CN105017224A - 一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法 - Google Patents

一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法，包括将德拉沙星葡甲胺、葡甲胺于水与有机溶剂的混合溶剂中，搅拌溶解；热过滤，滤液冷却、保温搅拌至有固体析出，然后继续降温并保温析晶；过滤，滤饼真空干燥即得产品。该方法重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产。

Description

一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地涉及一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法。
背景技术
德拉沙星葡甲胺的化学名称为1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基-1-氮杂-1-环丁烷基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸葡甲胺盐，该化合物具有如下结构：
德拉沙星是由日本涌永制药有限公司研制的一种全新结构的氟喹诺酮类化合物(编号：WQ-3034)，随后美国Abbott公司获得其开发许可(编号：ABT-492)，现由Rib-X公司进行Ⅲ期临床试验。
德拉沙星是新一代广谱氟喹诺酮抗菌素，与其他喹酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)。美国FDA首次公开宣布，将德拉沙星指定为具有治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)和后天获得性肺炎(CABP)的资格用药。
专利国际申请WO2006/042034A2公开了德拉沙星的葡甲胺无水和三水合2种晶型，但现有技术制备产品的杂质较多，纯度低，不符合药用要求。
因此，对于德拉沙星葡甲胺而言，开发一种重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产的晶体制备工艺具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法，该方法重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产。
本发明的目的是提供一种适于工业化生产的德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法。
具体地说，本发明提供了一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法，该方法包括如下步骤：
(a)将德拉沙星葡甲胺、葡甲胺于水与有机溶剂的混合溶剂中，在50～60℃下搅拌溶解；
(b)热过滤，滤液冷却至20℃～45℃并保温搅拌至有固体析出，然后继续降温至0℃～15℃并保温析晶3～10小时；
(c)过滤，滤饼于30～50℃下真空干燥既得产品。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法，其中，所述步骤(a)中德拉沙星葡甲胺与葡甲胺的摩尔比在1:0.1～1:1，优选地为1:0.1～1:0.5，更优选地为1:0.1～1:0.3。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法，其中，所述步骤(a)中溶解德拉沙星葡甲胺与葡甲胺的水与有机溶剂的混合溶剂为水与C1-C4烷醇、或丙酮的混合溶剂；这里，所述的C1-C4烷醇为甲醇、乙醇、或异丙醇等。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法，其中，所述步骤(a)中所用混合溶剂中C1-C4烷醇、或丙酮的体积百分比为5％～95％，优选地为10％～90％，更优选地为20％～80％。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法，其中，所述步骤(b)中滤液冷却至20℃～45℃，优选地为25℃～40℃，更优选地为30℃～35℃。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法，其中，所述步骤(b)中继续降温至0℃～15℃，优选地为0℃～10℃，更优选地为0℃～5℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法，其中，所述德拉沙星为结晶型化合物，其XRPD图与WO2006/042034A2中公开的德拉沙星葡甲胺无水晶型的XRPD图基本一致，而且，本发明德拉沙星葡甲胺晶型水分与WO2006/042034A2的德拉沙星葡甲胺无水晶型的水分含量接近。
与现有技术相比，本发明制备方法制得的德拉沙星葡甲胺晶型具有99％以上的色谱纯度，单杂小于0.1％，符合药用要求。
因此，本发明提供了一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法，该方法具有重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产等优点。
附图说明
图1为按实施例1制得的德拉沙星葡甲胺晶型的XRPD(粉末X-射线衍射)图。
图2为按对比例1制得的德拉沙星葡甲胺的XRPD(粉末X-射线衍射)图。
图3为按对比例4制得的德拉沙星葡甲胺的XRPD(粉末X-射线衍射)图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
在以下制备本发明德拉沙星葡甲胺晶型时，使用的德拉沙星葡甲胺可以直接参考文献(Org.Process Res.Dev.2006,10,751-756)中的方法来制备并确保其色谱纯度大于98.5％。
本发明中，所涉及的粉末X-衍射测试仪器为：Bruker D8Advance；测试条件：采用Cu靶波长为1.54nm的Ka X-射线，波长2.5°-40°，40kV，40mA，0.02°/step，0.3sec/step。
本发明中，所涉及水分测定仪器：万通915KF Ti-Touch水分仪；测试条件：采用无水甲醇，KF试剂、取样量0.5g。
实施例1 德拉沙星葡甲胺晶型的制备
将10.0g德拉沙星葡甲胺、0.31g葡甲胺于100ml 95％(V％)的乙醇水溶液中，升温至50℃搅拌溶解。热过滤，滤液自然降温至45℃并保温搅拌至有固体析出。继续降温至15℃并保温搅拌析晶3小时。过滤，滤饼于30℃真空干燥，得类白色固体8.9g，收率89％，色谱纯度99.87％，水分0.6％，XRPD图见附图1。
实施例2 德拉沙星葡甲胺晶型的制备
将10.0g德拉沙星葡甲胺、3.1g葡甲胺于50ml 5％(V％)的乙醇水溶液中，升温至55℃搅拌溶解。热过滤，滤液自然降温至35℃并保温搅拌至有固体析出。继续降温至10℃并保温搅拌析晶6小时。过滤，滤饼于40℃真空干燥，得类白色固体9.0g，收率90％，色谱纯度99.91％，水分0.7％，XRPD图与附图1一致。
实施例3 德拉沙星葡甲胺晶型的制备
将10.0g德拉沙星葡甲胺、1.55g葡甲胺于60ml 50％(V％)的乙醇水溶液中，升温至60℃搅拌溶解。热过滤，滤液自然降温至40℃并保温搅拌至有固体析出。继续降温至5℃并保温搅拌析晶10小时。过滤，滤饼于50℃真空干燥，得类白色固体9.1g，收率91％，色谱纯度99.93％，水分0.5％，XRPD图与附图1一致。
实施例4 德拉沙星葡甲胺晶型的制备
将10.0g德拉沙星葡甲胺、0.93g葡甲胺于100ml 80％(V％)的甲醇水溶液中，升温至60℃搅拌溶解。热过滤，滤液自然降温至25℃并保温搅拌至有固体析出。继续降温至0℃并保温搅拌析晶8小时。过滤，滤饼于50℃真空干燥，得类白色固体8.9g，收率89％，色谱纯度99.89％，水分0.6％，XRPD图与附图1一致。
实施例5 德拉沙星葡甲胺晶型的制备
将10.0g德拉沙星葡甲胺、1.86g葡甲胺于50ml 20％(V％)的异丙醇水溶液中，升温至60℃搅拌溶解。热过滤，滤液自然降温至20℃并保温搅拌至有固体析出。继续降温至0℃并保温搅拌析晶4小时。过滤，滤饼于50℃真空干燥，得类白色固体9.2g，收率92％，色谱纯度99.92％，水分0.7％，XRPD图与附图1一致。
实施例6 德拉沙星葡甲胺晶型的制备
将10.0g德拉沙星葡甲胺、2.5g葡甲胺于120ml 90％(V％)的丙酮水溶液中，升温至60℃搅拌溶解。热过滤，滤液自然降温至35℃并保温搅拌至有固体析出。继续降温至0℃并保温搅拌析晶5小时。过滤，滤饼于40℃真空干燥，得类白色固体9.1g，收率91％，色谱纯度99.90％，水分0.6％，XRPD图与附图1一致。
对比例1 德拉沙星葡甲胺晶型的制备(按本发明方法制备，不加葡甲胺)
将10.0g德拉沙星葡甲胺于100ml 95％(V％)的乙醇水溶液中，升温至50℃搅拌溶解。热过滤，滤液自然降温至45℃并保温搅拌至有固体析出。继续降温至15℃并保温搅拌析晶3小时。过滤，滤饼于30℃真空干燥，得类白色固体7.2g，收率72％，色谱纯度99.84％，水分0.6％，XRPD图见附图2。
对比例2 德拉沙星葡甲胺晶型的制备(按本发明方法制备，不加葡甲胺)
将10.0g德拉沙星葡甲胺于50ml 5％(V％)的乙醇水溶液中，升温至55℃搅拌溶解。热过滤，滤液自然降温至35℃并保温搅拌至有固体析出。继续降温至10℃并保温搅拌析晶6小时。过滤，滤饼于40℃真空干燥，得类白色固体7.5g，收率75％，色谱纯度99.87％，水分0.5％，XRPD图与附图2一致。
对比例3 德拉沙星葡甲胺晶型的制备(按本发明方法制备，不加葡甲胺)
将10.0g德拉沙星葡甲胺于60ml 50％(V％)的乙醇水溶液中，升温至60℃搅拌溶解。热过滤，滤液自然降温至40℃并保温搅拌至有固体析出。继续降温至5℃并保温搅拌析晶10小时。过滤，滤饼于50℃真空干燥，得类白色固体7.0g，收率70％，色谱纯度99.86％，水分0.7％，XRPD图与附图2一致。
对比例4 德拉沙星葡甲胺晶型的制备(按WO2006/042034A2中实施例1的制备方法，不加葡甲胺)
将50g德拉沙星葡甲胺于75.5g水和60.2g异丙醇中，升温至45℃搅拌，降温至30℃后加入175.7g异丙醇并保温析晶。过滤，滤饼用异丙醇洗涤后于30℃下真空干燥12h后于50℃继续干燥，得淡黄色固体38g，收率76％，水分0.7％，色谱纯度99.81％，XRPD图见附图3。
按实施例1-6及其对比例方法制得样品进行各项检测，结果见表1。
表1：实施例1-6及其对比例方法制得样品的检测结果
由表1中的数据可知，按本发明实施例制得德拉沙星葡甲胺产品的摩尔收率在89％-92％，按照对比例1-3(按本发明方法制备，不加葡甲胺)方法制备所得的德拉沙星葡甲胺的收率在70％-75％，照对比例4(按WO2006/042034A2中实施例1的制备方法，不加葡甲胺)方法制备所得的德拉沙星葡甲胺的收率在76％左右，；按实施例与对比例制得的德拉沙星葡甲胺产品的色谱纯度均>99.8％；按实施例制得的德拉沙星葡甲胺产品的成盐充分，比例接近1:1，样品能溶于水且澄清，而按照对比例1-3或对比例4方法制备所得德拉沙星葡甲胺成盐不充分，样品不能完全溶于水中，溶液呈浑浊状。
导致成盐不充分、溶解度不符合要求的主要原因是由德拉沙星与葡甲胺的理化性质决定的。德拉沙星为两性化合物，分子结构中既有酸性基团又有碱性基团，易形成内盐，分子呈弱酸性，其在水中及常用溶剂中溶解性较差；而葡甲胺为碱性化合物，其在水中及常用溶剂中的溶解性较好。德拉沙星与葡甲胺酸碱性、溶解度决定其成盐后的键结合度较差，在有水或水的混合溶剂中极易发生解离，导致德拉沙星析出，葡甲胺溶于水中而损失，最终影响收率、成盐比例及样品的溶解度。实验结果证明，在德拉沙星葡甲胺精制过程加葡甲胺可以避免上述情况的发生。

Claims (10)

1.一种德拉沙星葡甲胺晶型的制备方法，特征在于包括下列步骤：
(a)将德拉沙星葡甲胺、葡甲胺于水与有机溶剂的混合溶剂中，在50～60℃下搅拌溶解；
(b)热过滤，滤液冷却至20℃～45℃并保温搅拌至有固体析出，然后继续降温至0℃～15℃并保温析晶3～10小时；
(c)过滤，滤饼于30～50℃下真空干燥即得产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(a)中德拉沙星葡甲胺与葡甲胺的摩尔比在1:0.1～1:1，优选地为1:0.1～1:0.5，更优选地为1:0.1～1:0.3。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(a)中水与有机溶剂的混合溶剂为水与C1-C4烷醇、或丙酮的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述C1-C4烷醇为甲醇、乙醇、或异丙醇。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述混合溶剂中C1-C4烷醇、或丙酮的体积百分比为5％～95％。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述混合溶剂中C1-C4烷醇、或丙酮的体积百分比为10％～90％，更优选地为20％～80％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(b)中滤液冷却至25℃～40℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述步骤(b)中滤液冷却至30℃～35℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(b)中继续降温至0℃～10℃。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述步骤(b)中继续降温至0℃～5℃。
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