazol y ketoconazol; triazoles, por ejemplo, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, por ejemplo, Anfotericina B y Anfotericina B liposómica;
- daño por isquemia-reperfusión; diabetes autoinmune; autoinmunidad retinal; leucemia linfocitaria crónica; infecciones por HIV; lupus eritematoso; enfermedad de riñón y uréter; trastornos urogenitales y gastrointestinales; y enfermedades de próstata.
Descripción detallada del invento 9.0 Combinación con otros fármacos y terapias
El presente invento contempla realizaciones en que un compuesto de Fórmula (1.0.0) es el único agente terapéutico que se emplea en un método de tratamiento aquí descrito, usado solo o, más comúnmente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para producir una forma de dosificación adecuada para administración a un paciente. Otras realizaciones del presente invento contemplan una combinación de un compuesto de Fórmula (1.0.0) con uno o más agentes terapéuticos adicionales que se ha de coadministrar a un paciente para obtener cierto resultado terapéutico final particularmente deseado. El agente terapéutico segundo, etc., puede ser también uno o más compuestos de Fórmula (1.0.0), o uno o más inhibidores de PDE4 conocidos en la técnica y aquí descritos con detalle. Más típicamente, el agente terapéutico segundo, etc., será seleccionado de una clase diferente de agentes terapéuticos. Estas selecciones se describen con detalle más adelante.
Como se usan aquí, las expresiones "coadministración", "coadministrado" y "en combinación con", referidas a los compuestos de Fórmula (1.0.0) y a uno o más agentes terapéuticos distintos, quieren significar, se refieren e incluyen lo siguiente: (a) administración simultánea de dicha combinación de compuesto(s) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes son conjuntamente formulados en una forma de dosificación individual que libera dichos componentes en dicho paciente a sustancialmente el mismo tiempo; (b) administración sustancialmente simultánea de dicha combinación de compuesto(s) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes son separadamente formulados en formas de dosificación diferentes que son ingeridas por dicho paciente a sustancialmente el mismo tiempo, tras lo cual dichos componentes son liberados en dicho paciente a sustancialmente el mismo tiempo; (c) administración secuencial de dicha combinación de compues-
to(s) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes son separadamente formulados en formas de dosificación diferentes que son ingeridas consecutivamente por dicho paciente con un intervalo significativo de tiempo entre cada ingestión, tras lo cual dichos componentes son liberados en dicho paciente en tiempos sustancialmente diferentes; y (d) administración secuencial de dicha combinación de compuesto(s) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes son conjuntamente formulados en una forma de dosificación individual que libera dichos componentes de manera controlada, tras lo cual son simultánea, consecutiva y/o superpuestamente ingeridos por dicho paciente al mismo tiempo y/o en tiempos diferentes.
9.1 Con inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos: inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de la proteína activante de 5-lipoxigenasa (FLAP)
Uno o más compuestos de Fórmula (1.0.0) son usados en combinación con inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, tales como, por ejemplo, inhibidores de 5-lipoxigenasa y antagonistas de la proteína activante de 5-lipoxigenasa (FLAP), para formar realizaciones del presente invento. Como ya se indicó anteriormente, la 5-lipoxigenasa (5-LO) es uno de los dos grupos de enzimas que metabolizan el ácido araquidónico, siendo las cicloxigenasas, COX-1 y COX-2, el otro grupo. La proteína activante de 5-lipoxigenasa es una proteína ligante de araquidonato unida a la membrana, de 18 kDa, que estimula la conversión de ácido araquidónico celular por la 5-lipoxigenasa. El ácido araquidónico es convertido en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), y su ruta conduce finalmente a la producción de leucotrienos inflamatorios; en consecuencia, el bloqueo de la proteína activante de 5-lipoxigenasa o de la propia enzima 5-lipoxigenasa proporciona un objetivo deseable para interferir beneficiosamente en esa ruta. Uno de dichos inhibidores de 5-lipoxigenasa es el zileutón, representado anteriormente por la Fórmula (0.1.14). Entre las clases de inhibidores de la síntesis de leucotrienos, que son útiles para formar combinaciones terapéuticas con los compuestos de Fórmula (1.0.0) están las siguientes:
(a) agentes redox activos que incluyen N-hidroxiureas, ácidos N-alquilhidroxámicos, selenito, hidroxibenzofuranos, hidroxilaminas y catecoles [véanse Ford-Hutchinson et al., "5-Lipoxygenase" (5-Lipoxigenasa), Ann. Rev. Biochem. 63, 383-417, 1.994; Weitzel y Wendel, "Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone" (Las selenoenzimas regulan la actividad de la 5-lipoxigenasa leucocitaria a través del tono de peróxidos), J. Biol. Chem. 268, 6.288-92, 1.993; Björnstedt et al., "Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron" (Selenito incubado con NADPH y tiorredoxina reductasa de mamífero produce seleniuro, el cual inhibe la lipoxigenasa y cambia el espectro de resonancia de espín electrónico del hierro del sitio activo), Biochemistry 35, 8.511-16, 1.996; y Stewart et al., "Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors" (Relaciones de estructura-actividad de inhibidores de 5-lipoxigenasa, de N-hidroxiurea), J. Med. Chem. 40, 1.955-68, 1.997];
(b) Se ha hallado que agentes alquilantes y compuestos que reaccionan con grupos SH inhiben la síntesis de leucotrienos in vitro [véase Larsson et al., "Effects of 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis" (Efectos del 1-cloro-2,4,6-trinitrobenceno sobre la actividad 5-lipoxigenasa y la síntesis celular de leucotrienos), Biochem. Pharmacol. 55, 863-871, 1.998]; y
(c) Inhibidores competitivos de 5-lipoxigenasa, basados en estructuras de tiopiranoindol y metoxialquil-tiazol, que pueden actuar como inhibidores no redox de la 5-lipoxigenasa {véanse Ford-Hutchinson et al., ibídem; y Hamel et al., "Substituted (pydidylmethoxy)naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors - synthesis, biological profile and pharmacokinetics of L-739,010" [(Piridilmetoxi)naftalenos sustituidos, como inhibidores potentes y oralmente activos de la 5-lipoxigenasa: síntesis, perfil biológico y farmacocinética del L-739.010], J. Med. Chem. 40, 2.866-75, 1.997}.
La observación de que el hidroxiamato de araquidonoilo inhibe la 5-lipoxigenasa ha conducido al descubrimiento de inhibidores de 5-lipoxigenasa selectivos y clínicamente útiles, tales como los derivados de N-hidroxiurea, zileutón y ABT-761, representados por las Fórmulas (0.1.14) y (5.2.1):
81
Otro compuesto de N-hidroxiurea es el fenleutón (Abbott-76745), que se representa por la Fórmula (5.2.2):
82
El zileutón está cubierto por el Documento US 4.873.259 (Summers), cedido a Abbott Laboratories, que describe compuestos inhibidores de lipoxigenasa que contienen indol, benzofurano y benzotiofeno, que pueden representarse mediante la Fórmula (5.2.3):
83
en la que R_{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), o NR_{2}R_{3} en que R_{2} y R_{3} son H, alquilo (C_{1}-C_{4}), o OH; X es O, S, SO_{2}, o NR_{4} en que R_{4} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoilo (C_{1}-C_{6}), aroilo, o alquilsulfonilo; A es alquileno (C_{1}-C_{6}), o alquenileno (C_{2}-C_{6}); n es 1-5; Y es H, halógeno, OH, CN, alquilo sustituido con halógeno; alquilo (C_{1}-C_{12}), alquenilo (C_{2}-C_{12}), alcoxilo (C_{1}-C_{12}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), tioalquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, ariloxilo, aroilo, arilalquilo (C_{1}-C_{12}), arilalquenilo (C_{2}-C_{12}), arilalcoxilo (C_{1}-C_{12}), ariltioalcoxilo (C_{1}-C_{12}), o derivados sustituidos de arilo, ariloxilo, aroilo, arilalquilo (C_{1}-C_{12}), arilalquenilo (C_{2}-C_{12}), arilalcoxilo (C_{1}-C_{12}), o ariltioalcoxilo (C_{1}-C_{12}), en los que dicho sustituyente es halógeno, NO_{2}, CN, o alquilo sustituido con alquilo (C_{1}-C_{12}), alcoxilo (C_{1}-C_{12}) y halógeno; Z es O o S; y M es H, un catión farmacéuticamente aceptable, aroilo, o alcanoilo (C_{1}-C_{12}).
Se describen compuestos relacionados en los Documentos US 4.769.387 (Summers et al.), US 4.822.811 (Summers), US 4.822.809 (Summers y Stewart), US 4.897.422 (Summers), US 4.922.464 (Summers et al.) Y US 5.250.565 (Brooks y Summers), cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad como si aquí se expusiera totalmente.
Se combina zileutón o cualquiera de los derivados del mismo anteriormente descritos con los compuestos de Fórmula (1.0.0) para formar realizaciones del presente invento.
El fenleutón es descrito en los Documentos US 5.432.194, US 5.446.062, US 5.484.786, US 5.559.144. US 5.616.596, US 5.668.146, US 5.668.150, US 5.843.968, US 5.407.959, US 5.426.111, US 5.446.055, US 5.475.009, US 5.512.581, US 5.516.795, US 5.476.873, US 5.714.488, US 5.783.586, US 5.399.699, US 5.420.282, US 5.459.150, y US 5.506.261, cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad como si aquí se expusiera totalmente. En los Documentos WO 95/30671, WO 96/02507, WO 97/12865, WO 97/12866, WO 97/12867, WO 98/04555 y WO 98/14429 pueden hallarse más descripciones de dichos inhibidores de 5-lipoxigenasa, de N-hidroxiurea y relacionados, y de la síntesis de leucotrienos inflamatorios.
La tepoxalina es un inhibidor doble de COX/5-LO con actividad in vivo de corta duración, que ha conducido al desarrollo de dos series de compuestos híbridos que son N-hidroxiureas y ácidos hidroxámicos de Fórmulas (5.2.4) y (5.2.5), respectivamente:
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en las que R^{1} a R^{4} son H, Cl, CH_{3}, etilo, isopropilo o n-propilo; o R^{3} y R^{4} son conjuntamente (CH_{2})_{5} o (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}; y R^{5} es metilo, etilo, isopropilo, metoxilo, trifluorometilo, clorometilo, propionato de etilo, fenilo, 2-furilo, 3-piridinilo o 4-piridilo [véase Connolly et al., "N-hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of ciclooxygenase and 5-lipoxy-genase" (Inhibidores de cicloxigenasa y 5-lipoxigenasa, de N-hidroxiurea y ácido hidroxámico), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9, 979-984, 1.999].
Otro compuesto de N-hidroxiurea es Abbott-79175, que se representa mediante la Fórmula (5.2.6):
85
El compuesto Abbott-79175 tiene una mayor duración de acción que el zileutón (Brooks et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. 272, 724, 1.995).
Un compuesto más de N-hidroxiurea es Abbott-85761, que se representa mediante la Fórmula (5.2.7):
86
El compuesto Abbott-85761 es distribuido en el pulmón mediante la administración de una formulación homogénea, físicamente estable y casi monodispersa en forma de aerosol [Gupta et al., "Pulmonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs" (Distribución pulmonar del inhibidor de 5-lipoxigenasa, Abbott-85761, en perros de raza beagle), International Journal of Pharmaceutics 147, 207-218, 1.997].
Fenleutón, Abbott-79175, Abbott-85761 o cualquiera de los derivados anteriormente descritos de los mismos o de tepoxalina, se combina con los compuestos de Fórmula (1.0.0) para formar realizaciones del presente invento.
Desde la elucidación de la ruta biosintética de la 5-LO, ha habido un continuo debate relativo a si es más ventajoso inhibir la enzima 5-lipoxigenasa o antagonizar receptores de peptido- o no peptido-leucotrienos. Se cree que los inhibidores de la 5-lipoxigenasa son superiores a los antagonistas del receptor de LT ya que los inhibidores de la 5-lipoxigenasa bloquean la acción del espectro completo de los productos de 5-LO, mientras que los antagonistas de LT producen efectos más limitados. No obstante, las realizaciones del presente invento incluyen combinaciones de los compuestos de Fórmula (1.0.0) con antagonistas de LT así como con inhibidores de 5-LO, como se describe más adelante. Se usan también inhibidores de la 5-lipoxigenasa que tienen estructuras químicas que difieren de las estructuras de las clases de N-hidroxiureas y ácidos hidroxámicos anteriormente descritos, en combinación con los compuestos de Fórmula (1.0.0), para formar otras realizaciones del presente invento. Un ejemplo de dicha clase diferente es el de las N-tiofeno (5-sustituido)-2-alquilsulfonamidas de Fórmula (5.2.8):
87
en la que X es O, o S; R' es metilo, isopropilo, n-butilo, n-octilo, o fenilo; y R es n-pentilo, ciclohexilo, fenilo, tetrahidro-1-naftilo, 1- o 2-naftilo, o fenilo monosustituido o disustituido con Cl, F, Br, CH_{3}, OCH_{3}, SCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, CF_{3} o isopropilo. Un compuesto preferido es el de Fórmula (5.2.9):
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Otra descripción de estos compuestos puede encontrarse en Beers et al., "N-(5-substituted) tiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygenase" [N-tiofeno (5-sustituido)-2-alquilsulfonamidas como potentes inhibidores de la 5-lipoxigenasa], Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4), 779-786, 1.997.
Otra clase distinta de inhibidores de la 5-lipoxigenasa es la de las 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazonas, descrita por Cuadro et al., "Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-tert-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors" (Síntesis y evaluación biológica de 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazonas como inhibidores de la 5-lipoxigenasa), Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, 173-180, 1.998. Los compuestos de este tipo se representan mediante la Fórmula (5.2.10):
89
en la que "Het" es benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 4-fenilpirimidin-2-ilo, 4,6-difenilpirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo, 4-butilpirimidin-2-ilo, 4,6-dibutilpirimidin-2-ilo y 4-metil-6-fenilpirimidin-2-ilo.
Las N-tiofeno (5-sustituido)-2-alquilsulfonamidas de Fórmula (5.2.8), o las 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazonas de Fórmula (5.2.10), o cualesquiera de los derivados anteriormente descritos de las mismas, se combinan con los compuestos de Fórmula (1.0.0) para formar realizaciones del presente invento.
Otra clase distinta de inhibidores de la 5-lipoxigenasa es la de los metoxitetrahidropiranos, a la cual pertenece el compuesto Zeneca ZD-2138, que se representa mediante la Fórmula (5.2.11):
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El compuesto ZD-2138 es muy selectivo y muy activo por vía oral en diversas especies y ha sido evaluado en el tratamiento del asma y la artritis reumatoide por administración oral. En Crawley et al., J. Med. Chem. 35, 2.600, 1.992, y Crawley et al., J. Med. Chem. 36, 295, 1.993, se describen más detalles relativos al ZD-2138 y a derivados del mismo.
Otra clase distinta de inhibidores de la 5-lipoxigenasa es aquélla a la que pertenece el compuesto SB-210661 de SmithKline Beecham, que se representa mediante la Fórmula (5.2.12):
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Otras dos clases distintas y relacionadas de inhibidores de la 5-lipoxigenasa comprenden una serie de compuestos de 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo y una serie de compuestos de 2-cianoquinoleína descubiertos por Merck Frosst. Estas dos clases de inhibidores de la 5-lipoxigenasa son ejemplificados por L-739.010 y L-746.530, representados respectivamente por las Fórmulas (5.2.13) y (5.2.14):
92
En Dubé et al., "Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of L-746,530" (Quinoleínas como potentes inhibidores de la 5-lipoxigenasa: síntesis y perfil biológico del compuesto L-746.530), Bioorganic & Medicinal Chemistry 8, 1.255-60, 1.998, y en el Documento WO 95/03309 (Friesen et al.), se describen detalles relativos a los compuestos L-739.010 y L-746.530.
La clase de metoxitetrahidropiranos que incluye Zeneca ZD-1238, de Fórmula (5.2.11); o el compuesto líder SB-210661 de Fórmula (5.2.12) y la clase a que pertenece; o la serie de compuestos de 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo a la que pertenece L-739.010; o la serie de compuestos de 2-cianoquinoleína a la que pertenece L-746.530; o cualesquiera de los derivados anteriormente descritos de cualesquiera de las clases anteriormente mencionadas, se combinan con los compuestos de Fórmula (1.0.0) para formar realizaciones del presente invento.
Además de la enzima 5-lipoxigenasa, el otro agente endógeno que desempeña una función significativa en la biosíntesis de los leucotrienos es la proteína activante de la 5-lipoxigenasa (FLAP). Su función es indirecta, por contraste con la función directa de la enzima 5-lipoxigenasa. No obstante, se emplean antagonistas de la proteína activante de la 5-lipoxigenasa para inhibir la síntesis celular de leucotrienos, y, como tales, se usan también en combinación con los compuestos de Fórmula (1.0.0) para formar realizaciones del presente invento.
A partir de estructuras de indol y quinoleína se han sintetizado compuestos que se unen a la proteína activante de 5-lipoxigenasa y por ello bloquean el uso de la reserva endógena de ácido araquidónico que está presente [véanse Ford-Hutchinson et al., ibídem; Rouzer et al., "MK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes" (El MK-886, un inhibidor potente y específico de la biosíntesis de leucotrienos bloquea e invierte la asociación de membrana de la 5-lipoxigenasa en leucocitos estimulados por ionóforos), J. Biol. Chem. 265, 1.436-42, 1.990; y Gorenne et al., "{[(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy]phenyl}-2-cyclopentyl acetic acid (BAY x1005), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways" (Ácido {[(R)-2-quinolein-2-il-metoxi]fenil}-2-ciclopentilacético (BAY x1005), un potente inhibidor de la síntesis de leucotrienos: efectos sobre la estimulación con anti-IgE en las vías aéreas humanas), J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 868-72, 1.994].
El compuesto MK-591, que ha sido denominado quiflipón sodio, se representa mediante la Fórmula (5.2.15):
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Las clases de compuestos de indol y quinoleína antes mencionadas y los compuestos específicos MK-591, MK-886 y BAY x 1005 que a ellas pertenecen, o cualesquiera de los derivados anteriormente descritos de cualesquiera de las clases anteriormente mencionadas, se combinan con los compuestos de Fórmula (1.0.0) para formar realizaciones del presente invento.
9.2 Con antagonistas de receptor para los leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}
Se usa uno o más compuestos de Fórmula (1.0.0) en combinación con antagonistas de receptor para los leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}. En términos de mediación en la respuesta inflamatoria, los más significativos de estos leucotrienos son LTB_{4} y LTD_{4}. En los párrafos siguientes se describen clases de antagonistas para los receptores de estos leucotrienos.
Las 4-bromo-2,7-dimetoxi-3H-fenotiazin-3-onas, incluyendo el compuesto L-651.392, son potentes antagonistas de receptor para LTB_{4} que se describen en los Documentos US 4.939.145 (Guindon et al.) y US 4.865.083 (Lau et al.). El compuesto L-651.392 es representado mediante la Fórmula (5.2.16):
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En los Documentos US 5.451.700 (Morrissey y Suh), US 5.488.160 (Morrissey), y US 5.639.768 (Morrissey y Suh) se describe una clase de amidinocompuestos que incluye el compuesto CGS-25019c. Los antagonistas de receptor para LTB_{4} son tipificados por el compuesto CGS-25019c, que se representa mediante la Fórmula (5.2.17):
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En el Documento EP 535.521 (Anderskewitz et al.) se describe el Ontazolast, un miembro de una clase de benzoxazolaminas que son antagonistas de receptor para LTB_{4}, que se representa mediante la Fórmula (5.2.18):
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El mismo grupo de investigadores ha descubierto también una clase de bencenocarboximidamidas que son antagonistas de receptor para LTB_{4}, se describen en los Documentos WO 97/21670 (Anderskewitz et al.) y WO 98/11119 (Anderskewitz et al.), y se tipifican mediante BIIL 284/260, representado por la Fórmula (5.2.19):
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El Zafirlukast es un antagonista de receptor para LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}, que se vende comercialmente bajo el nombre Accolate®. Pertenece a una clase de derivados de amidas heterocíclicas descrita en los Documentos US 4.859.692 (Bernstein et al.), US 5.319.097 (Holohan y Edwards), US 5.294.636 (Edwards y Sherwood), US 5.482.963, US 5.583.152 (Bernstein et al.) y US 5.612.367 (Timko et al.). El Zafirlukast se representa mediante la Fórmula (5.2.20):
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El Ablukast es un antagonista de receptor para LTD_{4}, que es denominado Ro 23-3544/001 y es representado por la Fórmula (5.2.21):
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El Montelukast es un antagonista de receptor para LTD_{4} que se vende comercialmente bajo el nombre Singulair®, se describe en el Documento US 5.565.473 y se representa mediante la Fórmula (5.2.22):
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Otros antagonistas de receptor para LTD4 incluyen pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
La anteriormente mencionada clase de compuestos de fenotiazin-3-ona, incluyendo el compuesto L-651.392; la clase de amidinocompuestos que incluye CGS-25019c; la clase de benzoxazolaminas que incluye Ontazolast; la clase de bencenocarboximidamidas que es tipificada por BIIL 284/260; los derivados de amidas heterocíclicas que incluyen Zafirlukast, Ablukast y Montelukast y las clases de compuestos a las que pertenecen; o cualesquiera de los derivados anteriormente descritos de cualesquiera de las clases anteriormente mencionadas, se combinan con los compuestos de Fórmula (1.0.0) para formar realizaciones del presente invento.
9.3 Con otros agentes terapéuticos para formar más combinaciones
Se usan uno o más compuestos de Fórmula (1.0.0) junto con otros agentes terapéuticos, así como con agentes no terapéuticos, para formar combinaciones que son otras realizaciones del presente invento y que son útiles en el tratamiento de un número significativo de diferentes enfermedades, trastornos y estados aquí descritos. Dichas realizaciones comprenden uno o más compuestos de Fórmula (1.0.0) junto con uno o más de los agentes siguientes:
(a) Inhibidores de PDE4;
(b) Inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO); o antagonistas de la proteína activante de la 5-lipoxigenasa (FLAP);
(c) Inhibidores dobles de la 5-lipoxigenasa (5-LO), y antagonistas del factor activante de plaquetas (PAF);
(d) Antagonistas de leucotrienos (LTRAs), que incluyen antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4};
(e) Antagonistas antihistamínicos del receptor H_{1}, que incluyen cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina;
(f) Antagonistas gastroprotectores del receptor H2;
(g) Agentes simpatomiméticos vasoconstrictores, agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} y \alpha_{2}, administrados oral o tópicamente para uso descongestivo, que incluyen propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina e hidrocloruro de etilnorepinefrina;
(h) Agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} y \alpha_{2} en combinación con inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO);
(i) Agentes anticolinérgicos, que incluyen bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina;
(j) Agonistas de los receptores adrenérgicos \beta_{1} a \beta_{4}, que incluyen metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol;
(k) Teofilina y aminofilina;
(l) Cromoglicato sódico;
(m) Antagonistas del receptor muscarínico (M1, M2 y M3);
(n) Inhibidores de COX-1 (NSAIDs); inhibidores selectivos de COX-2, que incluyen rofecoxib; y NSAIDs de óxido nítrico;
(o) Agentes miméticos del factor de crecimiento similar a insulina, de tipo I (IGF-1);
(p) Ciclesonida;
(q) Glucocorticoides inhalados, con reducidos efectos secundarios sistémicos, que incluyen prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona;
(r) Inhibidores de triptasa;
(s) Antagonistas del factor activante de plaquetas (PAF);
(t) Anticuerpos monoclonales contra elementos inflamatorios endógenos;
(u) IPL 576;
(v) Agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF-\alpha), que incluyen Etanercept, Infliximab y D2E7;
(w) DMARDs, que incluyen Leflunomida;
(x) Péptidos TCR;
(y) Inhibidores de la enzima conversiva de interleuquinas (ICE);
(z) Inhibidores de IMPDH;
(aa) Inhibidores de moléculas de adhesión, que incluyen antagonistas de VLA-4;
(bb) Catepsinas;
(cc) Inhibidores de MAP quinasa;
(dd) Inhibidores de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa;
(ee) Antagonistas de los receptores B_{1} y B_{2} de quininas;
(ff) Oro en forma de un grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos;
(gg) Agentes inmunosupresores, tales como, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato;
(hh) Agentes antigotosos, tales como, por ejemplo, colquicina;
(ii) Inhibidores de xantina oxidasa, tales como, por ejemplo, alopurinol;
(jj) Agentes uricosúricos, tales como, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona;
(kk) Agentes antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos, incluyendo alcaloides de Vinca tales como vinblastina y vincristina;
(ll) Agentes estimuladores de la secreción de la hormona del crecimiento;
(mm) Inhibidores de metaloproteasas matriciales (MMPs); es decir, las estromalisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como la agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromalisina-1 (MMP-3), estromalisina-2 (MMP-10) y estromalisina-3 (MMP-11).
(nn) Factor de crecimiento transformante (TGF-\beta);
(oo) Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF);
(pp) Factor de crecimiento de fibroblastos, tal como, por ejemplo, el factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF);
(qq) Factor estimulador de colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF);
(rr) Capsaicina;
(ss) Antagonistas de los receptores NK_{1} y NK_{3} de taquiquininas, seleccionados del grupo que consiste en NKP-608C, SB-233412 (talnetant) y D-4418;
(tt) Inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892; y
(uu) Agonistas del receptor A2a de adenosina.
Descripción detallada del invento 10.0 Composiciones y formulaciones farmacéuticas
La descripción que viene a continuación se refiere al modo en que los compuestos de Fórmula (1.0.0), junto con otros agentes terapéuticos o agentes no terapéuticos cuando estos son deseados, se combinan con los que, en la mayor parte, son vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales para formar formas de dosificación adecuadas para las diferentes vías de administración que se usan para cualquier paciente dado, así como apropiadas para la enfermedad, trastorno o estado del cual es tratado cualquier paciente dado.
Las composiciones farmacéuticas del presente invento comprenden uno cualquiera o más de los compuestos inhibidores anteriormente descritos del presente invento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como también se describió anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y la eficacia esperada de dichos vehículos que son bien conocidos en la técnica pertinente.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los vehículos para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado y del particular modo de administración. Sin embargo, ha de entenderse que un régimen específico de dosificación y tratamiento para un paciente concreto dependerá de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, el juicio del médico que trata al paciente, y la gravedad de la enfermedad particular que se trata. La cantidad de ingrediente activo puede depender también del agente terapéutico o profiláctico, si lo hubiera, con el que se coadministra el ingrediente.
Los compuestos del presente invento anteriormente descritos pueden utilizarse en forma de ácidos, ésteres u otras clases químicas de compuestos a las que pertenecen los compuestos descritos. Dentro del alcance del presente invento está también el utilizar los compuestos en forma de sales farmacéuticamente aceptables procedentes de diversos ácidos y bases, orgánicos e inorgánicos, de acuerdo con procedimientos descritos anteriormente con detalle y bien conocidos en la técnica. Un ingrediente activo que comprende un compuesto de Fórmula (1.0.0) es a menudo utilizado en forma de una sal suya, especialmente cuando dicha forma salina confiere a dicho ingrediente activo unas propiedades farmacocinéticas mejoradas con respecto a las de la forma libre de dicho ingrediente activo o a las de alguna otra forma salina de dicho ingrediente activo previamente utilizada. La forma salina farmacéuticamente aceptable de dicho ingrediente activo puede además conferir inicialmente, a dicho ingrediente activo, una propiedad farmacocinética deseable que éste no poseía previamente, e incluso puede afectar positivamente a la farmacodinámica de dicho ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el organismo.
Las propiedades farmacocinéticas de dicho ingrediente activo que pueden resultar favorablemente afectadas incluyen, por ejemplo, el modo en que dicho ingrediente activo es transportado a través de las membranas celulares, lo que a su vez puede afectar directa y positivamente a la absorción, distribución, biotransformación y excreción de dicho ingrediente activo. Aunque la vía de administración de la composición farmacéutica es importante, y diversos factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar críticamente a la biodisponibilidad, la solubilidad de dicho ingrediente activo depende normalmente del carácter de la particular forma salina del mismo que se utiliza. Además, como sabe un técnico, una disolución acuosa de dicho ingrediente activo proporcionará la absorción más rápida de dicho ingrediente activo en el organismo del paciente que se trata, mientras que las disoluciones y suspensiones lipídicas, así como las formas de dosificación sólidas, darán lugar a una absorción menos rápida de dicho ingrediente activo. La ingestión oral de dicho ingrediente activo es la vía de administración más preferida por razones de seguridad, conveniencia y economía, aunque la absorción de dicha forma de dosificación oral puede verse negativamente afectada por características físicas tales como polaridad, emesis causada por irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción por enzimas digestivas y un pH bajo, absorción o propulsión irregulares en presencia de alimentos u otros fármacos, y metabolismo por enzimas de la mucosa, la flora intestinal o el hígado. La formulación de dicho ingrediente activo en diferentes formas salinas farmacéuticamente aceptables puede ser eficaz a la hora de superar o mitigar uno o más de los susodichos problemas de absorción de formas de dosificación orales a los que hay que enfrentarse.
Entre las sales farmacéuticas citadas más atrás, aquéllas que son preferidas incluyen, pero no se limitan a, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato sódico, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina.
Cuando un compuesto del presente invento contiene más de un grupo capaz de formar dichas sales farmacéuticamente aceptables, las formas de sales múltiples son incluidas dentro del alcance del presente invento. Los ejemplos de formas típicas de sales múltiples incluyen, pero no se limitan a, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y trihidrocloruro.
Las composiciones farmacéuticas del presente invento comprenden uno cualquiera o más de los compuestos inhibidores anteriormente descritos del presente invento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como también se describió anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y la eficacia esperada de dichos vehículos que son bien conocidos en la técnica pertinente.
Como se usa aquí, el término "vehículo" incluye agentes diluyentes, excipientes, agentes adyuvantes, medios portadores, agentes auxiliares de la solubilización, agentes modificadores de la viscosidad, conservantes y otros agentes bien conocidos por el técnico al proporcionar propiedades favorables a la composición farmacéutica final. Con objeto de ilustrar dichos vehículos, viene a continuación un breve panorama de los vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas del presente invento, y después una descripción más detallada de los diversos tipos de ingredientes. Los vehículos típicos incluyen, pero en ningún caso se limitan a, composiciones para intercambio iónico; alúmina; estearato alumínico; lecitina; proteínas séricas, tales como, por ejemplo, albúmina sérica humana; fosfatos; glicocola; ácido sórbico; sorbato potásico; mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados; aceites de palma hidrogenados; agua; sales o electrolitos, tales como, por ejemplo, sulfato de prolamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico y sales de zinc; sílice coloidal; trisilicato magnésico; polivinilpirrolidona; sustancias basadas en celulosa, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa; polietilenglicol; poliacrilatos; ceras; polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno; y grasa de la lana.
Más particularmente, los vehículos usados en las composiciones farmacéuticas del presente invento comprenden varias clases y especies de aditivos que son miembros independientemente seleccionados de los grupos que consisten esencialmente en los citados en los párrafos siguientes.
Se añaden agentes acidificantes y alcalinizantes para obtener un pH deseado o predeterminado, y los agentes acidificantes comprenden, por ejemplo, ácido acético, ácido acético glacial, ácido málico y ácido propiónico. Pueden usarse ácidos más fuertes, tales como el ácido clorhídrico, el ácido nítrico y el ácido sulfúrico, pero son menos preferidos. Los agentes alcalinizantes incluyen, por ejemplo, edetol, carbonato potásico, hidróxido potásico, borato sódico, carbonato sódico e hidróxido sódico. Pueden usarse también agentes alcalinizantes que contienen grupos amina activos, tales como dietanolamina y trolamina.
Se requieren agentes propulsores de aerosoles cuando la composición farmacéutica va a ser distribuida en forma de aerosol bajo una presión significativa. Dichos agentes propulsores incluyen, por ejemplo, fluoroclorohidrocarburos aceptables tales como diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano y tricloromonofluorometano; nitrógeno; y un hidrocarburo volátil tal como butano, propano, isobutano o mezclas de los mismos.
Se añaden agentes antimicrobianos, incluyendo agentes antibacterianos, antifúngicos y antiprotozoarios, cuando la composición farmacéutica se aplica tópicamente a zonas de la piel que es probable que hayan sufrido condiciones adversas o abrasiones o cortes continuados que han dejado la piel expuesta a una infección por bacterias, hongos o protozoos. Los agentes antimicrobianos incluyen compuestos tales como alcohol bencílico, clorobutanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, sorbato potásico y ácido sórbico. Los agentes antifúngicos incluyen compuestos tales como ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno y benzoato sódico.
A las composiciones farmacéuticas del presente invento se añaden conservantes antimicrobianos con objeto de protegerlas frente al desarrollo de microorganismos potencialmente dañinos, los cuales invaden normalmente la fase acuosa aunque, en algunos casos, pueden también desarrollarse en la fase oleosa de la composición. Por lo tanto, son deseables conservantes con solubilidad tanto acuosa como lipídica. Los conservantes antimicrobianos adecuados incluyen, por ejemplo, ésteres alquílicos del ácido p-hidroxibenzoico, sales de propionato, fenoxietanol, metilparabeno sodio, propilparabeno sodio, deshidroacetato sódico, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, derivados de hidantoína, compuestos y polímeros catiónicos de amonio cuaternario, imidazolidinil-urea, diazolidinil-urea, y etilendiaminatetraacetato (EDTA) trisódico. Los conservantes se emplean preferiblemente en cantidades comprendidas en el intervalo de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 2,0% en peso de la composición final.
Se añaden antioxidantes para proteger a todos los ingredientes de la composición farmacéutica del daño o la degradación por agentes oxidantes presentes en la propia composición o en el ambiente de uso. Dichos antioxidantes incluyen, por ejemplo, anoxómero, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, metabisulfito potásico, galato de propilo, octilo y dodecilo, metabisulfito sódico, dióxido de azufre y tocoferoles.
Se usan agentes tampón para mantener el pH deseado de una composición una vez establecida, protegiéndola de los efectos de agentes externos y desplazando los equilibrios de los componentes de la composición. Los agentes tampón pueden ser seleccionados entre los agentes familiares para el técnico experto en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales como, por ejemplo, acetato cálcico, metafosfato potásico, fosfato potásico monobásico, y ácido tartárico.
Se usan agentes quelantes para ayudar a mantener la fuerza iónica de la composición farmacéutica y para unirse a, y eliminar eficazmente, compuestos y metales destructivos; dichos agentes incluyen, por ejemplo, edetato dipotasio, edetato disodio y ácido edético.
Se añaden agentes dermatológicamente activos a las composiciones farmacéuticas del presente invento cuando éstas van a ser aplicadas tópicamente, y dichos agentes incluyen, por ejemplo, agentes para la cicatrización de heridas, tales como derivados peptídicos, levadura, pantenol, hexilresorcinol, fenol, hidrocloruro de tetraciclina, lamina y cinetina; retinoides para tratar el cáncer de piel, tales como, por ejemplo, retinol, tretinoína, isotretinoína, etretinato, acitretina y arotinoide; agentes antibacterianos suaves para tratar infecciones de la piel, tales como, por ejemplo, resorcinol, ácido salicílico, peróxido de benzoilo, eritromicina-peróxido de benzoilo, eritromicina y clindamicina; agentes antifúngicos para tratar la tiña corporal, tiña podálica, candidiasis, y tiña versicolor, tales como, por ejemplo, griseofulvina, azoles tales como miconazol, econazol, itraconazol, fluconazol y ketoconazol, y alil-aminas tales como naftifina y terfinafina; agentes antivíricos para tratar infecciones cutáneas por herpes símplex y herpes zóster, y la varicela, tales como, por ejemplo, aciclovir, famciclovir y valaciclovir; antihistamínicos para tratar el prurito y las dermatitis atópica y de contacto, tales como, por ejemplo, difenhidramina, terfenadina, astemizol, loratadina, cetirizina, acrivastina y temelastina; anestésicos tópicos para aliviar el dolor, la irritación y la comezón, tales como, por ejemplo, benzocaína, lidocaína, dibucaína e hidrocloruro de pramoxina; analgésicos tópicos para aliviar el dolor y la inflamación, tales como, por ejemplo, salicilato de metilo, alcanfor, mentol y resorcinol; antisépticos tópicos para prevenir infecciones, tales como, por ejemplo, cloruro de benzalconio y povidona yodada; y vitaminas y derivados de las mismas, tales como tocoferol, acetato de tocoferol, ácido retinoico y retinol.
Se usan agentes dispersivos y suspendedores como agentes auxiliares para la preparación de formulaciones estables, y dichos agentes incluyen, por ejemplo, poligenano, povidona y dióxido de silicio.
Los emolientes son agentes, preferiblemente no oleosos y solubles en agua, que suavizan y relajan la piel, especialmente la piel que se ha vuelto seca a causa de una excesiva pérdida de agua. Dichos agentes se utilizan con composiciones farmacéuticas del presente invento que están destinadas a aplicaciones tópicas, e incluyen, por ejemplo, aceites y ceras hidrocarbonados, ésteres triglicéridos, monoglicéridos acetilados, ésteres de metilo y otros alquilos con ácidos grasos C_{10}-C_{20}, ácidos grasos C_{10}-C_{20}, alcoholes grasos C_{10}-C_{20}, lanolina y derivados, ésteres de alcoholes polihidroxilados, tales como ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol (200-600) y con polioxietileno-sorbitán, ésteres de ceras, fosfolípidos, y esteroles; agentes emulsivos utilizados para preparar emulsiones de aceite en agua; excipientes, tales como, por ejemplo, laurocapram y éter monometílico de polietilenglicol; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, sorbitol, glicerol y ácido hialurónico; bases para ungüentos, tales como, por ejemplo, vaselina, polietilenglicol, lanolina y poloxámero; agentes potenciadores de la penetración, tales como, por ejemplo, dimetil-isosórbido, éter mono-etílico de dietilglicol, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, y dimetilsulfóxido (DMSO); conservantes, tales como, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ésteres alquílicos del ácido p-hidroxibenzoico, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridinio, propilparabeno, compuestos de amonio cuaternario, benzoato potásico, y timerosal; agentes secuestrantes que comprenden ciclodextrinas; disolventes, tales como, por ejemplo, acetona, etanol, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerol, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de cacahuete, ácido fosfórico, polietilenglicol, polioxipropileno 15-estearil-éter, propilenglicol, diacetato de propilenglicol, aceite de ajonjolí, y agua purificada; estabilizadores, tales como, por ejemplo, sacarato cálcico y timol; agentes tensioactivos, tales como, cloruro de lapirio; y laureth 4, es decir, \alpha-dodecil-\omega-hidroxi-poli(oxi-1,2-etanodiilo) o éter monodecílico de polietilenglicol.
Se usan agentes emulsivos, incluyendo agentes emulsivos y espesativos y agentes auxiliares de emulsión, para preparar emulsiones de aceite en agua cuando éstas forman la base de las composiciones farmacéuticas del presente invento. Dichos agentes emulsivos incluyen, por ejemplo, emulsionantes no iónicos tales como alcoholes grasos C_{10}-C_{20} y dichos alcoholes grasos condensados con de 2 a 20 moles de óxido de etileno u óxido de propileno, alquil (C_{6}-C_{12})-fenoles condensados con de 2 a 20 moles de óxido de etileno, monoésteres y diésteres de ácidos grasos C_{10}-C_{20} con etilenglicol, monoglicéridos de ácidos grasos C_{10}-C_{20}, dietilenglicol, polietilenglicoles de peso molecular 200-6.000, polipropilenglicoles de peso molecular 200-3.000, y particularmente sorbitol, sorbitán, polioxietileno-sorbitol, polioxietileno-sorbitán, ésteres de ceras hidrófilas, alcohol cetoestearílico, alcohol oleílico, alcoholes de lanolina, colesterol, monoglicéridos y diglicéridos, monoestearato de glicerilo, monoestearato de polietilenglicol, ésteres monoesteáricos y diesteáricos mixtos de etilenglicol y polioxietilenglicol, monoestearato de propilenglicol, e hidroxipropilcelulosa. Pueden usarse también agentes emulsivos que contienen grupos amina activos, agentes que incluyen típicamente emulsionantes aniónicos tales como jabones de ácidos grasos, tales como, por ejemplo, jabones de sodio, potasio y trietanolamina, de ácidos grasos C_{10}-C_{20}; y alquil C_{10}-C_{30}-sulfatos, alquil C_{10}-C_{30}-sulfonatos y alquil C_{10}-C_{50}-etoxi-éter-sulfonatos de metales alcalinos, amonio o amonio sustituido. Otros agentes emulsivos adecuados incluyen aceite de ricino y aceite de ricino hidrogenado; lecitina; y polímeros de ácido 2-propenoico junto con polímeros de ácido acrílico, ambos reticulados con éteres alílicos de sacarosa y/o pentaeritritol, que tienen viscosidades variables y son identificados por los nombres de producto "carbomer 910, 934, 934P, 940, 941 y 1342". Pueden usarse también emulsionantes catiónicos que tienen grupos amina activos, incluyendo los basados en compuestos de amonio cuaternario, morfolinio y piridinio. Similarmente, pueden usarse emulsionantes anfóteros que tienen grupos amina activos, tales como cocobetaínas, óxido de lauril-dimetilamina, y cocoilimidazolina. Los agentes emulsivos y espesativos útiles incluyen también alcohol cetílico y estearato sódico, y agentes auxiliares de emulsión tales como ácido oleico, ácido esteárico y alcohol estearílico.
Los excipientes incluyen, por ejemplo, laurocapram y éter monométilico de polietilenglicol.
Cuando la composición farmacéutica del presente invento va a ser aplicada tópicamente, pueden utilizarse agentes potenciadores de la penetración que incluyen, por ejemplo, dimetil-isosórbido, éter monoetílico de dietilglicol, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona y dimetilsulfóxido (DMSO). Dichas composiciones también incluirán típicamente bases para ungüentos, tales como, por ejemplo, vaselina, polietilenglicol, lanolina y poloxámero, que es un copolímero de bloques de polioxietileno y polioxipropileno, que también puede servir como un agente tensioactivo o un agente emulsivo.
Se usan conservantes para proteger las composiciones farmacéuticas del presente invento del ataque degradativo de microorganismos ambientales, y dichos conservantes incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ésteres alquílicos del ácido p-hidroxibenzoico, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridinio, monotioglicerol, fenol, fenoxietanol, metilparageno, imidazolidinil-urea, deshidroacetato sódico, propilparabeno, compuestos de amonio cuaternario, especialmente polímeros tales como cloruro de polixetonio, benzoato potásico, formaldehído-sulfoxilato sódico, propionato sódico y timerosal.
Se usan agentes secuestrantes para mejorar la estabilidad de las composiciones farmacéuticas del presente invento, y dichos agentes incluyen, por ejemplo, las ciclodextrinas, que son una familia de oligosacáridos cíclicos naturales capaces de formar complejos de inclusión con una diversidad de materiales, y que tienen tamaños de anillo variables, denominándose comúnmente \alpha-ciclodextrinas, \beta-ciclodextrinas y \gamma-ciclodextrinas, respectivamente, los que tienen 6, 7 y 8 restos de glucosa en un anillo. Las ciclodextrinas adecuadas incluyen, por ejemplo, \alpha-ciclodextrina, \beta-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina, \delta-ciclodextrina y ciclodextrinas cationizadas.
Los disolventes que pueden ser usados en la preparación de las composiciones farmacéuticas del presente invento incluyen, por ejemplo, acetona, etanol, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerol, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de cacahuete, ácido fosfórico, polietilenglicol, polioxipropileno 15-estearil-éter, propilenglicol, diacetato de propilenglicol, aceite de ajonjolí, y agua purificada.
Los estabilizadores que son adecuados para uso incluyen, por ejemplo, sacarato cálcico y timol.
En las formulaciones para aplicaciones tópicas se usan típicamente agentes espesativos con objeto de proporcionar la viscosidad y las características de manipulación deseadas, y dichos agentes, incluyen, por ejemplo, cera de ésteres cetílicos, alcohol miristílico, parafina, parafina sintética, cera emulsiva, cera microcristalina, cera blanca y cera amarilla.
Se usan a menudo azúcares para impartir una diversidad de características deseadas a las composiciones farmacéuticas del presente invento y para mejorar los resultados obtenidos, y dichos azúcares incluyen, por ejemplo, monosacáridos, disacáridos y polisacáridos, tales como glucosa, xilosa, fructosa, reosa, ribosa, pentosa, arabinosa, alosa, talosa, altrosa, manosa, galactosa, lactosa, sacarosa, eritrosa, gliceraldehído, y cualquier combinación de los mismos.
Se emplean agentes tensioactivos para proporcionar estabilidad a las composiciones farmacéuticas de múltiples componentes del presente invento, potenciar las propiedades existentes de esas composiciones, y conferir nuevas características deseables a dichas composiciones. Los agentes tensioactivos se usan como agentes humectantes, agentes antiespumantes, para reducir la tensión superficial del agua, y como emulsionantes, agentes dispersivos y agentes penetrantes, e incluyen, por ejemplo, cloruro de lapirio; laureth 4, es decir, \alpha-dodecil-\omega-hidroxi-poli(oxi-1,2-eta-nodiilo) o éter monododecílico de polietilenglicol; laureth 9, es decir, una mezcla de éteres monododecílicos de polietilenglicol que tienen por término medio aproximadamente 9 grupos óxido de etileno por molécula; monoetanolamina; nonoxinol 4, 9 y 10, es decir, polietilenglicol-mono (p-nonilfenil)-éter; nonoxinol 15, es decir, \alpha-(p-nonilfenil)-\omega-hidroxipentadeca(oxietileno); nonoxinol 30, es decir, \alpha-(p-nonilfenil)-\omega-hidroxitriaconta(oxietileno); poloxaleno, es decir, un polímero no iónico del tipo polietilen-polipro-pilen-glicol, con un peso molecular de aproximadamente 3.000; poloxámero, referido anteriormente en la discusión de las bases para ungüentos; estearato de polioxilo 8, 40 y 50, es decir, octadecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiilo), \alpha-hidroxi-\omega-hidroxi-; polioxil 10-oleil-éter, es decir, poli(oxi-1,2-etanodiilo), \alpha-(Z)-9-octadecenil-\omega-hidroxi-; polisorbato 20, es decir, monododecanoato de sorbitán, poli(oxi-1,2-etanodiilo); polisorbato 40, es decir, monohexadecanoato de sorbitán, poli(oxi-1,2-etanodiilo); polisorbato 60, es decir, monooctadecanoato de sorbitán, poli(oxi-1,2-etanodiilo); polisorbato 65, es decir, trioctadecanoato de sorbitán, poli(oxi-1,2-etanodiilo); polisorbato 80, es decir, mono-9-monodecenoato de sorbitán, poli(oxi-1,2-etanodiilo); polisorbato 85, es decir, tri-9-oc-tadecenoato de sorbitán, poli(oxi-1,2-etanodiilo); laurilsulfato sódico; monolaurato de sorbitán; monooleato de sorbitán; monopalmitato de sorbitán; monoestearato de sorbitán; sesquioleato de sorbitán; trioleato de sorbitán; y triestearato de sorbitán.
Las composiciones farmacéuticas del presente invento pueden ser preparadas usando una metodología muy clara que es bien entendida por el técnico de experiencia normal. Cuando las composiciones farmacéuticas del presente invento son simples disoluciones en agua y/o otro disolvente, los diversos componentes de la composición global son reunidos en cualquier orden práctico, el cual vendrá dictado en gran medida por consideraciones de conveniencia. Todos los componentes que tienen una reducida solubilidad en agua, aunque suficiente solubilidad en el mismo codisolvente con agua, pueden ser disueltos en dicho codisolvente, después de lo cual la disolución en el codisolvente será añadida a la porción acuosa del vehículo, con lo que los solutos de aquélla quedarán disueltos en el agua. Puede emplearse un agente tensioactivo para facilitar este proceso de dispersión/disolución.
Cuando las composiciones farmacéuticas del presente invento van a estar en forma de emulsiones, los componentes de la composición farmacéutica serán reunidos de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. La fase acuosa continua es primero calentada a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 95ºC, preferiblemente de aproximadamente 70ºC a aproximadamente 85ºC; la elección de esta temperatura de uso depende de las propiedades físicas y químicas de los componentes que constituyen la emulsión de aceite en agua. Una vez que la temperatura de la fase acuosa continua ha alcanzado su valor seleccionado, los componentes de la composición final que se han de añadir en esta etapa son mezclados con el agua y son dispersados en ella bajo una agitación de alta velocidad. A continuación se devuelve la temperatura del agua a aproximadamente su nivel original, después de lo cual los componentes de la composición que comprenden la etapa siguiente son añadidos a la mezcla de la composición bajo una agitación moderada y se continúa el mezclamiento durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos, dependiendo de los componentes de las dos primeras etapas. Más tarde, la mezcla de la composición es pasiva o activamente enfriada a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 55ºC para la adición de cualesquier componentes de las etapas restantes, después de lo cual se añade agua en cantidad suficiente para alcanzar la concentración predeterminada original en la composición global.
De acuerdo con el presente invento, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con técnicas conocidas en este campo técnico, usando agentes dispersivos o humectantes y agentes suspendedores adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un agente diluyente o disolvente atóxico y parenteralmente aceptable, tal como, por ejemplo, una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un medio disolvente o suspendedor. Con este fin puede emplearse cualquier aceite fijo no irritante, incluyendo monoglicéridos y diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de productos inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva y el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones oleosas pueden contener además un agente diluyente o dispersivo de alcohol de cadena larga, tal como Rh, HCIX o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas del presente invento pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a, cápsulas, tabletas, y suspensiones o disoluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato magnésico. Para administración oral en forma de cápsulas, los agentes diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo es combinado con agentes emulsivos o suspendedores. Si se desea, pueden añadirse también ciertos agentes edulcorantes, saboreadores o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de este invento pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden ser preparados mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a la temperatura ambiental pero líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se funda en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas del presente invento pueden ser también administradas tópicamente, especialmente cuando el objeto del tratamiento incluye zonas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Para cada una de estas zonas u órganos se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede ser efectuada con una formulación para supositorio rectal, como se describió anteriormente, o con una formulación adecuada para enema. Pueden usarse también parches transdérmicos tópicamente activos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en forma de ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de este invento incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, parafina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, un compuesto de polioxipropileno, cera emulsiva y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en forma de loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las composiciones farmacéuticas comprendidas en el alcance del presente invento incluyen aquéllas en que la cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo que comprende un compuesto del presente invento, requerida para tratar o prevenir enfermedades, trastornos y estados mediados por, o asociados con, la modulación de la actividad PDE4, como aquí se describió, es proporcionada en una forma de dosificación adecuada para administración sistémica. Dicha composición farmacéutica contendrá dicho ingrediente activo en una forma líquida adecuada para distribución por: (1) inyección o infusión, que es intraarterial, intradérmica o transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraespinal, intratecal o intravenosa, en la que dicho ingrediente activo: (a) está contenido en disolución como un soluto; (b) está contenido en la fase discontinua de una emulsión, o en la fase discontinua de una emulsión inversa que se invierte tras la inyección o infusión, conteniendo dichas emulsiones unos agentes emulsivos adecuados; o (c) está contenido en una suspensión como un sólido suspendido en forma coloidal o de micropartículas, conteniendo dicha suspensión unos agentes suspendedores adecuados; (2) inyección o infusión en tejidos o cavidades corporales adecuados en forma de depósito, en la que dicha composición proporciona el almacenamiento de dicho ingrediente activo y luego la liberación retardada, continua y/o controlada de dicho ingrediente activo para su distribución sistémica; (3) instilación, inhalación o insuflación de dicha composición farmacéutica en tejidos o cavidades corporales adecuados en una forma sólida adecuada, en la que dicho ingrediente activo: (a) está contenido en una composición sólida para implantación que proporciona la liberación retardada, continua y/o controlada de dicho ingrediente activo; (b) está contenido en una composición en partículas para que sea inhalada y actúe por ello en los pulmones; o (c) está contenido en una composición en partículas para ser insuflada en tejidos o cavidades corporales adecuados, en la que dicha composición proporciona opcionalmente la liberación retardada, continua y/o controlada de dicho ingrediente activo; o (4) ingestión de dicha composición farmacéutica en una forma líquida o sólida adecuada para la distribución de dicho ingrediente activo por vía oral, en la que dicho ingrediente activo: (a) está contenido en una forma de dosificación sólida; o (b) está contenido en una forma de dosificación líquida.
Las formas de dosificación particulares de las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas incluyen (1) supositorios, como un tipo especial de implantación, que comprenden bases que son sólidas a la temperatura ambiental pero se funden a la temperatura del cuerpo para liberar lentamente el ingrediente activo, con el que están impregnadas, en el tejido circundante del organismo, donde el ingrediente activo resulta absorbido y transportado para que se efectúe una administración sistémica; (2) formas de dosificación sólidas por vía oral, seleccionadas del grupo que consiste en (a) tabletas, cápsulas, tabletas revestidas con película, grageas, trociscos, y composiciones en partículas de múltiples tamaños, para vía oral y de liberación retardada; (b) tabletas y cápsulas entéricamente revestidas que impiden la liberación y la absorción en el estómago para facilitar la distribución distal con respecto al estómago del paciente que se trata; (c) tabletas, cápsulas, y composiciones en micropartículas, para vía oral y de liberación continua, que proporcionan la distribución sistémica del ingrediente activo de forma controlada durante un periodo de hasta 24 horas; (d) tabletas de disolución rápida; (e) disoluciones encapsuladas; (f) una pasta oral; y (g) una forma granular incorporada, o para ser incorporada, al alimento del paciente que se trata; y (3) formas de dosificación líquidas por vía oral, seleccionadas del grupo que consiste en disoluciones, suspensiones, emulsiones, emulsiones inversas, elixires, extractos, tinturas y concentrados.
Las composiciones farmacéuticas comprendidas en el alcance del presente invento incluyen aquéllas en que la cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo que comprende un compuesto del presente invento, requerida para tratar o prevenir enfermedades, trastornos y estados mediados por, o asociados con, la modulación de la actividad PDE4, como aquí se describió, es proporcionada en una forma de dosificación adecuada para administración local al paciente que se trata, en la que dicha composición farmacéutica contiene dicho ingrediente activo en una forma líquida adecuada para que dicho ingrediente activo se distribuya por: (1) inyección o infusión, que es intraarterial, intraarticular, intracondral, intracostal, intracística, intradérmica o transdérmica, intrafascicular, intraligamentosa, intramedular, intramuscular, intranasal, intraneural, intraocular, es decir, administración oftálmica, intraósea, intrapélvica, intrapericárdica, intraespinal, intraesternal, intrasinovial, intratarsiana o intratecal, en un sitio local, que incluye componentes que proporcionan una liberación retardada, una liberación controlada y/o una liberación continua de dicho ingrediente activo en dicho sitio local, en la que dicho ingrediente activo está contenido: (a) en disolución como un soluto; (b) en la fase discontinua de una emulsión, o en la fase discontinua de una emulsión inversa que se invierte tras la inyección o infusión, conteniendo dichas emulsiones unos agentes emulsivos adecuados; o (c) en una suspensión como un sólido suspendido en forma coloidal o de micropartículas, conteniendo dicha suspensión unos agentes suspendedores adecuados; o (2) inyección o infusión en forma de depósito para distribuir dicho ingrediente activo en dicho sitio local, en la que dicha composición proporciona el almacenamiento de dicho ingrediente activo y luego la liberación retardada, continua y/o controlada de dicho ingrediente activo en dicho sitio local, y en la que dicha composición incluye también componentes que aseguran que dicho ingrediente activo tenga una actividad predominantemente local, con poca actividad de arrastre sistémico, o en la que dicha composición farmacéutica contiene dicho ingrediente activo en una forma sólida adecuada para la distribución de dicho inhibidor por: (3) instilación, inhalación o insuflación en dicho sitio local, en la que dicho ingrediente activo está contenido: (a) en una composición sólida para implantación que es instalada en dicho sitio local, composición que proporciona opcionalmente la liberación retardada, continua y/o controlada de dicho ingrediente activo en dicho sitio local; (b) en una composición en partículas que es inhalada para que actúe en un sitio local que comprende los pulmones; o (c) en una composición en partículas que es insuflada en un sitio local, en la que dicha composición incluye componentes que aseguran que dicho ingrediente activo tenga una actividad predominantemente local, con una insignificante actividad de arrastre sistémico, y proporciona opcionalmente una liberación retardada, continua y/o controlada de dicho ingrediente activo en dicho sitio local. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en forma de una suspensión micronizada en disolución salina estéril e isotónica con pH ajustado, o, preferiblemente, en forma de disoluciones en disolución salina estéril e isotónica con pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas del presente invento pueden ser también administradas mediante un aerosol nasal o por inhalación por medio del uso de un nebulizador, un inhalador de polvos secos o un inhalador de dosis calibrada. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica, y pueden prepararse en forma de disoluciones en disolución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, agentes activadores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, hidrofluorocarburos, y/o otros agentes solubilizantes o dispersivos convencionales.
Como ya se mencionó, los ingredientes activos de Fórmula (1.0.0) del presente invento pueden administrarse sistémicamente, como una composición farmacéutica en forma líquida adecuada, mediante inyección o infusión a un paciente que vaya a ser tratado. En el organismo del paciente hay diversos sitios y sistemas orgánicos que permiten que la composición farmacéutica apropiadamente formulada, una vez inyectada o infundida, se filtre por el organismo completo y todo el sistema orgánico del paciente que se trata. Una inyección es una dosis individual de la composición farmacéutica introducida a la fuerza, normalmente mediante una jeringa, en el tejido afectado. Los tipos más comunes de inyecciones son los intramuscular, intravenoso y subcutáneo. Por contraste, una infusión es la introducción gradual de la composición farmacéutica en el tejido afectado. El tipo más común de infusión es el intravenoso. Otros tipos de inyección o infusión comprenden los tipos intraarterial, intradérmico o transdérmico (incluyendo el subcutáneo), e intraespinal, especialmente intratecal. En estas composiciones farmacéuticas líquidas, el ingrediente activo puede estar contenido como soluto en una disolución. Éste es el tipo más común y más preferido de dicha composición, pero requiere un ingrediente activo en una forma salina que tenga una solubilidad razonablemente buena en agua. Para dichas composiciones, el agua (o la disolución salina) es con mucho el disolvente más preferido. En ocasiones pueden utilizarse disoluciones sobresaturadas, pero éstas presentan unos problemas de estabilidad que las hacen poco prácticas para uso diario.
Si no es posible obtener una forma de algún compuesto de Fórmula (1.0.0) que tenga el grado necesario de solubilidad en agua, como puede suceder a veces, dentro de la experiencia del técnico está el preparar una emulsión, que es una dispersión de pequeños glóbulos de un líquido, la fase discontinua o interna, por todo un segundo líquido, la fase continua o externa, con el que no es miscible. Los dos líquidos son mantenidos en un estado emulsionado mediante el uso de emulsionantes que son farmacéuticamente aceptables. De este modo, si el ingrediente activo es un aceite insoluble en agua, puede ser administrado en una emulsión de la que es la fase discontinua. Puede usarse también una emulsión cuando el ingrediente activo es insoluble en agua pero puede disolverse en un disolvente que no es miscible con el agua. Aunque el ingrediente activo se usaría más comúnmente como la fase discontinua o interna de lo que es denominado una emulsión de aceite en agua, podría ser también usado como la fase discontinua o interna de una emulsión inversa, la cual es denominada comúnmente una emulsión de agua en aceite. Aquí, el ingrediente activo es soluble en agua y podría ser administrado como una sencilla disolución acuosa. Sin embargo, las emulsiones inversas se invierten tras su inyección o infusión en un medio acuoso tal como la sangre, y presentan la ventaja de proporcionar una dispersión más rápida y eficaz del ingrediente activo en ese medio acuoso que la que puede obtenerse al usarse una disolución acuosa. Las emulsiones inversas se preparan utilizando adecuados agentes emulsivos farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en la técnica. Cuando el ingrediente activo tiene una limitada solubilidad en agua, puede ser también administrado como un sólido suspendido, en forma coloidal o de micropartículas, en una suspensión preparada usando unos adecuados agentes suspendedores farmacéuticamente aceptables. Los sólidos suspendidos que contienen el ingrediente activo pueden ser también formulados como composiciones de liberación retardada, continua y/o controlada.
Aunque la administración sistémica será muy frecuentemente llevada a cabo por inyección o infusión de un líquido, hay muchas situaciones en que será ventajoso o incluso necesario distribuir el ingrediente activo en forma sólida. La administración sistémica de sólidos se lleva a cabo por instilación, inhalación o insuflación de una composición farmacéutica en forma sólida adecuada que contiene el ingrediente activo. La instilación del ingrediente activo puede suponer la instalación de una composición sólida para implantación, en tejidos o cavidades corporales adecuados. La implantación puede comprender una matriz de materiales biocompatibles y bioerosionables en la que están dispersas partículas de un ingrediente activo sólido, o en la que, posiblemente, están encerrados glóbulos o células aisladas de una ingrediente activo líquido. Deseablemente, la matriz se deshará y resultará completamente absorbida por el organismo. La composición de la matriz es además preferiblemente seleccionada para que proporcione una liberación controlada, continua y/o retardada del ingrediente activo durante periodos prolondos de tiempo, incluso durante tanto como varios meses.
El término "implantación" significa muy a menudo una composición farmacéutica sólida que contiene el ingrediente activo, mientras que el término "depósito" implica normalmente una composición farmacéutica líquida que contiene el ingrediente activo, la cual se deposita en cualesquier tejidos o cavidades adecuados del cuerpo para formar una reserva o fondo que migra lentamente a los tejidos y órganos circundantes y finalmente resulta sistémicamente distribuida. Sin embargo, la técnica no siempre se adhiere rígidamente a estas distinciones y, en consecuencia, se considera que dentro del alcance del presente invento se incluyen implantaciones líquidas y depósitos sólidos, e incluso formas sólidas y líquidas mixtas tanto de la implantación como del depósito. Los supositorios pueden ser considerados como un tipo de implantación ya que comprenden bases que son sólidas a la temperatura ambiental pero que se funden a la temperatura corporal del paciente para liberar lentamente el ingrediente activo, con el que están impregnadas, en el tejido circundante del organismo del paciente, donde el ingrediente activo resulta absorbido y transportado para que se efectúe una administración sistémica.
La administración sistémica puede ser también llevada a cabo por inhalación o insuflación de un polvo, es decir, una composición en partículas que contiene el ingrediente activo. Por ejemplo, el ingrediente activo en forma de polvo puede ser inhalado para que llegue a los pulmones, usando dispositivos convencionales para formar aerosoles a partir de las formulaciones en partículas. El ingrediente activo en forma de formulación en partículas puede ser también administrado por insuflación, es decir, inyectado o si no dispersado en tejidos o cavidades adecuados del organismo mediante una simple pulverización o usando dispositivos convencionales para formar aerosoles a partir de las formulaciones en partículas. Estas composiciones en partículas pueden ser también formuladas para proporcionar una liberación retardada, continua y/o controlada del ingrediente activo de acuerdo con principios bien comprendidos y materiales conocidos.
Otros medios de administración sistémica que pueden utilizar los ingredientes activos del presente invento en forma líquida o sólida incluyen las vías transdérmica, intranasal y oftálmica. En particular, pueden prepararse parches transdérmicos, preparados de acuerdo con una tecnología para distribución de fármacos bien conocida, y aplicarse a la piel de un paciente que se va a tratar, tras lo cual, el agente activo, en virtud de sus características de solubilidad formuladas, migra a través de la epidermis y entra en las capas dérmicas de la piel del paciente, donde pasa a ser parte de la circulación general del paciente, obteniéndose finalmente la distribución sistémica del ingrediente activo durante un deseado periodo prolongado de tiempo. También se incluyen las implantaciones que se colocan bajo la capa epidérmica de la piel, es decir, entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente que se trata. Dicha implantación será formulada de acuerdo con principios y materiales bien conocidos, comúnmente usados en esta tecnología para distribución, y podrá prepararse de tal modo que se obtenga la liberación controlada, continua y/o retardada del ingrediente activo en la circulación sistémica del paciente. Dichas implantaciones subepidérmicas (subcuticulares) proporcionan la misma facilidad de instalación y la misma eficacia de distribución que los parches transdérmicos, pero sin la limitación de estar sometidas a degradación, daño o separación accidental como consecuencia de estar expuestas en la capa superior de la piel del paciente.
En la anterior descripción de composiciones farmacéuticas que contienen un ingrediente activo de Fórmula (1.0.0), las expresiones equivalentes "administración", "administración de", "administrar" y "administrar un(a)" han sido usadas con respecto a dichas composiciones farmacéuticas. Con estas expresiones así empleadas se quiere significar que a un paciente que necesita tratamiento se proporciona una composición farmacéutica del presente invento por cualquiera de las vías de administración aquí descritas, composición en la que el ingrediente activo es un compuesto de Fórmula (1.0.0), o un profármaco, derivado o metabolito del mismo que es útil para tratar una enfermedad, trastorno o estado mediado por, o asociado con, la modulación de la actividad PDE4 en dicho paciente. En consecuencia, dentro del alcance del presente invento se incluye cualquier otro compuesto que, tras su administración a un paciente, sea capaz de proporcionar directa o indirectamente un compuesto de Fórmula (1.0.0). Dichos compuestos son reconocidos como profármacos, y se dispone de diversos procedimientos establecidos para preparar dichas formas profármaco de los compuestos de Fórmula (1.0.0).
La dosificación y la frecuencia de dosis de los compuestos de Fórmula (1.0.0), eficaces para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o estado mediado por, o asociado con, la modulación de la actividad PDE4, dependerá de varios factores, tales como la naturaleza del inhibidor, el tamaño del paciente, la finalidad del tratamiento, la naturaleza de la patología que va a ser tratada, la composición farmacéutica específica utilizada, y las observaciones y conclusiones del médico que trata al paciente.
Por ejemplo, cuando la forma de dosificación es oral, tal como, por ejemplo, una tableta o una cápsula, los niveles de dosificación adecuados de los compuestos de Fórmula (1.0.0) estarán entre aproximadamente 0,1 \mug/kg y aproximadamente 50,0 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 5,0 \mug/kg y aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal por día, más preferiblemente entre aproximadamente 10,0 \mug/kg y aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal por día, y muy preferiblemente entre aproximadamente 20,0 \mug/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día, del ingrediente activo.
Cuando la forma de dosificación se administra tópicamente a los bronquios y pulmones, tal como, por ejemplo, por medio de un inhalador o nebulizador de polvos, los niveles de dosificación adecuados de los compuestos de Fórmula (1.0.0) estarán entre aproximadamente 0,001 \mug/kg y aproximadamente 10,0 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 \mug/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día, más preferiblemente entre aproximadamente 1,0 \mug/kg y aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal por día, y muy preferiblemente entre aproximadamente 2,0 \mug/kg y aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal por día, del ingrediente activo.
Usando pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg para ilustrar el intervalo de las dosificaciones tópicas diarias que podrían usarse del modo anteriormente descrito, los niveles de dosificación adecuados de los compuestos de Fórmula (1.0.0) estarán entre aproximadamente 1,0-10,0 \mug y 500,0-5.000,0 mg por día, preferiblemente entre aproximadamente 50,0-500,0 \mug y 50,0-500,0 mg por día, más preferiblemente entre aproximadamente 100,0-1.000,0 \mug y 10,0-100,0 mg por día, y muy preferiblemente entre aproximadamente 200,0-2.000,0 \mug y 5,0-50,0 mg por día, del ingrediente activo que comprende un compuesto de Fórmula (1.0.0). Estos intervalos de cantidades de dosificación representan las cantidades totales de dosificación del ingrediente activo por día para un paciente dado. El número de veces al día que se administra una dosis dependerá de factores farmacológicos y farmacocinéticos tales como la semivida del ingrediente activo, que refleja su índice de catabolismo y de aclaramiento, así como los niveles mínimo y óptimo de dicho ingrediente activo en plasma sanguíneo u otros fluidos corporales, alcanzados en el paciente, que se requieren para una eficacia terapéutica.
Deben también considerarse numerosos factores diferentes a la hora de decidir el número de dosis por día y la cantidad de ingrediente activo que se administrará por dosis. La respuesta individual del paciente que se trata no es el menos importante de dichos factores diferentes. De este modo, por ejemplo, cuando el ingrediente activo se use para tratar o prevenir el asma y se administre tópicamente a los pulmones mediante la inhalación de aerosoles, cada día se administrarán de una a cuatro dosis consistentes en accionamientos de un dispositivo distribuidor, es decir, "chorros" de un inhalador, conteniendo cada dosis de aproximadamente 50,0 \mug a aproximadamente 10,0 mg de ingrediente activo.
Descripción detallada del invento 11.0 Preparaciones y ejemplos de trabajo
A continuación viene una descripción de numerosas preparaciones mediante las cuales se obtienen productos intermedios usados en la preparación de compuestos específicos de Fórmula (1.0.0). También vienen a continuación numerosos ejemplos que muestran la preparación de compuestos específicos de Fórmula (1.0.0). Con estas preparaciones y estos ejemplos se pretende ilustrar adicionalmente los compuestos del presente invento y procedimientos mediante los cuales pueden ser fácilmente preparados por el técnico. El técnico tendrá en cuenta muchos otros procedimientos adecuados de los que también se dispone, así como variaciones aceptables de los procedimientos descritos más adelante.
La descripción que viene a continuación tiene el fin de ilustrar el presente invento, y con ella no se pretende en modo alguno crear limitaciones, explícitas ni implícitas, en el alcance del presente invento. Las reivindicaciones adjuntas tienen el fin de exponer el presente invento, expresar el alcance considerado del mismo, y señalar pormenores del mismo.
En las preparaciones siguientes, las caracterizaciones analíticas de los compuestos preparados se realizaron mediante análisis de espectros de masas llevados a cabo por métodos de cromatografía de gases-espectrometría de masas, AMPI, ionización química a presión atmosférica, y termopulverización.
Preparación 1
4 acetil-2-fluro-benzonitrilo, de Fórmula (5.0.1)
101
Se calentó a 90ºC, durante 3 horas, una mezcla de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (5,0 g, 20,0 milimoles), butil-vinil-éter (12,5 g, 124,0 milimoles), trietilamina (4,0 g, 40,0 milimoles), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (453 mg, 1,1 milimoles), acetato de talio (5,8 g, 22,0 milimoles) y acetato de paladio (224 mg, 1,0 milimoles) en dimetilformamida seca (50 ml) bajo nitrógeno. Se añadió una carga adicional de 1,3-bis-(difenilfosfino)propano (453 mg, 1,1 milimoles) y acetato de paladio (224 mg, 1,0 milimoles) y se calentó la mezcla de reacción a 90ºC durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiental, se añadieron 25 ml de ácido clorhídrico 2 N, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue luego vertida en 300 ml de agua y fue sometida a extracción con éter dietílico (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos fueron combinados, lavados con agua y con salmuera, y luego secados sobre sulfato magnésico (MgSO_{4}) y concentrados para obtener un aceite. El aceite fue purificado usando cromatografía de resolución en gel de sílice, realizándose la elución con acetato de etilo/hexano (1:3), para obtener 2,5 g del producto final, 4-acetil-2-fluoro-benzonitrilo, en forma de aceite.
Resonancia magnética nuclear de ^{1}H (^{1}H-NMR; del inglés, ^{1}H-nuclear magnetic resonance) (CDCl_{3}): \delta, 2,63 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,81 (m, 1H).
Preparación 2
2-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-benzonitrilo, de Fórmula (5.0.2)
102
A una suspensión agitada de cloruro de cerio (III) (4,7 g, 15,0 milimoles) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC, se añadió gota a gota una disolución 3,0 M de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (6,0 ml, 19 milimoles). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC, después de lo cual se añadió gota a gota una disolución de 4-acetil-2-fluorobenzonitrilo (2,5 g, 15,0 milimoles) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 1 hora y luego fue sofocada con 5 ml de ácido acético 2 N, añadidos gota a gota. A continuación, la mezcla de reacción fue vertida en agua (200 ml), acidificada hasta un pH de 2 con ácido acético 2 N, y luego sometida a extracción con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos fueron combinados, lavados con agua y con salmuera, secados sobre sulfato magnésico (MgSO_{4}) y luego concentrados para obtener un aceite. El producto oleoso fue purificado usando cromatografía en gel de sílice, realizándose la elución con acetato de etilo/hexano (1:1), para obtener 1,95 g del producto final, 2-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-benzonitrilo, en forma de aceite.
Espectrometría de masas (MS; del inglés, mass spectrometry) (m/z): 179 (M^{+}, 100).
Preparación 3
2-(4-aminometil-3-fluoro-fenil)-propan-2-ol, de Fórmula (5.0.3)
103
A una disolución agitada de 2-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-benzonitrilo (1,95 g, 11,0 milimoles) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC, se añadió gota a gota una disolución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (34 ml, 34,0 milimoles). La mezcla de reacción fue calentada a la temperatura ambiental y luego fue hecha refluir durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y luego fue sofocada con metanol (20 ml) añadido gota a gota. La mezcla de reacción fue luego diluida con cloroformo (700 ml) y fue lavada con agua (100 ml). La suspensión resultante fue filtrada a través de Celite, después de lo cual el extracto orgánico contenido en el producto de filtración fue separado, secado sobre sulfato magnésico (MgSO_{4}) y concentrado para obtener 1,6 g de 2-(4-aminometil-3-fluoro-fenil)-propan-2-ol en forma de goma ambarina.
Cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS; del inglés, gas chromatography-mass spectrometry) (m/z): 183 (M^{+}, 100).
Preparación 4
Éster etílico del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (5.0.4)
104
Se añadieron benzo[1,3]dioxol-5-ol (0,67 g) y carbonato de cesio (3,2 g) a 4-cloro-5-carboetoxipirimidina [0,73 g; H. Bredereck, F. Effenberger y E. H. Schweizer, Chem. Ber. (1.962), 803] en dimetilformamida anhidra (15 ml). Se calentó la mezcla resultante a 90ºC durante 2 horas antes de ser enfriada a la temperatura ambiental, se añadió agua (50 ml) y se realizó una extracción con acetato de etilo (3x50 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (100 ml) y con salmuera saturada. Tras ser secada sobre sulfato magnésico, la fase orgánica fue concentrada in vacuo para obtener un aceite crudo que fue purificado por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:hexanos, 1:1) para obtener el compuesto puro del título (0,75 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta, 9,07 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,41 (q, 2H), 1,39 (t, 3H).
Espectrometría de masas de baja resolución (LRMS; del inglés, low resolution mass spectrometry): m/z, 289 (M+H)^{+}.
Cromatografía en capa fina (acetato de etilo:hexanos, 1:1): R_{f} = 0,58.
Preparación 5
Ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (5.0.5)
105
Se añadió hidróxido de litio (0,26 g) al producto de la Preparación 4 anterior (0,76 g) en tetrahidrofurano (22 ml) y agua (3 ml). Tras 2 horas, se añadieron acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml) y se separó la capa orgánica. Se añadió ácido clorhídrico 3 N a la capa acuosa hasta que el pH llegó a ser 2. La capa ácida resultante fue luego sometida a extracción con acetato de etilo (4x25 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada, secadas sobre sulfato magnésico y concentradas in vacuo para obtener el compuesto puro del título en forma de sólido (0,60 g).
^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO): \delta, 9,0 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,05 (s, 2H).
LRMS: m/z, 259 (M-H)^{+}.
Preparación 6
4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-benzonitrilo, de Fórmula (5.0.6)
106
A una disolución agitada de p-acetilbenzonitrilo (3,0 g, 20,0 milimoles) en tetrahidrofurano a -78ºC, se añadió gota a gota una disolución 3,0 M de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (7,6 ml, 23,0 milimoles). La mezcla de reacción fue agitada a -78ºC durante 3 horas y luego fue sofocada con metanol añadido gota a gota. A continuación, la mezcla de reacción fue vertida en agua (200 ml), acidificada con ácido oxálico añadido gota a gota, y luego sometida a extracción con éter dietílico (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos fueron combinados, lavados con agua (1 x 40 ml) y con salmuera (1 x 40 ml), secados sobre sulfato magnésico (MgSO_{4}) y luego concentrados para obtener un aceite. El producto oleoso fue purificado usando cromatografía en gel de sílice, realizándose la elución con acetato de etilo/hexano (1:5), para obtener 1,4 g de 4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-benzonitrilo en forma de aceite claro.
GC-MS (m/z): 161 (M^{+}, 100).
Preparación 7
2-(4-aminometil-fenil)-propan-2-ol, de Fórmula (5.0.7)
107
A una disolución agitada de 4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-benzonitrilo (1,4 g, 8,7 milimoles) en tetrahidrofurano (26 ml) a 0ºC, se añadió una disolución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio (26 ml, 26,1 milimoles). La mezcla de reacción fue hecha refluir durante 30 minutos, enfriada a 0ºC y luego sofocada con metanol añadido gota a gota. A continuación, la mezcla de reacción fue vertida en cloroformo (300 ml), lavada con agua (80 ml), secada sobre sulfato magnésico (MgSO_{4}) y concentrada para obtener 1,1 g de 2-(4-aminometil-fenil)-propan-2-ol en forma de sólido blanco; punto de fusión de 62-4ºC.
Análisis calculado para C_{10}H_{11}NO: C, 74,51; H, 6,88; N, 8,69. Hallado: C, 72,74; H, 8,89; N, 7,66.
Preparación 8
Éster etílico del ácido 4-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (5.0.8) 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Preparación 4 anterior, sustituyendo el benzo[1,3]dioxol-5-ol por 4-fluorofenol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta, 9,1 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 7,1 (m, 4H), 4,4 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,4 (t, 3H, J = 7 Hz).
Preparación 9
Ácido 4-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidina-5-carboxílico, de fórmula (5.0.9) 
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido 4-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidina-5-carboxílico de una manera análoga a la descrita en la Preparación 5 anterior.
^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO): \delta, 8,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (m, 2H).
Ejemplo 1 2-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencilamida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.1)
110
Se añadieron hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,30 g), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,21 g), y diisopropiletilamina (1 ml) al ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)pirimidina-5-carboxílico (0,34 g) en diclorometano anhidro (30 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante 30 minutos antes de que se añadiera el compuesto de la Preparación 3 anterior (0,26 g), 2-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-benzonitrilo, en una porción. Tras una agitación de 18 horas, se añadió agua (25 ml) y luego se sometió la mezcla resultante a extracción con diclorometano (3 x 30 ml). Una vez secada sobre sulfato magnésico (MgSO_{4}), la capa orgánica fue concentrada in vacuo y fue sometida a cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto puro del título en forma vítrea.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta, 9,40 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,0 (s ancho, 1H), 7,39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,22-6,98 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,71 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,55 (s, 6H).
LRMS: m/z, 426 (M+H)^{+}.
Ejemplo 2 4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencilamida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.2)
111
La preparación del compuesto del título se llevó a cabo de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 anterior pero usando 2-(4-aminometil-fenil)-propan-2-ol (Preparación 7) en vez de 2-(4-aminometil-3-fluoro-fenil)-propan-2-ol.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta, 9,39 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,83 (s ancho, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,67 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,54 (s, 6H).
LRMS: m/z, 408 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3 2-N-(2-cloro-bencil)-1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.3)
112
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 4-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidina-5-carboxílico y 2-cloro-bencilamina de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 anterior; punto de fusión de 135-7ºC.
Análisis calculado para C_{18}H_{13}N_{3}O_{2}ClF: C, 60,43; H, 3,66; N, 11,74. Hallado: C, 60,19; H, 3,55; N, 11,63.

Claims (10)

1. Un compuesto de Fórmula (1.0.0):
113
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en el que
-m es 0;
-n es 1;
-j y k son 0;
-R^{1} es -H, -F o -Cl;
-R^{2} es -H, -F, -Cl o -CH_{3};
-R^{3} es -H;
-R^{C} es -H;
-R^{D} es -H o -CH_{3};
-Z^{B} es fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, indolin-2-onilo, piridilo o pirazinilo;
-E es -H, -F, -OCH_{3}, -OH, -CH(OH)CH_{3}, -C(OH)(CH_{3})_{2}, -OC(=O)R^{12}, -NHS(=O)_{2}CH_{3}, -S(=O)_{2}NH_{2}, o -N(CH_{3})
\hbox{ _{2} ;}
-W es -O-;
-Z^{A} es fenilo o piridilo, en el que R^{4} es considerado dos veces y es -F o -Cl, o, si no, R^{4} es un único sustituyente que consiste en -F; -Cl; -CN; -NO_{2}; -NH_{2}; -N(CH_{3})_{2}, -CF_{3}, -SCH_{3}, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -C(=O)CH_{3}, -C(=O)OCH_{3}, -CONH_{2}, -NHS(=O)_{2}CH_{3};
o Z^{A} es fenilo en que dos R^{4} son considerados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y el anillo fenílico del que son parte, para formar un indolilo, quinoleinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzoxazolilo, 1,3-benzoditiolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo o 1,4-benzodioxanilo;
-R^{7} y R^{8} son, cada uno, independientemente seleccionados del grupo que consiste en -H; -F; -Cl; -OR^{12}; alquilo (C_{1}-C_{4}); hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}); -CF_{3}; -C(=O)OR^{12}; -NR^{12}R^{13}; hidroxi-alquil (C_{1}-C_{4})-amino; fenilo; bencilo; y un resto heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en pirrolilo; oxazolilo; tiazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; imidazolilo; piridinilo; tetrazolilo; indolilo; y benzoimidazolilo; en los que cada uno de dichos restos fenilo, bencilo y heterociclilo está independientemente sustituido con de 0 a 2 sustituyentes R^{10};
-R^{10} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -F; -Cl; -CF_{3}; -CN; -OR^{12}; alquilo (C_{1}-C_{2}); hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{2}); -O-C(=O)R^{13}; -O-C(=O)NR^{12}R^{13}; -NR^{12}R^{13}; -NR^{12}C(=O)R^{13}; -NR^{12}C(=O)OR^{13}; -NR^{12}S(=O)_{2}R^{13}; y -S(=O)_{2}NR^{12}R^{13}; y
-R^{12} y R^{13} son, cada uno, un miembro independientemente seleccionado del grupo que consiste en -H; -alquilo (C_{1}-C_{4}); fenilo; y bencilo; en el que dicho alquilo, fenilo o bencilo está sustituido con de 0 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F y Cl.
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que R^{1} es -H; Z^{B} es fenilo, furanilo o tienilo; E es -OCH_{3}, -OH, -CH(OH)CH_{3}, o -C(OH)(CH_{3})_{2}; W es -O-; Z^{A} es fenilo o piridilo en que R^{4} es considerado dos veces y es -F o -Cl, o, si no, R^{4} es un único sustituyente que consiste en -F, -Cl, -CN, -OCH_{3}, o -NO_{2}; o Z^{A} es fenilo en que dos R^{4} son considerados junto con los átomos de carbono a los que están unidos y con el anillo fenílico del que son parte, para formar 1,3-benzodioxolilo; y cada uno de R^{7} y R^{8} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en -H, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3}, y -NH_{2}.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
2-fluoro-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencilamida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.1);
4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencilamida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.2);
2-N-(2-cloro-bencil)-1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.3);
1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-[4-(metoxi)bencil]-carboxamida, de Fórmula (6.0.4);
1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-[(tiofen-2-il)metil]-carboxamida, de Fórmula (6.0.5);
(tiofen-2-ilmetil)-amida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.6);
1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-[(furan-2-il)metil]-carboxamida, de Fórmula (6.0.7);
2-N-(2-cloro-bencil)-1-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.8);
1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-[1-metil-1-(4-metoxi)bencil]-carboxamida, de Fórmula (6.0.9);
1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-[1-metil-1-(tiofen-2-il)metil]-carboxamida, de Fórmula (6.0.10);
2-N-[1-metil-1-(tiofen-2-il)metil]-1-[6-(piridin-3-il)-oxi-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.11);
(1-tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.12);
1-[6-(5-cloro-piridin-3-il)-oxi-pirimidin-5-il]-2-N-[(3-metil)tiofen-2-il)metil]-carboxamida, de Fórmula (6.0.13);
2-N-[(4-metoxi)fenil)metil]-1-[6-(piridin-3-il)-oxi-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.14);
2-N-[(4-cloro-tiofen-2-il)metil]-1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.15);
(4-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula
(6.0.16);
2-N-[(5-cloro-furan-2-il)metil]-1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.17);
1-[6-(5-cloro-piridin-3-il)-oxi-pirimidin-5-il]-2-N-[(tiazol-2-il)metil]-carboxamida, de Fórmula (6.0.18);
1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-[4-(1-hidroxi-isopropil)bencil]-carboxamida, de Fórmula (6.0.19);
4-(1-hidroxi-etil)-bencilamida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula
(6.0.20);
2-N-(2,3-difluoro-bencil)-1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.21);
1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-(4-hidroxi-bencil)-carboxamida, de Fórmula (6.0.22);
2-N-(2-cloro-bencil)-1-{6-[3-(N,N-dimetilamino)-fenoxi]-pirimidin-5-il}-carboxamida, de Fórmula (6.0.23);
2-N-(2-cloro-bencil)-1-[6-(4-ciano-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.24);
2-cloro-bencilamida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.25);
1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-(4-metilsulfoamino-bencil)-carboxamida, de Fórmula (6.0.26);
1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-[1-metil-1-(5-cloro-2-tiofenil)metil]-carboxamida, de Fórmula (6.0.27);
\newpage
[1-(5-cloro-tiofen-2-il)-etil]-amida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.28);
2-N-[4-(1-hidroxi-isopropil)-bencil]-1-[6-(3-nitro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.29);
1-[6-(3-ciano-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-[4-(1-hidroxi-isopropil)-bencil]-carboxamida, de Fórmula (6.0.30);
1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-[4-(1-hidroxi-isopropil)-bencil]-carboxamida, de Fórmula (6.0.31);
2-N-[4-(1-hidroxi-isopropil)-bencil]-1-[6-(3-trifluorometil-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula
(6.0.32);
1-[6-(3-cloro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-[4-(1-hidroxi-isopropil)-bencil]-carboxamida, de Fórmula (6.0.33);
2-N-(2-fluoro-bencil)-1-[6-(piridin-3-il)-oxi-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.34);
2-N-[5-(1-hidroxietil)-tiofen-2-il]-1-[6-(piridin-3-il)-oxi-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.37);
[5-(1-hidroxi-etil)-tiofen-2-ilmetil]-amida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.38);
2-N-[5-(1-hidroxi-isopropil)-tiofen-2-il]-1-[6-(piridin-3-il)-oxi-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.39);
[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-tiofen-2-ilmetil]-amida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.40);
2-N-[4-(1-hidroxi-isopropil)-bencil]-1-[6-(3-metiltio-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.41);
1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-{4-[(1-hidroxi-isopropil)-ciclohexil]metil}-carboxamida, de Fórmula
(6.0.42);
1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-[(5-metil-pirazin-2-il)metil]-carboxamida, de Fórmula (6.0.43);
(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula
(6.0.44);
2-N-(4-N,N-dimetil-bencil)-1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.45);
4-dimetilamino-bencilamida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.46);
2-N-[(4-aminosulfonil)-bencil]-1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.47);
4-sulfamoil-bencilamida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.48);
2-N-[4-(1-hidroxi-isopropil)-bencil]-1-[6-(3-metilcarbonil-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula
(6.0.49);
1-[6-(3-ciano-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-{4-[(1-hidroxi-isopropil)-ciclohexil]metil}-carboxamida, de Fórmula
(6.0.50);
2-N-[4-(1-hidroxi-isopropil)-bencil]-1-[6-(3-metoxicarbonil-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula
(6.0.51); y
2-N-(2-cloro-bencil)-1-[6-(3-metilcarbonil-fenoxi)-pirimidin-5-il]-carboxamida, de Fórmula (6.0.52).
4. Un compuesto denominado 1-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pirimidin-5-il]-2-N-(4-amino-bencil)-carboxamida, de Fórmula (6.0.35).
5. Un compuesto denominado 4-amino-bencilcarboxamida del ácido 4-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)-pirimidina-5-carboxílico, de Fórmula (6.0.36).
6. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad, trastorno o estado mediado por la isozima PDE4, mediante la que se regula la activación y la desgranulación de eosinófilos, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1.0.0) como el definido en la Reivindicación 1 o un compuesto como el definido en la Reivindicación 4 ó 5, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para éste.
7. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1.0.0) como el definido en la Reivindicación 1 o un compuesto como el definido en la Reivindicación 4 ó 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad, trastorno o estado mediado por la isozima PDE4, mediante la que se regula la activación y la desgranulación de eosinófilos.
8. Un uso de acuerdo con la Reivindicación 7, en el que dicha enfermedad, trastorno o estado comprende uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste en:
- asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o asma que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en asma atópica; asma no atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial medidada por IgE; asma bronquial; asma esencial; asma verdadera; asma intrínseca causada por alteraciones patofisiológicas; asma extrínseca causada por factores ambientales; asma esencial de causa desconocida o no evidente; asma no atópica; asma bronquítica; asma enfisematosa; asma provocada por ejercicio; asma ocupacional; asma infecciosa causada por una infección bacteriana, fúngica, protozoaria o vírica; asma no alérgica; asma incipiente; y síndrome del niño con respiración sibilante;
- broncoconstricción crónica o aguda; bronquitis crónica; obstrucción de las vías aéreas pequeñas; y enfisema;
- enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías áreas de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías áreas que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en asma; neumoconiosis; neumonía eosinófila crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con ella; COPD que se caracteriza por obstrucción progresiva e irreversible de las vías aéreas; síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS); y exacerbación de la hiperreactividad de las vías aéreas consecutiva a otra terapia con fármacos;
- neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o neumoconiosis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita; antracosis o asma de los mineros; asbestosis o asma de los montadores de calderas de vapor; calicosis o enfermedad del sílex; ptilosis causada por la inhalación de polvo procedente de plumas de avestruz; siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro; silicosis o enfermedad de los amoladores; bisinosis o asma por polvo de algodón; y neumoconiosis por talco;
- bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquitis aguda; bronquitis laringotraqueal aguda; bronquitis araquídica; bronquitis catarral; bronquitis crupal; bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis estafilocócica o estreptocócica; y bronquitis vesicular;
- bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o bronquiectasia que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme; bronquiectasia capilar; bronquiectasia quística; bronquiectasia seca; y bronquiectasia folicular;
- rinitis alérgica estacional; o rinitis alérgica perenne; o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o sinusitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en sinusitis purulenta o no purulenta; sinusitis aguda o crónica; y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfenoidal;
- artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o artritis reumatoide que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en artritis aguda; artritis gotosa aguda; artritis inflamatoria crónica; artritis degenerativa; artritis infecciosa; artritis de Lyme; artritis proliferativa; artritis soriásica; y artritis vertebral;
- gota, y fiebre y dolor asociados con la inflamación;
- un trastorno relacionado con eosinófilos, de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno relacionado con eosinófilos que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en eosinofilia; eosinofilia por infiltración pulmonar; síndrome de Loffler; neumonía eosinófila crónica; eosinofilia pulmonar tropical; aspergilosis bronconeumónica; aspergiloma; granulomas que contienen eosinófilos; angiitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss; poliarteritis nodosa (PAN); y vasculitis necrotizante sistémica;
- dermatitis atópica; o dermatitis alérgica; o eccema alérgico o atópico;
- urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o urticaria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en urticaria mediada por el sistema inmune; urticaria mediada por el complemento; urticaria provocada por un material urticariogénico; urticaria provocada por un agente físico; urticaria provocada por estrés; urticaria idiopática; urticaria aguda; urticaria crónica; angioedema; urticaria colinérgica; urticaria por frío en forma dominante autosómica o en forma adquirida; urticaria de contacto; urticaria gigante; y urticaria papulosa;
- conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o conjuntivitis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en conjuntivitis actínica; conjuntivitis catarral aguda; conjuntivitis contagiosa aguda; conjuntivitis alérgica; conjuntivitis atópica; conjuntivitis catarral crónica; conjuntivitis purulenta; y conjuntivitis vernal;
- uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o uveítis que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en inflamación de toda, o parte de, la úvea; uveítis anterior; iritis; ciclitis; iridociclitis; uveítis granulomatosa; uveítis no granulomatosa; uveítis facoantigénica; uveítis posterior; coroiditis; y coriorretinitis;
- soriasis;
- esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o esclerosis múltiple que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en esclerosis múltiple progresiva primaria; y esclerosis múltiple remitente y recidivante;
- enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en trastornos hematológicos autoinmunes; anemia hemolítica; anemia aplásica; anemia de glóbulos rojos pura; púrpura trombocitopénica idiopática; lupus eritematoso sistémico; policondritis; esclerodermia; granulomatosis de Wegner; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenia gravis; síndrome de Stevens-Johnson; esprue idiopático; enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina; enfermedad de Graves; sarcoidosis; alveolitis; neumonitis crónica por hipersensibilidad; cirrosis biliar primaria; diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo I; uveítis anterior; uveítis granulomatosa o posterior; queratoconjuntivitis seca; queratoconjuntivitis epidémica; fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis intersticial del pulmón; fibrosis pulmonar idiopática; fibrosis quística; artritis soriásica; glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico; glomerulonefritis aguda; síndrome nefrótico idiopático; nefropatía de cambio mínimo; enfermedades inflamatorias/hiperproliferativas de la piel; soriasis; dermatitis atópica; dermatitis de contacto; dermatitis alérgica de contacto; pénfigo familiar benigno; pénfigo eritematoso; pénfigo foliáceo; y pénfigo vulgar;
- prevención del rechazo de injertos alogénicos tras un trasplante de órganos;
- enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o enfermedad intestinal inflamatoria que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en colitis ulcerosa (UC); colitis colágena; colitis poliposa; colitis transmural; y enfermedad de Crohn (CD);
- shock séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o shock séptico que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en insuficiencia renal; insuficiencia renal aguda; caquexia; caquexia malárica; caquexia hipofisaria; caquexia urémica; caquexia cardiaca; caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison; caquexia cancerosa; y caquexia como consecuencia de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV);
- daño hepático;
- hipertensión pulmonar; e hipertensión pulmonar provocada por hipoxia;
- enfermedades por pérdida ósea; osteoporosis primaria; y osteoporosis secundaria;
- trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o un trastorno del sistema nervioso central que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en depresión; enfermedad de Parkinson; deterioro del aprendizaje y la memoria; disquinesia tardía; dependencia de fármacos; demencia arteriosclerótica; y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitante y atrofias talámicas;
- infección, especialmente infección por virus, en la que dichos virus aumentan la producción de TNF-\alpha en su huésped, o en la que dichos virus son sensibles a la suprarregulación del TNF-\alpha en su huésped de modo que su replicación u otras actividades vitales resultan negativamente afectadas, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado del grupo que consiste en HIV-1, HIV-2 y HIV-3; citomegalovirus (CMV); influenzavirus; adenovirus; y herpesvirus, incluyendo Herpes zoster y Herpes simplex;
- infecciones por levaduras y hongos, en las que dichas levaduras y hongos son sensibles a suprarregulación por TNF-\alpha o provocan la producción de TNF-\alpha en su huésped, cuando se administra junto con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, fármacos que incluyen, pero no se limitan a, polimixinas, Polimicina B; imidazoles, clotrimazol, econazol, miconazol y ketoconazol; triazoles, fluconazol e itranazol; y anfotericinas, Anfotericina B y Anfotericina B liposómica; y
- daño por isquemia-reperfusión; diabetes autoinmune; autoinmunidad retinal; leucemia linfocitaria crónica; infecciones por HIV; lupus eritematoso; enfermedad de riñón y uréter; trastornos urogenitales y gastrointestinales; y enfermedades de próstata.
9. Un uso de acuerdo con la Reivindicación 8, en el que dicha enfermedad, trastorno o estado es un miembro seleccionado del grupo que consiste en (1) enfermedades y estados inflamatorios que comprenden: inflamación articular, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, glomerulonefritis crónica, dermatitis, y enfermedad de Crohn; (2) enfermedades y estados respiratorios que comprenden: asma, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, bronquitis, enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, y silicosis; (3) enfermedades y estados infecciosos que comprenden: septicemia, shock séptico, shock endotóxico, septicemia por bacterias Gram negativas, síndrome del shock tóxico, fiebre y mialgias debidas a una infección bacteriana, vírica o fúngica, y gripe; (4) enfermedades y estados inmunes que comprenden: diabetes autoinmune, lupus sistémico eritematoso, reacción del injerto contra el huésped, rechazo de aloinjertos, esclerosis múltiple, soriasis y rinitis alérgica; y (5) otras enfermedades y estados que comprenden: enfermedades por resorción ósea; daño por reperfusión; caquexia secundaria a una infección o malignidad; caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) humana, una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), o el complejo relacionado con el sida (ARC); formación de queloides; formación de cicatrices; diabetes mellitus de tipo 1; y leucemia.
10. Combinación de un compuesto de Fórmula (1.0.0) como el definido en la Reivindicación 1 o un compuesto como el definido en la Reivindicación 4 ó 5, con uno o más miembros seleccionados del grupo que consiste en lo siguiente:
(a) inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos: inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de la proteína activante de la 5-lipoxigenasa (FLAP), seleccionados del grupo que consiste en zileutón; ABT-761; fenleutón; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N-tiofeno (5-sustituido)-2-alquilsulfonamidas de Fórmula (5.2.8); 2,6-di-terc-butilfenol-hidrazonas de Fórmula (5.2.10); Zeneca ZD-2138, de Fórmula (5.2.11); SB-210661, de Fórmula (5.2.12); el compuesto de 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo: L-739.010; el compuesto de 2-cianoquinoleína: L-746.530; y los compuestos de indol y de quinoleína: MK-591, MK-886, y BAY x 1005;
(b) antagonistas de receptor para los leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}, seleccionados del grupo que consiste en el compuesto de fenotiazin-3-ona: L-651.392; el amidinocompuesto: CGS-25019c; el compuesto de benzoxazolamina: ontazolast; el compuesto de bencenocarboximidamida: BIIL 284/260; y los compuestos: zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195;
(c) inhibidores de PDE4;
(d) inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO), y antagonistas de la proteína activante de la 5-lipoxigenasa (FLAP);
(e) inhibidores dobles de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activante de plaquetas (PAF);
(f) antagonistas de los leucotrienos (LTRAs) LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4};
(g) los antagonistas antihistamínicos del receptor H_{1}: cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina;
(h) antagonistas gastroprotectores del receptor H2;
(i) agentes simpatomiméticos vasoconstrictores, agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} y \alpha_{2}, administrados oral o tópicamente para uso descongestivo, seleccionados del grupo que consiste en propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina e hidrocloruro de etilnorepinefrina;
(j) uno o más agonistas de los receptores adrenérgicos \alpha_{1} y \alpha_{2}, como los citados anteriormente en (i), en combinación con uno o más inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) como los anteriormente citados en (a);
(k) los agentes anticolinérgicos: bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina;
(l) agonistas de los receptores adrenérgicos \beta_{1} a \beta_{4}, seleccionados del grupo que consiste en metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, bitolterol, y pirbuterol;
(m) teofilina y aminofilina;
(n) cromoglicato sódico;
(o) antagonistas del receptor muscarínico (M1, M2 y M3);
(p) inhibidores de COX-1 (NSAIDs); y NSAIDs de óxido nítrico;
(q) el inhibidor selectivo de COX-2: rofecoxib;
(r) agentes miméticos del factor de crecimiento similar a insulina, de tipo I (IGF-1);
(s) ciclesonida;
(t) glucocorticoides inhalados, con reducidos efectos secundarios sistémicos, seleccionados del grupo que consiste en prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, y furoato de mometasona;
(u) inhibidores de triptasa;
(v) antagonistas del factor activante de plaquetas (PAF);
(w) anticuerpos monoclonales, activos frente a elementos inflamatorios endógenos;
(x) IPL 576;
(y) agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF-\alpha) seleccionados del grupo que consiste en etanercept, infliximab y D2E7;
(z) DMARDs seleccionados del grupo que consiste en leflunomida;
(aa) péptidos TCR;
(bb) inhibidores de la enzima conversiva de interleuquinas (ICE);
(cc) inhibidores de IMPDH;
(dd) inhibidores de moléculas de adhesión, que incluyen antagonistas de VLA-4;
(ee) catepsinas;
(ff) inhibidores de MAP quinasa;
(gg) inhibidores de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa;
(hh) antagonistas de los receptores B_{1} y B_{2} de quininas;
(ii) oro en forma de un grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos;
(jj) agentes inmunosupresores seleccionados del grupo que consiste en ciclosporina, azatioprina y metotrexato;
(kk) agentes antigotosos seleccionados del grupo que consiste en colquicina;
(ll) inhibidores de xantina oxidasa seleccionados del grupo que consiste en alopurinol;
(mm) agentes uricosúricos seleccionados del grupo que consiste en probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona;
(nn) agentes antineoplásicos que son fármacos antimitóticos seleccionados del grupo que consiste en vinblastina y vincristina;
(oo) agentes estimuladores de la secreción de la hormona del crecimiento;
(pp) inhibidores de metaloproteasas matriciales (MMPs) que son seleccionados del grupo que consiste en las estromalisinas, las colagenasas, las gelatinasas, agrecanasa, colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromalisina-1 (MMP-3), estromalisina-2 (MMP-10) y estromalisina-3 (MMP-11);
(qq) factor de crecimiento transformante (TGF-\beta);
(rr) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF);
(ss) factor de crecimiento de fibroblastos seleccionado del grupo que consiste en el factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF);
(tt) factor estimulador de colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF);
(uu) capsaicina;
(vv) antagonistas de los receptores NK_{1} y NK_{3} de taquiquininas, seleccionados del grupo que consiste en NKP-608C, SB-233412 (talnetant) y D-4418;
(ww) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892; y
(xx) agonistas del receptor A2a de adenosina.
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