ES2901955T3 - Sal meglumínica y formas cristalinas de la misma de un farmaco (delafloxacina) - Google Patents

Sal meglumínica y formas cristalinas de la misma de un farmaco (delafloxacina) Download PDF

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Abstract

D-Glucitol, 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3- hidroxazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal).

Description

DESCRIPCIÓN
Sal meglumínica y formas cristalinas de la misma de un farmaco (delafloxacina)
La presente solicitud reivindica prioridad a la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 60/617,334, del 8 de octubre de 2004.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una sal y a las formas cristalinas de la misma de un fármaco, a las formas de fabricarlo, a las composiciones que lo contienen y al compuesto para su uso en procedimientos de tratamiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La cristalinidad de los fármacos afecta, entre otras propiedades físicas y mecánicas, a su solubilidad, velocidad de disolución, dureza, compresibilidad y punto de fusión. Dado que estas propiedades pueden, a su vez, afectar a la fabricación de un fármaco y a su utilidad, existe una necesidad en las técnicas químicas y terapéuticas de identificar las formas cristalinas de los fármacos y las formas de fabricarlas de forma reproducible.
El documento US2003008899 divulga una "sal del enantiómero A del ácido 7-cloro-4-(2-oxo-1-fenil-3-pirrolidinilideno) 1.2.3.4- tetrahidro-2-quinolina carboxílico". El documento EP0911327 divulga "derivados del ácido piridonecarboxílico". WO9706144 divulga "ácidos quinolínicos-4-carboxílicos 2-carbocíclicos y 2-heterocíclicos". El documento US4748174 divulga "sales solubles en agua de un NSAID con meglumina/glucamina".
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La FIG. 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del D-glucitol cristalino, 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal).
La FIG. 2 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo del D-glucitol cristalino, 1-desoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato trihidrato (sal).
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Una realización de esta invención se refiere a D-glucitol, 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-ammo-3,5-difluoropiridin-2-yl)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal).
Otra realización se refiere al D-glucitol, 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-yl)-8-cloro-6-fluoro-1.4- dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato trihidrato (sal).
Otra realización se refiere al D-glucitol cristalino, 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal) caracterizado, cuando se mide a aproximadamente 25 °C con radiación Cu-Ka, por el patrón de difracción de polvo mostrado en la FIGURA 1.
Otra realización se refiere al D-glucitol cristalino, 1-deoxi-1-(metilamino)-,1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal) caracterizado en el sistema cristalino monoclínico y grupo espacial P 21/C o P 21/M, cuando se mide con radiación Mo-Ka a aproximadamente 25 °C, por los respectivos parámetros de red a, b y c de aproximadamente 164460Á, 21,4010Á y 5,3050Á y p de aproximadamente 109°.
Otra realización se refiere al D-glucitol cristalino, 1-deoxi-1-(metilamino)-,1-(6-ammo-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal) que tiene una pureza cristalina sustancial y se caracteriza, cuando se mide a aproximadamente 25 °C con radiación Cu-Ka, por el patrón de difracción de polvo mostrado en la FIGURA 1.
Otra realización se refiere al D-glucitol cristalino, 1-deoxi-1-(metilamino)-,1-(6-ammo-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal) que tiene una pureza cristalina sustancial y se caracteriza en el sistema cristalino monoclínico y en el grupo espacial P 21/C o P 21/M, cuando se mide con radiación Mo-Ka a aproximadamente 25 °C, por parámetros de red respectivos a, b y c de aproximadamente 164460Á, 21,4010Á y 5,3050Á y p de aproximadamente 109°.
Otra realización se refiere al D-glucitol cristalino, 1-deoxi-1-(metilamino)-,1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal) que tiene una pureza cristalina sustancial y una pureza química sustancial y que se caracteriza, cuando se mide a aproximadamente 25 °C con radiación Cu-Ka, por el patrón de difracción de polvo mostrado en la FIGURA 1.
Otra realización se refiere al D-glucitol cristalino, 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal) que tiene una pureza cristalina sustancial y una pureza química sustancial y se caracteriza en el sistema cristalino monoclínico y en el grupo espacial P 21/C o P 21/M, cuando se mide con radiación Mo-Ka a aproximadamente 25 °C, por parámetros de red respectivos a, b y c de aproximadamente 164460Á, 21,4010Á y 5,3050á y p de aproximadamente 109°.
Otra realización se refiere a una composición que comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente aceptable de D-glucitol cristalino, 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-yl)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal) caracterizado, cuando se mide a aproximadamente 25 °C con radiación Cu-Ka, por el patrón de difracción de polvo mostrado en la FIGURA 1.
Otra realización se refiere a una composición que comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente aceptable de D-glucitol cristalino, 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-yl)-8-cloro-6-fluoro-14-dihidro-7-(3-hidroxiazetidina-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal) caracterizado, en el sistema cristalino monoclínico y grupo espacial P 21/C o P 21/M, cuando se mide con radiación Mo-Ka a aproximadamente 25 °C, por parámetros de red respectivos a, b y c de aproximadamente 164460Á, 21,4010Á y 5,3050Á y p de aproximadamente 109°.
Otra realización se refiere a un procedimiento para tratar infecciones bacterianas en un pez o un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de D-glucitol cristalino, 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal) caracterizado, cuando se mide a aproximadamente 25°C con radiación Cu-Ka, por el patrón de difracción de polvo mostrado en la FIGURA 1.
Otra realización se refiere a un procedimiento para tratar infecciones bacterianas en un pez o un mamífero que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de D-glucitol cristalino, 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro- 14-dihidro-7-(3-hidroxiazetidina-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal) caracterizado, en el sistema cristalino monoclínico y grupo espacial P 21/C o P 21/M, cuando se mide con radiación Mo-Ka a aproximadamente 25 °C, por parámetros de red respectivos a, b y c de aproximadamente 164460Á, 21,4010Á y 5,3050Á y p de aproximadamente 109°.
Otra realización se refiere a un proceso para hacer D-glucitol, 1-deoxi-1-(metilamino)-,1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal) que comprende la deshidratación de D-glucitol, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato trihidrato (sal).
Otra realización pertenece al D-glucitol, 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-yl)-8-cloro-6-fluoro-1.4- dihidro-7-(3-hidroxazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal) preparado como se describe en la realización anterior.
Otra realización se refiere a un proceso para hacer D-glucitol, 1-deoxi-1-(metilamino)-,1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato trihidrato (sal) por cristalización de D-glucitol, 1-(6-amino-3,5-difluoro2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro- 1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal) a partir de agua, con o sin alcohol.
Otra realización pertenece al D-glucitol, 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1.4- dihidro-7-(3-hidroxazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato trihidrato (sal) preparado como se describe en la realización anterior.
También se divulga en el presente documento el D-glucitol cristalino, 1-deoxi-1-(metilamino)-, -(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-14-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato trihidrato (sal) caracterizado, cuando se mide a aproximadamente 25 °C con radiación Cu-Ka, por el patrón de difracción de polvo mostrado en la FIGURA 2.
También se divulga en el presente documento el D-glucitol cristalino, 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal) caracterizado en el sistema cristalino monoclínico y grupo espacial P 21/C o P 21/M, cuando se mide con radiación Mo-Ka a aproximadamente 25 °C, por los respectivos parámetros de red a, b y c de aproximadamente 82490Á, 29,9840Á y 12,5070Á y p de aproximadamente 105°.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El término "alcolol", tal como se utiliza en el presente documento, indica un compuesto que tiene la fórmula R1OH, en la que R1 es alquilo Ci, alquilo C2-, alquilo C3-, alquilo C4, alquilo Cso alquilo C6.
El término "alquilo C1", tal como se utiliza en el presente documento, indica metilo.
El término "alquilo C2", tal como se utiliza en el presente documento, indica etilo.
El término "alquilo C3", tal como se utiliza en el presente documento, indica prop-1-ilo y prop-2-ilo (isopropilo). El término "alquilo C4", tal y como se utiliza en el presente documento, indica butil-1-ilo, butil-2-ilo, 2-metilprop-1 -ilo y 2-metilprop-2-ilo (tert-butilo).
El término "alquilo C5", tal como se utiliza en el presente documento, indica 2,2-dimetilprop-1-il (neopentilo), 2-metilbut-1 -ilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1 -ilo, 3-metilbut-2-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo y pent-3-ilo.
El término "alquilo C6", como se usa en el presente documento, indica 2,2-dimetilbut-1-il, 2,3-dimetilbut-1-il, 2,3-dimetilbut-2-il, 3,3-dimetilbut-1-il, 3,3-dimetilbut-2-il, 2-etilbut-1-il hex-1-il, hex-2-il, hex-3-il, 2-metilpent-1-il, 2-metilpent-2-il, 2-metilpent-3-il, 3-metilpent-1-il, 3-metilpent-2-il, 3-metilpent-3-il, 4-metilpent-1-il y 4-metilpent-2-il.
El término "cristalino", tal y como se utiliza en el presente documento, indica que tiene una disposición de moléculas o planos de caras externas que se repiten regularmente.
El término "pureza cristalina sustancial", tal y como se utiliza en el presente documento, indica al menos aproximadamente 95 % de pureza cristalina, preferentemente de manera aproximada 97 % de pureza cristalina, más preferentemente de manera aproximada 99 % de pureza cristalina, y más preferentemente de manera aproximada 100 % de pureza cristalina.
El término "pureza cristalina", tal como se utiliza en el presente documento, indica el porcentaje de un compuesto cristalino en una muestra que puede contener una forma amorfa del mismo compuesto, al menos otra forma cristalina del compuesto o una mezcla de las mismas.
El término "pureza química sustancial", tal y como se utiliza en el presente documento, indica aproximadamente 95 % de pureza química, preferentemente de manera aproximada 97 % de pureza química, más preferentemente de manera aproximada 98 % de pureza química, y más preferentemente de manera aproximada 100 % de pureza química. El término "pureza química", tal como se utiliza en el presente documento, indica el porcentaje de un compuesto particular en una muestra.
A menos que se indique lo contrario, los porcentajes indicados a lo largo de esta memoria descriptiva son porcentajes peso/peso (p/p).
El término "amorfo", tal y como se utiliza en el presente documento, indica esencialmente sin una disposición de moléculas que se repita regularmente o planos de caras externas.
El término "mezcla", tal como se utiliza en el presente documento, indica una combinación de al menos dos sustancias, en la que una sustancia puede ser completamente soluble, parcialmente soluble o esencialmente insoluble en la otra sustancia.
El término "disolvente", tal como se utiliza en el presente documento, indica una sustancia, preferentemente un líquido o una mezcla miscible, parcialmente miscible o inmiscible de dos o más líquidos, que es capaz de disolver completamente, disolver parcialmente, dispersar o dispersar parcialmente otra sustancia, preferentemente un sólido o una mezcla de sólidos.
El término "antidisolvente", tal como se utiliza en el presente documento, indica un disolvente en el que un compuesto es esencialmente insoluble.
Debe entenderse que, dado que muchos disolventes y antidisolventes contienen impurezas, el nivel de impurezas en los disolventes y antidisolventes para la práctica de esta invención, si están presentes, se encuentran en una concentración lo suficientemente baja como para que no interfieran con el uso previsto del disolvente en el que están presentes.
Debe entenderse que las alturas de los picos en un patrón de difracción de rayos X en polvo pueden variar y dependerán de variables como la temperatura, el tamaño del cristal, el hábito del cristal, la preparación de la muestra o la altura de la muestra en el pozo de análisis del sistema de patrones de difracción Scintag*2.
También debe entenderse que las posiciones de los picos pueden variar cuando se miden con diferentes fuentes de radiación. Por ejemplo, las radiaciones Cu-Ka1, Mo-Ka, Co-Ka y Fe-Ka, con longitudes de onda de 1,54060 A, 0,7107 A, 1,7902 A y 1,9373 A, respectivamente, pueden proporcionar posiciones de pico que difieren de las medidas con la radiación Cu-Ka.
Mientras que las salidas digitales de los difractómetros de rayos X de polvo pueden ser ajustadas para expresar las posiciones de los picos hasta la centésima y la milésima de grado más allá del decimal, los difractómetros son incapaces de una determinación experimental precisa más allá de la décima de grado. Por consiguiente, las posiciones de los picos que se indican en el presente documento se redondean a una décima de grado después del decimal.
Las composiciones hechas con o que comprenden un compuesto cristalino de esta invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía bucal, oftálmica, oral, osmótica, parenteral (intramuscular, intraestinal, intravenosa, subcutánea), rectal, tópica, transdérmica o vaginal. Las formas de dosificación farmacéuticas de administración oftálmica pueden administrarse, por ejemplo, como elixires, emulsiones, microemulsiones, oinmentos, soluciones, suspensiones o jarabes. Las formas de dosificación farmacéuticas sólidas de administración oral pueden administrarse, por ejemplo, en forma de cápsulas, grageas, emulsiones, gránulos, píldoras, polvos, soluciones, suspensiones, comprimidos, microemulsiones, elixires, jarabes o polvos para reconstituir. Las formas de dosificación administradas osmóticamente y por vía tópica pueden administrarse, por ejemplo, como cremas, geles, inhalantes, lociones, ungüentos, pastas o polvos. Las formas de dosificación farmacéuticas de administración parenteral pueden administrarse, por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas u oleaginosas. Las formas de dosificación rectales y vaginales pueden administrarse, por ejemplo, como cremas, geles, lociones, pomadas o pastas.
La cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto cristalino de la presente invención depende del destinatario del tratamiento, del trastorno que se esté tratando y de la gravedad del mismo, de la composición que lo contenga, del momento de la administración, de la vía de administración, de la duración del tratamiento, de su potencia, de su tasa de eliminación y de si se coadministra o no otra sustancia de arrastre. La cantidad de un compuesto cristalino de esta invención utilizado para hacer una composición que se administrará diariamente a un paciente en una dosis única o en dosis divididas es de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas.
Un compuesto cristalino de esta invención puede administrarse con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales de encapsulación o aditivos tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, tampones, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes desintegradores, emulsificantes, extensores, rellenos, agentes aromatizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservantes, propulsores, agentes liberadores, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes y mezclas de los mismos.
Los excipientes para la preparación de composiciones hechas con o que comprenden un compuesto cristalino de esta invención para ser administrado por vía oral en forma de dosificación sólida incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1,3-butilenglicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, povidona cruzada, diglicéridos, etanol, celulosa de etilo, laureato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos grasos, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuete, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales de fosfato de potasio, almidón de patata, povidona, propilenglicol, solución Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, lauril sulfato de sodio, sorbitol de sodio, aceite de soja, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, tensioactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua y sus mezclas. Los excipientes para la preparación de composiciones hechas con un compuesto cristalino de esta invención para ser administrado oftálmica u oralmente en formas de dosificación líquida incluyen, por ejemplo, 1,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, aceite de germen, aceite de cacahuete, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sésamo, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones hechas con un compuesto cristalino de esta invención para ser administrado osmóticamente incluyen, por ejemplo, clorofluorhidrocarburos, etanol, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones hechas con un compuesto cristalino de esta invención para ser administrado por vía parenteral incluyen, por ejemplo, 1,3-butanediol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuete, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuete, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, solución de cloruro de sodio U.S.P. o isotónica, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones hechas con o que comprenden un compuesto cristalino de esta invención para ser administrado por vía rectal o vaginal incluyen, por ejemplo, la manteca de cacao, el polietilenglicol, la cera y sus mezclas.
En la TABLA 1 se muestran las solubilidades del ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxílico en diferentes soluciones tamponadas a 25 °C.
TABLA1
Figure imgf000006_0002
En la TABLA 2 se muestran las solubilidades del ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxílico en diferentes soluciones de base a 25 °C.
TABLA2
Figure imgf000006_0003
La solubilidad del D-glucitol, 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato trihidrato (sal) en diferentes soluciones base a 25°C se muestra en la TABLA 3.
Figure imgf000006_0001
Los datos de las TABLAS 1, 2 y 3 muestran el efecto de solubilidad del contraión del ácido 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxílico.
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención.
EJEMPLO 1
Una mezcla de 1-(6-amino-3,5-difluoro2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidina-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (50Kg) y 1-deoxi-1-(metilamino)-D-glucitol (26,1 Kg) se diluyó con agua (75,5 Kg) e isopropanol (60,2Kg), se agitó a 45 °C, se enfrió a 30 ± 5 °C, se trató con isopropanol (175,7Kg) manteniendo la temperatura interna a aproximadamente 30 °C y se filtró. El filtrante se lavó con isopropanol y se secó a presión reducida a 30 °C durante 12 horas y luego a 50°C. mp: 170-172°C. 1H (D2O/ 500 MHz) 8,22 (d, J=0,76 Hz, 1H), 7,71 (d, J=14,19 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=9,31, 0,77 Hz, 1H), 4.58 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,15 (m, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,774 (m, 1H), 3,662 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,79 (s, 3H).
EJEMPLO 2
Una mezcla de 1-(6-amino-3,5-difluoro2-piridinil)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxiazetidina-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (29,6Kg) y 1-deoxi-1-(metilamino)-D-glucitol (18.4Kg) se diluyó con agua (133Kg), se agitó a 60 °C hasta que se disolvieron todos los sólidos, se enfrió a 38 °C y se mantuvo allí hasta que se formó el sólido, se enfrió a 0 °C y se filtró. El filtrante se lavó con isopropanol y se secó a 50 °C.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no pretende limitar la misma a las realizaciones divulgadas. Las variaciones y los cambios obvios para un experto en la técnica están previstos dentro del alcance y la naturaleza de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. D-Glucitol, 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal).
2. Una composición terapéutica que comprende D-glucitol cristalino, sal de 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-yl)-8-doro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxazetidin-1-yl)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato y un excipiente.
3. La composición de la reivindicación 2, en la que la sal está presente en una cantidad terapéuticamente aceptable.
4. La composición de la reivindicación 2, en la que la sal tiene al menos aproximadamente 95 % de pureza cristalina.
5. La composición de la reivindicación 2, en la que la sal tiene una pureza química de aproximadamente 97 %.
6. La composición de la reivindicación 2, en la que la sal tiene una pureza química de aproximadamente 98 %.
7. La composición de la reivindicación 2, en la que la sal es aproximadamente 100 % pura químicamente.
8. La composición de la reivindicación 2, en la que la composición es una forma de dosificación administrada por vía oral.
9. La composición de la reivindicación 2, en la que la composición es una forma de dosificación administrada por vía parenteral.
10. Una composición terapéutica que comprende D-glucitol cristalino, sal de 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-yl)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato, povidona, celulosa y estearato de magnesio, en la que la composición es una forma de dosificación sólida para administración oral.
11. La composición de la reivindicación 10, en la que la sal está presente en una cantidad terapéuticamente aceptable.
12. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de D-glucitol cristalino, sal de 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato y un excipiente para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un pez o un mamífero.
13. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la sal se administra a un mamífero.
14. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la cantidad terapéuticamente aceptable es de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 200 mg/Kg de peso corporal.
15. Un proceso para hacer D-glucitol, 1-deoxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato (sal) mediante la combinación secuencial (i) de 50 kg de 1-(6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)-8-cloro-6-fluoro-1,4-dihidro-7-(3-hidroxazetidin-1-il)-4-oxo-3-quinolinecarboxilato y 261 kg de 1-deoxi-1-(metilamino)-D-glucitol, (ii) diluir la mezcla producida en (i) 75,5 kg de agua y 60,2 kg de isopropanol, (iii) agitar a 45 °C, (iv) enfriar a 30 °C ± 5 °C, (v) tratar con 175,7 kg de isopropanol a 30 °C, (vi) filtrar, (vii) lavar el filtrante producido (vi) con isopropanol, y (viii) secar a presión reducida a 30 °C durante 12 horas y luego a 50 °C.
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